JP2003509512A - ７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン酸抗生物質およびそのプロドラッグ - Google Patents

７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン酸抗生物質およびそのプロドラッグ

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JP2003509512A JP2001524998A JP2001524998A JP2003509512A JP 2003509512 A JP2003509512 A JP 2003509512A JP 2001524998 A JP2001524998 A JP 2001524998A JP 2001524998 A JP2001524998 A JP 2001524998A JP 2003509512 A JP2003509512 A JP 2003509512A
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イソップ・チョウ
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    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規(７Ｒ)−７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェム−４−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩およびそのプロドラッグに関し、それは、β−ラクタム系高清一部質に耐性な生物を含む広いスペクトルの生物に抗生活性を有し、抗菌剤として有用である。本発明はまた本発明の新規化合物の製造に有用な中間体、および新規化合物および中間体化合物の新規製造法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本出願は、Heckerらによる１９９９年９月２２日出願の、“７−アシルアミノ
−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン酸およびそのプロドラッグ”
なる発明の名称の、米国仮出願番号６０／１５５,４９６(Lyon & Lyon Docket N
o.241/154)に関連し、優先権主張しており、図面を含むその全体を引用して本明
細書に包含させる。
【０００２】 発明の分野 本発明は、新規セファロスポリン系抗生物質およびその製造法および使用法、
ならびにそのプロドラッグに関する。これらの化合物は、慣用のβ−ラクタム系
抗生物質に耐性の生物を含む、広いスペクトルの生物に対して抗生活性を示す。
【０００３】 発明の背景 以下の発明の背景のレビューは単に本発明の理解を助けるために提供している
ものであり、その記載またはその中の引用文献が、本発明の先行技術と認識する
ものではない。
【０００４】 過去３０年にわたり、多数の抗生物質が臨床的使用のために入手可能となって
いる。著しい成長が見られる抗生物質の一つのクラスはセファロスポリン類であ
り、７０を超えるそれが１９６５年から哺乳類における細菌感染の処置のために
臨床的使用されている。セファロスポリン類は、細菌ペプチドグリカン生合成の
阻害により抗細菌活性を示し、多種の細菌感染の処置に非常に有効である。抗細
菌活性を有すると言えるセファロスポリン類は、米国特許３,９９２,３７７およ
び米国特許４,２５６,７３９に記載されている。
【０００５】 不運なことに、これらの抗生物質の広範囲で、無分別な使用が、これらの化合
物に耐性の細菌株の数の急速な増加をもたらしている。最も重要なことに、この
耐性は臨床的に重要な微生物の中に現れ、現在利用可能なセファロスポリン系抗
生物質の使用を限定する恐れがある。特に、Salmonella、S.pneumoniae、Entero
bacteriaceae、Staphylococcus aureusおよびPseudomonasの耐性株が現れており
、細菌感染による致死率および罹病率の減少をさせた多くの進歩を逆戻りさせる
恐れがある。
【０００６】 セファロスポリン類に耐性の細菌は、３つの主要な経路を経る：(ａ)β−ラク
タム環を不活性化できるβ−ラクタマーゼの発生；(ｂ)細菌細胞壁組成の変化に
よる細菌へのセファロスポリン浸透の減少；および(ｃ)ペニシリン結合タンパク
質(ＰＢＰ)への乏しい結合。後者の経路は、β−ラクタム類がＰＢＳに結合する
のが細菌細胞壁生合成の阻害に必須であるため、特に重要である。ある種のグラ
ム陽性細菌、すなわち、メチシリン耐性Staphylococcus aureus(“ＭＲＳＡ”)
およびEnterococciがβ−ラクタム系抗生物質に非常に耐性である。ＭＲＳＡに
おける耐性は、高レベルの異常なＰＢＰ、ＰＢＰ２ａの存在によるものであり、
これは、β−ラクタム系抗生物質に反応しないか、またはほとんど結合しない。
β−ラクタム系抗生物質のＰＢＰ２ａ含有生物に対する活性は、抗生物質のＰＢ
Ｐ２ａへの結合親和性と良く相関することが示されている。現在、糖ペプチド系
バンコマイシンおよびテイコプラニンがＭＲＳＡ細菌に最初に使用される。キノ
ロン系抗生物質および、イミペネムのようなある種のカルバペネムは数種のＭＲ
ＳＡに対して活性であることが報告されているが、その使用は、耐性ＭＲＳＡ株
の出現のために限定される。
【０００７】 抗ＭＲＳＡまたは抗腸球菌細菌剤として使用される可能性のある実験的化合物
は、グリシルシクリン(例えば、P.-E. Sum et al., J. Med. Chem. 37,(1994)参
照)、FK-０37(例えば、H. Ohki et al., J. Antibiotics, 46:359-361(1993)参
照)、ＲＰ−５９,５００(例えば、S. K. Spanger et al., Antimicro. Agents C
hemother., 36:856-9(1992)参照)、エベルニノマイシン複合体(例えば、W. E. S
anders et al., Antimicro. Agents Chemother., 6:232-8(1974)参照)、２−(ビ
アリール)カルバペネム(例えば、米国特許５,０２５,００６参照)、３−(ベンゾ
チアゾリルチオ)セフェム類(例えば、ＥＰ出願第５２７６８６号参照)、３−(チ
アゾリルチオ)カルバセフェム類(例えば、R. J. Ternansky et al., J. Med. Ch
em., 36:1971(1993)および米国特許５,０７７,２８７参照)およびアルベカシン(
S. Kondo, et al., J. Antibiotics 46:561(1993))を含む。
【０００８】 β−ラクタム系抗生物質耐性細菌に起因する哺乳類における感染の処置に有用
な化合物、組成物および方法の近年の進歩は、同じ名義の１９９４年４月１日出
願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３９７６および米国特許仮出願番号０８
／２２,２６２；１９９５年１月６日に出願された０８／３６９,７９８；全て１
９９５年３月２９日に出願された０８／４１３,７１３、０８／４１３,７１４、
０８／７１３,７１２、０８／４１５,０６４および０８／４１５,０６９；１９
９５年５月３１日に出願された０８／４５５、９６９；１９９５年６月１日に出
願された０８／４５７,６７３；両方とも１９９７年９月２９日に出願された０
８／９４０,５０８および０８／９３７,８１２；全て１９９６年１０月１１日に
出願された０８／７３０,０４１、０８／７３０,０３６９、０８／７１８,２３
２、０８／４３０,０４２、０８／７２８,２３３および０８／７３０,０４０；
そして１９９７年４月１７日に出願された０８／８４２,９１５に記載されてい
る；これら全て、図面を含むその全体を引用して本明細書に包含させる。
【０００９】 本発明の要約 本発明は、β−ラクタム系抗生物質耐性細菌に起因する哺乳類における感染の
処置に有用な化合物、組成物および方法を含む。好ましい化合物は、β−ラクタ
ム耐性生物、好ましくはメチシリン耐性ブドウ球菌生物に関してはセフォタキシ
ムまたはイミペネムの最小阻害濃度(ＭＩＣ)の５０％より少ない、より好ましく
は１０％より少ない、そして最も好ましくは１％より少ないＭＩＣを有する。他
の好ましい化合物は、β−ラクタム耐性生物で感染させたマウスにおける致死率
を、セフォタキシムまたはイミペネムよりも顕著に予防または減少できる。
【００１０】 本発明の７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン
酸のクラスの化合物は、当分野で既知の他のセファロスポリン系化合物よりも化
学定または酵素的分解に対して高い化学反応性および低い安定性を有する。本発
明の操作の特定の理論に縛られずに、これは、セファロスポリンシステムの３位
の通常ではないタイプの置換によるものであると考えられている。本発明の一つ
の態様は、７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン
酸のクラスのある化合物を特徴とし、それはこのクラスの他の化合物よりも、哺
乳類血清に存在する酵素による分解に対する低い感受性のために、予期しない利
点を有する。この特性を有する化合物を下記に示し、哺乳類血清中での改善され
た安定性を示すデータを提示する。この増加した安定性に加えて、またこのよう
な化合物の薬物動態パラメーターにおける改善、および特に体からのこのような
化合物の排泄の低下がある。この低い排泄、ならびに感染動物モデルにおけるこ
の低い排泄のために改善された効果を証明する薬理学的データを下記に示す。本
発明の一つの態様は、哺乳類血清における増加した安定性および低下した排泄の
改善された特徴と、ヒト血清タンパク質への低い結合が組み合わさった７−アシ
ルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン酸のクラスのある化
合物を特徴とする。
【００１１】 一つの態様において、本発明は、式ＩまたはII：
【化３３】 〔式中、 Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されてい
てもよいヘテロ環からなる群から選択され、 ここで、ヘテロ環はピリジル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から
選択される；そして ここでアリールおよびヘテロ環は各々独立してそして所望により、ヒドロキシル
、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、アルキルチオ、カ
ルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニトロ、
アミノ、アルコキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択される置換基
で置換されていてもよい； Ｒ２は水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されて
いてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により
置換されていてもよいアラルキルおよびトリアルキルシリルからなる群から選択
される； ここで、アルキル、アルケニルおよびアリールは、各々独立してそして所望によ
り、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、
アルキルチオ、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アル
ケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシルおよびカルボキシアミドからなる群から
選択される置換基で置換されていてもよい； Ｒ１１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキ
ル、所望により置換されていてもよいアルコキシおよび所望により置換されてい
てもよいアミノからなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルコキシおよびアミノは、各々独立してそして所望により
、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、ア
ルキルチオ、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケ
ニル、ニトロ、アミノ、アルコキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選
択される置換基で置換されていてもよい； ａｌｋ１およびａｌｋ２はアルキレン基； ｐは０または１； Ｒ９９はＮＨ、硫黄、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される； ｑは０または１； ｒは０または１； Ｒ１２は−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−Ｃ(＝ＮＲ２４)−ＮＲ２５Ｒ２６、−
Ｃ(＝ＮＲ２７)−ＮＲ２８Ｒ２９および−ＮＲ３０−ＣＨ(＝ＮＲ３１)からなる
群から選択され、 ここで、Ｒ２１−Ｒ３１、各々独立してそして所望により、水素およびアルキル
からなる群から選択される； Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｅ、ＧおよびＪは各々独立して窒素または炭素であり、 ここで、基Ａ、Ｂ、ＤおよびＬの特異的並置は
【化３４】 からなる群から選択されるヘテロ環を形成し、そして ここで、基Ｅ、ＧおよびＪの特異的並置は
【化３５】 からなる群から選択されるヘテロ環を形成するものである〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩を特徴とする。
【００１２】 基Ａ、Ｂ、ＤおよびＬまたはＥ、ＧおよびＪの特異的並置はまたヘテロ環基を
形成し得、それは硫黄架橋に結合している場合、下記の基を形成する。
【化３６】
【００１３】 本発明の化合物の環は、二つの特異的な異なる置換基により置換し得、その各
々は、本明細書に定義のような、一般式[(ａｌｋ１)ｐ(Ｒ９９)ｑ(ａｌｋ２)ｒ
Ｒ１２]により記載されることは理解される。同様に、本発明の化合物の環は、
２個または３個の特異的な異なる置換基により置換し得、その各々は、本明細書
に定義のような、一般式Ｒ１１により記載されている。
【００１４】 好ましい態様において、式ＩまたはIIのＲ１は所望により置換されていてもよ
いヘテロ環である。このヘテロ環は、ハロゲンおよびアミノからなる群から選択
される１個以上の置換基で所望により置換されていてもよい。より好ましくは、
Ｒ１は２−アミノチアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロチアゾール−
４−イル、５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イルおよび２−アミノピ
リド−６−イルからなる群から選択される。
【００１５】 これらのおよび他の好ましい態様において、上記構造中のａｌｋ１およびａｌ
ｋ２はメチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)、プロピレン(−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−)およびブチレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)からなる
群から独立して選択される。更に、Ｒ９９は硫黄またはＮＨである。より好まし
い態様において、Ｒ１１は水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２および
クロロからなる群から選択される。
【００１６】 好ましくは、Ｒ２１−Ｒ３１は、各々独立してそして所望により、水素および
メチルからなる群から選択される。Ｒ１２は好ましくは−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(
＝ＮＨ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ(＝ＮＨ)からなる群
から選択される。
【００１７】 好ましい態様において、基Ａ、Ｂ、ＤおよびＬの特異的並置は
【化３７】 を形成する。更に、基Ｅ、ＧおよびＪの特異的並置は、好ましくは
【化３８】 を形成する。
【００１８】 これらのおよび他の好ましい態様において、本発明は式ＩまたはIIの化合物を
特徴とし、この化合物は以下のものからなる群から選択される： 化合物１．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル)−２−(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド−３−(２−アミノエチルチオ−
１,３,４−チアジアゾル−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−２
−メチル−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
、 化合物３．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチ
オメチル)−２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−
４−カルボン酸、 化合物４．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,３
−チアゾール−２−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物５．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−２−
メトキシ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
、 化合物６．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−ピリダジン
−６−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物７．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−ピリダジン
−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物８．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−ピリミジン
−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物９．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(
ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチル)−
ピリダジン−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１０．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−(２−アミノエチルチオ
メチル−ｌ,３,４−チアジアゾル−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、 化合物１１．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチル
チオメチル)−２−アミノエチルチオ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３
−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１２．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチル
チオメチル)−１,２,４−チアジアゾル−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、 化合物１３．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチ
オメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１４．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノ
エチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１５．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノエ
チルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１６．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチル
チオメチル)−２−アミノエチルアミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−
３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１７．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１８．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１９．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)−アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチ
ル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２０．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチ
オメチル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２１．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチル
チオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２２．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−(２−アミノエチルチオ−１,３,４−チア
ジアゾル−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２３．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,
３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２４．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチル)ピリ
ド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２５．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−グアニジノ
エチルチオメチル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２６．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−グアニジノエ
チルチオメチル)−２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、 化合物２７．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２８．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)ピリ
ド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２９．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−クロロ−４−(２−アミノエチルチオ
メチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
。
【００１９】 これらの化合物の構造は、下記セクションIIに示す。 より好ましい態様において、式ＩまたはIIの化合物は、以下の群からなる化合
物から選択される： 化合物３．(７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イ
ル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオ
メチル)−２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４
−カルボン酸、 化合物１３．(７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチ
オメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１４．(７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノエ
チルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１５．(７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノエチ
ルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１７．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２０．(７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチ
オメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２３．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,
３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２５．(７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−グアニジノエ
チルチオメチル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸および
化合物２７．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸。
【００２０】 更により好ましい態様において、式ＩまたはIIの化合物は、以下のものからな
る群から選択される： 化合物３．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチ
オメチル)−２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−
４−カルボン酸、 化合物１３．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチル
チオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１７．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物２１．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチル
チオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸および 化合物２７．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸。
【００２１】 上記の化合物は、上記の名前が示すような中性形、または薬学的に許容される
塩として合成し得、精製し得、使用し得ることは理解される。薬学的に許容され
る塩は、そのカチオンまたはアニオンのいずれかの荷電形の上記化合物を、対イ
オンと共に含む。好ましい薬学的に許容される塩は(１)ナトリウム、カリウム、
塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、リン酸塩または硫酸塩のような無機塩；(
２)酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩のような
カルボン酸塩；(３)メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ
エチルスルホン酸塩、ｎ−プロピルスルホン酸塩またはイソプロピルスルホン酸
塩のようなアルキルスルホン酸塩；および(４)乳酸塩、リンゴ酸塩およびクエン
酸塩のようなヒドロキシカルボン酸塩を含む。一般に、薬学的に許容される塩が
、本発明の化合物の一つと、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような
有機または無機酸とを反応させることにより得られ得る。薬学的に許容される塩
は、また本発明の化合物の一つと、ベンザテン、クロロプロカイン、コリン、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカインおよび、以下の
金属カチオン：リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、
アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩
、重硫酸塩、アミド、アルキルアミド、またはジアルキルアミド塩のような有機
または無機塩基とを反応させることにより得られ得る。
【００２２】 本明細書で説明のように、本発明の化合物は生物学的活性を有する。本発明は
、細菌がS. aureus Col(MethR)(lac-)、S. aureus 76(MethR)(lac+)、S. aureus
ATCC 33593(MethR)、S. aureus Spain #356(MethR)およびS. haemolyticus 05(
MethR)からなる群から選択される場合に、メチリシンよりも低い最小阻害濃度に
より証明されるような、メチリシン耐性ブドウ球菌に対して活性である式Ｉまた
はIIの化合物を特徴とする。
【００２３】 他の態様において、本発明はβ−ラクタム系抗生物質に耐性の細菌に起因する
哺乳類における細菌感染の処置に有効な一定量の式ＩまたはIIの化合物を含む、
組成物を提供する。
【００２４】 更に別の態様において、本発明は、哺乳類に治療的有効量の式ＩまたはIIの化
合物を投与することを含む、β−ラクタム系抗生物質に耐性の細菌に起因する哺
乳類における細菌感染、またはメチシリン耐性ブドウ球菌細菌感染に罹患してい
る哺乳類の処置法を含む。もちろん、本発明の化合物はまた慣用のβ−ラクタム
系抗生物質に感受性の細菌に感染している哺乳類の処置のための組成物および方
法にも有用である。したがって、本発明はまた治療的有効量の式ＩまたはIIの化
合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含む、メチリシン耐性ブドウ
球菌細菌感染の処置用抗菌組成物を特徴とする。
【００２５】 他の態様において、本発明は、式ＩまたはIIの化合物の合成法を特徴とし、該
方法は第１反応物および第２反応物を、合成に適した条件下で化合させることを
含み、ここで、第１反応物は式
【化３９】 〔式中、 Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されてい
てもよいヘテロ環からなる群から選択され、 ここでヘテロ環はピリジル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選
択される；そして ここでアリールおよびヘテロ環は各々独立してそして所望により、ヒドロキシル
、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、アルキルチオ、カ
ルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニトロ、
アミノ、アルコキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択される置換基
で置換されていてもよい； Ｒ２は水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されて
いてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により
置換されていてもよいアラルキルおよびトリアルキルシリルからなる群から選択
される； ここで、アルキル、アルケニルおよびアリールは各々独立してそして所望により
、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、ア
ルキルチオ、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケ
ニル、ニトロ、アミノ、アルコキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選
択される置換基で置換されていてもよい； Ｒ"１はｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、フルオロスルホン酸、クロロ、ブロモおよび(Ｒ"２Ｏ)２ＰＯ−からな
る群から選択され、 Ｒ"２は水素およびアルキルからなる群から選択される； Ｒ４はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリク
ロロエチル、アリル、シンナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−ブ
チル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリ
チル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、β−(トリ
メチルシリル)エチル、ベンジル、４−または２−メトキシベンジル、２,４−ジ
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベン
ジル、メトキシメチル、ベンズヒドリルおよび３,３−ジメチルアリルからなる
群から選択される保護基である〕 の化合物； 第２化合物は、式ＭＳＲ３ 〔式中、 Ｍは水素またはカチオン基； Ｒ３は
【化４０】 (式中、Ｒ１１は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、
所望により置換されていてもよいアルコキシおよび所望により置換されていても
よいアミノからなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルコキシおよびアミノは、各々独立してそして所望により
、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、ア
ルキルチオ、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケ
ニル、ニトロ、アミノ、アルコキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選
択される置換基荷より選択されていてもよい； ａｌｋ１およびａｌｋ２はアルキレン基； ｐは０または１； Ｒ９９はＮＨ、硫黄、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される； ｑは０または１； ｒは０または１； Ｒ１２は−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−Ｃ(＝ＮＲ２４)−ＮＲ２５Ｒ２６、−
Ｃ(＝ＮＲ２７)−ＮＲ２８Ｒ２９および−ＮＲ３０−ＣＨ(＝ＮＲ３１)からなる
群から選択され、 ここで、Ｒ２１−Ｒ３１は、各々独立してそして所望により、水素およびアルキ
ルからなる群から選択される； ここで、基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｅ、ＧおよびＪは各々独立して窒素または炭素であ
り、 ここで、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬの特異的並置(juxtaposition)は
【化４１】 からなる群から選択されるヘテロ環基を形成し、そして ここで、基Ｅ、ＧおよびＪの特異的並置は
【化４２】 からなる群から選択されるヘテロ環基を形成する)〕 の化合物である。
【００２６】 上記のように、Ｍは水素またはカチオン基であり得る。カチオン基は、ナトリ
ウムおよびカリウムのような１価金属カチオン、またはマグネシウムおよびカル
シウムのような２価金属カチオンからなる群から選択され得る。テトラ−アルキ
ルアンモニウム基のような他のカチオン基も使用し得る。
【００２７】 他の態様において、本発明は式IIIまたは式IV
【化４３】 〔式中、 Ｒ'１は水素および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３からなる群から選択される；そ
して Ｒ'２は水素または、本明細書で定義のような、哺乳類で見られる酵素により開
裂可能なアシル基； Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｇ、ＥおよびＪは各々独立して窒素または炭素であり、 ここで、基Ａ、ＢおよびＬの特異的並置は
【化４４】 からなる群から選択されるヘテロ環基を形成し、そして ここで、基Ｅ、ＧおよびＪの特異的並置は
【化４５】 からなる群から選択されるヘテロ環基を形成するが、但し、基−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨＲ'２は該ヘテロ環の炭素原子にのみ結合する； Ｑは窒素および−ＣＸ(ここで、Ｘは水素および塩素からなる群から選択される)
からなる群から選択される〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２８】 好ましくは、Ｒ'２は水素、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８８、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９、−Ｃ(Ｏ
)−ＣＨ(ＮＨＲ'３)−ａｌｋ４および
【化４６】 からなる群から選択され、ここで、Ｒ８８は
【化４７】 ； Ｒ'３は水素、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９および−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)−ａｌｋ４か
らなる群から選択される； ａｌｋ４は水素および所望により置換されていてもよいアルキルからなる群から
選択され、ここで該アルキルは水素、フェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８ ９ 、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および
【化４８】 からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ８９はベンズヒドリル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル
、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリクロロエチル、アリル,シン
ナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−アミル、トリチル、４−メト
キシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、β−(トリメチルシリル)エチル、４−または２−メトキシベンジ
ル、２,４−ジメトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリ
メトキシベンジル、メトキシメチルおよび３,３−ジメチルアリルからなる群か
ら選択される。
【００２９】 より好ましくは、上記IIIの化合物は、式Ｖ
【化４９】 〔式中、 Ｒ'１は水素および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３からなる群から選択される；そ
して Ｒ'２は水素または、本明細書で定義のような、哺乳類で見られる酵素により開
裂可能なアシル基である〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩により示される。
【００３０】 好ましくは、Ｒ'２は水素、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８８、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９、−Ｃ(Ｏ
)−ＣＨ(ＮＨＲ'３)−ａｌｋ４および
【化５０】 からなる群から選択され、 ここで、Ｒ８８は
【化５１】 ； Ｒ'３は水素、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９および−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)−ａｌｋ４か
らなる群から選択される基； ａｌｋ４は水素および所望により置換されていてもよいアルキルからなる群から
選択される基であり、ここで該アルキルは水素、フェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(
Ｏ)−ＯＲ８９、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および
【化５２】 からなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてもよい
； Ｒ８９はベンズヒドリル、ｔ−ブチル、アリル、ｐニトロベンジル、ベンジル、
ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、シンナ
ミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキ
シトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、β−(トリメチルシリル)エチル、４−または２−メトキシベンジル
、２,４−ジメトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメ
トキシベンジル、メトキシメチルおよび３,３−ジメチルアリルからなる群から
選択される基である。
【００３１】 他の好ましい態様において、Ｒ'３は水素、メチルおよび−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ ２ )ＣＨ３からなる群から選択される。更に、ａｌｋ４は水素、−ＣＨ３、−Ｃ
Ｈ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ
,−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ２および
【化５３】 からなる群から選択される。
【００３２】 より好ましい態様において、本発明は式IIIの化合物を特徴とし、この化合物
は以下のものからなる群から選択される： 化合物１７．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−アミノエチ
ルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ａ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−オルニチルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｂ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−プロリルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ)−３−セフェム
−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｃ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−Ｎ−(Ｌ)−アラニルアミノ−１
,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)−アセトアミド]−
３−{２−[２−アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム
−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｄ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ,Ｌ)−アラニルアラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３
−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｅ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−グ
リシルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、 化合物１７−Ｆ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−アスパルチルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｇ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム
−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｈ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−Ｎα−メチル)アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−
３−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｉ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−ヒスチジルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｊ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−バリルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
４−カルボン酸、 化合物１７−Ｋ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−アスパラギルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｌ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−リシルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
４−カルボン酸、 化合物１７−Ｍ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−セリルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
４−カルボン酸、 化合物１７−Ｎ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−グルタミニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｏ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−(５−
メチル−１,３−ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル)メトキシカルボ
ニル)アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カ
ルボン酸および 化合物１７−Ｐ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−(２−Ｎ−(Ｌ)
−ピログルタミルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェ
ム−４−カルボン酸。
【００３３】 より更に好ましい態様おいて、本発明は、式IIIIの化合物を特徴とし、この化
合物は以下のものからなる群から選択される： 化合物１７−Ａ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−オルニチルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｄ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ,Ｌ)−アラニルアラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３
−セフェム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｆ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−アスパルチルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｇ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム
−４−カルボン酸、 化合物１７−Ｌ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−リシルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
４−カルボン酸、 化合物１７−Ｎ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−グルタミニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフ
ェム−４−カルボン酸および 化合物１７−Ｏ．(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−(５−
メチル−１,３−ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル)メトキシカルボ
ニル)アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カ
ルボン酸。
【００３４】 他の態様において、本発明は、以下のものからなる群から選択される、ヘテロ
アリール化合物、またはその塩を提供する； ３−トリフェニルメチルチオ−２−ヒドロキシメチルピリジン、
【化５４】 ３−トリフェニルメチルチオ−２−クロロメチルピリジン、
【化５５】 ３−トリフェニルメチルチオ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩、
【化５６】 ３−トリフェニルメチルチオ−２−[２−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ
エチルチオメチル)]ピリジン、
【化５７】 ２−(２−アミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリジン、
【化５８】 ビス(２−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル)ジスルフィド、
【化５９】 および、以下の式の化合物：
【化６０】 〔式中、Ｒ'２は本明細書で定義の通り〕。
【００３５】 他の態様において、本発明は以下のものからなる群から選択される化合物に関
する： ７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル
、
【化６１】 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル
【化６２】 および、以下の式の化合物：
【化６３】 〔式中、Ｒ'２およびＲ８９は本明細書で定義の通り〕。
【００３６】 更なる態様において、本発明は式VI
【化６４】 の化合物の合成法に関し、該方法は、式VIIの化合物を、アミン−Ｎ−オキシド
と反応させることを含み：
【化６５】 〔式中、 Ｒ６６は水素、アルキル、ベンジル、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６８からなる群から選択され
、 ここで、Ｒ６８は水素、アルキル、アリール、アルコキシルおよびアリールオキ
シからなる群から選択される； Ｒ６７はアルキルまたはベンジル；そして アミン−Ｎ−オキシドはトリアルキルアミン−Ｎ−オキシドおよびピリジン−Ｎ
−オキシドからなる群から選択される〕。
【００３７】 好ましくは、Ｒ６６はベンジルまたは−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｒ６７はメ
チルまたはベンジル；およびアミン−Ｎ−オキシドは、トリメチルアミン−Ｎ−
オキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよびピリジン−Ｎ−オキシド
からなる群から選択される。
【００３８】 他の態様において、本発明は、式VIII
【化６６】 〔式中、 Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されてい
てもよいヘテロ環からなる群から選択され、 ここで、ヘテロ環はピリジル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から
選択される；そして ここで、アリールおよびヘテロ環は各々独立してそして所望により、ヒドロキシ
ル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、アルキルチオ、
カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニトロ
、アミノ、アルコキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択される置換
基で置換されていてもよい； Ｒ４はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリク
ロロエチル、アリル、シンナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−ブ
チル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリ
チル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、(３−(トリ
メチルシリル)エチル、ベンジル、４−または２−メトキシベンジル、２,４−ジ
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベン
ジル、メトキシメチル、ベンズヒドリルおよび３,３−ジメチルアリルからなる
群から選択される保護基；そして Ｘ３は−ＯＰ(Ｏ)−(Ｏ−フェニル)２および−ＯＰ(Ｏ)−Ｃｌ２からなる群から
選択される基である〕 の化合物に関する。
【００３９】 好ましくは、Ｒ１は５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル、そして
Ｒ４はトリチルである。
【００４０】 上記の発明の要約は、非限定的であり、本発明の他の特徴および利点は、好ま
しい態様の以下の記載、および請求の範囲から明らかであろう。
【００４１】 好ましい態様の詳細な記載 Ｉ．定義 本明細書で使用する限り、“アルキル”なる用語は、好ましくは、１個から６
個の間、より好ましくは、１個から４個の間の炭素原子を含む、分枝、または非
分枝、または環状炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチルおよび２−
メチルペンチルを意味する。これらの基は、通常これらの基に結合している１個
以上の官能基、例えば、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メ
ルカプト、シアノ、アルキルチオ、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、ア
ルコキシル、アミドおよび所望により置換されていてもよいイソチオウレイド、
アミジノ、グアニジノ等で所望により置換されていてもよく、アルキル基、例え
ば、トリフルオロメチル、３−ヒドロキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、
２−フルオロエチル、カルボキシメチル、４−シアノブチル、２−グアニジノエ
チル、３−Ｎ,Ｎ'−ジメチルイソチオウロニウムプロピル等を形成する。
【００４２】 “アルキレン”なる用語は、鎖中に不飽和炭素原子が存在しないように、全て
が水素原子を有する炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、ここで、該鎖は水素
以外の化学基で二つの末端を置換されている。従って、−ＣＨ２−基(メチレン
として既知)、−ＣＨ２ＣＨ２−基(エチレンとして既知)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−基(プロピレンとして既知)および−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−(イソプロ
ピレンとして既知)が、アルキレン基の非限定的例である。
【００４３】 “アルケニル”なる用語は、少なくとも一つの二重結合を有する上記のアルキ
ル基、例えば、アリル、３−ヒドロキシ−２−ブテン−１−イル、１−メチル−
２−プロペン−１−イル等を意味する。
【００４４】 “アリール”なる用語は、好ましくは、約６−１４個の間の炭素原子を有する
、少なくとも一つの芳香族環を形成する炭素原子の鎖、例えば、フェニル、ナフ
チル、インデニル等を意味し、これらは、通常これらの基に結合している１個以
上の官能基、例えば、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メル
カプト、シアノ、アルキルチオ、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、カルボ
キシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アル
コキシル、アミド等で置換され得、ビフェニル、ヨードビフェニル、メトキシビ
フェニル、アンスリル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフェニル、ヒ
ドロキシフェニル、メトキシフェニル、ホルミルフェニル、アセチルフェニル、
トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルキルチ
オフェニル、トリアルキルアンモニウムフェニル、アミドフェニル、チアゾリル
フェニル、オキサゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、イミダゾリルメチル
フェニル、シアノフェニル、ピリジルフェニル、ピロリルフェニル、ピラゾリル
フェニル、トリアゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル等を形成する。
【００４５】 “ヘテロ環”なる用語は、一緒に、好ましくは、約５−１４個の間の原子を有
する１個以上の芳香族または非芳香族環を形成する炭素および少なくとも一つの
非炭素原子の鎖を意味し、例えば、フリル、チエニル、イミダゾリル、インドリ
ル、ピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ジベンズフラニル
、ジベンズチエニルである。これらの環は、通常このような環に結合している１
個以上の官能基、例えば、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、
メルカプトまたはチオ、シアノ、アルキルチオ、ヘテロ環、アリール、ヘテロア
リール、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル
、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミド等で置換されていてもよく、例えば、
２−アミノチアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イ
ル、５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル、２,３−ジオキソピペラ
ジニル、４−アルキルピペラジニル、２−ヨード−３−ジベンズフラニルおよび
３−ヒドロキシ−４−ジベンズチエニル等を形成する。
【００４６】 “ヘテロ芳香族”または“ヘテロアリール”(ＨｅｔＡｒ)なる用語は、上記で
定義の芳香族へテロ環を意味する。
【００４７】 “ヘテロトリサイクル”なる用語は、３つの芳香族環を含む、上記で定義の芳
香族ヘテロ環式置換基を意味する。 “ヘテロ環カルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)Ｈｅｔ(ここで、Ｈｅｔは上記で定義
のヘテロ環である)を意味する。
【００４８】 用語“アルコキシル”は、基−ＯＲ(式中、Ｒは上記で定義のアルキルである)
、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、sec−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキ
シ、３−ヒドロキシヘキシルオキシ、２−カルボキシプロピルオキシ、２−フル
オロエトキシ、カルボキシメトキシおよびシアノブチルオキシ等を意味する。
【００４９】 “アルキルチオ”なる用語は、基−ＳＲ(式中、Ｒは上記で定義のアルキルで
ある)、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ−プロピル
チオ、ｎ−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、tert−ブチルチ
オ、トリフルオロメチルチオ、３−ヒドロキシヘキシルチオ、２−カルボキシプ
ロピルチオ、２−フルオロエチルチオ、カルボキシメチルチオおよびシアノブチ
ルチオ等を意味する。
【００５０】 “アシル”なる用語は、基−Ｃ(Ｏ)Ｒ(式中、Ｒは上記で定義の水素またはア
ルキルである)、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリルを意味する
。 “アリールオキシ”なる用語は、基−ＯＡｒ(式中、Ａｒは上記で定義のアリ
ール基である)を意味する。
【００５１】 “アラルキル”なる用語は、基−ＲＡｒ(式中、ＲはアルキルおよびＡｒはア
リールであり、両方とも上記で定義の通りである)を意味する。本用語は、Ｒ基
が１個以上のアリール基で置換されている基を含む。アラルキル基の例は、ベン
ジル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチルを含むが、これらに限定され
ない。
【００５２】 “ヘテロアラルキル”なる用語は、−ＲＨｅｔＡｒ(式中、Ｒは上記で定義の
アルキレンおよび、ＨｅｔＡｒは上記で定義のヘテロアリールである)を意味す
る。
【００５３】 “トリアルキルシリル”なる用語は、基ＲＲ'Ｒ"Ｓｉ−(式中、Ｒ、Ｒ'および
Ｒ"は、上記で定義のアルキルである)を意味する。 “トリアルキルアンモニウム”なる用語は、基[ＲＲ'Ｒ"Ｎ−]＋(式中、Ｒ、
Ｒ'およびＲ"は、上記で定義のアルキルである)を意味する。
【００５４】 “アミノ”なる用語は、基ＮＲＲ'(式中、ＲおよびＲ'は、各々独立して上記
で定義のアルキル、アリールまたはアシル、または水素であり得る)を意味する
。 “カルボキシアミド”なる用語は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ'(式中、ＲおよびＲ'は
、各々独立して序機で定義のアルキル、アリールまたはアシル、または水素であ
り得る)を意味する。
【００５５】 “β−ラクタム耐性細菌”なる用語は、β−ラクタム系抗生物質が３２ｍｇ／
ｍＬより大きい最小阻害濃度(ＭＩＣ)を有する細菌を意味する。 “メチシリン耐性細菌”なる用語は、メチリシンに耐性の細菌を意味する。こ
のような細菌の例は、表１に記載し、MethＲと同定される。“メチリシン感受性
細菌”なる用語は、メチシリンに感受性の細菌を意味する。このような細菌の例
は、表１に記載し、MethＳと同定される。
【００５６】 “プロドラッグ”は、インビボで親医薬に変換する薬剤を意味する。プロドラ
ックは、ある状況において、親医薬よりも投与が容易であるため、しばしば有用
である。それらは、例えば、経口投与によりバイオアベイラブルであるが、親は
違う可能性がある。プロドラッグは、また親医薬よりも、医薬組成物において改
善された溶解性を有し得る。プロドラッグの非限定的例は、水溶性が移動に不利
益である細胞膜を通過する伝達を促進するがために、エステル(“プロドラッグ
”)として投与されるが、その後、水溶性が有利である細胞内に入ったら、活性
体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本発明の化合物である。
【００５７】 II．本発明の化合物 本発明は、細菌感染、特に、慣用のβ−ラクタム系抗生物質に対して耐性を発
達させた細菌に起因する感染の処置に有用な化合物、方法および組成物を提供す
る。本発明は、また慣用のセファロスポリン系抗生物質に対して耐性を発達させ
た細菌に起因する感染の処置に有用な化合物、方法および組成物を提供する。
【００５８】 当業者は、本発明の化合物が、その薬学的に許容される塩として、または薬学
的に許容されない可能性のある塩として製造または存在できることを理解する。
このような塩は、本発明の請求の範囲の範囲内である。このような塩は、本発明
の化合物と酸または塩基との組合せとして存在できる。これらの酸は、トリフル
オロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸および他の有機または無機酸を含み得る。塩
基は、ベンザテン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレン
ジアミン、メグルミン、プロカインおよび、以下の金属：リチウム、アトリウム
、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、
アルコキシド、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、アミド、アルキルアミド
またはジアルキルアミド塩および他の有機または無機塩基を含み得る。これらの
塩は、化合物当たり１以上の等量の酸または塩基、または酸または塩基当たり１
以上の等量の化合物の組合せとして存在し得る。
【００５９】 本発明のいくつかの化合物の名称および構造を以下に示す。 化合物１ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−(２−アミノエチルチオ−
１,３,４−チアジアゾル−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸
【化６７】
【００６０】 化合物２ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−２−
メチル−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化６８】
【００６１】 化合物３ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチ
オメチル)−２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−
４−カルボン酸
【化６９】
【００６２】 化合物４ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,３
−チアゾール−２−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化７０】
【００６３】 化合物５ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−２−
メトキシ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化７１】
【００６４】 化合物６ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−ピリダジン
−６−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化７２】
【００６５】 化合物７ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−ピリダジン
−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化７３】
【００６６】 化合物８ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−ピリミジン
−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化７４】
【００６７】 化合物９ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(
ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチル)−
ピリダジン−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化７５】
【００６８】 化合物１０ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−(２−アミノエチルチオ
メチル−１,３,４−チアジアゾル−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボ
ン酸
【化７６】
【００６９】 化合物１１ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチル
チオメチル)−２−アミノエチルチオ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３
−セフェム−４−カルボン酸
【化７７】
【００７０】 化合物１２ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチル
チオメチル)−１,２,４−チアジアゾル−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カ
ルボン酸
【化７８】
【００７１】 化合物１３ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチル
チオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化７９】
【００７２】 化合物１４ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノ
エチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化８０】
【００７３】 化合物１５ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノエ
チルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化８１】
【００７４】 化合物１６ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチル
チオメチル)−２−アミノエチルアミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−
３−セフェム−４−カルボン酸
【化８２】
【００７５】 化合物１７ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化８３】
【００７６】 化合物１８ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化８４】
【００７７】 化合物１９ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチル)
ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化８５】
【００７８】 化合物２０ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチル
チオメチル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化８６】
【００７９】 化合物２１ (ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチル
チオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化８７】
【００８０】 化合物２２ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−(２−アミノエチルチオ−１,３,４−チア
ジアゾル−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸
【化８８】
【００８１】 化合物２３ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,
３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化８９】
【００８２】 化合物２４ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチル)ピリ
ド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化９０】
【００８３】 化合物２５ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−グアニジノ
エチルチオメチル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化９１】
【００８４】 化合物２６ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−グアニジノエ
チルチオメチル)−２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフ
ェム−４−カルボン酸
【化９２】
【００８５】 化合物２７ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−
３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化９３】
【００８６】 化合物２８ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)ピリ
ド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化９４】
【００８７】 化合物２９ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒ
ドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−クロロ−４−(２−アミノエチルチオ
メチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸
【化９５】
【００８８】 Ａ．式ＩおよびIIの化合物の合成 本発明の化合物は、以下のスキームに従って、容易に製造し得る。しかし、本
発明の化合物を形成するための他の合成経路が利用可能であり、以下は単に例示
として提供するものであり、限定するものではないことは認識されよう。更に、
当分野で標準の種々の保護および脱保護ストラテギーが用いられる(例えば、Gre
ene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wile
y & Sons, New York, NY, 1991参照)。当業者は、特定の保護基(例えば、カルボ
キシル保護基)の選択が後続の反応条件に関する保護部分の安定性に依存するこ
とを認識する。
【００８９】 一般に、本発明のセファロスポリン類の合成は、既知の方法および容易に入手
できる物質を使用して達成し得る。(例えば、各々引用して本明細書に包含させ
るMarch; Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS(VCH Publishers, 1
989);およびG. I. Georg, THE ORGANIC CHEMISTRY OF β-LACTAMS, (VCH 1992)
参照)。
【００９０】 適当なアシルアミノ置換基Ｒ１およびカルボキシル保護基Ｒ２および脱離基Ｒ
"１を担持するセファロスポリンは、ヘテロ環チオールと反応でき、Ｒ"１を置換
させる。
【化９６】
【００９１】 上記の構造式において、Ｒ"１は脱離基であり、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、フルオロスルホン酸、クロロ、ブロモおよび(Ｒ"２Ｏ)２ＰＯ
−(ここで、Ｒ"２は水素および本明細書で定義のようなアルキルからなる群から
選択される)からなる群から選択し得る；そして Ｒ２はカルボキシル保護基であり、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、ｔ
−ブチル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルからなる群からセンタ得される。当
業者は、他の適当な脱離基またはカルボキシル保護基が、ここで各々Ｒ"１およ
びＲ２として記載のものの変わりに使用し得ることを理解する。例えば、カルボ
キシル保護基Ｒ２はベンジル、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリ
クロロエチル、アリル、シンナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル等のよ
うな、還元的開裂の影響を受けやすい保護基であり得る。あるいは、Ｒ２はｔ−
ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシト
リチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシシル、フェナシル、β−(ト
リメチルシリル)エチル、ベンジル、４−または２−メトキシベンジル、２,４−
ジメトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベ
ンジル、メトキシメチル、ベンズヒドリルまたは３,３−ジメチルアリルのよう
な、酸性的開裂の影響を受けやすい保護基であり得る。好ましい保護基は、ｔ−
ブチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリルおよびベンズヒド
リルである。このような基は、GreeneおよびWutsに記載のような、既知の試薬お
よび方法を使用する、セファロスポリン出発物質の非保護カルボキシル基に結合
し得る。
【００９２】 上記の反応は、室温で、室温より高い温度で、または室温より低い温度で行な
い得る。反応は、好ましくは約−７８℃から約５０℃の範囲、より好ましくは、
約−１０℃から約４０℃の範囲、最も好ましくは、約０℃から室温の範囲で行な
う。“室温”は、一般に約２０℃から約２５℃の範囲である。“約”具体的温度
は、温度範囲が記載の温度から好ましくは１０℃以内、より好ましくは、記載の
温度から５℃以内、最も好ましくは記載の温度から２℃以内の範囲であることを
意味する。従って、例示として、“約４０℃”は、好ましくは、４０±１０℃、
より好ましくは４０±５℃、および最も好ましくは４０±２℃を意味する。
【００９３】 反応は、外的塩基有りまたは無しでも行なうことができる。塩基を使用する場
合、好ましくは、窒素塩基、有機塩基、または無機塩基である。“窒素塩基”は
、一般に当分野で使用され、非環状および環状アミン類から選択される。窒素塩
基の例は、アンモニア、メチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
アニリン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピロリジン、ピペラジン、およびピリジンまたは置換ピリジ
ン(例えば、２,６−ジ−tert−ブチルピリジン)を含むが、これらに限定されな
い。“有機塩基”は、炭素原子を含む塩基である。有機塩基の例は、炭酸、重炭
酸、酢酸およびギ酸アニオンを含むが、これらに限定されない。“無機塩基”の
例は、炭素原子を含まない塩基である。無機塩基の例は、水酸化物、リン酸、重
硫酸、水硫化物およびアミドアニオンを含むが、これらに限定されない。当業者
は、どの窒素塩基または無機塩基が、反応条件の要求に合うかを知っている。本
発明のある態様において、使用する塩基はピロリジンまたはピペラジンであり得
る。他の態様において、塩基は、好ましくは、ナトリウムまたはカリウム塩とし
て使用する水酸化物、炭酸、重炭酸またはアニオンであり得る。
【００９４】 反応をその中で行なう溶媒は、均質溶媒系であり得、この場合、相間移動触媒
は使用しない。他の場合、溶媒は非均質溶媒系であり、この場合、相間移動触媒
を使用する。“均質溶媒系”なる用語は、完全に混和し、従って１相を形成する
１個以上の溶媒を使用する溶媒系を意味する。均質溶媒系における溶媒は、全て
疎水性または親水性である。“非均質溶媒系”なる用語は、完全に混和せず、従
って１相以上、通常水相および有機相の２相を形成する、２個以上の溶媒を使用
する溶媒系を意味する。非均質溶媒系の溶媒のいくつかは疎水性であり、他は親
水性である。
【００９５】 非均質溶媒系を使用する場合、反応は相間移動触媒の存在下で行ない得る。当
業者は、反応条件を知ることにより、または更に実験することにより、適当な相
間移動触媒を選択できる。一般的相間移動触媒は４級アンモニウム塩を含むが、
これに限定されない。
【００９６】 ７−アシル置換基の操作は、チオ−結合ヘテロ環状置換基がセファロスポリン
に結合した後に行なうことができる：
【化９７】
【００９７】 上記のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義の通
りである。Ｒ'７は、好ましくは、アルキルおよびアリールからなる群から選択
され、これらの用語は本明細書で定義してある。Ｒ'７は、より好ましくは、フ
ェニル、tert−ブチルおよびベンジルからなる群から選択される。Ｚ'は好まし
くは、メチレン(−ＣＨ２−)、酸素、硫黄および−ＮＨ−から選択される。より
好ましくは、Ｚ'はメチレンおよび酸素からなる群から選択される。上記スキー
ム中のＸ３は、好ましくは、−ＯＰ(Ｏ)−(Ｏ−フェニル)２および−ＯＰ(Ｏ)−
Ｃｌ２からなる群から選択される。
【００９８】 あるいは、セファロスポリンの３位の脱離基の置換は、７−アミノ中間体の段
階で、続く適当なアシル化剤によるアミンのアシル化により行なうことができる
：
【化９８】 上記のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ３は本明細書で定
義の通りである。
【００９９】 最後に、完全にアセンブルされたセファロスポリンの１段階または多段階脱保
護、保護基Ｒ２の除去、および置換基Ｒ３、ＺおよびＲ７に存在する多の保護基
の、全保護基の除去に適した条件での使用を、生物学的に活性なセファロスポリ
ンを得るために使用する。
【０１００】 上記スキーム全てにおける置換基Ｒ１は、上記の基であり、商品として入手可
能なであり(例えば、Aldrich, Milwaukee, WIから)または既知の技術および出発
物質を使用して形成できる(例えば、March; Larock参照)。これらの基は、存在
する置換基の所望の置換基への伝達、または存在する置換基の加水分解的除去、
続くアシルクロライドのような所望の置換基の適当な反応形との反応のような、
種々の既知の方法により(例えば、Barrett, J. C. S. Perkin I, 1629(1979)ま
たはChauvette, J. Org. Chem. 36: 1259(1971)参照、両方とも引用して本明細
書に包含させる)、出発物質に存在する置換基を置換できる。また、適当な試薬
および技術は当業者には明らかである。
【０１０１】 Ｂ．側鎖合成： セフェムコアのＣ−７およびＣ−３上の側鎖を、下記の方法により合成する。
これらの方法は、化学文献、特にTatsuda, K. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn.,
1994, 67, 1701-1707; Csendes, B.et al., Journal of Antibiotics, 1983, 3
6, 1０2０; Memoli, K. A., Tetrahedron Lett, 1996., 37, 3617;およびBjoork
, P., et al., J. Heterocycl. Chem, 1995.32(3), 751に見られる方法の変法で
ある。
【０１０２】 以下のダイアグラムは、側鎖の合成的スキームを記載する。 ａ．Ｃ−７側鎖合成：
【化９９】
【０１０３】 ｂ.Ｃ−３側鎖合成(Memoli, et:al., ルート)： 下記のように、３−メルカプト−２−ヒドロキシメチルピリジンを、Memoli,
et al., ルートを使用して合成する。
【化１００】
【０１０４】 上記合成の生成物を使用して、下記の合成スキームを使用して、本発明の化合
物のためのＣ−３側鎖を合成できる。
【化１０１】
【０１０５】 または、以下の別経路。
【化１０２】
【０１０６】 Ｃ．他の合成スキーム 本発明のセファロスポリン化合物のいくつかは、以下のスキームを使用して合
成できる。
【化１０３】
【０１０７】 III．医薬的適用および製剤 本発明により、セファロスポリン、特に、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の治療
的または薬学的有効量を、メチシリン耐性細菌感染(または、バンコマイシン耐
性またはアンピシリン耐性感染のような他のβ−ラクタム耐性細菌感染)、特に
耐性S. aureusに罹患している哺乳類に、少なくとも感染を部分的に軽減するの
に有効な量で投与することを含む。特に重要なのは、S. aureus Col(MethR)(lac − )、S. aureus 76(MethＲ)(lac+)、E. faecium ATCC 35667またはE. faecalis
ATCC 29212のような株と同様の活性を有する株に起因する感染である。また、こ
のような化合物は、メチシリン、バンコマイシンおよび／またはペニシリンに感
受性である細菌に関しても有効であり、したがって、このような組成物および方
法において、有用性がある。
【０１０８】 本発明の化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のための投
与できる。治療的適用において、組成物は、既に上記のような感染に罹患してい
る患者に、感染の症状を完治させるまたは少なくとも部分的に抑制するのに十分
な量で投与する。これを達成するのに適した量は、“治療的有効量または投与量
”と定義する。この使用に有効な量は、感染の重症度および経路、前の治療、患
者の健康状態および医薬への応答、処置する医者の判断に依存する。予防的適用
において、本発明の化合物を含む組成物は、特定の感染の疑いがある、またはそ
うでなければ感染の危険性がある患者に投与する。このような量は、“予防的有
効量または投与量”と定義する。この使用において、厳密な量はまた患者の健康
状態、体重等に依存する。
【０１０９】 患者の状態の改善がされたら、必要な場合、維持用量を投与する。その後、投
与の量または頻度、もしくは両方を、症状の相関として、改善された状態が維持
されるレベルまで減少できる。症状が望ましいレベルまで軽減されたら、処置を
終了できる。患者は、しかし、疾患症状の再発により、長期ベースの断続的処置
を必要とし得る。
【０１１０】 一般に、本発明の化合物の適当な投与量は、０.１から１０００ミリグラム(ｍ
ｇ)／レシピエント／日の範囲、好ましくは、１から１００ｍｇ／日の範囲であ
る。所望の投与量は、好ましくは、一日を通して適当な感覚で投与される１回、
２回、３回、４回またはそれ以上の分割量(subdose)中に存在する。これらの分
割量は、例えば、５から１０００ｍｇ、好ましくは、１０から１００ｍｇの活性
成分を単位投与形当たりに含む、単位投与形として投与できる。好ましくは、本
発明の化合物は、約２.０ｍｇ／患者体重ｋｇから２５０ｍｇ／患者体重ｋｇの
量を、約１回から４回／日で投与する。
【０１１１】 本発明の活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬製剤の一部とし
て存在するのが、好ましい。本発明の製剤は、治療的または薬学的に有効な量の
本発明の少なくとも一つの化合物または阻害剤を、１個以上の薬学的にまたは治
療的に許容できる担体と共に含む。固体担体は、例えば、澱粉、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリン、および所
望により他の治療的成分を含む。液体担体は、例えば、滅菌水、ポリエチレング
リコール類、非イオン性界面活性剤および、コーン、ピーナッツおよびゴマ油の
ような食用油を含む。加えて、当分野で一般的に使用されるような種々の添加剤
を含み得る。例えば：香味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例えば、ビタミ
ンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ。種々の他の考察が、例えば、Gilm
an et al.(eds)(1990)Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of T
herapeutics, 8th Ed., Pergamon Press;およびRemington's、前掲、に記載され
ている。投与法は、その中に記載され、例えば、経口、静脈内、腹腔内または筋
肉内投与、および他である。薬学的に許容される担体は、水、食塩水、緩衝剤お
よび、例えば、MERCK INDEX, Merck & Co., Rahway, NJに記載のほかの化合物を
含む。一般に、好ましい投与の経路は静脈および腹腔内である。
【０１１２】 これらの薬理学的試薬は、種々の形であり得る。これらは、例えば、固体、半
固体および液体投与形、例えば、錠剤、丸薬、粉末、液体溶液または懸濁液、リ
ポソーム、注射用および輸液用溶液を含む。好ましい形は意図される投与の形態
および治療的適用に依存する。一般に、本化合物の薬学的に許容される塩を、組
成物の製造を単純にするために使用する。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム
、アルギニン、グリシン、アラニン、スレオニンおよびリシンを含む。これらは
、好ましくは、水中で、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適
当に混合して製造する。
【０１１３】 処置する具体的な状態に依存して、このような薬剤を製剤し、全身的または局
所的に投与し得る。製剤および投与の技術は、Remington's Pharmaceutical Sci
ences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(199０)に見られ得る。適
当な経路は、いくつか例をあげると、経口、直腸、経皮、膣、経粘膜または腸投
与；筋肉内皮下、骨髄内注射、ならびに包膜内、直接心室内、静脈内、腹腔内ま
たは眼内注射を含む非経腸的送達を含む。
【０１１４】 注射用に、本発明の薬剤は、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液または生
理利食塩緩衝液のような水性溶液中に製剤し得る。このような経粘膜投与のため
に、浸透すべきバリアに適当な浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は
当分野で既知である。
【０１１５】 軟カプセルにおいて、活性化号物を脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエ
チレングリコールのような適当な液体に溶解または懸濁し得る。加えて、安定化
剤を添加し得る。
【０１１６】 IV．プロドラッグ 本発明の幾つかは、プロドラッグとして使用できる。上に説明したように、プ
ロドラッグは、インビボで親医薬に変換する薬剤である。本発明のプロドラッグ
は、生理学的ｐＨで、またはその近辺で親化合物よりも溶解性であるという、希
なそして驚くべき特徴を有する。これらのプロドラッグは、プロドラッグを投与
された哺乳類の体内で親化合物に変換する。これらのプロドラッグの構造から見
られるように、チアジアゾール基のＣ−５、またはピリジル基のＣ−２のいずれ
かの置換基が、親化合物を提供するために、加水分解または酵素的作用により開
裂できる。例えば、化合物１７−Ａ、１７−Ｂ、１７−Ｄの１７−Ｑのピリジル
基のＣ−２側鎖上のアミド基、または化合物１７−Ｃのチアジアゾール基のＣ−
５側鎖上のアミド基を加水分解し、アミン側鎖を形成でき、これは親化合物１７
である。
【０１１７】 本発明のプロドラッグのいくつかの名称および構造式を書きに示す。 化合物１７−Ａ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−オルニチルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェ
ム−４−カルボン酸
【化１０４】
【０１１８】 化合物１７−Ｂ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−プロリルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ)−３−セフェム
−４−カルボン酸
【化１０５】
【０１１９】 化合物１７−Ｃ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−Ｎ−(Ｌ)−アラニルアミノ−１
,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３
−{２−[２−アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
４−カルボン酸
【化１０６】
【０１２０】 化合物１７−Ｄ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ,Ｌ)−アラニルアラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３
−セフェム−４−カルボン酸
【化１０７】
【０１２１】 化合物１７−Ｅ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−グリシ
ルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボ
ン酸
【化１０８】
【０１２２】 化合物１７−Ｆ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−アスパルチルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフ
ェム−４−カルボン酸
【化１０９】
【０１２３】 化合物１７−Ｇ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム
−４−カルボン酸
【化１１０】
【０１２４】 化合物１７−Ｈ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−Ｎ−(Ｌ)−(Ｎ α −メチル)アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セ
フェム−４−カルボン酸
【化１１１】
【０１２５】 化合物１７−Ｉ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−ヒスチジルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェ
ム−４−カルボン酸
【化１１２】
【０１２６】 化合物１７−Ｊ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−バリルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
４−カルボン酸
【化１１３】
【０１２７】 化合物１７−Ｋ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−アスパラギルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフ
ェム−４−カルボン酸
【化１１４】
【０１２８】 化合物１７−Ｌ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−リシルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
４−カルボン酸
【化１１５】
【０１２９】 化合物１７−Ｍ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−セリルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
４−カルボン酸
【化１１６】
【０１３０】 化合物１７−Ｎ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(
Ｌ)−グルタミニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフ
ェム−４−カルボン酸
【化１１７】
【０１３１】 化合物１７−Ｏ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−(５−
メチル−１,３−ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル)メトキシカルボ
ニル)アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カ
ルボン酸
【化１１８】
【０１３２】 化合物１７−Ｐ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−(２−Ｎ−(
Ｌ)−ピログルタミルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セ
フェム−４−カルボン酸
【化１１９】
【０１３３】 従って、本発明の化合物、方法および組成物は、社会に健康の危険性の増加を
提示する細菌のβ−ラクタム耐性株に対して有効である。
【０１３４】 実施例 下記の実施例は非限定的なものであり、本発明のさまざまな観点および特徴の
単なる典型に過ぎない。本実施例は、本発明の化合物の合成方法およびさまざま
な実験手順を記載している。
【０１３５】 実施例１： ５−アセチルチオ−４−アセチルチオメチル−２−メチル−１,３−チアゾール Ｌ−セリン(１.５ｇ、１４ｍｍｏｌ)およびチオ酢酸(１２ｍＬ)の混合物を１
１０℃で１６時間、密閉容器中で撹拌した。混合物は均一になった。冷却後、混
合液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび５％水性炭酸水素ナトリウムで分離し
た。有機層を濃縮し、クロマトグラフ(シリカゲル、ジクロロメタン)にかけると
表題の化合物６００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ２.２０(３Ｈ),
２.２８(３Ｈ), ２.５３(３Ｈ), ３.６４(２Ｈ)。
【０１３６】 実施例２： ４−アセチルチオメチル−２−メチル−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チ
オ−１,３−チアゾール ５−アセチルチオ−４−アセチルチオメチル−２−メチル−１,３−チアゾー
ル(６００ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ)のメタノール(１０ｍＬ)溶液に０.５Ｍナトリウ
ムメトキシド(メタノール(４.６ｍＬ)中)を０℃で滴下し、同じ温度で３０分間
撹拌した。２−ヨードエチルフェニルスルホン(６２０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ)を
加え、さらに３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水および酢酸エチルで分
離した。有機層を濃縮し、残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、ジクロロメタン)
にかけると表題の化合物８００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ２.３
０(ｓ, ３Ｈ), ２.６４(ｓ, ３Ｈ), ３.００(ｔ, ２Ｈ), ３.３０(ｔ, ２Ｈ),
４.２３(ｓ, ２Ｈ), ７.５８(２Ｈ), ７.６９(１Ｈ), ７.８９(２Ｈ)。
【０１３７】 実施例３： ４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−２−メチル−
５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チアゾール メタノール(１０ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(１ｍＬ)の混合溶媒中の４−
アセチルチオメチル−２−メチル−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−
１,３−チアゾール(２３５ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ)および２−ブロモエチルアミ
ン塩酸塩(２６０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に０.５Ｍナトリウムメトキ
シド(メタノール(３.８ｍＬ)中)を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート(６
６０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ)を次いで加え、室温で０.５時間撹拌した。混合物を
酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマト
グラフ(１−３％メタノール／ジクロロメタン)にかけると表題の化合物１９０ｍ
ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４２(９Ｈ), ２.６２(３Ｈ), ３.６
４(２Ｈ), ３.０２(２Ｈ), ３.３８(４Ｈ), ３.８４(ｓ, ２Ｈ), ５.１５(ｂｒ
ｓ, １Ｈ), ７.５−７.９(５Ｈ)。
【０１３８】 実施例４： (７Ｒ)−７−アミノ−３−[４−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ルチオメチル)−２−メチル−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−２−メチル
−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チアゾール(３００ｍｇ、
０.６１ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液に０.５Ｍナトリウムメトキシド(メ
タノール(０.７４ｍＬ)中)を加え、室温で１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウ
ム(１８０ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ)、水(３ｍＬ)および(７Ｒ)−７−アミノ−３
−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルｐ−トルエンスルホン酸塩(３００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を連続的に加
えた。得られた均一溶液を室温で１０分間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をクロ
マトグラフ(３％メタノール／ジクロロメタン)にかけ、４−トルエンスルホン酸
(５６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)で中和するとｐ−トルエンスルホン酸塩として表
題の化合物１５６ｍｇを得る。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４３(９Ｈ), ２.
２８(ｓ, ３Ｈ), ２.６７(５Ｈ), ３.２−３.４(４Ｈ), ３.７７(ｓ, ２Ｈ), ４
.８０(１Ｈ), ４.９２(１Ｈ), ５.１５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.９７(ｓ, １Ｈ),
７.０３(ｄ, ２Ｈ), ７.２−７.５(１０Ｈ), ７.６８(ｄ, ２Ｈ)。
【０１３９】 実施例５： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−２−メチル−１,３−チアゾ
ール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエス
テル ２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イル)−２−(トリフ
ェニルメトキシイミノ)酢酸ナトリウム塩(１２９ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)および
ピリジン(３１ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１
ｍＬ)溶液にジフェニルホスホリルクロライド(０.０４２ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ)
を加え、０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を(７Ｒ)−７−アミノ−
３−[４−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−２−
メチル−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩のテトラヒドロフラン(２ｍ
Ｌ)溶液に−２０℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応を飽和水性塩化ア
ンモニウムで終了させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩化リチウム水溶液で
洗浄し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(２％メタノー
ル／ジクロロメタン)にかけると表題の化合物２００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(
ＣＤＣｌ３)δ１.３−１.６(１８Ｈ), ２.６４(５Ｈ), ３.２−３.４(４Ｈ), ３
.８２(２Ｈ), ５.０８(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.１４(ｄ, １Ｈ), ６.２２(ｄｄ,
１Ｈ), ７.００(ｓ, １Ｈ), ７.２−７.６(２７Ｈ), ７.８１(ｄ, １Ｈ)。
【０１４０】 実施例６： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(４−(２アミノエチルチオメチル)−２−メチル−１,３
−チアゾール−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ
酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−２−メチル−１,３−チアゾ
ール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル(２００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)、フェノール(１.２ｇ、１３ｍｍｏｌ)、ジク
ロロメタン(０.１６ｍＬ)およびトリエチルシラン(０.４０ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ
)の混合物を４７℃に加温した。ジクロロ酢酸(０.６９ｍＬ、８.４ｍｍｏｌ)を
次いで加え、同じ温度で７０分間撹拌した。反応をジイソプロピルエーテルで終
了させた。得られた沈殿を逆層クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ、Amberchrom、０
％−５０％アセトニトリル−水(０.１％トリフルオロ酢酸含有)で溶出)にかける
と表題の化合物７１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.６８(３Ｈ), ２.８
２(２Ｈ), ３.２３(２Ｈ), ３.４２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.５８(ｄ, １Ｈ,
Ｊ＝１８), ４.０４(２Ｈ), ５.２８(ｄ, １Ｈ), ５.８５(ｄ, １Ｈ), ６.９７(
ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.０８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.９２(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝８)
。
【０１４１】 実施例７： ２−ブロモ−４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−
１,３−チアゾール ２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチルチオール(１.５２ｇ、８.６１
ｍｍｏｌ)のメタノール(２０ｍＬ)溶液に０.５Ｍナトリウムメトキシド(メタノ
ール(１６.５ｍＬ)中)を加えた。次いで溶媒を除去した。残渣を１０％酢酸エチ
ル−ヘキサンで２回粉砕し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に溶解さ
せた。この溶液を２−ブロモ−４−クロロメチル−１,３−チアゾール(２.３４
ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)溶液に０℃で加
えた。４時間撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩
化リチウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(２
０％酢酸エチル−ヘキサン)にかけると表題の化合物１.６５ｇを得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５４(９Ｈ), ２.７５(ｔ, ２Ｈ), ３.４０(ｍ, ２Ｈ),
３.９３(ｓ, ２Ｈ), ５.１３(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.２２(ｓ, １Ｈ)。
【０１４２】 実施例８： ４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−２−メトキシ
−１１,３−チアゾール ２−ブロモ−４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]
−１,３−チアゾール(６５０ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド(５ｍＬ)溶液にナトリウムメトキシド(３００ｍｇ、５.５６ｍｍｏｌ)を
加え、４５℃で３日間撹拌した。反応を水で終了させ、混合物を酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル抽出物を塩化リチウムで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフ(１０％酢酸エチル−ヘキサン)にかけると表題の化合物184
mgを得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５４(９Ｈ), ２.７８(ｔ, ２Ｈ), ３.
４２(ｍ, ２Ｈ), ３.７４(２Ｈ), ４.１８(３Ｈ), ５.２４(ｂｒ ｓ, １Ｈ),
６.６０(ｓ, １Ｈ)。
【０１４３】 実施例９： ４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−２−メトキシ
−１,３−チアゾール−５−チオシアナート ４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−２−メトキ
シ−１,３−チアゾール(２００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ)およびチオシアン酸カリ
ウム(１９２ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ)のメタノール(３ｍＬ)溶液に臭素(０.０４
６ｍＬ、０.８９ｍｍｏｌ)を３つに分けて３０分かけて加えた。反応を水で終了
させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を塩化リチウム水溶液
で洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ(１０％酢酸エチル−ヘキサン)にか
けると表題の化合物１３０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣ１３)δ１.５４(９
Ｈ), ２.８２(ｔ, ２Ｈ), ３.４２(ｍ, ２Ｈ), ３.８２(２Ｈ), ４.２１(３Ｈ),
５.１８(ｂｒ ｓ, １Ｈ)。
【０１４４】 実施例１０： (７Ｒ)−７−アミノ−３−[４−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ルチオメチル)−２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−２メトキシ
−１,３−チアゾール−５−チオシアナート(８４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)のメタ
ノール(３ｍＬ)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(１８ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)を
加え、０℃で１５分間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸を連続的に
加え、溶液のｐＨを７.５に調節した。(７Ｒ)−７−アミノ−３−メタンスルホ
ニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸４ジフェニルメチルエステルｐ−ト
ルエンスルホン酸塩(１６１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)およびメタノール(１.５ｍ
Ｌ)を加えた。得られた均一溶液を室温で１時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水
溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄した。
ｐ−トルエンスルホン酸(３５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を蒸発乾
固させるとｐ−トルエンスルホン酸塩として粗生成物の表題の化合物２４０ｍｇ
を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ(数滴
のメタノール−ｄ４を入れたＣＤＣｌ３)δ１.４３(９Ｈ), ２.３５(ｓ, ３Ｈ),
２.７３(２Ｈ), ３.３２(２Ｈ), ３.６０(４Ｈ), ４.１３(ｓ, ３Ｈ), ４.９０
(１Ｈ), ５.０８(１Ｈ), ６.９７(ｓ, １Ｈ), ７.２０(ｄ, ２Ｈ), ７.３−７.
５(１０Ｈ), ７.７７(ｄ, ２Ｈ)。
【０１４５】 実施例１１： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−２−メトキシ−１,３−チア
ゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエ
ステル ２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イル)−２−(トリフ
ェニルメトキシイミノ)酢酸ナトリウム塩(１７９ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)の無水
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)溶液にジフェニルホスホリルクロライド(
０.０６７ｍＬ、０.３２ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０６
０ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ)を加え、−２０から−３０℃で４５分間撹拌した。次
いで(７Ｒ)−７−アミノ−３−[４−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ
エチルチオメチル)−２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−
セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルｐ−トルエンスルホン酸
塩(２００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０６
０ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ)の冷却(−３０℃)したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(
１ｍＬ)溶液を加えた。得られた混合液を同じ温度で１時間撹拌した。反応を飽
和塩化ナトリウム水溶液で終了させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、食塩水、希塩酸および塩化リチウム水溶液で連続的に洗
浄し、濃縮した。次いで残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(２５％酢酸エチル
−ヘキサン)にかけると表題の化合物１３０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ ３ )δ１.３−１.６(１８Ｈ), ２.７８(２Ｈ), ３.４１(２Ｈ), ３.５０(２Ｈ),
３.８０(２Ｈ), ４.２０(ｓ, ３Ｈ), ５.１８(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.２２(ｄ,
１Ｈ), ６.２４(ｄｄ, １Ｈ), ７.０４(ｓ, １Ｈ), ７.２−７.７(２７Ｈ), ７.
９２(ｄ, １Ｈ)。
【０１４６】 実施例１２： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(４−(２アミノエチルチオメチル)−２−メトキシ−１,
３−チアゾール−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオ
ロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−２−メトキシ−１,３−チア
ゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエ
ステル(１３０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、トリエチルシラン(０.３ｍＬ)およびジ
クロロメタン(０.３ｍＬ)の混合物にトリフルオロ酢酸(１.２ｍＬ)を加え、室温
で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルで粉砕した。残渣
を水に溶解させ、濾過した。濾液を凍結乾燥すると表題の化合物７９ｍｇを得た
。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.８０(ｔ, ２Ｈ), ３.２４(ｔ, ２Ｈ), ３.４３(ｄ
, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.５５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.８４(ｓ, ２Ｈ), ４.０
５(ｓ, ３Ｈ), ５.２３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.７８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.
９３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.０５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.９０(ｔ, １Ｈ, Ｊ
＝８)。
【０１４７】 実施例１３： ３−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−５−クロロ−
１,２,４−チアジアゾール ５−クロロ−３−クロロメチル−１,２,４−チアジアゾール(５６０ｍｇ、３.
３ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(５ｍＬ)溶液にヨウ化ナトリウム(１.４９ｇ、９.
９ｍｍｏｌ)を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで分
離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発乾固させると対応するヨウ化物の粗生成物を得た。ヨウ化物を直ちにテト
ラヒドロフラン(５ｍＬ)に溶解させた。この溶液に２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノエチル)チオール(７０８ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ)およびトリエチルア
ミン(０.５６ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ)を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を
水と酢酸エチルで分離した。有機溶液を５％塩酸、次いで水で洗浄し、濃縮し、
クロマトグラフ(シリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン)にかけると表題の化
合物７８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４０(９Ｈ), ２.６８(
２Ｈ), ３.２８(２Ｈ), ３.８８(２Ｈ)。
【０１４８】 実施例１４： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,２,４−チアジアゾル−５−イ
ルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ３−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−５−クロロ
−１,２,４−チアジアゾール(１４７ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)および硫化ナトリ
ウム(１２５ｍｇ、５２２ｍｇ)の含水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)溶液を室温
で１６時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した
。得られたナトリウムチオラート塩を酢酸エチル(１０ｍＬ)に溶解させた。次い
で(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−クロロ−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(４００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を
加えた。１時間室温で撹拌後、混合物を食塩水で洗浄し濃縮した。残渣をクロマ
トグラフ(１％メタノール／ジクロロメタン)にかけると表題の化合物５３０ｍｇ
を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４８(９Ｈ), ３.２−３.７(６Ｈ), ３.
８８(ｑ, ２Ｈ), ５.０５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.２６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.
８７(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ６.２９(ｄｄ, １Ｈ), ７.１２(ｓ, １Ｈ), ７.３−７.
８(２５Ｈ)。
【０１４９】 実施例１５： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−(３(２−アミノエチルチオメチル)−
１,２,４−チアジアゾル−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、ト
リフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,２,４−チアジアゾル−５−
イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(１４５
ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(０.５ｍＬ)溶液にトリエチルシラン(
０.５ｍＬ)、次いでトリフルオロ酢酸(１.５ｍＬ)を加えた。室温で１.５時間撹
拌後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。残渣を水(３０ｍＬ)に溶
解させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させると表題の化合物３８ｍｇを得た。１Ｈ
ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ３.４０(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.６５(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６),
４.０４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.５１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.５１(ｓ, ２
Ｈ), ５.８７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.４５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０１５０】 実施例１６： ２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−[(２−tert−ブト
キシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−１,３−チアゾール ２−ブロモ−４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]
−１,３−チアゾール(４２１ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)および２−(tert−ブトキシ
カルボニルアミノ)エチルチオール(２３４ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)のイソプロピル
アルコール(５ｍＬ)溶液に１.０Ｍナトリウムｔ−ブトキシドのｔ−ブタノール(
１.２ｍＬ)液を加え、８０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、酢酸
エチルと水で分離した。酢酸エチル抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフ(１％メタノール／ジクロロメタン)にかけると表題の化合物３６４ｍ
ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.６３(１８Ｈ), ２.７８(ｔ, ２Ｈ),
３.４２(ｍ, ４Ｈ), ３.６１(ｔ, ２Ｈ), ３.９０(ｓ, ２Ｈ), ５.１８(ｂｒ
ｓ, １Ｈ), ７.１３(１Ｈ)。
【０１５１】 実施例１７： ２−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−[(２−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−１,３−チアゾール−５−
チオシアナート ２−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−[(２−Ｎ−
tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−１,３−チアゾール(７５
０ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ)およびチオシアン酸カリウム(４８６ｍｇ、５.０ｍｍ
ｏｌ)の無水メタノール(７ｍＬ)溶液に、出発原料がほとんど消失するまで、臭
素を１時間かけて滴下した。混合物をさらに１６時間室温で撹拌し、酢酸エチル
および水に注いだ。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(０.５％メタノール−ジクロロメタン)
にかけると表題の化合物３４６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.６
５(１８Ｈ), ２.７８０(ｔ, ２Ｈ), ３.４２(ｍ, ４Ｈ), ３.６１(ｔ, ２Ｈ),
４.０２(ｓ, ２Ｈ), ５.２０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.４２(ｂｒ ｓ, １Ｈ)。
【０１５２】 実施例１８： (７Ｒ)−７−アミノ−３−[２−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ルチオ)−４−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−
１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル ２−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−[(２−Ｎ−
tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−１,３−チアゾール−５
−チオシアナート(２５７ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)のメタノール(２０ｍＬ)溶液
に水素化ホウ素ナトリウム(１８ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)を加え、０℃で２時間
撹拌した。溶媒を一部除去し、水(１０ｍＬ)で希釈した。溶液のｐＨをリン酸で
約７.５に調節し、次いで炭酸水素ナトリウム(１２８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)を加
えた。(７Ｒ)−７−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−
カルボン酸４−ジフェニルメチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩(３５３ｍ
ｇ、０.５６ｍｍｏｌ)および酢酸エチル(１０ｍＬ)を加えた。得られた二相性の
溶液を室温で１時間撹拌した。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、濃縮した。残
渣をシリカゲルのクロマトグラフ(１％メタノール／ジクロロメタン)にかけると
表題の化合物３２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５５(１８Ｈ),
２.８４(２Ｈ), ３.４５(４Ｈ), ３.５５(２Ｈ), ３.６１(２Ｈ), ３.８８(２
Ｈ), ４.８７(ｄ, １Ｈ), ５.０３(ｄ, １Ｈ), ５.２２(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.
５.４５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.０５(ｓ, １Ｈ), ７.３−７.７(１０Ｈ)。
【０１５３】 実施例１９： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
アミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム
−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(トリフェニルメ
トキシイミノ)酢酸(４６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および(７Ｒ)−７−アミノ−３
−[２−(２Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−(２−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−５−イ
ルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(７０ｍｇ
、０.０８３ｍｍｏｌ)の冷却(−３０℃)したテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)溶液
にジイソプロピルエチルアミン(０.０３６ｍＬ、０.２１ｍｍｏｌ)およびオキシ
塩化リン(０.０１２ｍＬ、０.１２ｍｍｏｌ)を加え、−２０℃で１時間撹拌した
。反応を水(５０ｍＬ)で終了させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、食塩水および希塩酸で連続的に洗浄した。溶媒の除去後、
残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(１％メタノール／ジクロロメタン)にかける
と表題の化合物９０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５６(１８Ｈ),
２.８０(２Ｈ), ３.４２(６Ｈ), ３.６１(２Ｈ), ３.８６(２Ｈ), ５.１５(ｄ,
１Ｈ), ５.１８(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.４０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.９３(ｂｒ
ｓ, ２Ｈ), ６.１８(ｄｄ, １Ｈ), ７.０７(ｓ, １Ｈ), ７.２−７.７(２５Ｈ)
。
【０１５４】 実施例２０： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−(２−アミノエチルチオ−４−アミノ
エチルチオメチル−１,３−チアゾール−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(９０ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ
)のジクロロメタン(０.１５ｍＬ)溶液にトリエチルシラン(０.１５ｍＬ)、次い
でトリフルオロ酢酸(０.６ｍＬ)を加えた。室温で１.５時間撹拌後、混合物を蒸
発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、水(７ｍＬ)に溶解させ、濾過
した。濾液を蒸発乾固させると表題の化合物３８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ
２Ｏ)δ２.７２(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.１９(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.３４(ｔ,
２Ｈ), ３.４０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.４５(ｔ, ２Ｈ), ３.５３(ｄ, １Ｈ
, Ｊ＝１８), ３.８８(ｓ, ２Ｈ), ５.１４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.７６(ｄ,
１Ｈ, Ｊ＝５)。
【０１５５】 実施例２１： ２−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−６−クロロピラジン ２,６−ジクロロピラジン(１.８０ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)および２−(Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ)エチルチオール(２.５ｇ、１４.０ｍｍｏｌ)のメタ
ノール(５ｍＬ)溶液に０.５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール(２４.４ｍＬ)
液を加え、室温で３日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルで分離
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させると表題の化合物の粗生
成物３.１ｇを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５８(９Ｈ), ３.４１(２Ｈ), ３.５６(２Ｈ), ５.０５
(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ８.３５(ｓ, １Ｈ), ８.４５(ｓ, １Ｈ)。
【０１５６】 実施例２２： ２−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−６−(メトキシカル
ボニルエチルチオ)ピラジン ２−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−６−クロロピラジ
ン(３５５ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ)およびナトリウムチオラート塩の３−メルカ
プトプロピオン酸メチルエステル(１６０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ；対応するチオ
ールをナトリウムメトキシドと反応させることにより製造した)のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(５ｍＬ)溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を水および酢酸エ
チルで終了させた。酢酸エチル層を塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、１０−２０％酢酸
エチル−ヘキサン)にかけると表題の化合物３１０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ３)δ１.５５(９Ｈ), ２.８４(２Ｈ), ３.４０(２Ｈ), ３.５６(４Ｈ),
３.８２(３Ｈ), ５.３２(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ８.２１(２Ｈ)。
【０１５７】 実施例２３： (７Ｒ)−７−アミノ−３−[６−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ルチオ)ピラジ−２−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメ
チルエステル ２−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−６−(メトキシカ
ルボニルエチルチオ)ピラジン(１４０ｍｇ、０.３７５ｍｍｏｌ)のイソプロパノ
ール(２ｍＬ)溶液に０.５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール(０.７３ｍＬ)液
を加え、室温で０.５時間撹拌した。溶媒の除去後、得られたチオラートを酢酸
エチル(５ｍＬ)、水(２ｍＬ)および炭酸水素ナトリウム(９５ｍｇ、１.１ｍｍｏ
ｌ)の混合物に加えた。次いで、(７Ｒ)−７−アミノ−３−メタンスルホニルオ
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルｐ−トルエンス
ルホン酸塩(１６１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を加えた。１時間室温で撹拌後、有
機層を分取し、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル
、ジクロロメタン)にかけると表題の化合物１５７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ３)δ１.５５(９Ｈ), ３.２−３.５(４Ｈ), ３.５２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８
), ３.８２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.９８(ｄ, １Ｈ), ５.１４(ｄ, １Ｈ), ５
.１５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.０１(ｓ, １Ｈ), ７.３−７.５(１０Ｈ), ８.０５(
ｓ, １Ｈ), ８.２５(ｓ, １Ｈ)。
【０１５８】 実施例２４： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[６−(２−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)ピラジ−２−イルチオ]−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イル)−２−(トリフ
ェニルメトキシイミノ)酢酸ナトリウム塩(２００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)の無水
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)溶液にジフェニルホスホリルクロライド(
０.０７ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１２５
ｍＬ、０.７２ｍｍｏｌ)を加え、−３０℃で１時間撹拌した。(７Ｒ)−７−アミ
ノ−３−[６−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)ピラジ−
２−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(１
５５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)の冷却(−３０℃)したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド(２ｍＬ)溶液を加え、得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応を飽
和塩化ナトリウム水溶液で終了させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、食塩水、希塩酸および塩化リチウム水溶液で連続的に洗
浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(２５％酢酸エチルヘキサ
ン)にかけると表題の化合物２１４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.
２１(９Ｈ), １.６０(９Ｈ), ２.８−３.９(４Ｈ), ３.４２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１
８), ３.８６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.８２(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.３８(ｄ,
１Ｈ), ６.２８(ｄｄ, １Ｈ), ７.１０(ｓ, １Ｈ), ７.２−７.７(２７Ｈ), ７.
９１(ｄ, １Ｈ), ８.０２(ｓ, １Ｈ), ８.２２(ｓ, １Ｈ), ８.６８(ｂｒ ｓ,
１Ｈ)。
【０１５９】 実施例２５： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(６−(２アミノエチルチオ)ピラジ−２−イルチオ)−３
−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−
イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[６−(２−Ｎ−
tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)ピラジ−２−イルチオ]−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(２１０ｍｇ、０.１８ｍｍｏ
ｌ)、トリエチルシラン(０.４ｍＬ)およびジクロロメタン(０.４ｍＬ)の混合物
にトリフルオロ酢酸(１.２ｍＬ)を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発
乾固させ、ジエチルエーテルで粉砕した。残渣を水に溶解させ、不溶性の不純物
を濾過して取り除いた。濾液を凍結乾燥すると表題の化合物１３５ｍｇを得た。 １ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ３.２−３.７(ｍ, ４Ｈ), ３.４６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８
), ３.８６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ５.３７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.８４(ｄ,
１Ｈ, Ｊ＝５), ６.９６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.０７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.
９０(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝８), ８.１９(ｓ, １Ｈ), ８.２６(ｓ, １Ｈ)。
【０１６０】 実施例２６： ３−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−２−クロロピラジン ２,３−ジクロロピラジン(１.５３ｇ、１０.３ｍｍｏｌ)および２−(Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ)エチルチオール(２.１ｇ、１１.９ｍｍｏｌ)のメタ
ノール(５ｍＬ)溶液に０.５Ｍナトリウムメトキシド(メタノール(２０.６ｍＬ)
中)を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルで
分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させると表題の化合物の
粗生成物３.１ｇを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。１
Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５５(９Ｈ), ３.４０(２Ｈ), ３.５８(２Ｈ), ５.
０３(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ８.１８(ｄ, １Ｈ), ８.４０(ｄ, １Ｈ)。
【０１６１】 実施例２７： ３−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−２−(メトキシカル
ボニルエチルチオ)ピラジン ３−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−２−クロロピラジ
ン(３５５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)および３−メルカプトプロピオン酸メチルエス
テル(１４０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ；対応するチオールをナトリウムメトキシドと
反応させて製造した)のナトリウムチオラート塩のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
(５ｍＬ)溶液を室温で１６時間撹拌し、４５℃で５時間加熱した。反応を水およ
び酢酸エチルで終了させた。酢酸エチル層を塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、ジクロロ
メタン)にかけると表題の化合物１７５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)
δ１.５５(９Ｈ), ２.８８(ｔ, ２Ｈ), ３.４６(２Ｈ), ３.５５(４Ｈ), ３.８
０(３Ｈ), ８.１８(２Ｈ)。
【０１６２】 実施例２８： (７Ｒ)−７−アミノ−３−[３−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ルチオ)ピラジ−２−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメ
チルエステル ３−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−２−(メトキシカ
ルボニルエチルチオ)ピラジン(２５７ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ)のメタノール(５
ｍＬ)溶液に０.５Ｍナトリウムメトキシド(メタノール(１.３３ｍＬ)中)を加え
、室温で４５分撹拌した。溶媒の除去後、得られたチオラートをメタノール(３
ｍＬ)に再び溶解させた。次いで、(７Ｒ)−７−アミノ−３−メタンスルホニル
オキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(塩として４
７９ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ、対応するｐ−トルエンスルホン酸塩から新たに製
造した)のメタノール(２ｍＬ)と酢酸エチル(５ｍＬ)の混合溶媒の溶液を加えた
。４５分間室温で撹拌後、溶媒を一部除去し、酢酸エチルおよび水と混合した。
有機層を分取し、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ(シリカゲ
ル、ジクロロメタン)にかけると表題の化合物９３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ３)δ１.５５(９Ｈ), ３.３−３.５(４Ｈ), ３.５５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８
), ３.８８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.９２(ｄ, １Ｈ), ５.０８(ｂｒ ｓ, １
Ｈ), ５.１８(ｄ, １Ｈ), ７.０７(ｓ, １Ｈ), ７.３−７.５(１０Ｈ), ８.１７
(ｄ, １Ｈ), ８.２２(ｄ, １Ｈ)。
【０１６３】 実施例２９： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)ピラジ−２−イルチオ]−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イル)−２−(トリフ
ェニルメトキシイミノ)酢酸ナトリウム塩(８１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)の無水Ｎ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)溶液にジフェニルホスホリルクロライド(０
.０３７ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０６７
ｍＬ、０.３９ｍｍｏｌ)を加え、−３０℃で１時間撹拌した。(７Ｒ)−７−アミ
ノ−３−[３−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)ピラジ−
２−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(８
４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)の冷却(−３０℃)したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(
２ｍＬ)溶液を加え、得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応を飽和
塩化ナトリウム水溶液で終了させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、食塩水、希塩酸および塩化リチウム水溶液で連続的に洗浄
し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(０.５％メタノール／ジクロ
ロメタン)にかけると表題の化合物６２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)
δ１.５(９Ｈ), １.５８(９Ｈ), ２.３−３.５(５Ｈ), ３.８２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝
１８), ５.０４(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.３７(ｄ, １Ｈ), ６.２８(ｄｄ, １Ｈ),
６.８８(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.０８(ｓ, １Ｈ), ７.２−７.７(２７Ｈ), ７.９
８(ｄ, １Ｈ), ８.１４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝３), ８.２２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝３)。
【０１６４】 実施例３０： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(３−(２アミノエチルチオ)ピラジ−２−イルチオ)−３
−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)ピラジ−２−イルチオ]−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(６２ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)
、トリエチルシラン(０.３ｍＬ)およびジクロロメタン(０.３ｍＬ)の混合物にト
リフルオロ酢酸(１.０ｍＬ)を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固
させ、ジエチルエーテルで粉砕した。残渣を水(１０ｍＬ)に溶解させ、濾過した
。濾液を凍結乾燥すると表題の化合物３０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ
３.３４(ｔ, ２Ｈ), ３.４５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.５２(ｔ, ２Ｈ), ３.８
４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ５.３７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.９１(ｄ, １Ｈ, Ｊ
＝５), ６.９５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.０７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.８８(ｔ,
１Ｈ, Ｊ＝８), ８.１９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝３), ８.２８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝３)。
【０１６５】 実施例３１： ２−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−クロロピリミジ
ン ２,４−ジクロロピリミジン(４７７ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ)および２−(Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ)エチルチオール(６３７ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ)のメ
タノール(２０ｍＬ)溶液に０.５Ｍナトリウムメトキシド(メタノール(６.０ｍＬ
)中)を加え、４５℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチル
で分離した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体の残渣
をヘキサン／ジクロロメタンで結晶化すると表題の化合物６４５ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５５(９Ｈ), ３.４０(２Ｈ), ３.５９(２Ｈ), ５.
０８(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.２１(ｄ, １Ｈ), ８.３５(ｄ, １Ｈ)。
【０１６６】 実施例３２： ２−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−(メトキシカル
ボニルエチルチオ)ピリミジン ２−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−クロロピリミ
ジン(６４５ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)および３−メルカプトプロピオン酸メチルエ
ステル(３２０ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ；対応するチオールをナトリウムメトキシド
と反応させて製造した)のナトリウムチオラート塩のメタノール(５ｍＬ)溶液を
室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水と酢酸エチルで分離した。酢酸エ
チル層を濃縮し、残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、ジクロロメタン)にかける
と表題の化合物１７５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５５(９Ｈ),
２.８８(２Ｈ), ３.４０(２Ｈ), ３.５５(４Ｈ), ３.８０(３Ｈ), ５.１６(ｂ
ｒ ｓ, １Ｈ), ５.３０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.９２(ｄ, １Ｈ), ８.１８(ｄ,
１Ｈ)。
【０１６７】 実施例３３： (７Ｒ)−７−アミノ−３−[２−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ルチオ)ピリミド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニル
メチルエステル ２−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−４−(メトキシカ
ルボニルエチルチオ)ピリミジン(１３８ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)のイソプロパノ
ール(５ｍＬ)溶液に０.５Ｍナトリウムメトキシド(メタノール(０.７４ｍＬ)中)
を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒の除去後、得られたチオラートジエチルエ
ーテルで粉砕し、テトラヒドロフラン(２ｍＬ)とメタノール(０.５ｍＬ)の混合
液に溶解させた。次いで、(７Ｒ)−７−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−
３−セフェム−４−カルボキシレートジフェニルメチルエステル(１７０ｍｇ、
０.３７ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(６０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)のテ
トラヒドロフラン(３ｍＬ)と水(０.３ｍＬ)溶液を加えた。２時間０℃で撹拌後
、混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で
洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ(１％メタノール／ジクロロメタン)に
かけると表題の化合物３０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５５(９
Ｈ), ３.３０(２Ｈ), ３.４１(２Ｈ), ３.７５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.９８(
ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.０９(ｂｒ.Ｓ, １Ｈ), ５.１５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６
.９８(ｄ, １Ｈ), ７.０３(ｓ, １Ｈ), ７.３−７.５(１０Ｈ), ８.２１(ｄ, １
Ｈ)。
【０１６８】 実施例３４： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−(
トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニルアミノエチルチオ)ピリミド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−
カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イル)−２−(トリフ
ェニルメトキシイミノ)酢酸ナトリウム塩(５４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)の無水Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)溶液にジフェニルホスホニルクロライド(０.
０１９ｍＬ、０.０９ｍｍｏｌ)を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、−２
０℃に冷却し、(７Ｒ)−７−アミノ−３−[２−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノエチルチオ)ピリミド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン
酸、ジフェニルメチルエステル(３０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(１ｍＬ)溶液を加えた。同じ温度で１時間撹拌後、反応を飽和塩
化アンモニウム水溶液で終了させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、希塩酸、塩
化リチウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩化リチウム水溶液で連続的
に洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(０.５％メタノール／
ジクロロメタン)にかけると表題の化合物２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ３)δ１.４２(９Ｈ), １.５０(９Ｈ), ３.１０(２Ｈ), ３.３５(２Ｈ), ３.６
０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.８２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.７５(ｂｒ ｓ,
１Ｈ), ５.３８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.２６(ｄｄ, １Ｈ), ６.９５(ｄ, １Ｈ,
Ｊ＝５), ７.０３(ｓ, １Ｈ), ７.２−７.６(２８Ｈ), ７.８１(ｂｒ ｓ, １
Ｈ), ８.１８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０１６９】 実施例３５： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(２−(２アミノエチルチオ)ピリミド−４−イルチオ)−
３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−
イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−(２−(２−tert
−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)ピリミド−４−イルチオ)−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(２０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)
、トリエチルシラン(０.１ｍＬ)およびジクロロメタン(０.１ｍＬ)の混合物にト
リフルオロ酢酸(０.５ｍＬ)を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固
させ、ジエチルエーテルで粉砕した。残渣を水に溶解させ、濾過した。濾液を凍
結乾燥すると表題の化合物１１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ３.３１(２
Ｈ), ３.４２(２Ｈ), ３.５０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.９３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝
１８), ５.３７(ｄ, １Ｈ), ５.８７(ｄ, １Ｈ), ６.９７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８),
７.０８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.１８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.８９(ｔ, １Ｈ,
Ｊ＝８), ８.１８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０１７０】 実施例３６： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノ−５−チアゾール−４
−イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)ピラジ−２−イルチオ]−３−セ
フェム−４−カルボン酸、４−メトキシベンジルエステル ３−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−２−(メトキシカ
ルボニルエチルチオ)ピラジン(６２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)のメタノール溶液に
０.５Ｍナトリウムメトキシド(メタノール(０.３３ｍＬ)中)を加え、室温で２時
間撹拌した。溶媒の除去後、得られたチオラート酢酸エチルに溶解させ、(７Ｒ)
−７−[(Ｚ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノ−５−チアゾール−４−イル
)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステ
ル(１８６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を食
塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ(１％メタノール／ジクロロメ
タン)にかけると表題の化合物５５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.
５５(９Ｈ), ３.３７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.４２(２Ｈ), ３.５２(２Ｈ),
３.８９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.９１(ｓ, ３Ｈ), ５.０９(ｂｒ ｓ, １Ｈ),
５.２７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.３３(２Ｈ), ６.２０(ｄｄ, １Ｈ), ６.５２(
ｓ, １Ｈ), ６.８５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.９６(ｄ, ２Ｈ), ７.３−７.５(３２
Ｈ), ８.０７(ｄ, １Ｈ), ８.２１(ｄ, １Ｈ)。
【０１７１】 実施例３７： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(ヒドロキシ
イミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオピラジ−２−イルチオ
)]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノ−５−チアゾール−
４−イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−
Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)ピラジ−２−イルチオ]−３−
セフェム−４−カルボン酸、４−メトキシベンジルエステル(５５ｍｇ、０.０４
３ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(０.２ｍＬ)溶液にトリエチルシラン(０.２ｍＬ)
、次いでトリフルオロ酢酸(０.８ｍＬ)を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物
を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕すると表題の化合物５.５ｍｇを得た。１Ｈ
ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ３.８１(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.９４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８)
, ４.０１(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ４.３６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ５.８３(ｄ, １
Ｈ, Ｊ＝５), ６.３６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.４７(ｓ, １Ｈ), ８.７３(ｄ,
１Ｈ), ８.８１(ｄ, １Ｈ)。
【０１７２】 実施例３８： ２−[(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)エチルチオ]−５−
メルカプト−１,３,４−チアジアゾール ２−クロロエチルアミン塩酸塩(１.１３ｇ、９.８ｍｍｏｌ)および２,５−ジ
メルカプト−１,３,４−チアジアゾール(１.４７ｇ、９.８ｍｍｏｌ)の撹拌した
メタノール(２０ｍＬ)懸濁液にナトリウムメトキシド(メタノール(３９.２ｍＬ
、０.５Ｍ)中)に加えた。６０℃で一晩反応後、反応を室温まで冷却し、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート(２.１４ｇ、９.８ｍｍｏｌ)を加え、撹拌を１８時間継
続した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を０.５Ｍ炭酸カリウム溶液およびエーテ
ルで分離した。水層を希塩酸で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると半固体の残渣を得、これを塩化メチレン
で粉砕すると表題の生成物(０.６７ｇ)を得、これをさらに精製することなく次
の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５０(ｓ, ９Ｈ), ３.２５(
ｍ, ２Ｈ), ３.５０(ｍ, ２Ｈ), ５.００(ｓ, １Ｈ)。
【０１７３】 実施例３９： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[(２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ)エチルチオ]−１,３,４−チアジアゾル−５−イルチオ}−３
−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ２−[(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチルチオ]−５−メルカプト−１
,３,４−チアジアゾール(７６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)および(７Ｒ)−７−[(Ｚ)
−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(トリフェニルメ
トキシイミノ)アセトアミド]−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４
−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(２３５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)の塩
化メチレン(５ｍＬ)溶液にテトラブチルアンモニウムブロミド(８ｍｇ、０.０２
６ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(５.０ｍＬ、０.５Ｍ)水溶液を加えた。
２０時間室温で激しく撹拌した後、反応混合液を酢酸エチルと水で分離した。有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると油状の残渣を生じ、こ
れをシリカゲルの放射状クロマトグラフィー(塩化メチレン中２％メタノール)で
精製すると保護されたセフェム(２５ｍｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ
１.４５(ｓ, ９Ｈ), ３.２０(ｄ, １Ｈ), ３.５０(ｍ, ５Ｈ), ５.１０(ｄ, １
Ｈ), ５.６０(ｓ, １Ｈ), ６.２０(ｍ, １Ｈ), ７.００(ｓ, １Ｈ), ７.２０−
７.６０(ｍ, ２５Ｈ)。
【０１７４】 実施例４０： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−１,
３,４−チアジアゾル−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフ
ルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[(２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ)エチルチオ]−１,３,４−チアジアゾル−５−イルチオ}−
３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(２５ｍｇ)の塩化メ
チレン(０.５ｍＬ)溶液に０℃でトリエチルシラン(０.２５ｍＬ)およびトリフル
オロ酢酸(０.５ｍＬ)を加えた。３０分後、冷却を停止し、撹拌を室温で１時間
継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、油状の残渣をジイソプロピルエーテル
で粉砕し、濾過すると表題の生成物の沈殿(１２ｍｇ)が生じた。
【０１７５】 実施例４１： ２−アミノ−４−クロロメチル−１,３−チアゾール チオ尿素(９.５６ｇ、０.１２５ｍｏｌ)のメタノール(１００ｍＬ)溶液に１,
３−ジクロロアセトン(１７.５７ｇ、０.１３８ｍｏｌ)を室温で加えた。３０分
後、反応混合液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分離した。有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると表題の粗生成物(１６.２ｇ)を得、こ
れをさらに精製することなく直接次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ
３／ＣＤ３ＯＤ)δ４.４０(ｓ, ２Ｈ), ６.４０(ｓ, １Ｈ)。
【０１７６】 実施例４２： ２−アミノ−４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−
１,３−チアゾール ２−アミノ−４−クロロメチル−１,３−チアゾール(１６.２ｇ、０.１０８ｍ
ｏｌ)のジメチルホルムアミド(８０ｍＬ)溶液に２−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノエタンチオール(２８.９ｇ、０.１６３ｍｏｌ)、次いで炭酸カリウム(
４５ｇ、０.３２６ｍｏｌ)を加えた。１時間激しく撹拌した後、反応混合物を酢
酸エチルと水で分離した。有機層を水で入念に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ(塩化メチ
レン中２％メタノール)にかけると油状生成物(２０.０ｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ３)δ１.４２(ｓ, ９Ｈ), ２.６５(ｍ, ２Ｈ), ３.３５(ｍ, ２Ｈ),
３.８０(ｓ, ２Ｈ), ２.６５(ｍ, ２Ｈ), ５.００(ｓ, １Ｈ), ６.３８(ｓ, １
Ｈ)。
【０１７７】 実施例４３： ２−アミノ−４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−
５−チオシアナト−１,３−チアゾール ０℃に冷却した２−アミノ−４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエ
チルチオメチル)−１,３−チアゾール(４.２７ｇ、１４.８ｍｍｏｌ)およびチオ
シアン酸カリウム(２.８７ｇ、２９.５ｍｍｏｌ)のメタノール(３０ｍＬ)撹拌溶
液に臭素(３.５５ｇ、０.０２２ｍｏｌ)を滴下し、撹拌を４５分間継続した。反
応混合物を酢酸エチルと水で分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で濃縮すると定量的な収率で表題の生成物の固体の残渣を得る。粗生成物をさ
らに精製することなく次の反応で使用した。
【０１７８】 実施例４４： ２−アミノ−４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−
５−メルカプト−１,３−チアゾール ２−アミノ−４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)
５−チオシアナト−１,３−チアゾール(２.８３ｇ、８.１９ｍｍｏｌ)のメタノ
ール(３０ｍＬ)撹拌溶液に室温で、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム(０.９３ｇ
、２４.６ｍｏｌ)を加え、撹拌を１時間継続した。水の添加後、ガスの放出が止
まるまで撹拌を継続し、該水性溶液を塩化メチレンで洗浄して不純物を取り除い
た。水性のチオラート溶液を希塩酸で希釈し、生成物を酢酸エチル抽出した(す
べての操作を窒素下で行い、ジスルフィドの生成を防いだ)。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると薄橙色の泡状物質の表題の生成物(１.７２
ｇ)を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ３)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ), ２.６０(ｍ, ２Ｈ), ３.２０(ｍ, ２Ｈ), ３.
６５(ｓ, ２Ｈ), ５.４０(ｓ, １Ｈ)。
【０１７９】 実施例４５： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−アミノ−４−(２−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−５
−イルチオール−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ２−アミノ−４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)
−５メルカプト−１,３−チアゾール(１.７２ｇ、５.３５ｍｍｏｌ)、(７Ｒ)−
７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(トリフ
ェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、ジフェニルメチルエステル(４.５２ｇ、５.３５ｍｍｏｌ)およびテトラブ
チルアンモニウムブロミド(０.１７３ｇ、０.５３ｍｍｏｌ)の塩化メチレン(３
０ｍＬ)およびメタノール(３ｍＬ)溶液を炭酸水素ナトリウム(３０ｍＬ、０.５
Ｍ)とともに窒素下、室温で激しく撹拌した。１６時間後、反応混合物を水およ
び塩化メチレンで分離し、生成物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラ
フィー(酢酸エチル−ヘキサン−２／１)により、薄黄色泡状物質(０.６０ｇ)の
形態で単離した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ),
２.６０(ｍ, ２Ｈ), ３.２０(ｍ, ２Ｈ), ３.５０(ｍ, ２Ｈ), ４.１５(ｓ, ２
Ｈ), ５.０８(ｄ, １Ｈ), ５.９５(ｄ, １Ｈ), ６.９５(ｓ, １Ｈ), ７.２０−
７.６０(ｍ, ２６Ｈ)。
【０１８０】 実施例４６： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２アミノ−４−(２−アミノエチル
チオメチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−アミノ−４−(２
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−
５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(０
.６０ｍｇ)の塩化メチレン(２０ｍＬ)溶液に０℃でトリエチルシラン(０.５ｍＬ
)およびトリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)を加えた。３０分後、冷却を停止し、撹拌
を室温で１時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、油状の残渣をジイソプ
ロピルエーテルで粉砕すると表題の生成物の沈殿(０.４１ｇ)を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.９０(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.２４(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.
５４(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ３.７８(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ３.９６(ｓ, １Ｈ)
, ５.３２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ５.９２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ)。
【０１８１】 実施例４７： １−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオ)−３−クロロプロパン
−２−オン １,３−ジクロロアセトン(５.００ｇ、３９.３７ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフ
ラン(５０ｍＬ)撹拌溶液に２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエタンチオー
ル(６.９８ｇ、３７.５０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３.７７ｇ、３７.
５０ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。３時間後、反応混合物を酢酸エチルと水で分離
した。有機層を１Ｍ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した
。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると表題の生成物の油
状の残渣(９.４０ｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５８(ｓ, ９Ｈ),
２.７６(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.４０(ｍ, ２Ｈ), ３.５８(ｓ, ２Ｈ), ４.４２
(ｓ, ２Ｈ), ５.００(ｂｒ ｓ, １Ｈ)。
【０１８２】 実施例４８： ４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−２−メルカプ
ト−１,３−チアゾール １−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオ)−３−クロロプロパ
ン−２−オン(１１.４７ｇ、４２.８ｍｍｏｌ)のメタノール(５０ｍＬ)撹拌溶液
にジチオカルバミン酸アンモニウム(４.７３ｇ、４２.９ｍｍｏｌ)を室温で加え
た。５０時間後、反応混合物を酢酸エチルと水で分離した。有機層を希水酸化ナ
トリウム(１００ｍＬ、０.４Ｍ)溶液で抽出した。次いで、水層を希塩酸でｐＨ
＝７.０に中和し、再び酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮すると黄色泡状物質の表題の生成物(７.７４ｇ)を得、こ
れをさらに精製することなく次の反応に使用した(すべての操作を窒素下で行い
、ジスルフィドの生成を防いだ)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５８(ｓ, ９
Ｈ), ２.６８(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.４０(ｍ, ２Ｈ), ３.６５(ｓ, ２Ｈ), ５
.００(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.６０(ｓ, １Ｈ)。
【０１８３】 実施例４９： (７Ｒ)−７−アミノ−３−[４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル
チオメチル)−１,３−チアゾール−２−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、ジフェニルメチルエステル ４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−２−メルカ
プト−１,３−チアゾール(１９５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)および(７Ｒ)−７−ア
ミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル(２９５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(３ｍＬ
)およびメタノール(２ｍＬ)溶液にテトラブチルアンモニウムブロミド(２１ｍｇ
、０.０６４ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム水溶液(４ｍＬ、０.５Ｍ)を加
え、混合物を室温で激しく撹拌した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルと水で
分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルの放射状クロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン−４０／６０)で精製する
と黄色泡状物質として表題の生成物(２７ｍｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ
３)δ１.５８(ｓ, ９Ｈ), ２.７５(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.４０(ｍ, ２Ｈ), ３
.５０(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ３.８０(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ３.９０(ｓ, ２Ｈ
), ４.９０(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ５.０５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.１２(ｄ, Ｊ＝
６, １Ｈ), ７.１０(ｓ, １Ｈ), ７.３０−７.６０(ｍ, １０Ｈ)。
【０１８４】 実施例５０： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−(４−(２−tert−
ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−２−イルチ
オ)−３−セフェム−４−カルボン酸、ベンズヒドリルエステル ０℃に冷却した[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６
−イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)]酢酸(４０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏ
ｌ)のテトラヒドロフラン(１ｍＬ)溶液にピリジン(３０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)
、次いでジフェニルクロロホスフェート(４０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を加えた
。ＴＬＣにより混合無水物に完全に変換したことが示された後、該溶液を−２０
℃に冷却した(７Ｒ)−７−アミノ−３−[４−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−２−イルチオ]−３−セフェム
−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(１０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ)
のテトラヒドロフラン(１ｍＬ)を含むフラスコに移した。−２０℃で１時間反応
させた後、反応混合物を酢酸エチルと水で分離した。有機層を１Ｍ塩酸、水、炭
酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮すると油状の残渣を得、これをシリカゲルの放射状クロマ
トグラフィー(塩化メチレン中１％メタノール)で精製すると保護されたセフェム
(１０ｍｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ)δ１.３８(ｓ, ９Ｈ
), １.５５(ｓ, ９Ｈ), ２.５５(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.２０(ｍ, ２Ｈ), ３.
３５(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ３.６０(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ３.８０(ｓ, ２Ｈ)
, ５.２０(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ５.８０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.１０(ｄ, Ｊ＝６
, １Ｈ), ６.９５(ｓ, １Ｈ)７.１０(ｓ, １Ｈ), ７.１０−７.４０(ｍ, ２７Ｈ
), ７.４５(ｔ, Ｊ＝８, １Ｈ), ７.８０(ｄ, Ｊ＝８, １Ｈ)。
【０１８５】 実施例５１： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾー
ル−２−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−
イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−(４−(２−tert
−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−２−イル
チオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、ベンズヒドリルエステルを通常の脱保
護処理にかけると表題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.８０(ｔ, Ｊ
＝６, ２Ｈ), ３.１５(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.４８(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ３.
８０(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ３.８２(ｓ, ２Ｈ), ５.３８(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ),
５.９０(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ６.９５(ｄ, Ｊ＝８, １Ｈ), ７.１０(ｄ, Ｊ＝８
, １Ｈ), ７.４４(ｓ, １Ｈ), ７.４５(ｔ, Ｊ＝８, １Ｈ), ７.９０(ｔ, Ｊ＝
８, １Ｈ)。
【０１８６】 実施例５２： ２−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−５−メルカプ
ト−１,３,４−チアジアゾール −７８℃に冷却した２−メルカプト−５−メチル−１,３,４−チアジアゾール
(１.００ｇ、７.６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(６０ｍＬ)溶液にｎ−ブチル
リチウム(６.１ｍＬ、１５.２ｍｍｏｌ)を加え、反応液を１時間撹拌した。ビス
(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル)ジスルフィド(２.６４ｇ、７.６ｍ
ｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)溶液を加え、−７８℃で１時間反応さ
せた後、−２０℃で１６時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し
た。水層を希塩酸でｐＨ＝４.０に調節し、酢酸エチルで入念に抽出した。有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると油状の残渣を得、これを
シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中１％メタノ
ール)で精製すると表題の生成物(０.３７ｇ)を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ
３)δ１.５８(ｓ, ９Ｈ)２.８０(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.４２(ｍ, ２Ｈ), ３.
９０(ｓ, ２Ｈ), ５.００(ｓ, １Ｈ)。
【０１８７】 実施例５３： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３,４−チアジアゾル−５−イル
チオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ２−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−５−メルカ
プト−１,３,４−チアジアゾール(４６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、(７Ｒ)−７−[
(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(トリフェニ
ルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸
、ジフェニルメチルエステル(１６６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)およびテトラブチ
ルアンモニウムブロミド(２６ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ)の塩化メチレン(２ｍＬ
)溶液に室温で炭酸水素ナトリウム(０.５ｍＬ、０.５Ｍ)水溶液を加え、反応液
を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離した。有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると油状の残渣を得、これをシリカゲルの
放射状クロマトグラフィー(塩化メチレン中１％メタノール、次いでヘキサン中
５０％酢酸エチル)を繰り返すことにより精製すると表題の生成物(１５ｍｇ)を
得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ)δ１.４２(ｓ, ９Ｈ), ２.６３(
ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.３０(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.４２(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ
), ３.７５(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ４.０５(ｓ, ２Ｈ), ５.２０(ｄ, Ｊ＝６,
１Ｈ), ６.１４(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ７.０２(ｓ, １Ｈ), ７.１０(ｓ, １Ｈ),
７.１０−７.４０(ｍ, ２５Ｈ)。
【０１８８】 実施例５４： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチル)
−１,３,４−チアジアゾル−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、
トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３,４−チアジアゾル−５−イ
ルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルを通常の
脱保護処理にかけることにより表題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２
.８３(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.２０(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.５２(ｄ, Ｊ＝１７
, １Ｈ), ３.９３(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ４.２０(ｓ, １Ｈ), ５.４０(ｄ, Ｊ
＝６, １Ｈ), ５.９４(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ)。
【０１８９】 実施例５５： Ｎ−ベンゾイル−Ｎ'−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル)チオ尿
素 ２−アミノ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル)エチルアミン(１.９６ｇ、１２
.２５ｍｍｏｌ)の塩化メチレン(１０ｍＬ)撹拌溶液に室温でイソチオシアン酸ベ
ンゾイル(２.２０ｇ、１３.５０ｍｍｏｌ)を滴下した。１６時間後、粗反応混合
物をフラッシュカラムに充填することにより単離し、無色固体として不純物を含
まない表題の生成物(３.１０ｇ)を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.６０
(ｓ, ９Ｈ), ３.６０(ｍ, ２Ｈ), ３.９８(ｍ, ２Ｈ), ４.９５(ｂｒ ｓ, １Ｈ
), ７.８０−８.０(ｍ, ５Ｈ), ９.１７(ｂｒ ｓ, １Ｈ)。
【０１９０】 実施例５６： Ｎ−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル)チオ尿素 Ｎ−ベンゾイル−Ｎ'−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル)チオ
尿素(１.５０ｇ、０.４４ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム水溶液(２２ｍＬ、２.０
Ｍ)に懸濁させ、撹拌しながら５０℃で１時間加熱すると出発物質が溶解し、そ
の後沈殿を形成した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮すると表題の生成物の固体の残渣(１.０１ｇ)を得、
これをさらに精製することなく次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３
／ＣＤ３ＯＤ)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ), ３.２０(ｍ, ４Ｈ), ３.５５(ｍ, ２Ｈ)。
【０１９１】 実施例５７： ２−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミノ)−４−クロロメチル
−１,３−チアゾール Ｎ−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル)チオ尿素(１.００ｇ、４
.５４ｍｏｌ)のエタノール(２２ｍＬ)溶液に１,３−ジクロロアセトン(２.６０
ｇ、２０.４７ｍｍｏｌ)を室温で加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮
した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過すると表題の生成物の固体沈殿(１.４０ｇ
)を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃｌ３)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ), ３.３５(ｍ, ４Ｈ), ４.３８(ｓ, ２Ｈ), ５.０
０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.４０(ｓ, １Ｈ)。
【０１９２】 実施例５８： ２−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミノ)−４−(２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール ２−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミノ)−４−クロロメチ
ル−１,３−チアゾールを２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエタンチオー
ルと、実施例４２に記載の方法と同様に反応させた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)
δ１.５０(ｓ, １８Ｈ), ２.８０(ｍ, ２Ｈ), ３.３０−３.６０(ｍ, ６Ｈ), ３
.７２(ｓ, ２Ｈ), ５.１０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.４０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.３
８(ｓ, １Ｈ)。
【０１９３】 実施例５９： ２−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ)−４−(２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノエチルチオメチル)−５−チオシアナト−１,３−チアゾール ２−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミノ)−４−(２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾールを臭素および
チオシアン酸カリウムと、実施例４３に記載の方法と同様に反応させると表題の
化合物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ)δ１.４０(ｓ, １８Ｈ
), ２.６２(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.２０−３.３５(ｍ, ６Ｈ), ３.６８(ｓ, ２
Ｈ), ５.７５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.００(ｂｒ ｓ, １Ｈ)。
【０１９４】 実施例６０： ２−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ)−４−(２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノエチルチオメチル)−５−メルカプト−１,３−チアゾール ２−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ)−４−(２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノエチルチオメチル)−５−チオシアナト−１,３−チアゾー
ルを実施例４４に記載の方法と同様に水素化ホウ素ナトリウムで還元すると表題
の化合物を生じた。
【０１９５】 実施例６１： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノエチルアミノ)−４−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチ
ルチオメチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カル
ボン酸、ジフェニルメチルエステル ２−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ)−４−(２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノエチルチオメチル)−５−メルカプト−ｌ,３−チアゾール
を(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−クロロ−３−セフェム
−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルと、実施例４５に記載の方法と同
様に反応させると表題の化合物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３Ｏ
Ｄ)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ), ２.６０(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.１０−３.３５(ｍ,
８Ｈ), ３.５８(ｓ, ２Ｈ), ４.１５(ｓ, ２Ｈ), ５.０２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ),
５.９０(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ６.８５(ｓ, １Ｈ), ７.１０−７.５０(ｍ, ２５
Ｈ)。
【０１９６】 実施例６２： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルアミノ)−４
−(２−アミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セ
フェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノエチルアミノ)−４−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエ
チルチオメチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、ジフェニルメチルエステルを、標準的な脱保護処理にかけた。粗生成
物を逆相ＭＰＬＣ(Amberchrom CG-161、０.１％トリフルオロ酢酸中アセトニト
リルのグラディエント)で精製し、不純物を含まないフラクションを減圧下で濃
縮し、凍結乾燥すると純粋な表題の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２
.７８(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.１２(ｍ, ６Ｈ), ３.４２(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ),
３.６２(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ３.６５(ｍ, ２Ｈ), ５.２０(ｄ, Ｊ＝６, １
Ｈ), ５.８０(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ)。
【０１９７】 実施例６３： ３−ｔ−ブチルチオ−２−ヒドロキシメチルピリジン −５℃に冷却した３−ｔ−ブチルチオ−２−カルボキシピリジン(１０.０ｇ、
４７.４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(２００ｍＬ)懸濁液にトリエチルアミン
(８.２５ｍＬ、４７.４ｍｍｏｌ)、次いでクロロギ酸エチル(４.３８ｇ、４７.
４ｍｍｏｌ)を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。水素化ホウ素リチウム(
２.５８ｇ、１１８ｍｍｏｌ)を分割して加え、５℃以下に温度を維持した。添加
の終了後、反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌した。温度を−５℃に下げ、メ
タノール(１０ｍＬ)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(１０ｍＬ、１０％)を加え
た。酢酸エチル(５０ｍＬ)および水(４０ｍＬ)の添加後、希塩酸を加えてｐＨ＝
５.０とした。沈殿した無機塩を濾過して除き、濾液の有機層を分離した。水層
を酢酸エチルで入念に洗浄した後、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮すると黄色油状物質の表題の生成物(７.２１ｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(
ＣＤＣｌ３)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ), ４.５０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ４.９０(ｓ, ２
Ｈ), ７.２０(ｍ, １Ｈ), ７.８０(ｄ, Ｊ＝７, １Ｈ), ８.５５(ｄ, Ｊ＝５,
１Ｈ). １Ｈ．)。
【０１９８】 実施例６４： ３−ｔ−ブチルチオ−２−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチ
ル)−ピリジン Vilsmeier試薬の溶液を、室温で乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に塩化
チオニル(１.０９ｇ、９.１７ｍｍｏｌ)を加えることにより製造した。３０分後
、上記の溶液を３−ｔ−ブチルチオ−２−ヒドロキシメチルピリジン(１.２０ｇ
、６.０９ｍｍｏｌ)の乾燥ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)溶液に入れた。室温で
３０分間撹拌後、粉末状の炭酸カリウム(４.１５ｇ、３０ｍｍｏｌ)、次いで２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエタンチオールおよびヨウ化ナトリウム(０.１
５ｇ、１.０５ｍｍｏｌ)を加え、１６時間激しく撹拌し続けた。反応混合物を酢
酸エチルと水で分離した。有機抽出物を水で入念に洗浄し、次いで硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒留去すると油状物質を生じ、これをシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン−１／２)で精製すると油状の表題の生
成物(１.１０ｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ), １.
５７(ｓ, ９Ｈ), ２.８０(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.４３(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ４
.３５(ｓ, ２Ｈ), ５.４０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.２８(ｄｄ, Ｊ＝６, Ｊ＝４,
１Ｈ), ７.９５(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.６３(ｄ, Ｊ＝４, １Ｈ)。
【０１９９】 実施例６５： ２−(２−アミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリジン二塩酸塩 ３−ｔ−ブチルチオ−２−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメ
チル)−ピリジン(０.６０ｇ)の塩酸(５ｍＬ、６.０Ｍ)溶液を３日間(Ｄ２Ｏ中の
サンプルのＮＭＲがｔ−ブチルのシグナルを示さなくなるまで)加熱還流し、反
応混合物を蒸発乾固させると所望の固体の二塩酸塩(０.４０ｇ)を生じ、これを
さらに精製することなく次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.８５(
ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.１５(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ４.２０(ｓ, ２Ｈ), ７.６２
(ｍ, １Ｈ), ７.３０(ｄ, Ｊ＝４, １Ｈ), ７.４３(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ)。
【０２００】 実施例６６： ビス(２−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル)ジスルフィド ２−(２−アミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリジン二塩酸塩(０.４
０ｇ)の水(４ｍＬ)溶液を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、１６時間それに
空気を送り込んだ。反応混合物を蒸発乾固させると表題化合物と塩化アンモニウ
ムの固体の残渣を生じ、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。１ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.７５(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.１５(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ)
, ４.００(ｓ, ２Ｈ), ７.３８(ｄｄ, Ｊ＝４, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.２１(ｄ, Ｊ
＝６, １Ｈ), ８.３８(ｄ, Ｊ＝４, １Ｈ)。
【０２０１】 実施例６７： ビス[２−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−
イル]ジスルフィド 精製していないビス(２−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル)ジ
スルフィド(０.４３ｇ、１.０８ｍｍｏｌ)のメタノール(５０ｍＬ)溶液にジ−ｔ
−ブチルジカーボネート(１.１９ｇ、５.４６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン
(０.７３ｇ、７.２０ｍｍｏｌ)を加えた。４５分後、室温で反応混合物を蒸発乾
固させ、再び塩化メチレンに溶解させた。不溶性の残渣を濾過して取り除き濾液
を減圧下で濃縮すると油状の残渣を生じた。シリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー(塩化メチレン中５％メタノール)にかけると油状の表題の生成物(０.２
８ｇ)を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５７(ｓ, ９Ｈ), ２.７８(ｔ,
Ｊ＝６Ｈ, ２Ｈ), ３.４０(ｍ, ２Ｈ), ４.１２(ｓ, ２Ｈ), ５.２０(ｂｒ ｓ,
１Ｈ), ７.３０(ｄｄ, Ｊ＝６, Ｊ＝４, １Ｈ), ８.０３(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ),
８.４８(ｄ, Ｊ＝４, １Ｈ)。
【０２０２】 実施例６８： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４
−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ビス[２−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)ピリド−３
−イル]ジスルフィド(８３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)のジメチルホルムアミド(１
ｍＬ)および(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−クロロ−３−
セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(１７５ｇ、０.２１ｍｍ
ｏｌ)溶液にトリフェニルホスフィン(７５ｇ、０.２８ｍｍｏｌ)および水(０.０
１ｍＬ)を加えた。室温で３時間後、反応混合物を水と酢酸エチルで分離した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると油状の残渣を得、これを
シリカゲルの放射状クロマトグラフィー(塩化メチレン中２％メタノール)で精製
すると表題の生成物(２０５ｍｇ)を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３
ＯＤ)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ), ２.６０(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.１２(ｄ, Ｊ＝１
６, １Ｈ), ３.２５(ｍ, ３Ｈ), ３.９０(ｓ, ２Ｈ), ５.１８(ｄ, Ｊ＝６, １
Ｈ), ６.００(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ６.９８(ｓ, １Ｈ), ７.２０−７.６０(ｍ,
２５Ｈ), ７.７０(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.４２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ)。
【０２０３】 実施例６９： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチル)
ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、メタンスルホン酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−
４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルを通常の脱保護処理にかけた。粗生
成物を少量の水に溶解させ、遊離の２価イオンをＨＰ２０逆相カラムに該溶液を
充填し、溶出液が中性になるまで水で溶出し、水／アセトニトリル混合液(６０
／４０)で生成物を溶出させることにより単離した。純粋な生成物を含むフラク
ションを減圧下で蒸発乾固させた。固体の残渣の２価イオン性生成物を、すべて
の原料が溶解するまで、少量の水中で撹拌し、水性のメタンスルホン酸を添加す
ることにより可溶性のメタンスルホン酸塩に変換した。得られた溶液を凍結乾燥
すると表題の化合物のメタンスルホン酸塩を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２
.５５(ｓ, ５Ｈ), ２.６６(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.２１(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ),
３.３０(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ３.７４(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ４.２０(ｓ, ２
Ｈ), ５.３３(ｄ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ５.８８(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ７.８０(ｄｄ,
Ｊ＝４, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.２４(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.５０(ｄ, Ｊ＝４,
１Ｈ)。
【０２０４】 実施例７０： ビス{２−[２−Ｎ,Ｎ'−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノエチルチオメ
チル]ピリド−３−イル}ジスルフィド ビス(２−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル)ジスルフィド(９
８ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)のジメチルホルムアミド懸濁液に１−[Ｎ,Ｎ'−ビス(
ｔ−ブトキシカルボニル)カルボキシアミジノ]−ｌＨ−ピラゾール(１４１ｍｇ
、０.４５ｍｍｏｌ)を加え、反応液を４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を
酢酸エチルと水で分離した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮すると油状生成物を得、これをシリカゲルの放射状クロマトグラフィー(塩化
メチレン中２％メタノール)で精製すると油状の表題の生成物(１４０ｍｇ)を得
た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.６０(ｓ, １８Ｈ), ２.８０(ｔ, Ｊ＝６,
２Ｈ), ３.７２(ｍ, ２Ｈ), ４.０７(ｓ, ２Ｈ), ７.２５(ｄｄ, Ｊ＝６, Ｊ＝
４, １Ｈ), ８.００(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.４３(ｄ, Ｊ＝４, １Ｈ), ８.６６
(ｂｒ ｓ, １Ｈ)。
【０２０５】 実施例７１： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−メタンスルホニルオキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル −５０℃に冷却した(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−
イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)酢酸(２.５２ｇ、４.００ｍｍｏｌ)
および(７Ｒ)−７−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−
カルボン酸、ジフェニルメチルエステル、トシル酸塩(１.７１ｇ、４.００ｍｍ
ｏｌ)のテトラヒドロフラン懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(１.５４ｇ、
１２.００ｍｍｏｌ)、次いでオキシ塩化リン(０.８５ｇ、５.６０ｍｍｏｌ)を加
え、反応混合物を−３０から−３５℃で１時間撹拌した。希塩酸を冷却した混合
物に加え、反応液を室温にした。水および酢酸エチルで分離後、有機層を塩酸、
食塩水で入念に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルプラグを通過させ
て極性の高い不純物を除いた。減圧下で溶媒を除去すると黄色泡状物質の表題の
生成物(２.８６ｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ)δ２.８５(
ｓ, ３Ｈ), ３.５６(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ３.８３(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ５.
２２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ６.１８(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ７.００(ｓ, １Ｈ), ７
.３０−７.５０(ｍ, ２５Ｈ)。
【０２０６】 実施例７２： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ,Ｎ'−ビ
ス(ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチ
オ}−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)
−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−メタンスルホニルオ
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルをジ−{２−[
２−Ｎ,Ｎ'−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノエチルチオメチル]ピリ
ド−３−イル}ジスルフィドを、６７の製造で記載した方法と同様に反応させる
と表題の化合物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ)δ１.４０(ｓ
, １８Ｈ), ２.６１(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.０６(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ３.２
３(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ３.５３(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.８０(ｓ, ２Ｈ), ５
.１０(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ５.９６(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ６.９２(ｓ, １Ｈ),
７.１０−７.３０(ｍ, ２７Ｈ), ８.６２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ)。
【０２０７】 実施例７３： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−グアニジノエチルチオ
メチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ
酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)
−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ,Ｎ'−
ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノエチルチオメチル]ピリド−３−イル
チオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(２００ｍｇ
)の塩化メチレン(２０ｍＬ)溶液にトリエチルシラン(１０ｍＬ)およびトリフル
オロ酢酸(０.５ｍＬ)を室温で加えた。４０分間の反応後、混合物を減圧下で濃
縮し、油状の残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過すると粗生成物の沈
殿を生じた。得られた固体を少量の水に溶解させ、不溶性物質を濾過して取り除
き、濾液を逆相ＭＰＬＣクロマトグラフィー(Amberchrom CG-161、０.１％トリ
フルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)にかけることにより生成物を単離した。
純粋な生成物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、凍結乾燥すると純粋な表題
の生成物(２５ｍｇ)を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.８０(ｔ, Ｊ＝６, ２
Ｈ), ３.３０(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ３.３８(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.７５(ｄ,
Ｊ＝１６, １Ｈ), ４.２１(ｓ, ２Ｈ), ５.３５(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ５.８９(
ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ７.８８(ｄｄ, Ｊ＝４, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.４６(ｄ, Ｊ＝
６, １Ｈ), ８.５５(ｄ, Ｊ＝４, １Ｈ)。
【０２０８】 実施例７４： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ,Ｎ'−ビス(
ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}
−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ビス{２−[２−Ｎ,Ｎ'−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノエチルチオ
メチル]ピリド−３−イル}ジスルフィドを(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ
−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセ
トアミド]−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエ
ステルと、６７の製造で記載した方法と同様に反応させると、表題の化合物を生
じた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５７(ｓ, １８Ｈ), ２.８３(ｍ, ２Ｈ),
３.２２(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ３.３７(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ４.０５(ｄ, Ｊ
＝１０, １Ｈ), ４.１０(ｄ, Ｊ＝１０, １Ｈ), ５.２２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ),
６.１０(ｍ, １Ｈ), ７.１０(ｓ, １Ｈ), ７.３０−７.５０(ｍ, ２７Ｈ), ７.
８０(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.５８(ｄ, Ｊ＝４, １Ｈ)。
【０２０９】 実施例７５： (７Ｒ)−７−((Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(グアニジノエチルチオメチル)
ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 ０℃に冷却した(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール
−４−イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２
−Ｎ,Ｎ'−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノエチルチオメチル]ピリド
−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(
１６０ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ)の塩化メチレン(５.０ｍＬ)およびトリエチル
シラン(１.５ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸(８.０ｍＬ)を加え、反応液を１０℃
で７時間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却したエチルエーテル(８０ｍＬ)
に注ぎ、得られた沈殿をエーテルで入念に洗浄すると表題の生成物(９０ｍｇ)を
生じた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.８０(ｍ, ２Ｈ), ３.０５−３.２(ｍ, ３Ｈ
), ３.７８(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ４.１２(ｓ, １Ｈ), ５.３８(ｄ, Ｊ＝６,
１Ｈ), ５.９２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ７.８５(ｄｄ, Ｊ＝４, Ｊ＝６, １Ｈ),
８.３２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.５６(ｄ, Ｊ＝４, １Ｈ)。
【０２１０】 実施例７６： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−
カルボン酸、ジフェニルメチルエステル (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)
−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−メタンスルホニルオ
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルをジ[２−(２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル]ジスルフ
ィドと、６７の製造で記載した方法と同様に反応させると、表題の化合物を生じ
た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ), ２.５９(ｔ,
Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.１２(ｄ, Ｊ＝１６, ＩＨ), ３.２２(ｍ, ３Ｈ), ３.９０(
ｓ, ２Ｈ), ５.１８(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ６.０２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ７.００
(ｓ, １Ｈ), ７.２０−７.５０(ｍ, ２６Ｈ), ７.７２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.
４２(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ)。
【０２１１】 実施例７７： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(アミノエチルチオメチル)ピ
リド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、メタンスルホン酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)
−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４
−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルを通常の脱保護処理にかけた。粗生成
物を少量の水に溶解させ、遊離の２価イオンをＨＰ２０逆相カラムに該溶液を充
填し、溶出液が中性になるまで水で溶出し、水／アセトニトリル混合液(６０／
４０)で生成物を溶出させることにより単離した。純粋な生成物を含むフラクシ
ョンを減圧下で蒸発乾固させた。固体の残渣の２価イオン性生成物を、すべての
原料が溶解するまで、少量の水中で撹拌し、水性のメタンスルホン酸を添加する
ことにより可溶性のメタンスルホン酸塩に変換した。得られる溶液を凍結乾燥す
ると表題の生成物のメタンスルホン酸塩を生じた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.
７０(ｓ, ２.５Ｈ), ２.８０(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.１５(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ),
３.２１(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ３.６８(ｄ, Ｊ＝１６, １Ｈ), ４.１０(ｓ,
２Ｈ), ５.２９(ｄ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ５.８３(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ７.６５(ｄ
ｄ, Ｊ＝４, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.２０(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ８.４１(ｄ, Ｊ＝４
, １Ｈ)。
【０２１２】 実施例７８： ２−クロロ−４−クロロメチル−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−１
,３−チアゾール ４−クロロメチル−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チア
ゾール(４００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)溶
液にＮ−クロロスクシンイミド(１６０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を
室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフ(シリカゲル、２０％酢酸エチル−ヘキサン)にかけると表題の化合物２６０
ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ３.０９(２Ｈ), ３.３６(２Ｈ), ４.
６０(２Ｈ), ７.５−７.９(５Ｈ)。
【０２１３】 実施例７９： ２−クロロ−４−[(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチ
ル]−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チアゾール ２−クロロ−４−クロロメチル−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−
１,３−チアゾール(２６０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)、ヨウ化ナトリウム(１６０
ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)、２−アミノエタンチオール塩酸塩(９６ｍｇ、０.８５ｍ
ｍｏｌ)、ｔ−ＢＯＣ無水物(２３１ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリ
ウム(１７８ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ)のジオキサン(６ｍＬ)および水(４ｍＬ)中の
混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水
で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(１％メタノール／ジ
クロロメタン)にかけると表題の化合物３７０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ３)δ１.４６(９Ｈ), ２.７０(２Ｈ), ３.０６(２Ｈ), ３.３４(４Ｈ), ３.８
０(ｓ, ２Ｈ), ４.９６(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.５−７.８(５Ｈ)。
【０２１４】 実施例８０： (７Ｒ)−７−アミノ−３−[２−クロロ−４−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノエチルチオ)メチル−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル ２−クロロ−４−[(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメ
チル]−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チアゾール(１４０
ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)の溶液に、ｔ
−ブトキシドカリウム(４０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)を添加し、室温で４５分撹
拌し、次いで０℃に冷却した。(７Ｒ)−７−アミノ−３−メタンスルホニルオキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸４−ジフェニルメチルエステル(１７０ｍｇ
、０.３７ｍｍｏｌ)を添加した。１時間、０℃で撹拌後、反応を飽和水性塩化ア
ンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、水性塩化リチウム溶
液で洗浄し、ｐ−トルエンスルホン酸(４５ｍｇ)の添加後、濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルでトリチュレートし、粗表題化合物２００ｍｇを、そのｐ−トル
エンスルホン酸塩として得、それを次の反応に更に精製することなく使用した。
【０２１５】 実施例８１： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−クロロ−４
−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)メチル−１,３−チア
ゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエ
ステル 冷却(−５０℃)した、２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６
−イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)酢酸ナトリウム塩(１８６ｍｇ、０
.３４ｍｍｏｌ)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)の溶液に、塩化メ
タンスルホニル(０.０２３ｍＬ、０.３０ｍｍｏｌ)を添加し、０.５時間撹拌し
た。(７Ｒ)−７−アミノ−３−[２−クロロ−４−(２−Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニルアミノエチルチオ)メチル−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セ
フェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(２００ｍｇ、０.２３ｍｍ
ｏｌ、対応するｐ−トルエンスルホン酸塩から得た)およびジイソプロピルエチ
ルアミン(０.１２ｍＬ、０.６８ｍｍｏｌ)を添加し、−３０℃で更に２時間撹拌
した。反応を、希塩酸でクエンチした。混合物を、次いで酢酸エチルで抽出し、
塩化リチウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル(０.５％メタノール
／ジクロロメタン)のクロマトグラフにかけると、表題の化合物８６ｍｇを得た
。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.２−１.７(１８Ｈ), ２.６５(２Ｈ), ３.４０
(４Ｈ), ３.８２(ＡＢｑ, ２Ｈ), ４.８５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ５.１８(ｄ, １Ｈ
), ６.２０(ｄｄ, １Ｈ), ６.９５(ｓ, １Ｈ), ７.２−８.１(２８Ｈ)。
【０２１６】 実施例８２： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−[２−クロロ−４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,
３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオ
ロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−
イル)−２(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−クロロ−４
−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)メチル−１,３−チア
ゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエ
ステル(８６ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ)、トリエチルシラン(０.３ｍＬ)およびジ
クロロメタン(０.３ｍＬ)の混合物にトリフルオロ酢酸(１.４ｍＬ)を添加し、室
温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルでトリチュレート
した。残渣をAmberchromカラム(０％から５０％アセトニトリル−水(０.１％ト
リフルオロ酢酸含有で溶出)の逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物
８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ３.１１(２Ｈ), ３.４２(２Ｈ), ３.７
０(２Ｈ), ４.２０(２Ｈ), ５.５０(１Ｈ), ５.６０(１Ｈ), ７.２０(１Ｈ), ７
.３５(１Ｈ), ８.１８(１Ｈ)。
【０２１７】 実施例８３： ６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジンカルボン酸メチル ２,６−ピリジンジカルボン酸(８.３５ｇ、５０ｍｍｏｌ)およびトリエチルア
ミン(５.０５ｇ、５０ｍｍｏｌ)のtert−ブチルアルコール(約６０ｍＬ)の懸濁
液に、ジフェニルホスホリルアジド(１３.８ｇ、５０ｍｍｏｌ)を滴下し、混合
物を室温で、反応混合物が透明溶液になるまで撹拌した。溶液を、次いでゆっく
り加熱し、２.５時間還流させた。冷却後、混合物を酢酸エチル−ヘキサン(１：
１、ｖ／ｖ)および１％水性水酸化ナトリウムに分配した。有機層を再び、１％
水性水酸化ナトリウムで洗浄した。全ての水性溶液を合わせ、ｐＨ＝５まで、酢
酸エチルの存在下、濃塩酸で中和した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して５.０ｇの６−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−２−ピリジンカルボン酸を得た。
【０２１８】 この酸(１.３８ｇ、５.８ｍｍｏｌ)を、Vilsmeier試薬(オキシ塩化リン(１.０
６ｇ、６.９ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５１ｇ、６.９ｍ
ｍｏｌ)から製造)の酢酸エチル溶液(２０ｍＬ)に添加し、０℃で１時間撹拌した
。無水メタノール(１０ｍＬ)を添加し、混合物を更に１５分撹拌した。混合物を
、次いで濃縮し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムに分配した。有機相
を１％水性塩化リチウム、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して表題の化合物１.４ｇを白色結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃｌ３)δ１.５１(９Ｈ), ３.９８(３Ｈ), ７.５４(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.８０(
２Ｈ), ８.１６(１Ｈ)。
【０２１９】 実施例８４： ６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジングリオキシル酸メチル ６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジンカルボン酸メチル(５.３
ｇ、２１ｍｍｏｌ)およびメチルメチルスルフィニルメチルスルフィド(３.７ｇ
、２９ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)の溶液に、水素化ナ
トリウム(油中６０％、１.３ｇ、３４ｍｍｏｌ)を０℃で添加し、混合物を室温
で２時間撹拌した。ジエチルエーテル(１００ｍＬ)を添加し、混合物を３０分撹
拌した。得られた沈殿を回収し、水に溶解し、ｐＨ＝５に６％塩酸で中和し、ジ
エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥させ、濃縮して３.５ｇの付
加物を得た。
【０２２０】 この付加物をジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶解し、ピリジン(３.１ｇ、４０ｍ
ｍｏｌ)およびトリフルオロ酢酸無水物(４.２ｇ、２０ｍｍｏｌ)を０℃で添加し
た。室温で３０分撹拌後、メタノール(１５ｍＬ)中の０.５Ｍナトリウムメトキ
シドを添加した。混合物を次いでｌ時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルでの水性
炭酸水素ナトリウムからの抽出、続く蒸発により、３.７ｇの粗ジチオオルトエ
ステルを得た。
【０２２１】 上記粗物(１０ｇ)を酢酸(３０ｍＬ)に溶解し、過ホウ酸ナトリウム一水和物(
８.４ｇ、８４ｍｍｏｌ)を添加した。得られた懸濁液を２.５時間撹拌した。溶
媒を蒸発し、酢酸エチルを添加した。得られた溶液を次いで水性炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄し、濃縮し、クロマトグラフ(シリカゲル、ジクロロメタン)にかける
と、表題の化合物３.２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５３(９Ｈ),
３.９８(３Ｈ), ７.３２(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.７７(ｄ, １Ｈ), ７.８６(ｔ,
１Ｈ), ８.２４(ｄ, １Ｈ)。
【０２２２】 実施例８５： ２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イル)−２−(トリフェ
ニルメトキシイミノ)酢酸 ６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジングリオキシルメチル酸(
１.６ｇ、５.７ｍｍｏｌ)の９５％エタノールの溶液に、ヒドロキシルアミン塩
酸塩(０.６ｇ、８.６ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.９６ｍＬ、９.７ｍｍｏｌ)を
添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、油状残渣を
酢酸エチルと水に分配した。有機溶液を３％塩酸および次いで水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１.６３ｇの粗ヒドロキシイミノエステルを得
た。
【０２２３】 粗エステルをジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。塩化トリチル(１.８
７ｇ、６.７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.８４ｍＬ、６.７ｍｍｏｌ)を
添加し、２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１％塩酸で洗浄し
、濃縮して３.１ｇのトリチル化エステルを得た。ヘキサン−酢酸エチルからの
結晶化により、ｓｙｎ−オキシイミノ生成物を得、それにはａｎｔｉ−異性体は
なかった。
【０２２４】 上記エステル(４.２５ｇ、７.９１ｍｍｏｌ)を、水酸化ナトリウム(０.６４ｇ
、１６ｍｍｏｌ)含有イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランおよび水(１
０：５：１、ｖ／ｖ／ｖ)の混合溶媒に溶解し、６５℃で１時間撹拌した。反応
混合物を濃縮して乾燥させ、ヘキサンでトリチュレートしてジクロロメタンと希
塩酸に分配した。有機層を濃縮し、表題の化合物３.７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(
ＣＤＣｌ３)δ１.５３(９Ｈ), ７.０５−７.５０(１６Ｈ), ７.５５(１Ｈ), ７.
６４(１Ｈ)。
【０２２５】 実施例８６： ４−クロロメチル−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チアゾ
ール 塩化チオニル(１.５ｍＬ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)と混合し
、室温で３０分撹拌した。得られた溶液を次いでシリンジを介して４−ヒドロキ
シメチル−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チアゾール(１.
６９ｇ、５.３６ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)の溶液に移
した。２時間後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機溶液を５％水性炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させ、表題
の化合物１.７８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ３.０５(２Ｈ), ３.３
５(２Ｈ), ４.７０(２Ｈ), ７.５０−７.８５(５Ｈ), ８.８２(ｓ, １Ｈ)。
【０２２６】 実施例８７： ４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−５−(２−フ
ェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チアゾール ４−クロロメチル−５−(２−フェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チア
ゾール(２.３ｇ、６.９ｍｍｏｌ)、ヨウ化ナトリウム(１.５５ｇ、１０.３ｍｍ
ｏｌ)、２−アミノエタンチオール塩酸塩(０.９４ｇ、８.３ｍｍｏｌ)、ｔ−Ｂ
ＯＣ無水物(２.２５ｇ、１０.３ｍｍｏｌ)、重炭酸ナトリウム(１.７４ｇ、２０
.６ｍｍｏｌ)のジオキサン(５０ｍＬ)中の混合物および水(５０ｍＬ)を室温で６
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、濃縮した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフ(１％メタノール／ジクロロメタン)にかける
と、表題化合物２.９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４２(９Ｈ), ２
.６２(２Ｈ), ３.０５(２Ｈ), ３.３０(４Ｈ), ３.８７(ｓ, ２Ｈ), ５.０３(ｂ
ｒ ｓ, １Ｈ), ７.５０−７.８５(５Ｈ), ８.８０(ｓ, １Ｈ)。
【０２２７】 実施例８８： (７Ｒ)−７−アミノ−３−(４−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチ
オメチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン
酸、ベンズヒドリルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩 ４−[(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオメチル]−５−(２−
フェニルスルホニルエチル)チオ−１,３−チアゾール(２６０ｍｇ、０.５５ｍｍ
ｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)の溶液に、テトラヒドロフラン(
１Ｍ、０.５ｍＬ)中のカリウムtert−ブトキシドを添加し、混合物を室温で３０
分撹拌した。(７Ｒ)−７アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−
４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(そのｐ−トルエンスルホン酸塩形
から、使用直前に遊離、３１４ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を添加し、１時間撹拌した
。混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで
濃縮した。粗物をシリカゲルでクロマトグラフし、１８５ｍｇの遊離塩基を得、
それを次いで酢酸エチル中のｐ−トルエンスルホン酸(５２ｍｇ)で処理した。溶
媒の除去により、表題化合物を得た。遊離塩基の１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１
.４２(９Ｈ), ２.６４(２Ｈ), ３.３５(４Ｈ), ３.９４(２Ｈ), ４.７６(１Ｈ),
４.９２(１Ｈ), ５.０２(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.９８(１Ｈ), ６.２０−７.６０
(１ＯＨ), ８.９３(ｓ, １Ｈ)。
【０２２８】 実施例８９： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イ
ル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−(４−(２−tert−
ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−５−イルチ
オ)−３−セフェム−４−カルボン酸、ベンズヒドリルエステル (７Ｒ)−７−アミノ−３−(４−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル
チオメチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、ベンズヒドリルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩(２３２ｍｇ、０.２
８ｍｍｏｌ)および２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−イル
)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)酢酸(１７３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)の無
水テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)の溶液に、連続してオキシ塩化リン(０.０４ｍ
Ｌ、０.４１ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１７ｍＬ、０.９
７ｍｍｏｌ)を−３０℃で添加した。得られた溶液を１.５時間撹拌し、反応を０
.１％塩酸でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を次
いですぐにシリカゲルのクロマトグラフ(０.５％メタノール／ジクロロメタン)
にかけると、表題の化合物１７０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.
３７(９Ｈ), １.４５(９Ｈ), ２.６３(２Ｈ), ３.２７(４Ｈ), ３.８５(ｑ, ２
Ｈ), ５.１２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.２１(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ６.０９(１Ｈ),
６.９７(ｓ, １Ｈ), ７.１２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.２２−７.４２(２５Ｈ),
７.５３(１Ｈ), ７.８０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ８.８９(ｓ, １Ｈ)。
【０２２９】 実施例９０： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(４−(２アミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール
−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノピリド−６−
イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−(４−(２−tert
−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール−５−イル
チオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、ベンズヒドリルエステル(９１ｍｇ、０
.０８ｍｍｏｌ)およびフェノール(２００ｍｇ)の混合物を、４５℃で、メタンス
ルホン酸(１７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)に添加し、混合物を１.５時間撹拌した。
冷却後、ジイソプロピルエーテルを添加した。得られた沈殿を回収し、水に溶解
し、濾過した。濾液をAmberchromカラム(０から５０％水(０.１％トリフルオロ
酢酸含有)／アセトニトリル)の逆相クロマトグラフィーにかけ、表題の化合物１
８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.９１(２Ｈ), ３.３０(２Ｈ), ３.４
６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.６０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.１２(２Ｈ), ５.
３５(１Ｈ), ５.８８(１Ｈ), ７.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ７.１７(ｄ, １Ｈ,
Ｊ＝８), ７.９８(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝８), ９.２０(ｓ, １Ｈ)。
【０２３０】 実施例９１： ４−ヒドロキシメチル−３−メルカプトピリジン ３−メルカプトイソニコチン酸(１.８０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(
７０ｍＬ)の懸濁液を、ゆっくり、ＴＨＦ中のボラン(５２ｍＬ、１Ｍ、５２ｍｍ
ｏｌ)に添加し、反応混合物を３０分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、メタ
ノール(４０ｍＬ)を添加し、ガス発生が停止した後、濃塩酸(３.６ｍＬ)を添加
した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を少量の水に再溶解し、濃水性
アンモニア(３.６ｍＬ)を添加し、反応混合物を蒸発乾固した。一晩真空で乾燥
させた後、表題生成物の定量的収率が得られ、それを更に精製することなく次段
階に使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ４.７８(ｓ, ２Ｈ), ８.１３(ｄ,
２Ｈ, Ｊ＝６), ８.６０(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ８.７０(ｓ, １Ｈ)。
【０２３１】 実施例９２： ３−(トリフェニルメチルチオ)−４−ヒドロキシメチルピリジン ４−ヒドロキシメチル−３−メルカプトピリジン(１００ｍｇ、０.７１ｍｍｏ
ｌ)をＤＭＦ(５ｍＬ)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(０.１２ｍＬ、０.
７１ｍｍｏｌ)、続いてトリフェニルメチルクロライド(１９７ｍｇ、０.７１ｍ
ｍｏｌ)を添加した。３０分後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層
を水で徹底的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルでのラジ
アルクロマトグラフィーの精製後、表題物質を得た(６７ｍｇ、収率２５％)。１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ４.１７(ｓ, ２Ｈ), ７.２０−７.４０(ｍ, １５Ｈ),
７.４２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.２２(ｓ, １Ｈ), ８.４０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６)
。
【０２３２】 実施例９３： ４−{[(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)チオ]メチル}−３−(
トリフェニルメチルチオ)ピリジン 塩化チオニル(１２６ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＦ(２ｍＬ)の溶液を
室温で３０分撹拌した。この溶液を次いで３−(トリフェニルメチルチオ)−４−
ヒドロキシメチルピリジン(２７０ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍＬ)の
溶液に室温でカニューレ挿入し、反応を３０分撹拌した。２−(Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノエチル)チオール(１８７ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)および粉末
炭酸カリウム(４８６ｍｇ、３.５２ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加し、撹拌を更
に３０分続けた。反応を水と酢酸エチルに分配し、有機層を水で徹底的に洗浄し
、乾燥させた。減圧下での溶媒の除去後、残渣をシリカゲルのラジアルクロマト
グラフィー(ヘキサン／酢酸エチル−４／１)で精製し、表題物質をオフホワイト
色固体(２２０ｍｇ、５８％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４６(
ｓ, ９Ｈ), ２.４２(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.１８(ｓ, ２Ｈ), ３.２３(ｍ, ２
Ｈ), ４.８０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.１０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ７.２０−７.４
５(ｍ, １５Ｈ), ８.２８(ｍ, ２Ｈ)。
【０２３３】 実施例９４： ４−[(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)メチル]−３−(ter
t−ブトキシカルボニルチオ)ピリジン 塩化メチレン(１５ｍＬ)に溶解した４−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノエチルチオメチル)−３−(トリフェニルメチルチオ)ピリジン(７９０ｍｇ、
１.４５ｍｍｏｌ)およびトリエチルシラン(２ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ)に、トリ
フルオロ酢酸(１５ｍＬ)を添加した。１時間室温で撹拌後、反応混合物を減圧下
で蒸発乾固させ、残渣を乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)に溶解した。この溶
液にジイソプロピルエチルアミン(１.４０ｍＬ、７.８４ｍｍｏｌ)、続いてジ−
ｔ−ブチルジカーボネート(１２８０ｍｇ、５.８８ｍｍｏｌ)を添加し、３時間
、室温で反応後、溶媒を減圧下で除去した。ラジアルクロマトグラフィーによる
シリカゲルでの精製(塩化メチレン／メタノール５０／１)により、黄色泡状物と
して純粋表題生物を得た(４６０ｍｇ、７９％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１
.４２(ｓ, ９Ｈ), １.５０(ｓ, ９Ｈ), ２.５８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.２３(
ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.８４(ｓ, ２Ｈ), ４.９５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.４２(
ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.５８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.７０(ｓ, １Ｈ)。
【０２３４】 実施例９５： ４−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−３−メルカプ
トピリジン ４−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−３−(tert
−ブトキシカルボニルチオ)ピリジン(４１５ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ)のメタノー
ル(２ｍＬ)の溶液に、窒素下、ナトリウムメトキシド(１.０４ｍＬ、１.０Ｍ)の
メタノール性溶液を添加し、反応混合物を５０°で３０分加熱した。溶媒を真空
で蒸発させた後、反応を水と酢酸エチルに、更なる酢酸(１２５ｍｇ、２.０８ｍ
ｍｏｌ)と共に分配した。溶媒の減圧下での除去により、表題物質(２９８ｍｇ、
収率９６％)を得、それを更に精製することなく次段階に使用した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤ３ＯＤ)δ１.４２(ｓ, ９Ｈ), ２.６０(ｍ, ２Ｈ), ３.２０(ｍ, ２Ｈ),
４.０(ｓ, ２Ｈ), ４.９５(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ７.５２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８
.００(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.４０(ｓ, １Ｈ)。
【０２３５】 実施例９６： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニルアミノエチルチオ)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、ジフェニルメチルエステル ４−(２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)−３−メルカ
プトピリジン(２９８ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(５ｍＬ)の溶液に、(
７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(
トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−メタンスルホニルオキシ−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを添加した。１時間室温
で撹拌後、反応を酢酸エチルと希炭酸水素ナトリウム溶液(３０ｍＬ、１％)に分
配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を
シリカゲルのラジアルクロマトグラフィーで精製し、純粋表題生成物を得た(３
６６ｍｇ、３３％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ１.４０(ｓ, ９Ｈ), ２.５０(
ｍ, ２Ｈ), ３.２０(ｍ, ２Ｈ), ３.１２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１６)３.８０(ｓ, ２
Ｈ), ３.３８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１６), ５.２５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ６.００(ｄ,
１Ｈ, Ｊ＝６), ７.００(ｓ, １Ｈ), ７.２０−７.４０(ｍ, ２５Ｈ), ７.４２
(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.４０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.５０(ｓ, １Ｈ)。
【０２３６】 実施例９７： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−(４−アミノエチルチオピリド−３−
イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(Ｎ−tert−ブト
キシカルボニルアミノエチルチオ)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−
カルボン酸、ジフェニルメチルエステル(３４２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)の塩化
メチレン(３.５ｍＬ)の懸濁液に、トリエチルシラン(１.７ｍＬ、４.０６ｍｍｏ
ｌ)、続いてトリフルオロ酢酸(４.５ｍＬ)を添加した。室温で１時間撹拌後、反
応を０℃に冷却し、イソプロピルエーテル(３０ｍＬ)を添加した。撹拌を０℃で
１０分続け、得られた沈殿を濾過し、ジイソプロピルエーテルで激しく洗浄し、
真空で乾燥させ、表題脱保護セフェムビス−トリフルオロ酢酸塩(２２２ｍｇ、
８５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.９０(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.３１(
ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.４３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ３.８５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１
７), ４.１８(ｓ, ２Ｈ), ５.４３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝４.５), ５.９７(ｄ, １Ｈ,
Ｊ＝４.５), ８.１０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.６６−８.６８(ｍ, ２Ｈ)。
【０２３７】 以下の化合物も上記の化合物の製造に使用したものと本質的に同様の方法によ
り製造した：
【０２３８】 実施例９８： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチ
ル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸
塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ２.９０(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.２７(ｔ, ２Ｈ,
Ｊ＝６), ３.４７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.０８(ｓ, ２Ｈ), ５.４９(ｄ, １
Ｈ, Ｊ＝５), ６.１１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.６６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.５
５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.６９(ｓ, １Ｈ)。
【０２３９】 実施例９９： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−[２−(２アミノエチルチオ)−１,３,４−チアジアゾル
−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ３.２０(ｔ, Ｊ＝６, ２Ｈ), ３.４２(ｔ, Ｊ＝６, ２
Ｈ), ３.３０(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ３.８０(ｄ, Ｊ＝１７, １Ｈ), ５.４２(
ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ６.００(ｄ, Ｊ＝６, １Ｈ), ７.０３(ｄ, Ｊ＝８, １Ｈ),
７.２０(ｔ, Ｊ＝８, １Ｈ), ８.００(ｔ, Ｊ＝８, １Ｈ)。
【０２４０】 実施例１００： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−４−イル
チオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０２４１】 実施例１０１： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−グアニジノエチルチオ
メチル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ
酢酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ２.９３(ｓ, ３Ｈ), ２.９５(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６),
３.５７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.５９(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ４.１３(ｄ, １Ｈ
, Ｊ＝１８), ５.５８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.２１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.８
３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.６８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ８.８４(ｓ, １Ｈ)。
【０２４２】 実施例１０２： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２アミノ−４−(２−グアニジノエ
チルチオエチル)−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０２４３】 実施例１０３： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチ
ル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸
塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ２.８５(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝９), ３.３３(ｔ, ２Ｈ,
Ｊ＝９), ３.４３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２４), ３.７８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２４), ４.１
８(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝５), ５.３２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７), ５.９４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝
７), ８.１１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７), ８.７２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ８.７７(ｓ,
１Ｈ)。
【０２４４】 実施例１０４： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−[４−(２アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチ
オ]−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ２.６８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝９), ３.０９(ｔ, ２Ｈ,
Ｊ＝９), ２.４１(２Ｈ, Ｊ＝２３), ３.９０(ｓ, ２Ｈ), ５.２２(ｄ, １Ｈ,
Ｊ＝６), ５.８１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ６.８８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝９), ６.９８(
ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１０), ７.７０(ｓ, １Ｈ), ７.８２(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝９), ８.４
１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７), ８.５５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７)。
【０２４５】 実施例１０５： ２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)酢酸 メカニカルスターラー、温度計および窒素パージを備えた５Ｌ丸底フラスコに
、２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)ア
セトアルデヒドおよびそのジメチルアセタール(２００ｇ)の混合物を、続いて酢
酸(１.２Ｌ)および水(３０ｍＬ)を入れた。スラリーをゆっくり３０−３５℃に
加熱し、その温度を、ジメチルアセタールのアルデヒドへの完全な変換がプロト
ンＮＭＲ分析により確認されるまで維持した。溶液を１５−２０℃に冷却し、過
酢酸の３０％を、４５分にわたり滴下した。溶液を２０℃に暖め、次いでこの温
度で一晩撹拌した。一晩で形成した白色結晶を真空濾過により回収し、冷酢酸エ
チル(３×２５０ｍＬ)で洗浄した。固体を、高真空下、２０℃で１２時間乾燥さ
せ、表題の化合物１４１グラムを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１.４２(ｔ
, ３Ｈ)；３.８４(ｓ, ３Ｈ)；４.４０(ｑ, ２Ｈ)；１２.７０(ｂｓ, １Ｈ)
【０２４６】 実施例１０６： ２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)酢酸
メチル メカニカルスターラー、温度計および窒素パージを備えた３Ｌ丸底フラスコに
、２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)酢
酸(１８５ｇ、０.８０ｍｏｌ、１.０当量)、続いてメタノール(９２５ｍＬ)を入
れ、得られた溶液を０℃に冷却した。溶液をＨＣｌガスで３０分バブリングし、
削片スラリーを一晩２０℃で撹拌した。プロトンＮＭＲ分析により、表題化合物
への完全な変換が示された。溶媒をロータリーエバポレーションにより４００ｍ
Ｌまで除去し、次いで０℃に冷却し、純粋表題化合物の種晶添加した。濃い反応
混合物を０℃で２時間撹拌し、白色固体を真空濾過により回収した。固体を高真
空下で１２時間、２０℃で乾燥させ、表題の化合物１７２.２グラムをオフホワ
イト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：δ１.４７(ｔ, ３Ｈ)；３.
８３(ｓ, ３Ｈ)；３.９７(ｓ, ２Ｈ)；４.４５(ｑ, ２Ｈ)
【０２４７】 実施例１０７： ２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−ブ
ロモ酢酸メチル １Ｌ丸底フラスコに、２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾル−３−イル)酢酸メチル(５０.０ｇ、０.２０４ｍｏｌ、１.０当量)、続
いてメタノール(５００ｍＬ)を入れた。得られたスラリーを０℃に冷却した。冷
却スラリーに、予め作成した臭素(９.９ｍＬ、０.１９４ｍｏｌ、０.９５当量)
のメタノール(１００ｍＬ)の溶液を、３０分にわたり、温度を０−５℃に維持し
ながら滴下した。冷却浴を除去し、溶液を室温に暖め、２時間撹拌した。反応混
合物のプロトンＮＭＲ分析は、反応の終了を示した。オレンジ色溶液を蒸発させ
てオレンジ色油状物とした。オレンジ色油状物をジエチルエーテル(４００ｍＬ)
に取りこみ、有機物を水(２×１００ｍＬ)、飽和１：１ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ ２ Ｏ４(２×１００ｍＬ)および次いで食塩水(１００ｍＬ)で洗浄した。透明無色
エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、表題の化合
物５４.５グラムを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.３８
(ｔ, ３Ｈ)；３.９８(ｓ, ３Ｈ)；４.５５(ｑ, ２Ｈ)；５.８１(ｓ, １Ｈ)
【０２４８】 実施例１０８： ２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−オ
キソ酢酸メチル メカニカルスターラーおよび還流コンデンサーを備えた１Ｌ丸底フラスコに、
２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)ブロ
モ酢酸メチル(５０.０ｇ、０.１５４ｍｏｌ、１.０当量)、続いてアセトニトリ
ル(５００ｍＬ)を入れた。透明な明黄色溶液に、ピリジンＮ−オキシド(３７.０
ｇ、０.３８５ｍｏｌ、２.５当量)を入れ、反応混合物を加熱還流し、それを３
時間、プロトンＮＭＲ分析により反応の終了が決定されるまで維持した。溶液を
冷却し、アセトニトリルをロータリーエバポレーションにより除去し、薄い黄色
油状物を得た。油状物をジクロロメタン(５００ｍＬ)に溶解し、有機物を一度食
塩水(１×２００ｍＬ)で洗浄した。食塩水溶液を数回ジクロロメタン(５×１０
０ｍＬ)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒
を蒸発させて透明なわずかに黄色の溶液を得、それは室温で放置すると固化した
。固体を高真空下で乾燥させ、表題の化合物３７.３６グラムを得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４０(ｔ, ３Ｈ)；４.０６(ｓ, ３Ｈ)；４.４６(ｑ, ２Ｈ
)
【０２４９】 実施例１０９： ２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−オ
キシイミノ酢酸メチル メカニカルスターラーおよび窒素パージを備えた１Ｌ丸底フラスコに、２−(
５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−オキソ
酢酸メチル(５０.０ｇ、０.１９３ｍｏｌ、１.０当量)、続いてエタノール(５０
０ｍＬ)を入れた。透明溶液に、溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(２０.０ｇ、
０.２９０ｍｏｌ、１.５当量)、続いてピリジン(２３.５ｍＬ、０.２９０ｍｏｌ
、１.５当量)を入れ、得られた明オレンジ色溶液を一晩２０℃で撹拌させた。溶
媒を次いで蒸発させ、薄油状物を得、それを酢酸エチル(４００ｍＬ)に取りこみ
、有機物を水(２×１００ｍＬ)、５％ＨＣｌ(１００ｍＬ)および次いで食塩水(
１００ｍＬ)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下
で蒸発させて表題の化合物４０.９３グラムを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣｌ３)：１.２５(ｔ, ３Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ４.２３(ｑ, ２Ｈ)
。
【０２５０】 実施例１１０： (Ｚ)−メチル−２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル
−３−イル)−２−トリフェニルメチル−オキシイミノアセテート メカニカルスターラーおよび窒素パージを備えた１Ｌ丸底フラスコに、２−(
５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)オキシイ
ミノ酢酸メチル(４０.０ｇ、０.１４６ｍｏｌ、１.０当量)、続いてジクロロメ
タン(４００ｍＬ)を入れた。透明溶液を０℃に冷却し、そのときにトリフェニル
メチルクロライド(４０.７ｇ、０.１４６ｍｏｌ、１.０当量)を入れ、続いてト
リエチルアミン(２０.３ｍＬ、０.１４６ｍｏｌ、１.０当量)を滴下した。溶液
を室温に暖め、２時間それを維持した。反応溶液に水(２００ｍＬ)を入れ、相を
分離した。有機相を水(２×１００ｍＬ)および次いで食塩水(２×１００ｍＬ)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で１００ｍＬの容量まで蒸
発させ、そこで一晩冷蔵庫に放置した。一晩で形成された結晶を集め、ジクロロ
メタンで洗浄した。プロトンＮＭＲ分析は、結晶がｓｙｎ／ａｎｔｉトリチル化
オキシムの２０：１混合物であることを示した。白色固体を３２０ｍＬのジクロ
ロメタンに懸濁させ、全ての溶解が明らかになるまで穏やかに還流させた。透明
溶液をゆっくりフリーザー中で冷却し、純粋ｓｙｎ異性体で１０℃で種晶添加し
た。一晩フリーザーに放置した後、形成された白色固体を濾過し、冷ジクロロメ
タンで洗浄した。１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣ分析は、これが５３.１グラムの表
題化合物である物質であることを示した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４１(
ｔ, ３Ｈ)；４.０５(ｓ, ３Ｈ)；４.３１(ｑ, ２Ｈ)；７.２５−７.４５(ｍ, １
５Ｈ)
【０２５１】 実施例１１１： (Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−トリフェニ
ルメチルオキシイミノ酢酸 メカニカルスターラー、還流コンデンサーおよび窒素パージを備えた５００ｍ
Ｌ丸底フラスコに、(Ｚ)−メチル−２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２
,４チアジアゾル−３−イル)−トリフェニルメチルオキシイミノ酢酸(２０.０ｇ
、０.０４ｍｏｌ、１.０当量)、続いて２００ｍＬの２.５Ｍ ＮａＯＨ／エタノ
ールの２：１溶液を入れた。得られた２相溶液を加熱還流し、１５時間それを維
持した。溶液を５℃に冷却し、ｐＨをゆっくり３−３.５に濃ＨＣｌで調節した
。沈殿白色固体を濾過し、冷水(３×１００ｍＬ)で洗浄した。水のトルエン(３
×２００ｍＬ)との共蒸発による除去、続く高真空下で４０℃の乾燥により、表
題の化合物１５.４４グラムを白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ)δ７.２０−７.４５。マススペクトル分析は、生成物同一性を確認
した。
【０２５２】 実施例１１２： ７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル
マグネティックスターラー、温度計および窒素パージを備えた３Ｌ丸底フラス
コに、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸(９７.８ｇ、０
.４１８ｍｏｌ、１.０当量)、続いて酢酸ｔ−ブチル(１Ｌ)を入れた。溶液にＢ
Ｆ３エーテラート(３１７ｍＬ、２.５１ｍｏｌ、６当量)を、２０分にわたり滴
下し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２.５Ｌの氷／水に
注いだ。層を分離し、水性層を５℃に冷却し、ｐＨを６−７に、２Ｍ ＮａＯＨ
(約２Ｌ)により調節した。水性層を酢酸エチル(３×３００ｍＬ)で抽出し、有機
層を合わせ、食塩水(２×２００ｍＬ)で洗浄した。予め作成した酢酸エチル(１.
４Ｌ)中のｐ−ＴＳＡ(７０.７ｇ、０.３７２ｍｏｌ、０.９当量)溶液を添加し、
すぐに白色固体が溶液から沈殿し始めた。溶媒を５００ｍＬ(出発物Ｉの５容量)
に蒸発させ、１０℃に冷却し、その温度で３０分撹拌した。白色固体を真空濾過
し、フィルターケーキを酢酸エチル(３×１５０ｍＬ)で洗浄した。白色固体を高
真空下で２０℃で１６時間乾燥させ、１１７グラム表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ１.６５(ｓ, ９Ｈ)；２.４７(ｓ, ３Ｈ)；３.８５(ｄ, １
Ｈ)；４.１５(ｄ, １Ｈ)；５.２７(ｄ, １Ｈ), ５.４４(ｄ, １Ｈ)；７.３７(ｄ
, ２Ｈ)；７.８１(ｄ, ２Ｈ)
【０２５３】 実施例１１３： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル メカニカルスターラー、温度計および窒素パージを備えた１Ｌ丸底フラスコに
、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェムカルボン酸、ｔ−ブチルエステル(１
５ｇ、０.０３６ｍｏｌ、１当量)、続いて(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−
チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)酢酸(１５ｇ、０
.０３６ｍｏｌ、１当量)およびＴＨＦ(３５０ｍＬ)を入れ、スラリーを−３５℃
に冷却し、そのときにヒューニッヒ塩基(１３.９３ｇ、０.１０８ｍｏｌ、３.０
当量)を、５分にわたり、溶液温度を−３０℃から−３５℃に維持しながら添加
した。できた透明な明黄色溶液に、オキシ塩化リン(８.２９ｇ、０.０５４ｍｏ
ｌ、１.５当量)を１０分にわたり、溶液温度を−３０℃から−３５℃に維持しな
がら入れた。溶液を−３５℃で１時間、反応の終了がＴＬＣ分析(１：１酢酸エ
チルヘキサン)で確認されるまで撹拌した。反応溶液に冷水(１５０ｍＬ)、続い
て酢酸エチル(２００ｍＬ)を入れた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(２
×７５ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、０.５Ｍ ＨＣｌ(１００ｍＬ)、水(
２×２００ｍＬ)および食塩水(２×２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。白色固体を３０ｍＬの酢酸エチルに
取りこみ、急速に撹拌しているヘキサン(４００ｍＬ)に注ぎ、白色沈殿固体を得
た。固体を真空濾過し、フィルターケーキをヘキサン(３×３０ｍＬ)で洗浄した
。白色固体を高真空下で、２０℃で１６時間乾燥させ、グラム表題の化合物１７
.９を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.６２(ｓ, ９Ｈ)；３.５０(ｄ, １Ｈ
)；３.８５(ｄ, １Ｈ)；５.２０(ｄ, １Ｈ)；６.１５(ｑ, １Ｈ)；６.６０(ｄ,
１Ｈ)；７.４３(ｍ, １５Ｈ)
【０２５４】 実施例１１４： ３−トリフェニルメチルチオ−２−ヒドロキシメチルピリジン メカニカルスターラーおよび窒素パージを備えた３Ｌ丸底フラスコに、３−メ
ルカプト−２−ヒドロキシメチルピリジン塩酸塩(２５.０ｇ、０.１４１ｍｏｌ
、１当量)、続いてＤＭＦ(１.２Ｌ)を入れ、濁った懸濁液に、細粉炭酸カリウム
(５８.５ｇ、０.４２３ｍｏｌ、３.０当量)を入れた。得られた溶液にトリフェ
ニルメチルクロライド(３８.１ｇ、０.１３７ｍｏｌ、０.９７当量)を入れ、反
応混合物を室温で３時間、ＴＬＣ分析が反応の終了を示すまで撹拌した(酢酸エ
チル−ヘキサン)。ＤＭＦ溶液を３Ｌの４：１水／酢酸エチルに注いだ。水性層
を分離し、更に１回の酢酸エチル(２００ｍＬ)で抽出した。有機物を合わせ、ヘ
キサン(１５０ｍＬ)を添加した。有機層を水(２×２００ｍＬ)、次いで食塩水(
２×２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空で蒸発させ、表題化合物４８.６３ｇを褐色油状物として得、それを直接次反
応に取った。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ５.０５(ｓ, ２Ｈ)；７.１−７.４(ｍ
, １６Ｈ)；８.２０(ｄ, １Ｈ)；８.５８(ｄ, １Ｈ)
【０２５５】 実施例１１５： ３−トリフェニルメチルチオ−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル
チオメチル)ピリジン メカニカルスターラー、温度計および窒素パージを備えた３Ｌ丸底フラスコに
、３−トリフェニルメチルチオ−２−ヒドロキシメチルピリジン(４０.０ｇ、０
.１０４ｍｏｌ、１当量)、続いてＤＭＦ(１.２Ｌ)を入れた。溶液を０℃に冷却
し、予め作成したＤＭＦ(２００ｍＬ)中の塩化チオニル(１２.４ｇ、０.１０４
ｍｏｌ、１.０当量)溶液を、約５分にわたり入れた。このオレンジ色溶液に、Ｂ
ＯＣ−システアミン(１８.４ｇ、０.１０４ｍｏｌ、１当量)、続いて細粉炭酸カ
リウム(４３.１ｇ、０.１０４ｍｏｌ、１当量)を入れ、得られた懸濁液を激しく
、２時間反応の終了がＴＬＣ分析により示されるまで撹拌した(１：１ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン)。溶液を３Ｌの氷水／４：１酢酸エチル−ヘキサン４：１混合物
に注いだ。水性物を分離し、更に２００ｍＬの酢酸エチル−ヘキサン４：１で抽
出した。有機物を合わせ、水(２×２００ｍＬ)、次いで食塩水(２×２００ｍＬ)
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去し
、５４グラムの褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、表題の化合物４１グラムを明黄色油状物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４１(ｓ, ９Ｈ)；２.７７(ｔ, ２Ｈ)；３.４２(ｔ, ３
Ｈ)；４.１１(ｓ, ２Ｈ)；７.０５−７.４５(ｍ, １６Ｈ)；８.２２(ｄ, １Ｈ)
；８.６５(ｄ, １Ｈ)
【０２５６】 実施例１１６： ３−メルカプト−２−(アミノエチルチオメチル)ピリジントリフルオロアセテー
ト メカニカルスターラー、温度計および窒素パージを備えた１Ｌ丸底フラスコに
、３−トリフェニルメチルチオ−２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチ
オメチル)ピリジン(４０.０ｇ、０.０７４ｍｏｌ、１当量)、続いてジクロロメ
タン(２００ｍＬ)を入れた。明黄色溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン(６
０ｍＬ)を添加し、続いてリフルオロ酢酸(２００ｍＬ)を約５分にわたり滴下し
た。冷却浴を除去し、溶液を室温に暖め(３０分にわたり)、次いで２０℃で３０
分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、表題の化合物２
７.７５ｇをオレンジ色蝋状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.８８(
ｔ, ２Ｈ)；３.２８(ｔ, ３Ｈ)；４.１８(ｓ, ２Ｈ)；７.４５(ｄｄ, １Ｈ)；８
.２２(ｄ, １Ｈ)；８.５５(ｄ, １Ｈ)。
【０２５７】 実施例１１７： ビス(２−アミノエチルチオメチルピリド−３−イル)ジスルフィド マグネティックスターラーおよび温度計を備えた１Ｌ丸底フラスコ内に、１８
ゲージステンレススチール針表面(室内の空気でバブリングするため)を置いた。
この装置に、３−メルカプト−２−(アミノエチルチオメチル)ピリジントリフル
オロ酢酸(２５ｇ、０.１２５ｍｏｌ、１当量)、続いてメタノール(３００ｍＬ)
を入れ、溶液を０℃に冷却した。濃水酸化アンモニウムを、ｐＨが８に到達する
まで添加した。固体塩化第二鉄(２.０３ｇ、０.０１２５ｍｏｌ、０.１当量)を
添加し、空気を、６時間にわたり激しくバブリングし、その間に、塩化鉄の黒色
懸濁液が明褐色塊固体になった。マススペクトル分析は、ジスルフィドへの変化
を確認した。メタノール性溶液をセライトの小パッドで濾過し、緑色濾液を得た
。メタノールを真空で除去し、褐色がかった緑色蝋状固体を得た。水のトルエン
(４×５０ｍＬ)との共蒸発による除去により、表題の化合物２３.１ｇを、緑色
蝋状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.８８(ｔ, ２Ｈ)；３.２８(ｔ,
３Ｈ)；４.１８(ｓ, ２Ｈ)；７.４５(ｄｄ, １Ｈ)；８.２２(ｄ, １Ｈ)；８.５
５(ｄ, １Ｈ)。マススペクトル：Ｍ＋１ピーク＝３９９
【０２５８】 実施例１１８： ビス(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチルピリド−３−
イル)ジスルフィド メカニカルスターラーを備えた１Ｌ丸底フラスコに、ＸII(１５ｇ、０.０３８
ｍｏｌ、１当量)、続いて１５０ｍＬの５：１水／ジオキサンを入れた。均質溶
液に細粉炭酸カリウム(１０.５ｇ、０.０７６ｍｏｌ、２.０当量)およびＢＯＣ
−無水物(９.２ｇ、０.０４２ｍｏｌ、１.１当量)を入れた。溶液を２０℃で３
時間、ＴＬＣ分析(１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により反応が終了したことが確
認されるまで、撹拌した。ジオキサンをロータリーエバポレーションにより蒸発
させ、その間に白色粉末が溶液から沈殿した。溶液を室温に冷却し、白色固体を
真空濾過により回収し、固体を２回冷水で洗浄し、表題の化合物１７.８８ｇを
得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５５(ｓ, ９Ｈ)；２.８０(ｔ, ２Ｈ)；３
.４２(ｔ, ２Ｈ)；４.１２(ｓ, ２Ｈ)；７.３０(ｄｄ, １Ｈ)；８.０２(ｄ, １
Ｈ)；８.４８(ｄ, １Ｈ)
【０２５９】 実施例１１９： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(Ｎ−tert−ブト
キシカルボニルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム
−４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル マグネティックスターラーおよび窒素パージを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ
に、(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル
)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル(５ｇ、０.００７ｍｏｌ、１当量)、
続いてＤＭＦ(８０ｍＬ)および水(０.８ｍＬ)を入れ、得られた透明黄色溶液に
ビス(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチルピリド−３−
イル)ジスルフィド(３.２９ｇ、０.００３５ｍｏｌ、０.５当量)、続いてトリフ
ェニルホスフィン(１.８３ｇ、０.００７ｍｏｌ、１.０当量)を入れた。黄色溶
液を２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を氷／水に注ぎ、３：１酢酸エチル−ヘ
キサン(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機物を合わせ、水(２×１００ｍＬ)およ
び次いで食塩水(２×５０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、溶媒を真空で除去して表題の化合物６.５５ｇを明黄色泡状物として
得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.４２(ｓ, １８Ｈ)；１.６１(ｓ, ９Ｈ)；
２.８７(ｍ, ３Ｈ)；２.９５(ｄｄ, １Ｈ)；３.２０(ｄ, １Ｈ)；３.５３(ｄ,
１Ｈ)；３.６０(ｔ, ２Ｈ)；４.０９(ｓ, ２Ｈ)；４.５５(ｂｓ, １Ｈ)；５.２
０(ｄ, １Ｈ)；５.８０(ｂｓ, １Ｈ)；６.１７(ｑ, １Ｈ)；６.９９(ｂｓ, １Ｈ
)；７.２−７.８(ｍ, １７Ｈ), ８.６０(ｄ, １Ｈ)
【０２６０】 実施例１２０： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)−３−[２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル
チオ]−３−セフェム−４−カルボン酸ビス−ＴＦＡ塩 マグネティックスターラーおよび窒素パージを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ
に、(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル
)−２(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(Ｎ−tert−ブト
キシカルボニルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム
−４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル(３.５ｇ、０.００３ｍｏｌ、１.０当量
)、続いてジクロロメタン(２０ｍＬ)を入れた。透明な明黄色溶液にトリエチル
シラン(１０.５ｍＬ)を入れ、続いてトリフルオロ酢酸(３５ｍＬ)を２分にわた
り滴下した。得られた黄色溶液を２０℃で８時間、ＨＰＬＣ分析により完全な脱
保護が確認されるまで撹拌した。酸性溶液を急速に撹拌している０℃ジエチルエ
ーテル(３００ｍＬ)に注ぎ、得られた白色固体を真空濾過により回収し、フィル
ターケーキを更にジエチルエーテル(２×２０ｍＬ)で洗浄した。物質を回収し、
高真空下で２０℃で１時間乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得
た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ２.８０(ｔ, ２Ｈ)；３.０２(ｍ, ２Ｈ)；３.
６１(ｍ, ３Ｈ)；４.１７(ｓ, ２Ｈ)；４.２８(ｑ, １Ｈ)；５.３８(ｄ, １Ｈ)
；６.０５(ｄ, １Ｈ)；７.５１(ｑ, １Ｈ)；８.０５(ｄ, １Ｈ)；８.５７(ｄ,
１Ｈ)
【０２６１】 実施例１２１： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)−３−[２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル
チオ]−３−セフェム−４−カルボキシレート両極イオン １インチ直径ガラスカラムに３０グラムのＨＰ−２０樹脂を詰め、 (７Ｒ)−
７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(ヒド
ロキシイミノ)３−[２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−
セフェム−４−カルボン酸ビス−ＴＦＡ塩(１.２ｇ、０.００１３ｍｏｌ)の水(
２０ｍＬ)の酸性溶液を樹脂の上に充填し、蒸留水を、溶離剤のｐＨが５−６(＜
２から)に到達するまで溶出した。溶媒系をすぐに４：１水／アセトニトリルに
代え、両極イオン性化合物を約１００ｍＬの溶離剤に溶出した。アセトニトリル
を、真空で＜４０℃で除去し、残りの水を凍結乾燥して表題の化合物０.７９ｇ
を白色ふわふわした固体として得た。
【０２６２】 実施例１２２：プロドラッグの合成： ビス[２−[２−(ビス−Ｎα,Ｎδ−ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(Ｌ)−オル
ニチルアミノエチルチオメチル]−ピリド−３−イル]ジスルフィド
【化１２０】 ＤＭＦ(７ｍＬ)に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−(Ｂｏｃ)−ＯＨ(０.５０４ｇ、１.
５ｍｍｏｌ)、ビス(２−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル)ジス
ルフィド４ＨＣｌ塩(０.３８９ｇ、０.７１ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルア
ミン(０.６４１ｇ、５.０ｍｍｏｌ、０.８６ｍＬ)およびＰｙＢＯＰ(０.７８０
ｇ、１.５ｍｍｏｌ)を各々添加した。反応を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エ
チル(５０ｍＬ)で希釈した。有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２×２０ｍＬ)
で洗浄し、分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。表題
化合物の精製をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルで溶出して行
ない、０.４１２ｇ(５６％)の白色泡状固体を得た。
【０２６３】 化合物１７−Ａ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−オルニチル
アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン
酸、メタンスルホン酸塩 予め乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ(１.５ｍＬ)、(７Ｒ)−７[(
Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフェニ
ルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−メタンスルホニル−３−セフェム−４−
ジフェニルメチルカルボン酸(０.６９,０.８ｍｍｏｌ)、ビス[２−[２−(ビス−
Ｎα,Ｎδ−ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(Ｌ)−オルニチルアミノエチルチオ
メチル]ピリド−３−イル]ジスルフィド(０.４１ｇ、０.４ｍｍｏｌ)、水(０.０
３６ｍＬ)およびトリフェニルホスフィン(０.２０９ｇ、０.８ｍｍｏｌ)を各々
添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した
。有機物を水(２×２５ｍＬ)および食塩水(２×２５ｍＬ)で洗浄した。有機物を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。精製は、ＳｉＯ ２ カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチルの１／１から酢酸エチル
(１００％)の範囲で溶出して、０.４５ｇ(４５％)の白色泡状固体を得た。白色
泡状固体塩化メチレン／トリエチルシラン(２ｍＬ；１／１)に溶解し、次いで０
℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸(５ｍＬ)をシリンジを介して添加した。反
応を３０分撹拌し、次いで冷ジエチルエーテル(３０ｍＬ)でトリチュレートして
、所望のＴＦＡ塩の沈殿を得た。ＴＦＡ塩を水(５ｍＬ)に溶解し、水中のＨＰ２
０樹脂のカラムの頂上に置いた。カラムを水で、流出物が６.５のｐＨとなるま
で洗浄した。カラムを次いでアセトニトリル／水(１／４；ｖ／ｖ)で溶出した。
ＵＶ活性フラクションを合わせ、メタンスルホン酸でｐＨ＝３.０にトリチウム
化した。有機物を真空で除去し、生産物を凍結乾燥により得、０.０９５ｇを白
色無定形固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.００(ｍ, ２Ｈ), ２.１８
(ｍ, ２Ｈ), ３.００(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ３.２６(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ３.５
１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.６６(ｍ, ２Ｈ), ４.００(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８),
４.２４(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝７), ４.４３(ｓ, ２Ｈ), ５.５９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５),
６.１３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ８.０５(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７, ５), ８.５１(ｄ,
１Ｈ, Ｊ＝８), ８.７７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２６４】 以下の化合物は、上記と同様の方法で合成した。ビス(２−(２−アミノエチル
チオメチル)ピリド−３−イル)ジスルフィド四ＨＣｌ塩のアシル化は、各アミノ
酸の活性化エステル(ペンタフルオロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスクシン
イミド)を利用して、同様の結果で行ない得る。
【０２６５】 化合物１７−Ｂ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−プロリルア
ミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸
、メタンスルホン酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.１２(ｍ, ３Ｈ), ２.５２(ｍ, １Ｈ), ２.８７(ｍ,
２Ｈ), ２.９２(ｓ, ３Ｈ), ３.５８(ｄ, ＡＢ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ３.５１(ｍ,
２Ｈ), ３.７５(ｄ, ＡＢ, １Ｈ, １７), ４.１８(ｍ, １Ｈ), ５.４３(ｄ, １
Ｈ, Ｊ＝５), ６.０１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.４９(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７, ５),
８.４５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２６６】 化合物１７−Ｃ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−Ｎ−(Ｌ)−アラニルアミノ−１,２,４−チアジア
ゾル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−アミ
ノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、
トリフルオロ酢酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ１.７４(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７), ２.９４(ｔ, ２Ｈ,
Ｊ＝７), ３.３８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ３.４１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ３.７０
(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ４.１８(ｓ, ２Ｈ), ４.４１(ｓ, ２Ｈ), ５.３３(ｄ,
１Ｈ, Ｊ＝５), ６.０４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.４５(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７,５)
, ８.０１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ８.５３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２６７】 化合物１７−Ｄ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ,Ｌ)−アラニル
アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−
カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ１.５９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝８), １.７５(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝
８), ２.９８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ３.５４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ３.６８(ｍ,
２Ｈ), ４.０１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ４.３０(ｑ, １Ｈ, Ｊ＝８), ４.４６(
ｓ, ２Ｈ), ４.５０(ｑ, １Ｈ, Ｊ＝８), ５.５９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.１４
(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ８.０９(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７, ５), ８.５９(ｄ, １Ｈ,
Ｊ＝８), ８.７７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２６８】 化合物１７−Ｅ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−グリシルアミノエ
チルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、メタ
ンスルホン酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.８８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ２.９２(ｓ, ３Ｈ), ３.
４１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１６), ３.５４(ｍ, ２Ｈ), ３.８８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１６)
, ３.９１(ｓ, ２Ｈ), ４.３０(ｓ, ２Ｈ), ５.４８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.９
４(ｄ, １Ｈ,＝５), ７.８９(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８, ５), ８.３４(ｄ, １Ｈ, Ｊ
＝８), ８.５９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２６９】 化合物１７−Ｆ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−アスパルチ
ルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、トリフルオロ酢酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ２.９３(ｍ, ２Ｈ), ３.０７(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２
４,９), ３.１７(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２４, ５), ３.４７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８),
３.５８(ｍ, ２Ｈ), ３.７６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.２８(ｓ, ２Ｈ), ４.３
６(ｍ, １Ｈ), ５.４５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.１１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.
５２(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７, ５), ８.２２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ８.６７(ｄ, １
Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２７０】 化合物１７−Ｇ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−アラニルア
ミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸
、メタンスルホン酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ１.６９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝８), ２.８９(ｓ, ３Ｈ),
２.９１(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ３.４３(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝１７), ３.６３(ｔ, ２Ｈ
, Ｊ＝７), ３.７３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ４.０９(ｑ, １Ｈ, Ｊ＝８), ４.２
５(ｓ, ２Ｈ), ５.４４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.０９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.
５４(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７,５), ８.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７), ８.６２(ｄ, １Ｈ
, Ｊ＝５)。
【０２７１】 化合物１７−Ｈ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−(Ｎα−メチ
ル)アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
４−カルボン酸、メタンスルホン酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ１.７０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝１０), ２.８７(ｓ, ３Ｈ)
, ２.８８(ｓ, ３Ｈ), ２.９５(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ３.５３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１
８), ３.６７(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ３.８３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.１５(ｑ,
１Ｈ, Ｊ＝８), ４.３４(ｓ, ２Ｈ), ５.４８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.１２(ｄ
, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.５８(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７, ５), ８.３６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝
７), ８.７３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２７２】 化合物１７−Ｉ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−ヒスチジル
アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン
酸、メタンスルホン酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ２.８８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ２.９０(ｓ, ３Ｈ),
３.５０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ３.５７(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.７６(ｄ, １Ｈ
, Ｊ＝１７), ４.２６(ｓ, ２Ｈ).４.３８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ５.４６(ｄ, １
Ｈ, Ｊ＝５), ６.０７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.６５(ｍ, １Ｈ), ８.２１(ｄ,
１Ｈ, Ｊ＝６), ８.６６(ｍ, １Ｈ), ９.０８(ｓ, １Ｈ)。
【０２７３】 化合物１７−Ｊ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−バリルアミ
ノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、
メタンスルホン酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ１.１２(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６), １.１３(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝
６), ２.３０(ｓｅｐｔｅｔ, １Ｈ, Ｊ＝６), ２.９１(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ２.
９２(ｓ, ３Ｈ), ３.４３(ｄ, ＡＢ, Ｊ＝１８), ３.５４(ｍ, １Ｈ), ３.６７(
ｍ, １Ｈ), ３.８８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６), ３.９１(ｄ, ＡＢ, Ｊ＝１８), ４.３
３(ｓ, ２Ｈ), ５.５０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.０５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝Ｓ), ７.
９３(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７,５), ８.４０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７), ８.６４(ｄ, １Ｈ
, Ｊ＝５)。
【０２７４】 化合物１７−Ｋ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−アスパラギ
ルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、トリフルオロ酢酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.７４−２.７９(ｍ, ４Ｈ), ２.９３(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝
６), ３.２７(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８, １３), ３.３２−３.５０(ｍ, ３Ｈ), ３
.７５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.１７(ｓ, ２Ｈ), ４.２９(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝１４
), ５.３５(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝５), ５.９０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.７５(ｄｄ,
１Ｈ, Ｊ＝８,５), ８.２２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ８.４５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２７５】 化合物１７−Ｌ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−リシルアミ
ノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、
メタンスルホン酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ１.７３(ｍ, １Ｈ), １.９２(ｍ, １Ｈ), ２.０９(
ｍ, １Ｈ), ２.９１(ｓ, ３Ｈ), ２.９８(ｍ, ３Ｈ), ３.１８(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝
６), ３.４９(ｄ, ＡＢ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ３.６５(ｍ, ２Ｈ), ３.７５(ｄ,
ＡＢ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ４.０９(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝６), ４.３１(ｓ, ２Ｈ), ５.
４８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ６.０９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.６１(ｄｄ, １Ｈ,
Ｊ＝７, ５), ８.１９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７), ８.６９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２７６】 化合物１７−Ｍ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−セリルアミ
ノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、
メタンスルホン酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.８５(ｍ, ３Ｈ), ３.３５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ３
.４５(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６), ３.８４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ３.９９(ｄｄｄ, ２
Ｈ, Ｊ＝２４, １２,５), ４.１７(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝５), ４.２６(ｓ, ２Ｈ), ５
.４２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.９７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.８０(ｄｄ, １Ｈ,
Ｊ＝８, ５)８.２４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ８.４９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２７７】 化合物１７−Ｎ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−グルタミニ
ルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、メタンスルホン酸塩１ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.１９(ｑ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ２.５０(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝
８), ２.８５(ｍ, ５Ｈ), ３.３４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ３.５１(ｍ, ２Ｈ),
３.８４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１８), ４.０８(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝７), ４.２８(ｓ, ２Ｈ
), ５.４３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ５.９７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.９０(ｄｄ,
１Ｈ, Ｊ＝８), ８.３７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８), ８.５８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８)。
【０２７８】 ビス−{２−[２−(５−メチル−１,３−ジオキソラン−４−エン−２−オン−４
−イル)メトキシカルボニル)アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イル}ジスル
フィド
【化１２１】 予め乾燥させたＤＭＦ(１５ｍＬ)を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、ビス(２
−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル)ジスルフィド４ＨＣｌ塩(１
.０ｇ、３.３９ｍｍｏｌ)および(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソラ
ン−４−エニル)メチルｐ−ニトロフェニルカルボキシレート(０.９２２ｇ、１.
６９ｍｍｏｌ)を添加した。撹拌しながらトリエチルアミン(３.６ｍＬ、２１ｍ
ｍｏｌ)をシリンジを介して滴下した。薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で
モニターして、出発物質の完全な消費に続き、反応を２０ｍＬの水で希釈し、酢
酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を分離し１Ｎ ＨＣｌ(１×１０ｍ
Ｌ)、２％炭酸水素ナトリウム(１×１０ｍＬ)、水(１×１０ｍＬ)および食塩水(
１×１０ｍＬ)で各々洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空で濃縮した。表題化合物の精製をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ
ーで、酢酸エチル(１００％)で溶出して達成し、０.２５２ｇ(１０％)を黄色固
体として得た。
【０２７９】 化合物１７−Ｏ (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−(５−メチル−１,３−
ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル)メトキシカルボニル)アミノエチ
ルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリ
ウム塩 予め乾燥させたＤＭＦ(３ｍＬ)を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、(７Ｒ)−７
−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフ
ェニルメトキシイミノ)アセトアミド]−３−メタンスルホニル−３−セフェム−
４−ジフェニルメチルカルボキシレート(０.２００ｇ、０.２３ｍｍｏｌ),ビス
−{２−[２−(５−メチル−１,３−ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イ
ル)メトキシカルボニル)アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イル}ジスルフィ
ド(０.０８０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、水(０.０１０ｍＬ)およびトリフェニルホ
スフィン(０.０６０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を各々添加した。２.５時間の撹拌後
、反応を酢酸エチル(１０ｍＬ)で希釈し、有機物を水(１×１０ｍＬ)および食塩
水(１×１０ｍＬ)で洗浄した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空で濃縮した。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで、酢
酸エチル(１００％)で溶出して達成し、０.２１２ｇ(８２％)を黄色泡状固体と
して得た。黄色固体を塩化メチレン／トリエチルシラン(２ｍＬ；１／１、ｖ／
ｖ)に溶解し、０℃に冷却した。反応フラスコにジクロロ酢酸(４.２ｍＬ)を添加
し、混合物を１時間撹拌した。反応を、ジイソプロピルエーテル(１５ｍＬ)でト
リチュレートし、所望の生成物の沈殿を得た。固体を回収し、水(５ｍＬ)に溶解
し、０.５Ｍ炭酸水素ナトリウムで、溶液が均質になるまでトリチル化した。溶
液を、水と共に充填したＨＰ２０樹脂のカラムの頂上に充填し、カラムを水で流
出物のｐＨが７になるまで洗浄した。カラムを次いでアセトニトリル／水(７／
１)で溶出した。ＵＶ活性フラクションを合わせ、真空で還元してアセトニトリ
ルを除去し、表題化合物を凍結乾燥により単離し、０.０７０ｇ(５０％)の表題
化合物を白色無定形固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)δ２.２１(ｓ, ３Ｈ
), ２.９０(ｂｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７), ３.４７(ｍ, ２Ｈ), ３.８０(ｄ, １Ｈ, Ｊ
＝１８), ４.２０(ｓ, ２Ｈ), ４.９５(ｓ, ２Ｈ), ５.５６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)
, ６.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５), ７.５３(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７,５), ８.０３(ｄ,
１Ｈ, Ｊ＝７), ８.５１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５)。
【０２８０】 以下の化合物を、その各々のナトリウム塩に、上記と同様の方法で変換した。
化合物１７−Ｐ (７Ｒ)−７−((Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−(２−Ｎ−(Ｌ)−ピログルタ
ミニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、ナトリウム塩１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ２.５０(ｍ, ４Ｈ), ２.８２(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７),
３.３０(ｓ, ３Ｈ), ３.３５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ３.５２(ｍ, ２Ｈ), ３.７
１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１７), ４.１７(ｓ, ２Ｈ), ４.３５(ｍ, １Ｈ), ５.３８(ｄ
, １Ｈ,＝５), ７.４１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝７,５), ８.４２(ｍ, １Ｈ)。
【０２８１】 実施例１２３： ２−クロロメチル−３−トリフェニルメチルチオピリジン塩酸塩 有効な機械的撹拌を備えたフラスコ中の２−ヒドロキシメチル−３−トリフェ
ニルメチルチオピリジン(９０.３ｇ、２３５ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド(２７０ｍＬ)の濃い懸濁液を、２℃に冷却した。塩化チオニル(２５.８ｍ
Ｌ、３５４ｍｍｏｌ)を５ｍＬずつ、１時間にわたり、温度を１０℃以下に維持
しながら添加した。添加の終了後、反応混合物を室温にさせ、３０分撹拌した。
沈殿を濾過し、酢酸エチル(５００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて８６.７ｇ(８４％
)２−クロロメチル−３−トリフェニルメチルチオピリジン塩酸塩を無色結晶と
して得た。
【０２８２】 実施例１２４： ２−(２−アミノエチルチオメチル)−３−トリフェニルメチルチオピリジン 撹拌しているナトリウムメトキシド(０.７８７ｍｏｌ)のメタノール(４２５ｍ
Ｌ)溶液に、室温で窒素下、２−クロロメチル−３−トリフェニルメチルチオピ
リジン塩酸塩(８６ｇ、０.１９６ｍｏｌ)およびシステアミン塩酸塩(３３.０ｇ
、０.２９０ｍｏｌ)を添加した。２.５時間後、反応混合物を酢酸エチル(５００
ｍＬ)、水(５００ｍＬ)および食塩水(２５０ｍＬ)に分配した。有機層を分離し
、水性層を酢酸エチル(２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(
３×５００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過に続き、濾
液の減圧下での蒸発により、２−(２−アミノエチルチオメチル)−３−トリフェ
ニルメチルチオピリジンが、黄色がかった油状物として得られた(９２.７ｇ、Ｎ
ＭＲにより、残余溶媒を回収した後、８７.０ｇ、定量的収量)。
【０２８３】 実施例１２５： ２−(２−アミノエチルチオメチル)３−トリフェニルメチルチオピリジン ２０ｍＬフラスコに、メタノール(２.０ｍＬ、９.０ｍｍｏｌ、２４当量)中の
２−(２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)３−トリフェ
ニルメチルチオピリジン(０.２０ｇ、０.３７ｍｍｏｌ、１.０当量)および４.５
Ｍ ＨＣｌ(乾燥)を添加した。溶液を冷蔵庫(４℃)に２時間置いた。２時間の最
後に、反応溶液を氷片入りの２０ｍＬ水にピペットで移しが、懸濁液がすぐに形
成された。ビス−ＨＣｌ塩を次に飽和炭酸水素ナトリウム(１ｍＬ)で中和し、酢
酸エチル(１５ｍＬ)で溶出した。相を分離し、水性相を更に酢酸エチル(１０ｍ
Ｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶
媒を真空で除去して、主に３−トリフェニルメチルチオ−２−(２−アミノエチ
ルチオメチル)ピリジン(ＨＰＬＣ、ＮＭＲ)を含む白色粉末(８０ｍｇ、５０％)
を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４：１ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ)δ２.６５ｐｐｍ(ｔ, ２
Ｈ), ３.００(ｔ, ２Ｈ), ３.５２(ｓ, ２Ｈ), ６.８２(ｄ, １Ｈ), ７.００−
７.４０(ｍ, １５Ｈ), ８.２０(ｄ, １Ｈ)。
【０２８４】 実施例１２６： ２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−tert−ブチルアスパルチル
)アミノエチルチオメチル]−３−トリフェニルメチルチオピリジン ２−(２−アミノエチルチオメチル)３−トリフェニルメチルチオピリジン(５
７.１ｇ、１２９ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(２８５ｍＬ)の撹拌した溶液に、Ｎ−(t
ert−ブトキシカルボニル)−４−tert−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸ペンタフル
オロフェノールエステル(５２.８ｇ、１１６ｍｍｏｌ)の溶液を添加し、混合物
を室温で４時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム(０.９Ｍ、１Ｌ)の水性
溶液で洗浄した。有機層を分離し、２回食塩水(５００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン(４００ｍＬ)を、撹拌しながら、次いで酢酸
エチルを添加して透明溶液を得た。得られた溶液をシリカゲルのプラグ(３００
ｍＬ；２インチ層)を通して濾過し、続いて酢酸エチル−ヘキサン溶液(１Ｌ)で
洗浄した。合わせた濾液を油状残渣に濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー
で、酢酸エチル−ヘキサン溶液(１：２、次いで１：１および最後に２：１)の段
階的勾配溶出を使用して精製した。濾液を蒸発させて、２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−４−tert−ブチルアスパルチル)アミノエチルチオメチ
ル]−３−トリフェニルメチルチオピリジン(６５ｇ、７５％)の油状残渣を得、
それをすぐに次段階に使用した。
【０２８５】 実施例１２７： ２−(２−Ｌ−アスパルチルアミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリジン
二塩酸塩 ２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−tert−ブチルアスパルチ
ル)アミノエチルチオメチル]−３−トリフェニルメチルチオピリジン(６５ｇ、
８７ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１３０ｍＬ)の撹拌した溶液に、窒素中、トリ
エチルシラン(１３０ｍＬ、８１０ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を０℃に冷却した。
トリフルオロ酢酸(６５０ｍＬ)を添加し、混合物を室温に戻し、３.５時間撹拌
させた。混合物を、シロップ残渣まで減圧下濃縮し(〜３０℃浴)、それを次いで
酢酸エチル(３００ｍＬ)に溶解した。この溶液に、乾燥ＨＣｌの酢酸エチル(１
５０ｍＬ、１.７５Ｍ、２６２ｍｍｏｌ)溶液、続いて更なる酢酸エチル(３００
ｍＬ)を添加し、撹拌を容易にした。更に３０分撹拌後、固体を窒素下の濾過に
より回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて２−(２−Ｌ−アスパルチ
ルアミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリジン二塩酸塩を白色粉末(３３
.７ｇ、９９％)として得た。
【０２８６】 実施例１２８：ビス(２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−tert
−ブチルアスパルチル)アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イル)ジスルフィ
ド フラスコに、ビス(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル)ジスルフ
ィド(８０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ、１.０当量)、水性１Ｍ 炭酸水素ナトリウム
(２.０ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ、１０当量)および水(５ｍＬ)を入れた。これに、酢
酸エチル(２.５ｍＬ)に溶解させたＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−４−tert
−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸ペンタフルオロフェノールエステル(０.１８ｇ、
０.４０ｍｍｏｌ、２.０当量)、続いて塩化ナトリウム(５０ｍｇ、１０％溶液)
を添加した。２相混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。層を分離し、水性相
を更なる酢酸エチル(２.５ｍＬ)で洗浄した。有機抽出物を合わせ、食塩水(２×
５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で溶媒を除去した
。得られた油状生成物をラジアルクロマトグラフィーで精製し、最初は１：５(
ｖ／ｖ)ヘキサン−酢酸エチルで極性の低い物質を除去し、続いて希釈していな
い酢酸エチルで、純粋ビス(２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４
−tert−ブチルアスパルチル)アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イル)ジス
ルフィド(１００ｍｇ、収率５４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.５
０ｐｐｍ(ｓ, １８Ｈ), １.５５(ｓ, １８Ｈ), ２.７２(ｍ, ６Ｈ), ２.９２(ｄ
, ２Ｈ), ２.９８(ｑ, ２Ｈ), ３.５５(ｑ, ４Ｈ), ４.５５(ｄ, ２Ｈ), ５.８
０(ｄ, ２Ｈ), ７.３５(ｍ, ４Ｈ), ８.１０(ｄ, ２Ｈ), ８.５０(ｄ, ２Ｈ)。
【０２８７】 実施例１２９： ２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−tert−ブチルアスパルチル
)アミノエチルチオメチル]−３−メルカプトピリジン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１７０ｍＬ)中のビス(２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−４−tert−ブチルアスパルチル)アミノエチルチオメチ
ル]ピリド−３−イル)ジスルフィド(１９.３ｇ、４１.０ｍｍｏｌ)の撹拌した溶
液に、水(１.７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ)、続いてトリフェニルホスフィン(１１.８
ｇ、４５ｍｍｏｌ)を添加した。４時間、室温の後、更なるトリフェニルホスフ
ィン(５.３８ｇ、２０.５ｍｍｏｌ)を添加し、反応を室温で一晩続けた。反応混
合物を水(５００ｍＬ)と３：１(ｖ／ｖ)酢酸エチル−ヘキサンに分配した。有機
抽出物を食塩水(３×２５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮して、２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−tert−ブチル
アスパルチル)アミノエチルチオメチル]−３−メルカプトピリジンを得、それを
すぐに次反応に使用した。
【０２８８】 実施例１３０： ２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−tert−ブチルアスパルチル
)アミノエチルチオメチル]−３−メルカプトピリジン メカニカルスターラーを備えたフラスコに２−(２−アミノエチルチオメチル)
−３−メルカプトピリジン二塩酸塩(２.１ｇ、７.７ｍｍｏｌ、１.０７当量)、
Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−４−tert−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸ペン
タフルオロフェノールエステル(３.３ｇ、７.２ｍｍｏｌ、１.０当量)、トリエ
チルアミン(２.1 ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、２.１当量)およびＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド(５５ｍＬ)を入れた。溶液を２０℃で３時間撹拌した。溶液を２００ｍ
Ｌに水で希釈し、３：１(ｖ／ｖ)酢酸エチル−ヘキサン(２×５０ｍＬ)で洗浄し
た。合わせた有機抽出物を食塩水(３×１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−tert−ブチルアスパルチル)アミノエチルチオメチル]−３−メル
カプトピリジンを得、それを更に精製することなく次段階に使用した。
【０２８９】 実施例１３１： ２−(２−Ｌ−アスパルチルアミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリジン
二塩酸塩 マグネティックスターラーを備えたフラスコに、２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−４−tert−ブチルアスパルチル)アミノエチルチオメチル]−
３−メルカプトピリジン(０.２４ｇ、０.５１ｍｍｏｌ、１.０当量)、続いてＣ
Ｈ２Ｃｌ２(１.２ｍＬ)およびトリエチルシラン(１.２ｍＬ)を入れた。トリフル
オロ酢酸(４.８ｍＬ)を溶液に滴下し、それを２０℃で３時間撹拌した。溶液を
真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(２５ｍＬ)に溶解した。この溶液を無水ＨＣｌ
でバブリングした。ほとんどすぐに沈殿した白色固体を注意深く濾過し、水分に
暴露させずに酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて０.１８ｇ(９０％)２−(２
−Ｌ−アスパルチルアミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリジン二塩酸
塩を白色粉末として得た。
【０２９０】 実施例１３２： (Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフェ
ニルメチル)オキシイミノ−酢酸ナトリウム (Ｚ)−２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イ
ル)−２−(トリフェニルメチル)オキシイミノ酢酸メチル(７.３ｇ、１４.１ｍｍ
ｏｌ)の懸濁液を８０℃に、５５ｍＬの２：１(ｖ／ｖ)水性ＮａＯＨ(２.５Ｍ)お
よびエタノール中で加熱還流した。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、沈
殿を濾過により回収し、水で洗浄し(洗液は元の濾液と合わせなかった)、真空で
乾燥させて結晶性(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)
−２−(トリフェニルメチル)オキシイミノ酢酸ナトリウム(３.０８ｇ、収率４８
％)を得た。濾液を更に２４時間の８０℃での加熱に再び付し、上記後処理を繰
り返して(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(
トリフェニルメチル)オキシイミノ酢酸ナトリウム(１.４３ｇ、収率２２％)の第
２のクロップを得た。(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−
イル)−２−(トリフェニルメチル)オキシイミノ酢酸ナトリウム(０.４９ｇ、収
率８％)の第３のクロップを、濾液を更に２４時間の８０℃での加熱に付した後
に得た。
【０２９１】 実施例１３３： (７Ｒ)−７−アミノ−３−クロロセフ−３−エム−４−カルボン酸、tert−ブチ
ルエステル 酢酸ｔ−ブチル(５１０ｍＬ)中の７−アミノ−３−クロロセフ−３−エム−４
−カルボン酸(２３.７ｇ、１０１.２ｍｍｏｌ)の懸濁液に、窒素下、ＢＦ３エー
テラート(８０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で完全な溶解が観察されるまで激し
く撹拌した。２.５時間後、反応混合物を撹拌した氷水(１Ｌ)に注ぎ、有機層を
廃棄した。水性層を１：１(ｖ／ｖ)酢酸エチル−ヘキサン(２００ｍＬ)で洗浄し
、分離した。この水性溶液に、氷冷し、撹拌しながら、酢酸エチル(５００ｍＬ)
を添加し、続いて炭酸ナトリウム(２１６ｇ)を８−８.５のｐＨに到達するまで
徐々に添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した
。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油状
残渣(２８ｇ)を得、それはフラスコを浴から除去した後、固化した。この残渣に
トルエン(１００ｍＬ；一部溶解)、続いてヘキサン(１００ｍＬ)を添加した。１
０分の更なる撹拌後、結晶(７Ｒ)−７−アミノ−３−クロロセフ−３−エム−４
−カルボン酸、tert−ブチルエステルを濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾
燥させた(１５.４ｇ；５２％)。
【０２９２】 実施例１３４： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメチルオキシイミノ)アセトアミド−３−クロロセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、tert−ブチルエステル (Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−トリフェ
ニルメチルオキシイミノ酢酸ナトリウム(１４.３８ｇ、３１.７ｍｍｏｌ)の 乾
燥ＴＨＦ(１７０ｇ)の撹拌した懸濁液に、クロロリン酸ジフェニル(９.９ｍＬ、
４７.８ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。数分の撹拌後、ほとんどの出発物質
が溶解した。撹拌を１時間、環境温度で続け、tert−ブチル(７Ｒ)−７−アミノ
−３−クロロセフ−３−エム−４−カルボン酸(９.１９ｇ、３１.７ｍｍｏｌ、
１.０当量)、続いて２,６−ルチジン(３.７ｍＬ、３１.７ｍｍｏｌ、１.０当量)
を添加した。３時間室温の後、反応混合物を酢酸エチル(２００ｍＬ)と０.５Ｍ
ＨＣｌ(１００ｍＬ)に分配した。相分離後、有機層を再び０.５Ｍ ＨＣｌ(１
００ｍＬ)、次いで０.５Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液(２×１００ｍＬ)で洗浄した。有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、約６０ｍＬの容量に濃縮した。この溶液
に１：２酢酸エチル−ヘキサン(８０ｍＬ)を添加し、種晶添加後、生成物(７Ｒ)
−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール３−イル)−２−(ト
リフェニルメチルオキシイミノ)アセトアミド−３−クロロセフ−３−エム−４
−カルボン酸、tert−ブチルエステルが一晩で結晶化した。固体を濾過により回
収し、真空で換装させて、１４.１ｇ(６３％)の生成物を得た。
【０２９３】 実施例１３５： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメチルオキシイミノ)アセトアミド−３−[２−(２−Ｌ−(Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−４−tert−ブチルアスパルチル)アミノエチルチ
オメチル)ピリド−３−イルチオ]セフ−３−エム−４−カルボン酸、tert−ブチ
ルエステル マグネティックスターラーを備えた、窒素パージしたフラスコに、室温でＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド(３３５ｍＬ、乾燥窒素の気流での長時間のパージに
より脱酸素)、(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル
−３−イル)−２−(トリフェニルメチルオキシイミノ)アセトアミド−３−クロ
ロセフ−３−エム−４−カルボン酸、tert−ブチルエステル(１６.０ｇ、２２.
８ｍｍｏｌ)、ビス(２−[２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−tert−
ブチルアスパルチル)アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イル)ジスルフィド(
１０.８ｇ、１１.４ｍｍｏｌ)、水(３.４ｍＬ)およびトリフェニルホスフィン(
６.６ｇ、２５.１ｍｍｏｌ)を添加した。一晩反応させた後、反応混合物を酢酸
エチル／ヘキサン３：１(ｖ／ｖ)混合物(９００ｍＬ)および水(１.５Ｌ)に分配
した。有機層を水で徹底的に洗浄し、減圧下で濃縮して、油状残渣を得た。シリ
カゲルカラムでのクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチルでの勾配溶出)によ
り、(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル
)−２−(トリフェニルメチルオキシイミノ)アセトアミド−３−[２−(２−Ｌ−(
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−tert−ブチルアスパルチル)アミノエチル
チオメチル)ピリド−３−イルチオ]セフ−３−エム−４−カルボン酸、tert−ブ
チルエステル(１８.４ｇ、８４％)が、少量の不純トリフェニルホスフィンオキ
シドと共に得られた。
【０２９４】 実施例１３６： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメチルオキシイミノ)アセトアミド−３−(２−(２−Ｌ−アス
パルチルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ)セフ−３−エム−４−
カルボン酸、tert−ブチルエステル マグネティックスターラーを備えた窒素パージしたフラスコに、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド(４５ｍＬ、乾燥窒素の気流での長時間のパージにより脱酸素)
、(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)
−２−(トリフェニルメチルオキシイミノ)アセトアミド−３−クロロセフ−３−
エム−４−カルボン酸、tert−ブチルエステル(１０.５ｇ、１４.９ｍｍｏｌ)お
よび２−(２−Ｌ−アスパルチルアミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリ
ジン二塩酸塩(７.５ｇ、１９.３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を出発物質が完全
に溶解するまで撹拌し、次いで０℃に冷却した(氷水浴)。トリエタノールアミン
(５.８ｇ、３８.９ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ｍＬ)の溶液を
一度に添加した。４.５時間後、更にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の
２−(２−Ｌ−アスパルチルアミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリジン
二塩酸塩(０.７ｇ、１.８ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍＬ
)中のトリエタノールアミン(０.５４ｇ、３.６ｍｍｏｌ)を添加した。更に１時
間後、反応混合物を激しく撹拌した水(１００ｍＬ)および氷片(２００ｍＬ)の混
合物に注いだ。撹拌を全ての氷が溶けるまで続けた。沈殿粗生成物を濾過し、激
しく水で洗浄し、一晩真空で乾燥させた。粗生成物を３回酢酸エチル(３×２０
０ｍＬ)で、スパーテルでの徹底的なトリチュレーションを繰り返しながら洗浄
した。得られた黄色沈殿を乾燥させ、(７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフェニルメチルオキシイミノ)アセ
トアミド−３−(２−(２−Ｌ−アスパルチルアミノエチルチオメチル)ピリド−
３−イルチオ)セフ−３−エム−４−カルボン酸、tert−ブチルエステル(１３.
２ｇ、収率９０％)を得た。
【０２９５】 実施例１３７： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(トリフェニルメチルオキシイミノ)アセトアミド−３−(２−(２−Ｌ−アス
パルチルアミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ)セフ−３−エム−４−
カルボン酸、tert−ブチルエステル マグネティックスターラーを備えた窒素パージしたフラスコに、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド(２.４ｍＬ)(乾燥窒素の気流での長時間のパージにより脱酸素
)、２−(２−Ｌ−アスパルチルアミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリ
ジン二塩酸塩(０.２２ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を出発物質が完
全に溶解するまで撹拌し、次いで０℃に冷却した(氷水浴)。水酸化ナトリウムの
水溶液(０.３８ｍＬ、３.０Ｍ、１.１４ｍｍｏｌ)を添加し、続いて(７Ｒ)−７
−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフ
ェニルメチルオキシイミノ)アセトアミド−３−クロロセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸、tert−ブチルエステル(０.４０ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)を添加した。４
時間後、反応混合物を激しく撹拌した氷水を入れたフラスコに注いだ。沈殿生成
物を濾過し、徹底的に水で洗浄し、一晩真空で乾燥させた。粗生成物を３回酢酸
エチルで、スパーテルでの徹底的なトリチュレーションを繰り返しながら洗浄し
た。得られた黄色沈殿を真空で乾燥させ、(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ
−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフェニルメチルオキシイミノ
)アセトアミド−３−(２−(２−Ｌ−アスパルチルアミノエチルチオメチル)ピリ
ド−３−イルチオ)セフ−３−エム−４−カルボン酸、tert−ブチルエステル(０
.４６ｇ、収率９０％)を得た。
【０２９６】 実施例１３８： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド−３−[２−(２−Ｌ−アスパルチル)アミ
ノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]セフ−３−エム−４−カルボン酸、
ビス−トリフルオロ酢酸塩 磁気撹拌棒および窒素パージを備えたフラスコに、(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(
５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフェニルメチルオ
キシイミノ)アセトアミド−３−[２−(２−Ｌ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
−４−tert−ブチルアスパルチル)アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチ
オ]セフ−３−エム−４−カルボン酸、tert−ブチルエステル(３.５ｇ、３ｍｍ
ｏｌ)、続いてジクロロメタン(２０ｍＬ)を入れた。透明な明黄色溶液にトリエ
チルシラン(１０.５ｍＬ)、続いてトリフルオロ酢酸(３５ｍＬ)を２分にわたり
滴下した。得られた黄色溶液を２０℃で８時間撹拌した。酸性溶液を急速に撹拌
している０℃に冷却しているジエチルエーテル(３００ｍＬ)に注ぎ、得られた白
色固体を濾過により回収した。フィルターケーキを新鮮なジエチルエーテル(２
×２０ｍＬ)で洗浄し、２.４１ｇ(８６％)(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ
−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
−３−[２(２−Ｌ−アスパルチル)アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチ
オ]セフ−３−エム−４−カルボン酸、ビストリフルオロ酢酸塩を得た。ＮＭＲ
：実施例１２０ この塩を、実施例１２１に先に記載のように、両極イオン形に加工した。
【０２９７】 実施例１３９： (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド−３−[２−(２−Ｌ−アスパルチル)アミ
ノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−エム−４−カルボキシレート、ビ
ス−トリフルオロ酢酸塩 磁気撹拌棒およびパージを備えたフラスコに、(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−
アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフェニルメチルオキシ
イミノ)アセトアミド−３−[２−(２−Ｌ−アスパルチルチオメチル)ピリド−３
−イルチオ」セファー３エム−４−カルボキン酸tert−ブチル(１２.２ｇ、１２.
０ｍｍｏｌ)、ジクロロメタン(６１ｍＬ)およびトリエチルシラン(６１ｍＬ、３
８０ｍｍｏｌ)を入れた。混合物を０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸(２４
４ｍＬ、３.２０ｍｏｌ)を滴下した。添加に続いて、冷却浴を除去し、反応物を
室温に暖めた。３時間後に、混合物を減圧下で濃縮し、油状残渣を得た。ジイソ
プロピルエーテル(４００ｍＬ)を撹拌しながら添加し、沈殿物を一晩４℃で貯蔵
した。顆粒状沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで完全に洗浄し、そして
真空で乾燥し、１２.８ｇの(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−
チアジアゾル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド−３−[２−(
２−Ｌ−アスパルチル)アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イルチオ]−エム
−４−カルボキシレート、ビス−トリフルオロ酢酸塩を得た。 ＮＭＲ：実施例１２０ 前記実施例１２１のように、この塩を双性イオン形に加工した。
【０２９８】 実施例１４０：化合物１７のプロドラッグの評価 本発明の一つの態様は、化合物１７のプロドラッグの形成である。これらのプ
ロドラッグは改善された溶解性を示し、患者へのこれらの高濃度での投与を可能
にする。化合物１７の幾つかのプロドラッグを合成し、そしてそれらの溶解性を
生理学的ｐＨ付近で測定している。化合物１７の放出を、３種(ラット、サルお
よびヒト)の血清酵素によるプロドラッグの加水分解のインビトロの速度を分析
することによって決定する。
【０２９９】 Ａ．溶解性プロトコル 少量の固体の塩(５−８ｍｇ)をスクリューキャップバイアルに秤量する。水を
添加し、その固体を高濃度で溶解する(５０−７５ｍｇ／ｍＬ)。この溶液に、少
量(１−５μＬインクレメント)の０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、混合後に
わずかな沈殿物が残るまで添加する。この懸濁液を室温で、周期的に撹拌をしな
がら、１５分間放置する。次いで、懸濁液のアリコートをエッペンドルフ管に移
し、そして１４０００ｒｐｍで１.５分間遠心分離する。上清の一部を水で希釈
し、濾過し、そして標準的キャリブレーション曲線に対してＨＰＬＣによって定
量する。上清のｐＨを、細い針のプローブを使用して測定する。それぞれの続く
定量のために、新しいサンプルを使用して、より多い０.１Ｎ水酸化ナトリウム
を添加し、ｐＨをごくわずかに上昇させ、そしてこの手法の残りの部分を反復す
る。５ないし７回の定量を実施し、濃度に対するｐＨの曲線を作成する。
【０３００】 双性イオンで開始するときに、固体の双性イオンを水に懸濁する。０.１Ｎ水
酸化ナトリウムまたは０.１Ｎ塩酸を添加し、固体の溶解を開始させる。これら
の懸濁液を室温で１５分間頻繁に混合し、次いで前記のように処理する(遠心分
離、希釈および定量)。
【０３０１】 Ｂ．血清におけるプロドラッグ開裂の定量 新鮮なコントロールのヒト血清、新鮮なコントロールのラット血清、およびア
カゲザル血漿(ヘパリン処理され、冷凍保存された)を、振盪している水浴で１５
分間３７℃で前培養した。血清または血漿のｐＨを試験切片を使用して測定した
。次いで、２５μＬの１７の水溶液(２ｍｇ／ｍＬ)またはそのそれぞれのプロド
ラッグを各マトリックスに添加し、１ｍＬの最終溶液容量とする。１００μＬの
アリコートを、投薬後の時間＝０、１５、３０、および６０分で除去しながら、
溶液を１時間３７℃で培養した。アリコートを２００μＬの４％トリクロロ酢酸
に添加し、撹拌し、エッペンドルフ微量遠心機で１４０００ｒｐｍで１０分間遠
心分離した。次いで、２５μＬの各上清をＨＰＬＣ＊で分析した。１７またはそ
のそれぞれのプロドラッグの分解を、時間＝０のＡＵＣに対する時間ｔのＡＵＣ
のパーセンテージとして測定した。そのそれぞれのプロドラッグからの１７の放
出の速度を、１７の理論的に可能性のあるＡＵＣに対する、時間ｔに観察された
１７のＡＵＣのパーセンテージとして測定し、これは標準濃度曲線との比較によ
って定量した。
【０３０２】＊ ＨＰＬＣ条件：Beckman Ultrasphere C18カラム、5ミクロン、４.６ｍｍ×２
５ｃｍ。１ｍＬ／分の９５％ ０.１Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６、２０分間
で５％アセトニトリルと２５％アセトニトリルの勾配、２５４および２８０ｎＭ
でピークの検出を有する。
【０３０３】 実施例１４１：生物学的活性 インビトロ抗菌性評価 感受性試験 ７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン酸の抗微
生物性活性の結果を、表１に示す(μｇ／ｍＬにおけるＭＩＣ)。 化合物を、ＮＣＣＬＳ(１)によって推奨されるように実施したブイヨン微量希
釈検定を使用して、細菌株のパネルに対する抗微生物性活性について評価した。
最小阻害濃度(ＭＩＣ)を、細菌の成長を防止した薬物の最低の濃度として定義し
た。以下の１６種の生物が、評価の最初のパネルである。
【０３０４】
【表１】
【０３０５】 この最初のパネルについて、検定をMueller-Hinton Broth(MHB)中で実施し、
５×１０５ＣＦＵ／ｍＬ(早期対数期培養物から)の最終細菌接種量および１００
μＬの最終体積であった。イミペネム、バンコマイシン、ペニシリンＧ、ジクロ
キサシリン(ＭＳＳＡ ＡＴＣＣ２９２１３に対してのみ)を含むコントロール薬
物、および新規化合物を、望まれる最終濃度の２倍と同等な濃度で調製した。化
合物の希釈を、マルチチャンネルピペットを使用して、連続２倍希釈によってプ
レート中で直接的に調製した。ポジティブおよびネガティブ成長コントロールを
それぞれのプレートに含めた。
【０３０６】 細菌接種物を以下の様に調製した。各株について、１の単離したコロニーを使
用して、８ｍＬの体積のMueller-Hintonブイヨンを接種し、そしてこれらの培養
物を一晩(２０時間)３５℃で振盪培養器で培養した。Enterococcus株を除く他、
次いで、培養物を１：１０で希釈し、さらに１時間３５℃で振盪培養器で成長さ
せた。接種物を、早期対数期(１時間)培養物を１：１０００にMueller-Hintonブ
イヨンで希釈することによって調製した。E. faeciumおよびE. faecalisを、そ
れぞれ一晩培養物を１：３３３および１：６６６で新鮮なMueller-Hintonブイヨ
ンで希釈することによって調製した。５０μＬの体積の接種物を、各ウェルに添
加した。この手順によって、およそ５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの接種物を得た。正
確な接種量を、ＴＳＡにおける細菌懸濁液の１０μＬの１０倍連続希釈を適用す
ることによって定量した。一晩３５℃でインキュベーションした後、コロニー形
成単位を手でカウントした。
【０３０７】 マイクロタイタープレートを３５℃で２４時間培養し、そして６５０ｎｍでマ
イクロタイタープレートリーダー(Molecular Deveces)を使用して、並びにマイ
クロタイタープレートリーディングミラーを使用する視覚的観察によって読んだ
。ＭＩＣを、生物の可視的な成長が完全に阻害される最低濃度として定義する。
１．National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS). 1997. M
ethods for Dilution of Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria T
hat Grow Aerobically - Fourth Edition; Approved Standard. NCCLS Document
M7-A4, Vol. 17 No.2.
【０３０８】 血清結合定量 化合物のヒト血清タンパク質に対する結合の程度のおよその測定を、ヒト血清
の、選択された細菌株に対するＭＩＣ値が定量される培地に対する添加の影響の
定量によって達成することができる。添加したヒト血清の存在下で取得したＭＩ
Ｃ値の、血清添加なしで定量されたＭＩＣ値に対する割合を、血清結合の基準と
して使用し、そしてそのような定量の結果を以下の表２に示す。
【０３０９】 前記の標準的ＭＩＣ定量に加えて、ブドウ球菌株ＡＴＣＣ２９２１３をまた、
ヒト血清：ＭＨＢの１：１の割合で試験し、血清中の試験化合物の生物学的活性
の予備的な評価を得る。検定を、１×１０６ＣＦＵ／ｍＬ(早期対数期培養物か
ら)の最終細菌接種量で、そして１００μＬの最終体積で、ヒト血清およびMuell
er-Hintonブイヨン(ＨＳＭＨＢ)中で実施した。イミペネム、バンコマイシン、
ジクロキサシリンを含むコントロール薬物、および新規化合物を、望まれる最終
濃度の４倍と同等である２倍濃縮Mueller-Hintonブイヨン中で調製した。化合物
の希釈は、マルチチャンネルピペットを使用して、２倍濃縮Mueller-Hinton中の
連続２倍希釈によってプレート中で直接的に調製した。
【０３１０】 各プレートにポジティブおよびネガティブ成長コントロールを含めた。全部で
５０μＬのヒト血清をすべてのウェルに添加した。S. aureus ＡＴＣＣ２９２１
３をＭＨＢ中で一晩成長させ(前記ＭＩＣ定量参照)、次いで、培養物を１：１０
で希釈し、さらに１時間３５℃で振盪培養器で成長させた。接種物を早期対数期
(１時間)培養物を１：１００に、新鮮な２倍濃縮Mueller-Hintonブイヨンで希釈
することによって調製した。２５μＬの体積の接種量を、各ウェルに添加した。
この手法によって、およそ５×１０６ＣＦＵ／ｍＬの接種量を得た。正確な接種
量を、ＴＳＡにおける細菌懸濁液の１０μＬの１０倍連続希釈を適用することに
よって定量した。一晩３５℃でインキュベーションした後、コロニー形成単位を
手でカウントした。
【０３１１】 選択されたセファロスポリン化合物の結合のより正確な測定を、下記の様にＨ
ＰＬＣを使用して実施した。表２の対応する値は、血清タンパク質に結合したと
考えられるセファロスポリン化合物のパーセンテージを示す。
【０３１２】 １．３７±２℃に予め暖めた振盪している水浴に血清を５から１０分置き、血清
を３７℃に温める。血清が３７℃である間に、ｐＨペーパーを使用して血清ｐＨ
を測定し、そして記録する。測定を３分離して２回行う。ｐＨが７.４±０.４で
はないならば、そのときは、血清上を５％ＣＯ２／９５％Ｏ２でブローすること
によってｐＨを調節する。数分のブローイングの後、血清を３７℃に温め、そし
てｐＨペーパーを使用して、３分間あけて測定を２回実施する。４℃で保存する
。血清は７日間安定である。それぞれの使用の前に、ｐＨを常にチェックする。
【０３１３】 ２．いずれもの遠心分離の前に、遠心分離温度は２５±２℃に調節しなければな
らない。ローターにおける２つの水を入れた管で、２５℃に温度を調節し、検定
で使用するのと同じスピード(１９００ｇ)で４５分間回転させることによって、
遠心機を予め暖める。遠心機が停止するとき、キャリブレーションした温度計で
水の管の温度を速やかにチェックする。水の管の温度は２５±２℃でなければな
らない。最終的に温度が前記基準に適合しないときは、温度設定を調節し、そし
てさらに４５分間回転させる。温度が２５±２℃となるまで、回転を継続し、そ
して温度を測定し、そして設定を調節する。
【０３１４】 ３．ブランクｐＨ７.４血清をAmicon Centrifree Micropartition装置にピペッ
ティングすることによって、ブランク限外濾過液を調製する。遠心機：固定角ロ
ーター、１９００ｇ、２０分間２５℃。限外濾過液のｐＨを測定し、そして血清
のｐＨに調節する(７.４±０.２)。
【０３１５】 ４．１９０μｌのブランク限外濾過液を、ラベルした１.７ｍＬポリプロピレン
微量遠心管のセットにピペッティングする。１０μＬの適当な標準ストックの５
０、２００、１０００μｇ／ｍＬをピペッティングし、そしてそれぞれ２.５、
１０、および５０μｇ／ｍＬの標準を作成する。各管をよく撹拌する。標準サン
プルの１つのセットを、０.２Ｍ酢酸と１：１で混合し、そしてＨＰＬＣ(ＭＳＴ
Ｄ)に注入する。これらのサンプルは膜標準であり、そして他の標準と比較する
ために使用する。１９０ｕｌの限外濾過液をピペッティングし、そして標準が調
製されるいずれかの溶液(例えば水)の１０ｕｌでスパイクし(spike)、ゼロ標準
を作成する。
【０３１６】 ５．４７５μＬの暖めたブランクｐＨ７.４血清を、それぞれの２つについて、
ラベルした１.７ｍＬポリプロピレン微量遠心管のセットにピペッティングする(
血清Ａおよび血清Ｂ)。２５μＬの１０００μｇ／ｍＬ標準ストックを各管にピ
ペッティングし、各管をよく撹拌し、血清標準５０μｇ／ｍＬを作成する。１０
０μＬの血清を除去し、そして撹拌しながら２００μＬの４％ＴＣＡで脱タンパ
クし、血清タイム０を作成する(血清５０、Ｔ０)。血清管を、３７℃の振盪して
いる水浴に１０分間置く。１００μＬの血清をピペットアウトし、そして２００
μＬの４％ＴＣＡで脱タンパクし、血清タイム１０を作成する(血清５０、Ｔ１
０)。２００ｕｌの血清標準５０μｇ／ｍＬを限外濾過装置にピペッティングし
、それをＴＣＡで処理せず、サンプル中の遊離薬物を定量する(ラット血清５０)
。
【０３１７】 ６．血清および標準サンプルをラベルしたAmicon Centrifree Micropartitionフ
ィルターへ移し、そして遠心分離する：１９００ｇ、２５℃１０分間。抽出した
血清サンプル(Ｔ０およびＴ１０)を、回転し、上清をＨＰＬＣバイアルに負荷す
る。 ７．１００μＬの限外濾過液サンプルおよび１００μＬの０.２Ｍ酢酸を共に混
合し、限外濾過液中の化合物を安定化させる。 ８．全部の安定化した限外濾過液溶液をラベルしたテフロン（登録商標）セプタ
ムを有するオートインジェクターＨＰＬＣバイアルキャップに移し、そしてＨＰ
ＬＣにインジェクションする。
【０３１８】 計算： ピーク高または面積を加重線形回帰(weighted linear regression)に使用する
。 ヒト血清タンパク質に対する高レベルの結合は、体内の抗菌性活性について利
用可能である化合物の濃度を限界付ける。したがって、ヒト血清結合として＜９
０のレベルを有する化合物が好ましい。表２に示すデーターは、ヒト血清結合を
定量した本発明の対象である７−アシルアミノ−３−へテロアリールチオ−３−
セフェムカルボン酸のなかで、化合物２３および２９を除く他、結合のレベルが
望ましい範囲であることを示す。体内で抗菌性活性について利用可能である非結
合性化合物のなおより高い濃度を提供する、ヒト血清タンパク質への結合のレベ
ルとして＜８０％であるのがなおより好ましい。表２に示したデーターは、化合
物３、１４、１７、１８、１９、および２５が、ヒト血清タンパク質への結合の
レベルとして＜８０％を示すことを示す。
【０３１９】 ラット血清における化合物のインビトロ安定性 一般に、７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン
酸のクラスからの化合物は、最も典型的なセファロスポリンよりも、より高い化
学反応性および化学的または酵素的分解に対するより低い安定性を有する。それ
らの多くは、ラット血清中のインビトロの安定性が限られていることがわかった
。表２に示した結果は、ラット血清中の６０分のインキュベーションによるセフ
ァロスポリン化合物の最初の量の喪失パーセンテージを表す。
【０３２０】 ラット血清におけるセファロスポリン化合物の分解の程度を測定するための手
法は以下の通りである： 新鮮なコントロールのラットの血清(ヘパリン化され、そして冷凍保存された)
を、振盪している水浴で１５分間３７℃で前培養する。ｐＨをテストストリップ
スを使用して測定する。２５μＬの２ｍｇ／ｍＬ溶液セファロスポリン化合物(
水中)のものを、次いで、各マトリックスに添加し、１０００μＬとする。溶液
を３７℃で前培養した。１００ｕｌの溶液を投与後時間＝０、１５、３０、およ
び６０分で取得し、そして２００μＬの４％トリクロロ酢酸を添加し、撹拌し、
そしてエッペンドルフ微量遠心機で１０分間１４０００ｒｐｍで遠心分離した。
２５μＬのそれぞれの上清を、ＨＰＬＣに注入した。実験を、２５μＬの０.２
ｍｇ／ｍＬセファロスポリン化合物を使用して反復した。分解を、時間０のピー
ク面積に対する時間ｔのＨＰＬＣピーク面積のパーセンテージとして測定する。
【０３２１】 ＨＰＬＣ条件：Bechman Ultrasphere C18カラム。５ｕ。４.６ｍｍ×２５ｃｍ
。１ｍＬ／分の９５％の０.１Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ６、２０分間で５％Ａ
ＣＮから７５％バッファー／有機。２５４および２８０ｎｍでＵＶモニタリング
。
【０３２２】 セファロスポリン系の７−アシルアミノ−置換および３−ヘテロアリールチオ
−置換のある種の組み合わせが、７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−
３−セフェムカルボン酸化合物の改良された安定性という結果を生じる。そのよ
うな化合物の例は(表２)、化合物３、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化
合物１７、化合物２１、化合物２３、化合物２５、および化合物２７である。こ
れらの化合物の名前および構造を、前記の好ましい実施態様の詳細な説明のセク
ションIIに列挙している。
【０３２３】 インビボ評価 ラットにおける薬理動態学的評価 このクラスからの他の化合物を上回る７−アシルアミノ−３−へテロアリール
チオ−３−セフェムカルボン酸のクラスからのある種の化合物の血清安定性の改
良は、そのような化合物の改良された薬理動態学的パラメーターを定量する重要
なファクターである。
【０３２４】 血清安定性は、化合物の、体からのクリアランスに影響を及ぼす可能なファク
ターの一つとしてのみ認識されるけれども、増加された血清安定性の、ラットで
定量される７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン
酸のクラスからのある種の化合物のクリアランスへ及ぼすポジティブな影響は、
実質的である。
【０３２５】 セファロスポリン化合物のクリアランスの定量を、以下に記載する実施例プロ
トコルにしたがって実施し、それを化合物１７のクリアランスの定量のために使
用した。
【０３２６】 大腿部および頸静脈カテーテルを有する４匹のオスのＳＤラットを、Hilltop
Lab Animals, Inc.(Scottdale, PA)から取得した。大腿部および頸静脈のカテー
テルを１０単位／ｍＬの生食水中のヘパリンで満たし、そして溶液を毎日交換す
ることによって開放を維持した。動物を使用前の最低２日隔離し、そして１２時
間明期：暗期スケジュールを維持し、研究の間そして前に餌および水を一定に与
える。投与の日に、動物を２１２±０.００５ｇと秤量する(平均±ｓｄ)。
【０３２７】 すべての動物実験を、実験動物の世話および使用のためのＮＩＨ Guideにした
がって実施した。
【０３２８】 ４ｍｇ／ｍＬ(活性成分)の化合物１７のメシレート塩の投与溶液を、インジェ
クションのために滅菌生食水中で調製する。０.２ｍＬのインジェクション前血
液サンプルを頸静脈カテーテルから収集した後に、５ｍＬ／ｋｇ点滴として２０
分にわたり２０ｍｇ／ｋｇを大腿部カテーテル経由でイニシエートする。血液サ
ンプル(０.２ｍＬ等量)を、点滴の開始５、１５、２０、２５、３０および４５
分、そして１、２、３、および４時間後、頸静脈カテーテルから収集した。血液
を１０分間遠心分離し、そしてＨＰＬＣによる分析まで血清を＜−７０℃で貯蔵
する。
【０３２９】 それぞれの動物からの血漿濃度を、加重非線形回帰を使用して、セントラルコ
ンパートメントから０次挿入および１次排泄を有する２コンパートメントモデル
に適合させた(WinNonlin, Pharsight, Palo Alto, CA)。薬理動態学的パラメー
ターを、標準的計算式(Gibaldi M, Perrier D. 1982. Pharmacokinetics, 2nd e
d., Marcel Dekker Inc., New York.)を使用して適合させたパラメーターから計
算した。
【０３３０】 効験評価 引用抗生物質と比較したとき、インビトロで優れた活性を有する化合物を、以
下に記載する手法にしたがって致死性細菌性腹膜炎(lethal bacteremic periton
itis)についてのハツカネズミモデルでさらに評価する。
【０３３１】 １０匹マウス／群に、２.９８×１０７ｃｆｕのS. aureusＡＴＣＣ１３７０９
(Smith diffuse)で腹膜内に注射し、そしてＥＤ５０を定量するためにチャレン
ジ０および２時間後に、新規セファロスポリン抗生物質、イミペネムおよびバン
コマイシン連続倍数投与量で皮下に処置した。最初に２４.２−２６.１ｇの体重
のオスのSwiss-Websterマウスを、Charles River Labs, Hollister, CAから取得
した。マウスをケージ当たり１０匹収容し、そして自由に水およびマウス食(cho
w)を与える。
【０３３２】 Staphylococcus aureus ATCC13709(Smith diffuse)を３７℃でBrain-heart In
fusionブイヨン(BHIB)で一晩成長させた。続く朝に、それを新鮮ＢＨＩＢに継代
し、そして３７℃で４−５時間培養した。対数期成長細胞を生理的食塩水で一回
洗浄し、そして予め決定したプレートカウントによるＯＤ６００ｎｍの吸光度の
相関によって望まれる濃度に調節した(NCCLS, 1994)。細胞懸濁液を等体積のｄ
滅菌１４％ブタ胃粘素(２)と混合した。接種物を使用まで氷浴で維持した(＜１
時間)。
【０３３３】 マウスを０.５ｍＬ細菌懸濁液の腹膜内注射によってチャレンジした。細菌チ
ャレンジは２.９８×１０７ｃｆｕ／マウスである。
【０３３４】 イミペネム(Primaxin IV; Lot 7294A)、バンコマイシン(Vancocin; Lot 8MU60
W)、および新規セファロスポリン抗生物質を、滅菌水中のそれぞれ０.０７８−
０.００５ｍｇ／ｍＬ、１.２−０.０７５ｍｇ／ｍＬ、０.３−０.０２ｍｇ／ｍ
Ｌ、０.３−０.０２mg／mLおよび０.３−０.０２ｍｇ／ｍＬの濃度への連続２倍
希釈によって調製した(１)。すべての抗生物質を、チャレンジ０および２時間後
に、０.１ｍＬ体積で経皮的に投与した。すべての化合物の濃度は、生物活性成
分の重量に基づく。
【０３３５】 ５０％有効投与量(ＥＤ５０)を、Probitと名づけられたプログラム(Nycomed-S
alutar)を利用するプロビット法(３)によって計算した。 以下の表１および２におけるこれらの化合物ナンバーによって列挙された化合
物の名前および構造は、前記の好ましい実施態様の詳細な説明のセクションIIに
示されている。
【０３３６】
【表２】
【０３３７】
【表３】
【０３３８】
【表４】
【０３３９】
【表５】
【０３４０】
【表６】
【０３４１】 表２：７−アシルアミド−３−ヘテロアリールチオセフェム類の血清効果および
インビボ特性
【表７】
【０３４２】
【表８】
【０３４３】
【表９】 凡例 ａ．ＨＰＬＣによって定量されるような、血清へ結合した化合物の％(詳細は「
血清結合定量」参照)。 ｂ．S. aureus ATCC29213について添加されたヒト血清を有するおよび有しない
定量されたＭＩＣ値の率 ｃ.ＨＰＬＣによって定量されるような、ラット血清に対する６０分曝露の後の
％喪失(詳細は「ラット血清における化合物のインビトロ安定性」参照)。 ｄ．所定の投与量で定量されるラットにおけるクリアランス(詳細は「ラットに
おける薬理動態学的評価」参照)。 ｅ．マウスにおける実験的感染の処置の効験(詳細は「効験評価」参照)。 ｆ．バンコマイシン ｇ．イミペネム
【０３４４】 結論 当業者は、本発明がその目的を実施するためによく適合されることを容易に理
解し、そしてすでに述べられた結果および有利な点ならびにそこに固有なものを
取得する。ここで記載した分子複合体(molecular complexes)および方法、手法
、処理(処置)、分子、特定的化合物は、好ましい実施態様の現在の代表であり、
例であり、そして本発明の範囲を限定することを意図していない。そこの変形お
よび他の使用(用途)が、当業者にとって存在し、それは請求の範囲によって定義
される本発明の精神の範囲内に含まれる。
【０３４５】 置換を変化させることおよび修飾は、本発明の範囲および精神から離れること
なく、ここで開示された本発明に対して容易になされ得ることが、当業者にとっ
て直ちに明かである。
【０３４６】 本明細書で述べたすべての特許および公開は、本発明が属する技術の当業者の
水準を示す。すべての特許および刊行物は、それぞれの個々の刊行物が、引用に
よって含まれることがあたかも具体的に、および個々に指摘されているかのよう
に、同じ程度まで引用によってここに含まれる。
【０３４７】 ここで例証的に記載された本発明は、任意のエレメント(複数含む)、ここで特
に開示されていない制限、限定(複数含む)の不存在下で適切に実施され得る。し
たがって、例えば、ここでのそれぞれの例において、用語「・・・を含んでいる
」、「本質的に・・・からなる」および「・・・からなる」のいずれも、他の２
つの用語と置換され得る。使用された用語および表現は、説明のためであり、限
定のためではなく、そしてそのような用語および表現の使用において、示され、
および記載された特徴の任意の均等なもの(またはその一部)を除外することを意
図しておらず、しかし、種々の修飾が請求される本発明の範囲内で可能であるこ
とが認識される。
【０３４８】 したがって、本発明は、好ましい実施態様および所望による特徴によって特定
的に開示されたけれども、ここで開示された概念の修飾および変化は、当業者に
よって再分類され得、そしてそのような修飾および変化は添付の請求の範囲によ
って定義される本発明の範囲内であると考えられる、と理解されるべきである。
【０３４９】 さらに、マーカッシュグループによって、本発明の特徴および態様が記載され
ている場合、当業者は、それによって、本発明がまたマーカッシュグループの個
々のメンバーまたはメンバーのサブグループのいずれについても記載されている
ことを認識する。例えば、Ｘが臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択され
るように記載されているならば、臭素であるＸのクレームおよび臭素および塩素
であるＸのクレームは完全に記載されている。
【０３５０】 本発明はここで広く、そして一般的に記載されている。より狭い種(speces)お
よび一般式より下位の(subgeneric)グループ分けは、一般的な開示内であり、ま
た本発明の一部を形成する。これは、削除される事項がここで特定的に記載され
ているか否かにかかわらず、ジーナス(genus)からの任意の対象事項を除外する
、ただし書きまたは否定的な限定を有する、本発明の一般的記載を含む。 他の実施態様は特許請求の範囲の範囲内である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イソップ・チョウ アメリカ合衆国94040カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、ノートル・ダム・ドラ イブ1656番 (72)発明者 トマシュ・ブゥ・グリンカ アメリカ合衆国94086カリフォルニア州サ ニーベイル、ブエナ・ビスタ・アベニュ ー・ナンバー610、243番 (72)発明者 トレバー・カルキンズ アメリカ合衆国03053ニューハンプシャー 州ロンドンデリー、ワインディング・ポン ド・ロード61番 (72)発明者 ビング・ジェイ・リー アメリカ合衆国94024カリフォルニア州ロ ス・アルトス、カーボ・コート1335番 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA06 BA21 BB10 CA02 CA47 CB04 DA01 4C075 BB02 CC02 CC40 CC46 CD01 DD02 DD54 EE02 EE05 FF01 GG01 HH01 LL01 MM25 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CC11 MA01 MA04 NA14 NA15 ZB35

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩまたはII 【化１】 〔式中、 Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されてい
    てもよいヘテロ環からなる群から選択され、 ここで、該ヘテロ環はピリジル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群か
    ら選択される； ここで該アリールおよびヘテロ環は、各々独立してそして所望により、ヒドロキ
    シル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、アルキルチオ
    、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニト
    ロ、アミノ、アルコキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される置換
    基で置換されていてもよい； Ｒ２は水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されて
    いてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により
    置換されていてもよいアラルキルおよびトリアルキルシリルからなる群から選択
    される； ここで、該アルキル、アルケニル、アラルキルおよびアリールは、各々独立して
    そして所望により、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカ
    プト、シアノ、アルキルチオ、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、
    ニトロ、アミノ、アルコキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される
    置換基で置換されていてもよい； Ｒ１１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキ
    ル、所望により置換されていてもよいアルコキシおよび所望により置換されてい
    てもよいアミノからなる群から選択され、 ここで、該アルキル、アルコキシおよびアミノは、各々独立してそして所望によ
    り、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、
    アルキルチオ、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルケニル、ニ
    トロおよびカルボキサミドからなる群から選択される置換基で置換されていても
    よい； ａｌｋ１およびａｌｋ２はアルキレン基； ｐは０または１； Ｒ９９はＮＨ、硫黄、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される； ｑは０または１； ｒは０または１； Ｒ１２は−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−Ｃ(＝ＮＲ２４)−ＮＲ２５Ｒ２６、−
    Ｃ(＝ＮＲ２７)−ＮＲ２８Ｒ２９および−ＮＲ３０−ＣＨ(＝ＮＲ３１)からなる
    群から選択され、 ここでＲ２１−Ｒ３１は、各々独立してそして所望により、水素およびアルキル
    からなる群から選択され、 ここで、該アルキルは所望によりヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨ
    ード、メルカプト、シアノ、アルキルチオ、カルボキシル、オキソ、アルコキシ
    カルボニル、アルケニル、ニトロおよびカルボキサミドからなる群から選択され
    る置換基で置換されていてもよい； Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｅ、ＧおよびＪは各々独立して窒素または炭素であり、 ここで、該基Ａ、Ｂ、ＤおよびＬの特異的並置は 【化２】 からなる群から選択されるヘテロ環を形成し、 ここで、該基Ｅ、ＧおよびＪの特異的並置は 【化３】 からなる群から選択されるヘテロ環を形成するものである〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１が所望により置換されていてもよいヘテロ環である、請求
    項１に記載の化合物または塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ１の該ヘテロ環が、ハロゲンおよびアミノからなる群から
    選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物または
    塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ１の該ヘテロ環が、２−アミノチアゾール−４−イル、２
    −アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル、５−アミノ−１,２,４−チアジア
    ゾル−３−イルおよび２−アミノピリド−６−イルからなる群から選択される、
    請求項３に記載の化合物または塩。
  5. 【請求項５】 ａｌｋ１およびａｌｋ２が、各々独立してメチレン(−ＣＨ
    ２−)、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)、プロピレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)お
    よびブチレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)からなる群から選択される、請求
    項１に記載の化合物または塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ９９が硫黄またはＮＨである、請求項１に記載の化合物ま
    たは塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ１１が水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およ
    びクロロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ２１−Ｒ３１が、各々独立してそして所望により、水素お
    よびメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ１２が−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝
    ＮＨ)−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ(＝ＮＨ)からなる群から選択される、請求項８
    に記載の化合物または塩。
  10. 【請求項１０】 該基Ａ、Ｂ、ＤおよびＬの特異的並置が 【化４】 を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
  11. 【請求項１１】 該基Ｅ、ＧおよびＪの特異的並置が 【化５】 を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
  12. 【請求項１２】 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド−３−(２−アミノエチルチオ−１,３,４
    −チアジアゾル−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシルア
    ミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−２−メチル−
    １,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチ
    ル)−２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カ
    ルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシルア
    ミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾ
    ール−２−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
    ノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−２−メトキシ−
    １,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシルア
    ミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−ピリダジン−６−イ
    ルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシルア
    ミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−ピリダジン−３−イ
    ルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシルア
    ミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオ)−ピリミジン−４−イ
    ルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(ヒドロキシ
    イミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチル)−ピリダジン
    −３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−(２−アミノエチルチオメチル−１
    ,３,４−チアジアゾル−５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)
    −２−アミノエチルチオ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−
    ４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチル)
    −１,２,４−チアジアゾル−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、
    (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチ
    ル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノエチルチ
    オメチル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノエチルチオメ
    チル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチ
    ル)−２−アミノエチルアミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフ
    ェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメ
    チル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメ
    チル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(アミノチアゾール−４−イル)−２−(ヒドロキシルア
    ミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−４−イ
    ルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチ
    ル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチ
    ル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシルア
    ミノ)アセトアミド]−３−(２−アミノエチルチオ−１,３,４−チアジアゾル−
    ５−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
    ノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾー
    ル−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
    ノ)アセトアミド]−３−[３−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−４−イル
    チオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[３−(２−グアニジノエチルチ
    オメチル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−グアニジノエチルチオ
    メチル)−２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４
    −カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシルアミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメ
    チル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
    ノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル
    チオ]−３−セフェム−４−カルボン酸および (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミ
    ノ)アセトアミド]−３−[２−クロロ−４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,
    ３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸 からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
  13. 【請求項１３】 (７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(
    ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−
    ２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン
    酸、 (７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(
    ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチル)ピ
    リド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
    −(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノエチルチオメ
    チル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(
    ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノエチルチオメチル
    )ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
    −(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチル)
    ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(
    ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)ピ
    リド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(２−アミノピリド−６−イル)−２−(ヒドロキシイミノ
    )アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)−１,３−チアゾール
    −５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
    −(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−グアニジノエチルチオメ
    チル)ピリド−４−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸および (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチ
    ル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸 からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)
    −２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボ
    ン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチル)
    ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[２−(２−アミノエチルチオメチ
    ル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２
    −(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチル)
    ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸および (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−[４−(２−アミノエチルチオメチ
    ル)ピリド−３−イルチオ]−３−セフェム−４−カルボン酸 からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 メチシリンよりも低い最小阻害濃度により証明されるよう
    に、メチシリン耐性ブドウ球菌に有効であり、該細菌がS. aureus Col(MethR)(l
    ac-)、S. aureus 76(MethR)(lac+)、S. aureus ATCC 33593(MethR)、S. aureus
    Spain #356(MethR)およびS. haemolyticus 05(MethR)からなる群から選択される
    、請求項１記載の化合物または塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物または塩の有効量を哺乳類に投与
    することを含む、メチシリン耐性ブドウ球菌感染の処置法。
  17. 【請求項１７】 治療的有効量の請求項１に記載の化合物または塩を、薬学
    的に許容される担体中に含む、メチシリン耐性ブドウ球菌感染処置用抗菌組成物
    。
  18. 【請求項１８】 第１反応物および第２反応物を、合成に適した条件下で化
    合させる段階を含み、 該第１反応物は、式 【化６】 〔式中、 Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されてい
    てもよいヘテロ環からなる群から選択される、 ここで、該ヘテロ環はピリジル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群か
    ら選択される；および ここで、該アリールおよびヘテロ環は、各々独立してそして所望により、ヒドロ
    キシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、アルキルチ
    オ、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニ
    トロ、アミノ、アルコキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される置
    換基で置換されていてもよい； Ｒ２は水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されて
    いてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により
    置換されていてもよいアラルキルおよびトリアルキルシリルからなる群から選択
    される； ここで、該アルキル、アルケニル、アラルキルおよびアリールは各々独立してそ
    して所望により、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプ
    ト、シアノ、アルキルチオ、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、ニ
    トロ、アミノ、アルコキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される置
    換基で置換されていてもよい； Ｒ"１はｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
    ホン酸、フルオロスルホン酸、クロロ、ブロモおよび(Ｒ"２Ｏ)２ＰＯ−からな
    る群から選択される、 Ｒ"２は水素およびアルキルからなる群から選択される； Ｒ４はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリク
    ロロエチル、アリル、シンナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−ブ
    チル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリ
    チル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、β−(トリ
    メチルシリル)エチル、ベンジル、４−または２−メトキシベンジル、２,４−ジ
    メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベン
    ジル、メトキシメチル、ベンズヒドリルおよび３,３−ジメチルアリルからなる
    群から選択される〕 化合物である； 該第２反応物は、式ＭＳＲ３ 〔式中、 Ｍは水素またはカチオン基； Ｒ３は 【化７】 (式中、Ｒ１１は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、
    所望により置換されていてもよいアルコキシおよび所望により置換されていても
    よいアミノからなる群から選択され、 ここで該アルキル、アルコキシおよびアミノは各々独立してそして所望により、
    ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、アル
    キルチオ、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルケニル、ニトロ
    およびカルボキサミドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい
    ； ａｌｋ１およびａｌｋ２はアルキレン基； ｐは０または１； Ｒ９９はＮＨ、硫黄、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される； ｑは０または１； ｒは０または１； Ｒ１２は−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−Ｃ(＝ＮＲ２４)−ＮＲ２５Ｒ２６、−
    Ｃ(＝ＮＲ２７)−ＮＲ２８Ｒ２９および−ＮＲ３０−ＣＨ(＝ＮＲ３１)からなる
    群から選択され、 ここでＲ２１−Ｒ３１は、各々独立してそして所望により、水素およびアルキル
    からなる群から選択される； Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｅ、ＧおよびＪは、各々独立して窒素または炭素であり、 ここで、該基Ａ、Ｂ、ＤおよびＬの特異的並置は 【化８】 からなる群から選択されるヘテロ環基を形成し、そして ここで、該基Ｅ、ＧおよびＪの特異的並置は 【化９】 からなる群から選択されるヘテロ環基を形成する〕 の化合物である、請求項１に記載の化合物の合成法。
  19. 【請求項１９】 該カチオン基が１価または２価金属イオンである、請求項
    １８に記載の合成法。
  20. 【請求項２０】 該１価金属イオンがナトリウムまたはカリウムである、請
    求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 該２価金属イオンがマグネシウムまたはカルシウムである
    、請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 式IIIまたはIV 【化１０】 〔式中、 Ｒ'１は水素および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３からなる群から選択される；そ
    して Ｒ'２は水素または哺乳類で見られる酵素により開裂可能なアシル基； Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｇ、ＥおよびＪは、各々独立して窒素または炭素であり、 ここで、該基Ａ、ＢおよびＬの特異的並置は 【化１１】 からなる群から選択されるヘテロ環基を形成し、 該特異的基Ｅ、ＧおよびＪの特異的並置は 【化１２】 からなる群から選択されるヘテロ環基を形成するが、 ただし、基−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ'２は該へテロ環基の炭素原子に
    のみ結合する； Ｑは窒素および−ＣＸからなる群から選択され、ここで、Ｘは水素および塩素か
    らなる群から選択される〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  23. 【請求項２３】 Ｒ'２が水素、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８８、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９、
    −Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨＲ'３)−ａｌｋ４および 【化１３】 からなる群から選択され、 ここで、Ｒ８８が 【化１４】 ； Ｒ'３が水素、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９および−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)−ａｌｋ４か
    らなる群から選択される； ａｌｋ４が水素および所望により置換されていてもよいアルキルからなる群から
    選択され、ここで、該アルキルが水素、フェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ ８９ 、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および 【化１５】 からなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてもよく
    、 Ｒ８９がベンズヒドリル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル
    、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、シン
    ナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−アミル、トリチル、４−メト
    キシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
    メチルシリル、β−(トリメチルシリル)エチル、４−または２−メトキシベンジ
    ル、２,４−ジメトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリ
    メトキシベンジル、メトキシメチルおよび３,３−ジメチルアリルからなる群か
    ら選択される、 請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 化合物が、式Ｖ 【化１６】 〔式中、 Ｒ'１が、水素および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３からなる群から選択される；
    そして Ｒ'２が水素または哺乳類で見られる酵素により開裂可能なアシル基である〕 の構造式を有する、請求項２２に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ'２が水素、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８８、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９、
    −Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨＲ'３)−ａｌｋ４および 【化１７】 からなる群から選択され、 ここでＲ８８が 【化１８】 ； Ｒ'３が水素、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９および−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)−ａｌｋ４か
    らなる群から選択される； ａｌｋ４が水素および所望により置換されていてもよいアルキルからなる群から
    選択され、ここで、該アルキルが水素、フェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ ８９ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および 【化１９】 からなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてもよく
    、 Ｒ８９がベンズヒドリル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル
    、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、シン
    ナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−アミル、トリチル、４−メト
    キシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
    メチルシリル、β−(トリメチルシリル)エチル、４−または２−メトキシベンジ
    ル、２,４−ジメトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリ
    メトキシベンジル、メトキシメチルおよび３,３−ジメチルアリルからなる群か
    ら選択される、 請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ'３が水素、メチルおよび−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ
    ３からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ａｌｋ４が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
    −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ
    Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および 【化２０】 からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−オルニチル
    アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン
    酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−プロリルア
    ミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ)−３−セフェム−４−カルボン酸
    、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−Ｎ−(Ｌ)−アラニルアミノ−１,２,４−チアジア
    ゾル−３−イル)−２−(ヒドロキシイミノ)−アセトアミド]−３−{２−[２−ア
    ミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸
    、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ,Ｌ)−アラニル
    アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−
    カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−グリシルアミノエ
    チルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−アスパルチ
    ルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボ
    ン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−アラニルア
    ミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸
    、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−(Ｎα−メチ
    ル)アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−
    ４−カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−ヒスチジル
    アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン
    酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−バリルアミ
    ノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、
    (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−アスパラギ
    ルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボ
    ン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−リシルアミ
    ノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、
    (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−セリルアミ
    ノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、
    (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−グルタミニ
    ルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボ
    ン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−(５−メチル−１,３−
    ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル)メトキシカルボニル)アミノエチ
    ルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸および (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−(２−Ｎ−(Ｌ)−ピログルタ
    ミルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カル
    ボン酸 からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−オルニチル
    アミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン
    酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ,Ｌ)−アラニル
    アラニルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−
    カルボン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−アスパルチ
    ルアミドエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボ
    ン酸、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−アラニルア
    ミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸
    、 (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−リシルアミ
    ノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸、
    (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−Ｎ−(Ｌ)−グルタミニ
    ルアミノエチルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボ
    ン酸および (７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−
    ２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−３−{２−[２−(５−メチル−１,３−
    ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル)メトキシカルボニル)アミノエチ
    ルチオメチル]ピリド−３−イルチオ}−３−セフェム−４−カルボン酸 からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ３−トリフェニルメチルチオ−２−ヒドロキシメチルピリ
    ジン、３−トリフェニルメチルチオ−２−クロロメチルピリジン、３−トリフェ
    ニルメチルチオ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩、３−トリフェニルメチルチ
    オ−２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル)ピリジン、２−(２
    −アミノエチルチオメチル)−３−メルカプトピリジン、２−(２−アミノエチル
    チオメチル)−３−メルカプトピリジン２塩酸塩、 【化２１】 ビス(２−(２−アミノエチルチオメチル)ピリド−３−イル)ジスルフィドおよび 【化２２】 からなる群から選択され、ここで、Ｒ'２が水素、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８８、−Ｃ(Ｏ)
    −ＯＲ８９、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨＲ'３)−ａｌｋ４および 【化２３】 からなる群から選択され、そして ここで Ｒ８８が 【化２４】 ； Ｒ'３が水素、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)−ａｌｋ４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８９から
    なる群から選択され、 ａｌｋ４が水素および所望により置換されていてもよいアルキルからなる群から
    選択され、ここで、該アルキルが水素、フェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ ８９ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および 【化２５】 からなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてもよい
    ； Ｒ８９がベンズヒドリル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル
    、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、シン
    ナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−アミル、トリチル、４−メト
    キシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
    メチルシリル、β−(トリメチルシリル)エチル、４−または２−メトキシベンジ
    ル、２,４−ジメトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリ
    メトキシベンジル、メトキシメチルおよび３,３−ジメチルアリルからなる群か
    ら選択される、ヘテロアリール化合物。
  31. 【請求項３１】 ７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸
    、ｔ−ブチルエステル、(７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チア
    ジアゾル−３−イル)−２−(トリフェニルメトキシイミノ)アセトアミド−３−
    クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル、(７Ｒ)−７−[(
    Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(トリフェニ
    ルメトキシイミノ)アセトアミド−３−メタンスルホニル−３−セフェム−４−
    カルボン酸、ジフェニルメチルエステルおよび以下の式の化合物： 【化２６】 〔式中、 Ｒ'２は水素、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８８、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨＲ
    '３)−ａｌｋ４および 【化２７】 からなる群から選択され、そして Ｒ８８は 【化２８】 ； Ｒ'３は水素、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ８９および−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)−ａｌｋ４か
    らなる群から選択される； ａｌｋ４は水素および所望により置換されていてもよいアルキル、からなる群か
    ら選択され、ここで、該アルキルは水素、フェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ
    Ｒ８９、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および 【化２９】 からなる群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてもよい
    ； Ｒ８９はベンズヒドリル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル
    、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、シン
    ナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−アミル、トリチル、４−メト
    キシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
    メチルシリル、β−(トリメチルシリル)エチル、４−または２−メトキシベンジ
    ル、２,４−ジメトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリ
    メトキシベンジル、メトキシメチルおよび３,３−ジメチルアリルからなる群か
    ら選択される〕 から選択される、化合物。
  32. 【請求項３２】 式VIIを、アミン−Ｎ−オキシドと反応させることを含む
    ： 【化３０】 〔式中、 Ｒ６６は水素、アルキル、ベンジル、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６８からなる群から選択され
    、 ここで、Ｒ６８は水素、アルキル、アリール、アルコキシルおよびアリールオキ
    シからなる群から選択される； Ｒ６７はアルキルまたはベンジル；そして 該アミン−Ｎ−オキシドはトリアルキルアミン−Ｎ−オキシドおよびピリジン−
    Ｎ−オキシドからなる群から選択される〕： 式VI 【化３１】 の合成法。
  33. 【請求項３３】 Ｒ６６がベンジルまたは−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ２ＣＨ３； Ｒ６７がメチルまたはベンジル；そして 該アミン−Ｎ−オキシドがトリメチルアミン−Ｎ−オキシド、Ｎ−メチルモルホ
    リン−Ｎ−オキシドおよびピリジン−Ｎ−オキシドからなる群から選択される、
    請求項３４に記載の合成法。
  34. 【請求項３４】 式VIII 【化３２】 〔式中、 Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されてい
    てもよいヘテロ環からなる群から選択され、 ここで、該ヘテロ環はピリジル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群か
    ら選択される；そして ここで、該アリールおよびヘテロ環は各々独立してそして所望により、ヒドロキ
    シル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、アルキルチオ
    、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニト
    ロ、アミノ、アルコキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される置換
    基で置換されていてもよい； Ｒ４はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２,２,２−トリク
    ロロエチル、アリル、シンナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−ブ
    チル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリ
    チル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、β−(トリ
    メチルシリル)エチル、ベンジル、４−または２−メトキシベンジル、２,４−ジ
    メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベン
    ジル、メトキシメチル、ベンズヒドリルおよび３,３−ジメチルアリルからなる
    群から選択される保護基；そして Ｘ３は−ＯＰ(Ｏ)−(Ｏ−フェニル)２および−ＯＰ(Ｏ)−Ｃｌ２からなる群から
    選択される〕 の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ１が５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イルお
    よびＲ４がトリフェニルメチルである、請求項３４に記載の化合物。
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