HU188459B

HU188459B - Process for preparing 7beta-acyl-amido-3-cefem-4-carboxilic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: HU188459B
Application number: HU831436A
Authority: HU
Inventors: Karoly Kocsis; Rene Wiederkehr; Hansuli Wehrli
Original assignee: Ciba-Geigy Ag,Ch
Priority date: 1982-04-27
Filing date: 1983-04-26
Publication date: 1986-04-28
Also published as: ES8504818A1; EP0092830A2; PT76597A; PT76597B; DK185383A; DD207720A5; ES521824A0; ES8506727A1; DK185383D0; AU1395183A; FI831381A0; ES535195A0; FI831381L; GB8311222D0; NO831470L; EP0092830A3; GR78190B; GB2118942B; IL68477A0; GB2118942A

Description

A találmány tárgya eljárás új 70-acil-amido-3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint új köztitermékek előállítására.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új

70-acil-amido-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására; a képletben

R j jelentése hidrogénatom, halogénatom, olyan metilcsoport, amely adott esetben acetoxi-, karbamoil-oxi-, piridinium- vagy karbamoil-piridinium-csoporttal, olyan tetrazolil-tio-csoporttal, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-metil-, szulfometil- vagy dimetil-amino-etil-csoport helyettesítőt hordoz, vagy olyan triazinil-tio-csoporttal lehet helyettesítve, amelyen adott esetben hidroxil-, 1 —4 szénatomos alkil- vagy oxo-csoport helyettesítő lehet és amely részben hidrogénezve lehet,

R₃ karboxil-, difenil-metoxi-karbonil- vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoportot képvisel,

R₄ hidrogénatomot jelent,

R₅ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxi-, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, pivaloiloxi-metoxi-karbonil-, 1 -4 szénatomos alkil-dioxo-piperazinil-karbonil-, benzolszulfonil-ureido-, 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-ureido-, furoil-ureidovagy anilino-formamido-csoporttal lehet helyettesítve,

2—4 szénatomos alkenilcsoport, 2-amino-etil-csoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkanoil-, 2—4 szénatomos alkenoil-, benzoil-, nitro-benzoil-, pivaloil-, ciklopropil-karbonil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-malonil-, hidroxi-malonil-, szukcinil-, 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-, anilino-karbonil-, fenoxi- vagy metoxalilcsoporttal lehet helyettesítve,

2-acetil-amino-etil-csoport, ahol az acetilcsoport adott esetben ciano-, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, fenil-, 2-amino-2-feniI-, amino-tiazolil- vagy metil-tetrazolil-tio-csoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve,

2-szulfonil-amino-etil-csoport, amely adott esetben

1- 4 szénatomos alkil-, ciano-metil-, halogén-metil-, fenil-, nitro-fenil-, dinitro-fenil-, amino-fenil-, acetamido-, piridil- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehet helyettesítve,

2- etoxi-karbonil-anrino-etil-csoport, amely adott esetben amino-, vagy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben amino-, 1 -4 szénatomos alkil-, nitro- vagy acetamidocsoporttal lehet helyettesítve, tiadiazolilcsoport, amely adott esetben amino-, metil-ureido- vagy ;acetil-amido-csoporttal lehet helyettesítve, imidazolil- vagy piridilcsoport és

R₆ amino-tiazolil-csoportot képvisel.

A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek, a sztereoizomerek keverékeinek, a vegyületek hidrátjainak és sóinak, valamint az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítása.

A szénatom az -NHSO2-R5 részképletű szubsztituált aminocsoporttal R vagy S konfigurált. Az (I) általános képletű vegyületek az -NHSO2-R5 részképletű szubsztituált aminocsoport mindkét konfigurációjú keverékeként is jelenlehetnek.

Az (1) általános képletű vegyületekben jelenlévő funkciós csoportokat, elsősorban a karboxi-, amino-, hidroxiés szulfocsoportokat adott esetben olyan szokásos védőcsoportokkal védjük meg, amelyek a penicillin-, cefalosporin- és peptidkémiában általában használatosak.

A funkciós csoportok megvédését ilyen védőcsoportokkal, magukat a védőcsoportokat, valamint ezek lehasítási reakcióit például a következő irodalmi helyek ismertetik. „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London és New York 1973; „Protective Groups in Organic Chemistry”, Wiley, New York 1974; „The Peptides”, I. kötet, Schröder és Lubke, Academic Press, London és New York 1965; valamint „Methoden dér organischen Chemie” Houben-Weyl, 4. kiadás 15/1 kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Az ilyen védőcsoportok enyhe reakciókörülmények között, ami azt jelenti, hogy nemkívánatos. mellékreakciók alig vagy egyáltalán nem lépnek fel, például szolvolitikus, reduktív, fotolitikus vagy fiziológiás körülmények között könnyen lehasíthatók.

A karboxilcsoportokat, például az R3 karboxicsoportot, továbbá az R5 csoportban jelenlévő karboxicsoportokat általában észterezett formában védjük meg, ahol ez az észtercsoport enyhe reakciókörülmények között könnyen lehasítható. Egy észterezett formában védett karboxicsoport elsősorban olyan rövidszénláncú alkilcsoporttal van észterezve, amely a rövidszénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazik vagy a rövidszénláncú alkilcsoport 1 - vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituálva van.

Egy rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezéssel védett karboxicsoport, amelynél a rövidszénláncú alkilcsoport az 1-helyzetben elágazik, például terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, így terc-butoxi-karbonilcsoport; a védett karboxicsoport továbbá lehet egy vagy két arilcsoportot tartalmazó aril-metoxi-karbonilcsoport, amelyben az arilrész előnyösen szubsztituálatlan vagy például rövidszénláncú alkil-. igy terc-rövidszénláncú-alkíl-, például terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogén-, például klór- és/vagy nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenílcsoport, például benziloxi-karbonilcsoport, a fenti szubsztituensekkel szubsztituált benziloxi-karbonilcsoport, így 4-nitro-benziloxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonilcsoport, difenil-metoxi-karbonilcsoport vagy a fenti szubsztituensekkel szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-, például di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonilcsoport.

Egy rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezéssel védett karboxicsoport, amelynél a rövidszénláncú alkilcsoport az 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituálva van, például 1-rövidszénláncú-alkoxi-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például metoxi-metoxi-karboníl-, 1-metoxí-etoxi-karboníl- vagy 1-etoxi-metoxi-karbonilcsoport, 1 -rövidszénláncú-alkil-tio-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például 1-metil-tio-metoxi-karbonil- vagy 1-etil-tio-etoxi-karbonilcsoport, aroil-metoxi-karbonil-, például fenaciloxi-karbonilcsoport, valamint 2-halogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbo-21

188 459 nil- vagy 2-jód-etoxi-karbonilcsoport.

A karboxilcsoportokat megvédhetjük szerves szililoxi-karbonilcsoportként is. Ilyen szerves szililoxi-karbonilcsoport például egy tri-rövidszénláncú-alkil-szililoxi-karbonil-, például trimetil-szililoxi-karbonilcsoport. A szilil- 5 oxi-karbonilcsoport sziliciumatomjai két rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal és egy második (1) általános képletű molekula karboxilcsoportjával vagy aminocsoportjával is szubsztituálva lehet. Az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületek például dimetil-diklór-szilán 10 mint szililezőszer alkalmazásával előállíthatók.

Egy védett karboxiesoport előnyösen terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonilcsoport, benziloxi-karbonilcsoport, 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoport és difenil-metoxi-karbonilcsoport.

Egy aminocsoport, például az R5 és Rg szubsztituensekben jelenlévő aminocsoport például könnyen hasítható acil-amino-, aril-metil-amino-, éterezett merkapto-amino-, l-acil-rövidszénláncü-alk-l-en-2-il-amino- vagy szilil-amino csoport alakjában lehet megvédve.

Egy könnyen hasítható acil-amino-csoportban az acilrész például egy legfeljebb 10 szénatomos szerves karbonsav acilcsoportja, elsősorban egy szubsztituálatlan vagy például halogén- vagy arilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsav vagy egy szubsztituálat- 25 lan vagy például halogén-, rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav vagy egy szénsav-félészter acilcsoportja. Egy ilyen acilcsoport például rövidszénláncú alkanoil-, például formil-, acetil- vagy propionilcsoport, halogén-rövidszénláncú-alkanoil-, például 30 2-halogén-acetil-, elsősorban 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-,

2.2.2- trifluor- vagy 2,2,2-triklór-acetilcsoport, továbbá benzoil- vagy például halogén-, így klóratommal, rövidszénláncú alkoxícsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, például benzoil-, 4-klór-ben- 35 zoil-, 4-metoxi-benzoil- vagy 4-nitro-benzoilcsoport vagy a rövidszénláncú alkilcsoport 1 -helyzetében elágazó vagy az 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált rövidszénláncú-alkoxi-karbonilcsoport.

A rövidszénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazó 40 rövidszénláncú-alkoxi-karbonilcsoport például terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonilcsoport, aril-metoxi-karbonilcsoport egy vagy két arilcsoporttal, ahol az arilrész előnyösen szubsztituálatlan vagy például rövidszénláncú-alkil-, elsősorban terc-rövidszén- 45 láncú-alkil-, így terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogén-, például klór- és/vagy nitrocsoporttal mono-, divagy triszubsztituált fenilcsoport, például difenil-metoxi-karbonil- vagy di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonilcso- 50 port.

Az 1- vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált rövidszénláncú-alkoxi-karbonilcsoport, például aroil-metoxi-karbonil-, így fenaciloxi-karbonilcsoport, 2-halogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például 55

2.2.2- triklór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy 2-jód-etoxi-karbonilcsoport vagy 2-(triszubsztituált-szilil)-etoxi-karbonilcsoport, amelyben a szililcsoport szerves csoportokkal, rövidszénláncú-alkil-, fenil-rövidszénláncú-alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva van, pél- go dául 2-tri-rövidszénláncú-alkil-szilil-etoxi-karbonil-, így 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoport vagy 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonilcsoport vagy 2-trifenil-szilil-etoxi-karbonilcsoport.

Az aril-metil-aminocsoport például mono-, di- vagy fő- 65 képpen trifenil-metil-aminocsoport, így benzil-, difenil-metil- és főképpen tritil-aminocsoport.

Egy éterezett merkapto-aminocsoportban az éterezett merkaptocsoport elsősorban aril-tio, például 4-nitro-fenil-tio csoport.

Egy 1 -acil-rövidszénláncú-alk-1 -én-2-aminocsoportban az acilcsoport például egy rövidszénláncú alkánkarbonsav vagy egy szénsav-rövidszénláncú-alkil-félészter acilcsoportja. Ilyen amino-védőcsoportok elsősorban az l-rövidszénláncú-alkanoil-prop-l-en-2-il-, például 1-acetil-prop-l-en-2-il-csoport vagy 1-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-prop-l-en-2-il-, például 1-etoxi-karbonil-prop-l-en-2-il-csoport.

A szilil-amino-csoport például tri-rövidszénláncú-alkil15 -szilil-amino-, így trimetil-szilil-aminocsoport. A szilil-aminocsoport sziliciumatomja lehet csak két rövidszénláncú alkil- például metilcsoporttal és egy második (I) általános képletű molekula amino- vagy karboxilcsoportjával is szubsztituálva. Az ilyen védőcsoportokat tartal20 mazó vegyületek például dimetil-diklór-szilán mint szililezőszer alkalmazásával előállíthatók.

Az aminocsoportok protonált formában is megvédhetők. Mint anionok elsősorban erős szervetlen savak, így a hidrogén-halogenidek anionjai, például klór- vagy brómanion vagy szerves szulfonsavak, például a p-toluolszul- f fonsav anionja alkalmasak.

Egy védett aminocsoport előnyösen terc-butoxi-karbonil-amino- (BOC), 4-nitro-benziloxi-karbonil-amino-, difenil-metoxi-karbonil-amino-, 2-halogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-amino-, például 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-aminocsoport, tritil-aminocsoport és formilaminocsoport.

A hidroxiesoportokat, például az R5 szubsztituensben jelenlévő hidroxiesoportokat megvédhetjük például egy arilcsoporttal, ez lehet egy halogéncsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkanoilcsoport, így 2,2-diklór-acetilcsoport vagy főképpen egy szénsavfélészter acilcsoportja amit a védett aminocsoporttal kapcsolatban már említettünk. Előnyös hidroxi-védőcsoportok például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport, a 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoport, egy szerves szililcsoport az előzőekben említett szubsztituensekkel, például trimetil-szilil- vagy dimetil-n-butil-szililcsoport, továbbá egy könnyen lehasítható éterező csoport, így egy terc-rövidszénláncú-alkil-, például terc-butilcsoport, egy 2-oxavagy 2-tia-alifás- vagy cikloalifás szénhidrogéncsoport, például 1 -rövidszénláncú-alkoxi-rövidszénláncú-alkilvagy 1-rövidszénláncú-alkil-tio-rövidszénláncú-alkil; például metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, 1-metil-tio-metil-, 1 -metil-tio-etil- vagy 1-etil-tio-etilcsoport vagy 5-7 szénatomos 2-oxa- vagy 2-tia-cikloalkil-, például 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidropiranilcsoport vagy egy megfelelő tiaanalóg, valamint l-fenil-rövidszénláncú-alkil-, például benzil- vagy difenil-metilcsoport, amelyekben a fenilcsoportok például halogén-, így klór- vagy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- és/vagy nitrocsoportokkal szubsztituálva lehetnek.

A szulfocsoportokat, például az R5 csoportban előforduló szulfocsoportokat előnyösen megvédhetjük egy terc-rövidszénláncú-alkil, például terc-butilcsoporttal vagy egy szilil-, például tri-rövidszénláncú-alkil-szililcsoporttal. A szulfocsoportok karboxi-védőcsoportokkal is megvédhetők.

Az (I) általános képletű vegyületek sói elsősorban a gyógyászatilag elfogadható vagy alkalmazható nem-toxi3

188 459 kus sók.

A sókat képezhetjük például az (I) általános képletű vegyületekben jelenlévő' savas csoportokból, például a karboxi- vagy szulfocsoportokból. Ezek a sók elsősorban fém-vagy ammóniumsók, például alkálifém- és alkáliföldfém-, így nátrium-, kálium-, magnézium vagy kalciumsók, valamint ammóniumsók, amelyeket ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal képezünk. Utóbbi esetben a sóképzéshez elsősorban az alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás, primer, szekunder vagy tercier, mono-, di- vagy poliaminok, valamint heterociklusos bázisok vehetők figyelembe. Ilyen bázisok például a rövidszénláncú alkilaminok, például trietil-amin, hidroxi-rövidszénláncú-alkil-aminok, például 2-hidroxi-etil-amin, bisz(2-hidroxi-etil)-amin vagy trisz(2-hidroxi-etil)-amin, karbonsavak bázisos alifás észterei, például 4-amino-benzoesav-2-dietil-diamino-etilészter, rövidszénláncú-alkilén-aminok, például 1-etil-piperidin, cikloalkil-aminok, például diciklohexil-amin vagy benzil-aminok, például N,N’-dibenzil-etilén-diamin, továbbá piridintípusú bázisok, például piridin, kollidin vagy kinolin.

Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlévő bázisos csoportok, például aminocsoportok, szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például trifluor-ecetsavval, valamint aminosavakkal, így argininnel és lizinnel savaddíciós sókat képezhetnek.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben több savas csoport, például két karboxicsoport vagy több bázisos csoport, például két aminocsoport van jelen, akkor ezek mono- vagy polisókat képezhetnek. Ha az (I) általános képletű vegyületek legalább egy savas csoportot, például az R3 karboxicsoportot és legalább egy bázisos csoportot, például az R5 vagy R<, csoportban egy aminocsoportot tartalmaznak, akkor ezek belső sók formájában, vagyis cvitterionos alakban lehetnek jelen. Az (I) általános képletű vegyületekben egy savas és egy bázisos csoport belső só formájában és további savas és/vagy bázisos csoportok savaddíciós- és/vagy bázisaddiciós sókként is jelen lehetnek.

A vegyületek izolálásához vagy tisztításához gyógyászati célra nem alkalmas sók is használhatók. Terápiás felhasználásra azonban csak a gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus sók használhatók, amelyek ez okból előnyösebbek.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a funkciós csoportok szabad formában és a karboxicsoport adott esetben fiziológiásán hasítható észterezett formában van jelen, valamint ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag alkalmazható, nem-toxikus sói értékes, antibiotikus hatóanyagok, amelyek főképpen mint baktériumellenes antibiotikumok használhatók.

A vegyületek hatásosak például in vitro Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok, így β-laktamázt termelő törzsek, például coccusok, így Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes és Neisseria gonorrhoeae ellen körülbelül 0,00132 Mg/ml minimális koncentrációban; enterobaktériumok, például Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, Proteus fajok, Enterobacter cloacae, Serratia macrescens, Haemophilus influenzáé és Psudomonas aeruginosa és anaerob gram-pozitív és gram-negatív baktériumok, például Bacteroides fragilis vagy Clostridium perfringens ellen körülbelül 0,00164 Mg/ml minimális koncentrációban. A vegyületek in 4 vivő egérnek szubkután beadva hatásosak például coccusokkal, így Staphylococcus aureus-szal történt szisztémás fertőzések ellen körülbelül 3 mg/kg - 100 mg/kg dózistartományban és enterobaktériumokkal, például Escherichia coli-val, Proteus morganii-val vagy Pseudomonas aeruginosa-val történt szisztémás fertőzések ellen körülbelül 0,1 mg/kg - 100 mg/kg dózistartományban.

Az alábbi kísérleti részben a kiválasztott vegyületek alapján szemléltetjük az (I) általános képletű vegyületek hatásosságát.

I. Megvizsgált vegyületek

Az antibiotikus hatást az alábbi vegyületekre vizsgáltuk meg:

1. 3-Metoxi-7j3-|[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (16/a. példa).

2. 3-Acetoxi-metil-7/l[ (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (13/a. példa).

3. Ίβ-[ (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (14/a. példa).

4. 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7(3-[ (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (15/a. példa).

5. 3-( 1 -karboximetil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil-7(> [2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (18. példa).

6. 3-( 1 -szulfo-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7^-[ (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (19. példa).

7. 7/3-[ (2R,S)-2-(2-metánszulfoniI-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (21/a. példa).

8. 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7f3-[ (2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (22/a. példa).

9. 3-(4-Karbamoil-piridinio-metil-7/3-[(R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav (23/a. példa).

10. 3-Acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (25/a. példa).

II. 7<3-[(2R,S)-2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (27/a. példa).

12. 3-(l-Metil-l H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formil-amino-etánszulfonil-amino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (28/a. példa).

13. 3-( 1 -Metil-1 H-te trazol-5-il-tiometil)-7 β-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (28/b. példa).

14. 7/3-[(2R,S)-2-(2-(2-Amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (29/a. példa).

15. 7í?-[(2R,S)-2-(l-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloilamino-etánszulfonil-amino)-acetarnido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (31/a. példa).

16. 7/J-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2- (2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (34/a. példa).

17. 70-[(2R,S)-2-(2-(4-Nitro-benzolszulfonil-amino-41

188 459 etán-szulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (38/a. példa).

18. 7(3-[(2R,S)-2-(2-Metil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-ir)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav (42/a. példa).

19. 7j3-[(2R,S)-2-(2-Metoxi-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav (43/a. példa).

20. 7/3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (44/a. példa).

21.7/3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-maloniI-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (50/a. példa).

22. 70-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-bróm-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (51 (a. példa).

23. 7/3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzoil-amino)-etánszuIfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (55/a. példa).

24. 7/3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-acetamido-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (56/a. példa).

25. 7j3-[(2R,S)-2-(2-Amino-Tiazol-4-il)-2-(2-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1 -il-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (58/a. példa).

26. 7(3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (24/a. példa).

27. 7/3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-butiril-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav (30/a. példa).

28. 70-[(2S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó ; (32/a. példa).

29. 7í3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-propiolil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (35/a. példa).

30. 7(3-[(2S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (8/a. példa).

31. 70-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciánacetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (33/a. példa).

32. 3-Acetoxi-metil-7í?-[(2R,S)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (39/a. példa).

33. 7á-[(2R,S)-2-(2-(2,4-Dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazo]-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (40/a. példa).

34. 7/?-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-iI)-2-(5-imidazolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (65/a. példa).

35. 3-Karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (67/a. példa).

36. 7/?-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazoI-4-il)-2-(2-(4-aminobenzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (68/a. példa).

37.3-(1 -Metil-1 H-tetrazo I-5-il-tiome til)-7/J-[( 2R ,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (71 /a. példa).

38. 3-Karbamoiloxi-metil-7íi-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formilamino-etánszulfonil-amino)-acetaniidoj-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter (72/a. példa)

39. 3-Acetoxi-metil-70-[(2R.S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2- formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetemido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (731a. példa).

40. 3-Karbamoiloxi-metiI-'/jö-[(2S(-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (75/a. példa).

41.3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7/J-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (85/a. példa).

42. 3-Karbamoiloxi-meti]-7/J-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-aminoetánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (87/b. példa).

43. 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7f3-[(2R,S)-2(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (90/a. példa).

44. 3-(l-Szulfometil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (95. példa).

45. 3-Karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (103/a. példa).

46. 3-Karbamoiloxi-metil-7f3-[(2S)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó ' 105/a. példa).

47. 3-Acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-amino-benzoIszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (106. példa).

II. Kísérleti rész.

A. A kísérleti vegyületek antibiotikus hatását in vitΌ agarhigitási-eljárással [Ericsson, H.M. és Sherris, S.C.: A.cta Path. Microb. Scand. Section B, Suppl. No. 217. 1—90. kötet (1971).] DST agarban vizsgáltuk. A talált minimális koncentrációkat, amelyek a tesztorganizmusok szaporodását még gátolják (MIC - minimum inhibitory concentration) mikrogram pro milliliterben (Mg/ml) adjuk meg a vizsgált vegyületekre az 1. táblázatban.

B. A szisztémás fertőzések elleni kemoterápiás hatást :n vivő nőstény SPF, MFj egerekben Zak, O. és munkatársai módszere alapján [Drugs ExptI. Clín. Rés. 5, 45— 59. (1979)] vizsgáltuk. Az orálisan (p.o.) vagy szubku*án (s.c.) beadott kísérleti vegyületekre talált és milligram anyag pro kilogram egérben (mg/kg) kifejezett EDío-értékeket több mikroorganizmusra a 2. táblázatban adjuk meg.

III. Kísérleti eredmények

1. táblázat

Antibiotikus hatás (in vitro) MIC (Mg/ml)

Vizsgált Escherichia Klebsiella Salmonella	Niesseria gonorrboeae 1317/4
egyület	coli 205	pneu- moniae 327	typhy- murium 277
1	0,5	0,5	0,5	0,1
2	0,02	0,02	0,02	0,005
3	0,02	0,1	0,02	0,02
4	0,02	0,1	0,02	0,005
5	0,1	0,1	0,1	0,001

-5188 459

1. táblázat (folytatás)

Vizsgált vegyület	Escherichia coli 205	MIC (Mg/ml) Klebsiella Salmonella pneu- typhy- umoniae murium 327 277	gonorrhoeae 1317/4
6	0,1	0,1	0,05	0,005
7	0,02	0,02	0,02	0,02
8	0,01	0,01	0,02	0,001
9	0,1	0,2	0,1	0,002
10	0,05	0,05	0,05	n.v.
11	0,01	0,01	0,01	0,005
12	0,05	0,05	0,05	0,002
13	0,005	0,01	0,01	0,001
14	0,02	0,05	0,02	0,001
15	0,01	0,05	0,01	0,01
16	0,05	0,05	0,02	0,01
17	0,5	0,5	0,2	0,002
18	0,01	0,01	0,01	0,01
19	0,05	0,05	0,02	n.v
20	0,02	0,05	0,01	0,01
21	0,05	0,05	0,02	0,01
22	0,05	0,05	0,05	0,02
23	1,0	1,0	1,0	0,05
24	0,05	0,2	0,1	n.v.
25	0,05	0,1	0,05	0,001
26	0,01	0,02	0,01	n.v.
27	0,05	0,05	0,05	n.v.
28	0,05	0,05	0,02	n.v.
29	0,05	0,05	0,05	0,01
30	0,02	0,02	0,01	0,005
31	0,01	0,01	0,01	n.v.
32	1	1	1	0,01
33	0,02	0,05	0,02	0,02
34	0,05	0,2	0,05	n.v.
35	0,5	1	0,5	0,01
36	0,05	0,1	0,05	0,01
37	0,02	0,05	0,05	0,002
38	0,01	0,02	0,01	0,002
39	0,01	0,02	0,01	0,002
40	0,005	0,01	0,005	0,001
41	0,05	0,05	0,05	0,002
42	0,01	0,01	0,01	0,002
43	0,01	0,05	0,05	0,002
44	0,1	0,05	0,1	0,001
45	0,02	0,02	0,01	0,002
46	0,01	0,05	0,02	0,002
47	0,05	0,1	0,05	0,005

n.v. = nem vizsgáltuk

2. táblázat

Kemoterápiás hatás (in vivő)

Vizsgált ED₅₀ (mg/kg, s.c./p.o) vegyület vagy (mg/kg, s.c.)

Staphylococcus Escherichia aureus 10 B coli 205

1	>30	25/80
2	18	0,3/4,0
3	18	0,9/2,2
4	20	0,35/5,5
5	>30	0,2/3,0
6	>30	< 1
7	30	0,9/3
8	13	1,5/6
9	7	1/10
10	n.v.	1,0/6

2. táblázat (folytatás)

Vizsgált ED₅₀ (mg/kg. s.c./p.o.) vegyület vagy (mg/kg, s.c.)

Staphylococcus Escherichia aureus 10 B coli 205

11	>30	0,35/1,6
12	15	0,87/7
13	14	0,35/3,5
14	30	1,8/10
15	85	2,0/7
16	10	1/4,8
17	43	18/>3O
18	78	0,45/2
19	>30	6,0/10
20	>30	0,8/8
21	>100	2,0/9
22	55	25
24	90	2,5
25	100	1,0
26	30	0,5/3
27	30	7/25
28	60	2,2
29	44	<1
30	30	0,6/2,3
31	22	1,5/8
32	10	3
33	20	<1
34	>30	10
35	10	2
36	30	n.v.
37	15	2/13
38	15	0,9/2,8
39	10	0,8/5,5
40	3	0,1/0,9
41	24	2/10
42	15	0,1/2,5
43	50	1/8
44	85	<1
45	55/90	n.v.
46	9	<1/14
47	5/100	2,8/>30

n.v. = nem vizsgáltuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a funkciós csoportok védve vannak, kiindulási anyagokként használjuk az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben a funkciós csoportok szabad formában vagy fiziológiásán hasítható formában vannak.

A találmány tárgyát előnyösen azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elfogadható sóiknak az előállítására képezi, amelyekben a funkciós csoportok szabad formában vagy fiziológiásán hasítható védett formában vannak jelen, mivel főképpen ezek a vegyületek rendelkeznek az ismertetett hatással és alkalmazhatók a megadott célra.

A találmány tárgyát kiváltképpen azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítása képezi, amelyek képletében

Rj jelentése hidrogénatom, karbamoil-oxi-metil-,

1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil-, l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazoI-5-il-tiometil, 1-karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-iI-tiometil-, 1 -szulfometil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil-, 2-metil-5.6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro- a s z i m -triazin-3-íl-tiometil-, piridinovagy 4-karbamoil-piridino-csoport,

188 459

Rj jelentése karboxil- vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom,

R₅ jelentése metil-, etil-, 2-metoxi-etil-, karboxi-metil-, ciano-metil-, 1 -ciano-etil-, 2-amino-etil-, 2-dimetil-amino-etil-, 2-szulf -amino-etil-, 2-dietil-amino-etil-, 2-formil-amino-etil-, 2-acetil-amino-etil-,, 2-metoxi-acetil-amino-etil-, 2-ciano-acetil-amino-etil-, 2-akriloil-amino-etil-, 2-propionil-amino-etil-, 2-ciklopropanoil-amino-etil-, 2-[2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetil-amino]-etil-, 2-metoxi-karbonil-amiηο-etil-, 2-metán-szulfonil-amino-etil-, 2-benzolszulfonil-amino-etil-, 2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etil-, 2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etil, 2-(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-etíl- és

R₆ 2-amino-4-tiazolil-csoportot jelent, valamint a fenti vegyületek sztereoizomerjeinek, a sztereoizomerek keverékeinek, a vegyületek hidrátjainak és gyógyászatilag alkalmazható sóinak az előállítása.

Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben a karboxicsoportok szabad formában vannak vagy fiziológiásán hasítható formában észterezve vannak jelen, ezeknek a vegyületeknek a hidrátjait és sóit — ha a vegyületek sóképző csoportot tartalmaznak - például a következőképpen állítjuk elő;

a) egy (II) általános képletű vegyületben — a képletben Rj, R3 és R4 jelentése az (1) általános képlet szerinti, és emellett az Rj csoportban jelenlévő funkciós csoport védett és a 7/3-aminocsoport adott esetben az acilezési reakciót megengedő csoporttal védett — a 7/3-aminocsoportot egy (111) általános képletű karbonsav — a képletben R5 és Rg jelentése az (1) általános képlet szerinti és az R5 és/vagy Rg csoportban jelenlévő funkciós csoport védett - acilcsoportját bevezető acilezőszerrel reagáltatva aciiezzük, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületben — a képletben Rj, R3, R4 és Rg jelentése az (1) általános képlet szerinti, és emellett az Rj és/vagy Rg csoportban jelenlévő funkciós csoport védett és a 2-aminocsoport adott esetben a szulfonilezési reakciót megengedő csoporttal védett — a 2-aminocsoportot egy (V) általános képletű szulfonsav — a képletben R5 jelentése az (1) általános képlet szerinti és az R5 csoportban jelenlévő funkciós csoport védett formában van — R5 szulfonilcsoportját bevezető szulfonilezőszerrel vagy ennek egy reakcióképes funkciós savszármazékával vagy sójával reagáltatva szulfonilezzük, és kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületben, ahol Rj acetoxi-metil-csoportot jelent, az acetoxi-metil-csoportot karbamoil-oxi-, pridinum·, karbamoil-piridinum-csoportra, egy — adott esetben a fenti módon helyettesített - tetrazolil-tio-csoportra vagy egy - adott esetben a fenti módon helyettesített és adott esetben részben hidrogénezett — triazinilcsoportra cseréljük és/vagy egy fenti módon előállított (1) általános képletű vegyületben, ahol m, Rj, R3, R4 és Rg jelentése az (1) általános képlet szerinti, n értéke 2, R_o jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R hidrogénatomot képvisel, az aminocsoportot egy — adott esetben sóformában levő — szulfoncsoporttal vagy egy fentiekben megnevezett karbonsav- vagy szulfonsavcsoporttal helyettesítjük és/vagy egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületben. ahol egy vagy több funkcionális csoport védett, ezeket szabad funkcionális csoporttá alakítjuk és/vagy egy szabad karboxilcsoportot észterezett karboxilcsoporttá alakítunk és/vagy az előállított sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk és/vagy egy előállított, sóképző csoporttal rendelkező szabad vegyületet sóvá alakítunk és/vagy az (1) általános képletű izomer vegyületek előállított keverékét az egyes izomerekre szétválasztjuk,

a) Eljárás (acilczés)

A (II) általános képletű kiindulási vegyületekben az Rj csoportban jelenlévő funkciós csoport, például karboxi-,, amino- vagy hidroxicsoport az előzőekben már ismertetett védőcsoporttal, például karboxi-, aminovagy hidroxi-védőcsoporttal védett.

A (II) általános képletű vegyületekben a 7/3-aminocsoport adott esetben az acilezési reakciót megengedő csoporttal védett. Ilyen csoport például egy szerves szililcsoport, továbbá egy ilidéncsoport, amely az aminocsoporttal együtt Schiff-bázist képez. A szerves szililcsoport például olyan csoport, amely egy R3 karboxicsoporttal is védett karboxicsoportot tud képezni. A szerves szililcsoport elsősorban tri-rövidszénláncri-alkil-szilil-, főképpen trimetil-szililcsoport. Egy (11) általános képletű kiindulási anyagban a 4-karboxicsoport megvédésére irányuló szililezési reakciónál a szililezőszert feleslegben alkalmazva az aminocsoport is szililezhető. Az ilidéncsoport elsősorban 1-aril-rövidszénláncú-alkilidén-, főképpen 1-aril-metiléncsoport, amelyben az arilcsoport kiváltképpen karbociklusos, elsősorban monociklusos arilcsoport, például adott esetben rövidszénláncú-alkil-, hidroxi-, rövidszénláncú-alkoxi- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Egy (Ili) általános képletű karbonsav acilcsoportját bevezető acilezőszer maga a (III) általános képletű karbonsav vagy ennek egy reakcióképes funkciós származéka vagy sója.

Egy (III) általános képletű kiindulási anyagban az R5 és/vagy R₆ csoportban lévő funkciós csoportot, például karboxicsoportot, amelynek az acilezési reakcióban nem kell résztvennie, amino- vagy hidroxicsoportot az előzőekben ismertetett védőcsoportok egyikével, például karboxi-, amino- vagy hidroxivédőcsoporttai megvédjük.

Egy (III) általános képletű kiindulási anyagban egy jelenlévő aminocsoport ionos formában is lehet védett, például savaddíciós só formájában, amit például egy erős szervetlen savval, például hidrogén-halogeniddel, így sósavval vagy kénsavval vagy szerves savval, például p-toluol-szulfonsavval képezünk.

Ha az acilezéshez egy (III) általános képletű szabad savat alkalmazunk, akkor a reakciót a szokásos módon megfelelő kondenzálószer, így valamely karbodiimid, például N,N -dietil-, N,N -dipropil-, N,N -diciklohexil-karbodiimid vagy N-etil-N -3-dimetil-amino-propil-karbodiimid, megfelelő karbonilvegyületek, például karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazoIium-vegyületek, így 2-etiI-5-fenil-l,2-oxazolium-3-szulfonát vagy 2-terc-butiI-5-metil-1,2-oxazoIium-perklorát vagy egy megfelelő acil-amino-vegyület, például 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinoiin jelenlétében végezzük.

A kondenzációs reakciót előnyösen vízmentes reakcióközegben, célszerűen oldószer, például metilén-diklorid, dimetil-formamid, acetonitril vagy tetrahidrofurán 7

188 459 jelenlétében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -40°C - + 100°C, előnyösen körülbelül -20°C — »50°C hőmérséklettartományban, inertgáz-, például nitrogénatmoszférában végezzük.

A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes, vagyis karboxamid-funkciót képező funkciós származékai elsősorban a (III) általános képletű karbonsavak anhidridjei, előnyösen vegyes anhidridjei. A vegyes anhidridet például egy másik savval, így egy szervetlen savval, például hidrogén-halogeniddel kondenzálva képezzük és ez például a megfelelő karbonsav-halogenid, például karbonsav-klorid vagy -bromid. Vegyes anhidrid képezhető továbbá nitrogén-hidrogénsavval végzett kondenzációval, ilyen például a karbonsavazid. Vegyes anhidridek képzéséhez alkalmas további szervetlen savak a foszfortartalmú savak, például a foszforsav, dietil-foszforsav és a foszforossav, kéntartalmú savak, például kénsav vagy a hidrogén-cianid. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékai képezhetők ezenkívül egy szerves karbonsavval, például szubsztituálatlan vagy halogén-, például fluor- vagy klórcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkán-karbonsavval, így pivalinsawal, vagy trifluor-ecetsavval, a szénsav egy rövidszénláncú-alkil-félészterével, például a szénsav etil- vagy izobutil-félészterével vagy egy szerves, például alifás vagy aromás szulfonsawal, így metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsavval végzett kondenzációval.

A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékai még a (III) általános képletű karbonsavak aktivált észterei is, amelyek például egy vinilogén alkohollal, vagyis egy enollal, például egy vinilogén rövidszénláncú-alkenollal kondenzálva képezhetők, továbbá imino-metilészter-halogenidek, például a dimetil-imino-metilészter-klorid, amelyet egy (III) általános képletű karbonsavból és például a [(CH₃)₂N⁺ =

C(Cl)CH₃]Cr képletű dimetil-(l-klór-etilidén)-iminiumkloridból állítunk elő, mely utóbbi vegyület például Ν,Ν-dimetil-acetamidból és foszgénből vagy oxalilkloridból állítható elő, továbbá arilészterek, például halogén-, így klór- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilészter, például pentaklór-fenil-, 4-nitro-fenil- vagy 2,3-dinitro-fenilészter, N-heteroaromás észterek, például N-benztriazol-észter vagy egy N-diacil-imino-észter, például egy Ν-szukcinil-imino-, vagy N-ftalil-imino-észter.

A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékaival, például egy megfelelő anhidriddel, főképpen egy savhalogeniddel az acilezést eló'nyösen egy már említett kondenzáiószer, például karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid vagy egy megfelelő bázis jelenlétében végezzük. Megfelelő bázis például egy amin, így egy tercier amin, például tri-rövidszénláncú-alkil-amin, így trimetil-amin, trietil-amin vagy etíl-diizopropil-amin vagy N,N-di-rövidszénláncú alkil-anilin, például Ν,Ν-dimetil-anilin vagy egy ciklusos tercier amin, például egy N-rövidszénláncú-alkilcsoporttal alkilezett morfolin, így N-metil-morfolin vagy például egy pridintípusú bázis, példáula piridin. Megfelelő bázisok továbbá a szervetlen bázisok is, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, így nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát vagy oxirán, például 1,2-rövidszénláncú-alkilén-oxid, így etilén-oxid vagy propilén-oxid.

A (111) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékaival az acilezést előnyösen inért, elő8 nyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben végezzük, például egy karbonsav-aniidban, például formamidban, így dimetil-formamidban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-dikloridban, szén-tetrakloridban vagy klórbenzolban, valamely ketonban, például acetonban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban, észterben, például etil-acetétban vagy egy nitrilben, például acetonitrilben vagy ezek keverékeiben, adott esetben csökkentett vagy megnövelt hőmérsékleten, például körülbelül -40°C — *100°C, előnyösen körülbelül -10°C — +50°C hőmérséklettartományban és adott esetben inertgáz-, például nitrogénatmoszférában.

A (II) általános képletű vegyületek acilezését végezhetjük a (III) általános képletű savak megfelelő reakcióképes, funkciós származékaival egy megfelelő aciláz jelenlétében is. Az ilyen acilázok ismertek és több mikroorganizmus termeli ezeket. Ilyen mikroorganizmus például egy Acetobacter, így az Acetobacter aurantium, egy Achromobacter, így az Achromobacter aeris, Aeromonas, így Aeromonas hidrophilia vagy Bacillus, így Bacillus megaterium 400. Ilyen enzimatikus acilezésnél reakcióképes, funkciós származékként főképpen a (III) általános képletű karbonsavak amidjait, észtereit vagy tioésztereit, így rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etilésztereit alkalmazzuk. Egy ilyen acilezést a szokott módon a megfelelő mikroorganizmust tartalmazó táptalajban, a tenyészlé szürletében vagy adott esetben a aciláz elkülönítése után, beleértve ennek adszorpcióját egy hordozóra, vizes, adott esetben puffért tartalmazó közegben, például körülbelül +20°C — +40°C hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül »37°C hőmérsékleten végzünk.

Kívánt esetben a (III) általános képletű savaknak az acilezési reakcióban alkalmazott reakcióképes, funkciós származékait in situ képezhetjük. így előállíthatunk például in situ egy vegyes anhidridet, oly módon, hogy egy (111) általános képletű savat, amelynek funkciós csoportjai adott esetben védettek vagy ennek egy megfelelő sóját, például ammóniumsóját, amit például egy szerves bázissal, így piridinnel vagy 4-metil-morfolinnal képezünk vagy egy fémsóját, például alkálifémsóját, így nátriumsóját egy másik sav megfelelő származékával, például egy szubsztituálatlan vagy halogén-, például klórcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkán-karbonsav savhalogenidjével, például triklór-acetil-kloriddal, egy szénsav-félhalogenid félészterével, például klór-hangyasav-etilészterrel vagy -izobutilészterrel vagy egy di-rövidszénláncú-alkil-foszforsav halogenidjével, például dietil-foszfor-bromidáttal — amit trietil-foszfit és bróm reakciójával képezhetünk — reagáltatunk. Az így kapott vegyes anhidridet izolálás nélkül használhatjuk az acilezési reakcióhoz.

b) Eljárás (szulfonilezés)

Egy (IV) általános képletű kiindulási anyagban az 1% és/vagy R₆ csoportban jelenlévő funkciós csoport, például egy karboxi-, amino- vagy hidroxicsoport valamely az előzőekben már említett védőcsoporttal, például karboxi-, amino- vagy hidroxi-védőcsoporttal védett.

Egy (IV) általános képletű kiindulási anyagban a 2-aminocsoport adott esetben a szulfonilezési reakciót megengedő csoporttal védett. Ilyen csoport például egy szerves szililcsoport, így egy tri-rövidszénláncú-alkil-szililcsoport, például trimetil-szililcsoport vagy egy ilidéncsoport, amely az aminocsoporttal együtt Schiff-bázist képez és ugyanaz a csoport, mint amellyel a (II) általá-81

188 459 nos képletű kiindulási anyag 7/3-aminocsoportja adott esetben szubsztituálva van és amely az a) eljárás szerinti acilezési reakciót megengedi.

Egy (V) általános képletű szulfonsav R₅-szulfonilcsoportját bevezető szulfonilezőszer maga az (V) általános képletű szulfonsav vagy valamely reakcióképes, funkciós származéka.

Egy (V) általános képletű kiindulási anyagban az R₅csoportban jelenlévő funkciós csoport, például karboxiesoport, amino- vagy hidroxiesoport vagy egy szulfonilcsoport, amelynek az acilezési reakcióban nem kell résztvennie,az előzőekben már ismertetett védőcsoporttal, például egy karboxi-, amino-, hidroxi- vagy szulfonil-védőcsoporttal védett.

Egy (V) általános képletű kiindulási anyagban jelenlévő aminocsoport — mint ahogy a (III) általános képletű vegyületekben jelenlévő aminocsoport — ionos formában, például savaddíciós só, így hidroklorid formájában lehet védve.

Ha a szulfonilezéshez egy (V) általános képletű szabad szulfonsavat alkalmazunk, akkor a szulfonilezést általában ugyanazon kondenzálószerek jelenlétében végezzük, mint amelyeket egy (II) általános képletű 7/?-aminocsoportjának egy (III) általános képletű szabad karbonsavval végzett acilezésnél az a) eljárás szerint használtunk, például egy karbodiimid, így N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.

Az (V) általános képletű szabad szulfonsavakkal végzett szulfonilezésnél ugyanazokat az oldószereket használjuk, azonos reakciókörülményeket betartva, mint a (III) általános képletű szabad karbonsavakkal az a) eljárás szerint végzett acilezésnél.

Egy (V) általános képletű szulfonsav reakcióképes, vagyis a szulfonamid-funkciót képező, funkciós származéka elsősorban az (V) általános képletű szulfonsav egy anhidridje, előnyösen vegyes anhidridje. A vegyes anhidridet például egy szervetlen savval, így hidrogénhalogeniddel végzett kondenzációval képezzük, és az például a megfelelő szulfonsav-halogenid, például szulfonsav-klorid vagy -brornid. A vegyes anhidrid képzéséhez alkalmas további szervetlen savak a foszfortartalmú savak, például a foszforsav, dietil-foszforsav vagy foszforossav vagy a kéntartalmú savak, például a kénsav. Egy (V) általános képletű szulfonsav reakcióképes, funkciós származékát képezhetjük még egy szerves karbonsavval, például szubsztituálatlan vagy halogén-, például lluor- vagy klórcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkánkarbonsawal, például pivalin- vagy trifluor-ecetsavval, a szénsav egy rövidszénláncú-alkil-félészterével, például a szénsav etilvagy izobutil-félészterével vagy valamely másik szulfonsawal, például alifás vagy aromás szulfonsawal, így metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval végzett kondenzációval.

Egy (V) általános képletű szulfonsav reakcióképes, funkciós származéka lehet az (V) általános képletű szulfonsav egy aktivált észtere is. Az aktivált észtert például egy vinilogén alkohollal, vagyis enollal, például egy vinilogén rövidszénláncú alkenollal végzett kondenzációval képezzük. Az aktivált észter lehet például egy halogén-, például klór- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilészter, például pentaklór-fenil-, 4-nitro-fenil- vagy 2,3-dinitro-fenilészter, egy N-heteroaromás észter, például N-benztriazol-észter vagy N-diacil-iinino-észter, például N-szukcinil-imino- vagy ftalil-imino-észter.

Az (V) általános képletű szulfonsavak reakcióképes, funkciós származékaival végzett szulfonilezésnél ugyanazokat az oldószereket használjuk ugyanolyan reakciókörülmények között, mint a (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes, funkciós származékaival az a) eljárás szerint végzett acilezésnél.

Utólagos műveletek

Az előállított (1) általános képletű vegyületekben a még nem védett funkciós csoportokat szokásos, önmagában ismert módon megvédhetjük és a jelenlévő védőcsoportokat más védőcsoportokra kicserélhetjük, például úgy, hogy a meglévő védőcsoportot lehasítjuk és a kívánt, másik védőcsoportot bevezetjük.

AzR! csoport átalakítása

Egy (I) általános képletű vegyületben, amelyben a funkciós csoportok adott esetben védettek, az Rj csoportot önmagában ismert módon egy másik R! csoportra kicserélhetjük vagy egy másik Rí csoporttá alakíthatjuk, így például egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját — amelyben R! acetoxi-metil-csoportot jelent — egy szerves bázissal főképpen tercier, nitrogéntartalmú bázissal, például egy tercier, alifás aminnal vagy előnyösen egy tercier, heterociklusos, aromás nitrogénbázissal, például az előzőekben említett szubsztituensekkel rendelkező piridinnel reagáltathatunk, semleges vagy gyengén savas körülmények között, előnyösen körülbelül 6,5 pH-értéken, víz jelenlétében és adott esetben vízzel elegyedő szerves oldószerben. így olyan (1) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben Rj pridiniumvagy karbamoil-piridinium-csoportot jelent. A gyengén savas körülményeket beállíthatjuk egy megfelelő szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav, sósav, foszforsav vagy kénsav hozzáadásával. Szerves oldószerként például a fent említett, vízzel elegyedő oldószereket használhatjuk. A kitermelés növelése céljából a reakciókeverékhez sókat adhatunk, például szervetlen savak, így hidrogén’talogenidek, például a sósav és főképpen a hidrogén-jodid, valamint a tiociánsav vagy szerves savak, így rövidszénláncú-alkán-karbonsavak, például az ecetsav alkálifém-, így nátrium- és főképpen káliumsóit. Megfelelő sók például a nátrium-jodid, kálium-jodid és kálium-tiociaíát. Használhatjuk azonban erre a célra bizonyos anioncserélők sóit is, például sóformában lévő folyékony ioncserélőket, így az Amberlite LA—1-et (351—393 molekulasúlyú folyékony szekunder amin, olajban oldódik és vízben oldhatatlan, mAeq./g = 2,5-2,7, például acetát 'ormában) savakkal, például ecetsavval.

A szabad aminocsoport acilezése

Egy előállított (I^-) általános képletű vegyületben — a képletben m, Rj, R₃, R₄ és R₆ az (I) általános képlet szerinti jelentésűek, n = 2, R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R hidrogénatom — az aminocsoportot adott esetben sóformában lévő szulfo- vagy acilcsoporttal önmagában ismert módon szubsztituálhatjuk.

A szubsztituációt végezhetjük például úgy, hogy a fenti vegyületet az R szulfocsoportot vagy a megfelelő R acilcsoportot bevezető acilezőszerrel reagáltatjuk. Az R₃karboxiesoport, valamint az R] és R₆ csoportokban jelenlévő funkciós csoportk, például az amino- vagy hidroxi-csoportok az előzőekben már említett védőcsoportokkal védettek.

Ha az aminocsoportot az R szulfocsoporttal szubsztituáljuk, akkor acilezőszerként például egy kéntrioxid-terc-amin-komplexet, például kéntrioxid-trietilimin-komplexet használunk.

188 459

Ila az aminocsoportot egy R^a-CO- acilcsoporttal szubsztituáljuk, akkor acilezőszerként például egy R^a-CO-OH általános képletű karbonsavat vagy ennek egy reakcióképes funkciós származékát használjuk. Egy R^a-CO-OH általános kcpletű karbonsav reakcióképes, funkciós származéka például egy vegyes anhidrid vagy egy aktivált észter, amelyeket az a) eljárás (acilezés) fejezetben tárgyalt módon, egy R^a-CO-OH általános képletű karbonsav és egy szervetlen sav, egy karbonsav, egy szénsav félészter, egy szulfonsav kondenzációjával vagy például egy vinilogén alkohollal végzett kondenzációval állíthatunk elő.

Ha az aminocsoportot egy R^a-SO2-acilcsoporttal szubsztituáljuk, akkor acilezőszerként például az R^a-SO2-OH általános képletű szulfonsavat vagy reakcióképes, funkciós származékát használjuk. Az R-SO₂-OH szulfonsav egy reakcióképes, funkciós származéka például egy vegyes anhidridje vagy egy aktivált észtere, amelyeket ab) eljárásnál (szulfonilezés) tárgyalt módon, az R^a-SO₂-OH általános képletű szulfonsav és egy szervetlen sav, karbonsav, szénsav-félészter, egy másik szulfonsav vagy egy vinilogén alkohol kondenzációjával állíthatunk elő.

Ha a szabad aminocsoportot egy R^a-CO-OH általános képletű szabad karbonsavval vagy egy R^a-SO₂-OH általános képletű szabad szulfonsawal acilezzük, akkor ugyanazokat a kondenzálószereket,például karbodiimideket és ugyanazokat az oldószereket használhatjuk, valamint azonos reakciókörülmények között végezzük a reakciót, mint az a) eljárás szerinti acilezésnél.

Ha a szabad aminocsoportot egy az előzőekben ismertetett reakcióképes, funkciós származékkal acilezzük, akkor azonos oldószereket használva, azonos körülmények között végezzük a reakciót, mint egy (111) általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származékával az a) eljárás szerint végzett acilezésnél.

Ilyen reakcióképes, funkciós származék például egy anhidrid, így egy vegyes anhidrid, például egy szervetlen savval, így halogén-hidrogénnel, például sósavval képezett vegyes anhidrid, ilyen például az acetil-klorid; vagy karbaminsav vagy tiokarbaminsav esetében egy belső anhidrid, például egy cianát vagy tiocianát. ,

Ha az aminocsoportot egy R^a-0-C0-, (R^a'R^bH-CO-, (R^a)RhN-CS-, (R^a)RbNSO₂-, (R^a-CO-)RbN-CO-, (R^a-CO-)RbN-CS- általános részképletű vagy egy (B) általános képletű acilcsoporttal szubsztituáljuk, akkor acilezőszerként a megfelelő szénsav-félészter, megfelelő karbaminsav, tiokarbaminsav, aminoszulfonsav, acil-karbaminsav, acil-tiokarbaminsav vagy egy (C) általános képletű karbonsav reakcióképes, funkciós származékát használjuk.

A védőcsoport lehasítása

Egy előállított (I) általános képletű vegyületben, amelyben egy vagy több funkciós csoport védett, ezeket a védett csoportokat, például védett karboxi-, amino-, hidroxi- és/vagy szulfoncsoportokat szolvolizissel, főképpen hidrolízissel, alkoholizissel vagy acidolizissel vagy redukcióval, főképpen hidrogenolizissel önmagában ismert módon, fokozatosan vagy egyidejűleg szabaddá tehetjük.

Egy védett karboxicsoportot önmagában ismert módon és a védőcsoport jellegének megfelelően különféle eljárásokkal, előnyösen szolvolizissel vagy redukcióval teszünk szabaddá.

Így például a terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil10 vagy a 2-helyzetben szerves szililcsoporttal vagy az 1-helyzetben rövidszénláncú-alkoxi- vagy rövidszénláncú-alkiltiocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkoxi-karbonil- vagy adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonilcsoportot szabad karboxicsoporttá alakíthatjuk például egy megfelelő savval, így hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel, adott esetben nukleofil vegyület, így fenol, anizo! vagy etiléntioglikol hozzáadásával. Egy megfelelően szubsztituált benziloxi-karbonilcsoportot, így a 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoportot kémiai redukcióval szabad karboxicsoporttá alakíthatunk, például egy alkálifém-, így nátrium-ditionittal vagy egy redukálószerrel, például cinkkel vagy fémsóval, így egy króm(II)-sóvaI, például króm(ll)-kloriddal végzett kezeléssel, általában hidrogénionokat leadó szer jelenlétében, amely a fémmel vagy fémsóval együtt naszcensz hidrogént hoz létre; ilyen szerek a savak, elsősorban a megfelelő karbonsavak, így egy adott esetben, például hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkánkarbonsav, például ecetsav, hangyasav, glikolsav, difenil-glikolsav, tejsav, mandulasav, 4-kIór-mandu!asav vagy borkősav vagy alkohol vagy tiol, amelyekhez előnyösen vizet adunk. Valamely redukáló fémmel vagy fémsóval végzett kezeléssel — amint ezt már említettük — szabad karboxicsoporttá alakíthatunk egy 2-halogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonilcsoportot is, adott esetben egy 2-bróm-rövidszénláncú-alkoxi-karboniIcsoportot előbb egy megfelelő 2-jód-rövidszénláncú-alkoxi-karbonilcsoporttá alakítva, továbbá egy aroil-metoxi-karbonilcsoportot. Egy aroil-metoxi-karbonilcsoport hasítható egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, így nátrium-tiofenoláttal vagy nátrium-jodiddal is. Egy szubsztituált 2-szilil-etoxi-karbonilcsoport szabad karboxicsoporttá alakítható a hidrogén-fluoridnak egy fluoridaniont leadó sójával végzett kezeléssel, így egy alkálifém-fluoriddal, például nátrium- vagy kálium-fluoriddal, egy makrociklusos poliéter („Kronenáther”) jelenlétében vagy egy szerves kvaterner bázis fluoridjaival, így egy tetra-rövidszénláncú-alkil-ammónium-fluoriddal vagy tri-rövidszénláncú-alkil-aril-ammónium-fluoriddal, például tetraetil-ammónium-fluoriddal vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal, aprotikus, poláris oldószer, így dimetil-szulfoxid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid jelenlétében. Egy szerves szililcsoporttal, így tri-rövidszénláncú-alkil-szilil-, például trimetil-szililcsoporttal észterezett karboxicsoportot általában szolvolizissel, például vízzel, valamely alkohollal vagy savval kezelve tehetünk szabaddá.

Egy védett aminocsoportot önmagában ismert és a védőcsoportok jellege szerint különböző eljárásokkal, előnyösen szolvolizissel vagy redukcióval tehetünk szabaddá. A 2-halogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-aminocsoportokat, — adott esetben egy 2-bróm-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-aminocsoportot előbb 2-jód-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-aminocsoporttá alakítva -, az aroil-metoxi-karbonil-aminocsoportokat vagy a 4-nitro-benziloxi-karbonil-aminocsoportot például egy megfelelő kémiai redukálószerrel, így cinkkel, egy megfelelő karbonsav, így vizes ecetsav jelenlétében végzett kezeléssel hasíthatjuk. Az aroil-metoxi-karbonil-aminocsoportokat egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, így nátrium-tiofenoláttal és a 4-nitro-benziloxi-karbonil-aminocsoportot még valamely alkálifém-, például nátrium-ditionittal végzett kezeléssel is hasíthatjuk. Az adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-aminocsoport, egy terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-amino- vagy

-10188 459

2-triszubsztituált-szilil-etoxi-karbonil-aminocsoport hasítható egy megfelelő savval, például hangya- vagy trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel; egy adott esetben szubsztituált triaril-metil-amino-, formil-amino- vagy 2-acetil-rövídszénláncú-alk-l-en-l-il-aminocsoport hasítható például egy savval, így ásványi savval, például sósavval vagy egy szerves savval, például hangya- vagy trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel adott esetben víz jelenlétében; és egy szerves szililcsoporttal védett aminocsoport például hidrolízissel vagy alkoholizissel hasítható. Egy 2-halogén-acetil-, például 2-kiór-acetilcsoporttal védett aminocsoport tiokarbamiddal, bázis jelenlétében vagy a tiokarbamid egy tiolátsójával, így egy alkálifém-tiolátjával végzett kezeléssel és a képződött kondenzációs termék ezt követő szolvilizisével, így alkoholizissel vagy hidrolízissel hasítható. Egy 2-szubsztituált-szilil-etoxi-karbonilcsoporttal védett aminocsoport a hidrogén-fluoridnak fluoridanionokat szolgáltató sójával végzett kezeléssel — amint azt a fentiekben egy megfelelően védett karboxicsoport szabaddá tételével összefüggésben ismertettük - szabad aminocsoporttá alakítható.

Egy azidocsoport alakjában védett aminocsoportot például redukcióval alakítunk szabad aminocsoporttá, sav, így ecetsav jelenlétében cinkkel kezelve. A katalitikus hidrogénezést előnyösen inért oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például metilén-dikloridban vagy akár vízben is vagy víz és egy szerves oldószer, így alkohol vagy dioxán keverékében, körülbelül 20°C — 25°C hőmérsékleten vagy hűtés vagy melegítés közben végezzük.

Egy megfelelő acilcsoporttal, egy szerves szililcsoporttal vagy egy adott esetben szubsztituált 1-fenil-rövidszénláncú-alkilcsoporttal védett hidroxicsoportot egy megfelelően védett aminocsoporthoz hasonlóan teszünk szabaddá. Egy 2,2-diklór-acetiIcsoporttal védett hidroxicsoportof például bázisos hidrolízissel, míg egy terc-rövidszénláncú-alkil- vagy 2-oxa- vagy 2-tia-alifás- vagy -cikloalifás-szénhidrogéncsoporttal éterezett hidroxicsoportot acidolizissel, például ásványi savval vagy egy erős karbonsavval, például trifluor-ecetsawal kezelve teszünk szabaddá.

Egy védett, főképpen észterezett szulfocsoportot egy védett karboxicsoporthoz hasonlóan teszünk szabaddá.

Az ismertetett hasítási reakciókat önmagukban ismert körülmények között végezzük, ha szükséges, hűtés vagy melegítés közben és adott esetben inertgáz-, például nitrogénatmoszférában.

Több védett funkciós csoport jelenléte esetén a védőcsoportokat előnyösen úgy választjuk meg, hogy egyidejűleg több mint egy ilyen csoport lehasítható legyen, például acidolizissel, így trifluor-ecetsawal vagy hangyasavval kezelve vagy redukcióval, így cinkkel és ecetsawal végzett kezeléssel.

A szabad karboxicsoportok észterezése

Egy szabad karboxicsoport, például az R₃ karboxicsoport átalakítását észterezett karboxicsoporttá, főképpen fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxicsoporttá önmagukban ismert észterezési eljárásokkal végezzük. így például egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben az észterezendő karboxicsoport szabad formában és más funkciós csoportok, például aminovagy hidroxicsoportok védett formában vannak jelen vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az észterezendő karboxicsoport reakcióképes, funkciós származék formájában van jelen vagy az (I) általános képletű vegyület egy sóját a megfelelő alkohollal vagy egy ilyen alkohol reakcióképes, funkciós származékával reagáltatjuk.

Egy olyan (I) általános képletű vegyületnek, amelyben az észterezendő karboxicsoport szabad formában van jelen, a megfelelő alkohollal végzett észterezésénél ugyanazokat a kondenzálószereket, például karbodiimideket és ugyanazokat az oldószereket használjuk azonos reakciókörülmények mellett, mint az a) eljárás szerinti acilezésnél.

Egy (I) általános képletű vegyület, amelyben az észterezendő karboxicsoport reakcióképes, funkciós származék formájában van jelen, például egy vegyes anbidrid vagy aktivált észter; ezek az a) eljárásnál (acilezés) tárgyalt módon, az (I) általános képletű karbonsav és egy szervetlen sav, egy karbonsav, egy szénsav-félészter, egy szulfonsav vagy egy vinilogén alkohol kondenzációjával állíthatók elő.

Az észterező alkohol egy reakcióképes, funkciós származéka elsősorban egy erős szervetlen vagy szerves savval kondenzációval képezett észtere, például a megfelelő halogenid, így klorid-, bromid-, vagyjodid- vagy a megfelelő rövidszénláncú alkán-, például metán-szulfoniloxi- vagy 4-metán-szulfonil-oxivegyület.

Egy (I) általános képletű vegyületnek, amelyben az észterezendő karboxicsoport reakcióképes, funkciós származék formájában van jelen, a megfelelő alkohollal végzett észterezésnél vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületnek, amelyben az észterezendő karboxicsoport szabad formában van jelen, a megfelelő alkohol reakcióképes, funkciós származékaival végzett észterezésénél ugyanazokat az oldószereket használjuk azonos reakciókörülmények betartása mellett, mint a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes, funkciós származékával az a) eljárásnál (acilezés) ismertetett acilezésnél.

Egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben az észterezendő karboxicsoport reakcióképes, funkciós származék formájában van jelen, az a) eljárásnál (acilezés) leírt eljáráshoz hasonló módon in situ is előállíthatunk és izolálás nélkül reagáltathatjuk a megfelelő alkohollal.

Sóképzés

Az (1) általános képletű vegyületek sói önmagában ismert módon előállíthatok. így képezhetünk sókat az (I) általános képletű vegyületekből például úgy, hogy a savas csoportokat fémvegyületekkel, így megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az cc-etil-kapronsav nátriumsójával vagy nátrium-karbonáttal reagáltatjuk,vagy a sókat ammóniával vagy egy megfelelő szerves aminnal képezzük,amikor is a sóképző szert előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben vagy csak kis feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állítjuk elő, például a vegyületeket savval vagy megfelelő anioncserélő reagenssel kezeljük. Az (1) általános képletű vegyületek belső sóit például úgy képezhetjük, hogy a sókat, például a savaddiciós sókat például gyenge bázissal az izoelektromos pontra semlegesítjük vagy a vegyületeket folyékony ioncserélőkkel kezeljük.

A sókat a szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatjuk, a fém- és ammóniumsókat például megfelelő savval és a savaddíciós sókat például egy megfelelő bázisos szerrel kezelve.

Valamennyi, a fentiekben ismertetett, bázisos körülmények között végezhető reakciónál a 3-cefém-vegyületek - adott esetben részlegesen — 2-cefém-vegyületekké 11

-111

188 459 izomerizálódhatnak. Egy előállított 2-cefém-vegyüIet vagy egy 2- és egy 3-cefém-vegyüIet keveréke önmagában ismert módon az előállítani kívánt 3-cefém-vegyületté izomerizálható.

Az izomerek keverékei önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással, kromatográfiával stb. az egyes izomerekre szétválaszthatok.

A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti eljárásnak azok a kiviteli alakjai, amelyek szerint a köztitermékekként kapott vegyületeket mind kiindulási anyagokat használjuk és a hátralévő eljárási műveleteket ezekkel végezzük el; vagy az eljárást valamely műveinél megszakítjuk; továbbá a kiindulási anyagokat származékaik alakjában használjuk vagy a reakció során képezzük.

Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben kiváltképpen előnyöseknek felsorolt vegyületekhez jussunk.

Gyógyászati készítmények előállítása

A (gyógyászatilag alkalmazható (10 általános képletű vegyületek, ezek hidrátjai és sói gyógyászati készítmények előállításához felhasználhatók.

A gyógyászati készítmények magának az (I) általános képletű tiszta hatóanyagnak hatásos mennyiségét tartalmazzák vagy az (I) általános képletű hatóanyag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal - amelyek előnyösen parenterális beadásra megfelelnek - keverve.

A találmány szerint előállított (I) általános képletü hatóanyagokat előnyösen injektálható, például intravénásán beadható készítmények vagy infuzióoldatok formájában alkalmazzuk. Ilyen oldatok például előnyösen az izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenzíók, amelyek például a tiszta hatóanyagot vagy a hatóanyagot egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazó liofilizált preparátumokból használat előtt elkészíthetők. A gyógyászati készítmények előnyösen sterilizáltak, és tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló·, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferokat. A gyógyászati készítmények, amelyek kívánt esetben további, farmakológiásan értékes anyagokat, például más hatóanyagokat tartalmazhatnak, körülbelül 0,1—100%, főképpen körülbelül 1 —100% hatóanyagot tartalmaznak.

A gyógyászati készítmények önmagában ismert módon, például a szokásos oldó- vagy liofílizáló eljárásokkal állíthatjuk elő.

Felhasználás

Az (I) általános képletű vegyületek, ezek hidrátjai és gyógyászatilag alkalmazható sói mint antibiotikus hatású szerek gyógyászati készítmények formájában az emberi vagy állati test terápiás kezelésére, így például fertőzések kezelésére alkalmazhatók, amelyeket gram-pozitív vagy gram-negatív baktériumok vagy coccusok, például enterobaktériumok, így Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae vagy Proteus fajok idéznek elő.

A fertőzés jellege és a fertőzött szervezet állapota szerint körülbelül 0,5—5 g s.c., i.v. vagy i.m. napi dózisokat használunk kb. 70 kg súlyú melegvérűek (emberek és állatok) kezelésére.

Kiindulási anyagok

A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásában használt kiindulási anyagok ismertek vagy — ha újak — 12 önmagában ismert módon előállíthatok.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok, valamint a védett funkciós csoportokkal rendelkező megfelelő vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok.

A (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R_s és R₆ jelentése az (I) általános képlet szerinti és amelyekben az R₅ és/vagy R₆ csoportban jelenlévő funkciós csoport szabad vagy védett formában van jelen és amelyeket speciálisan az (I) általános képletű vegyületek előállítására dolgoztunk ki, újak és ezek előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Ezeket a vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületben - a képletben P.₆ jelentése az (I) általános képlet szerinti és az Re csoportban jelenlévő funkciós csoport védett formában van — a 2-aminocsoportot egy (V) általános képletű szulfonsavval — a képletben R_s az (I) általános képlet szerinti jelentésű és az R₅ csoportban jelenlévő funkciós csoport védett formában van — vagy ennek egy reakcióképes, funkciós savszármazékával vagy sójával acilezzük és kívánt esetben az előállított vegyület védőcsoportjait lehasítjuk és/vagy egy előállított (III) általános képletű vegyületet egy másik (III) általános képletű vegyületté átalakítunk.

Egy (VII) általános képletű vegyületben az R₆ csoportban jelenlévő funkciós csoport, például karboxi-, amino- vagy hidroxicsoport egy az előzőekben említett védőcsoporttal, például egy karboxi-, amino- vagy hidroxi-védőcsoporttal védett. Egy (VII) általános képletű vegyületben a 2-aminocsoport adott esetben a szulfoniIezési reakciót megengedő csoporttal védett. Ilyen csoportokat az előzőekben, a b) eljárásban (szulfonilezés) a (IV) általános képletű kiindulási anyagokra ismertettük.

Egy (V) általános képletű vegyület R₆ csoportjában jelenlévő funkciós csoport, például egy karboxi-, aminovagy hidroxicsoport egy, az előzőekben már említett védőcsoporttal, például karboxi-, amino- vagy hidroxi-védőcsoporttal védett.

Egy (VII) általános képletű vegyület szulfonilezését egy (V) általános képletű szulfonsavval vagy ennek egy reakcióképes, funkciós származékával a b) eljárásnál (szulfonilezés) leírtakhoz hasonló módon végezzük.

Egy előállított (III) általános képletű vegyületben, amely védett funkciós csoportokat tartalmaz, egy védőcsoportot adott esetben szelektív módon lehasíthatunk vagy adott esetben az acilezési reakciónál felszabaduló funkciós csoportot megvédhetünk.

A (IV) és (V) általános képletű vegyületek, valamint a védett funkciós csoportokkal rendelkező megfelelő vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. Az UV spektrumoknál zárójelben adjuk meg az e-értékeket. Az IR spektrumokat hullámszámban (cm^-1) adjuk meg.

A példákban a következő rövidítéseket használjuk: BOC: terc-butiloxi-karbonilcsoport,

Cbz: benziloxi-karbonilcsoport,

Rf 96: szek-butanol-jége cet-víz (67:10:23) oldószerrendszerben kapott Ráérték,

Op.: olvadáspont.

A vékonyrétegkromatogramokat SL 254 kovasavgél-lemezeken készítettük (Antec, Birsfelden, Schweiz cég gyártmánya).

-12188 459

1. példa

a) 3-Acetoxi-metil-7β-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2/metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2.6 g, az l.b) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metiI-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4 ml metilén-diklorid és 0,62 ml anizol keverékében szobahőmérsékleten feloldunk. Az oldathoz 0°C-ra lehűtött trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet hűtés nélkül 45 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hexán-éter (2:1) 750 ml keveréket adjuk, 5 percig keverjük, a csapadékot leszívatjuk és hexán-éter (1:1) 100 ml keverékével mossuk. Ezután a szűrési maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz 100 ml vizet adunk, pHértékét 1 n vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával 7-re beállítjuk és etil-acetáttel extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk. Valamennyi vizes fázist egyesítjük és vákuumban kb. 10 ml-re besűrítjük. Ezt az oldatot 130 g sziíilezett kovasavgélen (Antec Opti U.P.C.12) kromatografáljuk, az eluens az 1-25. frakcióknál víz, a következő frakcióknál víz-CH₃CN 95:5 arányú keveréke, a frakciók nagysága 25 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, kb. 10 ml térfogatra besűrítjük és 400 ml etanolba öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, kétszer etanollal és kétszer dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 180^öC felett; [«]²θ° = + 101°-(c = 0,93, H₂O); IR spektrum: 3600 - 2400 (széles), 1170, 1748 (váll), 1730 (váll), 1692, 1610, Í530 (nujol); UV spektrum:253 nm(12100, H₂O).

b) 3-Acetoxi-metil-7(i-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-ammo-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3,2 g, az l.c) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metiI-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-iI)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert szobahőfokon 30 ml abszolút tetrahidrofurán és 0,37 ml piridin keverékében 0,39 ml metánszulfonil-kloriddal 3 órán át keverünk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, 1 n sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, nátrium-klorid-oldattal még egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 200 g kovasavgélen kromatografáljuk, a frakciók nagysága 50 ml, az eluens éter. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, így kapjuk a cím szerinti vegyűletet. IR spektrum: 3400, 1780, 1715 (széles), 1630, 1525 (CH₂C1₂); UV spektrum: 257 nm (13 800, C₂H_sOH).

c) 3-Acetoxi-metil-7/3-((2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4karbonsav-difenil-m etilész tér

5.7 g, az l.d) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 60 ml ecetsav-acetonitril (1:1) keverékében feloldunk, az oldathoz keverés közben 0°Con 10 perc alatt részletekben 5,7 g cinkport adunk, és az elegyet még 3 órán át 0°C-on keverjük. Ezután a reakcióoldatot a cink maradékáról leszívatjuk, acetonitrillel mossuk és rotációs bepárlóban besűrítjük. A maradékot vízzel elegyítjük, pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 180 g kovasavgélen kromatografáljuk 150 ml-es frakciókat szedve, az eluens etil-acetát és etil-acetát-metanol 9:1 arányú keveréke. A terméket tartalmazó ¹frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a bepárlási maradékot metilén-diklorid-hexán keverékéből átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyűletet. ÍR spektrum: 3370, 1780, 1740-1690 (széles), 1600 (CH₂C1₂); UV spektrum: 257 nm (10 500,C₂H₅OH).

d) 3-Acetoxi-metil-7@~[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-20(2,2,2-triklór-etoxi-karboml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

4,3 g, az l.e) példa szerint előállítható (2R,S)-2-2(2-B0C-amino-tiazol-4-il)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 4,2 g 3-acetoxi-metil-7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 50 ml abszolút tetrahidrofuránban 0,8 g hidroxi-benztriazollál feloldunk. Az oldathoz azonnal, valamint 1 1/2 és 3 óra múlva minden alkalommal 0,71 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, mindig 60 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet összesen 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 1 liter hexán-éter (9:1) keverékébe öntjük, leszívatjuk és a maradékot hexánnal mossuk. A maradékot 1 liter etil-acetáthoz adjuk és keverjük. Az etil-acetátban oldhatatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és az etil-acetátos oldatot egymást követően telített nátrium-hidrogén-karbonát- és nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 200 g kovasavgélen kromatografáljuk, a frakciók nagysága 150 ml, az eluens hexán-éter (7:3) keveréke. így kapjuk a cím szerinti vegyűletet. IR spektrum: 3390, 1780, 1725 (széles), 1690, 1635, 1528 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm(13 330, C₂ H_SOH).

e) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2,2,2-triklór 1'

-etoxi-karbonil-amino)-ecetsav g, az 1 .f) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-ecetsav-metilésztert 50 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 25 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk és 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk és vízzel kétszer mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 0°C-ra lehűtjük, a pHértéket 4 n sósavval 3-ra beállítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyűletet, amelyet jellemzés nélkül feldolgozunk. IR spektrum: 3400, 3300— 2750 (széles), 1725 (széles), 1540, 1500 (CH₂C1₂).

f) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-aminoj-ecetsav-metilészter

8,61 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicin-metilésztert 85 ml abszolút tetrahidrofurán és 2,66 ml piridin keverékében feloldunk. Az oldathoz 5—10°C-on 50 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 4,4 ml klór-hangyasav-2,2,2-trik!ór-etilésztert csepegtetünk és az elegyet jégfürdőben 1 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket rotációs bepárlóban besűrítjük, etil-acetátban felveszszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal a semleges pontig mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A kivált nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, 200 ml-es frakciókat szedve, az eluens hexán-éter (1:1).

A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és kristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyűletet. IR spektrum: 3407, 1750 (váll), 1737, 1726 (váll), 1540, 1502 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 258 nm (8806, CH₃OH).

-13188 459

2. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2,41 g, a 2.b) példa szerint előállítható 7(3}(2R.S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2 -metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-diklorid és 2 ml anizol keverékében 25 ml trifluor-ecetsawal az I.a) példa szerint reagáltatunk, a terméket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk.

így a cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Op.: bomlás közben 200°C felett; [<χβ° = *117° ± 1° (c = 1,05, víz); IR spektrum: 3600-2500, 1760, 1680, 1600, 1500 (nujol); UV spektrum: 250 nm (10 000, etanol).

b) 7$[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter g, a 2.c) példa szerint előállítható 7(3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsót 0°C-on 10 ml abszolút tetrahidrofurán és 0,219 ml piridin keverékében 0,119 ml metánszulfokloriddal az I.b) példa szerint reagáltatunk és a terméket feldolgozzuk. A kapott nyersterméket 50 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát 9:1 és 85:15 arányú keveréke, a frakciók nagysága 50 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot metiléndiklorid-hexán keverékéből átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. (⁰¾° =*11°± 1° (c = 1,07, CHC1₃₁); IR spektrum: 3400, 3290, 1780, 1715, 1690 (váll), 1630, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (14 300,C₂H₅OH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) 7^[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsó

7.21 g, a 2.d) példa szerint előállítható 70 [(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-BOC-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,8 g p-toluolszuifonsav-monohidráttal 100 ml acetonitrilben 8 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A terméket 1000 ml éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszívatjuk, 500 ml éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül feldolgozunk.

d) 7$-[(2R,S)-2-(2-BOC-Ammo-tiazol-4-il)-2-BOC-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2.21 g, a 2.e) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-BOC-amino-ecetsavat 50 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot -20°C-ra lehűtjük és egymást követően 0,756 ml N-metil-morfolint és 0,728 ml klór-hangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. Ezután az elegyet 3 órán át -20°C-on keverjük, majd a hőmérsékletét -40°C-ra csökkentjük, 2,0 g 7(3-amino-3-cefém-3-karbonsav-difenil-metilésztert adunk hozzá szilárd formában, a reakcióelegyet 10 percig -40°C-on és 2 1/2 órán át 0°C-on keverjük, majd a következőképpen feldolgozzuk:

A reakciókeveréket etil-acetátban felvesszük és egymás után 1 n vizes sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal a semleges pontig mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket 100 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát 95:5 és 4:1 arányú keveréke, a frakciók nagysága 100 ml. A terméket trartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a bepárlási maradékot metilén14

-diklorid-éter keverékéből átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [«] θ° = + l1° ± l°(c = 0,86, CH₂C1₂); ÍR spektrum: 3390, 1778, 1715, 1692, 1635, 1528, (Cli₂Cl₂): UV spektrum: 258 nm (14 500, C₂ H_SOH).

e) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-BOC-amino-ecetsav g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicin-metilésztert 52,5 ml metanol és 34,5 ml víz keverékében 105 ml 1. n vizes nátrium-hidroxiddal 1 órán át szobahőmér10 sékleten keverünk. Ezután a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk és 2x50 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 100 ml dioxánnal és 14 ml di-terc-butil-pirokarbonáttal elegyítjük és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a pH-értékét 1 n vizes 15 nátrium-hidroxid hozzáadásával állandóan 8 értéken tartjuk (titrátorral). Ezután a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk és vízzel háromszor mossuk. Az egyesített vizes fázisok pH-értékét 0°C-on 4 n sósavval 2-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 20 nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket metanol-metíléndiklorid-éter-hexán keverékéből átkristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 168°C; IR spektrum: 3410, 25 3300-2800 (széles), 1760 (váll), 1725, 1540, 1500 (CH₂C1₂).

3. példa

a) 7(-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(4-ammo-benzol-szulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav

0,4 g, a 3.b) példa szerint előállítható 7(3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,98 ml metilén-diklorid és 0,3 ml anizol keverékében 3,7 ml trifluor-ecetsavval az I.a) példa szerint rea35 gáltatunk, a terméket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 205°C felett; [α]^2θ =*102° + 1° (c = 0,78, H₂O); IR spektrum: 3600-2500 (széles), 1760, 1680, 1620 (váll), 1595, 1520 (nujol); UV spekt40 rum: 259 nm (21 000, H₂ O).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il}-2-(4-amino-benzolszulfoml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

0,95 g, a 3.c) példa szerint előállítható 7j3-[(2R,S)-245 -(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-benzolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert acetonitril-ecetsav 1:1 arányú keverékének 10 milliliterében 0,87 g cinkporral az

l.c) példa szerint reagáltatunk, a terméket feldolgozzuk és kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [°=]²⁰ = *15° ±1° (c = 0,77, CHC1₃); IR spektrum: 3390, 3280, 1770, 1835, 1690, 1620, 1590, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum: 262 nm (29800, C₂H_SOH).

c) 7fi[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(4-(2,2,2-tri55 klór-etoxi-karbonil-amino)-benzolszulfonil-amino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 3,27 g, a 4.a) példa szerint előállítható 7(3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI -4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsót 30 gO ml abszolút tetrahidrofurán és 0,72 ml piridin keverékében szobahőmérsékleten 2,58 g 4-(2,2,2-trikIór-etoxi-karboni]-amino)-benzolszulfokloriddal az 1 .b) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk és a terméket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket 100 g kovasavgélen g5 kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát (9:1) és

-141

188 459 (85:15). a frakciók nagysága 100 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és metiléndikloi rid-hexán keverékéből átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [0¾⁰ - +7° ±1° (C =0,94, CHC1₃):: IR spektrum: 3400, 3280, 1770, 1750. 1735, 1590, 1530 (CH₂CL₂); UV spektrum: 254 nm (36 400, C₂H_SOH).

d) 4-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil-amino)-benzolszulfoklorid

17,3 g szulfonilsavat 100 ml piridinban 0°C-on szuszpendálunk, ezután erélyes keverés közben 0^uC-on 1 óra alatt 15,1 ml klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etilésztert csepegtetünk hozzá, és ezt követően 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot toluolban többször felvesszük és mindig ismételten bepároljuk. Végül a bepárlási maradékot vákuumban 50°C-on 60 órán át szárítjuk. Ezt a maradékot 250 ml abszolút kloroformban szuszpendáljuk és 40°C-ra felmelegítjük. Ezután keverés közben 40°C-on 1 óra alatt részletekben összesen 33,75 g szilárd foszfor-pentakloridot adunk a reakciókeverékhez és 4 órán át visszafolyatással melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 2,7 liter toluolban felvesszük, jeges vízzel négyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket metiléndiklorid-hexán keverékéből kristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 90-91 °C; IR spektrum: 1757, 1591, 1525, 1407, 1375(CH₂C1₂)

4. példa

a) 7β-[(2R,S/-2-(2-BOC-A mino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsó g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIésztert 50 ml abszolút jégecetben 2 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 1 egyenérték hidrogén felvétele után (a hidrogénezés során felszabaduló széndioxidot vizes kálium-hidroxidban abszorbeáljuk) a reakciót megszakítjuk, a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban felvesszük és egymás után 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid oldattal a semleges pontig mossuk. Ezután az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers amint 20 ml acetonitrilben feloldjuk, az oldathoz 1,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A terméket 500 ml éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszívatjuk, 250 ml éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely a 2.c) példában ismertetett toluolszulfonsavsóval azonos.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

b) 7fi[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeml-metilész· tér

4,4 g, a 4.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-B0C-amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-ecetsavat és 3,63 g 7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert a 2.d) példa szerint 142 ml tetrahidrofuránban 1,38 ml N-metil-morfolinnal és 1,33 ml klór-hangyasav-izobutiléterrel reagáltatunk. A terméket feldolgozzuk, kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát (9:1) és (4:1) keveréke, a frakció nagysága 300 ml. A terméket átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]β^θ = 12°±]°(c= 1,04, CHCI3); IR spektrum: 3400, 1790, 1727, 1698, 1638, 1543, 1498 (CH₂C1₂); Uv spektrum: 258 nm (15 000, C₂H_SOH)

c) (2R,S)-2-(2-BOC-ammo-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-ecetsav

7.4 g, a 4.d) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-ecetsav-metiIésztert 270 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 60 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket az 1 .e) példa szerint feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. ÍR spektrum: 3410, 3300-2800 (széles), 1760 (váll), 1725, 1542,1503 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (8400, C₂H₅OH).

d) (2R,S/-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-ecetsav-metilészter

8,61 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-i!)-gIicin-metilésztert 85 ml abszolút tetrahidrofurán és 2,66 ml piridin keverékében feloldunk. Ezután az oldathoz keverés közben 0°C-on 15 perc alatt 50 ml abszolút dioxánban oldott 4,74 ml benziloxi-karbonil-kloridot csepegtetünk és az elegyet 3 órán át 0°C-on keverjük. Az elegyet ezután etil-acetátban felvesszük, 1 n vizes sósavval, 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal a semleges pontig mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 400 g kovasavgélen kromatografáljuk 500 ml-es frakciókat szedve, az eluens toluol-etilacetát 95:5 arányú keveréke. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR spektrum: 3410, 1748 (váll), 1540, 1502; UV spektrum: 258 nm (8800, C₂H_SOH).

5. példa

a) 7β-[( 2R,S)-2-( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-etánszidfoml-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 1,367 g, az 5.b) példa szerint előállítható 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-etánszulfonil-amino-acet- amido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,6 ml metilén-diklorid és 1,12 ml anizol keverékében 13,9 ml trifluor-ecetsavval az I.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókevercket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 205°C felett; [^α]β° = ⁺116° ±1° (c = 0,73, H₂O); IR spektrum: 3600, 2500 (széles), 1760, 1680, 1640 (váll), 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 251 nm (9800, H₂O).

b) 7@-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3.5 g 7/3^(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-aminoacetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsót 40 ml abszolút tetrahidrofuránban 1 ml piridin jelenlétében 0,8 ml etánszulfokloriddal az I.b) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. = +18° ±1° (c = 0,97, CHC1₃); IR spektrum: 3380, 3280, 1775, 1710, 1690 (váll),

1630, 1525 (CH₂C1₂); UV spektrum: 258 nm(14 300, C₂ H_SOH).

6. példa

a) 7fi-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-karbonil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-ammo)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsé>

4.5 g, a 6.b) példa szerint előállítható 7/3-[(2R,S)-2(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-karbonilamino-1,3,4-tiadiazo!-5-il-szulfonil-amino)-acetamido]-3cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 9 ml metilén-diklorid és 1,27 ml anizol keverékében 20 ml triiluor-ecet15

-15188 459 savval az l.a) példa szerint reagáltatunk. a reakciókeveréket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 220°C felett; M²⁰ = *71°±1° (c = 0,93, H₂O); IR spektrum: 3600-2500 (széles), 1766, 1690, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 262 (14 800, H₂ O).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-A mino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-karbonil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

4,5 g, a 6.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazo]-4-il)-2-(2-metil-amino-karbonil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino)-ecetsavat és 3,3 g 7/J-amino-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert 50 ml abszolút tetrahidrofuránban 0,8 g hidroxi-benztriazollal együtt feloldunk. Az oldathoz azonnal, valamint 1 1/2 és 3 óra múlva mindenkor 0,71 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, mindenkor 60 ml tetrahidrofuránban, és az elegyet szobahőmérsékleten összesen 6 órán át keverjük. A reakció keveréket hexán-éter (9:1) keverék 1 literébe öntjük, leszívatjuk és a maradékot hexánnal mossuk. A maradékot 1 liter etil-acetáthoz adjuk és keverjük. Az etil-acetátban oldhatatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és az etil-acetátos oldatot egymás után telített nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk és bepároljuk, az így kapott nyersterméket 200 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens éter-etilacetát (1:1) és etil-acetát, a frakciók nagysága 100 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és metiléndiklorid-hexán keverékéből átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [«]²⁰ = +25° ±1° (c = 1,01, CHC1₃); IR spektrum: 3400-2806, 1778, 1700, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum:

263 nm (21 600,C₂H₅OH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-A mmo-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-karbonil-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-ami.no )-ecetsav

2,73 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicint 8 ml

N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal 24 ml metilén-dikloridban 11/2 órán át visszafolyatással melegítünk,miközben tiszta oldat képződik. Az oldatot 0°C-ra lehűtjük, egymás után 0,81 ml piridint és 3,8 g 2-metil-amino-karbonil-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il-szulfokloridot adunk hozzá és az elegyet 1 órán át 0°C-on, valamint 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket etil-acetátban felvesszük, 1 n sósavval kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyületet jellemzés nélkül feldolgozzuk. (6.b/ példa.)

7. példa

a) 7^-[(2R,S)-2-(2-A mino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-ammo-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 1,21 g, a 7.b) példa szerint előállítható 7/3-(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-metánszulfoniÍ-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIésztert 3 ml metilén-diklorid és 1 ml anizol keverékében 12 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk, így a cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Op.: bomlás közben 206°C felett; IR spektrum: 3600—2500, 1766, 1680, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (10 500,H₂0).

b) 7β-[(2R)-2-(2-BOC-A mino-tiazol-4-il)-2-metánszidfonil-amino-acetamido ] 3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

4,36 g, a 7.c) példa szerint előállítható 7/J [(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-45 -karbonsav-difenil-metilésztert 50 ml abszolút tetrahidrofurán és 0,56 ml piridin keverékében 0,81 ml metánszulfokloriddal az l.b) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. A reakcióidő 16 óra. A reakciókeveréket feldolgozzuk és a nyersterméket a 2.b) példa szerint kro_1f, matografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Md = -4^Ó ±1° (c = 0,94, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3290, 1780, 1715, 1690 (váll), 1630, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) 7β[(2Β)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter g, a 7.d) példa szerint előállítható 7(3-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazoi-4-il)-2-klór-acetil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert 0,94 g tiokarba2θ middal 70 ml dioxán és 1,37 ml ecetsav keverékében 5 órán át szobahőmérsékleten és ezt követően 10 órán át 50°C-on keverünk. A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, egyszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal a 25 semleges pontig mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket közvetlenül feldolgozzuk (7.b/ példa).

d) 7β[(2R)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il) -2-klór-acetil-

-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metil20 észter- és 7β-[( 25)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-klór-acetil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

9,6 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-klór-acetil-amino-ecetsavat 9,1 g 7/3-amíno-3-cefém-4-karbonsav-di25 fenil-metilészterrel 80 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (2,4 g hidroxi-benztriazol, háromszor 2,2 g diciklo-hexil-karbodiimid, mindenkor 20 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket négy azonos részle40 tekben egyenként 500 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát (85:15).keverék, a frakciók nagysága 25 ml. Először a cím szerinti (2R)-vegyületet eluáljuk: = -5° ±1° (c = 0,81, CHC1₃); IR spektrum: 3380, 3250, 1780, 1715, 1700 (váll), 1670, 1510 (széles) (CH₂C1₂); UV spektrum: 258 nm (13 500,

C₂H₅OH).

Az acil-oldalláncban lévő ecetsav C-2-szénatomján a konfigurációt a (2R)- és (2S)-vegyületre az ureido-cefalosporinokkal összehasonlítva a forgatóképesség változá50 sából és az MMR spektrumból (CH-7) állapítottuk meg (v.ö. például H. Breuer és munkatársai: J. Antibiot. 31, 546—560; valamint a 2 924 296 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat).

Az ezt követően eluált frakciók a fenti vegyület és a 55 megfelelő (2S)-izomer biner keverékéből állnak, amit ismételt kromatográfiával újra szétválasztunk. Utolsóként tiszta (2S) cím szerinti vegyületet eluálunk. [a]p° = +42°C ±1° (c = 0,82, CHCI3); IR spektrum: 3390, 3270, 1780, 1715, 1700 (váll), 1670 (váll), 1520 (széles) (CH₂C1₂);

UV spektrum: 259 nm (14 200, C₂H_SOH).

e) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazo!-4-ii)-2-klór-aceti!-amino-ecetsav g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-g]icin-metilésztert 35 ml metanolban feloldunk és egymás után 23 _cc nd vizet és 70 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk

-16188 459 hozzá. Ezután az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°C-ra lehűtjük és 5 perc alatt 2,9 ml klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, miközben a pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid hozzáadásával állandóan 10-en tartjuk (titrátorral), majd az elegyet 10 pH-értéken és 0°C-on (2 n NaOH, titrátor) még 2 órán át keverjük.

A reakciókeverék feldolgozása céljából annak pH-értékét 4 n sósavval 2-re állítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és hatszor mossuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket metanol-metiléndiklorid-hexán keverékéből átcsapjuk. Az ily módon előállított cím szerinti vegyületet közvetlenül feldolgozzuk (7.d/ példa).

8. példa

a) 7@-[(2S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-a cetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2,4 g, a 8.b) példa szerint előállítható 7j3-[(2S)-2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-di- _2Qklorid és 2 ml anizol keverékében az 1 .a) példa szerint 25 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 200°C felett; [“jp⁰ = + 126° ±1° (c = 0,94, H2);IR spektrum: 2600-2500, 1760, 1680, 1600, ²1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9900, H2O).

b) 7fi'[2S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-ammo-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

4,48 g, a 8.c) példa szerint előállítható 7/3-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,83 ml metánszulfonsav-kloriddal 5 ml tetrahidrofurán és 0,58 ml piridin keverékében a 7.b) példa szerint reagáltatunk, a reakeiókeverékét feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^a]p° = +36° ±1° (c = 0,89, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3290, 1780, 1715, 1690 (váll), 1630, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (14 400,C₂ H_SOH)..

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) 7β-[(2S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3,89 g, a 7.d) példa szerint előállítható 70-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-klór-acetil-amino-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,91 g tiokarbamiddal a 7.d) példa szerint reagáltatunk (70 ml dioxán : 1,34 ml ecetsav) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a nyers, cím szerinti vegyületet, amit közvetlenül feldolgozunk (8.b/ példa). „n

9. péla

a) 7$5J2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó g, a 9.b) példa szerint előállítható 7/J-[(2R,S)-2-(2- gg

-BOC-amino-tiazol)-4-il)-2-(2-acetil-amino-l ,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amíno)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5 ml metilén-diklorid és 0,57 ml anizol keverékében az l.a) példa szerint 15 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgoz- θθ zuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.:bomlás közben 220°C felett; [<χβ° = ₊89° +1° (c = 0,92, H₂O); IR spektrum: 3600-2500 (széles), 1760, 1690, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 263 nm (14 800, H₂ O).

b) 7fi-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-i]-2-(2-acetil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino)-ecetsavat és 1,83 g 7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIésztert 40 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,8 g hidroxi-benztriazol és 3X0,47 g diciklohexil-karbodiimid, mindenkor 40 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^a]p° = +28° ±1° (c = 0,82, CHCI3); IR spektrum: 3400-2700 (széles), 1778, 1720-1690 (széles), 1525 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 263 nm(20900,C₂H₅OH).

10. példa

a) 7@-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-((lR,S)-l-ciano-etánszulfon il-amino j-acetamido }-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

3,18 g, a 10.b) példa szerint előállítható 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-((lR,S)-l-ciano-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 8 ml metilén-diklorid és 2,5 ml anizol keverékében az l.a) példa szerint 30 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így a cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Op.: bomlás közben 180°C felett; Mn° = 002° ±1° (0 0,91, H₂ O); IR spektrum: 3600— 2400 (széles), 2255, 1760, 1680, 1640 (váll), 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (10000,H₂0).

b) 7$-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2 ((1R,S)-1-ciano-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difeml-metilészter

3,92 g, a lO.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-((lR,S)-l-ciano-etánszulfonamido)-ecetsavat és 3,3 g 7)3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészíert 30 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,915 g hidroxi-benztriazol, 3X0,8 g diciklohexil-karbodiimid, mindenkor 7 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. A nyersterméket kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát (9:1), a frakciók nagysága 250 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és a termékeket metilén-dikloridból átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [aj™ =+8° +1° (_c = 1,02, CHCI3); IR spektrum: 3400, 3300, 2500 (gyenge), 1780, 1720, 1700 (váll), 1635, 1530 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 258 nm (14 200,C₂ H_s OH)

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2(( lR,S)-l-ciano-etánszulfonil-ammo)-ecetsav

2,73 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicint 24 ml metilén-dikloridban 2,3 g 1-ciano-etánszulfokloriddal a 6-c) példa szerint reagáltatunk (8 ml N,O-bisz(trimetil-sziiil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül feldolgozunk.

11. példa

a) 3-Acetoxi-metil-73-[(2R,S)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetainido ]-3-cefém-4-karboxilát

1,6 g, a ll.b) példa szerint előállítható 3-acetoxí-metiI-7/3-[(2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tíadiazol-3-i])-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat 3 ml metilén-diklorid és 20 ml trifluor-ecetsav keverékében 30 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd a keveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel el17

-17188 459 dörzsöljük. A terméket 20 ml metalonban feloldjuk és pH-értékét 50%-os metanolos nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal 7,0-re beállítjuk és etil-acetáttal keverjük. A kivált terméket szűrjük és kromatografáljuk. Az így kapott cím szerinti vegyület jellemzői: Rp kb. 0,60 (Opti UPC 12 szilikagél, víz-metanol, 95:5); IR spektrum: 3310, 1765, 1610, 1155 (nujol).

b) 3-Acetoxi-metil-7@-{2-(5-BOC-ammo-l,2,-4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav

2,3 g (6,5 mmól) a 11.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsavat és 0,77 ml N-metil-morfolint -5 °C-on Vilsmeyer-reaggens (előállítva 0,63 ml oxalil-kloridból és 0,56 ml N,N-dimetil-formamidbóI 25 ml metilén-dikloridban) kevert szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0°C-on keverjük és ezt követően -10°C-ra lehűtjük. Ehhez a keverékhez csepegtetjük 1,69 g (6,2 mmól) 3-acetoxi-metil-70-amino-cefém-4-karbonsav 20 ml metilén-dikloriddal frissen készített oldatát és 6,8 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és az elegyet 0°C-on nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük. A reakcióoldatot besűrítjük, etil-acetáttal higítjukés hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktum pH-értékét 2 n sósavval 2,0re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, higígott vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rr 96: kb. 0,45 (kovasavgél); IR spektrum: 1765, 1160 (nujol).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S}-2-(5-BOC-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-ammo-ecetsav

5,0 g (13,6 mmól), a 11 .d) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(5-BÖC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsav-metilészter 90 ml 95%-os etanollal készített oldatához 4,4 g kálium-hidroxidot és 36,5 ml vizet adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, az oldat pH-értékét hígított sósavval 8,5-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-értékét 2 n sósavval 2,0-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rr 96: kb. 0,50 (kovasavgél); UV spektrum: 217 nm (5300), 245 nm (7700, etanol).

d) (2R,S)-2-(5-BOC-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsav-metilészter

8,6 g (29,6 mmól), a ll.e) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-amino-ecetsav-metilésztert 30 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldathoz -5°C-on 6 ml trietil-amint és 15 ml metilén-dikloridban oldott 2,8 ml metil-kloridot adunk, és az elegyet 1,5 órán át 0°C-on keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és egymás után hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 1 n sósavval és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluollal és növekvő mennyiségű etil-acetáttal kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rj·: 0,35 (kovasavgél, toluol-etil-acetát, 1:1); MMR spektrum (60 Mhz, CDC1₃): 1,56, 2,96, 3,70, 5,65 ppm.

e) (2R,S)-2-(5-BOC-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-amino· · -ecetsav-metilész tér

25,0 g (82,5 mmól) 2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxi-imino-ecetsav-metilészter és 25 g 10%-os palládium/szén katalizátor 250 ml metanollal készített szuszpenzióját 24 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakciókeveréket szűrjük (Hyflo-Supercel®) és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti, vegyületet. Rp 0,15 (kovasavgél, kloroform-metanol, 95:5); MMR spektrum (60 Mhz, CDC1₃): 1,56, 3,80, 7,07 ppm.

12. példa

a) 73[(2R,S)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido ]-3-cefém-4-karbo nsav-ndtriumsó

2,3 g (3,30 mmól), a 12.b) példa szerint előállítható

70-[(2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadíazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiiésztert 5 ml metilén-diklorid és 1,7 ml anizol keverékében oldva a 1 l.a) példa szerint 23 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk, az elegyet keverjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A terméket 15 ml metanolban feloldjuk és pH-értékét 50%-os metanolos nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal 7,0-ra beállítjuk és etil-acetáttal keverjük. A kivált terméket kiszűrjük és kromatografáljuk (Opti-UPC 12 kovasavgél), így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rp 0,70 (Opti-UPC 12 kovasavgél, víz-metanol, 95:5); IR spektrum (nujol): 3310, 1765, 1600, 1155.

b) 7β-[(2R,S)-2-(5-BOC-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

1,80 g (5,0 mmól) 2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsavat és 1,83 g (5 mmól) 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 25 ml száraz tetrahidrofuránban oldva 0°C-on 15 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 0,55 g 1-hidroxi-benztriazollal és 1,25 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel elegyítünk, a reakcióelegyet 3,5 órán át 0°C-on keverjük és ezt követően szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciókeveréket szűrjük, a szürletet etil-acetáttal hígítjuk és egymás után hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rpérték:0,65 (kovasavgél, etil-acetát).

73. példa

a) 3-A cetoxi-metil- 7fi-[(2R,S)-2-f2-amino-eta'nszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav

2,2 g (2,4 mmól), a 13.b) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-n)-acetainido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és 2,2 ml anizol 11 ml abszolút metilén-dikloriddal készített és 0°C-ra lehűtött oldatához 11 ml hideg trifluor-ecetsavat adunk, az elegyet 90 percig 25°C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd 0°C-on 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A bézsszínű csapadékot kiszűrjük, kevés dietil-éterrel mossuk, 10 ml vízben oldjuk és 4X5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A savas vizes fázist (pH= kb. 1,8) 0°C-ra lehűtjük és 2 n nátrium-hidroxid-oldatot hozzácsepegtetve pH-értékét 5-re beállítjuk, majd 40 ml etanolt adunk hozzá. A képződött csapadékot kiszűrjük, etanol-víz (3:1) keverékkel mossuk, a szerves oldószer tökéletes eltávolítása céljából kb. 10 ml vízben szuszpendáljuk és rotációs bepárlóban

-181

188 459 bepároljuk. A maradékot 16 órán át 5000 Pa nyomáson szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet monohidrát alakjában. Op.: bomlás közben 210°C felett; vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, előhívás ninhidrinnel): R_f 96: kb. 0,15; (°¾⁰ = +58° ±1° (c = 0,959, 0,1 n HC1); UV spektrum: 250 nm (1500, 0,1 n HC1).

b) 3-Acetoxi-metil-7$ [(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

14,4 g (30 mmól), a 13.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat és 4,05 g (30 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 240 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot 0°C-ra lehűtjük és kb. 15 perc alatt hozzáadjuk 6,81 g (33 mmól) diciklohexil-karbodiimid 60 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát (a

12.b) példa szerint) és ezt követően hozzáadunk 11,83 g (27 mmól) 3-acetoxi-metil-7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk, majd a kivált N,N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szürletet rotációs bepárlóban bepároljuk. A terméket a 12.b) példa szerint feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf: kb. 0,50 (kovasavgél, jód; metiléndiklorid-etil-acetát, 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-etánszidfonil-amino)-2-(2-, -BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav (2R,S)-2-(2-Amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat és 11,3 g vízmentes nátrium-karbonátot 160 ml dioxán és 80 ml víz keverékében szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben szobahőmérsékleten egyszerre 17,1 g di-terc-butil-dikarbonátot adunk. 2 óra múlva a reakciókeveréket 0°Cra lehűtjük, pH-értékét 4 n sósavval körülbelül 2-re beállítjuk és 2X300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A még olajos maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szüljük, szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet halvány bézs-színű por alakjában. Op.: bomlás közben 83°C felett; Rf: kb. 0,65 (kovasavgél, UV 366 nm).

d) (2R,S)-2-(2-Ammo-etánszulfoml-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav

25,0 g (45 mmól) (2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat ecetsav-acetonitril 1:1 arányú 250 ml keverékében feloldunk, és az oldathoz erélyes keverés közben 0°C-on, 15 perc alatt, részletekben 25 g cinkport adagolunk. 1 óra reakcióidő után szobahőmérsékleten még 12,5 g cinkport adunk az elegyhez. További 3 óra múlva a reakciókeveréket a cinkporról leszűrjük és rotációs bepárlóban bepároljuk. A feleslegben lévő ecetsav eltávolítása céljából a maradékot körülbelül 50 ml toluolban még kétszer szuszpendáljuk, szárazra pároljuk, majd 250 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a szintézis következő műveletében (13.c) példa). Rf: kb. 3,38 (kovasavgél, UV 366 nm).

e) (2R,S)-2-(2-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino )-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav

27,3 g (0,1 mól) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 273 ml abszolút metilén-dikloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában, keverés közben 80,3 ml (0,33 mól) és 30 perc múlva még 10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. 25°C-on összesen 2,5 óra reakcióidő után a tiszta reakciókeveréket 0°C-ra lehűtjük, és 8,1 ml abszolút piridint és 150 ml abszolút metilén-dikloridban oldott 31,9 g (0,1 mól) 2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfokloridot adunk hozzá. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd az oldószert le desztilláljuk, a maradékot 1 liter etil-acetátban feloldjuk és 2X250 ml 1 n sósavval és 2X200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga por alakjában. Rf 96: kb. 0,80 (kovasavgél, UV 366 nm).

14. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-A mino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav

Az l.a) vagy 13.a) példa szerint eljárva 2,6 g (3,14 mmól), a 14.b) példa szerint előállítható 7)3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 13 ml trifluor-ecetsavval és 2,6 ml anizollal reagáltatunk 13 ml abszolút metilén-dikloridban, így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát formájában. Op.: bomlás közben 220°C felett; Rf 96: kb. 0,10 (kovasavgél, ninhidrin); Rf: kb. 0,40 és 0,50 (Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, víz-acetonitril, 9:1); [^tt]²D° = 99° ±1° c - 0,524, 0,1 n HC1); UV spektrum: 250 nm (12900, 0,1 n HC1).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

Az l.b) vagy 13.b) példa szerint eljárva 2,4 g (5 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 0,68 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,13 g (5,5 mmól) N,N’-diciklohexiI-karbodiimid jelenlétében 50 ml tetrahidrofuránban 1,64 g (4,5 mmól) 7j3-annno-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf: kb. 0,60 (kovasavgél, UV 366 nm, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

75. példa

a) 3-(l-Metil-Hf-tetrazol-5-il-tiometil)^ [(2R,S}-2-(2-amino-etánszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-ilf

-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav

Az l.a) vagy 13.a) példában leírtakhoz hasonlóan eljárva 5,74 g (6 mmól), a 15.b) példa szerint előállítható 3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2- (2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 30 ml abszolút metilén-dikloridban 30 ml trifluor ecetsavval és 5,7 ml anizollal kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyület dihidrátját. Op.: bomlás közben 192°C felett; Rr 96: kb. 0,13 (kovasavgél, ninhidrin); [^α]θ° =+45° ±1 (c = 0,285, 0,1 n HC1); UV spektrum: 252 nm (14 000, 0,1 nHCl).

b) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)^-[(2R,S)-2-(2-BOC-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetarmdo]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

Az l.b) vagy 13.b) példa szerint eljárva 4,8 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 1,35 g (10 mmól) 1-hidroxi-benztriazol és 2,27 g (11 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiintid jelenlétében, 80 ml tetrahidrofuránban, mint oldószerben 4,33 g (9 mmól) 3-( 1 -metil- 1H19

-191

188 459

-tetrazol-5-iI-tiometil)-7/5-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rp kb. 0,44 és 0,54 (kovasavgél, UV 366 nm, éter-etilacetát, 1:1). A 2R,S-diasztereomerkeveréket kovasavgélen kromatográfiásan szétválaszthatjuk a 2R és 2S-komponensekre.

16. példa

a) 3-Metoxi- 7β-[(2R ,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém~4-karbonsav

Az l.a) vagy 13.a) példa szerint eljárva 6,15 g (8,3 mmól), a 16.b) példa szerint előállítható 3-metoxi-70[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOCamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 32 ml abszolút metilén-dikloridban 32 ml trifluor-ecetsavval és 6,2 ml anizollal kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyület monohidrátját. Op.: bomlás közben 192°C felett; Rf 96: kb. 0,13 (kovasavgél, ninhidrin), [<*]™ = ♦! 10° ±1° (c = 0,33, 0,1 n HC1);UV spektrum: 250 mm (13 000,0,1 n HC1).

b) 3-Metoxi-7@ [(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-

-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinfeil-metilészter

Az l.b) vagy 13.b) példában leírtakhoz hasonlóan

4,8 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 1,35 g I-hidroxi-benztriazol és 2,27 g (11 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 80 ml tetrahidrofuránban mint oldószerben 3,94 g (9 mmól) 3-metoxi-7(3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf: kb. 0,45 (kovasavgél, UV 366 nm, metilén-diklorid-etilacetát, 1:1).

17. példa

a) 3-Metoxi-7fi[(2R,S)-2-( 2-amino-etánszulfonil-amino )-2-(2-ammo-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav

1,01 g (1,2 mmól), a 17.b) példa szerint előállítható

3-metoxi-7j3[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat ecetsav-acetonitril (1 :1) 15 ml keverékében feloldunk és az oldathoz erélyes keverés mellett szobahőmérsékleten 1,26 g cinkport és 1 óra múlva még 0,63 g cinkport adunk. További 2 óra múlva reakciókeveréket rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben feloldjuk,2X5 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázis pH-értékét 1 n nátrium-hidroxiddal 5-re beállítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület a 16.a) példa szerint előállított vegyülettel azonos.

b) 3-Metoxi- 7$\(2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-aminofetánszulfonil-amino )-2-( 2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav

1,41 g (1,4 mmól), a 17.c) példa szerint előállítható 3-metoxi-7/3[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 7 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 7 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 2 óra múlva rotációs bepárlóban bepároljuk. A feleslegben lévő trifluor-ecetsav eltávolítása céljából a maradékot 2X20 ml toluolban felvesszük és bepároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használhatjuk a szintézis következő műveletéhez. Rf 20

96: kb. 0,36 (kovasavgél, UV 366 nm).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) 3-Metoxi-7(j-[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino )-2-( 2-( 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4·

-karbonsav-difenil-metilészter

1,26 g (2,0 mmól), a 17.d) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-( 2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-ecetsav és 0,714 g (1,8 mmól) 3-metoxi7f3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,27 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,45 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 60 ml etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 20—20 ml jeges vízzel, 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékkel mint eluenssel tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rf: kb. 0,46 (kovasavgél, UV 366 nm, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

d) (2R,S)-2-(2-(2,2,2- Triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino )-2-( 2-( 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-ecetsav

1,74 g (5 mmól) (2R,S)-2-amino-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-ecetsavat 17 ml abszolút metilén-dikloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 2,45 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Ezután a reakciókeveréket 0°C-ra lehűtjük és 0,4 ml abszolút piridint és 1,42 g (5 mmól) 2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0°C-on és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml etil-acetáttal hígítjuk és 1 n sósavval és telített nátrium-klorid-acetátoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A nyersterméket kovasavgélen etil-ácetát eluenssel tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet bézsszínű amorf por alakjában. Rf 96: kb. 0,75 (kovasavgél, UV 366 nm).

A 13.a), 13.b), 14.a), 14.b), 15.a) és 15.b) példák szerint előállított vegyületeket a 17.a)_17.d) példákban lett eljárásokkal is előállíthatjuk.

18. példa

3-(l-karbonil-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7fi[(2R,S)-2-( 2-amino-etánszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsö

1,07 g (2 mmól) 3-acetoxi-metiI-70-[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetarrado]-3-cefém-4-karbonsavat és 0,64 g (4 mmól) 1-karboxi-metil-5-merkapto-lH-tetrazolt 6 ml vízben szuszpendálunk és a pH-értékét 1 n nátrium-hidroxid hozzáadásával 7-re állítjuk. Ezután a tiszta oldatot nitrogénatmoszférában 4 órán át 65°C-on keverjük, majd lehűtjük és 300 ml etanolba öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, kevés vízzel feloldjuk és 25 g szililezett kovasavgélen (Antec-Opti-UPCü) eluensként vízzel tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük és az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, így kapjuk a cím

-201

188 459 szerinti vegyületet dihidrát formájában. Op.: bomlás közben 150°C felett; Rp kb. 0,63 (Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, acetonitril-víz, 1:9); UV spektrum: 251 nm (15 000. 0,1 n HCl).

19. példa

3-( 1 -Szulfometil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 7β-[(2R ,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido)-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 18. példa szerint eljárva 1,07 g (2 mmól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavból és 1,02 g (4 mmól) l-szulfometil-5-merkapto-lH-tetrazol-nátriumsóból kiindulva, 6 ml vízben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.:bomlás közben 180°C felett; Rj·: kb. 0,20 (Antec Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, víz); UV spektrum: 252 nm (14 900,0,1 nHCl).

20. példa

3-[l-(2-Dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil}-7$·[(2,R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido ] -3-cefém-4-karbonsav

A 18. példa szerint eljárva, 1,07 g (2 mmól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavból és 0,69 g (4 mmól) l-N,N-dimetil-amino-etil-5-merkaptoΙΗ-tetrazolból kiindulva, 6 ml vízben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Rpkb. 0,18 (Antec Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, acetonitril-víz, 2:8).

21. példa

a) 73[{2R,S)-2-(2-Metánszulfonil-amino-etán-szulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido\-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,13 g (1,4 mmól), a 2l.b) példa szerint előállítható 70-[(2R,S)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert és 1,1 ml anizolt 5,5 ml abszolút metilén-dikloridban feloldunk, az oldathoz 5,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, 1 órán át szobahőfokon nedvesség kizárása mellett keverjük és ezt követően 0°C-on 60 ml hideg dietil-étert adunk hozzá. A képződött bézsszínű csapadékot kiszűrjük, kevés dietil-éterrel mossuk, 20 ml vízben feloldjuk, pH-értékét 1 n nátrium-hidroxiddal 7-re beállítjuk és 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist kb. 5 ml-re besűrítjük és szililezett kovasavgélen (Antec Opti-UPC 12), eluensként vízzel tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük, rotációs bepárlóban bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában kapjuk. Op.: bomlás közben 175°C felett; Rj96: kb. 0,30 (kovasavgél, UV 366 nm); UV spektrum: 250 nm (10 300, víz).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-Metánszulfonil-ammo-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

0 g (5,5 mmól), a 21.c) példa szerint előállítható 70-[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 60 ml abszolút metilén-dikloridban feloldunk, és az oldathoz keverés közben, nedvesség kizárása mellett 0,48 ml abszolút piridint és ezt követően 0,5 ml metánszulfokloridot adunk. 4 óra múlva a reakciókeveréket 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 40-szeres mennyiségű kovasavgélen, eluensként metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékével tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, színtelen amorf por alakjában. Rp kb. 0,28 (kovasavgél, UV 366 nm, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) 7β-[(2Ρ,$)-2-(2-Amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

5,25 g (5,8 mmól), a 21.d) példa szerint előállított 70-[(2R,5)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszuIfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIésztert ecetsav-acetonitril (1:1) 50 milliliterében feloldunk, az oldatot 0°C-ra lehűtjük és keverés közben, részletekben 5,25 g cinkport adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd még 5 g cinkport adunk hozzá, összesen 5 óra reakcióidő után a reakciókeveréket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, a cinkporról leszűrjük és hideg, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk a szintézis következő műveletében. Rp kb. 0,58 (kovasavgél, UV 366 nm).

d) 7β·[(2R,S)-2-(2-(2,2,2- Triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

11,12 g (20 mmól), a 21.e) példa szerint előállított (2R,S)-2-( 2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat és 7,3 g (20 mmól) 7j3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 200 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 2,7 g

1-hidroxi-benztriazol és 4,54 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban feloldjuk és 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és az így kapott nyersterméket 40szeres mennyiségű kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékével eluálva tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Vékonyrétegkromatrogram: kovasavgél, előhívás UV fényben, Rp kb. 0,65 (metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

e) 7β-[(2R,S)-2-(2-A mino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido}-3-cefém~4-karbonsav-difenil-metilészter

0,828 g (1 mmól) 7/?-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml abszolút metilén-dikloridban feloldunk, és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 0,38 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. 5 óra múlva a reakciókeveréket 30 ml dietil-éterrel hígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyület a 21 .c) példa szerint előállított termékkel azonos.

22. példa

a) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7ő-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il(-2-metánszulfonil-amirio-acetamido]-3-cefém-4-karbo nsav-nátriumsó

3,5 g, a 22.d) példa szerint előállítható 3-(l-metil- 1H-tetrazol-5-il-tiometiI)-7(3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol21

-211

188 459

-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 7,5 ml metilén-diklorid és 2,45 ml anizol keverékében az l.a) példa szerint 28 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyüigt hidrátját. Op.: bomlás közben 165°C; [°=]^2U = -9° ± l°(c = 0,80, H₂O); ÍR spektrum: 3700-2500 (széles), 1762, 1685, 1603, 1521 (nujol); UV spektrum: 260 nm (13 600,H₂O).

b) 3-(1-Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7$-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-ammo-acetamido\-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2,18 g, a 22.e) példa szerint előállítható 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-difenil-metilésztert 4,5 ml metilén-diklorid és 1,52 ml anizol keverékében az l.a) példa szerint 17,4 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 168°C felett; [a]²⁰ = -22° ±1° (c = 0,96, H₂O); IR spektrum: 3700—2500 (széles), 1762, 1685, 1602, 1521 (nujol); UV spektrum: 260 nm (3500, H₂O).

c) 3-( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7{i[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánsziilfonil-amino-acetamido}-3-cefém-4-karhonsav-nátriumsó

2,42 g, a 22.e) példa szerint előállítható 3-(l-metil 1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5 ml metiléndiklorid és 1,69 ml anizol keverékében 19,3 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. A reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 168°C felett; [“]²p = +8°±l°(c = 0,85, H₂O); IR spektrum: 3700-2500 (széles), 1762, 1685, 1603, 1521 (nujol); UV spektrum: 260 nm (13 700, H₂O).

d) 3-f 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-((2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-ammo-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-meti!észter g, a 22.f) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszlfoni]-amino-e cetsavat 3,5 g 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 40 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,76 g hidroxi-benztriazol, 3x0,7 g diciklohexil-karbodiimid, 5—5 ml tetrahidrofuránban). A reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]ρ° ⁼ -99° ±1° (c =0,75, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3300, 1780, 1720, 1695 (váll), 1600 (gyenge), 1525 (CH₂C1₂); UV spektrum: 260 nm (16 000, EtOH).

e) 3-(l -Metil-1 H-tetrazoI-5-il-tiometil)-7β [12Κ)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszidfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeml-metilészter, és 3-( 1 -Metil-1 ll-tetrazol-5-il-tiometil)- 7@-[(2S)-2-( 2-BOC-ammo-tiazoI-4-il)-2-metánszulfonil-amino-aeetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A cím szerinti két vegyületnek a 22.d) példa szerint előállított biner keverékét 300 g kovasavgél-oszlopon toluol-etilacetát 4:1, 7:3 és 1:1 arányú keverékével fokozatosan eluálva kromatografáljuk. Először a 2R-konfigurációjú cím szerinti vegyületet eluáljuk (a konfiguráció megállapítását lásd a 7.d) példában). (°¾⁰ = -126° ±1° (c = 0,75, CHCI₃); IR spektrum:3400,3300,1780,1720,

1695 (váll), 1600 (gyenge), 1525 (CH₂Cl₂); UV spektrum: 260 nm (16 100, EtOH).

A következő frakciók a cím szerinti (2R)- és (2S)vegyületek biner keverékéből állnak. Végül eluáljuk a cím szerinti egységes (2S)-vegyületet. Μθ° = -86° ±1° (c = 0,93, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3300, 1780, 1720, 1695 (váll), 1600 (gyenge), 1525 (CH₂C1₂); UV spektrum: 260 nm (16200, EtOH).

A kiindulási anyag előállítását a következőképpen 10 végezzük:

f) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsav g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazo!-4-il)-gIicint 45 ml metilén-dikloridban 2,14 g mezil-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (15 ml N,O-bisz(trimetiI-szilil)-acetamid, 1,45 ml piridin), és a reakciókeveréket feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább a 22.d) példa szerint.

23. példa

3-(4-Karbamoil-piridimo-metil)-7$-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav

2,81 g 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-kar25 bonsav-nátriumsót (az l.a) példa szerint előállítva), 0,95 g izonikotin-amidot, 8,6 g nátrium-jodidot és 0,94 g triklór-ecetsavat 5,75 ml vízben 1,5 órán át 70°C-on melegítünk. Ezután a keveréket lehűtjük és 1 liter etanolba öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, éterrel mos30 suk és szárítjuk, majd kevés vízben feloldjuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk 175 ml folyékony ioncserélővel (LA 1, HOAC-forma), és kétszer hexánnal és etil-acetát= al. Ezután a vizes fázis pH-értékét 1 n nátrium-hidroxiddal 6,8-ra beállítjuk és vákuumban koncentráljuk, majd a pH-értékét 1 n sósavval 2,2-re beállítjuk és 100 g szililezett kovasavgélen (Antec Opti-UPC] ₂) kromatografáljuk, eluensként víz-acetonitril (95:5) keverékét használva.

A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, körülbelül 5 ml térfogatra besűrítjük és 400 ml etanolhoz ad40 juk. A kivált terméket kiszűrjük, etanollal és dietil-éterlel mossuk és szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 160°C felett; [^α]β° =

-- -3° ± l°(c = 0,78, H₂O); IR spektrum: 2700-2500 (széles), 1779, 1688, 1610, 1568, 1522 (nujol); UV spektrum: 260 nm (13 600,H₂O).

24. példa

a) 7fi[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetiI-ammo-etánszulfonil-amino facetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,7 g_; a 24.b) példa szerint előállítható 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetiI-amíno-etánszulforiil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4 ml metilén-diklorid és 1,28 ml anizol keverékében 15 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagál55 tatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 200°C felett; [<x&° = +98° ±1° (c = 0,84, I1₂O); IR spektrum: 3700-2600 (széles), 1760, 1650 (széles), 1600, 1521 (nujol); UV spektrum: 251 nm (10 200),312 nm(l 100, H₂O).

b) 7{3[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetd-amino-etánszulfonil-ammo)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,21 g, a 24.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(265 -BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil22

-221

188 459

-amino)-ecetsavat 1,9 g 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 20 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,53 g hidroxi-benztriazol, 3X0,46 g diciklohexil-karbodiimid, mindenkor 4 ml tetrahidrofuránban). A reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [°%° = -23° ±1° (c = 0,80, CHCI₃); ÍR spektrum: 3400, 3300, 1781, 1720, 1675, 1529 (CH₂Cl₂); UV spektrum: 258 nm (13 600,EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-ilj2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino jecetsav

6.7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-aminoj-ecetsavat 24 ml metilén-dikloridban 0,71 ml acetil-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül tovább reagáltatunk a 25.b) példa szerint.

25. példa

a) 3-Acetoxi-metil-7β-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfoml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,32 g, a 25.b) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7í3[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetiI-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,2 ml metilén-diklorid és 1 ml anizol keverékében 12 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 160° felett; [«]λ° -^ψ61°±1° (c = 0,79, H₂O); IR spektrum: 3700—2500 (széles), 1762, 1680 (váll), 1605, 1624 (nujol): UV spektrum: 258 nm (12 700,EtOH).

b) 3-A cetoxi-metil- 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszidfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

1.7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat (előállítva a 24.c) példa szerint 1,46 g 3-acetoxi-metil-7ü-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 16 ml tetrahidrofuránban a 6-b) példa szerint reagáltatunk (0,4 g hidroxi-benztriazol, 3X0,35 g diciklohexil-karbodiimid, mindenkor 3 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk, és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]θ° = ⁺6° ±1° (c = 0,71, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3300, 1787, 1725, 1695, 1677, 1540 (CH₂C1₂); UV spektrum: 258 nm (14900,EtOH).

26. példa aj 7fi-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,46 g, a 26.b) példa szerint előállítható 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,2 ml metilén-diklorid és 1,0 ml anizol keverékében 12 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 185°C felett; [^a]p° = +79° ±1° (c = 0,91, H₂O); ÍR spektrum: 3700—2500, 1760, 1680 (váll), 1640, 1600, 1577, 1525 (nujol); UV spektrum: 230 nm (17 300, H₂ O).

b) 7b~[(2R,S)-2-(2-liOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,39 g, a 26.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 2 g 7/3-ainino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 20 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,56 g hidroxi-benztriazol, 3x 0,49 g diciklohexil-karbodiimid 4—4 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [a]²® = ⁺20° ±1° (c = 1,01, CHClj); IR spektrum: 3400, 3300, 1785, 1720, 1665, 1602, 1520 (CH₂C1₂); UV spektrum: 255 nm(ll 500,EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-( 2-BOC-Amino-tiazol-4-ilj2-( 2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino jecetsav

6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 24 ml tetrahidrofuránban 1,16 ml benzoil-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül feldolgozunk.

27. példa

a) 7β-[(2Β,Β j2-(2-Amino-tiazol-4-ilj2-{2-formil-amino-etánszulfonil-amino (-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,9 g, a 27.b) példa szerint előállítható 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml metilén-diklorid és 0,57 ml anizol keverékében 15 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 215°C felett; (°¾⁰ = +101° ±1° (c = 1,22, H₂O); IR spektrum: 3700—2500 (széles), 1760, 1670, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 252 nm (9900), 318 nm (200, H₂O).

b) 7fi-[(2R,Sj2-(2-BOC-Ammo-tiazol-4-ilj2-(2-formtt-amino-etánszulfoml-amino jacetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,3 g, a 27.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 2,0 g 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 30 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,5 g hidroxi-benztriazol, 3X 0,4 g diciklohexil-karbodiimid, mindenkor 6 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet- = ⁺¹⁸° ^±l0 (^c = °’⁹⁹’ ^ch°3); IR spektrum:

3400, 3300, 1790, 1727, 1690, 1640, 1600, 1542 (nujol); UV spektrum: 260 nm (13 400,EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,Sj2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino jecetsav

6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 25 ml tetrahidrofuránban ecet- és hangyasav 1,35 ml vegyes anhidridjével (előállítva ecetsavanhidridből és hangyasavból , v.ö. G. Büchi és munkatársai: JACS 93, 2492 (1971) a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetiI-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül tovább reagáltatunk.

28. példa

a) 3-(l-Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil-7@-[(2R)-2-(2-ami23

-231

188 459 no-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,17 g, a 28.c) példa szerint előállítható 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5,5 ml metilén-diklorid és 0,29 ml anizol keverékében 8,2 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 165°C felett; (°¾⁰ = -12° ±1° (c = 1, H₂O); ÍR spektrum: 3700-2600 (széles), 1760, 1675, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum:259 nm (13 200,H₂O).

b) 3-( 1 -Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometü)-7β-[(2S )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)· -acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,1 g, a 28.c) példa szerint előállítható 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometií)-7j3-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5,5 ml metilén-diklorid és 0,29 ml anizol keverékében 8,2 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 165°C felett; (°¾⁰ = +7° ±1° (c = 1,09, H₂O); IR spektrum: 2700—2600, 1762, 1672, 1605, 1524 (nujol): UV spektrum: 259 nm(13 500,H₂ ).

c) 3-{l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7^-[(2R)-2-(2-BOC-ammo-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter, és

3-(1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7{3((2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánsziilfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat (előállítva a 27.c) példa szerint) 2,77 g 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 60 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,65 g hidroxi-benztriazol, 3X0,52g diciklohexil-karbodiimid 7—7 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket 300 g kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, toluol-etilacetát 4:1, 2:1 és 1:1 arányú keverékekkel fokozatosan eluáljuk. így először a 2R-konfigurációjú cím szerinti vegyületet eluáljuk (a konfiguráció megállapítását lásd a 7.d) példában). [a]*° = -83°+1° (c = 0,85, CHC1₃); ÍR spektrum: 3400, 3300, 1788, 1722, 1691, 1605, 1542 (CH₂C1₂); UV spektrum: 260 nm(16 800, EtOH).

A következő frakciók a fenti 2R-vegyület és a 2S-izomer biner keverékéből állnak.

Az utolsó frakciókból kapjuk a cím szerinti 2S-konfigurációjú vegyületet. [“]θ° = -84° ±1° (c = 0,95, CHC1₃); ÍR spektrum: 3400, 3300, 1789, 1722, 1691, 1605, 1542 (CH₂C1₂); UV spektrum: 260 nm (17 000,EtOH).

29. példa

a) 7fi-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il-acetamidoj-etánszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsa v-nátriumsó

3,9 g (4 mmól) 7(3-[(2R,S)-2-(2-(2-BOC-ainino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfoniI-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert és 3,9 ml anizolt 20 ml metilén-dikloridban 20 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, az elegyet 1 órán át 24

25°C-on nitrogénatmoszférában keverjük és ezt követően 0°C-on 300 ml dietil-étert adunk a reakciókeverékhez. A képződött bézs színű csapadékot kiszűrjük, kevés dietil-éterrel mossuk, 3Ö ml vízben feloldjuk és pH-értékét 2 n nátrium-hidroxiddal 7-re beállítjuk. A reakciókeveréket ezután etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist szililezett kovasavgélen (Opti-UPC₁₂) eluensként vízzel tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában kapjuk. Op.: bomlás közben 170°C felett; Rr·: 0,38 (Opti-UPC₁₂ kovasavgél, H₂O-CH₃CN, 8:2); = *89° ±1° (c = 0,152, H₂O); UV spektrum: 251 nm, (15 500, H₂O).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-(2-BOC-Amino-tiazoI-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 2,48 g (4 mmól), a 29.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat és 0,54 g (4 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 40 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 10 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 0,91 g (4,4 mmól) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet majd körülbelül 10 perccel később 1,46 g (4 mmól) 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert adunk. Az elegyet 4 órán át reagáltatjuk, majd a kivált Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szürletet rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 400 ml etil-acetátban feloldjuk, 2X50 ml 1 n sósavval és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Az így kapott nyersterméket 160 g kovasavgélen, eluensként metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékkel tisztítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rp 0,33 (kovasavgél, előhívás jóddal, CHC1₃CH₃OH-CH₃COOH, 75:223).

A kiindulási anyag előállítása: i?) (2R,S)-2-(2-BOC-A mino-tiazol-4-il-acetamido jetánszulfonil-amino )-2-( 2-B0C-amino-tiazol-4-il)-ecetsav

3,87 g (15 mmól) 2-BOC-Amino-tiazoI-4-il-ecetsav és

2,03 g (15 mmól) 1-hidroxi-benztriazol oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 3,4 g (16,5 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. 15 perc reakcióidő eltelte után a képződött szuszpenzióhoz 5,71 g (15 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etán-szulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-ecetsavat adunk. Az elegyet 4 órán át reagáltatjuk, majd a képződött Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szürletet rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban feloldjuk, és háromszor 1 n sósavval és háromszor telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 400 g kovasavgélen metilén-diklorid-etilacetát (1:2) keverékkel eluálva tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában.

30. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-butiril-amino)-etánszulfonil-amino )-acetamido ] -3-cefém-4-karbonsav

A 29.a) példa szerint eljárva 3,1 g (3,9 mmól) 7(3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-butiril-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,1 ml anizol jelenlétében, 15 ml abszolút metilén-dikloridban 15 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet 1 1/2-241

188 459

-hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 170°C felett; Rr 96: kb. 0,43; [α]*θ - *85° +1° (c = 0,872, H₂O); UV spektrum: 250 nm (10 700, víz) bj 7b-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-butiril-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbo nsav-difen il-metilész tér

A 29.b) példa szerint eljárva 3,4 g (7,5 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-butiril-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 2,75 g (7,5 mmól) 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 1,01 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,7 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 80 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. R^-: 0,45 (kovasavgél, etil-acetát).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-butiril-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsav

3,80 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 90 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)acetamidot adunk. Az elegyet 65°C-on 1 órán át reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket 0°C-ra lehűtjük, 0,88 ml piridint és 10 ml tetrahidrofuránban oldott 1,14 ml butiril-kloridot adunk hozzá és további 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és4X50 ml 0,5 n sósavval és négyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül reagáltatunk a következő műveletben.

31. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,84 g, a 3l.b) példa szerint előállítható 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4,14 ml metilén-diklórid és 1,34 ml anizol keverékében 15,5 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 190°C felett; IR spektrum: 3700—2600 (széles), 1760, 1660, 1600, 1522 (nujol); UV spektrum: 255 nm (10000, H₂O).

b) 7fl[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etdnszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,88 g, a 3l.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 20 ml tetrahidrofuránban 2,2 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,66 g hidroxi-benztriazol, 3X 0,58 g diciklohexil-karbodiimid 5—5 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk,, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. MjL,⁰ - +26° ±1° (c = 1,01, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 2200, 1778, 1715, 1675, 1625, 1505 (váll), 1515 (CH₂C1₂); UV spektrum: 257 nm (3400, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-ii)-2-(2-akriloiI-amino-etdnszulfonil-amino fecetsav

6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 24 ml tetrahidrofuránban 0,81 ml akriloil-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin), és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amit jellemzés nélkül feldolgozunk.

32. példa

a) 7()-[(2S)-2-(2-A mino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-ce-fém-4-karbonsav-nátriumsó

1.4 g, a 32.c) példa szerint előállítható 7/?-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 7,4 ml metilén-diklorid és 0,4 ml anizol keverékében az l.a) példa szerint 11,2 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 200°C felett; [^a]p° = + 107° ±1° (c = 0,85, H₂O); IR spektrum: 3700-2600, 1769, 1670 (váll), 1645, 1600, 1530 (nujol); UV spektrum: 255 nm (11 000,H₂O).

b) 7(3[(2R)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó g, a 32.c) példa szerint előállítható 7/?-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-biklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5,3 ml metilén-diklorid és 0,28 ml anizol keverékében 8 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 200°C-tól; [^α]ρ° =+77° ±1° (c = 0,56, H₂O); IR spektrum: 3700—2500 (széles), 1760, 1670 (váll), 1645, 1600, 1525 (nujol); UV spektrum: 255 nm (9600), 315 nm (600, víz).

ej 7fi-[(2R)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-ammo)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és 7fi-{(2S)-2-( 2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-( 2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2.4 g, a 32.d) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 1,93 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 30 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,54 g hidroxi-benztriazol, 3X0,46 g diciklohexil-karbodiimid mindenkor 4 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket 300 g kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, fokozatosan eluálva. Az eluens toluol-etilacetát (2:1). Előszóra 2R-konfigurációju cím szerinti vegyületet eluáljuk. [^α]ρ° = +2° ±1° (c = 0,95, CH₂C1₂); IR spektrum: 3300, 1791, 1730, 1700, 1670, 1640, 1602, 1540 (CH₂C1₂); UV spektrum: 258 nm(12 500,EtOH).

A következő frakciók a cím szerinti (2R)- és (2S)vegyületek biner keverékét tartalmazzák.

Utolsóként eluáljuk a cím szerinti 2S-vegyületet.

[a]²,⁰ = >38° ±1° (c = 0,85, H₂O); IR spektrum: 3400, 3300, 1792, 1739, 1704, 1670, 1640, 1602, 1540 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 257 nm (11 900, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

d) (2R,S)-2-( 2-B0C-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino j-ecetsav

-251

188 459

6.7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 24 ml tetrahidrofuránban 0,875 ml ciklopropánkarbonsav-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (16 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül tovább reagáltatunk.

33. példa

a) 7$[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciánacetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsa v-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 2,33 g (2,8 mmól), a

33.b) példa szerint előállítható 7/J[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciánacetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 2,2 ml anizol jelenlétében, 11 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 168°C felett; Rj: kb. 0,35 (H₂O, Opti-UPC] ₂ kovasavgél).

b) 7$\(2R,S)-2-(2-BOC-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-ciiinace-til-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 2,91 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciánacetil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 2,38 g 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 0,88 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,48 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 60 ml abszolút tetrahirdrofuránban reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. R^: kb. 0,18 (kovasavgél, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-A mino-tiazol-4-il)-2-(2-ciánacetil-amino-etánszulfonil-aminoj-ecetsav

3.8 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 100 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 65°C-on reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket 0°C-ra lehűtjük, 0,96 ml piridint és 1,0 ml ciánacetil-kloridot adunk hozzá és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és négyszer 0,5 n sósavval és négyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább a következő műveletben.

34. példa

a) 7&-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó g, a 34.b) példa szerint előállítható 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 8 ml metilén-diklorid és 0,9 ml anizol keverékében 15 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 150°C felett; = +93° +1° (c = 1,22, H₂O); IR spektrum:

3700-2600 (széles), 1760, 1665, 1600, 1525 (nujol); UV spektrum: 252 nm (9600, H₂ O).

b) 7fi [(2R,S)-2-(2-BOC-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-ammo-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-ce26 fém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3.6 g, a 36.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánsz.ulfonil-amino)-ecetsavat 2,9 g 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 40 ml tetrahidrofuránban a

6.b) példa szerint reagáltatunk (1 g hidroxi-benztriazol, 3X0,53 g diciklohexil-karbodiimid 7-7 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [ajfcP = U9° ±1° (c = 1,16, CHClj); IR spektrum: 3400, 3300, 1790, 1728, 1692, 1640 (váll), 1600, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum: 260 nm(14 000,EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsav

6.7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 25 ml tetrahidrofuránban 0,92 ml metoxi-acetil-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül tovább reagáltatunk.

35. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-propioloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,3 g 7j3 [(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-propioloil-amino-etánszu!fonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 7 ml metilén-diklorid és 0,37 ml anizol keverékében 10,6 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: 220°C felett bomlás közben; [a]²⁰ = *91° +1° (c = 1,00, H₂O); IR spektrum: 3700-2700 (széles), 2120, 1760, 1675 (váll), 1645, 1600, 1522 (nujol); UV spektrum: 249 nm (9700), 314 nm (700, víz).

b) 7fi-[(2R,S)-2-f2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-propioloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3,1 g, a 35.c) példa szerint előállítható 7/?-[(2R,S)-?-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,258 ml propiolsawal 45 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,56 g hidroxi-benztriazol, 3X0,29 g diciklohexil-karbodiimid 5-5 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR spektrum: 3400, 3300, 2120,1790, 1726, 1700 (váll), 1668, 1603, 1540 (CH₂C1₂); UV spektrum: 258 nm(13 800,EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

12,9 g, a 35.d) példa szerint előállítható 7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazo 1-441)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert 14 g cinkporral acetonitril-ecetsav (1:1) 150 ml keverékében 0°C-on 3 órán át keverünk. Ezután a cinkport kiszűrjük, acetonitrillel mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etilacetát-víz (1:1) 0,5 liter keverékeben felvesszük, pH-értékét 1 n nátrium-hidroxiddal 8-ra beállítjuk, kevés etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes

-261

188 459 nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket metiléndiklorid-éter-hexán keverékéből egyszer átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [oc]2 0 =+29° ±1° (c = 1,09, CHC1₃); IR spektrum: 34502600 (széles), 1770, 1715, 1690 (váll), 1640, 1532 (CHj Cl₂); UV spektrum: 258 nnt (11 800,EtOH).

d) 7ő-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 11,8 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-e cetsavat 7,05 g 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 100 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (1,95 g hidroxi-benztriazol, 3x1,7 g diciklohexil-karbodiimid 20—20 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. (⁰¾° =⁺14° ±1° (c = 0,90, CHCI3); IR spektrum:3400, 3300,1781, 1720, 1700 (váll), 1635, 1520 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 258 nm (13600, EtOH).

36. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-((2R)-2-amino-2-karboxi-etoxi-karbonil-amino )-etánszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 1,5 g (1,35 mmól) Ίβ·

-[(2R,S)-2-(2-((2R)-2-BOC-amino-2-difenil-metoxi-karbonil-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 1,5 ml anizollal és 7,5 ml trifluor-ecetsavval 7,5 ml metilén-dikloridban reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: 151 °C felett; Rj-: kb. 0,75 (0pti-UPC₁₂ kovasavgél, víz-acetonitril, 9:1); (°¾⁰ =+68° ±1° (c = 0,65, 0,1 n HCI); UV spektrum: 252 nm (12 900,0,1 n HCI).

b) 7^[(2R,S)-2-(2-((2R)-2-BOC-Ammo-2-difenil-metoxi-karbonil-etoxi-karbonil-amino )-etánszulfonil-amino )-2-(2-BO C-amino -tiazo l-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29,b) példa szerint eljárva 1,56 g (2 mmól)(2R,S)-2-(2-((2R)-2-BOC-amino-2-difenil-metoxi-karbonil-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 0,73 g (2 mmól) 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 0,27 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,45 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 30 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet sárgás por alakjában. Rj-: kb. 0,63 (metilén-diklorid-etilacetát, 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-((R)-2-BOC-amino-2-difenil-metoxi-karbonil-etoxi-karbonil-amino )-etánszulfonil-amino )-2-(2-BOC-amino-tiazo l-4-il)-ecetsav

1,9 g (5 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 60 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 5,0 ml N,O-bisz(trimetiI-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 60°C-on reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük,, 0,4 ml piridint és 2,17 g (2R)-2-BOC-amino-2-difenil-metoxi-karbonil-etoxi-karbonil-kloridot adunk hozzá és még 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük és háromszor 0,1 n sósavval és háromszor telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen, metilén-diklorid-etilacetát (1:1) keverékével tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában kapjuk. Rj-: kb. 0,58 (kovasavgél, kloroform-metanol-jégecet, 75:223).

37. példa

a) 7β-[(2R ,S)-2-(-2-A mino-tiazol-4-il)-2-(2-etoxi-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 4,2 g (5,25 mmól) 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-etoxi-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4,2 ml anizollal és 20 ml trifluor-ecetsawal 20 ml metilén-dikloridban reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet 1 1/2 hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 168°C felett; [^a]p° = 95° ±1° (c = 1,027, víz); UV spektrum: 251 nm (10 500, víz).

b) 7β-[(2Ρ,8)-2-(2-ΒΟΟ-ΑηΊΪηο-ίΙαζοΙ-4-ίΙ)-2-(2-βΐοχΐ4ζα)·bonil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 3,8 g (8,4 mmól) (2R,S)-2-(2-etoxi-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 1,13 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,90 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 3,08 g (8,4 mmól) 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rj·: kb. 0,58 (kovasavgél, etilacetát).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-Etoxi-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BO C-amino-tiazo l-4-il)-ecetsa v

3,8 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav 90 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 10 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 65°C-on reagáltatjuk, majd 0°C-ra lehűtjük, 0,90 ml piridint és 1,05 ml klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és négyszer 0,5 n sósavval és négyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban elpároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet tisztítás nélkül reagáltathatunk tovább a következő műveletben.

38. példa

a) 7β·[(2R,S)-2-(2-(4-Nitro-benzolszulfoniI-amino)-etánszulfimil-amino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 2,0 g (2,19 mmól) 70-[(2R,S)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazo!-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 2,0 ml anizol és 10 ml metilén-diklorid jelenlétében 10 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyület 1 1/2 hidrátját sárgás por alakjában. Op.: bomlás közben 175°C felett; [^α]ρ° = +79° ±1° (c = 0,066 víz); UV spektrum: 257 nm(19200,víz);Rj-96:kb. 0,50 (kovasavgél).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-(4-Nitro-benzoIszu!fonil-amino)-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 3,4 g (6,0 mmól) (2R,S)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino—etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 0,81 g 1-hidroxi27

-27188 459 •benztriazol és 1,36 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 60 ml tetrahidrofuránban 2,2 g (6,0 mmól) 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk és így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rf: kb. 0,58 (kovasavgél, metilén-diklorid-etilacetát, 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-(4-Nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsav

7,61 g (20 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 200 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 20 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 65°C-on reagáltatjuk, majd 0°C-ra lehűtjük és 2,4 ml piridint és 6,65 g 4-nitro-benzol-szulfokloridot adunk hozzá és ezt követően 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük és négyszer 0,5 n sósavval és négyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A nyersterméket 350 g kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát (4:1) keverékével eluálva kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet amorf por alakjában kapjuk.

39. példa

a) 3-Acetoxi-metil-7()-[(2R,S)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-aminoj-etánszulfonil-amino )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 6,8 g(6,9 mmól) 3-acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 68 ml metilén-dikloridban 6,8 ml anizol jelenlétében 6,8 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga por alakjában. Op.: bomlás közben 155°C felett; Rf-: kb. 0,23 (Opti-UPCi ₂ kovasavgél, víz-acetonitril, 4:1); [«j^⁰ =⁺2° ±1° (c = 0,858, víz); UV spektrum: 258 nm (23 300, víz).

b) 3-A cetoxi-metil-7β·[(2R,S)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etdnszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 10,18 g (18 mmól) (2R,S)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 150 ml tetrahidrofuránban, 2,43 g 1-hidroxi-benztriazol és 4,1 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 7,9 g (18 mmól) 3-acetoxi-metil-7|3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga por alakjában. Rf-: kb. 0,53 (kovasavgél, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

40. példa

a) 7β-[(2R,S)-2f2-(2,4-Dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonü-ammo)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 2,0 g (2,1 mmól) Ίβ-[(2R,S)-2-(2,4-dinitro-benzoIszulfonil-amino)-etánszulfonil-ammo)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml metilénkloridban, 2,0 ml anizol jelenlétében 10 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet sárgás por alakjában. Op.: bomlás közben 150°C felett; Md° =⁺78°±1°(c = 0,59, víz); R_f:kb. 0,30 (Opti-UPC 28 kovasavgél, víz-acetonitril, 4:1); UV spektrum: 245 nm(31 500, víz).

b) 7fi-[(2R,S)-2-(2-(2,4-Dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 2,0 g (3,3 mmól) (2R,S)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszuIfonil-amino)-etánszulfoniI-ainino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 40 ml tetrahidrofuránban, 0,44 g 1-hirdoxi-benztriazol és 0,74 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 2,0 g 3-acetoxi-metil-7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metiIészterrel kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, halványsárga amorf por alakjában. Rf·: kb. 0,48 (kovasavgél, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-(2,4-Dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino )-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav

3,80 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 10 ml N,O-bisz(trimetil-sziIiI)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 65°C-on reagáltatjuk, majd 0°C-ra lehűtjük, 1,2 ml piridint és 4,0 g 2,4-dinitro-benzolszulfokloridot adunk hozzá és ezt követően 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük és négyszer 0,5 n sósavval és négyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A nyersterméket 250 g kovasavgélen metiléndiklorid-etüacetát (4:1) keverékével eluálva tisztítjuk. A cim szerint vegyületet amorf por alakjában kapjuk.

41. példa

a) 7@ [(2R,S)-2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-ciano-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino facetamido j-5-cefém-4-karbonsav-ndtriumsó

0,5 g 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciano-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metiIésztert 2 ml metilén-diklorid és 0,2 ml anizol keverékében az l.a) példa szerint 5 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 220°C-tól; IR spektrum: többek között 2374, 1755 (nujol); UV spektrum: 251 nm (9700),320 nm (650, H₂O).

b) 7p-[(2RJS)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciano-metánszulfonil-amino-etdnszulfonil-aminofacetamido]-3-cefém-4-karbon$av-difenil-metilészter

2,2 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-íl)-2-(2-ciano-metánszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 0,6 g 7(3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 25 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,6 g hidroxi-benztriazol, 3X0,3 g diciklohexil-karbodiimid 5—5 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR spektrum:3400, 3300, 2775, 1779, 1710, 1660, 1520 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (3200, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciano-metáns zulfonil-amino-etánszulfoml-amirio )-ecetsav

6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 25 ml tetrahirdofuránban

-281

188 459

1,5 ml ciano-metilszulfokloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

42. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Metil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav

3,4 g, a 42.b) példa szerint előállítható 7/?-[(2R,S)-2-(2-metiI-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldathoz egymás után 1,3 ml anizolt és 62 ml trifluor-ecetsavat adunk és a reakcióelegyet levegőnedvesség kizárása mellett 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az eleinte tiszta oldatból voluminozus csapadék válik ki. Ezután a szuszpenziót 600 ml petroléter és 300 ml dietil-éter jéghideg keverékébe öntjük, a kivált trifluor-acetátot leszívatjuk, petroléterrel mossuk és nagyvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A nyers trifluor-acetát-sót 20 ml etanol-víz (1:1) keverékben feloldjuk, az oldatot+5 °C-ra lehűtjük és pH-értékét keverés és hűtés közben 2 n nátrium-hidroxid-oldat becsepegtetésével 5,0-re beállítjuk. Ezután az oldatot 600 ml etanolba öntjük és rotációs bepárlóban 50°C-on kb. 100 ml térfogatra besűrítjük. Ezt a műveletet 300—300 ml etanol hozzáadásával még kétszer megismételjük, ekkor amorf termék válik ki. A terméket leszívatjuk és először etanollal, majd etanol-dietiléter keverékével és végül dietil-éterrel mossuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 190°C-tól; [a]™ =+91° ±1° (c = 1,138, 0,1 n HC1); IR spektrum: 3320 (széles), 3195, 3120, 1775 (váll), 1765, 1690 (váll), 1680 (váll), 1670, 1640 (váll), 1615 (széles), 1520, 1380, 1350, 1150, 1120 (váll), (nujol); Rj-: 0,23 (kovasavgél, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:430).

b) 7$-[(2R,S)-2-(2-Metil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsa v-difenil-metilész tér

5,7 g 70-[(2R,S)-2-(2-N-Metil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 100 ml acetonitril-ecetsav (1:1) keverékével készült oldatához keverés közben 3,2 g cinkport adunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. Ezután a szuszpenziót Celit^u rétegen megszűrjük, a pogácsát acetonitrillel mossuk és a szűrletet rotációs bepárlóban 45°C-on körülbelül 20 ml térfogatra besűrítjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, egymás után vízzel és 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (pH = 8) többször mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban 45°C-on bepároljuk. A nyersterméket 25-szörös mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid-metanol (93). A cím szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk. Rf·: kb. 0,45 (kovasavgél, metiléndiklorid-metanol, 9:1); IR spektrum: 3280 (széles), 1785, 1720, 1690 (váll), 1635, 1545, 1380 (váll), 1370, 1330, 1185, 1145 (nujol).

c) 7β-[(2R,S)-2-(2-(N-Metil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino )-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

4,50 g (2R,S)-2-[2-(N-metil-2,2,2-triklór-etoxi-karboniI-amino)-etánszulfonil-amino]-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav, 2,58 g 7|3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és 0,65 g 1-hidroxi-benztriazol 52 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát + 2°C-ra lehűtjük, 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,82 g N,N'-diciklohexilkarbodiimid 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és a reakcióelegyet jégfürdőben keverjük. 3 óra múlva további 0,82 g N,N’-diciklohexil-karbodümid 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakciókeverékbe. összesen 6 óra keverés után 0°C-on a szuszpenziót leszívatjuk, a maradékot etilacetáttal mossuk, a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel többször mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban 45°Con bepároljuk. A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid, 2-5% metil-acetáttal. A cím szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, azonosítás UV 366 nm-en): Rj·: kb. 0,60 (kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-etilacatát, 1:1); IR spektrum: 3280 (széles), 1790, 1725, 1690 (váll), 1640, 1565 (váll), 1550, 1380, 1335, 1190, 1155 (nujol).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

d) (2R,S)-2-[2-(N-Metil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino )-etánszidfonil-amino ]-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav

5,0 g (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-ecetsavat acetonitril-metiléndiklorid (1:1) 80 ml keverékében szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 18,5 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk és nedvesség kizárása mellett szobahőmérsékleten keverjük, amikor is a sav lassan oldódik. 1 óra keverés után a tiszta oldatot 0°C-ra lehűtjük és 4,0 ml abszolút piridint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez csepegtetjük 9,0 g 2-(N-metil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-klorid 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, 30 perc alatt, keverés és hűtés közben és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, kissé besűrítjük,2X30 ml 1 n sósavval (pH = kb. 2) és kétszer nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban 50°C-on bepároljuk. A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid, 10—30% metil-acetáttal. A cím szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk. Vékonyrétegkromatogram: (kovasavgél, azonosítás UV 366 nmen); Rj-: 0,48 (metiléndiklorid-metanol, 4:1); IR spektrum: 3200 (széles), 1715 (széles), 1680 (váll), 1540, 1370, 1325, 1185, 1142 (metilén-diklorid).

e) 2-(N-Metil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfoklorid g 2-metil-amino-etánszulfonsavat (előállítva B.

Josephsch, Biochemische Zeitschrift, Berlin, 265, 448 (1933) — CA 28: 7909 (1934) előírása szerint) 1400 ml piridinnel készített szuszpenzióját⁺.10°C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz 40 perc alatt erélyes keverés és +10 — + 15°C hűtés mellett 50 ml klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etilésztert csepegtetünk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szuszpenziót Celite^urétegen leszívatjuk és a maradékot piridinnel mossuk. A szűrletet rotációs bepárlóban 55°C-on bepároljuk, az olajos maradékot toluollal többször keverjük, ekkor a 2-(N-metil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonsav piridinium-sója kristályosán kiválik. A terméket petroléterrel keverjük, leszívatjuk és petroléterrel mossuk. Op.: bomlás közben 77-85°C.

-29188 459 g 2-(N-metii-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonsav-piridinium-sót 380 ml kloroformban feloldunk és az oldathoz erélyes keverés mellett szobahőmérsékleten 30 perc alatt, részletekben 38 g foszfor-pentakloridot adunk, miközben sósav fejlődése mellett az elegy hőmérséklete 35—40°C-ra emelkedik. Ezután a reakciókeveréket 3 órán át visszafolyatással melegítjük, az oldatot ⁺5°C-ra lehűtjük, 200 ml benzollal hígítjuk, 150 ml jéghideg vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban 55°C-on bepároljuk. A visszamaradó, félig szilárd masszát 300 ml dietil-éterrel elkeverjük, a kivált kristályokat (melléktermék) leszívatjuk és a maradékot kevés dietil-éterrel mossuk. A szürletet rotációs bepárlóban 55°C-on bepároljuk, így visszamarad az olajos 2-(N-metil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-klorid. IR spektrum: 1715, 1620 (váll), 1370, 1180, 1160 (metilén-diklorid).

43. példa

a) 7$-[(2R,S)-2-(2-Metoxi-etánszulfoml-amino)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav

A 42.a) példa szerint eljárva 1,8 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert (előállítva a 42.b) példa szerint) 50 ml trifluor-ecetsavval és 0,8 ml anizollal 5 ml meíilén-dikloridban kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 180°C felett; [^α]ρ° = +96° ±1° (c = 1,955, H₂O); IR spektrum: 3320 (széles), 3210, 1775 (váll), 1765 (széles), 1705 (váll), 1680, 1605, 1520, 1375, 1365, 1160, 1145 (nujol); vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, azonosítás UV 366 nm-en); Rp 0,39 (n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:4 30).

b) 7fi-[(2R,S)-2-(2-Metoxi-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3,0 g (2R,S)-2-(2-Metoxi-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-ainino-tiazoI-4-i])-ecetsavat 0,55 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,54 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 45 ml tetrahidrofuránban 2,6 g 7j3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyűletet. A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid-metilacetát (9:1) keveréke. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, azonosítás UV 366 nm-en): Rp 0,58 (kettős folt, diasztereomer keverék-rendszer; toluol-kloroform-etilacetát-etanol, 32 32 32:5).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-Metoxi-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol)-4-il)-ecetsav

5,4 g (2R,S)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-metilészter 45 ml metanollal készített oldatához 11 ml 2 n nátrium-hidroxi-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük,

2,5 óra reakcióidő után további 6 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Összesen 5 óra reakcióidő után a tiszta oldat pH-értékét 1 n sósav becsepegtetésével 7,5-re beállítjuk és a metanol legnagyobb részét rotációs bepárlóban 50°C-on lepároljuk. Ezután a vizes oldatot 0°C-ra lehűtjük, etil-acetátot rétegzünk rá, keverés közben 20%-os vizes citromsav hozzáadásával megsavanyítjuk (pH = 2,5-3,0) és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kevés nátrium-karbonát-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban 50°C-on bepároljuk. A nyersterméket 20-szoros 30 mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid, 30—40% metil-acetáttal. Így kapjuk a cím szerinti vegyűletet sárga hab alakjában. Vékony rétegkromatogram (kovasavgél, azonosítás UV 366 nm-en): Rp 0,47 (n-butanol-jégecet-víz, 67:10:23); IR spektrum: 3320 (széles), 3300 (váll), 2950, 1770 (váll), 1730, 1570 (váll), 1550, 1390, 1370, 1140, 1110 (metilén-diklorid).

d) (2R,S)-2-(2-Metoxi-etánszulfonil-amino)-2-(2-B0C-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-metilészter

5,0 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicin-metilésztert 40 ml dioxán és 10 ml N-metil-morfolin keverékében feloldunk és az oldatot +2°C-ra lehűtjük, Az oldathoz 20 ml dioxánban oldott 30 ml 2-metoxi-etánszulfcnil-kloridot (előállítva A.S. Matlack., J. org. Chem., 23, 729 (1958) előírása szerint) csepegtetünk 20 perc alatt keverés és hűtés közben, és a reakcióelegyet 2 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót rotációs bepárlóban 50°C-on a fele térfogatára besűrítjük, a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, 20%-os vizes citromsavval (pH ~ 3) és még háromszor kevés vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert rotációs bepárlóban 50°C-on elpároljuk, a cím szerinti vegyület sárga hab alakjában marad vissza. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, azonosítás UV 366 nmen): Rj-: 0,54 (toluol-kloroform-etilacetát-etanol, 3232: 3 2:5); IR spektrum: 3390, 3260, 1740 (váll), 1720, 1535, 1370, 1330, 1185 (váll), 1125 (metilén-diklorid).

44. példa

a) 7P[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-ammo-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-ndtriumsó

4.3 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-irietánszulfonil-amino-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 20 ml metilén-diklorid és 1,4 ml anizol keverékében 15 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a teiméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 230°C felett; [«j^⁰ = '99° ±1° (c = 0,90, H₂O); IR spektrum: 3700-2500, 2260, 1755, 1675, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9200), 320 nm (700, H₂O).

b) 7fi-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3,9 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-ecetsavat 45 ml tetrahidrofuránban

3,8 g 7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel a 6.b) példa szerint reagáltatunk (1,35 g hidroxi-benztriazol, 3X0,66 g diciklohexil-karbodiimid 8—8 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet: [<*]*° = U4^Ó ±1° (c = 0,92, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3300, 2260 (gyenge), 1780, 1720, 1700, 1635, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (14000, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-ecetsav

3.4 g (2R,S)-2-(2-BOC-AmÍno-tiazol-4-il)-2-amino-ecetsavat 30 ml metilén-dikloridban 2,6 g ciano-metil-szulfokloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 1,0 ml piridin), a reakciókeveréket feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti ve-301

188 459 gyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

45. példa

a) 7β-[{2R,S)-2-( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-((3R)-3-amino-3-karboxi-propionil-aminoí-etánszulfonil-amino')-acetamido\-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

3,1 g 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-((3R)-3-BOC-amino-3-terc-butoxi-karbonil-propionil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 7,5 ml metilén-diklorid és 5 ml anizol keverékében 60 ml trifluor-ecetsavval az I.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 210°C felett; [oc]^° = +89° ±1° (c = 0,84, H₂O); IR spektrum: 37002500 (széles), 1760, 1640, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 252 nm (9200), 316 nm (660, H₂O).

b) 7β-[(2Β,8)-2-(2-ΒΟΟΑτηίηο-ίΙαζοΙ-4-ίΙ)-2-(2-((3Β)-3-BOC-amino-3-terc-butoxi-karbonil-propionil-amino)-etánszulfo nil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

0,5 g 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert (előállítva a 35.c) példa szerint), 0,22 g (3R)-3-BOC-amino-3-terc-butoxi-karbonil-propionsawal 2,5 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (70 mg hidroxi-benztriazol, 3X60 mg diciklohexil-karbodiimid mindenkor 0,5 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. (°¾⁰ = 32° ±1° (c = 0,96, CHCI3); IR spektrum: 3400, 3280, 1780, 1705, 1675, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum:257 nm (14 000,EtOH).

46. példa

a) 7/-[(2R,S)-2-(2-Ammo-tiazoI-4-i[)-2-(2-pi}'aloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,62 g 7ő-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-pivaloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,6 ml metilén-diklorid és 1,13 ml anizol keverékében 13,5 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 144°C; [ocj™ = +92° ±1° (c = 0,69, H₂O); IR spektrum: 37002700 (széles), 1755, 1675 (váll), 1657, 1616, 1522 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9700, H₂ O).

b) 73 [(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-pivaloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészler

2,06 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-pivaloil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 1,6 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilészterrel 17 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,45 g hidroxi-benztriazol, 3X0,39 g diciklohexil-karbodiimid mindenkor 3,4 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]²θ = +20° ±l°(c = 0,69, CHC1₃); IR spektrum: 3450, 3400, 3280, 1780, 1715, 1695, 1650, 1520 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 258 nm (14 000,EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-A mino-tiazol-4-il)-2-(2-pivaloil-amino-etánszu Ifo nil-amino )-ecetsa v

8,5 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 30 ml tetrahidrofuránban

1,56 ml pivaloil-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (12,5 ml N,O-bisz(trimetíI-sziIiI)-acetamid, 1,03 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

47. példa

a) 7β·[(2Β,8)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-((2R)-2-amino-2-fenil-acetamido )-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbo nsav

2.1 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-((2R)-2-BOC-amino-2-fenil-acetamido)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml metilén-diklorid és 0,57 ml anizol keverékében 15 ml trifluor-ecetsavval az I.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 240°C felett; [oc]2° = +57° +1° (c = 0,97, H₂O); IR spektrum: 37002500 (széles), 1760, 1670, 1600, 1522 (nujol); UV spektrum: 251 nm (9200), 320 nm (1000, H₂ O).

b) 7β-[(2Β,8)-2-(2-ΒΟΟ-Αηύηο-ΐϊαζοΙ-4-ϊΙ)-2-(2-((2Β)-2-BOC-amino-2-fenil-acetamido)-etánszulfoml-amino)acetamido]-3-ceíém-4-karbonsav-difenil-metilé:zter g 7j0-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert (előállítva a 35.c) példa szerint) 0,34 g N-BOC-(D)-fenil-glicinnel 15 ml tetrahidrofuránban a ő.b) példa szerint reagáltatunk (0,18 g hidroxi-benztriazol, 3X0,09 g diciklohexil-karbodiimid 2—2 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [«jS° = -3° ±1° (c = 0,99, CHCI3); IR spektrum: 3400, 3300, 1790, 1725, 1680, 1639, 1600, 1541 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 258 nm (13100, EtOH).

48. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Ammo-tiazol-4-i!)-2-(2-/2-amino-acetamido )-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav

1,9 g 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2-BOC-amino-acetamido)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml metilén-diklorid és 0,57 ml anizol keverékében 15 ml trifluor-ecetsavval az I.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 230°C felett; [^α]ρ° = ⁺78°± + 1° (c = 0,92, HCOOH); IR spektrum: 3700-2500, 1765, 1685, 1654, 1611, 1542, 1529 (nujol); UV spektrum: 252 nm (9500), 318 nm (300, H₂O).

b) 7β-[(2Β,8 )-2-( 2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2-BOC-amino-acetamido )-etánszulfonil-ammo )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3.1 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert (előállítva a 35.c) példa szerint) 0,74 g N-BOC-glicinnel 45 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,56 g hidroxi-benztriazol, 3X 0,29 g diciklohexil-karbodiimid 6-6 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [ag° = ₊ 24° ±1° (c = 1,00, CHCI3); ÍR spektrum: 3400, 3300, 1790, 1725, 1690, 1640, 1542 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 259 nm (14000,EtOH).

49. példa

a) 7fi-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxalil-ami31

-311

188 459 no-etánszulfoml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1.7 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxaIil-amino-etánszuIfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 8 ml metilén-diklorid és 0,43 ml anizol keverékében 12 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 200°C felett; [«]²⁰ = 73° +1° (c = 0,89, H₂O); ÍR spektrum: 3700—2600 (széles), 1760, 1685, 1600, 1525 (nujol).

b) 7β [(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-ií)-2-f2-metoxalil-amino-etánszulfonil-ammo)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3,2 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxalil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 2,48 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 26,2 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,69 g hidroxi-benztriazol, 3X0,6 g diciklohexil-karbodiimid, mindenkor 5,2 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]ρ° =⁺17°±l° (c = 0,84, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3300, 1788, 1725, 1705, 1637, 1602, 1540 (CH₂C1₂); UV spektrum: 250 nm (9200, EtOH).

A kiindulási anyagot a következó'képpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxalil-amino-etánszulfonil-amino )-ecetsav

6.7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 24 ml tetrahidrofuránban 0,92 ml oxálsav-monometilésztei-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (16 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakció keveréket feldolgozzuk, így kapjuk a cim szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

50. példa

a) 7(3[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-rnetoxi-malonil-amino-etánszidfonil-ammo)-acetamido}-3-cefém-4-karbo nsa v-nátriumsó

2,817 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-malonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-diklorid és 1,92 ml anizol keverékében 22 ml trifluorecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hicjrátját. Op.: bomlás közben 165°C felett; [^α]^° = +94° ±l°(c = 0,75, H₂O):, IR spektrum: 3700-2600 (széles), 1765, 1665, 1606, 1525 (nujol); UV spektrum: 252 nm (9800, H₂O).

b) 7(j [(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-ilj-2-(2-metoxi-malonil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-karbonsav-difenil-metilészter

4,18 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-malonil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 2,9 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrei 25 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,87 g hidroxi-benztriazol, 3x0,76 g diciklohexil-karbodiimid 5—5 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cim szerinti vegyületet. [^jp⁰ - +23°±1° (c = 0,82, CHCI₃); IR spektrum: 3400, 3300, 1778, 1710, 1696, 1630, 1520 (CH₂C1₂); UV spektrum: 257 nm (14000, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

t) (2R,S)-2-(2-BOC-A mino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-malonil-ammo-etánszulfonil-aminofecetsav

6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoi-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-aminoj-ecetsavat 24 ml tetrahidrofuránban 1,07 ml malonsav-monometil-észter-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk,' így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

51. példa

a) 7p-[(2R,S}-2-(2-Amino-tiazoÍ-4-iI)-2-(2-brómace!H-amino-etánszuÍfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,5 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-hrómacetil-amino-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilésztert 8 ml metilén-diklorid és 0,4 ml anizol keverékében 12 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.:bomlás közben 220°C felett; IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 253 nm (11 100,H₂ O).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-brómacetil-amino-etánszu!fonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3,3 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-brómacetil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 2,38 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 25 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (C,66 g hidroxi-benztriazol, 3X0,76 g diciklohexil-karbodiimid 5—5 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR spektrum: 3400, 3300, l90, 1735, 1682, 1630, 1535 (CH₂C1₂); UV spektrum: 256 nm (14500, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-brómacetil-amino-etdnszulfonil-amino)-ecetsav

6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-e:ánszulfonil-amino)-ecetsavat 24 ml tetrahidrofuránban 0,82 ml brómacetil-bromiddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (16 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml pridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagálta'unk tovább.

52. példa

7β-[( 2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-( 2-( 2-( 1 -metil-lH-tttrazol-5-il-tio )-acetamido )-etánszulfonil-amino )-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,5 g, az 5l.a) példa szerint előállítható 7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-brómacetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsóhoz 30 ml vízben 245 mg 1 -metil-IH-merkapto-tetrazol-nátríumsót adunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a pH értékét 1 n nátriumhidroxid hozzáadásával állandóan 7-en tartjuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatografáljuk és az l.a) példa szerint átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 172°C felett; ÍR spektrum: 3700-2700 (széles), 1760, 1650, 1600, 1530 (nujol); UV spektrum: 252 nm (8900, H₂O).

53. példa

a) 7β-[(2Β,8)-2-(2-A mino-tiazo 1-4-iI)-2-(2-metoxi-szukci-321

188 459 nil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4·

-karbonsav-nátriumsó

1,5 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-szukcinil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert 4 ml metilén-diklorid és 0,43 ml anizol keverékében 10 ml trifluor-ecetsawal az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 210°C felett; [^a]p° =*89° ±1° (c = 0,97, CHC1₃); IR spektrum:3650—2700 (széles), 1765, 1730, 1650, 1600, 1525 (nujol);UV spektrum: 252 nm (9700), 310 nm (600, H₂O).

bj 7(3[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-iI)-2-(2-metoxi-szukcinil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

4.2 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-szukcinil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 3,1 g 7/3amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 45 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (1,1 g hidroxi-benztriazol, 3X0,58 g diciklohexil-karbodiimid minden alkalommal 6,6 ml tetrahidrofuránban), a reakcíókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]ο° =⁺16° ±1° (c = 1,00, CHC1₃) ;IR spektrum: 3400, 3300,1790, 1730, 1680, 1630, 1543 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 255 nm (12 700,EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,SJ-2-f2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-szukcinil-amino-etánszulfonil-armnoj-ecetsav

6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 25 ml tetrahidrofuránban

1,22 ml borostyánkősav-monometiiészter-kloriddal a

6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetii-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

54. példa

a) 7β·[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazoI-4-il)-2-(2-hidroxi-malonil-amino-etánszulfonil-aminoj-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsó

3.3 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-terc-butoxi-malonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6,7 ml metiléndiklorid és 2,15 ml anizol keverékében 25 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 200°C felett; [«]²⁰ =+93° ±1° (c 0,76, H₂O); IR spektrum: 3700—2600 (széles), 1762, 1645, 1595, 1525 (nujol); UV spektrum: 253 nm (1600), 314 nm (300, H₂O).

b) 7p'[(2R,S)-2-{2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-terc-butoxi-malonil-amino-etánszulfonil-aminoj-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter g 7/3[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert (előállítása a 35.c) példa szerint) 1,5 g malonsav-mono-terc-butilészterrel 25 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,93 g hidroxi-benztriazol, 3X0,82 g diciklohexil-karbodiimid 5—5 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [<x]²⁰ =₊25° ±1° (c = 0,70, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 1785, 1720, 1675, 1635, 1602, 1535 (CH₂C1₂); UV spektrum: 258 nm (13 700, EtOH).

55. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzoil-amino )-etánszulfonil-amino)-acetamido\-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2.6 g 7β [(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzoil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-diklorid és 0,76 ml anizol keverékében 10 ml trifluor-ecetsawal az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 220° felett; [^a]l° ^{= +}79° ±¹⁰ (c = 1,18, H₂O); IR spektrum: 3650-2600 (széles), 1765, 1670, 1650, 1598, 1525 (nujol); UV spektrum: 259 nm <18700, H₂O).

b) 7β·[(2Ρ,8)-2-(2-ΒΟ€-Απάηο-ίΙαζοΙ-4-ϊΙ)-2-(2-(4-ηΐίτο-benzoil-aminoj-etánszulfonil-amino facetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzoil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 3,6 g 7β-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIészterrel 60 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (1,3 g hidroxi-benztriazol, 3X0,66 g diciklohexil-karbodiimid, minden esetben 6,6 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]θ° =+14° ±1° (c = 0,95, CHCI3); IR spektrum: 3400, 3300, 1787, 1725, 1692, 1670, 1650, 1600, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (23 200, EtOEl).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-B0C-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzoil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsav

6.7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 25 ml tetrahidrofuránban

3,7 g p-nitro-benzoil-kloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetii-szilil)-acetamid, 0,81 g piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

56. példa

a) 7fi-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-acetamido-benzolszulfonil-aminoj-etánszulfoml-aminoj-acetamido ]-3-cefém-4-karbo nsa v-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 1,4 g (1,5 mmól) Ίβ·

-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-acetamido-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 7 ml metilén-dikloridban 1,4 ml anizol és 7 ml trifluor-ecetsav jelenlétében reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet 2 1/2 hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 185°C felett; R_f: kb. 0,45 (Opti-UPC 12 kovasavgél, víz-acetonitril, 4:1); UV spektrum: 256 nm (28 700, víz).

b) 7β-[(2Ρ,5)-2-(2-ΒΟΟ-αΐ'ηίηο-ίΐαζο1-4-ΐΙ)-2-{2-(4-acetamido-benzolszulfonil-aminoj-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter A 29.b) példa szerint eljárva 1,44 g (2,5 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-acetamido-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 0,34 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,57 g Ν,Ν’-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében 27 ml tetrahidrofuránban 0,92 g (2,5 mmól) 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga, amorf por alakjában. R^: kb. 0,10 (kovasavgél, metiiéndiklorid-etilacetát, 1:1).

-331

188 459

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-acetamido-benzolszulfonil-amino )-etánszulfonil-amino j-ecetsav

3,8 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amíno-etánszulfonil-amino)-ecetsav 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 65°C-on reagáltatjuk, majd 0°C-ra lehűtjük, 0,88 ml piridint és 2,65 g 4-acetamido-benzolszulfokloridot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 300 ml etil-acetátban felvesszük és háromszor 0,1 n sósavval és háromszor telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen, eluensként etilacetát-metanol (4:1) keverékével tisztítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rp kb. 0,23 (kovasavgél, kloroform-metanol-jégecet, 75223).

57. példa

a) 7^[(2R,S)-2-(2-Amino-tlazol-4-il)-2-(2-izopropánszulfonil-amino-etánsziilfoml-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

0,4 g 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-izopropánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,84 ml metilén-diklorid és 0,27 ml anizol keverékében 3,13 ml trifluor-ecetsavval az I.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 175°C felett; IR spektrum: 37002700 (széles), 1762, 1680, 1602, 1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9800), 310 nm (1100, H₂O).

b) 7β·[ (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-izopropánszulfonil-amino-etánszulfonil-armno)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3.2 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-izopropánszulfonil-amino-etánszulfonil-amíno)-ecetsavat 2 g 7(3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterreí 15 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,6 g hidroxí-benztriazol, 3X0,52 g diciklohexil-karbodiimid 4-4 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. ÍR spektrum: 3405, 3290, 1781, 1720, 1678, 1520 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm(13 800EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-izopmpánszulfonil-amino-etdnszulfonil-amino)-ecetsav

8.3 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 30 ml metilén-dikloridban 2,66 g izopropánszulfokloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 1,01 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

58. példa

a) 7^-\í2R3S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamidc\-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó A 29.a) példa szerint 2,0 g (2,23 mmól) 7/3-[ (2R ,S)-234

-(2BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1 -il-karboníl-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenii-metiIésztert 2,0 ml anizol jelenlétében, 10 ml metilén-dikloridban 10 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 170°C felett. Vékonyrétegkromatogram: Rp kb. 0,31 (Opti-UPC-12 kovasavgél, víz-acetonitril, 8:2); (°¾⁰ = +83°±l°(c== 1,303, H₂O); UV spektrum: 240 nm (14 600, H₂0).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-A mino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il-karbonil-amino)-etánszulfaml-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 2,20 g (4 mmól (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1 -il-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 0,54 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,91 g N,N’-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében 40 ml tetrahidrofuránban 1,46 g 7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk. A cím szerinti vegyületet sárgás por alakjában kapjuk. Vékonyrétegkromatogram: Rp kb. 0,10 (kovasavgél, etil-acetát).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il-karbonil-ammo)-etánszidfonil-aminc)-ecetsav

3,8 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsav 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 5 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 65°C-on reagáltatjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 2 ml piridint és 5,12 g 4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il-karbonil-kloridot adunk hozzá és 5 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük és háromszor 1 n sósavval és háromszor telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rp kb. 0,18, (kovasavgél, kloroform-metanol-jégecet, 75:22:3).

59. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-A mino-tiazol-4-il)-2-izopropánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 0,89 g 7/?-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tíazol-4-il)-2-izopropánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 2,15 ml metilén-diklorid és 0,69 ml anizol keverékében 8 ml trifluor-ecetsavval az I.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 220°C felett; [^α]1° = 95° ±1° (c = 0,19, H₂O); IR spektrum: 3700-2600 (széles), 1760, 1680, 1605, 1522 (nujol); UV spektrum: 250 nm (10000),310nm(1500, H₂O).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-izopropánszuIfoniI-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,99 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-izopropánszulfonil-amino-ecetsavat 2,4 g 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 18 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,72 g hidroxi-benztriazol 3X0,62 g diciklohexil-karbodiimid 5-5 ml

-341

188 459 tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. M²D° = * 16° +1° (c = 0,83, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3300, 1780, 1715, 1675, 1522 (CH₂C1₂); UV spektrum: 258 nm (14 200, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-izopropánszulfo nil-amino-ecetsa v

3,4 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-amino-ecetsavat 30 ml metilén-dikloridban 2,66 g izopropánszulfokloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml

N, O-bisz(trimetil-sziliI)-acetamid, 1,01 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

60. példa

a) 7fi-[(2R,S)-2-(2-Ammo-tiaz(>!-4-il)-2-n-oktiI-:zu!foml-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 3,03 g (3,8 mmól) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-n-oktil-szulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3 ml anizol és 15 ml trifluor-ecetsav jelenlétében 15 ml metilén-dikloridban reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 172°C felett; R_f 96: kb. 0,55; (°¾⁰ = ₊81° ±1° (c = 1,042, etanol-víz, 1:1); UV spektrum: 252 nm (9100, etanol-víz 1:1).

b) 7fi\f2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-n-oktil-szulfonil-amino-acetamido}-3-ceférn-4-karbonsav-difeml-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 2,25 g (5 mmót)(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-n-oktil-szulfonil-amino-ecetsavat 0,68 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,14 N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 50 ml tetrahidrofuránban 1,83 g (5 mmól) 7j3-amino-3-cefém-5-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sárgás por alakjában. Rp kb. 0,61 (kovasavgél, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-( 2-BOC-Ámino-tiazol-4-il)-2-n-oktil-szulfonil-amino-ecctsav

2,73 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-ecetsav 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 8 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 60°Con reagáltatjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 0,8 ml piridint és 1,96 ml 1-oktánszulfokloridot adunk hozzá és 16 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük és háromszor

O, 5 n sósavval, majd háromszor telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen, kloroform-etilacetát (4:1) keverékével eluálva tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet amorf por alakjában kapjuk. Rp kb. 0,58 (kovasavgél, kloroform-metanol-jégecet, 75:22:3).

61. példa aj 7fi-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-p-toluolszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriuvisó

1,88 g 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-p-toIuolszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4,4 ml metilén-diklorid és 1,4 ml anizol keverékében 15 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyület bidrátját. Op: bomlás közben 213°C felett; = ^96° + 1° (c = 0,91, H₂O); IR spektrum: 3650-2700 (széles), 1755, 1657, 1609, 1518 (nujol); UV spektrum: 230 nm (19000.H₂0).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-p-toluolszulfo nil-amino -acetamido ] -3-cefém -4-karbonsa v-difenil-metilészter

2,44 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-p-toluolszulfonil-amino-ecetsavat 1,8 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 20 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,52 g hidroxi-fenztriazol, 3x0,46 g diciklohexil-karbodiimid 4—4 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk éfia terméket kromatografáljuk. Így kapjuk a 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(p-toluolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenii-metilésztert.

+ 1°±1^θ (C = 0,86, CHC1₃). IR spektrum: 3400, 3390, 1782, 1720, 1700, 1645, 1600, 1530 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (13 000, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

ej (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-p-toluolszulfonil-amino-ecetsav

2,73 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-ecetsavat 24 ml tetrahidrofuránban 2,1 g toluolszulfokloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

62. példa

a) 7β-[(2Β,S)-2-(2-Amino-tiazo}-4-il)-2-p-nitro-benzolszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 1,61 g (2,0 mmól) 7β·

-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-p-nitro-benzolszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,5 ml anizol jelenlétében, 8 ml metilén-dikloridban 8 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet monohidrát alakjában. Op.: bomlás közben 188°C felett; R_f 96: kb. 0,43; [^κ]θ^ο = = 11°±1° (c = 0,268, víz); UV spektrum: 258 nm (18 900, víz).

b) 72[í2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazoÍ-4-ilj-2-p-nitro-benzolszu!foml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 2,29 g (5 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-p-nitro-benzolszulfonil-amino-ecetsavat 0,68 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,15 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 30 ml tetrahidrofuránban 1,83 g (5 mmól) 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metílészterrel kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rp kb. 0,83 (metiléndiklorid_:etilacetát, 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

ej (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-p-nitro-benzolszulfonil-amino-ecetsav

2,73 g (10 mmól) pR^j^-p-BOC-amino-tiazol-d-il)-2-amino-ecetsav 27 ml abszolút metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 8 ml N,O-bisz(trimeti!-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 60°C-on reagáltatjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 0,81 ml piridint és 2,21 g p-nitro-benzolszulfokloridot adunk hozzá és 5 órán át keverjük. Az oldószert el35

-35188 459 távolítjuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük, háromszor 1,0 n sósavval és háromszor telített vizes nátron-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékével eluálva tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet amorf por alakjában kapjuk. Rf96: kb. 0,65

63. példa

a) 7β{Ι2Κ,3)-2-(2-Αιηίηο-ίίαζοΙ-4-ίΙ)-2-(4-αοζίαοηίάο-benzolszulfoml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-kar- bonsav-nátriumsö

A 29.a) példa szerint eljárva 4,0 g (4,9 mmól) 7/5-[(2,RS)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(4-acetamido-benzolszuIfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4 ml anizol jelenlétében, 20 ml metilén-dikloridban 20 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 191°C felett; Rr: kb. 0,33 (Optí UPC 12 kovasavgél, víz-acetonitril, 9:1); M™ =⁺91°±l° (c = 0,982, víz); UV spektrum: 260 nm (27200, víz).

b) 7β-[(2R,S)-242-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(4-acetamido-benzolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsa v-difen il-metilész tér

A 29.b) példa szerint eljárva 2,35 g (5 mmól) (2R,S)- 2 -(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(4-acetamido-benzolszulfonil-amino)-ecetsavat 0,675 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,15 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 25 ml tetrahidrofuránban 1,83 g (5 mmól) 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk. A cím szerinti vegyületet bézs-színű por alakjában kapjuk. Rpkb. 0,40 (kovasavgél, etil-acetát).

A kiindulási anyagot a következó'képpen állítjuk elő:

e) (2R,S)-2-(2-BOC-Ammo-tiazol-4-il}-2-(4-acetamido-benzolszulfonil-amino fecetsav

2,73 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-ecetsav 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 8 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet . 1 órán át 60°Con reagáltatjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 0,8 ml piridint és 2,34 g 4-acetamíno-benzolszulfokloridot adunk hozzá és 4 órán át keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban felveszszük, háromszor 1 n sósavval és háromszor telített vizesnátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rf 96: kb. 0,68

64. példa

a) 7fi-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-naft-l-il-szulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,57 g 7/5-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-amino-naft-1 -il-szulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dífenil-metilésztert 3,4 ml metilén-diklorid és 1,07 ml anizol keverékében 12,5 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 215°C felett: [<*]²° = -90° ±1° (c = 0,078, H₂0).IR

- spektrum: 3650-2700 (széles), 1762, 1680, 1628, 1605, 1555, 1520 (nujol); UV spektrum: 243 nm (44 800), 347 nm (3900, H₂O).

b) 7fi[(2-R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il}-2-(2-amino5 -naft-l-il-szulfonil-amino)-acetamido \-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,71 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-naft-l-il-szulfonil1 o amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 2,4 g cinkporral acetonitril-jégecet (1:1) 30 ml keverékében a 37.c) példa szerint reagáltatunk és a reakciókeveréket feldolgozzuk. A nyersterméket 100 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens toluol-etil15 acetát (1:1) keveréke. Így kapjuk a cím szerinti vegyülelet. [«]™ = -5° ±1° (c = 0,70, CHC1₃); IR spektrum: 3500, 3395, 3300, 1785, 1720, 1700, 1628, 1600, :535, 1508 (CH₂C1₂); UV spektrum: 245 nm (57 800), 350 nm (4300, EtOH).

²⁰ c) 7P[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-naft-]-il-szulfonil-arnino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

7,41 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-ami25 no-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert és 7,41 g 2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-naftil-l-szulfokloridot 75 ml tetrahidrofurán és 0,963 ml piridin keverékében 6 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A keveréket ezután etil-acetátban felvesszük, 1 n sósavval és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 250 g kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens toluol-etilacetát (9:1) keverék. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [°c]™ - -5° ±1° (c = 1,00,

CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3300, 1785, 1750, 1724, j 700, 1620, 1605 (CH₂C1₂); UV spektrum: 249 nm (58 800,. 325 nm (4400, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4q á) 7fi-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

7,52 g 7/?-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-klór-acetil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert (előállítva a 7.d) példa szerint) 1,76 g tio45 karbamiddal a 7.c) példa szerint reagáltatunk (125 ml dioxán, 2,58 ml ecetsav) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül, nyers állapotban reagáltatunk tovább.

65. példa

a) 7β-[/2R,S)-2-/2-Amino-tiazol-4-il)-2-(5-imidazol-szulfonil-amino facetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó • 1,6 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(5-imidazol-szulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml metilén-diklorid és 0,56 ml anizol keverékében 15 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 230 °C felett; [cc]™ = -83°±l^ő (c = 1,01, H₂O); IR spektrum: 3700—2600 (széles), 1760 (széles), 1680, 1640, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9200, H₂O).

-36188 459

b) 7/3 [/2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(5-imidazol-szulfoml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,9 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert (előállítása a 64.d) példa szerint) és 0,8 g 5-imidazol-szulfoklorídot 30 ml tetrahidrofurán és 0,55 ml N-metil-morfolin keverékében a 64.c) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]β°^:-6 ±1° (c = 0,077, CHC1₃). ÍR spektrum: 3450-2/00 (széles), 1785, 1725, 1700 (váll), 1640 (váll), 1602, 1545 (CHj Cl₂); UV spektrum: 258 nm (14 100,EtOH).

66. példa

a) 3-( 1 -Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7(-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nüro-benzolszulfonil-amino )-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 3,7 g (3,6 mmól) 3-(lmetil-1 H-te tr azol- 5 -il-tiometil)-7β -[(2 R ,S)-2-(2 -BO C-amino-tiazol-4-il) -2-(2-(4-nitro-benzol-szulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,7 ml anizol jelenlétében, 18,5 ml metilén-dikloridban 18,5 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyület dihidrátját. Op.: bomlás közben 160°C felett; Rp kb. 0,10 (Opti-UPC 12 kovasavgél, víz-acetonitril, 4:1); [“j^⁰ = 22°±1° (c = 0,595, víz); UV spektrum: 259 nm (25 000, víz).

b) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)^{(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-( 4-mtro-benzolszulfonil-ammo)-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 3,1 g (5,5 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszuIfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 1-hidroxi-benztriazol és 1,25 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 50 ml tetrahidrofuránban 2,72 g (5,5 mmól) 3-(l-metíl-l H-tetrazoI-5-il-tiometil)-7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet sárgás por alakjában kapjuk. Rp kb. 0,43 (kovasavgél, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

7. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-73[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-11)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino )-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsö

A 29.a) példa szerint eljárva 1,58 g (1,6 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 1,7 ml anizol jelenlétében reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet halvány-sárgás por alakjában. Op.: bomlás közben 112°C felett; Rp kb. 0,18 (Opti-UPC 12 kovasavgél, víz-acetonitril, 4:1); (°¾⁰ = ⁺45°±1° (c = 0,766, víz); UV spektrum: 256 nm (23 700, víz).

b) 3-Karbamoiloxi-metil-73 [(2R,S)-2-(2-BOC-ammo-tiazol-4-il)-2-( 2-( 4-nitro-benzolszulfoml-amino)-etánszulfoml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 4,52 g (8,0 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 1,08 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,81 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 80 ml tetrahidrofuránban 3,51 g (8 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga amorf por alakjában. Rp kb. 0,33 (kovasavgél, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

68. példa

a) 7fi-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-ammo-benzolszulfonil-amino )-etánszulfonil-amino Racetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsé>

A 19.a) példa szerint eljárva 1,77 g (2 mmól) 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-etánszu!fonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 1,8 ml anizol jelenlétében, 9 ml metilén-dikloridban 9 ml trifjuor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sárgás por alakjában trihidrátként. Op.: bomlás/közben 170°C felett; [«]²£ = *72°+l° (c = 0,743, víz); UV spektrum: 257 nm (24 200, víz)

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

b) 7fi-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido\-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

1,83 g (2 mmól) 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 40 ml etil-acetátban feloldva, 0,85 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, és a szürletet bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sárgás por alakjában kapjuk. Rp kb. 0,31 (kovasavgél, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

69. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil^ [(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfoml-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

3,9 g 3-Karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 8,9 ml metilén-diklorid és 2,97 ml anizol keverékében 33,4 ml trifluorecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így a cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Op.: bomlás közben 160°C felett; [^α]θ° =⁺62°±l°(c= 1,20, H₂O); IR spektrum: 3650-2500 (széles), 1760, 1695, 1605, 1520; UV spektrum: 255 nm (12 500,I1₂0).

b) 3-Karbamoiloxi-metil-7$-[(2R,S )22-( 2-BOC-amino-ttazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,5 g (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsavat (előállítva a 22.c) példa szerint) 2,59 g 3-karbamoiloxi-metil-7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 33 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,63 g hidroxi-benztriazol, 3X0,58 g diciklohexil-karbodiimid 4-4 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [oc£° = -9°+l⁰ (c = 0,97, CHCI3); IR spektrum: 3500, 3270, 1770, 1700, 1680 (váll), 1560, 1515 (CH₂C1₂); UV spektrum: 257 nm (16 200,EtOH).

70. példa

a) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)^ [(2R,S)-2-(2amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetami-. . do]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

1,65 g 3-(l-MetiI-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)· -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (a 22.a) példa szerint előállítva) és 0,735 ml jódmetil-pivalátot 16,5 ml di37

-37188 459 metil-formamidban 30 percig 0°C-on keverünk, maid 10 ml foszfát-puffért (pH = 8) adunk az elegyhez és 0°C-on még 5 percig keverjük. Ezután a keveréket 25 ml etil-acetátban felvesszük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük,és 4,5 ml 0,7 n metilén-dikloridos sósavat adunk hozzá. Az eközben képződött amorf csapadékot dekantálással elkülönítjük, hexánnal háromszor mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, majd éterrel eldörzsöljük, az éterből kiszűrjük és újra szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben I10°C felett; [“jjj⁰ = -21°±1° (c = 1,07, dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 3600—2400 (széles), 1782, 1750, 1695, 1628, 1545 (nujol); UV spektrum: 258 nm (12 000,CH₃OH).

71. példa

a) 3-( 1-Metil-l H-tetrazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfoml-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2.5 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iI-tiometíl)-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert ml metilén-diklorid és 0,7 ml anizol keverékében 10 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 210°C felett; [<*]² = -9°= ±1° (c = 0,91, H₂O); ÍR spektrum: 3650—2500 (széles), 2260, 1760, 1685, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 257 nm (13 600,H₂O).

b) 3-(l -Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszidfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2.6 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-ecetsavat (a 44.c) példa szerint előállítva) 3,3 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tíometil)-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 30 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,9 g hidroxi-benztriazol, 3X0,43 g diciklohexil-karbodiimid minden esetben 6,6 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^a]p° = -85°±1° (c = 0,97, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3300, 2260, 1785, 1722, 1700 (váll), 1625, 1540 (CH₂C1₂); UV spektrum: 258 nm (15 800,EtOH).

72. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-7fl-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2.2 g 3-karbamoiloxi-metil-7(l-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4 ml metilén-diklorid és 0,636 ml anizol keverékében 10 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 190°C felett; [^α]²^ = =+53°± 1° (c = 1,03 H₂ O); IR spektrum: 3650-2500 (széles), 1760, 1670, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 257 nm (13 300, H₂O).

b) 3-KarbamoiIoxi-metil-70-[(2R,S)-2-{2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2.3 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formiI-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat (a 27.c) példa sze38 rint előállítva) 2,4 g 3-karbamoiloxi-metiI-7/J-amino-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilészterrel 30 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,5 g hidroxi-benztriazol, 3X1,2 g diciklohexil-karbodiimid 10-10 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [<χβ^θ = d°+l⁶ (c =1,01, CHC1₃); IR spektrum: többek között 1785 (CH₂C1₂); UV spektrum: 258 nm (14400,EtOH).

73. példa

a) 3-Acetoxi-metil-7β·[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2·

-( 2-formil-amino-etánszitlfonil-amino)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2,7 g 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 14 ml metilén-diklorid és 0,73 ml anizol keverékében 21 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 165°C felett; [^α]ρ =+77°±l° (c = = 0,85, H₂O); IR spektrum: 3650—2500 (széles), 1760, 1725 váll), 1670, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum:

256 nm(12 000, H₂O).

b) 3-A cetoxi-metil- 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-formil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-meti!észter

2,3 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formílamino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat (a 27.c) példa szerint előállítva) 2,1 g 3-acetoxi-metil-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 30 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,5 g hidroxi-benzíriazol, 3X0,4 g diciklohexil-karbodiimid 6-6 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [oc]^° = +56°±1° (c = 1,28, CHClj); IR spektrum: 3300, 1780, 1720, 1680, 1550 (nujol); UV spektrum:

257 nm (15 600, EtOH).

74. példa fi-[(2R,S)-2-( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-( 2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid g 7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazo]-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót és 0,5 ml jodmetil-pivalátot 10 ml dimetil-formidban a 70. példa szerint reagáltatunk és a reakciókeveréket feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]θ^ο = ⁺63°±1° (c = 0,95, dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 3650-2400 (széles), 1780, 1750, 1670 (széles), 1630, 1540 (nujol); UV spektrum: 258 nm (11 500,CH₃OH).

75. példa

a) 3-Karbamo iloxi-metil- 7β-[(2S)-2-(2-amino-tiazo l-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,65 g 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4,9 ml metilén-diklorid és 1,6 ml anizol keverékében 18 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 170°C felett; [^α]θ° =*83°±1° (c = 0,95, H₂O); IR spektrum: 3650-2500 (széles), 1760, 1695, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 255 nm (12 600,

-381

188 459

Η₂0).

b) 3-Karbamoiloxi-metil-7P [(2R)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-metámzulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,6 g 3-karbamoiloxi-metil-7/3 [(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4,9 ml metilén-diklorid és 1,6 ml anizol keverékében 18 ml trifluor-ecetsawal az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületjudrátját. Op.: bomlás közben 175°C felett; [«]²⁰ = <-48 ±1° (c = 0,96, H₂O); ÍR spektrum: 3650-2500 (széles), 1760, 1695, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 255 nm(12400,H₂O).

c) 3-Karbamoiloxi-metil-7^-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il) -2-metánszulfonil-ammo-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difeml-metilészter és 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2Β )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfoml-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,5 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsavat (a 22.c) példa szerint előállítva) 2,59 g 3-karbamoiloxi-metil-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 33 ml tetrahidrofuránban a 6.a) példa szerint reagáltatunk (0,63 g hidroxi-benztriazol,3X 0,58 g diciklohexil-karbodiimid 4—4 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket 300 g kovasavgél-osziopon kromatografáljuk, fokozatosan eluálva, előbb toluol-etilacetát 2:1, majd 1:1 arányú keverékeivel. Így először a 2R-konfigurációjú cím szerinti vegyületet eluáljuk (a konfiguráció megállapítását lásd a 7.d) példában). [^α]θ^θ = -5°±1° (c = 1,08, CHC1₃); IR spektrum: 3520, 3410, 3280, 1795, 1725, 1700 (váll), 1582, 1540 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (15 200,C₂ H_SOH).

A további frakciók a fenti (2R)-vegyüIet és a (2S)-izomer biner keverékéből állnak. Az utolsó frakciók tartalmazzák a 2S-konfigurációjú cím szerinti vegyületet. (°¾⁰ = -7°±1° (c = 0,99, CHCI3); IR spektrum: 3520, 3410, 3290, 1780, 1725, 1696 (váll), 1582, 1540 (CH₂Cl₂); UV spektrum:258 nm (16 400,EtOH).

76. példa

a) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszu}foml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karborisav-riátriumsó g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 7 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz előbb

1,5 ml anizolt, majd 70 ml trifluor-ecetsavat adunk és nedvesség kizárása mellett 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kezdetben tiszta oldatból voluminózus csapadék válik ki. A szuszpenziót 600 ml petroléter és 300 ml dietil-éter jéghideg keverékébe öntjük, a kivált trifluor-acetátot kiszűrjük, petroléterrel mossuk és nagyvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A nyers trifluor-acetátsót acetonitril-víz 30 ml keverékében feloldjuk, az oldatot +5°C-ra lehűtjük és pH-értékét keverés és hűtés közben 1 n nátrium-hidroxi becsepegtetésével 5,8ra beállítjuk. Ezután az oldatot 600 ml etanolba öntjük és rotációs bepárlóban 50°C-on kb. 100 ml térfogatra koncentráljuk. Az utóbbi műveletet 300-300 ml etanol hozzáadásával még kétszer megismételjük, ekkor az amorf termék kiválik, ezt leszívatjuk és egymás után etanollal, etanol-dietiléter keverékével és dietil-éterrel mossuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 146°C-tól; M,,⁰ - ·7°±1° (c - 2,039, 0,1 n NaHCOj); IR spektrum: 3310 (széles), 3200, 1785 (váll), 1765 (széles), 1685, 1610 (széles) 1525, 1375, 1350, 1175, 1145 (nujolban); Rj·: kb. 0,44 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz. 42:24: :4:30).

b) 3-(l-Metil-} H-tetrazol-ó-il-tiometil)-7β-[(2Β.Β)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-metoxi-etánszulfonil-aminoj- acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 42.c) példa szerint eljárva 3,0 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat (előállítva a 43.d) /példa szerint) 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iI-tiometil)-3-ceféin-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk 0,50 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,60 g (2X0,80 g) N,N’-diciklohexiI-karbodiimid jelenlétében, dioxán-tetrahidrofurán (1:1) 50 ml keverékében. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 10-20% metil-acetáttal. Rj-: kb. 0,52 kovasavgél, UV 336 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, kloroform-etilacetát-etanol, 42,5: 42,5).

77. példa

a) 7([(2R,S)-2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-ammo-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 76.a) példa szerint elja'rva 3,4 g 7/?-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert 5 ml metilén-diklorid és 1,2 ml anizol keverékében 60 ml triflour-ecetsavval reagáltatunk és ezt követően a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. Az amorf termék olvadáspontja bomlás közben 178°C felett van. = ’83°±1° (c = 2,039, 0,1 n

NaHC0₃); ÍR spektrum: 3320 (széles), 3190 (széles), 1760 (széles), 1645, 1600, 1565, 1520, 1375, 1365, 1165 (váll), 1140 (nujolban); Rj·: 0,33 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:4:30).

b) 7(-{(2R,S)-2-(2-BOC-Ami.iio-tiazol-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido j-J-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 42.c) példa szerint eljárva 3,0 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 1,60 g (2X0,80 g) N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 50 ml tetrahidrofuránban 2,50 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk. A nyersterméket 25-szörös menynyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid-metilacetát (1:1). Op.: bomlás közben 140°C felett; Rj·: 0,15 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, kloroform-etilacetát-etanol, 42,5:42,5: 5)·

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Ammo-tiazoI-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-ammo-etánszulfonil-ammo}-ecetsav

3,8 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsav-metilésztert 15 ml metanol és 10 ml víz keverékében feloldunk, az oldathoz 18 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk és a reakcióelegyet 1 4 órán át 30°C-on keverjük. Ezt követően a képződött savat a 43.d) példa szerint izoláljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így a cím szerinti vegyület hab alakjában marad vissza. Op.: bomlás közben 93—96°C.

d) (2R,S)-2-( 2-BOC-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-metil-karba39

-391

188 459 moil-amino-etánszulfonil-aminoj-ecetsav-metilészter 4.70 g (2R,S )-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amíno)-ecetsav-metilésztert 40 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldathoz 2°C-on, keverés közben, 30 perc alatt 0,80 g metil-izocianát 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ezt követően a reakcióelegyet 4 órán át +2°C-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot rotációs bepárlóban 50°C-on szárazra pároljuk, és az így kapott nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid, 55-70% metil-acetáttal. A cím szerinti vegyűletet hab alakjában kapjuk. Op.:bomlás közben 70®C felett; Rj·: kb. 0,07 (kovasavgél, UV 336 nm, toluol-kloroform-etilacetát 1:1:1).

78. példa

a) 78[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-anilino-formamido-etánszulfonil-amino )-acetamido \-3-cefém-4-karbonsav-nátriumső

A 76.a) példa szerint eljárva 2,70 g 7/?-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-anilino-formamido-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 1,0 ml anizol és 5 ml metilén-diklorid keverékében 50 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, és trifluor-acetátstót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, így kapjuki cím szerinti vegyűletet. Az amorf termék olvadáspontja bomlás közben 210°C felett van. IR spektrum: 3360, 3305, 3270, 3180 (széles), 1785 (váll), 1760, 1650, 1640, 1590, 1560, 1535, 1510, 1375, 1365, 1145, 113 (nujolban); Rj· 96: kb. 0,29

b) 7(3[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-iÍ)-2-( 2-anilino-formamido-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 42.c) példa szerint eljárva 2,8 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-anilino-formamido-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 1,20 g (2x0,60 g) N,N’-dicíklohexil-karbodiimid jelenlétében, 50 ml tetrahidrofuránban

2,10 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIészterrel reagáltatunk. A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid, 15— 25% metil-acetáttal. Op.: bomlás közben 128—131°C; Rj-: kb. 0,43 (kovasavgél, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-kloroform-etilacetát, 1:1:1 ⁺ 5% etanol).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-amlino-formamido-etánszulfonil-aminoj-ecetsav

A 43.d) példa szerint eljárva 2,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-aniIino-formamido-etánszulfonilamino)-ecetsav-metilésztert 25 ml metanolban 6 ml 2 n nátrium-hidroxiddal 40°C-on 4 órán át keverünk. így kapjuk a cím szerinti vegyűletet. Rj-96: kb. 0,69.

d) (2R,S)-2-(-2-BOC-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-anilino-formamido-etánszulfonil-aminoj-ecetsav-metilészter 4,54 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsav-metilésztert 30 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldatot a 77.d) példa szerint 20 ml tetrahidrofuránban 1,60 ml fenil-izocianáttal reagáltatjuk. A reakciókeveréket rotációs bepárlóban 50°Con szárazra pároljuk és a nyersterméket 15-szörös menynyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid, 15—25% metil-acetáttal. A cím szerinti vegyűletet hab alakjában kapjuk. Rj-: 0,24 (kovasavgél, UV 366 nm, toluol-kloroform-etilacetát, 1:1:1 + 3% etanol).

79. példa

a) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7(3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-amino-etán40 szulfonil-amino j-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-natriumsó

A 43.a) példa szerint eljárva 3,6 g 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-metil-karbamoil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert 2,10 ml anizol és 5 ml metilén-diklorid keverékében 45 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, majd a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. Így kapjuk a cím szerinti vegyűletet. Op.: bomlás közben 160°C felett; [^a]p° = =-34°±l°(c= 2,207, dimetil-szulfoxid); Rj-: 0,35 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24: :4:40).

b) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7(l-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-amino-etúnszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 42.c) példa szerint eljárva 2,20 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-BOC-metil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 0,27 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,90 g (2X0,45 g) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 45 ml tetrahidrofuránban 1,8 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 40-szeres mennyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid-metilacetát (85:15). Rj-: kb. 0,48 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-etilacetát 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-BOC-metil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsav

9,5 g (2R,S)-2-[2-(N-metil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino]-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat (a 42.d) példa szerint előállítva ) acetonitril-jégecet (1:1) keverékének 100 ml-ében 12,0 g (9,5 g +

2,5 g) cínkporral kezelünk. A reakciókeveréket a 13.d) példa szerint feldolgozzuk. A nyerstermék oldatát n-hexánhoz adjuk, ekkor az amorf (2R,S)-2-(2-N-metil-amino-etánszulfonil-amino)-2-2(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav kiválik. Rj-: kb. 0,13 (kovasavgél, UV 366 nm, kloroform-metanol-jégecet-víz, 45:12:1:1). Ebből a savból 45 g-ot 60 ml dioxán és 30 ml víz keverékében 4,3 g nátrium-karbonát jelenlétében a 13.c) példa szerint 6,4 ml di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatunk. A nyersterméket petroléterrel keverjük, így kapjuk az amorf cím szerinti vegyűletet. Rj: kb. 0,58 (kovasavgél, UV 366 nm, kloroform-metanol-jégecet-víz, 45:12:1:2).

80. példa

a) 7(l-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-n-butil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav

A 76.a) példa szerint eljárva 7/5-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-n-butil-amino-etánszulfonil-ammo)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilcsztert 1,0 ml anizol és 5 ml metilén-diklorid keverékében 50 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, majd a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. így kapjuk a cím szerinti vegyűletet. Az amorf termék olvadáspontja bomlás közben 166—173°C. IR spektrum: 3310 (széles), 3190, 1785 (váll), 1765 (széles), 1680, 1600 (széles), 1520, 1355 (széles), 1175 (váll), 1150 (nujolban); R_f:kb. 0,38 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:4:30).

b) 78-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-BOC-n-butil-amino-etdnszu!fonil-amino)-acetamido]-3-401

188 459 cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 43.c) példa szerint 2,3 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-BOC-n-butil-amino-etánszulfonil-amino)ecetsavat 0,98 g (2X0,49 g) diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 50 ml tetrahidrofuránban 1,5 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIészterrel reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 25-szörös mennyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 7-10% metil-acetáttal. R_f: kb. 0,45 (ko vasavgél, UV 366 nm, toluol-etilacetát, 2:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-BOC-n-butil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsav

7,1 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(N-butiI-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat jégecet-acetonitril (1 :1) keverékében 14,0 g (10 g ⁺ 4 g) cinkporral kezelünk. A reakciókeveréket a

13.d) példa szerint feldolgozzuk. A nyersterméket dietil-éterrel keverjük, így kapjuk az amorf (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-n-butil-amino-etánszulfonil-amino-ecetsavat. Rj- 96: kb. 0,42 (kovasavgél, UV 366 nm). Ennek a savnak 8,9 g mennyiségét 80 ml dioxánban feloldjuk és 2,5 g nátrium-karbonát jelenlétében 20 ml vízben oldott 4,7 ml di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatjuk. A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 10—30% metil-acetáttal. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf 96: 0,45 (kovasavgél, UV 366 nm).

d) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-N-butil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsav g (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-trimetil-szililésztert a 42.d) példa szerint 20 g olajos

2-(N-n-butil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfo· kloriddal (előállítva a 42.e) példa szerint) reagáltatunk.

A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 10-30% metil-acetáttal. így kapjuk a cim szerinti vegyületet. Rf 96: 0,64 (kovasavgél, UV 366 nm).

81. példa

a) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7(j-{(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-ammo)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

3.5 g, a 8l.b) példa szerint előállítható 3-(l-metil- 1H-tetrazol-5-iI-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-diklorid és 0,9 ml anizol keverékében az 1 .a) példa szerint 10 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 205°C felett; [^a]i° = -2°±1° (c = = 0,93,H₂O); IR spektrum: 3650—2500 (széles), 1763, 1665, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 258 nm (12600,H₂0).

b) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7P-[(2R,S)-2-(2-BOC-ammo-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

5.5 g, a 36.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 6,0 g 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 55 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (1,6 g hidroxi-benztriazol,3X0,83 g diciklohexil-karbodiimid 5-5 ml tetrahidrofuránban). A reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [<χ]θ^ο = -73° ±1° (c = 0,88, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3180 (széles), 1787, 1720, 1683, 1538 (CH₂C1₂); UV spektrum: 260 nm (16 800, EtOH).

82. példa

3-( 1-Metil-l 11-t etrazol-4-il-tiometil)-7${(2R,S )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ~\-3-cefém-4-karbonsav-pivaloüoxi-metilészter-hidroklorid

0,5 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etanszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-natriumsót (előállítva a 81.a) példa szerint) és 0,19 ml jódmetil-pivalátot 5 ml dimetil-formamidban a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 150^0 felett; [^α]θ° = = -18°±l°(c = 1,03, dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 3660-2300 (széles), 1780, 1748, 1690 (váll), 1660— 1620 (széles), 1540 (nujol); UV spektrum: 260 nm (12 000,CH₃OH).

83. példa

a) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7$-[(2R,8)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbo nsav-nátriumsó g, a 83.b) példa szerint előállítható 3-(l-metil- 1H-tetrazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml metilén-diklorid és 1,5 ml anizol keverékében 15 ml trifluorecetsavval reagáltatunk az l.a) példa szerint, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 205°C felett; = ⁺25°±1° (c = = 1,02,H₂O); IR spektrum’: 3660—2500 (széles), 1760, 1680 (váll), 1630 (váll), 1600, 1578, 1522 (nujol); UV spektrum: 230 nm (20000),260 nm (H₂O).

b) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7(i[(2R,S)-2-(2-BOC-ammo-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino j-acetamido }-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter g, a 26.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 7,4 g 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/?-amino-3-;efém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 80 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (2,0 g hidroxi-benztriazol, 3X1 g diciklohexil-karbodiimid mindenkor 8,3 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]θ° = -67° ±1° (c = 1,00, CHC1₃); IR spektrum: 3400, 3300 (széles), 1788, 1722, 1698 (váll), 1663, 1601, 1579, 1538 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 259 nm (15 800,CHC1₃).

84. példa

3-( 1 -Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 7β-[( 2R,S )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

0,8 g 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-benzoil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (előállítva a 83.a) példa szerint) és 0,3 ml jódmetil-piva41

-41188 459 látót 8 ml dimetil-formamidban a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 195θΟ felett; [^α]β° = -12°±l° (c = 0,69, dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 3660-2500 (széles), 1782, 1750, 1692, 1630, 1600 (váll), 1577, 1535 (nujol); UV spektrum: 220 nm (21 000),258 nm (13 700, CH₃OH).

85. példa

a) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7β·[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2,13 g, a 85.b) példa szerint előállítható 3-(l-metill-H-tetrazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4,1 ml metilén-diklorid és 1,35 ml anizol keverékében 15,5 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 157°C felett; [“]p = 0° (c = 0,75, HjO); IR spektrum: 3660—2500, 1763, 1690 (váll), 1660, 1625 (váll), 1600, 1550 (váll), 1525 (nujol); UV spektrum: 255 nm (13 500,H₂ O).

bj 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometilj7fi-{('2R,S/2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetarnido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,88 g, a 31.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 2,9 g 3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 30 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,66 g hidroxi-benztriazol, 3X0,58 g diciklohexil-karbodiimid 4—4 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]β° ⁼ -66°±1° (c = 0,98, CHC1₃); IR spektrum: 3390, 3290, 1775, 1710, 1690 (váll), 1670 (váll), 1620, 1600 (váll), 1515 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 260 nm (16 000, EtOH).

86. példa

3-Karbamo iloxi-m etil- 7β-[(2R,S )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

1,815 g 3-karbamoiloxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (előállítva a 69.a) példa szerint) és 0,9 ml jódmetil-pivalátot 18,15 ml dimetil-formamidban a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.:bomlás közben 123°C felett; [«]²g = *30°±l° (c = 0,81, dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 3660—2300 (széles), 1780, 1745, 1700, 1630, 1545 (nujol); UV spektrum: 260 nm (11 800, CH₃OH).

87. példa

a) 3-Karbamoitoxi-meti!-7fi-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2,62 g, a 87.c.) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5,4 ml metilén-diklorid és 1,76 ml anizol keverékében 20 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 155°C felett; j«]²⁰ = +40°±l° (c = 0,85, H₂O); IR spektrum: 3660—2500 (széles), 1760, 1700, 1658,

1605, 1522 (nujol); UV spektrum: 253 nm (12 800, H₂O).

b) 3-Karbamoiloxi-metil-7fi[(2S)-2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-( 2-akriloil-amino-etánszulfbnil-amina )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

3,45 g, a 87.c) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metil-7j3-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amíno)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 7 ml metilén-diklorid és

2,3 ml anizol keverékében 26 ml trifluor-ecetsavval az

l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 160° felett; [«]²⁰ = +69°±1° (c = 0,92, H₂O); IR spektrum: 3660—2500 (széles), 1762, 1700 (váll),

1600, 1605, 1522 (nujol); UV spektrum: 253 nm (13 800,H₂0).

c) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és

3-Karbamoiloxi-metil^-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il )-2-( 2-akriloU-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 9,93 g, a 31.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amíno-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil30 -amino)-ecetsavat 8,95 g 3-karbamoiloxi-metíl-7(3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterreI 70 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (2,28 g hidroxi-benztriazol, 3x2,0 g diciklohexil-karbodiimid 10—10 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket fel35 dolgozzuk. Az igy kapott nyersterméket 700 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eiuálást toluol-etilacetát 7:3, 3:2, 1:1 és 1:2 arányú keverékeivel végezve. így először a 2R-konfigurációjú cím szerinti vegyületet eluáljuk (a konfiguráció megállapítását lásd a 7.d) példában).

Μ” = -5°±1° (c = 0,75, CHCI₃); IR spektrum: 3520, 3420, 3300, 3200 (váll), 1775, 1712, 1670 (váll), 1620, 1580, 1520 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (16 000, EtOH).

A következő frakciók a fenti (2R)-vegyület és a (2S)45 izomer biner keverékéből állnak.

Az utolsó frakciókból kapjuk meg a 2S-konfigurációjú cím szerinti vegyületet. Μθ° = +4°±1° (c = 0,91, CHC1₃); IR spektrum: 3550, 3429, 3300, 3200 (váll), 1778, 1715, 1700 (váll), 1670 (váll), 1620 (váll), 1600,

1580, 1522 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (16 200, EtOH).

88. példa

3-Karbamoiloxi-metil-7$-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-ce55 fém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

0,54 g 3-Karbamoiloxi-metil-70-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetimido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (a 87.a.) példa szerint előállítva) és 0,23 ml jódmetil-pivalátot 5,4 ml dimetil-formamidban a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 130°C felett; IR spektrum: 3660—2400 (széles), 1780, 1748, 1700, 1660, 1627, 1545 (nujol);

UV spektrum: 259 nm (11 000, CH₃0H).

-421

188 459

89. példa

3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[( 2S)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etdnszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

0,67 g 3-Karbamoiloxi-metil-7/?-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (a 87.b) példa szerint előállítva) és 0,29 ml jódmetil-pivalátot 6,7 ml dimetil-formamidban a 7O.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 125°C felett; IR spektrum: 3660-2400 (széles), 1780, 1748, 1700, 1660, 1627, 1545 (nujol); UV spektrum: 259 nm (11 000, CH₃0H).

90. példa

a) 3-(l -Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 7β-[(2R.S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-ammo-etánszulfonil-amino)-acetamido\3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

3,5 g, a 90.b) példa szerint előállítható 3-( 1 -metil-1H-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-diklorid és 0,9 ml anizol keverékében 10 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 180°C felett; [oc]²⁰ = -2°±1° (c = = 0,81, H₂O); ÍR spektrum: 3660-2500 (széles), 1765, 1690—1600 (széles), 1522 (nujol); UV spektrum: 260 nm (13 200,H₂ O).

b) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)^-[(2R,S)-2-(2-BOC-ammo-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etdnszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

4,7 g, a 25.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 4,5 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilészterrel 50 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (1,2 g hidroxi-benztriazol,3X0,6 g diciklohexil-karbodiimid 5-5 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [^α]θ° - -76°±1° (c = 1,47, CHC1₃); IR spektrum: 3420 (váll), 3398, 3300 (széles), 1789, 1722, 1676, 1543 (CH₂ Cl₂), UV spektrum: 260 nm (16 600,EtOH).

91. példa

3-íl-Metil-lH-ieirazol-5-il-tiometil)-7)\(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfoniI-amino}-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidro klorid

0,5 g 3(1-Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-acetiI-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (a 90.a) példa szerint előállítva) és 0,2 ml jódmetil-pivalátot 5 ml dimetil-formamidban a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk, így kapjuk a cím szerint vegyületet. Op.: bomlás közben 180°C felett; [^σ]β° ⁼ -20°±l°(c = 1,08, dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 3660-2500 (széles), 1785, 1750, 1694, 1630, 1545 (nujol); UV spektrum: 260 nm (12 800,CH₃OH).

92. példa

a) 3-KarbamoiIoxi-metd^-\(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amirio )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nötriumsó

1,1 g, a 92.c) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metiI-7/3-[(2R)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-iI)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5 ml metilén-diklorid és 0,3 ml anizol keverékében 10 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.:bomlás közben 190°C felett; [a£° =+49°±l° (c = 0,84, víz); IR spektrum: 3660—2500 (széles), 1762, 1670, 16J0, 1525 (nujol); UV spektrum: 255 nm (12 200.H₂O).

b) 3-Karbamoiloxi-metil^-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etdnszulfonil-amirio)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-ndtriumsó

1.7 g, a 92.c) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metiI-7/3-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeni!-metilésztert 5 ml metilén-diklorid és 0,47 ml anizol keverékében 10 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 190°C felett, “]n° = ⁺6°±1° (c = 0,99, H₂O); IR spektrum: 3660-2500 (széles), 1762, 1705 (váll), 1670, 1605, 1525 (nujol); UV spektrum: 255 nm (12 800, H₂O).

c) 3-Karbamoiloxi-meíil-7$-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etdnszulfoml-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és

3-Karbamoiloxi-metiI^-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amirto-etdnszulfonil-ammo)-acetamid(>(3-cefém-4-karbonsar-difenil-nietilészter

6.7 g, a 34.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetii-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 6 g 3-karbamoiloxi-metil-70-ammo-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 70 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (1,8 g hidroxi-benztriazol, 3X0,93 g, diciklohexii-karbodiimid minden esetben 6,6 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket 400 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát 4:1, 1:1 és 1:2 arányú keveréke. így először a 2R-konfigurációjú cím szerinti vegyületet eluáljuk (a konfiguráció megállapítását lásd a 7.d) példában). H²d° -- +20^c±l° (c = 0,25, CHC1₃); IR spektrum: 3530, 3415, 3280 (széles), 1787, 1728, 1690, 1583, 1542 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 259 nm (16600, EtOH).

A következő frakciók a fenti (2R)-vegyület és a (2S)izomet biner keverékéből állnak.

Az utolsó frakciókból kapjuk a 2S-konfigurációjú cím szerinti vegyületet. = +7°±1° (c - 0,92,

CHC1₃); ÍR spektrum: 3525, 3418, 3290 (széles), 1785, 1728, 1685, 1584, 1542 (CH₂Cl₂); UV spektrum: 259 nm(16000,EtOH).

93. példa

a) 3-Acetoxi-metil^-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-propioloil-amiiio-etánszulfonil-ammo )-acetamido ]-3-cefcm-4-karbonsav-nátriumsó

10,0 g, a 93.b) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7/?-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-propioloiI-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 15 ml metilén-diklorid és 2,82 ml anizol keverékében 20 ml trifluor-ecetsavval

-43188 459 az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 180°C felett; [=]²⁰ = ₊ 155°±l°(c = 1,08, H₂0); IR. spektrum: 3660-2500 (széles), 2110, 1758, 1680 (váll), 1650-1610 (széles), 1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (16 000. H₂ O).

b) 3-Acetoxi-metil-7@-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-propioloil-amino-etdnszulfonil-aminojacet-. am idő ] -3-cefém-4-karbon sav-difenil-metilész tér g, a 83.c) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 200 ml tetrahidrofuránban 1,15 ml propiolsavval a 6.b) példa szerint reagáltatunk (2,5 g hidroxi-benztriazol, 3X1,3 g diciklohexil-karbodiimid 20—20 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR spektrum: 3400, 3300, 2120, 1790, 1726, 1700 (váll), 1668, 1603, 1540 (CH₂CI₂); UV spektrum: 258 nm (13500, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) 3-Acetoxi-metil- 7)3(/2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il )-2-( 2-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

5.5 g, a 83.d) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7/3 [(2R,S)-2(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5,5 g cinkporral acetonitril-ecetsav (1:1) 60 ml keverékében a 35.c) példa szerint reagáltatunk és a reakció keveréket feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

[ocp o _{= +67}o_±1ö _{(c =} o _78> CHC1₃); ÍR spektrum: 3320 (váll), 3270, 1785, 1740 (váll), 1725, 1680 (váll), 1626, 1 550 (nujol); UV spektrum: 257 nm (12 400,EtOH).

d) 3-Acetoxi-metil- 7íj-[/2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il )-2-( 2-(2,2,2-triklór-etoxi-karboml-amino j-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difcnil-m etilész tér

4.6 g, a 13.e) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-(2,2,2-trikIór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 3,29 g 3-acetoxi-metil-7(?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 40 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,76 g hidroxi-benztriazol, 3X0,67 g diciklohexil-karbodiimid 4—4 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [<χ]²⁰ = 0° (c = 0,79, CHCh); IR spektrum: 3420 (váll), 3400, 3290, 1787, 1740 (váll), 1730, 1700 (váll), 1605 (gyenge), 1541, 1525 (váll), 1498 (nujol); UV spektrum: 257 nm (15 300, EtOH).

94. példa

7f[(2R,S)-2-(2-Ami>'í')-tiazol-4-il)-2-metánsziilfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

1,78 g 7)3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-acetamido]-3-cefcm-4-karbonsav-nátriumsót (előállítva a 2.a) példa szerint) és 1,027 ml jódmetil-pivalátot

17,8 ml dimetil-formamidban a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 140°C felett; Μθ⁰ - ⁺ 70° ±1° (c = 0,88, dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 36602300 (széles), 1780, 1750, 1695, 1630, 1540 (nujol); 44

UV spektrum: 256 nm (11 000,CH₃OH).

95. példa

3-(l-Szulfometil-lH-tetrazol-5-il-tiometilj7()-[(2R,Sj2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinétriumsó

A 18. példa szerint eljárva, 1,26 g 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-aminoacetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsóból (előállítva az l.a) példa szerint) és 1,33 g l-szulfomeíil-5-merkapto-lH-tetrazol-nátriumsóból kiindulva, 4,2 ml vízben kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 180°C felett; (°¾⁰ = *9°+l° (c = 0,77, H₂O); IR spektrum: 3660-2500 (széles), 1760, 1682, 1605, 1550 (váll), 1522 (nujol); UV spektrum: 260 nm (14 800, H₂O).

96. példa

3-( 4-Karbamoil-piridinio-metil)- 7β·[( 2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-formil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav

3,3 g 3-acetoxi-metiI-7/?[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (előállítva a 73.a) példa szerint), 1,0 g izonikotin-amidot, 9,1 g nátrium-jodidot és 1,0 g triklór-ecetsavat 6,1 ml vízben a 23. példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 175°C felett; IR spektrum: 2700—2500 (széles), 1778, 1720 (váll), 1688, 1610, 1570, 1520 (nujol); UV spektrum: 260 nm (13 000, H₂O).

97. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2Β)-2-(2-amino-tiazol)-4-il)-2-etánszulfonil-amino-aeetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

1,8 g, a 97.c) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil•metilésztert 3,75 ml metilén-diklorid és 1,32 ml anizol keverékében 15 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 17O°C felett; ί“]θ^θ = +44°± 1° (c = 0,98, H₂O); IR spektrum: 36602500 (széles), 1761, 1697, 1605, 1521 (nujol); UV spektrum: 258 nm (12400,H₂O).

b) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2,07 g, a 97.c) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-melilésztert 4,3 ml metilén-diklorid és 1,52 ml anizol keverékében 17,25 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 170°C felett; [oc]²d° =-»78°+1° (c = 1,06, H₂O); ÍR spektrum: 36602500 (széles), 1760, 1700, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 255 nm(12 700,H₂0):

í) 3-Karbamoiloxi-metil-7β·[(2Β)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-ilj2-etánszulfonil-ammo-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és

3-Karbaiiioi}oxi-metiI-72-[(2S)-2-(2-BOC-amino-!iazo!~4-iI)-2-etánszulfonil-amino-aeetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

-441

188 459 g, a 97.d) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-ecetsavat 3 g 3-karbamoiloxi-metil-7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difeni!-metilészterrel 40 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0.73 g hidroxi-benztriazol, 3X0,67 g diciklohexil-karbodiimid 4—4 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket 450 g kovasavgél-oszlopon fokozatosan eluálva kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát 3:2, 1:1 1:2 arányú keveréke. Így először a cím szerinti 2R-konfigurációjú vegyületet eluáljuk (a konfiguráció megállapítását lásd a 7.d) példában). [a£° = -26°±1⁰ (c = 0,79, CHC1₃); ÍR spektrum:353O,3420, 3300, 1778, 1715, 1698 (váll), 1582, 1530 (CH2CI2); UV spektrum: 260 nm(15 800, EtOH).

A következő frakciók a cím szerinti (2R)- és (2S)-vegyületek keverékéből állnak.

A végén eluáljuk az egységes cím szerinti (2S)-vegyületet. [0¾⁰ = -12°±1° (c = 0,83, CHC1₃); ÍR spektrum: 3530, 3420, 3300, 1775, 1715, 1695 (váll), 1582, 1530, (CH2CI2): UV spektrum: 260 nm (16 000, EtOH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

d) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-ecetsav g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-ecetsavat 30 ml metilén-dikloridban 1,82 ml etánszulfokloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (10,5 ml N,Obisz(trimetil-szilil)~acetamid, 1,043 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül reagáltatunk tovább.

98. példa

a) 7β-[( 2R,S)-2-( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-{ 2-metánszulfonil-ammo-etánszulfoml-ammojacetamido]-3-cefém-4-karbonsav-ndtriumsó

A 21.a) példa szerint eljárva 8,07 g (10 mmól) 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 40 ml abszolút metilén-dikloridban oldva 8 ml anizollal és 40 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely a 21. példa szerinti vegyülettel azonos. Op.: bomlás közben 175°C; UV spektrum: 253 nm(10 500,víz); [^α]θ° = = +95°±l° (c = 0,880, víz).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-t iazol-4-i!)-2-(2-metánszulfoni!-ammo-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilészter

9,17 g (20 mmól), a 98.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfoniI-amino-etánszulfonil-amino-ecetsavat és 7,3 g (20 mmól) 7(3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 200 ml abszolút tetrahidrofuránban, 2,7 g 1-hidroxi-benztriazol és 4,54 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 16 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szörletet bepároljuk. A maradékot 600 ml eíil-acetátban feloldjuk és 0,5 n sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a képződött nyersterméket 30-szoros mennyiségű kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékével eluálva tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, azonosítás UV 366 nrn-en): Rp kb. 0,25 (metíléndiklorid-etilacetát, 1:1).

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-ammo)-ecetsav

22,82 g (60 mmól) a 13.d) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav 480 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nedvesség kizárása mellett, szobahőmérsékleten 60 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 65°Con keverjük, majd 0°C-ra lehűtjük és 7,1 ml abszolút piridint és 7 ml metánszulfokloridot adunk hozzá. 2 óra reakcióidő után a keveréket szobahőmérsékletre fehnelegítjük és még 2,4 ml piridint és 2,3 ml metánszulfokloridot adunk hozzá. Az elegyet további 16 órán at reagáltatjuk, az oldószert rotációs bepárlóban elpároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk és háromszor Hideg 1 n sósavval és háromszor telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet bézs színű amorf por alakjában, amit tisztítás nélkül reagáltathatunk tovább a következő műveletben. Rf 96:0,48 (kovasavgél, UV 366 nm).

99. példa

7β-[( 2R, S)-2-(2-A mino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfomlamino facetamido]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

600 mg 7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-pivalátot 6 ml dimetil-formamidban 30 percig 0°C-on keverünk, majd 10 ml foszfát-puffért (pH= =8) adunk az elegyhez és még 5 percig 0°C-on keverjük, 25 ml etil-acetátban felvesszük, telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 1,6 ml 0,7 n metilén-dikloridos sósavat adunk hozzá. A képződött amorf csapadékot dekantálással elkülönítjük, hexánnal háromszor mossuk és szobahőfokon vákuumban szárítjuk, majd éterrel eldörzsöljük, az étert leszűrjük és a terméket újra szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely még 0,5 g dimetil-formamidot tartalmaz. Op.: bomlás közben 100°C felett; 1«],,° =*ó0°±l° (c = 0,810, dimetil-szulfoxid); UV spektrum: 255 nm (10300, CH₃0H).

100. példa

a) 3-Acetoxi-metil-7(-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 21.a) példa szerint eljárva 7,03 g (8 mmól), a lOO.b) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 35 ml metilén-dikloridban oldva, 7 ml anizol jelenlétében 35 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet 1,5•hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 115°C felett; R^: 0,28 (kovasavgél, UV 366 nm); [^α]^° = +48°±1° (c = = 0,826, víz); UV spektrum: 255 nm (11 900, víz).

b) 3-Acetoxi-metil-70 [(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il )-2-( 2-metánszulfoml-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeníl-metilészter

A 98.b.) példa szerint eljárva 9,17 g (20 mmól), a 98.c) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)ecetsavat 200 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 2,7 g 1-hidroxi-benztriazol és 4,54 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 8,77 g (20 mmól) 3-acetoxi-metil-7/3amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagál45

-45188 459 tatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rj-: 0,58 (kovasavgél, UV 366 nm, etil-acetát).

101. példa

3-Acetoxi-metil- 7β-[(2Β, S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfordl-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter -hidroklorid

1,9 g (3 mmól) 3-acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino•tiazoI-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót és 0,78 ml jódmetii-pivalátot 19 ml dimetil-formamidban a 99. példa szerint reagáltatunk és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 0,5 egyenértékű dimetil-formamidot tartalmaz. Op.: bomlás közben 95°C felett; = +24°±1° (c = 1,07, dimetil-szulfoxid); UV spektrum: 260 nm(12100, metanol).

102. példa

a) 3-(l-Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7$-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-ammo)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 21.a) példa szerint eljárva 7,15 g (7,5 mmól),· a

102. b) példa szerint előállítható 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/J-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert, 37 ml metilén-dikloridban oldva, 7,2 ml anizol jelenlétében 37 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 123°C felett; R_f: 0,25 (kovasavgél, UV 266 nm); [«]™ = = -4°±1° (c = 0,802, víz); UV spektrum: 260 nm (13 450, víz).

b) 3-( 1-Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometiI)^-[(2R,S)-2-( 2-B0C-ammo-tiazol-4-il)-2-(2-metáuszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 98.b) példa szerint eljárva 9,17 g (20 mmól), a 98.c) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfoníl-arnino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 200 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 2,7 g 1-hidroxi-benztriazol és 4,54 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 19,1 g (20 mmól) 3-(l-metil-IH-tetrazol-5-il-tiometil)-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-dífenil-metilészterrel reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rp 0,50 (kovasavgél, UV 366 nm, etilacetát).

103. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-ammo-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nútriumsó

A 2l.a) példa szerint eljárva, a 103.d) példa szerint előállítható 1,05 g (1,2 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-7(3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-dikloridban oldva, 1 ml anizol jelenlétében 6 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 108°C felett; Rr 96: 0,22 (kovasavgél, UV 366 nm); [^a]p° = +44°±m (c = = 1,105, víz); UV spektrum: 255 nm (12 600, víz).

b) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2R)-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-metánszulfonil-amino-etánszulfoml-amino )-acetamido}-3-cefém-4-karbonsai-nátriumsó

A 21.a) példa szerint eljárva 2,51 g (2,85 mmól), a

103. d) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metiI-70-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfo46 nil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 14 ml metilén-dikloridban oldva, 2,5 ml anizol jelenlétében 14 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet 1,5-hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 105°C felett; Rj- 96: 0,22 (kovasavgél, UV 366 nm); [^α]ρ° =*35°±1° (c - 0,884, víz); UV spektrum: 255 nm (2000, víz).

c) 3-Karbamoiloxi-metil^ [(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-metánszulfonil-amino-etánszidfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 21.a) példa szerint eljárva 3,96 g (4,5 mmól), a 103.d) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metil-7/3[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszuIfoniI-amino-etánszulfonil-amino)-acetamído]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 22,5 ml metilén-dikloridban oldva, 4 ml anizol jelenlétében 22,5 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 122°C felett; R_f 96: 0,22 (kovasavgél, UV 366 nm); (°¾⁰ =₊59°±l° (c = 0,958, víz); UV spektrum: 255 nm (13 400, víz).

d) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β·[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfoml-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter,

3-Karbamoiloxi-metil- 7β·[(2Β )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-metánszuIfonil-amino-etánszulfonil-amino j-acetamido }-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és

3-Karbamoiloxi-metil^{(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il}-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszidfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter A 98.b) példa szerint eljárva 9,17 g (20 mmól) a 98.c) példa szerint előállított pR,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino-ecetsavat 200 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 2,7 g

1-hidroxi-benztriazol és 4,53 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 8,8 g (20 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet mint 2R,Sdiasztereomer-keveréket. A nyersterméket 1000 g kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékével és etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így kapjuk a 2Rkonfigurációjú (Rp 0,48, kovasavgél, etilacetát), a 2R,Skonfigurácíójú és a 2S-konfigurációjú (Rp 0,43, kovasavgél, etilacetát) cím szerinti vegyületeket, amorf por alakjában (a konfiguráció megállapítását lásd a 7.d) példában).

104. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-73[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-( 4-rdtro-benzolszulfonil-amino fetánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 67. példát kiegészítve és a 29.a) példában leírtakhoz hasonlóan eljárva 0,85 g (0,86 mmól) 3-karbamoiIoxi-metil-70-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-meti)észtert 5 ml metilén-dikloridban, 0,85 ml anizol jelenlétében 5 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet mint sárgás port dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 155°C felett; Rp kb. 0,45 (Opti-UPC 12 kovasavgél, víz-acetonitril 4:1); [«]θ° = *5°±1° (c = 0,673, víz); UV spektrum: 258 nm (23 200, víz).

b) 3-Karbamoiloxi-metil-7β·[(2Β)-2-(2-amino-tiazol-4-il )-2-( 2-( 4-mtro-benzolszulfonil-amino fetdnszulfonil-amino J-acetamido ]-3-cefém-4-karbotisav-nátriumsó

-46188 459

A 67. példát kiegészítve és a 29.a) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva 0,8 g (0,81 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIésztert 4 ml metilén-dikloridban, 0,8 ml anizol jelenlétében 4 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet mint halványsárgás port, dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 112°C felett; Rp kb. 0,45 (OptiUPC 12 kovasavgél, víz-acetonitril, 4:1); [^α]θ° =/36°±l° (c = 0,515, víz); UV spektrum: 256 nm (21 900, víz).

c) 3-Karbamoiloxi-metil-7fi-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-( 4-nitro-benzolszulfonil-amino fetánszulfonil-amino)-acetamido\-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és

3-Karbamoiloxi-metil- 7P[(2S)-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfoml-amino)-etánszulfonil-amino )-acetamido }-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 4,52 g (8,0 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 80 ml tetrahidrofuránban, 1,08 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,81 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 3,51 g (8 mmól)

3-karbamoiloxi-metil-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk, így kapjuk a nyersterméket mint 2R,S-diasztereomer-keveréket. A nyersterméket 300 g kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát (7:3) keverékével eluálva kromatografáljuk. Az első frakciókból kapjuk a 2R-konfigurációjú (Rp 0,38) és az ezt követő frakciókból a 2S-konfigurációjú (Rp 0,33, kovasavgél, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1) cím szerinti vegyületet.

05. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil- 70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-(4-ammo-benzolszulfonil-ammo fetánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 3,06 g (3,2 mmól), a 105.c) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 15 ml metilén-dikloridban, 15 ml anizol jelenlétében 3 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet mint sárgás port dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 150°C felett; [«j²⁰ = +52°±1° (c = 1,03, víz); UV spektrum: 258 nm (28 500, víz).

b) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2Β)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-( 4-amino-benzolszulfonil-amino fetánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példához hasonlóan eljárva 2,6 g (2,7 mmól), a 105.d) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metil-70[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamidó]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert. 13 ml metilén-dikloridban, 2,6 ml anizol jelenlétében 13 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet mint sárgás port kapjuk dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben _r 150°C felett; [<*g° = +38°±1° (c = 1,03, víz); UV spektrum: 258 nm (28 900, víz).

c) 3-Karbamoiloxi-metil-7β-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-amino-benzolszulfoml-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 104.c) példa szerint előállítható 3,5 g (3,55 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonilamino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 70 ml etil-acetátban feloldva, 1,7 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, és a szűrletet bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet mint sárgás port. Rp 0,44 (kovasavgél, UV 366 nm, etil-acetát).

d) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-( 4-amino-benzolszulfonil-amino )-etdnszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

2,96 g (3 mmól), a 104.c) példa szerint előállított 3karbamoiIoxi-metil-70[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszü)fonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniT-metilésztert 600 ml etil-acetátban feloldva, 1,5 g 10% palládium/szén katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 3 egyenértékű hidrogéngáz felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rp 0,46 (kovasavgél, UV 366 nm, etil-acetát).

106. példa

a) 3-Acetoxi-metil^-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-( 4-amino-benzolszulfonil-amino j-etánszulfonil-amino (acetamido }-3-cefém-4-karbonsav-nútriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 3,75 g (2,9 mmól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2(2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 19 ml metilén-dikloridban, 3,8 ml anizol jelenlétében 19 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet mint sárgás port, 1,5-hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 152°C felett; [“jp⁰ = 48°±1° (c = 0,869, víz); UV spektrum: 258 nm (28 500, víz). bj 3-Acetoxi-metil^-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-( 4-amino-benzolszulfonil-amino j-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 39.b) példa szerint előállított 7,5 g (7,6 mmól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 40 ml etil-acetátban feloldva, 3,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Három egyenérték hidrogéngáz felvétele után a katalizátort kiszüljük és etilacetáttal mossuk. Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rp 0,58 (kovasavgél, UV 366 nm, etilacetát).

107. példa

a) 3-(1-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 7^-{(2R,S)-2-(2-(2,4-dmitro-benzolszulfonil-amino j-etánszuífonil-amino )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsö

A 29.a) példa szerint eljárva 5,6 g (5,15 mmól) 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iI-tiometil)-70[(2R,S)-2-(2-(2,4-dinitro-benzoIszulfonii-amino)-etánszulfoml-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 28 ml metilén-dikloridban, 5,6 ml anizol jelenlétében 20 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet mint sárgás port.

b) 3-( 1-Metil-l H-tetrazol-5-il-tiometil)- 7β-[(2R,S)-2-(247

-47188 459

-(2,4-dimtro-benzolszulfonil-amino j-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsar-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 6,1 g (10 mmól), a 4O.c) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 1,35 g 1-hidroxi-benztriazol és 2,26 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 120 ml tetrahidrofuránban 4,94 g 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/J-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk (reakcióidő 16 óra szobahőmérsékleten). így kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga, amorf por alakjában. Rp 0,70 (kovasavgél, UV 366 nm, etil-acetát).

108. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-7(3\(2R,S)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino )-etdnszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint 7,0 g (6,78 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-(2,4-dinitro-benzoIszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 35 ml metilén-dikloridban, 7,0 ml anizol jelenlétében 35 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet mint sárgás port dihidrát alakjában. [<%° = ⁺40°±l° (c = 0,977, víz); R_f: 0,10 (Opti-UPC 12 kovasavgél, víz); UV spektrum: 250 nm (23 000, víz).

b) 3-Karbamoiloxi-metil-7B\J2R,S)-2-í2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-aminoj-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példához hasonlóan eljárva 9,17 g (15 mmól), a 40.c) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 2,03 g 1-hidroxi-benztriazol és 3,4 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 200 ml tetrahidrofuránban 6,6 g karbamoiloxi-metil-7j3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk (reakcióidő 16 óra szobahőmérsékleten). így kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga amorf por alakjában. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, azonosítás UV 266 nm-en); Rp 0,25 (metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

109. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 5,02 g (5,9 mmól) 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2,4-dinitro-benzolszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 25 ml metilén-dikloridban, 5 ml anizol jelenlétében 25 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 150°C felett; [aj™ =+24°±l° (c = 0,362, víz); UV spektrum: 246 nm (19 8Ö0, víz); Rp 0,33 (OptiUPC 12 kovasavgél, víz-acetonitril, 4:1).

b) 7β {(2Ρ,8)-2-(2-Β0(1-Αη'ύηο-ίΐαζοΙ-4-ϊΙ)-2-(2,4-άΙηΐίι·ο-benzolszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-kar bonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példa szerint eljárva 10,06 g (20 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-ecetsavat 2,7 g 1-hidroxi-benztriazol és 4,54 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 200 ml tetrahidrofuránban 7,33 g (20 mmól) 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk (a reakcióidő 16 óra szobahőmérsékleten), így kapjuk a cím sze48 rinti vegyületet. Rp0,70 (metiléndiklorid-etilacetát, 1:1).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

c) (2R,S)-2-(2-B0C-amino-tiazol-4-il)-2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino-ecetsav

40,95 g (0,15 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-ecetsav 500 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 109 ml N,O-bisz( (trime.til-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 60°C-on reagáltatjuk, majd 0°C-ra lehűtjük, 13 ml piridint és 48 g (0,18 mól) 2,4-dinitro-benzolszulfokloridot adunk hozzá és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 1500 ml etilacetátban felvesszük és háromszor 1,0 n sósavval és háromszor telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk és szűrjük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rp: 0,35 (kovasavgél, UV 366 nm, kloroform-metanol-ecetsav, 75:22:13).

110. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-7(-\(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsö

A 29.a) példa szerint eljárva 2,78 g (3 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-7/3-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 14 ml metilén-dikloridban, 2,8 ml anizol jelenlétében 14 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet díhidrát alakjában. Op.: bomlás közben 131°C felett; Rp 96: 0,38 (kovasavgél, UV 366 nm); = +88°±1° (c =

0,497, víz); UV spektrum: 250 nm (22 300, víz).

b) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2,4-dimtro-benzolszulfonil-amino)-acetamido~\-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsö

A 29.a) példa szerint eljárva 3,51 ml (2,8 mmól) 3~karbamoiloxi-metil-70-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,5 ml anizol jelenlétében, 17 ml metilén-dikloridban 17,5 ml trifluorecetsavval reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 130°C felett; Rp 96: kb. 0,30 (kovasavgél, UV 266); (°¾⁰ = -36° ±1° (c = 0,556, víz); UV spektrum: 250 nm (21 800,víz).

c) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2Β)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-( 2,4-dinitro-benzolszulfonil-ammo )-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és

3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[( 2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-( 2,4-dinitro-benzolszulfonil-ammo )-etdnszulfonil-amino j-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példában leírtakhoz hasonlóan 10,06 g (20 mmól), a 109.c) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino) -ecetsavat 2,7 g 1-hidroxibenztriazol és 4,54 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 80 ml tetrahidrofuránban 8,79 g (20 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-7(J-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk (a reakcióidő 16 óra szobahőmérsékleten), így kapjuk a nyersterméket, mint 2R,Sdiasztereomer-keveréket. A nyersterméket 1000 g kovasavgélen, toluol-etilacetát (4:1) keverékével eluálva kromatografáljuk. Az első frakciók adják a 2R-konfiguráci-481

188 459 ójú (Rj-: 0,63) és az utolsó frakciók a 2S-konfigurációjú (Rj-: 0,15, kovasavgél, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1) cím szerinti vegyületet.

111. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfontl-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 2I.a) példa szerint eljárva, 1,85 g (2,2 mmól) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tíazoI-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-4-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml metilén-díkloridban oldva, 1,85 ml anizol jelenlétében 10 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet 1,5-hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 170°C felett; Rf 96:0,38 (kovasavgél, UV 366 nm); [^α]θ° = ⁺98° ±1° (c = 0,890, víz); UV spektrum: 250 nm (10600,víz).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-ammofacetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIészter

A 98.b) példa szerint eljárva, 2,47 g (5 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 60 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 0,68 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,13 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 1,83 g (5 mmól) 7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-meti!észterrei reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rf: 0,73 (kovasavgél, UV 366 nm, etilacetát).

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-aminoj-ecetsav

A 98.c.) példa szerint eljárva 11,41 g (30 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 150 ml tetrahidrofuránban 30 ml N,O-bisz(trimetil-szili!)-acetamiddal észterezünk, majd 3,1 ml piridin jelenlétében 5,87 g difluor-metánszulfokloriddal reagáltatjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amit még 300 g kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát eluenssel tisztíthatunk. Rf 96: 0,71 (kovasavgél, UV 366 nm).

112. példa aj 3-(l -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)- 7β-[(2R,S)-2-(2-ammo-tiazol-4-il )-2-( 2-difluor-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-ammo)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-iwtriumsó

A 21.a) példa szerint eljárva, 2,6 g (2,68 mmól) 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7(?-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfonil-amino-elánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 13 ml metilén-dikloridban oldva, 2,6 ml anizol jelenlétében, 13 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 150°C felett; Rf 96: 0,38 (kovasavgél, UV 366 nm); [«j™ = -4°±1° (c - 0,984, víz); UV spektrum: 258 nm(14 400, víz), b) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)^{(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfonil-amino-etdnszulfanil-amino )- acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 98.b) példa szerint eljárva 2,47 g (5 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-aminoj-ecetsavat 60 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 0,68 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,13 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 2,47 g (5 mmól) 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk.

így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rf: 0,65 (kovasavgél, UV 366 nm, etil-acetát).

113. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-7β-[(2Η,8}-2-(2-amino-tiazol-441)-2-( 2-difluor-metánszulfonil-amino-etánsztdfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 21 .a) példa szerint eljárva, 1,5 g (1,64 mmól) 3-karbanioiloxi-metil-7(3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfoniI-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 7,5 ml metilén-dikloridban oldva, 1,5 ml anizol jelenlétében 7,5 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet 1,8-hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 145°C felett; Rf 96:0,34 (kovasavgél, UV 366 nm); [^a]p° = ⁺50°±l° (c = 0,921, víz); UV spektrurií?256 nm (13 300, víz).

b) 3-KarbamoiloxÍ-menl-7fi-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-44l)-2-(2-difluor-metánszulfoml-amino-etánszulfonil-amino facetamido }-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 98.b) példa szerint eljárva 1,7 g (3,44 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-difluor-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 40 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva 0,47 g 1-hidroxi-benztiazol és 0,78 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 1,51 g (3,44 mmól) 3-karbamoiIoxi-metil-7j3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rf.· 0,51 (kovasavgél, UV 366 nm, etilacetát).

114. példa

a) 7β-[(2R,Sf2-(2-Amino-tiazol-4-ilf2-difluor-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 2I.a) példa szerint eljárva 3,5 g (4,76 mmól) 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-difluor-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 17,5 ml metilén-dikloridban oldva, 3,5 ml anizo! jelenlétében 17,5 mt trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet 2,5-hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 161°C felett; Rf 96: 0,30 (kovasavgél, UV 366 nm); (°¾⁰ = U06°±l° (c = 0,746, víz); UV spektrum: 252 nm(10 500,víz).

b) 7fi [(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-44I}-2-difhior-metánszulfoml-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbomav-difenil-metilészter

A 98.b) példa szerint eljárva 1,94 g (5 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-difluor-metánszulfonil-amino-ecetsavat 40 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 0,68 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,13 g diciklohexil-kabodiimid jelenlétében 1,89 g 7j3-amino-3-cefém-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk. így kapjuk a cím. szerinti vegyületet mint amorf port. Rf: 0,58 (kovasavgél, UV 366 nm, etil-acetát).

c) (2R,S)-2-{2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-difluor-metánszulfonil-amino-ecetsav .A 98.c) példa szerint eljárva 13,65 g (50 mmól) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 40 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal 200 ml tetrahidrofuránban észterezünk, majd 4,8 ml piridin jelenlétében 9,03 g difluor-metánszulfokloriddal reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amit még 420 g kovasavgélen metiléndiklorid-etilacetát eluenssel tisztíthatunk.. Rf 96: 0,61 (kovasavgél, UV 366 nm).

115. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2Β,8)-2-(2-amino-tiazol-449

-49188 459

-il)-2-difluor-metánszulfonil-amino-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 21.a) példa szerint eljárva 6,47 g(8,0 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-70[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-difluor-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 32,5 ml metilén-dikloridban oldva, 6,5 ml anizol jelenlétében 32,5 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában kapjuk. Op.: bomlás közben 142°C felett; R_f 96: 0,28 (kovasavgél, UV 366 nm); [“]p° =*57°±1° (c = 1,152, víz); UV spektrum: 257 nm (13 000, víz). b) 3-Karbamoiloxi-metil-7^ [(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-difluor-meTánszulfonil-amino-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter A 98.b) példában leírtakhoz hasonlóan eljárva, a

114.c) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-difluor-metánszulfonil-amino-ecetsavat 95 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 1,62 g 1-hidroxi-benztirazol és 2,72 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 5,3 g 3-karbamoiloxi-metil-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rf: 0,58 (kovasavgél, UV 366 nm, etilacetát).

116. példa

a) 73-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-pirid-3-il-szulfonil-ammo-etánszulfonil-amido)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 2l.a) példa szerint eljárva 4,0 g (4,5 mmól) 70· -[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-pirid-3-il-szulfonil-amino-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 20 ml metilén-dikloridban oldva, 3,3 ml anizol jelenlétében 20 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet 1,5-hidrát alakjában kapjuk. Op.: bomlás közben 164°C felett; Rf 96: 0,30 (kovasavgél, UV 366 nm); [“]%’ =*80°±1° (c = 0,779, víz); UV spektrum: 254 nm (12 300, víz).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-pirid-3-il-szulfonil-ammo-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difeml-metilészter

A 98.b) példa szerint eljárva 4,7 g (9 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-piridin-3-il-szulfonil-amino-etánszulfonil-amino-ecetsavat 90 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 1,22 g 1-hidroxi-benztriazol és 2,10 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 3,5 g (9 mmól) 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk (a reakcióidő 5 óra), így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Rf: 0,45 (kovasavgél, UV 366 nm, metiiéndiklorid-etilacetát, 1:1).

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-pirid-4-il-szulfonil-amino-etcmsziilfonil-ammo)-ecetsav

A 98.c) példa szerint eljárva 7,61 g (20 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 60 ml tetrahidrofuránban 16 mi N,O-bisz (trimetil-sziül)-acetamiddal észterezünk, majd 4,9 ml N-metil-morfolin jelenlétében 5,14 g 3-piridin-szulfoklorid-hidrokioriddal reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf 96:0,40 (kovasavgél, UV 366 nm).

117. példa

a) 7(i[(2R,S)-2-!2-Amiiw-:iazol-4-ilj-2-pirid-3-il-szulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó A 2l.a) példa szerint eljárva 3,43 g (4,5 mmól) 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-pirid-3-il-szulfonil-amino-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 20 ml metilén-dikloridban oldva, 3,3 ml anizol jelenlétében 20 ml trifluor-ecetsavvai reagáltatunk. így 50 kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 179°C feleit; Rf 96: 0,35 (kovasavgél, UV 366 nm); (°¾⁰ = »94°±1⁰ (c » 0,929, víz); UV spektrum: 254 nm (11800, víz).

b) 7β\(2Β,Β)-2-(2-ΒΟ(2-Α)ηίηο-ήαζοΙ-4-ί1)-2-ρ!ηάΐιι-3-ίΙ-szulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 98.b) példa szerint eljárva 2,9 g (7 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-piridin-3-il-szulfonil-amino-ecetsavat 70 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 0,95 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,6 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 2,6 g 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet amorf por alakjában kapjuk. Rf: 0,38 (kovasavgél, UV 366 nm, metiiéndiklorid-etilacetát, 1:1).

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-iI)-2-pirid-3-il-szulfonil-amino-ecetsav

A 98.c) példa szerint 2,73 g (10 mmól) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-amino-tiazoi-4-il)-ecetsavat 30 ml tetrahidrofuránban 30 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal észterezünk, majd 1,6 ml N-metil-morfolin jelenlétében 2,57 g 3-piridin-szulfoklorid-hidrokloriddal reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf 96: 0,49 (kovasavgél, UV 266 nm).

118. példa

a) 3-Acetoxi-metil-7$-[(2R,S)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-i!-acetamido j-etánszulfon il-amino )-2-( 2-amino-tiazo 1-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 1,04 g (1 mmól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI-acetamido)-etánszolfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5 ml metilén-dikloridban oldva, 1 ml anizol jelenlétében 5 ml trifluor-ecetsavvai reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában kapjuk. Op.: bomlás közben 150°C felett; R_f: 0,25 (Opti UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, víz-acetonitril, 4:1); M/,⁰ = +57°±1° (c = 1,183, víz); UV spektrum: 254 nm (18 500, víz).

b) 3-Acetoxi-metil-7β·[(2R)-2-(2-(2-amino-tiazoi-4-ii-acetamidoj-etánszulfonil-amino )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 1,60 g (1,54 mmól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R)-2-(2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il-acetamido)-etánszulfonii-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 8 ml metilén-dikloridban oldva, 1,6 ml anizol jelenlétében 8 ml trifluor-ecetsavvai reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 151°C felett; Rp 0,25 (Opti UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, víz-acetonitril, 4:1); [“Ιθ⁰ - +39°±1° (c ? 1,111, víz); UV spektrum: 254 nm (17 700, víz)

c) 3-Acetoxi-metil-73-[(2S)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-ii-acetamido j-etánszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 1,90 g (1,83 mmól) 3-acetoxi-metil-70-[(2S)-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamido) -etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-i])-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 9,5 ml metilén-dikloridban oldva, 1,9 ml anizol jelenlétében 9,5 ml trifluor-ecetsavvai reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 150°C felett; Rf: 0,25 (Opti UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, víz-acetonitril, 4:1); [^α](,⁰ = +61°±1° (c= 1,473, víz); UV spektrum: 254 nm (18 800, víz).

-501 ] 88 459

d) 3-Acetoxi-metil-7^-[!2R,Sj-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter,

3-A cetoxi-metil- 7β·[(2ϋ)-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamido )-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és

3-Acetoxi-metil- 7β[(20)-2-( 2-(2-BOC-amino-tiazo!-4-il-acetamido )-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeml-metilészter

A 29.b) példában leírtakhoz hasonlóan 3,5 g (5,7 mmól), a 29.c) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 60 ml tetrahidrofuránban oldva, 0,77 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,29 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 2,5 g (5,7 mmól) 3-acetoxi-metil-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk (a reakcióidő 16 óra szobahőmérsékleten). így kapjuk a nyersterméket, mint 2R,Sdiasztereomer-keveréket. A nyersterméket 280 g kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát (1 ;1) keverékével eluálva koromatografáljuk. Az első frakciók adják a cím szerinti, 2R-konfigurációjú vegyületet (Rp 0,58 kovasavgél, etil-acetát), a következő frakciók a cím szerinti, 2R,Skonfigurációjú vegyületet és az utolsó frakciók a 2S-konfugurációjú cím szerinti vegyületet (Rj-: 0,48, kovasavgél, etil-acetát).

119. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-7β-[(2R)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetamido )-etánszulfonil-ammo )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsö

A 29.a) példa szerint eljárva 4,17 (4 mmól) 3-karbamoiIoxi-metil-7/3-[(2R)-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 20 ml metilén-dikloridban oldva, 4 ml anizol jelenlétében 20 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.: bomlás közben 155°C felett; Rj·: 0,20 (Opti UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, víz-acetonitril, 4:1); [^α]θ° =⁺34°±l° (c = 1,341, víz); UV spektrum: 256 nm (18 500,víz).

b) 3-Karbamoiloxi-metil^-[(2S)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetamidoj-etánszulfo nil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 29.a) példa szerint eljárva 4,17 g (4 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 20 ml metilén-dikloridban oldva, 4 ml anizol jelenlétében 20 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet 2,5-hidrát alakjában. Op.: bomlás közben 160°C felett; Rj-; 0,18 (Opti UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, víz-acetonitril, 4:1); [“Ιθ⁰ =»57°±1° (c = 0,884, víz); UV spektrum: 257 nm (18 500, víz).

c) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2R )-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamido )-etánszulfonil-amino )-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és

3-Karbamoiloxi-metil-7fi-[(2S)-2-(2-(2-BOC -amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfoml-amino )-2-(2-BOC-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 29.b) példában leírtakhoz hasonlóan 7,44 g (12 mmól), a 29.c) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamidc^-etánszuIfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 120 ml tetrahidrofuránban oldva, 1,62 g 1-hidroxi-benztriazol és 2,72 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 5,27 g (12 mmól)

3-karbamoiloxi-metil-7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk (a reakcióidő 16 óra szobahőmérsékleten). A cím szerinti vegyületet mint 2R,Sdiasztereomer-keveréket kapjuk. A nyersterméket 700 g kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékével eluálva koromatografáljuk, s így izoláljuk a_2R-konfigurációjú (Rj·: 0,33, kovasavgél, etilacetát), illetve a 2Skonfigurációjú (Rj·: 0,25, kovasavgél, etilacgtát) cím szerinti vegyületet amorf por alakjában.

120. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2Κ)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-il )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav

A 13.a) példa szerint eljárva 3,6 g (4 mmól) 3-karba]noiloxi-metil-70-[(2R)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 16 ml abszolút metilén-dikloridban oldva, 3,2 ml anizol és 16 ml trifluor-ecetsav jelenlétében reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet 1,5-hidrát alakjában. Op.: bomlás közben

40°C felett; Rj·: 0,75 (Opti UPC 12, kovasavgél, víz-acelonitril 4:1); UV spektrum: 254 nm (13 800,0,1 n HCl).

b) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2S)-2-(2-amino-ettmszulfonil-amino )-2-(2-amino-tiazol-4-ilj-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav

A 13.a) példa szerint eljárva, 4,96 g (5,5 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-7j3-[(2S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 22 ml abszolút metilén-dikloridban oldva, 4,4 ml anizol és 22 ml trifluor-ecetsav jelenlétében reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet 1,5-hidrát alakjában. Op.: bomlás közben ;42°C felett; Rj·: 0,75 (Opti UPC 12 kovasavgél, víz-acetonitril, 4:1); UV spektrum: 254 nm (13 600,0,1 n HCl). t) 3-Karbamoiloxi-rneti!^-[(2R)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino )-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[( 2S)-2-( 2-BOC-amino-etánszulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter A 13.b) példa szerint eljárva 9,6 g (20 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 2,7 g 1-hidroxi-benztriazol és 4,54 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 8,79 g (20 mmól) 3-karbamoiloxi-metil-7(3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 200 ml tetrahidrofuránban kezelünk. így kapjuk a nyersterméket, mint 2R,§-diasztereomer-keveréket. A nyersterméket 1000 g kovasavgélen metiléndiklorid-etilacetát 7:3, illetve 1:1 arányú keverékeivel eluálva koromatografáljuk, így a 2R-konfjrugációjá (Rj-: 0,65) és a 2S-konfigurációjú (Rj-: 0,55, kovasavgél, dietiléter-etilacetát, 1:1) cím szerinti vegyületét kapjuk.

121. példa

a) 73\!2R,Sj2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-fenil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 1,9 g 70-[(2R,S)-2-v2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-fenil-amino-etánszulfonil-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metil51

-511

188 459 észtert 1,0 ml anizol és 4 ml metilén-diklorid keverékében 40 ml trifluor-ecetsavval kezelünk és ezt követően a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cint szerinti vegyületet. Op.:bomlás közben 176°C felett; IR spektrum: 3320 (széles), 3200, 1775 (váll), 1760, 1745 (váll), 1680, 1645, 1600, 1375, 1365, 1325 (váll), 1145 (nujolban); Rj·: kb. 0,74 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:4:30). b) 7@[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-fenil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 42.c)-e) példa szerint előállított 6,0 g 7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-fenil-2-triklór-etoxi-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert acetonitril-jégecet (1:1) 60 ml keverékében 20,0 g (2X10,0 g). cinkporral kezelünk, a reakciókeveréket a 13.d) példa szerint feldolgozzuk. A cím szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk. Rj-: kb. 0,43 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer keverék, toluol-kloroform-etilacetát, 1:1:1 + 1% etanol).

122. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(3-(2-furoil)-ureido-etánszulfonil-amino )-acetamido }-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 1,9 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-i])-2-(3-(2-furoil)-ureido-etánszulfoni]-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,40 ml anizol és 5 ml metilén-diklorid keverékében 50 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, majd a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 196°C-tól; IR spektrum: 3310 (széles), 3200, 1765 (széles), 1690 (széles). 1600 (széles), 1375, 1365, 1340 (váll), 1175, 1150 (nujol); R_f: kb. 0,38 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:4:30).

b) 7β-[(2Β,8)-2-(2-ΒΟΟ-ΑηΊΪηο-ίϊαζοΙ-4-ίΙ)-2-(3-(2-/αro il )-ureido-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

3,50 g 7/J-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 100 ml etil-acetátban feldoldunk, az oldatot ⁺3°C-ra lehűtjük, 0,85 g 2-furoil-izocianát 50 ml etil-acetáttal készített oldatát 1 óra alatt, keverés és hűtés közben az oldathoz csepegtetjük és ezt követően a reakcióelegyet 5 órán át jégfürdőben keverjük, majd az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, rotációs bepárlóban 50 °C-on bepároljuk és a nyersterméket 60-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 25—40% metil-acetáttal. A cím szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk. Rj·: kb. 0,27 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-kloroform-etilacetát, 1:1:1 + 5% etanol).

123. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-etoxi-karbonil-ureido)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 1,29 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-etoxi-karbonil-ureido)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,40 ml anizol és 5 ml metilén-diklorid keverékében 50 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, majd a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás 52 közben 232°C-tól; IR spektrum: 3320 (széles), 3200, 1775 (váll), 1760 (széles), 1730, 1690 (széles), 1640, 1605, 1375, 1365, 1175 (váll), 1145 (nujolban): R_f: kb. 0,42 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecetvíz, 42:24:4:30).

b) 7β{(2Β,Ξ)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-etoxi•karbonil-ureido )-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 122.b) példa szerint eljárva 3,40 g 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert 150 ml (100 ml + 50 ml) etil-acetátban 2,5 ml etoxi-karbonil-izocianáttal reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluens metilén-diklorid 15-25% metil-acetáttal. Rj-: kb. 0,16 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-kloroform-etilacetát, 1:1:1 + 3% etanol).

124. példa

a) 7β-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-benzolszulfonil-ureido)-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-ná triumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 1,5 g 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-benzolszulfonil-ureido)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,40 ml anizol és 5 ml metilén-diklorid keverékében 50 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, majd a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 200°C-tól; IR spektrum: 3320 (széles), 3200, 1785, 1760, 1685, 1640 (váll), 1600 (széles), 1375, 1365, 1350 (váll), 1165 (váll), 1135 (nujolban); R_f: kb. 0,37 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecetvíz, 42:24:4:30).

b) 7β·[(2Β,3)-2-(2-ΒΟ€-ΑηΊίηο-ίίαζοΙ-4-ίΙ)-2-(2-(3-0βηzolszulfonil-ureido )-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difeml-metilészter

A 122.b) példa szerint eljárva 3,50 g 7β [(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 120 ml etil-acetátban (100 ml + 20 ml) 1,10 g benzolszulfonil-izocianáttal reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 20—30% metil-acetáttal. Rj-: kb. 0,14 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-kloroform-etilacetát, 1:1:1 + 3% etanol).

125. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-H)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 6 g 3-karbamoiloxi-metil-7ő[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)- 2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 2,50 ml anizol és 10 ml metilén-diklorid keverékében 100 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk és a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 148°C-tól. IR spektrum: 3320 (széles), 3200, 1785 (váll), 1760, 1700 (széles), 1605 (széles), 1380, 1330, 1145, 1115 (nujolban); Rj·: 0,37 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:4:30).

b) 3-Karbamoiloxi-metil-7β·[(2R,S}-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-ammo)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

-521

188 459

A 42.c) példa szerint eljárva 4,30 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-ecetsavat 2,40 g (2X1,20 g), Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, összesen 110 ml tetrahidrofuránban 4,0 g

3-karbamoiloxi-meti!-7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 25-szörös mennyiségű kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 25—45% metil-acetáttal. Rf-: kb. 0,33 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-etanol, 9:1).

126. példa

7β[( 2R,S)-2-( 2-Amino-tiazol-4-ilf2-( 2-metoxi-etánszulfonil-aminofacetamido}-3-karbamoiloxi-metil-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

1,90 g 3-karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót és 0,90 g jódmetil-pivalátot 12 ml Ν,Ν-dimetiI-formamidban a 7O.a) példa szerint reagáltatunk és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Op.: bomlás közben 112°C-tól; Rj·: kb. 0,36 (Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, acetonitril-víz, 1:1).

127. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-ilf 2-(2-met il-amino-etánszulfonil-amino facetamido]-3-cefém-karbonsav-nátriumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 3,1 g 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-BOC-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 1,10 ml anizol és 7,5 ml metilén-diklorid keverékében 46 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk és ezt követően a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 180°C-tól; IR spektrum: 3330 (széles), 3190 (széles), 1785 (váll), 1765 (váll), 1695 (széles), 1610 (széles), 1375, 1365, 1325, 1155, 1130 (váll) (nujolban); Rf·: kb. 0,24 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:430).

b) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-BOC-metil-amino-etánszulfonil-amino f -acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter A 42.c) példa szerint eljárva 2,0 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-BOC-metil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat (a 79.c) példa szerint előállítva) és 2,0 g 3-karbamoiloxi-metil-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,37 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,30 g (0,70 g ⁺ 0,60 g) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 90 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 40-szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid-metilacetát (7:3) keveréke. Rf·: kb. 0,32 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-etilacetát, 1:1).

128. példa

a) 7β-[( 2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-ilf 2-(2-szulfo-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 3,1 g Ίβ-[(2R,S)-2-(2BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-szulfo-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 1,25 ml anizol és 6 ml metilén-diklorid keverékében 40 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk és a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 205°C-tól; ÍR spektrum: 3420 (széles), 3340 (váll), 3200 (széles),

1780 (váll), 1755, 1680, 1635 (váll), 1600, 1360, 1325 (váll), 1180, 1145 (nujolban): Rf·: kb. 1,18 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:4:30). b) 7β-[(2Β,8)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-szulfo-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

5,0 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 40 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot *2°C-ra lehűtjük, 2,7 ml N-metil-morfolint adunk hozzá, keverés és hűtés közben, 5 perc alatt

3,6 ml klórszulfonsav-trimetil-szililésztert csepegtetünk az elegyhez és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, a metilén-dikloridot rotációs bepárlóban 50°C-on eltávolítjuk és az etil-acetátos oldatot egymás után 20%-os citromsav-oldattal és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 50°C-on rotációs bepárlóban be pároljuk. A nyersterméket 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens kloroform-metanol-32%-os vizes ecetsav, 15:4 :1. A cím szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk. Rf-: kb. 0,36 (kovasavgél, UV 366 nm, kloroform-metanol-32%-os vizes ecetsav, 15:4:1).

129. példa

a) 7β)(2Β,8)-2-(2-Αιηίηο-[ίαζοΙ-4-ίί)-2-(νιηϊΙ$ζιιί/'οηίΙ-aminofacetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 1,9 g 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(vinilszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,70 ml anizol és 5 ml metilén-diklorid keverékében 60 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk, majd a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 210°C-tól. IR spektrum: 3300 (széles), 3190 (széles), 1775 (váll), 1755 (széles), 1680, 1640 (váll), 1600 (széles), 1375, 1365, 1150, 1120 (váll) (nujolban). Rf·: kb. 0,27 (Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, acetonitril 5% vízzel).

b) 7β-[(2Β,8)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(vinilszulfonil-amino facetamido }-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 42.c) példa szerint eljárva 1,50 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(vinilszulfonil-amino)-ecetsavat és

1,50 g 7/5-amino-4-cefém-4-karbonsavat 1,0 g (2x0,50 g) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 20 ml tetrahidrofurán és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékében reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 5% metil-acetáttal. A cím szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk. Rf-: kb. 0,70 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-kloroform-etilacetát,

1:1:1 ⁺ 3% etanol).

c) (2R,S)-2-(2-BÓC-Amino-tiazol-4-il)-2-(vmifczulfonil-amino fecetsav 3 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(vinilszulfonil-amino)-ecetsav-etilésztert 350 ml etanolban feloldunk és az oldathoz keverés és enyhe hűtés közben 20 perc alatt 350 ml 2 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. 2 óra reakcióidő után a tiszta, sötét-narancsszínű oldatba további 100 ml 2 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk és összesen 5,5 óra reakcióidő után pH-értékét 10%-os sósavval 7,5-re beállítjuk, az etanol legnagyobb részét rotációs bepárlóban 50 53

-53188 459 °C-on ledesztilláljuk és a vizes oldatot dietil-éterrel extraktáljuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, etil-acetátot rétegzünk rá, jégfürdőben lehűtjük, keverés és hűtés közben 20%-os foszforsavat hozzácsepegtetve megsavanyítjuk (pH = 2), majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és rotációs bepárlóban 50°C-on bepároljuk. Az oldajos maradékot metiléndiklorid-petroléter (1:1) keverékével elkeverjük, ekkor az megszilárdul. Op.: 119-122°C;Rpkb. 0,64 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-jégecet-víz, 67:10:23).

d) (2R,S)-2-(2-BOC-A mino-tiazo!-4-iI)-2-(viniIszulfonil-amino J-ecetsav-etilészter g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicin-etiIésztert 400 ml dioxán és 45 ml N-metil-morfolin keverékében feloldunk, az oldatot ⁺ l0°C-ra lehűtjük,és erélyes keverés és hűtés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 40 g

2-bróm-etánszulfoniI-klorid (előállítva C.S. Marcel és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 49, 1833 (1927) előírása szerint) 100 ml dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószer legnagyobb részét rotációs bepárlóban 50°Con lepároljuk, a visszamaradó szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk és egymás után 20%-os citromsav-oldattal, vízzel, 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel (háromszor) mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és rotációs bepárlóban 50 °C-on bepároljuk. A nyersterméket tízszeres mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet hab alakjában. Rp kb. 0,46 (kovasavgél, UV 366 nm, toluol-etilacetát 1:1).

130. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-7p[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-441)-2-( virtilszulfonil-amino )-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 1,8 g 3-karbamoiloxi-metiI-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(vinilszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 1,0 ml anizol és 4 ml metilén-diklorid keverékében 40 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk,és a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 168°C-tól; IR spektrum: 3330 (széles), 3190, 1785 (váll), 1760, 1700 (széles), 1610 (széles), 1620, 1375, 1365 (gyenge), 1325, 1150, 1120 (nujolban); Rp kb. 0,24 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:4:30).

b) 3-Karbamoiloxi-metil-7^((2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(vinilszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 42.c) példa szerint eljárva 1,30 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(vinilszulfonil-amino)-ecetsavat (előállítva a 129.c) példa szerint) és 1,70 g 3-karbamoilov^;-metil-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,90 g (0,50 g és 0,40 g) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében összesen 40 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket huszonötszörös mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 15—20% metil-acetáttal. A cím szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk. Rp kb. 0,18 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-kloroform-etilacetát, 1:1:1 + 3% etanol).

131. példa

a) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7$-{(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-etánszulfoni1-ami54 no)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

2,20 g 3-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il-tiometiI)-7/?[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-BOC-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilésztert 0,90 ml anizollal és 5 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához 40 ml trifluor-ecetsavat adunk, a reakcióelegyet levegőnedvesség kizárása mellett szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 800 ml petroléter és 200 ml dietil-éter jéghideg keverékébe öntjük, ekkor a trifluor-acetátső kiválik. A csapadékot leszivatjuk, petroléter-dietiléter keverékével mossuk és szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. A trifluor-acetátsót körülbelül 300 ml etil-acetátban feloldjuk és az oldatot egymás után 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2X60 ml) és nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, feleslegben vett metilén-dikloridos sósavat adunk hozzá és rotációs bepárlóban 20—30°C-on kb. 50 ml-re koncentráljuk. A kivált cím szerinti vegyületet leszivatjuk, etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk és szobahőmérsékleten nagy vákuumban szárítjuk. Op.: bomlás közben 110°C-tól; IR spektrum: 3180 (széles), 1785 (váll), 1775, 1750, 1690, 1625, 1375, 1365 (váll), 1335, 1150, 1115 (nujolban); Rp kb. 0,28 (Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, acetonitril-víz, 4:1).

b) 3-( 1-Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7$-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-BOC-metil-ammo-etánszulfonil-amino)-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter

A 42.c) példa szerint eljárva 2,60 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-B0C-metil-amino-etánszulfonil-amino)-ecetsavat (előállítva a 79.c) példa szerint) és 1,90 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilésztert 0,32 g 1-hidroxi-benztriazol és l,90g (2X0,95g) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, összesen 70 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 45-szörös mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid-metilacetát (4:1) keveréke. A terméket hab alakjában kapjuk. Rp kb. 0,26 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-etilacetát, 1:1).

132. példa

a) 7$ [(2R,SÍ-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-dimetil-ammo-szulfonil-amino-etánszulfonil-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

A 76.a) példa szerint eljárva 2,20 g 7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-dimetil-amino-szuIfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,90 ml anizol és 4 ml metilén-diklorid keverékében 40 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk és a trifluor-acetátsót 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 183°C-tól; Rp kb. 0,63 (kovasavgél, UV 366 nm, n-butanol-piridin-jégecet-víz, 42:24:4:30).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazoI-4-i!)-2-(2-dimetil-amino-szulfonil-amino-etánszulfoml-ammofacetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-meti!észter

A 128.b) példa szerint eljárva 4,0 g 7j3-((2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazo!-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert

1,80 ml N,N-dimetiI-amino-szulfonsav-kloriddal 100 ml dioxán és 2 ml N-metil-morfolin keverékében reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyerstermé-54188 459 két 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid 15% metil-acetáttal. Rp kb. 0,64 (kovasavgél, UV 366 nm, kettős folt, diasztereomer-keverék, toluol-etilacetát, 1:2).

133. példa

a) 3-(2,5-Dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-aszim-triazin-3-il-tiometil)- 7β-[( 2R,S)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-ammo-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinátríumsö

1,5 g 3-(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7j3 [(2R,S)-2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsót (előállítva a 133.b) példa szerint) 0,7 g tiokarbamiddal 15 ml vízben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 8 órán át keverünk, miközben a reakcióelegy pH-értékét titrátorral adagolt 0,1 n nátrium-hidroxid hozzáadásával állandóan 6,8-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és vízzel, kétszer mossuk. Az egyesített vizes fázisokat vákuumban bepároljuk és 150 g Opti-UPC 12 kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást víz-acetonitril (9:1) keverékével végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a cím szerinti vegyület hidrátját etanol hozzáadásával kicsapjuk, a terméket leszivatjuk és szárítjuk. IR spektrum: 3700-2500 (széles), 1765, 1685, 1640 (váll), 1600, 1550 (váll), 1500 (nujol).

b) 3-{2,5-Dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7fi-[(2R,S)-2-(2-klór-acetumido-liazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido'\-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsó

200 mg (2R,S)-2-(2-kiór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsavhoz 1,82 ml metilén-dikloridban 0,102 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 0°C-ra lehűtjük, 128 mg foszfor-pentakloridot adunk hozzá és 5 percig 0°C-on, majd 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot hexánnal kétszer eldörzsöljük és 1,8 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. A kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, az oldatot, amely a (2R,S)-2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsav-kloridot tartalmazza₍közvetlenül felhasználjuk az alábbi acilezéshez.

150 mg 3-(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7/3~amino-3-cefém-4-karbonsavat 0,4 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal 1,5 ml tetrahidrofuránban 1 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a keveréket 20°C-ra lehűtjük, 0,033 ml piridint és a fentiek szerint elkészített savkloridot hozzáadjuk és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 ml vizet adunk hozzá, a pH-értéket 1 n nátrium-hidroxiddal 7-re beállítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ezt követően a terméket vízben, 20 g Opti-UPC 12 kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó, vízzel eluált frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a cím szerinti vegyület hidrátját etanol hozzáadásával kicsapjuk, a terméket leszivatjuk és szárítjuk. IR spektrum: 3700—2500 (széles), 1760, 1685, 1640 (váll), 1600, 1550 (váll), 1500 (nujol).

134. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil^ [(2R,S)-2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metánszulfoml-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-náiriumsó

1,2 g, a 134.b) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metiI-7(3[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-metoxi-karbonil-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 2 ml metilén-diklorid és

0,38 ml anizol keverékében 2,5 ml trifluor-ecetsawal az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. IR spektrum: 3650-2500 (széles), 1775 (váll), 1744, 1677, 1604, 1520 (nujol); UV spektrum: 253 nm (10200, H₂O).

b) 3-Karbamoiloxi-metil- 7β-[(2Β,8)-2-(2-ΒΟ(3-αηνηο-ίΙαzol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metámzuIfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbomav-difenil-metilészter

10,2 g, a 134.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-me}ánszulfonil-amino-ecetsavat 10,9 g 3-karbamoiIoxi-rpptil-7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIészterreQ00 ml tetrahidrofuránban, a 6.b) példa szerint reagáltatunk (3,3 g hidroxi-benztriazol, 3X1,73 g diciklohexil-karbodiimid minden alkalommal 6,66 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR spektrum: 3400, 3300, 1787, 1740, 1725, 1695, 1630, 1540, 1495 (nujol).

c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karboml-metánszulfoml-amino-ecetsav

6,8 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicint 60 ml tetrahidrofuránban 5,2 g metoxi-karbonil-metánszulfokloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (20 ml N,Obisz(trimetil-szilil)-acetamid, 2 ml piridin) és a reakcióke\ ereket feldolgozzuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amit jellemzés nélkül reagáltatunk tovább a 134.b) példa szerint.

135. példa

7fi[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-iIl-2-piva!o!loxi-metoxi-l:arbonil-metánszulfoml-amino-acetamido]-3-cefém-4-J-arbonsav-pivaloiloxi-metilészter-hidroklorid

1,3 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-i])-2-karboxi-metánszulfoniI-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinítriumsót (előállítva a 137. példa szerint) és 1,3 ml jódn etil-pivalátot 13 ml dimetil-formamidban a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 160° felett; [^α]^° = - 29°±1° ( c = 0,92,1 dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 3650-2300 (széles), 1785 (váll), 1755, 1695, 1650' (váll), 1630, 1530 (nujol); UV spektrum: 260 nm (9000, CHjOH).

136. példa

7[((2R,S)-2-(2-Amino-tiazoi-4-il)-2-metoxi-karbonil-metánszulfoml-ammo-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-piva'oiloxi-metilészter-hidroklorid

1,0 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (előállítva a 138.a) példa szerint) és 0,52 ml jódmetil-pivalátot 10 ml dimetil-formamidban a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 95°C felett; [“]q° = +56°±1° (c = 0,99, dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 3660-2300 (széles), 1785, 1747, 1695, 1630, 1540 (nujol); UV spektrum: 255 nm (9500, CH3OH).

137. példa

7β)( 2R,S/-2-( 2-Amino-t iazol-4-il)-2-karboxi-metán-szulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsó

2,7 g [(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-kar55

-551

188 459 bonil-metánszuIfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (előállítva a 138.a) példa szerint) 135 ml vízben 135 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxiddal 20 percig szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 2 n sósavval 7-re beállítjuk, vákuumban bepároljuk és a terméket kromatografáljuk az l.a) példában leírt módon. A cím szerinti vegyületet hidrát alakjában kapjuk. Op.: bomlás közben 220°C felett; [«j²⁰ =+61° ±1 (c = 1,13, H₂O); ÍR spektrum:3700-2500(széles), 1780 (váll), 1760, 1670 (váll), 1630-1565 (széles), 1520 (nujol); UV spektrum: 253 nm (7000, víz).

138. példa

a) 7β-[(2Ρ,Ξ )-2-( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metdnszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó g, a 138.b) példa szerint előállítható 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-metoxi-karboniI-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 20 ml metilén-diklorid és 3,8 ml anizol keverékében 25 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 190°C felett;

= +98°±1° (c = 0,99, H₂O); IR spektrum: 36502500 (széles), 1775 (váll), 1745, 1678, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 252 nm (9800, H₂O).

b) 7β-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazoI-4-il)-2-metoxi-karhonii-metdnszit!fonil-ammo-acetamido\-3-cefém-4-karbonsav-difenil-rnetilészter

10.2 g, a 134.c) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metánszulfonil-amino-ecetsavat '7,3 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 100 ml tetrahidrofuránban a ó.b) példa szerint reagáltatunk (3,3 g hidroxi-benztriazol, 3X1,73 g diciklohexil-karbodiimid minden alkalommal 6,66 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. IÁ][-,° = ⁺16°±1° (c = 1,10, EtOH); ÍR spektrum: 3400, 3300, 1789, 1740 (váll), 1725, 1696, 1635, 1542, 1497 (CH₂ Cl₂); UV spektrum: 258 nm (14 200, EtOH).

139. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-7fi-[(2R,S)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfoni}-amino-acetamido\-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó

2.2 g (2,9 mmól) 2-karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 4,4 ml metilén-diklorid és 1,5 ml anizol keverékében 21 ml trifluor-ecetsavval a 12.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és liofilizáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rí·: 0,55 (Opti-UPC 12 kovasavgél, víz-acetonitril, 6:1); IR spektrum: 3310, 1755, 1617, 1158 (nujol).

b) 3-Karbamoiloxi-metil-7β-[(2R,S)-2-(5-BOC-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-ammo-acetamido ]-3-cefém-4-karbo nsav-difen il-metilész tér

1,85 g (5,0 mmól) (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsavat és 2,2 g (5,0 mmól) 3-karbamoiloxi-metiI-7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 40 ml tetrahidrofuránban a 12,b) példa szerint reagáltatunk (0,55 g hidroxi-benztriazol, 1,25 g Ν,Ν’-diciklohexiI-karbodiimid), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket éterből átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rp 0,50 (kovasav56 gél, etilacetát); IR spektrum: 1765, 1160(nujol).

140. példa

Rz 1-139. példában leírtakhoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 3-Metil-7/h[(2R.S)-2-(2-amino-tiazo)-4-il)-2-(2-aminoetánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav.

IR spektrum: többek között 1765 (nujol); UV spektrum:

250 nm(14 100,0,1 n HC1).

3-KIór-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-amino-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav.

IR spektrum: többek között 1766 (nujol); UV spektrum:

251 nm (15 200,0,1 n HC1):

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7/5-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazo!-4-iI)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1762 (nujol); UV spektrum: 240 nm (18 600), 270 nm (22 100, 0,1 n HC1). 3-Piridinio-metil-7fi-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1761 (nujol); UV spektrum: 249 nm (1400, 0,1 n HC1).

3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1764 (nujol); UV spektrum: 250 nm (14 800,0,1 n HC1). 3-Metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770, 1748, 1730,1692, 1610, 1530 (nujol); UV spektrum: 253 nm (12 500, H₂O).

3-Metoxi-7|3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszuIfoniI-amino-etánszuIfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 252 nm (13 300, H₂0). 3-Klór-7(S-[(2R,S)-2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-(2-inetánszulfoniI-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 253 nm (14400, H₂0).

3-(l-Karboximetil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7(5-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1765 (nujol); UV spektrum: 252 nm (12 900, H₂O).

3-(l-Szulfometil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7í3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-matánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (12 000, H₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7)3-f(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 241 nm (19000), 271 nm(22 500,' H₂O).

3-Piridinio-metiI-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-nietánszulfonil-amino-etánszuifonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1765 (nujol): UV spektrum: 252 nm (14800, H₂O). 3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-aml· no)-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1769 (nujol): UV spektrum: 251 nm(15 000, H₂O).

3-Metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazo!-4-iI)-2-metánszulfontI-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum:

-561

188 459 többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14 400. II₂0).

3-Metoxi-70 -[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszuIfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 250 nm (15 500. H₂O).

3-Klór-70[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-ir)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14100. H₂O).

3·( 1 -Karboximetil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7)3-[(2R,S)-2(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14 900. H₂O). 3-Piridinio-metiI-7/J [(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 251 nm (15 200, H₂O).

3-Metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14200, H₂O).

3-Metoxi-7/3 [(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 900, H₂O).

3-Klór-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 252 nm (15 000, H₂O).

3-Acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1669 (nujol); UV spektrum: 253 nm (14 000.H₂0).

3-( I -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-70[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 200,H₂0).

3-( 1 -Karboxiinetil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 250 nm (14 500,H₂O). 3-(l-Szulfometil-lH-tetrazol-5-il-íiometil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 700,H₂O). 3-[l-(2-Dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 252 nm (13 900, H₂0).

3-(2-MetiI-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-ii-tiometil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 240 nm (18 000), 270 nm (22 000, H₂O).

3-Piridinio-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát.

IR spektrum: többek között 1766 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 000,H₂0).

3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamidoj-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1770 (nujol): UV spektrum: 253 nm (15200, H₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-4-il•tiometil)-7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-jl)-2-(2-acetilamino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 240 nm (18 300, 270nm(21 900). .3-MetiI-7)8[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formilamino-etánszuIfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14 800, H₂0).

3-Metoxi-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-iI)-2-(2-formiIamino-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 252 nm(14900, H₂O).

3-Klór-7/?[(2R,S)-2-(2-amino-tiazo]-4-iI)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-kárbonsav ÍR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 253 nm (14 700, H₂O).

3-(l -Karboximetil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3[(2R. S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: löbbek között 1770 (nujol); UV spektrum: 252 nm (15 50Ó, H₂O).

3-(l-Szulfometil-lH-tetrazol-5-iI-tiometil)-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: löbbek között 1771 (nujol); UV spektrum: 253 nm (15 300,H₂0).

3-[l-(2-Dimetil-amino-etil)-1 H-tetrazol-5-il-tiometil]-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formiI-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 252 nm(15400, H₂O).

3-(2-MetiI-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 240 nm(17 900), 270 nm (21 800, H₂O). 3-MetiI-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetii-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között ! 768 (nujol); UV spektrum: 249 nm (13 200. H₂O). 3-Klór-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-ii-acetil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 249 nm (14 100, H₂O). 3-Metoxi-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetiI-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-ceféin-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 249 nm (14 200, H₂ 0).

3-( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav.

IR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 249 nm (15 200, H₂O).

3-(l-Karboximetil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-[(2R.S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-9cetil-imino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 700, H₂O).

3-( 1 -Szulfometíl-1 H-tetrazoI-5-il-tiometil)- 7/3 [(2R,S)-2-v2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetil-amiro)-etánszuIfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1767 (nujol); UV spektrum: 251 nm(14 900, H₂O).

3- [1 -(2-Dimetil-amino-etil)-1 H-tet rázol-5-i I-tiometii ]-7/33(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il57

-571

188 459

-acetiI-amíno)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 252 nm (15 100, H₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-iltiometiI)-7/J[(2R,S)-2-(2-amino-tíazol-4-ii)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum; 240 nm (19 100, 270 nm (22 500, H₂O).

3-Piridinio-metii-7/3 [(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2(2-amino-tiazol-4-il-acetil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14400, H₂O).

3-(4-Karbamoil-piridinio-metiI)-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetiI-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1767 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14600,H₂0).

3-Metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-p-nitrobenzol-szulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1767 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 900, H₂O). 3-Metoxi-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-p-nitro-benzoiszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 800, H₂O).

3-Klór-7/3 -[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-p-nitro-benzolszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 252 nm (15 200, H₂ 0). 3-(2-Metil-5,6-dioxo-1,2,5,6-te trahídro-aszim-triazin-3-iItiometil) 7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-p-nitro-benzolszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 240 nm (18 500), 270 nm (22 000, H₂O).

3-Piridmio-metiI-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-p-nitro-benzolszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-ceféro-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14 800, H₂O). 3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-70[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(-2-p-nitro-benzolszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát. ÍR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 700, H₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-4-il-tiometil)-7/5-[(2R,S)-2-(2-amíno-tiazol-4-il)-2-(2-butiril-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav.IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum:241 nm (17900),271 nm(22500, H₂0). 3-(2-Metil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-etoxi-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém.-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 240 nm (18 000), 270nm (22 100, H₂O). 3-Metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav.

ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 000,H₂0).

3-Metoxi-76[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxietánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav.

ÍR spektrum, többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 251 nm(14 100,H₂O).

3-Klór-7/J-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-metoxi·

-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav.

IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 252 nm(15 000, H₂O).

3-Acetoxi-metil-7j3 [(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1771 (nujol): UV spektrum: 251 nm(15 100, H₂O).

3-(l-K.arboxi-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 250 nm (14 700, H₂O).

3-(l-Szulfometil-l H-tetrazol-5-iI-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 251 nm (15 100,

H₂O).

3-[l-(2-Dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14 800, HjO).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l_>2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav.

IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 241 nm(17700),272nm(21 800, H₂O). 3-Piridinio-metil-7fl-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1771 (nujol): UV spektrum: 250 nm (15 000, H₂ 0).

3-(4-Karbamoil-piridinio-metiI)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-(2-metoxi-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14 800, H₂ 0). 3-Metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 2260, 1770 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9400, H₂O).

3-Metoxi-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 2260, 1769 (nujol); UV spektrum : 251 nm (10100, H₂ O).

3-Klór-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-ciano-metánszu!fonil-amino-acetamido]-3-cefém.-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 2260, 1771 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9900, H₂O·

3-Acetoxi-nietil-70-[(2R,S)^:2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfoniI-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 2260 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9700, H₂ 0).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 2260, 1771 (nujol); UV spektrum : 240 nm (19 000), 270 nm (22 000, H₂ O)' 3-Karbamoiloxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 2260, 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (9000, H₂ 0). 3-Piridinio-metil-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-aeetamido]-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 2260, 1769 (nujol); UV spektrum: 250 nm (10 000, H₂ 0).

3-(4-K.arbamoiI-piridinio-metil)-7/3-[(2R.S)-2-(2-amíno-581

188 459

-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfoniI-amino-acetamidoj-3-cefém-4-karboxilát. ÍR spektrum: többek között 2260, 1771 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9800, H₂O). 3-Metil-7/3 [(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloiI-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 250 nm (14 800, H₂O).

3-Metoxi-7jJ-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1769 (nujol): UV spektrum: 251 nm (14 900, H₂O).

3-Klór-7/3-[(2R,S)-2-(2-amíno-tiazol-4-iI)-2-(2-akriloil-amino-etánszuIfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1771 (nujol): UV spektrum: 252 nm (13 800, H₂O),

3-Acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770(nujol); UV spektrum: 251 nm(13 300, H₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahídro-aszim-triazin-3-il)-tiometil(-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriIoil-amino-etánszulionil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 240 nm (17 800), 271 nm(22400, H₂O). 3-Piridinio-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamído]-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14000,H₂0).

3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-7|3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karboxiIát. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 249 nm (16 200,H₂0). 3-( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-iI-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 255 nm (14 200, II₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-iltiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770;UV spektrum: 241 nm (18000), 271 nm(22 000, H₂O). 3-Karbamoiloxi-nietil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 2769 (nujol); UV spektrum: 251 nm (15 200, H₂O).

3-Metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciano-acetil-amino-etánszulfönil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 200, H₂0).

3-Metoxi-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciano-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14100,H₂0).

3-Klór-70[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciano-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 252 nm(15 100, H₂O).

3-Acetoxi-metil-7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-ciano-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefem-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 253 nm (14 800,H₂O).

3-( 1-Metil-ΙΗ-tet razol-5-il-tiometil)-70-[(2R ,S)-2-(2-amino-tiazol -4-iI)-2-(2-ciano-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 253 nm (14400, H₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometiI)-7/J-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciano-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 177O(nujol); UV spektrum: 241 nm (19000), 272 nm (21 000, H₂O).

3-Karbamoiloxi-metil-7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-i])-2-(2-ciano-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetami Joj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol): UV spektrum: 251 nm (11 000, H₂ O). 3-Piridinio-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4_;il)-2-(2ciano-acetiI-amino-etánszulfoniI-amino)-acetanjido]-3cefém-4-kárboxilát. IR spektrum: többek között 1776 (nujol); UV spektrum: 250 nm (12 100, H₂O). 3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciano-acetil-amino-etánszulfonil-amino)acetamidoj-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 253 nm (16100, H₂O).

3-Metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 200, H₂O).

3-Metoxi-7)3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetiI-amino-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 250 nm (14300, H₂O).

3-Klór-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 900,H₂0).

3-Acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-:netoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-;efém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 800, H₂O). ?-(2-Metil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 240 nm (17700), 270nm(20900, H₂O). S-Piridinio-metil-7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-eefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm(14 800, H₂O). 3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-7(?[(2R,S)-2-(2-amino-nazol-4-il)-2-(2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido)-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1771 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 800, H₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7j?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-propiolil-amino-etánszuIfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 2120, 1760 (nujol); UV spektrum: 241 nm(17 300), 271 nm(22400, H₂O). 3-Karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-?-(2-propioloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-?-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 2120, 1764 (nujol); UV spektrum: 249 nm (9900, H₂O) 3Metil-70[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-anunn-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav ÍR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 2 49 nm(ll 100, H₂O).

-59188 459

3-Metoxi-7/J[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1767 (nujol); UV spektrum: 248 nm (12 100, H₂ O).

3-Klór-70[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 249 nm (12 400, H₂O).

3-Acetoxi-metil-70[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1765 (nujol): UV spektrum: 249 nm (14 200, H₂ 0).

3-(l-Karboximetil-l H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/5 [(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-441)-2-(2-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 200, H₂O).

3-( 1 -Szulfometil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 249 nm (9900, H₂O).

3-[l-(2-Dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 248 nm (10300, H₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 240 nm(17 700), 271 nm(21 900, H₂O). 3-Piridinio-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-441)-2-(2-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 249 nm (14 600, H₂ 0).

3-(4-KarbamoiI-piridinio-metil)-7|3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 250nm (14 300, H₂O). 3-Metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 100,H₂O). 3-Metoxi-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1765 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 800, H₂O). 3-Klór-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazo 1-441)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1765 (nujol); UV spektrum: 249 nm (13 900, H₂O). 3-Acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1765 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14600, H₂0),

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7(3-[2R,S)-2-(2-amino-tiazol-441)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 241 nm (16 900, 270 nm (20100, H₂O).

3-Piridinio-metiI-7|3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-441)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-ami60 no)-acetamidoJ-3-cefém-4-karboxilát. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 250 nm (14 900, II₂O).

3-(4-Karbamoil-piridinio-meti!)-7|3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2,4-dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karboxilát. ÍR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum:

250 nm (15 200, H₂ 0).

3-( 1-Metil-1 H-tetrazoI-5-iI-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2-ciano-metánszulfoniI-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum:

251 nm(14 300, H₂O).

3-(2-MetiI-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-34I-tiometil)-7|3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-441)-2-(2-(2-ciano-metánszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol): UV spektrum: 240 nm (19000,. 280 nm (21 100, H₂O).

3-KarbamoiIoxi-metil-7(3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(2-ciano-metánszuIfonil-amino)-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 249nm(14 800, H₂O).

3-Metil-7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-441)-2-vinilszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 200,H₂0).

3-Metoxi-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-vinilszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 250 nm (14 900,H₂0).

3-Klór-7/?[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-441)-2-vinilszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1767 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 900,H₂0).

3-Acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-441)-2-vinÍlszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum:

252 nm (14 100, H₂ O).

3-( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometif)-7j3-[(2R, S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-vinilszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 400, H₂ 0).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7/5-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-vinilszulfbnil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 241 nm (18 900), 280 nm(22 200, H₂O).

3-Karbamoíloxi-metil-73[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-vinilszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1765 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 000,H₂0),

3-Piridinio-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-vinilszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1766 (nujol); UV spektrum: 254 mr. (14100,H₂0).

3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-7/J-[(2R,S)-2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-vinilszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1767 (nujol); UV spektrum: 251 nm (15 000, H₂ 0),

3-Metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-441)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 800, H₂O).

-601

188 459

3-Metoxi-7/3 [(2R,S)-2-(2-amino-tiazo]-4-il)-2-(2-(3-piridiIszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14 100, H₂O). 3-Klór-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-piridiIszulfonil-amino)-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 800, H₂O): 3-Acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 250 nm (14 800, H₂O).

3-(l-Metil-1 H-te trazol-5-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 251 nm (15 100, H₂O).

3-(2-Metil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 241 nm(l8900), 270nm(21 500„ H₂0).

3-Karbamoiloxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszuIfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 800, H₂O). 3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 800, H₂O).

3-( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (15 200, H₂O).

70-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-dimetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm(14 000, H₂O).

3-Karbamoiloxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamidoj-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14 300, H₂O), valamint a fenti vegyületek R- és S-származékait, sóit, például nátriumsóit és fizológiás körülmények között hasítható észtereit, például pivaloiloxi-metil-, 2-propioniloxi-etil-, etoxi-karboniloxi-etil- vagy terc-butiloxi-karboniloxi-metilésztereit.

141. példa

0,5g 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó porampullákat vagy fiolákat állítunk elő a következőképpen:

3-( 1 -Metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil-7j3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonihamino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 0,5 g

Mannit 0,05 g

A 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-iI-tiometil)-7|3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml ampullákba vagy fiolákba töltjük, lezárjuk és vizsgáljuk.

Hasonló módon tölthetjük porampullákba vagy fiolákba a többi példa szerinti vegyületet.

142. példa

7fi.[(2R,S)-2-(2-Amitio-tiazol-4-il)-2-pivaloiloxi-metoxi karbonil-metánszulfonil-amino-acetamido ]-3-cefém-4karbonsar-pivaloiloxi-metilészter

1.3 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboxi-me· 'ánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsót (előállítva a 137. példa szerint) és 1,3 ml jódmetil-pivalátot 13 ml dimetil-formamid és 5 ml metanol keverékében a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 160^dC felett; [°=£° = -29°±1° (c = 0,92, dimetil-szulfoxid); ÍR spektrum: 3650—2400 (széles), 1785 (váll), 1755, 1695, 1650(váll), 1630, 1530 (nujol); UV spektrum: 260 nm (9000, CH₃0H).

143. példa

a) 3-Karbamoiloxi-metil-7^-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metánszulfonil-ammo-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumső

3.4 g, a 143. b) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metiI-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-diklorid és 0,98 ml anizol keverékében 10 ml trifluor-ecetsavval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 210°C felett; = 158°íl° (c = 0,89, H₂O); ÍR spektrum: 3650—2500 (széles), 1750, 1710 (váll), 3 677, 1610, 1520 (nujol); UV spektrum: 258 nm (12 800, H₂O).

l·) 3-Karbamoiloxi-metil-7$-{(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metánszulfonil-ammo-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter

10,2 g, a 134.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metánszulforul-amino-ecetsavat 10,9 g 3-karbamoiloxi-metil-7/?-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 100 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (3,3 g hidroxi-benztriazol, 3X1,74 g diciklohexil-karbodiimid, minden esetben 6,66 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. (°¾° - 0°±l° (c = 0,94, CHC1₃); IR spektrum: 3525, 3420, 3400 (váll), 5300, 1787, 1730, 1700 (váll), 1581, 1542 (CH₂C1₂); UV spektrum: 259 nm (15 400, CHC1₃).

144. példa

S-( l,2,3-Triazol-5-il-tiometil)-7(S-\( 2R,S)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfbml-amino fetánszulfonil-amino-acetamido ]-3 -cefém-4-karbonsav -ná trium só

1,52 g (2,4 mmól) 3-acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót és 0,590 g (4,8 mmól) 5-merkapto-l,2,3-triazolt 7 ml vízzel szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-értékét 7-re beállítjuk, 5 órán át 70°C-on keverjük, majd 0°C-ra lehűtjük és 300 ml etanolba öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, 10 ml vízben feloldjuk és 25 g szililezett kovasavgélen (Antec Opti-UPC_]2), vízzel eluálva tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában kapjuk. Op.: bomlás közben 131°C-tól; R_t-: kb. 0,75 (OptiUPC^ kovasavgél, UV 366 nm, acetonitril-víz, 1:4).

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű 7β acil-amido-3-cefém-karbonsav-származékoknak - a képletben Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, olyan metilcsoport, amely adott esetben acetoxi-, karbamoil-oxi, piridinium- vagy karbamoil-piridinium-csoporttal, olyan tetrazoil-tio-csoporttal, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, karboxi-metil-, szulfometil- vagy dimetil-amino-etil-csoport helyettesítőt hordoz vagy olyan triazinil-tio-csoporttal lehet helyettesítve, amelyen adott esetben hidroxil-, 1 -4 szénatomos alkil- vagy oxo-csoport helyettesíthető lehet és amely részben hidrogénezve lehet,

R₃ karboxil-, difenil-metoxi-karboníl- vagy pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoportot képvisel,

R₄ hidrogénatomot jelent,

R_s jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, karboxil-, 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-, pivaloiloxi-metoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkil-dioxopiperazinil-karbonil-, benzolszulfonil-ureido-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-ureido-, furoil-ureidovagy anilino-formamido-csoporttal lehet helyettesítve,

2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-amino-etil-csoport-, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-,2-4 szénatomos alkenoil-, benzoil-, nitro-benzoil-, pivaloil-, ciklopropil-karbonil-, 1—4 szénatomos alkoxi-malonil-, hidroxi-malonil-, szukcinil-, 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-, anilino-karbamoil-, fenoxi- vagy metoxalilcsoporttal lehet helyettesítve, 2-acetil-amino-etil-csoport, ahol az acetilcsoport adott esetben ciano-, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, fenil-, 2-amino-2-fenil-, amino-tiazolil- vagy metil-tetrazolil-tio-csoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve.

2-szulfonil-amino-etil-csoport, amely adott esetben

1- 4 szénatomos alkil-, ciano-metil-, halogén-metil-, fenil-, nitro-fenil-, dinitro-fenil-, amino-fenil-, acetamido-, piridil- vagy di-(l — 4 szénatomos alkií)-amino-csoporttal lehet helyettesítve,

2- etoxi-karbonil-amino-etil-csoport, amely adott esetben amino- vagy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben amino-, 1—4 szénatomos alkil-, nitro- vagy acetamidocsoporttal lehet helyettesítve, tiadiazolilcsoport, amely adott esetben amino-, metilureído- vagy acetil-amido-csoporttal lehet helyettesítve, imidazolil- vagy piridilcsoport és

R₆ amino-tiazolil-csoportot képvisel·, azok sztereoizomerjeinek, a sztereoizomerek keverékeinek, hidrátjainak és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületben — a képletben m, Rj, R₃ és R„ jelentése az (I) általános képlet szerinti, az Ri csoportban jelenlevő funkciós csoport védett és a 70-amino-csoport adott esetben az acilezési reakciót megengedő csoporttal védett — a 7 0-aminocsoportot egy (III) általános képletű karbonsav — a képletben R_s és R_É jelentése az (I) általános képlet szerinti és az R₅ és/vagy R₆ csoportban jelenlévő funkciós csoport 62 védett - acilcsoportját bevezető acilezőszerrel reagáltatva acilezzük; vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületben — a képletben m, R,, R₃, R₄ és R₆ jelentése az (I) általános képlet szerinti és az Rj és/vagy R₆ csoportban jelenlévő funkciós csoport védett és a 2-aminocsoport adott esetben a szulfonilezési reakciót megengedő csoporttal védett — a 2-aminocsoportot egy (V) általános képletű szulfonsav — a képletben R_s jelentése az (I) általános képlet szerinti és az R_s csoportban jelenlévő funkciós csoport védett R₅-szulfonilcsoportját bevezető szulfonilezőszerrel vagy ennek egy reakcióképes funkciós savszármazékával vagy sójával reagáltatva szulfonilezzük; és kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületben, ahol R, acetoxi-metil-csoportot jelent, az acetoxi-metil-csoportot karbamoil-oxi-, piridinium-, karbamoíl-piridinium-csoportra, egy - adott esetben a fenti módon helyettesített — tetrazolil-tio-csoportra vagy egy - adott esetben a fenti módon helyettesített és adott esetben részben hidrogénezett — triazinilcsoportra cseréljük és/vagy egy fenti módon előállított (l·) általános képletű vegyületben, ahol m, Rí, R₃, R₄ és R₆ jelentése az (I) általános képlet szerinti, n értéke 2, R_o jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R hidrogénatomot képvisel, az aminocsoportot egy - adott esetben sóformában levő — szulfoncsoporttal vagy egy fentiekben megnevezett karbonsav- vagy szulfonsavcsoporttal helyettesítjük és/vagy egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületben, ahol egy vagy több funkcionális csoport védett, ezeket szabad funkcionális csoporttá alakítjuk és/ vagy egy szabad karboxilcsoportot észterezett karboxilcsoporttá alakítunk és/vagy egy előállított sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk és/vagy egy előállított, sóképző csoporttal rendelkező szabad vegyületet sóvá alakítunk és/vagy az (1) általános képletű izomer vegyületek előállított keverékét az egyes izomerekre szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1982. 04. 27.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R_t jelentése hidrogénatom, karbamoil-oxi-metil-, 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil-, 1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-tetrazol-5-il-tiometil-, 1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol- 5-iI-tiometil-, 1 -szulfo-metil-1 H-tetrazol- 5-il-tiometil-, 2-metil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil-, piridinio- vagy -karbamoil-piridinio-csoport,

R₃ jelentése karboxil- vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom,

R₅ jelentése metil-, etil-, 2-metoxi-etil-, karboxí-, metil-, ciano-metil-, 1-ciano-etil-, 2-amino-etil-, -2-dimetil-amino-etil-, 2-szulfo-amino-etil-, 2-dietil-amiηο-etil-, 2-formiI-amino-etil-, 2-acetil-amino-etil-, 2-metoxi-acetil-amino-etil-, 2-ciano-acetil-amino-etil-, 2-akriloil-amino-etil-, 2-propionil-amino-etil-, 2-ciklopropanoil-amino-etil-, 2-(2-(2 -amino-1,3,-tiazol-4-il)-acetil-amino]-etil-, 2-metoxi-karbonil-amino-etil-, 2-metán-szulfonil-amino-etil-, 2-benzol-szulfonil-amino-etil-, 2-(4-nitro-benzol-szulfonil-amino)-etil-, 2-(2,4-dinitro-benzoIszulfonil-ami-621

188 459 no)-etil-, 2-(4-etil-2,3,-dioxo-l-piperazino-karboniI-amino)-etil-csoport és

R₆ 2-amino-4-tiazolil-csoportot jelent — és azok sztereoizomerjeinek és gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfe- 5 lelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.04. 27.).

3. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-(l-metil-IH-tetrazoI-5-il-tiometil)-70-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(3-formil-amino-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4- 1 θ -karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. 11.09.)

4. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-me- 1 5 tánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. 11.09.)

5. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-(karbamoil-piridÍ- 20 nio-metil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. 11.09.) 25

6. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 30 1982. 11. 09.)

7:' A 2. igénypont szerinti eljárás 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően he- 35 lyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. 11. 09.)

8. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-karbamoiloxi-metil-70((2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav 40 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1982. 11.09.)

9. A 2. igénypont szerinti eljárás, 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-ami- 45 no-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. 11. 09.)

10. A 3. igénypont szerinti eljárás, 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-ben- 50 zoIszulfoniI-amino)-etánszuIfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1983. 04. 26.)

11. A 3. igénypont szerinti eljárás, 3-karbamoiloxi- 55 -metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 26.)

12. A 3. igénypont szerinti eljárás, 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983.04.26.)

13. A 3. igénypont szerinti eljárás, 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 26.)

14. A 3. igénypont szerinti eljárás, 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metqxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karhonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 26.)

15. A 3. igénypont szerinti eljárás, 3-acetoxi-metil-70-[(2S)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 26.)

16. A 3. igénypont szerinti eljárás, 3-karbamoiIoxi-metil-70-[(2S)-2-(2-(2-amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 26.)

17. A 3. igénypont szerinti eljárás, 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 26.)

18. A 3. igénypont szerinti eljárás, 3-(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-aszim-triazin-3-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 26.)

19. Eljárás az (I) általános képletű 70-acid-amido-3-e,efém-4-karbonsav-származékokat hatóanyagként tartalmazó antibiotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—18. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ri-R₆ és m az 1. igénypontban megadott jelentésű —, ennek sztereoizomerjeit, a szteroiz.omerek keverékeit, a vegyület hidrátját vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a gyógyszerek előállításánál szokásos hordozó, konzerváló, stabilizáló,, nedvesítő, emulgeáló, oldásközvetítő-anyagokkal, az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló sókkal és/vagy pufferokkal, tabletták, pirulák, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók vagy főképpen injektálható készítmények vagy infuzióoldatok alakjában elkészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 04.27.)