KR20020068508A - 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산 항생제및 그의 전구약물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 (7R)-7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 및 전구약물에 관한 것이며, 이들은 β-락탐 항생제에 대하여 내성인 유기체들을 포함하는 광범위한 유기체들에 대하여 항생 활성을 나타내고, 항생제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 신규한 화합물을 제조하는 데 유용한 신규한 중간체 및 신규한 화합물 및 중간체 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 임의의 도면을 포함한 그의 전문을 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용하고 있는, "7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산 항생제 및 그의 전구약물"(라이온 앤드 라이온 일람 번호 241/154)의 명칭으로 헥커 등에 의하여 1999년 9월 22일에 출원된 미국 가출원 제60/155,496호와 관련된 것이며, 이를 우선권으로 청구한다.
본 발명의 배경 기술에 대한 하기의 검토는 단지 본 발명을 이해하는 데 도움을 줄 뿐이며, 본 발명이나 본 발명내에 인용되지 않은 임의의 참고 문헌이 본 발명에 대하여 선행 기술로 인정된다.
지난 30 년 동안 아주 다양한 항생제들이 임상적으로 유용하게 사용되어 왔다. 주목할만한 성장을 보이는 일종의 항생제로는 세팔로스포린이 있으며, 이 중 70 종 이상이 1965년 이래로 포유 동물의 세균 감염을 치료하는 데 임상적으로 사용되어 왔다. 세팔로스포린은 세균성 펩티도글리칸 생합성을 억제함으로써 항생 활성을 나타내고, 광범위한 세균 감염을 치료하는 데에도 매우 효과적이다. 항생 활성을 갖는 세팔로스포린은 미국 특허 제3,992,377호 및 동 제4,256,739호에 기술되어 있다.
불행하게도, 이러한 항생제들의 매우 광범위하고 구별하기 어려울 정도의 사용은 이 화합물들에 내성이 있는 수많은 세균주들을 빠르게 증가시켰다. 보다 중요하게는, 이러한 내성은 현재 유용한 세팔로스포린 항생제의 유용성을 위협하여 제한시키는 임상적으로 중요한 미생물 중에서 나타난다. 특히, 세균 감염으로부터 치사율 및 질병율을 감소시키는 다양한 행보들을 위협하여 수포가 되게 하는 살모넬라 (Salmonella), 에스 뉴모니아 (S. pnemoniae), 엔테로박테리아 (Enterobacteria), 스타필로코커스 아우레스 (Staphlococcus aureus) 및 수도모나스 (Pseudomonas)의 내성 균주들이 출현하였다.
세팔로스포린에 대한 세균 내성은 하기의 세 가지 주요 경로를 따른다: (a) 세팔로스포린의 β-락탐 고리를 불활성화시킬 수 있는 β-락타마제의 발달; (b) 세균 세포벽 조성물의 변화로 인한 세팔로스포린의 세균으로의 감소된 침투; 및 (c) 페니실린-결합 단백질 (PBP)에 대한 약한 결합. 후자의 경로는 특히 중요하며, PBP에 대한 β-락탐의 결합은 세균 세포벽 생합성을 억제하는 데 필수적이다. 특정 그람양성균, 즉 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 ("MRSA") 및 엔테로코커스 (Enterococci)는 β-락탐 항생제에 대하여 내성이 강하다. MRSA에 대한 내성은 β-락탐 항생제에 무감각하거나 약하게 결합하는, 비정상 PBP, PBP2a가 높은 수치로 존재하는 것에 기인한다. PBP2a-함유 유기체들에 대한 β-락탐 항생제의 활성은 PBP2a에 대한 항생제의 결합 친화도에 상관관계를 보였다. 최근에는, 글리코펩티드 반코마이신 및 테이코플라닌이 MRSA 균혈증에 주로 사용되었다. 퀴놀론 항균제 및 이미페넴과 같은 몇몇의 카르바페넴은 약간의 MRSA 균주에 대하여 활성이 있다고 보고되었으나, MRSA 균주에 대한 내성을 갖게됨으로 인하여 이들의 사용이 제한되었다.
항-MRSA 또는 항엔테로코커스 살균제로서 유용할 수 있는 실험 화합물로는 글리실시클린 (예를 들어, 문헌 [P.-E. Sum et al., J. Med. Chem., 37, (1994)] 참조), FK-037 (예를 들어, 문헌 [H. Ohki et al., J. Antibiotics, 46: 359-361 (1993)] 참조), RP-59,500 (예를 들어, 문헌 [S. K. Spangler et al., Antimicro. Agents Chemother., 36: 856-9 (1992)] 참조), 에베르니노마이신 착물 (예를 들어, 문헌 [W. E. Sanders et al., Antimicro. Agents Chemother., 6: 232-8 (1974)] 참조), 2-(비아릴)카르바세펨 (예를 들어, 미국 특허 제5,025,006호 참조), 3-(벤조티아졸릴티오)세펨 (예를 들어, 유럽 특허 출원 제527686호 참조), 3-(티아졸릴티오)카르바세펨 (예를 들어, 문헌 [R. J. Ternansky et al., J. Med. Chem., 36: 1971 (1993)] 및 미국 특허 제5,077,287호 참조) 및 아르베카신 (S. Kondo, et al. J. Antibiotics 46: 531 (1993)을 들 수 있다.
β-락탐 항생제 내성 세균으로 인한 포유 동물의 감염을 치료하는 데 유용한 화합물, 조성물 및 방법에 있어서의 최근의 진전은 임의 도면을 포함한 그의 전문을 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용하고 있는 통상적으로 보유하는 국제 출원 제PCT/US95/03976호 및 1994년 4월 1일에 출원된 미국 특허 계속출원 제08/222,262호; 1995년 1월 6일에 출원된 동 제08/369,798호; 모두 1995년 3월 29일에 출원된 동 제08/413,713호, 동 제08/413,714호, 동 제08/415,065호, 동 제08/413,712호, 동 제08/415,064호 및 동 제08/415,069호; 1995년 5월 31일에 출원된 동 제08/455,969호; 1995년 6월 1일에 출원된 동 제08/457,673호; 둘다 1997년 9월 29일에 출원된 동 제08/940,508호 및 동 제08/937,812호; 모두 1996년 10월 11일에 출원된 동 제08/730,041호, 동 제08/730,039호, 동 제08/728,232호, 동 제08/430,042호, 동 제08/728,233호 및 동 제08/730,040호; 및 1997년 4월 17일에 출원된 동 제08/842, 915호에 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 β-락탐 항생제 내성 세균으로 인한 포유 동물의 감염을 치료하는 데 효과적인 화합물, 조성물 및 방법을 포함한다. 바람직한 화합물은 베타-락탐 내성 유기체, 바람직하게는 메티실린-내성 스타필로코커스 유기체에 대하여 세포탁심 또는 이미페넴의 50% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만이고, 가장 바람직하게는 1% 미만의 MI인 최소 억제 농도 (MIC)를 갖는다. 다른 바람직한 화합물은 세포탁심 또는 이미페넴 보다 훨씬 큰 양으로 베타-락탐 내성 유기체로 감염된 마우스에서의 치사를 예방하거나 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일종의 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산으로부터의 화합물은 당업계에 공지된 다른 세팔로스포린 화합물 보다 화학적 분해 또는 효소 분해에 대하여 보다 높은 화학 반응성 및 낮은 안정성을 갖는다. 임의의 특별한 이론에 의하여 본 발명의 조작을 뒷받침하지 않고서도, 이는 세팔로스포린 계의 3-위치에 특별한 형태의 치환기 때문인 것으로 생각된다. 본 발명의 한 측면은 포유 동물의 혈청에 존재하는 효소에 의해 분해되는 낮은 감수성에 의하여 이러한 종류의 다른 화합물에 대한 예상치 못한 잇점을 나타내는 일종의 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산으로부터의 특정 화합물을 특징으로 한다. 이러한 특징을 갖는 화합물을 하기에 기술하였으며, 데이터는 포유 동물의 혈청에 개선된 안정성을 나타냄을 보였다. 또한, 이러한 증가된 안정성에 대하여, 상기 화합물의 약물동력학적 파라미터가 개선되고, 특히 신체로부터 상기 화합물이 덜 제거된다. 이러한 낮은 제거를 예시하는 약리 데이타를 하기에 나타내었을 뿐 아니라, 이러한 낮은 제거로 인한 감염된 동물 모델에 있어서 개선된 효능을 나타내었다. 본 발명의 한 측면은 포유 동물 혈청 중에서 증가된 안정성 및 인간 혈청 단백질에 대한 낮은 결합으로 저하된 제거율을 상기 언급한 개선된 특징으로 갖는 일종의 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산으로부터의 특정 화합물을 특징으로 한다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특징으로 한다.
상기 식에서,
R1이 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 피리딜, 티아디아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
R2가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 및 트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 아릴은 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
R11이 수소, 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시 및 임의로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아미노는 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
alk1및 alk2가 알킬렌기이고,
p가 0 또는 1이고,
R99가 NH, 황, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
q가 0 또는 1이고,
r이 0 또는 1이고,
R12가 -NR21R22, -NR23-C(=NR24)-NR25R26, -C(=NR27)-NR28R29및 -NR30-CH(=NR31)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21-R31이 각각 독립적이고, 수소 및 알킬로부터 이루어진 군으로부터 임의로 선택되고,
A, B, D, L, E, G 및 J가 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 여기서 특정 병렬의 기 A, B, D 및 L이로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 특정 병렬의 기 E, G 및 J가로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성한다.
또한, 특정 병렬의 기 A, B, D 및 L 또는 E, G 및 J가 황 결합기와 연결되어 하기에 나타낸 바와 같은 기를 형성하는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 고리는 각각 본 명세서에서 정의된 일반식 [(alk1)p(R99)q(alk2)rR12]로 기술되는 2 개의 특정한 상이한 치환기로 치환될 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물의 고리는 각각 본 명세서에서 정의된 일반식 R11로 기술되는 2 또는 3 개의 특정한 상이한 치환기로 치환될 수 있다.
바람직한 실시양태에 있어서, 화학식 I 또는 II의 R1은 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 이 헤테로사이클은 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R1은 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-클로로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일 및 2-아미노피리드-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이 실시양태 및 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 구조 중 alk1및 alk2는 각각 독립적으로 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-) 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, R99는 황 또는 NH이다. 보다 바람직한 실시양태에 있어서, R11은 수소, 메틸, 메톡시, 히드록시, NH2및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R21-R31은 각각 독립적이고, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된다. R12는 바람직하게는 NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -C (=NH)-NH2및 -NHCH(=NH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에 있어서, 특정 병렬의 기 A, B, D 및 L은를 형성한다. 또한, 특정 병렬의 기 E, G 및 J는 바람직하게는를 형성한다.
이 실시양태 및 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물을 특징으로 하며, 이 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 1. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도-3-(2-아미노에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 2. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
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화합물 4. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 5. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-메톡시-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 6. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-피리다진-6-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
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화합물 8. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-피리미딘-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 9. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)-피리다진-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 10. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노에틸티오메틸-l,3,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 11. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노에틸티오-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
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화합물 14. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 15. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 16. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노에틸아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 18. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 19. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)-아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 20. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 21. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 22. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 23. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 24. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 25. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 26. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-구아니디노에틸티오메틸)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 27. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 28. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 29. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-클로로-4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산.
이 화합물들의 구조를 하기 섹션 II에 나타낸다.
보다 바람직한 실시양태에 있어서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 3. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 13. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 14. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 15. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 20. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 23. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 25. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산 및
화합물 27. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산.
보다 더 바람직한 실시양태에 있어서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 3. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 13. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 21. (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산 및
화합물 27. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산.
상기 명명된 화합물은 상기 이름이 제시하는 바와 같이, 합성되고, 정제되고 그들의 중성 형태 또는 제약상 허용되는 염으로 사용될 수 있음을 알 수 있다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온과 함께 양이온 또는 음이온의 전하를 띤 형태의 상기 화합물을 포함한다. 바람직한 제약상 허용되는 염으로는 (1) 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 포스페이트 또는 설페이트와 같은 무기염; (2) 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 말레에이트 또는 푸마레이트와 같은 카르복실레이트; (3) 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, n-프로필술포네이트 또는 이소프로필술포네이트와 같은 알킬술포네이트; 및 (4) 락테이트, 말레이트 및 시트레이트와 같은 히드록시카르복실레이트를 들 수 있다. 일반적으로, 제약상 허용되는 염은 본 발명의 임의의 화합물 중 하나를 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기 또는 무기산과 반응시켜 얻을 수 있다.
또한, 제약상 허용되는 염은 본 발명의 임의의 화합물 중 하나를 벤자덴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인 및 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 및 아연과 같은 금속 양이온의 히드록시드, 알콕시드, 카보네이트, 비카보네이트, 설페이트, 비설페이트, 아미드, 알킬아미드, 또는 디알킬아미드 염과 같은 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 생물학적 활성을 갖는다. 본 발명은 상기 화합물이 메티실린 보다 낮은 최소 억제 농도로 입증된 바와 같이 메티실린-내성 스타필로코커스 세균에 대하여 활성이고, 이 때 상기 세균이 스타필로코커스 아우레우스 (S. aureus) Col (MethR) (lac-), 스타필로코커스 아우레우스 76 (MethR) (lac+), 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 33593 (MethR), 스타필로코커스 아우레우스 Spain #356 (MethR) 및 스타필로코커스 헤몰티쿠스 (S. haemolyticus)05 (MethR)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 또는 II의 화합물을 특징으로 한다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 β-락탐 항생제에 대하여 내성이 있는 세균으로 인한 포유 동물의 세균 감염을 치료하는 데 효과적인, 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을, β-락탐 항생제에 내성이 있는 세균으로 인한 포유동물의 세균 감염 또는 메티실린-내성 스타필로코커스 세균 감염을 앓고 있는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유 동물의 세균 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 물론, 본 발명의 화합물은 또한 종래의 β-락탐 항생제에 민감한 세균에 감염된 포유 동물을 치료하기 위한 조성물 및 방법으로 유용하다. 또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 중에 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II를 포함하는, 메티실린-내성 스타필로코커스 세균 감염을 치료하기 위한 항생 조성물을 특징으로 한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 합성에 적합한 조건하에 제1 반응물 및 제2 반응물을 합하는 단계를 포함하는 화학식 I 또는 II의 화합물을 합성하는 방법을 특징으로 하며, 상기 제1 반응물은 하기 화학식의 화합물이고,
상기 식에서,
R1이 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 피리딜, 티아디아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실,옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
R2가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 및 트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 아릴은 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
R"1이 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 플루오로술포네이트, 클로로, 브로모 및 (R"2O)2PO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R"2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4가 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, β-(트리메틸실릴)에틸, 벤질, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2, 4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸, 벤즈히드릴 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기이고;
제2 반응물은 화학식 MSR3의 화합물이고,
여기서 M이 수소 또는 양이온기이고,
R3이로 이루어진 군으로부터 선택되고,
식 중에서,
R"1이 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시 및 임의로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아미노가 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
alk1및 alk2가 알킬렌기이고,
p가 0 또는 1이고,
R99가 NH, 황, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
q가 0 또는 1이고,
r이 0 또는 1이고,
R12가 -NR21R22, -NR23-C(=NR24)-NR25R26, -C(=NR27)-NR28R29및 -NR30-CH(=NR31)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21-R31이 각각 독립적이고, 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되고,
A, B, D, L, E, G 및 J가 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 여기서 상기 특정 병렬의 기 A, B, D 및 L이로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 상기 특정 병렬의 기 E, G 및 J가로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성한다.
상기 언급한 바와 같이, M은 수소 또는 양이온기일 수 있다. 양이온기는 나트륨 및 칼륨과 같은 1가 금속 양이온 또는 마그네슘 및 칼슘과 같은 2가 금속 양이온으로부터 선택될 수 있다. 테트라-알킬암모늄기와 같은 다른 양이온기가 또한 사용될 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R'1이 수소 및 -C(O)CH(NH2)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R'2가 수소 또는 포유 동물에서 발견되는 효소로 절단되는 아실기이고,
A, B, L, G, E 및 J가 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 여기서 상기 특정 병렬의 기 A, B 및 L이로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 상기 특정 병렬의 기 E, G 및 J가로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성하고, 이때 - CH2-S-CH2CH2NHR'2기는 헤테로시클릭기의 탄소 원자에만 결합되고,
Q가 질소 및 -CX로 이루어진 군으로부터 선택되며, X는 수소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R'2가 수소, -C(O)-R88, -C(O)-OR89, -C(O)-CH(NHR'3)-alk4및로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R88이이고,
R'3이 수소, -C(O)-OR89및 -C(O)-CH(NH2)-alk4로 이루어진 군으로부터 선택되고, alk4가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬이 수소, 페닐, -COOH, -C(O)-OR89, C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2및로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R89가 벤즈히드릴, t-부틸, 알릴, p-니트로벤질, 벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, β-(트리메틸실릴)에틸, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 식에서,
R'1이 수소 및 -C(O)CH(NH2)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R'2가 수소 또는 포유 동물에서 발견되는 효소로 절단되는 아실기이다.
바람직하게는, R'2가 수소, -C(O)-R88, -C(O)-OR89, -C(O)-CH(NHR'3)-alk4및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 식에서,
R88이이고,
R'3이 수소, -C(O)-OR89및 -C(O)-CH(NH2)-alk4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
alk4가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬이 수소, 페닐, -COOH, -C(O)-OR89, -C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2및로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R89가 벤즈히드릴, t-부틸, 알릴, p-니트로벤질, 벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, β-(트리메틸실릴)에틸, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, R'3이 수소, 메틸 및 -C(O)-CH(NH2)CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, alk4가 수소, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2-C(O)NH2, -CH2CH2-C(O)NH2및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 특징으로 하며, 이 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 17. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-A. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-오르니틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-B. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-프롤릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오)-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-C. (7R)-7-[(Z)-2-(5-N-(L)-알라닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)-아세트아미도]-3-{2-[2-아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-D. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L,L)-알라닐알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-E. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-글리실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-F. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파르틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-G. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-H. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-Nα-메틸)알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-I. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-히스티딜아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-J. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-발릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-K. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파라길아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-L. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-리실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-M. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-세릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3- 세펨-4-카르복실산,
화합물 17-N. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-글루타미닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-0. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-(5-메틸-1,3-디옥솔란-4-엔-2-온-4-일)메톡시카르보닐)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산 및
화합물 17-P. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-(2-N-(L)-피로글루타밀아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산.
보다 더 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 특징으로 하며, 이 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 17-A. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-오르니틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-D. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L,L)-알라닐알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-F. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파르틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-G. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}- 3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-L. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-리실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,
화합물 17-N. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-글루타미닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산 및
화합물 17-0. (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-(5-메틸-1,3-디옥솔란-4-엔-2-온-4-일)메톡시카르보닐)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
3-트리페닐메틸티오-2-히드록시메틸피리딘,
3-트리페닐메틸티오-2-클로로메틸피리딘,
3-트리페닐메틸티오-2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드,
3-트리페닐메틸티오-2-[2-N-(t-부톡시카르보닐)아미노에틸티오메틸)]피리딘,
2-(2-아미노에틸티오메틸)-3-머캅토피리딘,
비스 (2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일)디술피드,
및 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서, R'2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, t-부틸 에스테르,
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, t-부틸 에스테르,
및 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서, R'2및 R89는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 아민-N-옥시드와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R66이 수소, 알킬, 벤질, -C(O)-R68로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R68이 수소, 알킬, 아릴, 알콕실 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R67이 알킬 또는 벤질이고,
상기 아민-N-옥시드가 트리알킬아민-N-옥시드 및 피리딘-N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R66이 벤질 또는 -C(O)-OCH2CH3이고, R67이 메틸 또는 벤질이고, 상기 아민-N-옥시드가 트리메틸아민-N-옥시드, N-메틸모르폴린-N-옥시드 및 피리딘-N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1이 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클이 피리딜, 티아디아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클이 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
R4가 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, β-(트리메틸실릴)에틸, 벤질, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸, 벤즈히드릴 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X3가 -OP(O)-(O-페닐)2및 -OP(O)-Cl2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1이 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일이고, R4가 트리틸이다.
상기 기술된 본 발명의 요약은 제한적이지 않으며, 본 발명의 다른 특징 및 잇점들이 하기 상세한 설명의 바람직한 실시양태 및 청구 범위로부터 명백하다.
상세한 설명의 바람직한 실시양태 I
정의
본 명세서에 사용한 바와 같이, 용어 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 6 개, 보다 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸 및 2-메틸펜틸과 같은 분지, 비분지 또는 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 이러한 기들은 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실, 아미도 및 임의로 치환된 이소티오유레이도, 아미디노, 구아니디노 등과 같은 사슬과 통상적으로 결합하여 트리플루오로메틸, 3-히드록시헥실, 2-카르복실프로필, 2-플루오로에틸, 카르복실메틸, 4-시아노부틸, 2-구아니디노에틸, 3-N,N'-디메틸이소티오유로늄프로필 등의 알킬기를 형성하는 1종 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"이란 모두 수소 원자를 가져 사슬 중의 불포화 탄소 원자가 없고, 사슬의 두 말단에서 수소 이외의 화학기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 원자를 말한다. 또한, -CH2-기 (메틸렌으로 공지), -CH2CH2-기 (에틸렌으로 공지), -CH2CH2CH2-기 (프로필렌으로 공지) 및 -CH2CH(CH3)CH2- (이소프로필렌으로 공지)는알킬렌기를 제한하지 않는 예이다.
용어 "알케닐"은 예를 들어, 알릴, 3-히드록시-2-부텐-1-일, 1-메틸-2-프로펜-1-일 등과 같이 1 개 이상의 이중 결합을 갖는, 상기 정의된 알킬기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐 등과 같이 바람직하게는 약 6-14 개의 탄소 원자를 갖는 1종 이상의 방향족 고리를 형성하는 탄소 원자로 된 사슬을 나타내고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실, 아미도 등과 같이 통상적으로 상기 사슬에 결합되어 비페닐, 요오도비페닐, 메톡시비페닐, 안트릴, 브로모페닐, 요오도페닐, 클로로페닐, 히드록시페닐, 메톡시페닐, 포르밀페닐, 아세틸페닐, 트리플루오로메틸티오페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 알킬티오페닐, 트리알킬암모늄페닐, 아미도페닐, 티아졸릴페닐, 옥시아졸일페닐, 이미다졸일페닐, 이미다졸일메틸페닐, 시아노페닐, 피리딜페닐, 피롤릴페닐, 피라졸일페닐, 트리아졸일페닐, 테트라졸일페닐 등과 같은 아릴기를 형성하는 1종 이상의 관능기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 푸릴, 티에닐, 이미다졸일, 인돌릴, 피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피페라지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐과 같이 바람직하게는 약 5-14 개의 원자를 갖는 1종 이상의 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하는 탄소 원자 및 1종 이상의 비탄소 원자로 된 사슬을 나타낸다. 이러한 고리들은 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토 또는 티오, 시아노, 알킬티오, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실, 아미도 등과 같이 통상적으로 상기 고리에 결합되어 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-클로로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2,3-디옥소피페라지닐, 4-알킬피페라지닐, 2-요오도-3-디벤조푸라닐 및 3-히드록시-4-디벤조티에닐 등과 같은 고리를 형성하는 1종 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" (HetAr)은 상기 정의된 바와 같이 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
용어 "헤테로트리사이클"은 3 개의 방향족 고리를 포함하는, 상기 정의된 바와 같이 방향족 헤테로사이클 치환기를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클카르보닐"은 -C(O)Het기를 나타내고, 여기서 Het는 상기 정의된 바와 같이 헤테로사이클이다.
용어 "알콕실"은 -OR기를 나타내고, 여기서 R은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, 3-히드록시헥실옥시, 2-카르복실프로필옥시, 2-플루오로에톡시, 카르복실메톡시 및 시아노부틸옥시 등과 같이 상기 정의된 알킬이다.
용어 "알킬티오"는 -SR기를 나타내고, 여기서 R은 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, sec-부틸티오, 이소-부틸티오, tert-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 3-히드록시헥실티오, 2-카르복실프로필티오, 2-플루오로에틸티오, 카르복실메틸티오 및 시아노부틸티오 등과 같이 상기 정의된 알킬이다.
용어 "아실"은 -C(O)R기를 나타내고, 여기서 R은 수소 또는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부틸과 같이 상기 정의된 알킬이다.
용어 "아릴옥시"는 -OAr기를 나타내고, 여기서 Ar은 상기 정의된 아릴기이다.
용어 "아르알킬"은 -RAr기를 나타내고, 여기서 R은 알킬이고, Ar은 아릴이고, 모두 상기 정의된 바와 같다. 이 용어들은 R 기가 1 종 이상의 아릴기로 치환된 기를 포함한다. 아르알킬기의 예로는 벤질, 디페닐메틸 및 트리페닐메틸을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아르알킬"은 -RHetAr기를 나타내고, 여기서 R은 상기 정의된 알킬렌이고, HetAr은 상기 정의된 헤테로아릴이다.
용어 "트리알킬실릴"은 RR'R"Si-기를 나타내고, 여기서 R, R' 및 R"는 상기 정의된 알킬이다.
용어 "트리알킬암모늄"은 [RR'R"N-]+기를 나타내고, 여기서 R, R' 및 R"는 상기 정의된 알킬이다.
용어 "아미노"는 NRR'기를 나타내고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 상기 정의된 알킬, 아릴 또는 아실 또는 수소일 수 있다.
용어 "카르복스아미도"는 -C(O)NRR'기를 나타내고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 상기 정의된 알킬, 아릴 또는 아실 또는 수소일 수 있다.
용어 "β-락탐 내성 세균"이란 32 mg/mL 이상의 최소 억제 농도 (MIC)를 갖는 β-락탐 항생제에 대항하는 세균을 말한다.
용어 "메티실린-내성 세균"이란 메티실린에 내성인 세균을 말한다. 이러한 세균의 예를 표 1에 제공하였으며, MethR로 확인된다. 용어 "메티실린 민감성 세균"이란 메티실린에 민감한 세균을 말한다. 이러한 세균의 예를 표 1에 제공하였으며, MethS로 확인된다.
"전구약물"이란 생체내에서 모 약물로 전환되는 약물을 말한다. 전구약물은 특정 상황에서 모 약물 보다 쉽게 투여될 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 모 약물이 경구 투여될 수 없는 데 비하여 경구 투여로 생체이용가능할 수 있다. 또한, 전구약물은 모 약물에 대하여 제약 조성물에 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 예로는 (제한 없음) 수용해도가 이동성을 저하시켜 카르복실산, 활성 엔티티로 대사적으로 가수분해 되어 세포막으로부터 수용해도에 유익한 세포내로의 투과를 쉽게 하는 에스테르 ("전구약물")로 투여되는 본 발명의 화합물을 들 수 있다. 전구약물의 추가의 예로는 펩티드가 대사화되어 활성 잔기를 나타내는 산기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있다.
II. 본 발명의 화합물
본 발명은 세균 감염, 특히 종래의 β-락탐 항생제에 대한 내성이 발달한 세균으로 인한 감염을 치료하는 데 효과적인 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.또한, 본 발명은 종래의 세팔로스포린 항생제에 대한 내성이 발달한 세균으로 인한 세균 감염을 치료하는 데 유용한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.
당업계의 숙련자들은 본 발명의 화합물이 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용될 수 없는 염으로 제조되거나 존재할 수 있음을 알고 있다. 이러한 염들은 본 발명의 범주 및 청구의 계획 이내에 있다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물의 조합 및 산 또는 염기로 존재할 수 있다. 이러한 산으로는 트리플루오로아세트산, 염산, 메탄술폰산 및 다른 유기 또는 무기 산을 들 수 있다. 이러한 염기로는 벤자덴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인 및 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 및 아연 금속 양이온의 히드록시드, 알콕시드, 카보네이트, 비카보네이트, 설페이트, 비설페이트, 아미드, 알킬아미드 또는 디알킬아미드 염 및 다른 유기 또는 무기 염기를 들 수 있다. 이러한 염들은 화합물 당 1 당량 이상의 산 또는 염기, 또는 산 또는 염기 당 1 당량 이상의 화합물의 조합으로 존재할 수 있다.
본 발명의 몇몇의 화합물의 이름 및 구조를 하기에 나타냈다.
화합물 1 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산
화합물 2 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 3 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 4 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 5 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-메톡시-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 6 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-피리다진-6-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 7 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-피리다진-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 8 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-피리미딘-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 9 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)-피리다진-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 10 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노에틸티오메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산
화합물 11 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노에틸티오-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 12 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 13 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 14 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 15 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 16 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노에틸아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 18 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 19 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 20 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 21 (히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 22 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산
화합물 23 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 24 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 25 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 26 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-구아니디노에틸티오메틸)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 27 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 28 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
화합물 29 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-클로로-4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산
A. 화학식 I 및 II의 화합물 합성
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라서 쉽게 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 합성 경로를 이용할 수 있으며, 하기의 예는 단지 설명하기 위함이지 이로써 제한하고자 함이 아니라는 것을 이해할 것이다. 당업계에서 표준인 다양한 보호 및 탈보호 단계가 사용된다는 것을 또한 알 것이다 (예를 들어, 문헌 [Green and Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2ndEd., John Wiley & Sons, New York, NY, 1991] 참조). 당업계의 숙련자들은 임의의 특정 보호기 (예를 들어, 카르복실 보호기)의 선택이 후속하는 반응 조건에 관하여 보호된 잔기의 안정성에 따른다는 것을 알 것이다.
일반적으로, 본 발명의 세팔로스포린의 합성은 공지된 방법 및 쉽게 이용할 수 있는 물질들을 사용하여 달성 될 수 있다 (예를 들어, 본 명세서에서 각각 그의 전문을 참고 문헌으로 이용하고 있는 문헌 [March; Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS (VCH Publishers, 1989)] 및 [G. I. Georg, THE ORGANIC CHEMISTRY OF β-LACTAMS, (VCH 1992)] 참조).
적합한 아실아미노 치환기 R1및 카르복실 보호기 R2및 이탈기 R"1을 갖는 세팔로스포린 중간체들은 헤테로시클릭 티올과 반응하여 R"1을 치환시킬 수 있다.
상기 구조에 있어서, R"1은 p-톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 플루오로술포네이트, 클로로, 브로모로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 이탈기이고, R"2가 수소 및 상기 기재된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 (R"2O)2PO-이고, R2가 p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, t-부틸, 알릴 및 p-니트로벤질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 카르복실 보호기이다. 당업계의 숙련자들은 다른 적합한 이탈기 또는 카르복실 보호기가 각각 R"1및 R"2에 대하여 본 명세서에서 언급한 것들 대신에 사용될 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 카르복실 보호기 R2가 벤질, p-또는 o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴 등과 같이 환원 절단 가능한 보호기일 수 있다. 별법으로, R2가 t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, β-(트리메틸실릴)에틸, 벤질, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸, 벤즈히드릴 또는 3,3-디메틸알릴과 같이 산성 절단가능한 보호기일 수 있다. 이러한 기들은 그린 및 우츠에 기술된 바와 같이 공지된 시약 및 기술을 사용하여 세팔로스포린 출발 물질의 비보호된 카르복실기에 결합될 수 있다.
상기 반응은 실온, 실온 이상의 온도 또는 실온 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 -78 ℃ 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 40 ℃의 범위에서, 가장 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온의 범위에서 수행된다. "실온"은 일반적으로 약 20 ℃ 내지 약 25 ℃의 범위이다. "약"이라는 용어는 온도 범위가 바람직하게는 열거된 온도의 10 ℃ 이내, 보다 바람직하게는 열거된 온도의 5 ℃ 이내, 가장 바람직하게는 열거된 온도의 2 ℃ 이내인 특정 온도를 말한다. 그러므로, 예를 들어 "약 40 ℃"는 온도 범위가 바람직하게는 40±10 ℃, 보다 바람직하게는 40±5 ℃, 가장 바람직하게는 40±2 ℃임을 의미한다.
또한, 반응은 외부 염기의 존재하에 또는 부재하에 수행될 수 있다. 염기 가 사용되는 경우, 염기는 바람직하게는 질소 염기, 유기 염기 또는 무기 염기일수 있다. "질소 염기"는 당업계에서 통상적으로 사용되며, 아시클릭 및 시클릭 아민으로부터 선택된다. 질소 염기의 예로는 암모니아, 메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 디이소프로필에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 및 피리딘 또는 치환된 피리딘 (예를 들어, 2,6-디-tert-부틸피리딘)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "유기 염기"는 탄소 원자를 함유하는 염기이다. 유기 염기의 예로는 카보네이트, 비카보네이트, 아세테이트 및 포르메이트 음이온을 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. "무기 염기"는 임의의 탄소 원자를 함유하지 않는 염기이다. 무기 염기의 예로는 히드록시드, 포스페이트, 비설페이트, 히드로술피드 및 아미드 음이온을 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 당업계의 숙련자들은 반응 조건의 요구 조건에 알맞는 질소 염기 또는 무기 염기를 알 것이다. 본 발명의 특정 실시양태에 있어서, 사용된 염기는 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있다. 다른 실시양태에 있어서, 염기는 히드록시드, 카보네이트, 비카보네이트 또는 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염으로 사용된 음이온일 수 있다.
반응이 수행되는 용매는 균질 용매계일 수 있으며, 이 경우에는 상전이 촉매가 전혀 사용되지 않는다. 다른 경우에는, 용매가 불균질 용매계일 수 있으며, 이 경우에는 상전이 촉매가 사용된다. "균질 용매계"란, 완전히 혼화성이어서 1상을 형성하는 1종 이상의 용매를 사용하는 용매계를 의미한다. 균질 용매계의 용매는 모두 소수성이거나 모두 친수성이다. "불균질 용매계"란 완전히 혼화성이지 않아서 1상 이상, 통상적으로 수성상 및 유기상으로 이루어지는 2상을 형성하는 2종 이상의 용매를 사용하는 용매계를 의미한다. 불균질 용매계의 몇몇의 용매들은 소수성이고, 나머지는 친수성이다.
불균질 용매계가 사용되는 경우, 이후 반응은 상전이 촉매의존재하에 수행될 수 있다. 당업계의 숙련자들은 반응 조건을 숙지하거나 추가의 실험을 통하여 적합한 상전이 촉매를 선택할 수 있다. 통상적인 상전이 촉매로는 4급 암모늄 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
7-아실 치환기는 티오-결합된 헤테로시클릭 치환기를 세팔로스포린에 결합시킨 후에 조작할 수 있다.
상기 반응식에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. R'7는 바람직하게는 본 명세서에서 그 용어가 정의된 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. R'7은 보다 바람직하게는 페닐, tert-부틸 및 벤질로 이루어진군으로부터 선택된다. Z'는 바람직하게는 메틸렌 (-CH2-), 산소, 황 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, Z'는 메틸렌 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 반응식 중 X3는 바람직하게는 -OP(O)-(O-페닐)2및 -OP(O)-Cl2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
별법으로, 세팔로스포린의 3-위치의 이탈기의 치환은 7-아미노 중간체 단계에서 수행된 후, 아민을 적합한 아실화제로 아실화시켜 제조될 수 있다.
상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4및 X3는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
마지막으로, 모든 보호기를 제거하기에 적합한 조건을 사용하여 보호기 R2및 치환기 R3, Z 및 R7에 존재하는 다른 보호기를 제거하는 완전히 조립된 세팔로스포린의 1 단계 또는 다단계 탈보호는 생물학적으로 활성인 세팔로스포린을 얻는 데 사용된다.
상기 반응식 모두에서 치환기 R1은 상기 기술된 임의의 기일 수 있으며, 입수가능하거나 (예를 들어 미국 위스콘신주 밀워키 알드리치사 제조), 공지된 기술 및 출발 물질 (예를 들어, 문헌 [March; Larock] 참조)을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 기들은 원하는 치환기에 기존의 치환기를 트랜스아민화시키거나, 기존의 치환기를 가수분해로 제거한 후 아실 클로라이드와 같이 원하는 치환기의 적합한 반응 형태로 반응시키는 것과 같이 다양한 공지된 기술 (예를 들어, 전분을 본 명세서에서 참고 문헌으로 이용한 문헌 [Barrett, J. C. S. Perkin I, 1629 (1979)] 또는 문헌 [Chauvette, J. org. Chem. 36: 1259 (1971)] 참조)로 출발 물질에 존재하는 기들로 치환될 수 있다. 다시 말해서, 적합한 시약 및 기술들은 당업계의 숙련자들에게 명백하다.
B. 측쇄 합성
세펨 코어의 C-7 및 C-3 상의 측쇄는 하기 기술한 방법에 따라 합성된다. 이 방법은 특히 화학 문헌 [Tatsuda, K. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1994, 67, 1701-1707], [Csendes, B. et al., Journal of Antibiotics, 1983, 36, 1020; Memoli, K. A., Tetrahedron Lett, 1996., 37, 3617] 및 [Bjoork, P., et al., J. Heterocycl. Chem, 1995.32 (3), 751]에서 밝힌 방법으로부터 개질되었다.
하기 도표는 측쇄에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
a. C-7 측쇄 합성
b. C-3 측쇄 합성 (Memoli, et al., route)
하기 나타낸 바와 같이, 3-머캅토-2-히드록시메틸피리딘은 메몰리 등의 경로를 사용하여 합성된다.
상기 합성의 생성물은 하기에 나타낸 합성 반응식 또는 또는 하기의 별법의경로를 사용하여 본 발명의 화합물의 C-3 측쇄를 합성하는 데 사용될 수 있다.
c. 다른 합성 반응식
본 발명의 특정의 세팔로포스핀 화합물은 하기에 나타낸 반응식을 사용하여합성될 수 있다.
III. 제약적 적용 및 제제
본 발명에 따라서, 치료학적 또는 제약상 유효량의 세팔로스포린 및 특히, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 메티실린-내성 세균 감염 (또는 반코마이신-내성 또는 암피실린-내성 감염과 같은 다른 β-락탐 내성 세균 감염), 특히 내성 스타필로코커스 아우레우스 세균 감염을 앓고 있는 포유 동물에게 감염을 적어도 부분적으로 완화시키기에 효과적인 양으로 투여된다. 스타필로코커스 아우레우스 Col (MethR) (lac-), 스타필로코커스 아우레우스 76 (MethR) (lac+), E. 파에슘 ATCC 35667 또는 E. 파에칼리스 ATCC 29212와 같은 균주에 대하여 유사한 활성을 갖는 균주로 인한 감염이 특히 중요하다. 다시 말해서, 이러한 화합물들은 또한 메티실린, 반코마이신 및(또는) 암피실린에 민감한 세균에 대해 효과적이므로 상기 조성물 및 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 치료 및(또는) 치료학적 치료를 위하여 투여될 수 있다. 치료학적 적용에 있어서, 이 화합물들은 상기 기술한 바와 같이 이미 감염을 앓고 있는 피검자에게 감염 증상이 치료되거나 적어도 부분적으로 저지되기에 충분한 양으로 투여된다. 이를 달성하기에 적당한 양은 "치료학적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 감염의 심각도 및 진행 과정, 앞선 치료법, 피검자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 주치의의 판단에 좌우된다. 예방학적 적용에 있어서, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 특정 감염에 감수성을 갖거나 또는 다르게 말하면 특정 감염의 위험에 있는 피검자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이러한 용도에 있어서, 정확한 양은 다시 말하지만 피검자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다.
피검자의 상태가 일단 개선되면, 필요한 경우 보유량이 투여된다. 이어서, 투여량 또는 투여 횟수 또는 둘다는 증상에 따라 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 증상이 원하는 수준으로 완화될 때, 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 피검자는 질병의 증상에 대한 임의의 재발에 기준으로 하여 장기간 동안 간헐적으로 필요할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 유효량은 일일 수용량 당 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100 mg의 범위이다. 원하는 투여량은 바람직하게는 하루에 적합한 간격으로 1, 2, 3, 4 회 이상의 복용량으로 나눠서 투여된다. 이러한 나눠진 투여량은 단위 투여형 당 예를 들어, 5 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 일일 1 내지 4 회 피검자의 체중의 약 2.0 mg/kg 내지 250 mg/kg의 양으로 투여된다.
본 발명의 활성 성분을 단독으로 투여할 수 잇는 경우, 제약 제제의 일부로 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제는 1종 이상의 제약상 또는 치료학상 허용되는 담체와 함께 치료학상 또는 제약상 유효량으로 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 억제제를 포함한다. 고상 담체는 예를 들어 전분, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 미세결정질 셀룰로오스, 슈크로오스 및 카올린 및 임의로 다른 치료 성분을 들 수 있다. 액상 담체로는 예를 들어 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비-이온 계면활성제 및 옥수수유, 땅콩유 및 참깨 기름과 같은 식용유를 들 수 있다. 또한, 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어: 향미제, 착색제, 보존제 및 항산화제, 예를 들어 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA. 다양한 다른 고려 사항은 예를 들어 문헌 [Gilman et al. (eds) (1990) Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press; 및 레밍턴 등의 문헌; 상기 참조]에 기술되어 있다. 치료 방법은 경구 투여, 정맥내 투여, 복막내 투여, 근육내 투여 등과 같이 본 명세서에서 논의되었다. 제약상 허용되는 담체로는 물, 식염수, 완충액 및 예를 들어 문헌 [미국 뉴저지주 라웨이 머크 앤드 컴파니사 제조 머크 인덱스]에 기술된 다른 화합물을 들 수 있다. 일반적으로, 바람직한 투여 경로는 정맥내 투여 및 복막내 투여이다.
이러한 약제들은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어, 고상, 반-고상 및 정제, 환제, 분제, 액상 용제 또는 현탁제와 같은 액상 투여형, 리포좀, 주사 및 주입 용제가 있다. 바람직한 제형은 의도하는 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다. 일반적으로, 화합물의 약리학상 허용되는 염은 조성물의 제조를 간단하게 하는 데 사용된다. 바람직한 염으로는 나트륨, 칼륨, 아르기닌, 글리신, 알라닌, 트레오닌 및 리신을 들 수 있다. 이들은 바람직하게는, 물 중에서 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 혼합하여 제조된다.
치료되는 특정 조건에 따라, 이러한 약제들은 제제화되어 전신에 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 제제 및 투여 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에서 알 수 있다. 적합한 경로로는 그 이름을 약간 열거하면 경구, 직장, 경피, 질내, 점막내 또는 장내 투여; 근육 피하내, 골수 주입뿐 아니라 경막내, 직접적 심실내, 정맥내, 복막내, 비강내 또는 안내 주사를 포함하는 비경구적 이동을 들 수 있다.
주사용으로, 본 발명의 약제는 수용액, 바람직하게는 행크 용액과 같이 약리학상 수용가능한 완충액 중에서 제제화될 수 있다. 점막내 투여용으로, 삼투되는 막에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
연질 캅셀에 있어서, 활성 화합물 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해시키거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
IV. 전구약물
본 발명의 특정의 화합물들은 전구약물로 사용될 수 있다. 상기 설명한 바와 같이, 전구약물은 생체내에서 모약물로 전환되는 약제이다. 본 발명의 전구약물은 생리학상 pH 근방에서 모 화합물 보다 더 용해되는 비정상적이고 놀라운 특징을 갖는다. 이러한 전구약물들은 전구약물을 수용하는 포유 동물의 체내에서 모 화합물로 전환된다. 이러한 전구약물의 구조로부터 알 수 있는 바와 같이, 티아디아졸기의 C-5 또는 피리딜기의 C-2 상의 치환기는 가수분해 또는 효소 작용에 의하여 절단되어 모 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 17-A, 17-B, 17-D, 17-Q의 피리딜기의 C-2 측쇄상의 아미드기 또는 화합물 1-C의 티아디아졸기의 C-5 측쇄 상의 아미드기는 가수분해되어 모 화합물 17의 아민 측쇄를 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 전구약물의 이름 및 구조를 하기에 나타냈다.
화합물 17-A (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-오르니틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-B (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-프롤릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오)-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-C (7R)-7-[(Z)-2-(5-N-(L)-알라닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-D (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L,L)-알라닐알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-E (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-글리실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-F (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파르틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-G (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-H (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-N-(L)-(Nα-메틸)알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-I (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-히스티딜아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-J (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-발릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-K (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파라길아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-L (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-리실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-M (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-세릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-N (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-글루타미닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일-티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-O (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-(5-메틸-1,3-디옥솔란-4-엔-2-온-4-일)메톡시카르보닐)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
화합물 17-P (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-(2-N-(L)-피로글루타밀아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산
이에, 본 발명의 화합물, 방법 및 조성물이 사회의 건강상의 위험을 증가시키는 세균의 다양한 β-락탐 내성 균주에 대하여 효과적임이 명백하다.
본 발명은 신규한 세팔로스포린 항생제 및 그의 제조 방법 및 용도 뿐 아니라 그의 전구약물에 관한 것이다. 이 화합물들은 종래의 β-락탐 항생제에 내성이 있는 유기체들을 포함하여 광범위한 유기체들에 대하여 항생 활성을 나타낸다.
하기 실시예들은 제한적이지 않으며, 본 발명의 다양한 측면 및 특성을 단지 예시하기 위함이다. 이 실시예들은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법 및 다양한 프로토콜들을 기술하고 있다.
실시예 1: 5-아세틸티오-4-아세틸티오메틸-2-메틸-1,3-티아졸
L-세린 (1.5 g, 14 mmol) 및 티올아세트산 (12 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물은 균질하게 되었다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 5% 중탄산 나트륨 수용액 중에서 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)하여 600 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2 : 4-아세틸티오메틸-2-메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸
0 ℃에서 메탄올 (10 mL) 중의 5-아세틸티오-4-아세틸티오메틸-2-메틸-1,3-티아졸 (600 mg, 2.3 mmol)의 용액에 메탄올 중의 0.5 M 나트륨 메톡시드 (4.6 mL)를 적가하고, 30 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 2-요오도에틸 페닐술폰 (620 mg, 2.1 mmol)를 첨가하고, 30 분 더 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)하여 800 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3: 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-2-메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸
메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL)의 혼합된 용매 중 4-아세틸티오메틸-2-메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸 (235 mg, 0.63 mmol) 및 2-브로모에틸 아민 히드로클로라이드 (260 mg, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (3.8 mL)를 적가하였다. 이후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (660 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1 내지 3% 메탄올/디클로로메탄)하여 190 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4: (7R)-7-아미노-3-[4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
메탄올 (5 mL) 중 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-2-메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸 (300 mg, 0.61 mmol)의 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (0.74 mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이어서, 중탄산 나트륨 (180 mg, 2.14 mmol), 물 (3 mL) 및 (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르p-톨루엔술폰산 염 (300 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 균질한 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 염화 나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)하여 4-톨루엔술폰산 (56 mg, 0.29 mmol)으로 중화시켜, 156 mg의 표제 화합물을p-톨루엔술폰산 염으로 수득하였다.
실시예 5: (7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 나트륨 염 (129 mg, 0.21 mmol) 및 피리딘 (31 mg, 0.39 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 클로라이드 (0.042 mL, 0.2 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 -20 ℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (7R)-7-아미노-3-[4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 p-톨루엔술폰산 염의 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화 리튬 수용액으로 세척하고, 농축했다. 이후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2% 메탄올/디클로로메탄)하여,200 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (200 mg, 0.16 mmol), 페놀 (1.2 g, 13 mmol), 디클로로메탄 (0.16 mL) 및 트리에틸실란 (0.40 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 47 ℃까지 가온시켰다. 이후, 디클로로아세트산 (0.69 mL, 8.4 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 70 분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 디이소프로필 에테르로 급냉시켰다. 생성된 침전물을 역상 크로마토그래피 (HPLC, 암베르크롬 (Amberchrom), 0% 내지 50% 아세토니트릴-물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)로 용출)로 정제하여, 71 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7: 2-브로모-4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-1,3-티아졸
메탄올 (20 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸티올 (1.52 g, 8.61 mmol)의 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (16.5 mL)를 첨가하였다. 이후,용매 를 제거하였다. 잔사를 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 2 회 분쇄시키고, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중에서 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-브로모-4-클로로메틸-1,3-티아졸 (2.34 g, 11.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4 시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 염화 리튬 수용액으로 세척하고, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트-헥산)하여, 1.65 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8 : 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-2-메톡시-1,3-티아졸
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-브로모-4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-1,3-티아졸 (650 mg, 1.85 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (300 mg, 5.56 mmol)를 첨가하고, 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 급냉시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 이 에틸 아세테이트 추출물을 염화 리튬 수용액 (10% 에틸 아세테이트-헥산)로 세척하여, 130 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9: 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-2-메톡시-1,3-티아졸-5-티오시아네이트
메탄올 (3 mL) 중의 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-2-메톡시-1,3-티아졸 (200 mg, 0.66 mg) 및 칼륨 티오시아네이트 (192 mg, 1.98 mmol)의 교반된 용액에 30 분 동안 3 번에 걸쳐 브롬 (0.046 mL, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (10% 에틸아세테이트-헥산)하여, 130 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10: (7R)-7-아미노-3-[4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메톡시-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
메탄올 (3 mL) 중의 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-2-메톡시-1,3-티아졸-5-티오시아네이트 (84 mg, 0.23 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨 (18 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 중탄산 나트륨 및 아세트산을 첨가하여 용액의 pH를 7.5로 조정하였다. (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 4디페닐메틸 에스테르p-톨루엔술폰산 염 (161 mg, 0.26 mmol) 및 메탄올 (1.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 균질한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 염화 나트륨 포화 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하였다. p-톨루엔술폰산 (35 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 이 용액이 건조될 때까지 농축하여,240 mg의 조 표제 화합물을 p-톨루엔술폰산 염으로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 11: (7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메톡시-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 나트륨 염 (179 mg, 0.34 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 클로라이드 (0.067 mL, 0.32 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.060 mL, 0.34 mmol)을 첨가하고, -20 내지 -30 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 이후, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 (7R)-7-아미노-3-[4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메톡시-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 p-톨루엔술폰산 염 (200 mg, 0.23 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.060 mL, 0.34 mmol)의 냉각(-30 ℃)시킨 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 염화 나트륨 포화 수용액을 사용하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 5% 중탄산 나트륨 수용액, 염수, 묽은 염산, 및 염화 리튬 수용액으로세척하고, 농축했다. 이후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트-헥산)하여, 130 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-메톡시-1,3-티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메톡시-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (130 mg, 0.11 mmol), 트리에틸실란 (0.3 mL) 및 디클로로메탄 (0.3 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.2 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 디에틸 에테르를 처리했다. 잔사를 물에 용해하고 여과했다. 여액을 동결 건조하여, 79 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13: 3-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-클로로-1,2,4-티아디아졸
아세토니트릴 (5 mL) 중의 5-클로로-3-클로로메틸-1,2,4-티아디아졸 (560mg, 3. 3 mmol)의 용액에 요오드화 나트륨 (1.49 g, 9.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 티오황산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축하여, 상응하는 조 요오드화물을 수득하였다. 요오드화물을 즉시 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노에틸)티올 (708 mg, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 5% 염산로 세척하고, 물로 세척하여 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트-헥산)하여, 780 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
실온에서 습윤 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (147 mg, 0.47 mmol) 및 나트륨 술피드 (125 mg, 522 mg)의 용액을 16시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 처리하였다. 생성된 나트륨 티올레이트 염을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시켰다. 이후, (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르 (400 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 염수로 세척하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (1% 메탄올/디클로로메탄)하여, 530 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-아미노에틸티오메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (145 mg, 0.13 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.5 mL)을 첨가한 후 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로 처리했다. 잔사를 물에 용해 (30 mL)시키고, 여과했다. 여액을 건조될 때까지 농축하여, 38 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16 : 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-1,3-티아졸
이소프로필 알콜 (5 mL) 중 2-브로모-4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-1,3-티아졸 (421 mg, 1.2 mmol) 및 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티올 (234 mg, 1.3 mmol)의 용액에 t-부탄올 (1.2 mL) 중 1.0 M 나트륨 t-부톡시드를 첨가하고, 80 ℃ 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 이 에틸 아세테이트 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1% 메탄올/디클로로메탄)하여, 364 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17 : 2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-[(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-1,3-티아졸-5-티오시아네이트
무수 메탄올 (7 mL) 중 2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-[(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-1,3-티아졸 (750 mg, 1.67 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (486 mg, 5.0 mmol)의 용액에 출발 물질이 거의 사라질 때까지 1 시간 동안 브롬을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 더 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 농축했다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (0.5% 메탄올-디클로로메탄)하여, 346 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
: (7R)-7-아미노-3-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
메탄올 (20 mL) 중의 2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-[(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-1,3-티아졸-5-티오시아네이트 (257 mg, 0.51 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨 (18 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용매를 부분적으로 제거하고, 물 (10 mL)에 희석시켰다. 용액의 pH를 인산으로 약 7.5로 조정한 후, 중탄산 나트륨 (128 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 4-디페닐메틸 에스테르 p-톨루엔술폰산 염 (353 mg, 0.56 mmol) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하였다. 이 생성된 2상 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 유기 층을 취해 염수로 세척하고, 농축했다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (1% 메탄올/디클로로메탄)하여, 320 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (7R)-7-아미노-3-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (70 mg, 0.083 mmol) 및 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 (46 mg, 0.10 mmol)의 냉각 (-30℃) 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.036 mL, 0.21 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (0.012 mL, 0.12 mmol)를 첨가하고, -20℃에서 1시간 동안 교반했다. 물 (50 mL)을 사용하여 상기 반응물을 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 5% 중탄산 나트륨 수용액, 염수, 및 묽은 염산을 차례로 사용하여 세척했다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (1% 메탄올/디클로로메탄)하여, 표제 화합물 90 mg을 얻었다.
실시예 20
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노에틸티오-4-아미노에틸티오메틸-1,3-티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (0.15 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (90 mg, 0.070 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.15 mL)을 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산 (0.6 mL)을 첨가했다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축했다. 잔사에 디에틸 에테르를 처리하고, 물 (7 mL) 중에 용해하고, 여과했다. 상기 여액을 건조될 때까지 농축시켜, 표제 화합물 38 mg을 얻었다.
실시예 21
: 2-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-6-클로로피라진
메탄올 (5 mL) 중 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)에틸티올 (2.5 g, 14.0 mmol) 및 2,6-디클로로피라진 (1.80 g, 12.2 mmol)의 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (24.4 mL)를 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜, 조 표제 화합물 3.1 g을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
실시예 22
: 2-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-6-(메톡시카르보닐에틸티오)피라진
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-메르캅토프로피온산 메틸 에스테르 (160 mg, 1.35 mmol; 상응하는 티올을 나트륨 메톡시드와 반응시켜 제조함)의 나트륨 티올레이트 염 및 2-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-6-클로로피라진 (355 mg, 1.22 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염화 리튬 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켜 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 내지 20%의 에틸 아세테이트-헥산)하여, 표제 화합물 310 mg을 얻었다.
실시예 23
: (7R)-7-아미노-3-[6-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
이소프로판올 (2 mL) 중 2-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-6-(메톡시카르보닐에틸티오)피라진 (140 mg, 0.375 mmol)의 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (0.73 mL)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 용매를 제거한후, 생성된 티올레이트를 에틸 아세테이트 (5 mL), 물 (2 mL) 및 중탄산 나트륨 (95 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 그 다음, (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르p-톨루엔술폰산 염 (161 mg, 0.26 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 유기 층을 취해 염수로 세척하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)하여, 표제 화합물 157 mg을 얻었다.
실시예 24
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[6-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 나트륨 염 (200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 클로라이드 (0.07 mL, 0.34 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.125 mL, 0.72 mmol)을 첨가하고, -30℃에서 1시간 동안 교반했다. N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (7R)-7-아미노-3-[6-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (155 mg, 0.24 mmol)의 냉각 (-30℃) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 염화 나트륨 포화 수용액을 사용하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 5% 중탄산 나트륨 수용액, 염수, 묽은 염산, 및 염화 리튬 수용액을 차례로 사용하여 세척하고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트-헥산)하여, 표제 화합물 214 mg을 얻었다.
실시예 25
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(6-(2-아미노에틸티오)피라즈-2-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[6-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (210 mg, 0.18 mmol), 트리에틸실란 (0.4 mL) 및 디클로로메탄 (0.4 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.2 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 디에틸 에테르로 처리했다. 잔사를 물에 용해하고, 불용성 불순물은 여과해냈다. 여액을 동결 건조시켜, 표제 화합물 135 mg을 얻었다.
실시예 26
: 3-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-2-클로로피라진
메탄올 (5 mL) 중 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)에틸티올 (2.1 g, 11.9 mmol) 및 2,3-디클로로피라진 (1.53 g, 10.3 mmol)의 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (20.6 mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 조 표제 화합물 3.1 g을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
실시예 27
: 3-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-2-(메톡시카르보닐에틸티오)피라진
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-메르캅토프로피온산 메틸 에스테르 (140 mg, 1.3 mmol; 상응하는 티올을 나트륨 메톡시드와 반응시켜 제조함)의 나트륨 티올레이트 염 및 3-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-2-클로로피라진 (355 mg, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 45℃에서 5시간 동안 가열했다. 상기 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염화 리튬 수용액 용액으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켜 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)하여 표제 화합물 175 mg을 얻었다.
실시예 28
: (7R)-7-아미노-3-[3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
메탄올 (5 mL) 중 3-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-2-(메톡시카르보닐에틸티오)피라진 (257 mg, 0.69 mmol)의 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (1.33 mL)를 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반했다. 용매를 제거한 후, 생성된 티올레이트를 메탄올 (3 mL) 중에 재용해했다. 그 다음, 메탄올 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)의 혼합된 용매 중 (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르 (염으로서 479 mg, 0.76 mmol, 상응하는p-톨루엔술폰산 염으로부터 신선하게 제조함)의 용액을 첨가했다. 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 용매를 부분적으로 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물과 혼합했다. 유기 층을 취해 염수로 세척하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)하여 표제 화합물 93 mg을 얻었다.
실시예 29
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 나트륨 염 (81 mg, 0.16 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 클로라이드 (0.037 mL, 0.18 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.067 mL, 0.39 mmol)을 첨가하고, -30℃에서 1시간 동안 교반했다. N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (7R)-7-아미노-3-[3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (84 mg, 0.13 mmol)의 냉각 (-30℃) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 5% 중탄산 나트륨 수용액, 염수, 묽은 염산, 및 염화 리튬 수용액을 차례로 사용하여 세척하고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물 62 mg을 얻었다.
실시예 30
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-아미노에틸티오)피라즈-2-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (62 mg, 0.05 mmol), 트리에틸실란 (0.3 mL) 및 디클로로메탄 (0.3 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리했다. 잔사를 물 (10 mL) 중에 용해하고 여과했다. 여액을 동결 건조하여 표제 화합물 30 mg을 얻었다.
실시예 31
: 2-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-클로로피리미딘
메탄올 (20 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (477 mg, 3.0 mmol) 및 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)에틸티올 (637 mg, 3.6 mmol)의 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (6.0 mL)를 첨가하고, 45℃에서 10분 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 취해, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 헥산/디클로로메탄으로부터 고체 잔사를 결정화시켜 표제 화합물 645 mg을 얻었다.
실시예 32
: 2-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-(메톡시카르보닐에틸티오)피리미딘
메탄올 (5 mL) 중 3-메르캅토프로피온산 메틸 에스테르 (320 mg, 2.4 mmol; 상응하는 티올을 나트륨 메톡시드와 반응시켜 제조함)의 나트륨 티올레이트 염 및 2-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-클로로피리미딘 (645 mg, 2.2 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)하여 표제 화합물 175 mg을 얻었다.
실시예 33
: (7R)-7-아미노-3-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피리미드 -4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
이소프로판올 (5 mL) 중 2-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-(메톡시카르보닐에틸티오)피리미딘 (138 mg, 0.37 mmol)의 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (0.74 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거한 후, 생성된 티올레이트에 디에틸 에테르를 처리하고 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (0.5 mL)의 혼합물 중에 용해했다. 그 다음, 물 (0.3 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 중탄산 나트륨 (60 mg, 0.71 mmol) 및 (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르 (170 mg, 0.37 mmol)의 용액을 첨가했다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 상기 반응물을 포화 염화 암모늄으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 염수로 세척하여 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피 (1% 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물 30 mg을 얻었다.
실시예 34
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피리미드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 나트륨 염 (54 mg, 0.1 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 클로라이드 (0.019 mL, 0.09 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 다음, 상기 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (7R)-7-아미노-3-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피리미드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (30 mg, 0.045 mmol)의 용액을 첨가했다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 묽은 염산, 염화 리튬 수용액, 포화 중탄산 나트륨, 및 염화 리튬 수용액을 차례로 사용하여 세척하고, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (0.5%메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물 20 mg을 얻었다.
실시예 35
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-(2-아미노에틸티오)피리미드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피리미드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (20 mg, 0.02 mmol), 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 디클로로메탄 (0.1 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 디에틸 에테르를 처리했다. 잔사를 물에 용해하고 여과했다. 여액을 동결 건조하여 표제 화합물 11 mg을 얻었다.
실시예 36
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노-5-티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르
메탄올 중 3-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-2-(메톡시카르보닐에틸티오)피라진 (62 mg, 0.17 mmol)의 용액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (0.33 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거한 후, 생성된 티올레이트를 에틸 아세테이트 중에 용해하고, (7R)-7-[(Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노-5-티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 4-메톡시벤질 에스테르 (186 mg, 0.27 mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 염수로 세척하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (1% 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물 55 mg을 얻었다.
실시예 37
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오피라즈-2-일티오)]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (0.2 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노-5-티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피라즈-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르 (55 mg, 0.043 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL)을 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산 (0.8 mL)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 농축하고 디에틸 에테르를 처리하여 표제 화합물 5.5 mg을 얻었다.
실시예 38
: 2-[(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)에틸티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸
메탄올 (20 mL) 중 2,5-디메르캅토-1,3,4-티아디아졸 (1.47 g, 9.8 mmol) 및 2-클로로에틸아민 히드로클로라이드 (1.13 g, 9.8 mmol)의 교반된 현탁액에 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (39.2 mL, 0.5 M)를 첨가했다. 60℃에서 밤새 반응시킨 다음, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디-t-부틸디카르보네이트 (2.14 g, 9.8 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에테르와 탄산 칼륨의 0.5 M 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 묽은 염산으로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 반-고체 잔사를 얻고, 여기에 염화 메틸렌을 처리하여 표제 생성물 (0.67 g)을 생성했고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 39
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-{2-[(2-t-부톡시카르보닐아미노)에틸티오]-1,3,4-티아디아졸-5-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
염화 메틸렌 (5 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (235 mg, 0.26 mmol) 및 2-[(2-t-부톡시카르보닐아미노)에틸티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 (76 mg, 0.26 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (8 mg, 0.026 mmol) 및 중탄산 나트륨 수용액 (5.0 mL, 0.5 M)을 첨가했다. 실온에서 20시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 오일성 잔사를 생성했으며, 이를 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 2% 메탄올)로 정제하여 보호된 세펨 (25 mg)을 얻었다.
실시예 40
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
0℃에서, 염화 메틸렌 (0.5 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-{2-[(2-t-부톡시카르보닐아미노)에틸티오]-1,3,4-티아디아졸-5-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (25 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.25 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가했다. 30분 후에, 냉각을 해제하고, 1시간 동안 실온에서 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 오일성 잔사에 디이소프로필 에테르를 처리하고 여과하여 표제 생성물 (12 mg)의 침전물을 생성했다.
실시예 41
: 2-아미노-4-클로로메틸-1,3-티아졸
실온에서, 메탄올 (100 mL) 중 티오우레아 (9.56 g, 0.125 mol)의 용액에 1,3-디클로로아세톤 (17.57 g, 0.138 mol)을 첨가했다. 30분 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 조 표제 생성물 (16.2 g)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용했다.
실시예 42
: 2-아미노-4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸
디메틸포름아미드 (80 mL) 중 2-아미노-4-클로로메틸-1,3-티아졸 (16.2 g, 0.108 mol)의 용액에 2-t-부틸옥시카르보닐아미노에탄티올 (28.9 g, 0.163 mol)을 첨가한 다음, 탄산 칼륨 (45 g, 0.326 mol)을 첨가했다. 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 철저하게 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 오일성 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 2% 메탄올)하여 오일성 생성물 (20.0 g)을 얻었다.
실시예 43
: 2-아미노-4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-티오시아네이토-1,3-티아졸
0℃로 냉각된 메탄올 (30 mL) 중 칼륨 티오시아네이트 (2.87 g, 29.5 mmol) 및 2-아미노-4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸 (4.27 g, 14.8 mmol)의 교반된 용액에 브롬 (3.55 g, 0.022 mol)을 적가하고, 45분 동안 계속 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 생성물의 고체 잔사를 정량적인 수율로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 44
: 2-아미노-4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-메르캅토-1,3-티아졸
실온에서, 메탄올 (30 mL) 중 2-아미노-4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-티오시아네이토-1,3-티아졸 (2.83 g, 8.19 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 수소화붕소 나트륨 (0.93 g, 24.6 mol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반시켰다. 물을 첨가한 후에, 기체 방출이 사그라들 때까지 계속 교반시키고, 상기 수용액을 염화 메틸렌으로 세척하여 불순물을 제거했다. 티올레이트 수용액을 묽은 염산으로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (모든 조작은 질소하에 수행되어 디술피드의 형성을 방지함). 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 생성물 (1.72 g)의 옅은 오렌지색 포움 (foam)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 45
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-아미노-4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
실온에서, 메탄올 (3 mL), 및 염화 메틸렌 (30 mL) 중 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.173 g, 0.53 mmol), 2-아미노-4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5메르캅토-1,3-티아졸 (1.72 g, 5.35 mmol), 및 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (4.52 g, 5.35 mmol)의 용액을 중탄산 나트륨 수용액 (30 mL, 0.5 M)과 함께 질소하에 격렬하게 교반했다. 16시간 후에, 상기 반응 혼합물을 물과 염화 메틸렌 사이에 분배시키고, 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피 컬럼 (에틸 아세테이트-헥산-2/1)을 통해 생성물 (0.60 g)을 옅은 황색 포움의 형태로 단리했다.
실시예 46
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-아미노-4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
0℃에서, 염화 메틸렌 (20 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸 -4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-아미노-4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (0.60 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가했다. 30분 후에, 냉각을 해제하고, 1시간 동안 실온에서 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 오일성 잔사에 디이소프로필 에테르를 처리하고 여과하여 표제 생성물 (0.41 g)의 침전물을 생성했다.
실시예 47
: 1-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오)-3-클로로프로판-2-온
0℃에서, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1,3-디클로로아세톤 (5.00 g, 39.37 mmol)의 교반된 용액에 2-t-부틸옥시카르보닐아미노에탄티올 (6.98 g, 37.50 mmol) 및 트리에틸아민 (3.77 g, 37.50 mmol)을 첨가했다. 3시간 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 1 M 염산, 물, 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척했다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 생성물 (9.40 g)의 오일성 잔사를 얻었다.
실시예 48
: 4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메르캅토-1,3-티아졸
실온에서, 메탄올 (50 mL) 중 1-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오)-3-클로로프로판-2-온 (11.47 g, 42.8 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 디티오카르바메이트 (4.73 g, 42.9 mmol)를 첨가했다. 50시간 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다.
유기 층을 묽은 수산화 나트륨 (100 mL, 0.4 M)으로 추출했다. 그 다음, 수성 층을 묽은 염산을 사용하여 pH = 7.0으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 다시 추출했다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 생성물 (7.74 g)의 황색 포움을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다 (모든 조작은 질소하에 수행되어 디술피드의 형성을 방지함).
실시예 49
: (7R)-7-아미노-3-[4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (295 mg, 0.64 mmol) 및 4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-2-메르캅토-1,3-티아졸 (195 mg, 0.64 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (21 mg, 0.064 mmol) 및 중탄산 나트륨 수용액 (4 mL, 0.5 M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반했다. 2시간 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켜 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산-40/60)로 정제하여 표제 생성물 (27 mg)을 황색 포움으로 얻었다.
실시예 50
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-2-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 벤즈히드릴 에스테르
0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 [(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 (40 mg, 0.074 mmol)의 용액에 피리딘 (30 mg, 0.38 mmol)을 첨가한 다음, 디페닐클로로포스페이트 (40 mg, 0.15 mmol)를 첨가했다. TLC에서 혼합된 무수물로의 완전한 전환이 나타난 후에, 상기 용액을 -20℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 (7R)-7-아미노-3-[4-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (10 mg, 0.015 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 넣었다. 1시간 동안 -20℃에서 반응시킨 다음, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 1 M 염산, 물, 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척했다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 오일성 잔사를 얻었으며, 이를 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 1% 메탄올)로 정제하여 보호된 세펨 (10 mg)을 얻었다.
실시예 51
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-2-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-2-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 벤즈히드릴 에스테르를 표준 탈보호 공정에 도입하여 통해 표제 생성물을 얻었다.
실시예 52
: 2-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸
-78℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2-메르캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (1.00 g, 7.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (6.1 mL, 15.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반했다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 비스(t-부틸옥시카르보닐아미노에틸) 디술피드 (2.64 g, 7.6 mmol)의 용액을 첨가하여 -78℃에서 1시간이 지난 후에, 상기 반응물을 16시간 동안 -20℃에서 계속 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 묽은 염산을 사용하여 수성 층을 pH = 4.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 철저하게 추출했다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 오일성 잔사를 얻었으며, 이를 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 1% 메탄올)로 정제하여 표제 생성물 (0.37 g)을 생성했다.
실시예 53
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아조]-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3,4-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
실온에서, 염화 메틸렌 (2 mL) 중 테트라부틸암모늄 브로마이드 (26 mg, 0.081 mmol), 2-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 (46 mg, 0.15 mmol), 및 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (166 mg, 0.18 mmol)의 용액에 중탄산 나트륨 수용액 (0.5 mL, 0.5 M)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 오일성 잔사를 얻었으며, 이를 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 1% 메탄올, 그 후에는 헥산 중 50% 에틸아세테이트)로 반복 정제하여 표제 생성물 (15 mg)을 생성했다.
실시예 54
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3,4-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3,4-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 표준 탈보호 공정에 도입하여 표제 생성물을 얻었다.
실시예 55
: N-벤조일-N'-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸)티오우레아
실온에서, 염화 메틸렌 (10 mL) 중 2-아미노-(N-tert-부톡시카르보닐)에틸아민 (1.96 g, 12.25 mmol)의 교반된 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (2.20 g, 13.50 mmol)를 적가했다. 16시간 후에, 조 반응 혼합물을 섬광 컬럼 상에 로딩하여 반응 생성물을 단리하였고, 크로마토그래피 후에 순수한 표제 생성물 (3.10 g)을 무색 고체로 생성했다.
실시예 56
: N-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸)티오우레아
N-벤조일-N'-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸)티오우레아 (1.50 g, 0.44 mmol)를 수산화 나트륨 수용액 (22 mL, 2.0 M) 중에 현탁하고, 1시간 동안 교반하면서 50℃로 가열한 결과, 출발 물질이 분해 (dissolution)되어 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산 나트륨 상에서건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 생성물 (1.01 g)의 고체 잔사를 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 57
: 2-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸아미노)-4-클로로메틸-1,3-티아졸
실온에서, 에탄올 (22 mL) 중 N-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸)티오우레아 (1.00 g, 4.54 mol)의 용액에 1,3-디클로로아세톤 (2.60 g, 20.47 mmol)를 첨가했다. 2시간 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사에 에테르를 처리하고 여과하여 표제 생성물 (1.40 g)의 고체 침전물을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 58
: 2-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸아미노)-4-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸
실시예 42에 기재한 것과 유사한 방식으로, 2-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸아미노)-4-클로로메틸-1,3-티아졸을 2-t-부틸옥시카르보닐아미노에탄티올과 반응시켰다.
실시예 59
: 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)-4-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-티오시아네이토-1,3-티아졸
실시예 43에 기재한 것과 유사한 방식으로, 2-(2-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸아미노)-4-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸을 브롬 및 칼륨 티오시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 생성했다.
실시예 60
: 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)-4-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-메르캅토-1,3-티아졸
실시예 44에 기재한 것과 유사한 방식으로, 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)-4-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-티오시아네이토-1,3-티아졸을 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜, 표제 화합물을 생성했다.
실시예 61
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)-4-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
실시예 45에 기재한 것과 유사한 방식으로, 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)-4-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-5-메르캅토-1,3-티아졸을 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르와 반응시켜 표제화합물을 생성했다.
실시예 62
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸아미노)-4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)-4-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 표준 탈보호시켰다. 조 생성물을 역상 MPLC 크로마토그래피 (암베르크롬 (Amberchrom) CG-161, 0.1% 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴 구배)로 정제하고, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축하고 동결건조시켜, 순수한 표제 생성물을 생성했다.
실시예 63
: 3-t-부틸티오-2-히드록시메틸피리딘
-5℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 3-t-부틸티오-2-카르복시피리딘 (10.0 g, 47.4 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (8.25 mL, 47.4 mmol)을 첨가한 다음, 에틸 클로로포르메이트 (4.38 g, 47.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 수소화붕소 리튬 (2.58 g, 118 mmol)을 조금씩 첨가하면서, 온도는 5℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반했다. 온도를 -5℃로 낮추고 메탄올 (10 mL)을 첨가한 다음, 수산화 나트륨 수용액 (10 mL, 10%)을 첨가했다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가한 후, 묽은 염산을 첨가하여 pH = 5.0으로 조정했다.
침전된 무기 염을 여과해내고, 여액의 유기 층을 분리시켰다. 에틸 아세테이트로 수성 층을 철저하게 세척한 후에, 합한 유기 추출물들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 표제 생성물 (7.21 g)의 황색 오일을 생성했다.
실시예 64
: 3-t-부틸티오-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-피리딘
실온에서, 염화 티오닐 (1.09 g, 9.17 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 (10 mL)에 첨가하여 빌스마이어 (Vilsmeier) 시약의 용액을 제조했다. 30분 후에, 상기 용액을 건조 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-t-부틸티오-2히드록시메틸피리딘 (1.20 g, 6.09 mmol)의 용액에 넣었다.
실온에서 30분 동안 교반한 다음, 분말화된 탄산 칼륨 (4.15 g, 30 mmol)을 첨가한 후, 2-t-부톡시카르보닐아미노에탄티올 및 요오드화 나트륨 (0.15 g, 1.05 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 계속 격렬하게 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 철저하게 세척한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 오일성 잔사를 생성했으며, 이를 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산-1/2)로 정제하여 오일성표제 생성물 (1.10 g)을 얻었다.
실시예 65
: 2-(2-아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드
염산 (5 mL, 6.0 M) 중 3-t-부틸티오-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-피리딘 (0.60 g)의 용액을 3일 동안 환류 (D20 중 시료의 NMR에 t-부틸 신호가 전혀 나타나지 않을 때까지)시키고, 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 원하는 고체 디히드로클로라이드 (0.40 g)를 생성했으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 66
: 비스(2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일) 디술피드
물 (4 mL) 중 2-(2-아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드 (0.40 g)의 용액에 진한 수산화 암모늄을 첨가하여 염기화하고, 이를 통해 기류를 16시간 동안 버블링했다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 염화 암모늄 및 표제 생성물의 고체 잔사를 생성했으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 67
: 비스[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리드-3-일] 디술피드
메탄올 (50 mL) 중 조 비스(2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일) 디술피드 (0.43 g, 1.08 mmol)의 용액에 디-t-부틸디카르보네이트 (1.19 g, 5.46 mmol) 및 트리에틸아민 (0.73 g, 7.20 mmol)을 첨가했다. 실온에서 45분 후에, 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 염화 메틸렌 중에 재용해했다. 불용성 잔사를 여과해내고, 여액을 감압하에 농축하여 오일성 잔사를 생성했다. 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 5% 메탄올)하여 오일성 표제 생성물 (0.28 g)을 수득했다.
실시예 68
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로-3세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (175 g, 0.21 mmol) 및 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 비스[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리드-3-일] 디술피드 (83 mg, 0.14 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (75 g, 0.28 mmol) 및 물 (0.01 mL)을 첨가했다. 실온에서 3시간 후에, 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 오일성 잔사를 얻었으며, 이를 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 2% 메탄올)로 정제하여 표제 생성물 (205 mg)을 수득했다.
실시예 69
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 표준 탈보호시켰다. 조 생성물을 적은 부피의 물 중에 용해하고, 상기 용액을 HP20 역상 컬럼 상에 로딩하고, 용출액이 중성이 될 때까지 물로 용출시키고, 물/아세토니트릴 혼합물 (60/40)로 생성물을 용출시킴으로써 유리 쯔비터이온 (zwitterion)을 단리했다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 현탁액을 적은 부피의 물 중에서 교반하고 모든 물질이 용해될 때까지 메탄술폰산 수용액을 첨가함으로써 쯔비터이온성 생성물의 고체 잔사를 가용성 메탄술포네이트 염으로 전환시켰다. 생성된 용액을 동결건조시켜 표제 생성물의 메탄술포네이트 염을 생성했다.
실시예 70
: 비스{2-[2-N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노에틸티오메틸]피리드-3-일} 디술피드
비스(2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일) 디술피드 (98 mg, 0.41 mmol) 디메틸포름아미드의 현탁액에 1-[N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)카르복스아미디노]-1H-피라졸 (141 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 40℃에서 16시간 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 오일성 잔사를 얻었으며, 이를 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피 (염화 메틸렌 중 2% 메탄올)로 정제하여 오일성 표제 생성물 (140 mg)을 얻었다.
실시예 71
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
-50℃로 냉각된 테트라히드로푸란 중 (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르, 토실레이트 염 (1.71 g, 4.00 mmol) 및 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 (2.52 g, 4.00 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (1.54 g, 12.00 mmol)을 첨가한 다음, 포스포러스 옥시클로라이드 (0.85 g, 5.60 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 -30 내지 -35℃에서 교반했다. 차가운 혼합물에 묽은 염산을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에 도달하게 했다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨 다음, 유기 층을 묽은 염산, 염수로 철저하게 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 실리카 겔 플러그 (plug)를 통해 여과하여 극성 불순물을 제거했다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 생성물 (2.86 g)의 황색빛 포움을 얻었다.
실시예 72
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
실시예 67의 제조 방법에 기재한 것과 유사한 방식으로, (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 디{2-[2-N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노에틸티오메틸]피리드-3-일} 디술피드와 반응시켜 표제 화합물을 생성했다.
실시예 73
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-구아니디노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
실온에서, 염화 메틸렌 (20 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (200 mg)의 용액에 트리에틸 실란 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가했다. 40분 동안 반응시킨 다음, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 오일성 잔사에 디이소프로필 에테르를 처리하고 여과하여 조 생성물의 침전물을 생성했다. 생성된 고체를 소량의 물에 용해하고, 불용성 물질을 여과해 낸 다음, 역상 MPLC 크로마토그래피 (암베르크롬 CG-161, 0.1% 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴 구배)를 통해, 여액으로부터 단리했다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고 동결건조시켜 순수한 표제 생성물 (25 mg)을 생성했다.
실시예 74
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
실시예 67의 제조 방법에 기재한 것과 유사한 방식으로, 비스f2-[2-N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노에틸티오메틸]피리드-3-일} 디술피드를 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 생성했다.
실시예 75 : (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염
0℃로 냉각된 트리에틸실란 (1.5 mL) 및 염화 메틸렌 (5.0 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (160 mg, 0.128 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (8.0 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 10℃에서 7시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 -10℃로 냉각된 에틸 에테르 (80 mL)에 붓고, 생성된 침전물을 에테르로 철저하게 세척하여 표제 생성물 (90 mg) 고체를 생성했다.
실시예 76
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
실시예 67의 제조 방법에 기재한 것과 유사한 방식으로, (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 디[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리드-3-일] 디술피드와 반응시켜 표제 화합물을 생성했다.
실시예 77
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 표준 탈보호시켰다. 조 생성물을 적은 부피의 물 중에 용해하고, 상기 용액을 HP20 역상 컬럼 상에 로딩하고, 용출액이 중성이 될 때까지 물로 용출시키고, 물/아세토니트릴 혼합물 (60/40)로 생성물을 용출시킴으로써 유리 쯔비터이온을 단리했다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 현탁액을 적은 부피의 물 중에서 교반하고 모든 물질이 용해될 때까지 메탄술폰산 수용액을 첨가함으로써 쯔비터이온성 생성물의 고체 잔사를 가용성 메탄술포네이트 염으로 전환시켰다. 생성된 용액을동결건조시켜 표제 생성물의 메탄술포네이트 염을 생성했다.
실시예 78
: 2-클로로-4-클로로메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 4-클로로메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸 (400 mg, 1.2 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (160 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 용액을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 표제 화합물 260 mg을 얻었다.
실시예 79
: 2-클로로-4-[(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸
물 (4 mL) 및 디옥산 (6 mL) 중 2-클로로-4-클로로메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸 (260 mg, 0.71 mmol), 요오드화 나트륨 (160 mg, 1.1 mmol), 2-아미노에탄티올 히드로클로라이드 (96 mg, 0.85 mmol), t-BOC 무수물 (231 mg, 1.1 mmol), 및 중탄산 나트륨 (178 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하여 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (1% 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물 370 mg을 얻었다.
실시예 80
: (7R)-7-아미노-3-[2-클로로-4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-클로로-4-[(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸 (140 mg, 0.30 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (40 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 4-디페닐메틸 에스테르 (170 mg, 0.37 mmol)를 첨가했다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화 리튬 수용액으로 세척하고,p-톨루엔술폰산 (45 mg)을 첨가한 다음에 농축시켰다. 잔사에 디에틸 에테르를 처리하여 조 표제 화합물을 이의p-톨루엔술폰산 염으로서 200 mg 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 81
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-클로로-4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 나트륨 염 (186 mg, 0.34 mmol)의 냉각 (-50℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.023 mL, 0.30 mmol)를 첨가하고, 이를 0.5시간 동안 교반했다. 디이소프로필에틸 아민 (0.12 mL, 0.68 mmol) 및 (7R)-7-아미노-3-[2-클로로-4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (200 mg, 0.23 mmol, 상응하는p-톨루엔술폰산 염으로부터 수득함)의 용액을 첨가하고, -30℃에서 2시간 더 교반했다. 상기 반응물을 묽은 염산으로 급냉시켰다. 그 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화 리튬 수용액으로 세척하여 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물 86 mg을 얻었다.
실시예 82
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-클로로-4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
(7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-클로로-4-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (86 mg, 0.071 mmol), 트리에틸실란 (0.3 mL) 및 디클로로메탄 (0.3 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.4 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 디에틸 에테르를 처리했다. 잔사를 암베르크롬컬럼 상의 역상 크로마토그래피 (0% 내지 50% 아세토니트릴-물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 8 mg을 얻었다.,
실시예 83
: 메틸 6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딘카르복실레이트
tert-부틸 알콜 (약 60 mL) 중 트리에틸아민 (5.05 g, 50 mmol) 및 2,6-피리딘디카르복실산 (8.35 g, 50 mmol)의 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 (13.8 g, 50 mmol)를 적가하고, 상기 반응 혼합물이 맑은 용액이 될 때까지 혼합물을 실온에서 교반했다. 그 다음, 상기 용액을 2.5시간 동안 서서히 가열하고 환류시켰다. 냉각시킨 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1, v/v)과 1% 수산화 나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 1% 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 유기 층을 다시 세척했다. 모든 수용액을 합하여 에틸 아세테이트의 존재하에 진한 염산을 사용하여 pH = 5로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딘카르복실산 5.0 g을 수득했다
상기 산 (1.38 g, 5.8 mmol)을 빌스마이어 시약의 에틸 아세테이트 용액 (20 mL) (포스포러스 옥시클로라이드 (1.06 g, 6.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.51 g, 6.9 mmol)로부터 제조함)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 무수 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 더 교반했다. 그 다음, 상기 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 1% 염화 리튬 수용액으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물 1.4 g을 백색 결정성 고체로 얻었다.
실시예 84
: 메틸 6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딘글리옥실레이트
0℃에서, N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 메틸 메틸술피닐메틸 술피드 (3.7 g, 29 mmol) 및 메틸 6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딘카르복실레이트 (5.3 g, 21 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 1.3 g, 34 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반했다. 생성된 침전물을 수집하여 물 중에 용해하고, 6% 염산을 사용하여 pH = 5로 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 건조시키고 농축하여 부가물 3.5 g을 얻었다.
이 부가물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해하고, 0℃에서 피리딘 (3.1 g, 40 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (4.2 g, 20 mmol)을 첨가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (15 mL)를 첨가했다. 그 다음, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고 농축했다. 중탄산 나트륨 수용액으로부터 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 증발시켜 조 디티오오르토에스테르 3.7 g을 얻었다.
상기 조 생성물 (10 g)을 아세트산 (30 mL) 중에 용해하고, 나트륨 퍼보레이트 일수화물 (8.4 g, 84 mmol)을 첨가했다. 생성된 현탁액을 2.5시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가했다. 그 다음, 생성된 용액을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)하여 표제 화합물 3.2 g을 얻었다.
실시예 85
: 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산
95% 에탄올 중 메틸 6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딘글리옥실레이트 (1.6 g, 5.7 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.6 g, 8.6 mmol) 및 피리딘 (0.96 mL, 9.7 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 오일성 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 3% 염산으로 세척한 다음, 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 히드록시이미노 에스테르 1.63 g을 생성했다.
상기 조 에스테르를 디클로로메탄 중에 용해하여 0℃로 냉각시켰다. 트리틸 클로라이드 (1.87 g, 6.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.7 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1% 염산으로 세척하여 농축시켜, 트리틸화된 에스테르 3.1 g을 얻었다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜anti-이성질체로부터 유리된syn-옥시이미노 생성물을 생성했다.
상기 에스테르 (4.25 g, 7.91 mmol)를 수산화 나트륨 (0.64 g, 16 mmol)을 함유하는 이소프로필 알콜, 테트라히드로푸란 및 물 (10 : 5 : 1, v/v/v)의 혼합된용매 중에 용해하고, 65℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 헥산을 처리하여 디클로로메탄과 묽은 염산 사이에 분배시켰다. 유기 층을 농축하여 표제 화합물 3.7 g을 얻었다.
실시예 86
: 4-클로로메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸
염화 티오닐 (1.5 mL)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 다음, 생성된 용액을 주사기를 통해 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-히드록시메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸 (1.69 g, 5.36 mmol)의 용액에 넣었다. 2시간 후에, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 5% 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축하여 표제 화합물 1.78 g을 얻었다.
실시예 87
: 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸
물 (50 mL) 및 디옥산 (50 mL) 중 4-클로로메틸-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸 (2.3 g, 6.9 mmol), 요오드화 나트륨 (1.55g, 10.3 mmol), 2-아미노에탄티올 히드로클로라이드 (0.94 g, 8.3 mmol), t-BOC 무수물 (2.25 g, 10.3 mmol), 중탄산 나트륨 (1.74 g, 20.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하여 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (1% 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물 2.9 g을 얻었다.
실시예 88
: (7R)-7-아미노-3-(4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 벤즈히드릴 에스테르,
p-
톨루엔술폰산 염
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-5-(2-페닐술포닐에틸)티오-1,3-티아졸 (260 mg, 0.55 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 칼륨 tert-부톡시드 (1 M, 0.5 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. (7R)-7-아미노-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (사용 직전에, 이의p-톨루엔술폰산 염 형태로부터 분리해 냄, 314 mg, 0.5 mmol)를 첨가하여 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후에 농축했다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 유리 염기 185 mg을 얻은 후에, 이를 에틸 아세테이트 중p-톨루엔술폰산 (52 mg)으로 처리했다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득했다.
실시예 89
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 벤즈히드릴 에스테르
-30℃에서, 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 (173 mg, 0.33 mmol) 및 (7R)-7-아미노-3-(4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 벤즈히드릴 에스테르,p-톨루엔술폰산 염 (232 mg, 0.28 mmol)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 (0.04 mL, 0.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.97 mmol)을 순서대로 첨가했다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반하고, 상기 반응물을 0.1% 염산으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축했다. 그 직후, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물 170 mg을 얻었다.
실시예 90
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
45℃에서, (7R)-7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노피리드-6-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 벤즈히드릴 에스테르 (91 mg, 0.08 mmol) 및 페놀 (200 mg)의 혼합물에 메탄술폰산 (17 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반했다. 냉각시킨 다음, 디이소프로필 에테르를 첨가했다. 생성된 침전물을 수집하고, 물에 용해하고 여과했다. 여액을 암베르크롬컬럼 상 역상 크로마토그래피 (0 내지 50% 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/아세토니트릴)시켜 표제 화합물 18 mg을 생성했다.
실시예 91
: 4-히드록시메틸-3-메르캅토피리딘
건조 THF (70 mL) 중 3-메르캅토이소니코틴산 (1.80 g, 11.6 mmol)의 현탁액에 THF 중 붕소 (52 mL, 1 M, 52 mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고, 메탄올 (40 mL)을 첨가했으며, 기체 방출이 멈춘 다음, 진한 염산 (3.6 mL)을 첨가했다. 상기 용액을 여과하고 건조될 때까지 여액을 증발시켰다. 잔사를 적은 부피의 물 중에 재용해하고, 진한 암모니아 수용액 (3.6 mL)을 첨가했으며, 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 진공하에 밤새 건조시킨 후, 표제 생성물의 정량적인 수율을 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 92
: 3-(트리페닐메틸티오)-4-히드록시메틸피리딘
4-히드록시메틸-3-메르캅토피리딘 (100 mg, 0.71 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.71 mmol)을 첨가한 다음, 트리페닐메틸클로라이드 (197 mg, 0.71 mmol)를 첨가했다. 30분 후에, 상기 반응 혼합물을물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 물로 철저하게 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 물질 (67 mg, 25% 수율)을 생성했다.
실시예 93
: 4-{[(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오]메틸}-3-(트리페닐메틸티오)피리딘
실온에서, 건조 DMF (2 mL) 중 염화 티오닐 (126 mg, 1.05 mmol)의 용액을 30분 동안 교반했다. 그 다음, 실온에서 이 용액을 DMF (2 mL) 중 3-(트리페닐메틸티오)-4-히드록시메틸피리딘 (270 mg, 0.70 mmol)의 용액 중에 캐뉼라삽입하고, 상기 반응물을 30분 동안 교반했다. 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노에틸)티올 (187 mg, 1.05 mmol) 및 분말화된 탄산 칼륨 (486 mg, 3.52 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 더 계속 교반시켰다. 상기 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 물로 철저하게 세척하여 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트-4/1)로 정제하여 표제 물질 (220 mg, 58%)을 회백색 고체로 수득했다.
실시예 94
: 4-[(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)메틸]-3-(tert-부톡시카르보닐티오)피리딘
염화 메틸렌 (15 mL) 중에 용해된 트리에틸실란 (2 mL, 12.5 mmol) 및 4-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-3-(트리페닐메틸티오)피리딘 (790 mg, 1.45 mmol)에 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 감압하에 증발시켰고, 잔사를 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해했다. 이 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.40 mL, 7.84 mmol)을 첨가한 다음, 디-t-부틸디카르보네이트 (1280 mg, 5.88 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 용매를 감압하에 제거했다. 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올-50/1)로 정제하여 순수한 표제 생성물 (460 mg, 79%)을 황색 포움으로 생성했다.
실시예 95
: 4-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘
질소하에, 메탄올 (2 mL) 중 4-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-3-(tert-부톡시카르보닐티오)피리딘 (415 mg, 1.04 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드의 메탄올성 용액 (1.04 mL, 1.0 M)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열했다. 진공하에 용매를 증발시킨 다음, 아세트산 (125 mg, 2.08 mmol)을 첨가하여 상기 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 표제 물질 (298 mg, 96% 수율)을 수득했으며, 이를 추가의정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 96
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 4-(2-N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 (298 mg, 0.99 mmol)의 용액에 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르를 첨가했다. 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 묽은 중탄산 나트륨 용액 (30 mL, 1%) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 방사형 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 생성물 (366 mg, 33%)을 수득했다.
실시예 97
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노에틸티오피리드-3-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
염화 메틸렌 (3.5 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 (342 mg, 0.31 mmol)의 현탁액에 트리에틸실란 (1.7 mL, 4.06 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 (4.5 mL)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이소프로필 에테르 (30 mL)를 첨가했다. 0℃에서 10분 동안 계속 교반시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 철저하게 세척하였으며, 진공하에 건조시켜 표제 화합물인 탈보호된 세펨 비스-트리플루오로아세테이트 염 (222 mg, 85%)을 수득했다.
하기의 화합물들 역시 상기 기재된 화합물의 제조 방법에 사용된 것과 본질적으로 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예 98
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
실시예 99
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
실시예 100
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
실시예 101
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
실시예 102
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-아미노-4-(2-구아니디노에틸티오에틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
실시예 103
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
실시예 104
: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
실시예 105
: 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산
기계적 교반기, 온도계 및 질소 퍼지 (purge)가 장착된 5 L 둥근 바닥 플라스크에 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트알데히드 및 이의 디메틸 아세탈 (200 g)의 혼합물을 충전한 후에, 아세트산 (1.2 L) 및 물 (30 mL)을 충전했다. 상기 슬러리를 30 내지 35℃로 서서히 가열하고, 양성자 NMR 분석에 의해 디메틸 아세탈의 알데히드로의 완전한 전환이 확인될 때까지 이 온도로 유지시켰다. 이 용액을 15 내지 20℃로 냉각하고, 30% 퍼아세트산 용액을 45분에 걸쳐 적가하여 충전했다. 상기 용액을 20℃로 가온한 다음, 이 온도에서 밤새 교반했다. 진공 여과를 통해, 밤새 형성된 백색 결정을 수집하고, 차가운 에틸 아세테이트 (3 × 250 mL)로 세척했다. 상기 고체를 고압하에 20℃에서 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물 141 g을 생성했다.
실시예 106
: 메틸-2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세테이트
기계적 교반기, 온도계 및 질소 퍼지가 장착된 3 L 둥근 바닥 플라스크에 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산 (185 g, 0.80 mol, 1.0당량)을 충전한 다음, 메탄올 (925 mL)을 충전했으며, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 HCl 기체를 30분 동안 버블링하고, 얇은 슬러리를 20℃에서 밤새 교반했다. 양성자 NMR 분석은 상기 표제 화합물로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 회전 증발을 통해 용매를 400 mL로 제거한 다음, 0℃로 냉각시켰으며, 순수한 표제 화합물로 접종했다. 두터운 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 여과를 통해 백색 고체를 수집했다. 상기 고체를 고압하에 20℃에서 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물 172.2 g을 회백색 고체로 생성했다.
실시예 107
: 메틸 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-브로모아세테이트
1 L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세테이트 (50.0 g, 0.204 mol, 1.0 당량)을 충전한 다음, 메탄올 (500 mL)을 충전했다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 슬러리에 미리 제조된 메탄올 (100 mL) 중 브롬 (9.9 mL, 0.194 mol, 0.95 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하여 충전하면서 온도는 0 내지 5℃ 사이로 유지시켰다. 냉 욕조를 치우고, 상기 용액을 실온으로 가온되게 하여 2시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 양성자 NMR 분석은 상기 표제 화합물로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 오렌지색 용액을 오렌지색 오일이 될 때까지 증발시켰다. 상기 오렌지색 오일을 디에틸 에테르 (400 mL) 중에 취하고, 유기물을 물 (2 × 100 mL)로 세척하고, 1 : 1NaHC03/Na2S2O4(2 × 100 mL) 포화 용액으로 세척한 다음, 염수 (100 mL)로 세척했다. 맑은 무색 에테르 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 54.5 g을 맑은 무색의 오일로서 생성했다.
실시예 108
: 메틸 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-옥소아세테이트
기계적 교반기 및 환류 콘덴서가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-브로모아세테이트 (50.0 g, 0.154 mol, 1.0 당량)를 충전한 다음, 아세토니트릴 (500 mL)을 충전했다. 상기 맑은 밝은 황색 용액에 피리딘 N-옥시드 (37.0 g, 0.385 mol, 2.5 당량)를 충전하고, 상기 반응 혼합물을 환류하에 가열했으며, 양성자 NMR 분석을 통해 상기 반응이 완결된 것으로 측정될 때까지 이 상태로 3시간 동안 유지시켰다. 상기 용액을 냉각하고, 회전 증발을 통해 아세토니트릴을 제거하여 얇은 황색 오일을 생성했다. 상기 오일을 디클로로메탄 (500 mL) 중에 용해하고, 상기 유기물을 염수 (1 × 200 mL)로 1회 세척했다. 염수 용액을 디클로르메탄 (5 × 100 mL)으로 여러 회 추출하고, 유기 층을 합해 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 맑은 다소 황색인 오일을 생성했으며, 이는 실온에 방치한 후 고체화되었다. 상기고체를 고압하에 건조시켜 표제 화합물 37.36 g을 생성했다.
실시예 109
: 메틸 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-옥시이미노아세테이트
기계적 교반기 및 질소 퍼지가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-옥소아세테이트 (50.0 g, 0.193 mol, 1.0 당량)를 충전한 다음, 에탄올 (500 mL)을 충전했다. 상기 맑은 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (20.0 g, 0.290 mol, 1.5 당량)를 충전한 다음, 피리딘 (23.5 mL, 0.290 mol, 1.5 당량)을 충전했고, 생성된 밝은 오렌지색으로 착색된 용액을 밤새 20℃에서 교반시켰다. 그 다음, 용매를 증발시켜 얇은 오일을 생성했으며, 이를 에틸 아세테이트 (400 mL) 중에 취하고, 상기 유기물을 물 (2 × 100 mL)로 세척하고, 5% HCl (100 mL)로 세척한 다음, 염수 (100 mL)로 세척했다. 상기 유기물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 40.93 g을 백색 고체로 생성했다.
실시예 110
: (Z)-메틸-2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-트리페닐메틸-옥시이미노아세테이트
기계적 교반기 및 질소 퍼지가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-옥시이미노아세테이트 (40.0 g,0.146 mol, 1.0 당량)를 충전한 다음, 디클로로메탄 (400 mL)을 충전했다. 상기 맑은 용액을 0℃로 냉각시키는 동시에, 트리페닐메틸클로라이드 (40.7 g, 0.146 mol, 1.0 당량)을 충전한 후, 트리에틸아민 (20.3 mL, 0.146 mol, 1.0 당량)을 적가하여 충전했다. 상기 용액을 실온으로 가온했으며, 이 온도로 2시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 용액에 물 (200 mL)을 충전하였고, 상들이 분리되었다. 유기 상을 물 (2 × 100 mL)로 세척한 다음, 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 감압하에 100 mL의 부피로 증발시켜, 이를 냉장실에 밤새 방치했다. 밤새 형성된 결정을 수집하여 디클로로메탄으로 세척했다. 양성자 NMR 분석은 상기 결정이syn/anti트리틸화된 옥심의 20 : 1 혼합물인 것으로 나타났다. 상기 백색 고체를 디클로르메탄 320 mL 중에 현탁하고, 전반적인 분해가 명백해질 때까지 완만하게 환류시켰다. 상기 맑은 용액을 냉동실에서 서서히 냉각시켰으며, 10℃에서 순수한syn이성질체로 접종했다. 냉동실에 밤새 방치한 후 형성된 백색 고체를 여과하고, 차가운 디클로로메탄으로 세척했다.1H NMR 및 TLC 분석은 이 물질 53.1 g이 표제 화합물인 것으로 나타났다.
실시예 111
: (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-트리페닐메틸옥시이미노 아세트산
기계적 교반기, 환류 콘덴서 및 질소 퍼지가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 (Z)-메틸-2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-트리페닐메틸옥시이미노아세테이트 (20.0 g, 0.04 mol, 1.0 당량)를 충전한 다음, 2.5 M NaOH/에탄올의 2 : 1 용액 200 mL을 충전했다. 생성된 2상 용액을 환류하에 가열하고, 이 상태로 15시간 동안 유지시켰다. 상기 용액을 5℃로 냉각했으며, 진한 HCl을 사용하여 pH를 서서히 3 내지 3.5로 조정했다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 찬물 (3 × 100 mL)로 세척했다. 톨루엔 (3 × 200 mL)을 사용한 공증발로 물을 제거한 다음, 40℃에서 고압하에 건조시켜 표제 화합물 15.44 g을 백색 보슬보슬한 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ7.20-7.45.
질량 스펙트럼 분석으로 생성물의 본질을 확인했다.
실시예 112
: 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, t-부틸에스테르
자성 교반기, 온도계 및 질소 퍼지가 장착된 3 L 둥근 바닥 플라스크에 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카르복실산 (97.8 g, 0.418 mol, 1.0 당량)을 충전한 다음, t-부틸 아세테이트 (1 L)를 충전했다. 상기 용액에 BF3에테레이트 (317 mL, 2.51 mol, 6 당량)를 20분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 얼음/물 2.5 L에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 5℃로 냉각하고, 2 M NaOH (대략 2 L)를 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출 (3 × 300 mL)하고, 유기 층을 합하여 염수 (2 × 200 mL)로 세척했다. 에틸 아세테이트 (1.4 L) 중 p-TSA (70.7 g, 0.372 mol, 0.9 당량)의 미리 만들어진 용액을 첨가한 직후, 용액 중에 백색 고체가 침전되기 시작했다. 용매를 500 mL (출발 I의 5배 부피)로 증발시키고, 이를 10℃로 냉각하여 이 온도에서 30분 동안 교반했다. 상기 백색 고체를 진공 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 × 150 mL)로 세척했다. 백색 고체를 고압하에 20℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 117 g을 생성했다.
실시예 113
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, t-부틸 에스테르
기계적 교반기, 온도계 및 질소 퍼지가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 7-아미노-3-클로로-3-세펨 카르복실레이트, t-부틸 에스테르 (15 g, 0.036 mol, 1 당량)를 충전한 다음, (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산 (15 g, 0.036 mol, 1 당량) 및 THF (350 mL)를 충전하고, 상기 슬러리를 -35℃로 냉각하는 동시에, 상기 용액의 온도를 -30℃ 내지 -35℃로 유지시키면서 후니그 염기 (Hunig's base) (13.93 g, 0.108 mol, 3.0 당량)를 5분에 걸쳐 적가하여 충전했다. 맑아진 밝은 황색 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 (8.29 g, 0.054 mol, 1.5 당량)를 10분에 걸쳐 적가하여 충전하면서, 상기 용액의 온도를 -30℃ 내지 -35℃로 유지했다. TLC 분석 (1 : 1 에틸 아세테이트-헥산)으로 반응이 완결되었다고 측정될 때까지, 상기 용액을 -35℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액에 찬 물 (150 mL)을 충전한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 충전했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 75 mL)로 추출했다.유기 층을 합해 0.5 M HCl (100 mL), 물 (2 × 200 mL) 및 염수 (2 × 200 mL)로 세척했다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 백색 고체를 에틸 아세테이트 30 mL 중에 취하여 교반중인 헥산 (400 mL)에 신속하게 부어 백색의 침전된 고체를 생성했다. 상기 고체를 진공 여과하고, 필터 케이크를 헥산 (3 × 30 mL)으로 세척했다. 백색 고체를 고압하에 20℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 17.9 g을 생성했다.
실시예 114
: 3-트리페닐메틸티오-2-히드록시메틸피리딘
기계적 교반기 및 질소 퍼지가 장착된 3 L 둥근 바닥 플라스크에 3-메르캅토-2-히드록시메틸피리딘 히드로클로라이드 (25.0 g, 0.141 mol, 1 당량)를 충전한 다음, DMF (1.2 L)를 충전하고, 상기 탁한 현탁액에 미분된 탄산 칼륨 (58.5 g, 0.423 mol, 3.0 당량)을 충전했다. 생성된 용액에 트리페닐메틸클로라이드 (38.1 g, 0.137 mol, 0.97 당량)을 충전하고, TLC 분석 (에틸 아세테이트-헥산)으로 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. DMF 용액을 4 : 1 물/에틸 아세테이트 3 L에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 사용하여 한번 더 추출했다. 유기물을 합하여 헥산 (150 mL)을 첨가했다. 유기 층을 물 (2 × 200 mL)로 세척한 다음, 염수 (2 × 200 mL)로 세척했다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 48.63 g을 갈색 오일로 생성했으며, 이를 다음 반응에직접 사용했다.
실시예 115
: 3-트리페닐메틸티오-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리딘
기계적 교반기, 온도계 및 질소 퍼지가 장착된 3 L 둥근 바닥 플라스크에 3-트리페닐메틸티오-2-히드록시메틸피리딘 (40.0 g, 0.104 mol, 1 당량)을 충전한 다음, DMF (1.2 L)를 충전했다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고, DMF (200 mL) 중 염화 티오닐 (12.4 g, 0.104 mol, 1.0 당량)의 미리 형성된 용액을 대략 5분에 걸쳐 적가하여 충전했다. 이 오렌지색으로 착색된 용액에 BOC-시스테아민 (18.4 g, 0.104 mol, 1 당량)을 충전한 다음, 미분된 탄산 칼륨 (43.1 g, 0.104 mol, 1 당량)을 충전하고, TLC 분석 (1 : 1 EtOAc/헥산)으로 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지, 생성된 현탁액을 2시간 동안 격렬하게 교반했다. 상기 용액을 빙수/4 : 1 에틸 아세테이트-헥산의 4 : 1 혼합물 3 L에 부었다. 수성물을 분리하고, 추가의 4 : 1 에틸 아세테이트-헥산 200 mL로 추출했다. 유기물을 합해 물 (2 × 200 mL)로 세척한 다음, 염수 (2 × 200 mL)로 세척했다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 갈색 오일 54 g을 생성했다. 이 오일을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 41 g을 밝은 황색 오일로 생성했다.
실시예 116 : 3-메르캅토-2-(아미노에틸티오메틸)피리딘 트리플루오로아세테이트
기계적 교반기, 온도계 및 질소 퍼지가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 3-트리페닐메틸티오-2-(t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리딘 (40.0 g, 0.074 mol, 1 당량)을 충전한 다음, 디클로로메탄 (200 mL)을 충전했다. 상기 밝은 황색 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸실란 (60 mL)을 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산 (200 mL)을 대략 5분에 걸쳐 적가했다. 차가운 욕조를 치우고, 상기 용액을 실온으로 가온 (30분에 걸쳐)한 다음, 20℃에서 30분 동안 교반했다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 표제 화합물 27.75 g을 오렌지색 밀랍성 고체로 생성했다.
실시예 117
: 비스(2-아미노에틸티오메틸피리드-3-일) 디술피드
자성 교반기 및 온도계가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크를 18 게이지의 스테인레스 강 바늘 표면하 (대기 중 (house air)에 버블링하기 위함)에 위치시켰다. 이 장치에 3-메르캅토-2-(아미노에틸티오메틸)피리딘 트리플루오로아세테이트 (25 g, 0.125 mol, 1 당량)를 충전한 다음, 메탄올 (300 mL)을 충전하고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. pH가 8에 도달할 때까지 진한 수산화 암모늄을 첨가했다. 고체 염화 제2철 (2.03 g, 0.0125 mol, 0.1 당량)을 첨가하고, 6시간에 걸쳐 공기를 격렬하게 버블링시키는 동안 염화 철의 검은 현탁액이 밝은 갈색의 두툼한 고체가 되었다. 질량 스펙트럼 분석을 통해 디술피드로 전환되었음을 확인했다. 메탄올성 용액을 작은 패드의 셀라이트 상에서 여과하여 녹색으로 착색된 여액을 생성했다. 메탄올을 진공하에 제거하여 갈색빛-녹색의 밀랍성 고체를 생성했다. 톨루엔(4 × 50 mL)을 사용한 공증발로 물을 제거하여 표제 화합물 23.1 g을 녹색 밀랍성 고체로 생성했다.
실시예 118
: 비스(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸피리드-3-일) 디술피드
기계적 교반기가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 XII (15 g, 0.038 mol, 1 당량)을 충전한 다음, 5 : 1 물/디옥산 150 mL을 충전했다. 이 균질한 용액에 미분된 탄산 칼륨 (10.5 g, 0.076 mol, 2.0 당량) 및 BOC-무수물 (9.2 g, 0.042 mol, 1.1 당량)을 충전했다. TLC 분석 (1 : 1 헥산/EtOAc)으로 반응이 완결되었다고 측정될 때까지 상기 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 회전 증발을 통해 디옥산을 제거함과 동시에, 백색 분말이 용액 중에 침전되기 시작했다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고, 진공 여과를 통해 백색 고체를 수집하고, 고체를 찬 물로 2회 세척하여 표제 화합물 17.88 g을 생성했다.
실시예 119
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, t-부틸 에스테르
자성 교반기 및 질소 퍼지가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, t-부틸 에스테르 (5 g, 0.007 mol, 1 당량)를 충전한 다음, DMF (80 mL) 및 물 (0.8 mL)을 충전하고, 생성된 맑은 황색 용액에 비스(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸피리드-3-일) 디술피드 (3.29 g, 0.0035 mol, 0.5 당량)를 충전한 다음, 트리페닐포스핀 (1.83 g, 0.007 mol, 1.0 당량)을 충전했다. 상기 황색 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 얼음/물에 붓고, 3 : 1 에틸 아세테이트-헥산 (3 × 100 mL)으로 추출했다. 유기물을 합해 물 (2 × 100 mL)로 세척한 다음, 염수 (2 × 50 mL)로 세척했다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하여 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 6.55 g을 밝은 황색 포움으로 생성했다.
실시예 120
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노) -3-[2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산 비스-TFA 염
자성 교반기 및 질소 퍼지가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, t-부틸 에스테르 (3.5 g, 0.003 mol, 1.0 당량)를 충전한 다음, 디클로로메탄 (20 mL)을 충전했다. 상기 맑은 밝은 황색 용액에 트리에틸실란 (10.5mL)을 충전한 다음, 트리플루오로아세트산 (35 mL)을 2분에 걸쳐 적가하여 충전했다. HPLC 분석으로 완전한 탈보호가 확인될 때까지, 생성된 황색 용액을 20℃에서 8시간 동안 교반했다. 상기 산성 용액을 교반중인 0℃ 디에틸 에테르 (300 mL)에 신속하게 붓고, 생성된 백색 고체를 진공 여과를 통해 수집하고, 필터 케이크를 추가의 디에틸 에테르 (2 × 20 mL)로 세척했다. 상기 물질을 수집하고 고압하에 20℃에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 생성했다.
실시예 121
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노) -3-[2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 쯔비터이온
직경이 1 인치 (2.54 cm)인 유리 컬럼에 HP-20 수지 30 g을 충전하고, 물 (20 mL) 중 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노) -3-[2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산 비스-TFA 염 (1.2 g, 0.0013 mol)의 산성 용액을 수지의 꼭대기에 충전하고, 용출액의 pH가 5 내지 6 (2 미만으로부터)에 도달할 때까지 증류수를 사용하여 용출시켰다. 상기 용매계를 즉시 4 : 1 물/아세토니트릴로 즉시 바꾸었고, 쯔비터이온성 화합물은 대략 100 mL의 용출액 중에 용출되었다. 아세토니트릴을 진공하에 40℃ 미만의 온도에서 제거했으며, 남아있는 물을 동결건조시켜 표제 화합물 0.79 g을 백색의 보슬보슬한 고체로 생성했다.
실시예 122
: 전구약물의 합성
비스[2-[2-(비스-Nα,Nδ-t-부톡시카르보닐)-N-(L)-오르니틸아미노에틸티오메틸]-피리드-3-일] 디술피드
DMF (7 mL)에 N-Boc-Om-(Boc)-OH (0.504 g, 1.5 mmol), 비스(2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일) 디술피드 테트라 HCl 염 (0.389 g, 0.71 mmol), 디이소프로필에틸 아민 (0.641 g, 5.0 mmol, 0.86 mL), 및 PyBOP (0.780 g, 1.5 mmol)을 각각 첨가했다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석했다. 유기물을 물 (2 × 20 mL), 염수 (2 × 20 mL)로 세척하고, 분리시켜 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에 농축했다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 SiO2컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 정제하여 백색 포움성 고체 0.412 g (56%)을 얻었다.
화합물 17-A
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-오르니틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산, 메탄술폰산 염
미리 건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (1.5 mL), (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메탄술포닐-3-세펨-4-디페닐메틸 카르복실레이트 (0.69, 0.8 mmol, 비스[2-[2-(비스-Nα,Nδ-t-부톡시카르보닐)-N-(L)-오르니틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일] 디술피드 (0.41 g, 0.4 mmol), 물 (0.036 mL), 및 트리페닐포스핀 (0.209 g, 0.8 mmol)을 각각 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석했다. 유기물을 물 (2 × 25 mL) 및 염수 (2 × 25 mL)로 세척했다. 유기물을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축했다. 1/1 범위의 헥산/에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 (100%)로 용출시키는 SiO2컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 포움성 고체 0.45 g (45%)을 얻었다. 상기 백색 포움성 고체를 염화 메틸렌/트리에틸실란 (2 mL; 1/1) 중에 용해한 다음, 0℃로 냉각하였고, 그 다음, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 주사기를 통해 첨가했다. 상기 반응물을 30분 동안 교반시킨 다음, 차가운 디에틸 에테르 (30 mL)를 처리하여 원하는 TFA 염이 침전되었다. TFA 염을 물 (5 mL) 중에 용해하고, 물 중 HP20 수지의 컬럼 꼭대기에 넣었다. 용출액의 pH가 6.5가 될 때까지, 상기 컬럼을 물로 세척했다. 그 다음, 상기 컬럼을 아세토니트릴/물 (1/4; v/v)로 용출시켰다. UV 활성 분획들을 합하고, pH = 3.0이 되도록 메탄술폰산으로 처리했다. 유기물을 진공하에 제거하고, 동결건조시켜 생성물 0.095 g을 백색 무정형 고체로서 수득했다.
하기 화합물들을 상기 기재한 것과 유사한 방식으로 합성했다. 또한, 비스(2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일) 디술피드 테트라 HCl 염의 아실화는 각각의 아미노산의 활성화된 에스테르 (펜타플루오로페놀 또는 N-히드록시숙신이미드)를 사용하여 수행되어 유사한 결과를 얻을 수도 있다.
화합물 17-B
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-프롤릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄 술폰산 염
화합물 17-C
(7R)-7-[(Z)-2-(5-N-(L)-알라닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
화합물 17-D
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L,L)-알라닐알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
화합물 17-E
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-글리실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
화합물 17-F
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파르틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
화합물 17-G
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
화합물 17-H
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-(N
α
-메틸)알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
화합물 17-I
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-히스티딜아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
화합물 17-J
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-발릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
화합물 17-K
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파라길아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
화합물 17-L
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-라이실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
화합물 17-M
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-세릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
화합물 17-N
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-글루타미닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산 염
비스-{2-[2-(5-메틸-1,3-디옥솔란-4-엔-2-온-4-일)메톡시카르보닐)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일} 디술피드
DMF (15 mL)가 충전된 미리 건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 비스(2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일) 디술피드 테트라 HCl 염 (1.0 g, 3.39 mmol) 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-에닐)메틸 p-니트로페닐 카르보네이트 (0.922 g, 1.69 mmol)를 첨가했다. 교반하면서, 트리에틸아민 (3.6 mL, 21 mmol)을 주사기를 통해 적가했다. 출발 물질들을 완전히 소모한 다음, 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 모니터링하면서, 상기 반응물을 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (1 × 10 mL), 2% 중탄산 나트륨 (1 × 10 mL), 물 (1 × 10 mL), 및 염수 (1 × 10 mL)를 각각 사용하여 세척했다. 유기물을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축했다. 에틸 아세테이트 (100%)로 용출시키는 SiO2컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 정제하여 황색 고체로서 0.252 g (10%)을 얻었다.
화합물 17-O
(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-(5-메틸-1,3-디옥솔란-4-엔-2-온-4-일)메톡시카르보닐)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 나트륨 염
DMF (3 mL)가 충전된 미리 건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메탄술포닐-3-세펨-4-디페닐메틸 카르복실레이트 (0.200 g, 0.23 mmol), 비스-{2-[2-(5-메틸-1,3-디옥솔란-4-엔-2-온-4-일)메톡시카르보닐)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일} 디술피드 (0.080 g, 0.12 mmol), 물 (0.010 mL), 및 트리페닐포스핀 (0.060 g, 0.24 mmol)을 각각 첨가했다. 2.5시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 유기물을 물 (1 × 10 mL) 및 염수 (1 × 10 mL)로 세척했다. 유기물을 분리하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에 농축했다. 에틸 아세테이트 (100%)로 용출시키는 SiO2컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 포움성 고체로서 0.212 g (82%)을 얻었다. 황색 고체를 염화 메틸렌/트리에틸실란 (2 mL; 1/1, v/v) 중에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 플라스크에 디클로로아세트산 (4.2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 디이소프로필 에테르 (15 mL)로 처리하여 원하는 생성물이 침전되었다. 고체를 수집하고, 물 (5 mL) 중에 용해하고, 상기 용액이 균질해 질 때까지 0.5 M 중탄산 나트륨을 처리했다. 상기 용액을 물로 충전된 HP20 수지의 컬럼 꼭대기에 로딩하고, 용출액의 pH가 7이 될 때까지 상기 컬럼을 물로 세척했다. 그 다음, 상기 컬럼을 아세토니트릴/물 (7/1)로 용출시켰다. UV 활성 분획들을 합하고, 감압하의 진공하에 아세토니트릴을 제거하였으며, 동결건조시켜 표제 화합물을 단리하여 표제 화합물 0.070 g (50%)을 백색 무정형 고체로서 얻었다.
상기 기재한 것과 유사한 방식으로, 하기의 화합물을 각각의 나트륨 염으로 전환시켰다.
화합물 17-P
(7R)-7-((Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-(2-N-(L)-피로글루타미닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실레이트, 나트륨 염
실시예 123
: 2-클로로메틸-3-트리페닐메틸티오피리딘 히드로클로라이드
효과적인 기계적 교반기가 장착된 플라스크 중의 N,N-디메틸포름아미드 (270 mL) 중 2-히드록시메틸-3-트리페닐메틸티오피리딘 (90.3g, 235 mmol)의 두터운 현탁액을 2℃로 냉각했다. 염화 티오닐 (25.8 mL, 354 mmol)을 1시간에 걸쳐 5 mL씩 첨가하면서, 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완료된 다음, 상기 반응혼합물을 실온에 도달하게 하고, 30분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하고 건조시켜 무색 결정으로서의 2-클로로메틸-3-트리페닐메틸티오피리딘 히드로클로라이드 86.7g (84%)을 생성했다.
실시예 124
: 2-(2-아미노에틸티오메틸)-3-트리페닐메틸티오피리딘
실온에서 질소하에 메탄올 (425 mL) 중 나트륨 메톡시드 (0.787 mol)의 교반된 용액에 2-클로로메틸-3-트리페닐메틸티오피리딘 히드로클로라이드 (86 g, 0.196 mol) 및 시스테아민 히드로클로라이드 (33.0 g, 0.290 mol)를 첨가했다. 2.5시간 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL), 물 (500 mL) 및 염수 (250 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물들을 염수 (3 X 500 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 증발시켜 2-(2-아미노에틸티오메틸)-3-트리페닐메틸티오피리딘을 황색빛 오일로 생성했다 (92.7 g, 잔류 용매를 NMR로 보정한 후의 정량적인 수율은 87.0 g).
실시예 125
: 2-(2-아미노에틸티오메틸)3-트리페닐메틸티오피리딘
20 mL 플라스크에 메탄올 (2.0 mL, 9.0 mmol, 24 당량) 중 4.5 M HCl (건조) 및 2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)3-트리페닐메틸티오피리딘 (0.20 g, 0.37 mmol, 1.0 당량)을 충전했다. 상기 용액을 냉장고 (4℃)에 2시간 동안 넣어 두었다. 2시간이 지났을 때, 상기 반응 용액을 얼음 조각이 있는 물 20 mL로 피펫을 사용하여 옮긴 직후, 현탁액이 형성되었다. 그 후에, 비스-HCl 염을 포화 중탄산 나트륨 (1 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출했다.상들을 분리하고 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물들을 황산 나트륨으로 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 주로 3-트리페닐메틸티오-2-(2-아미노에틸티오메틸)피리딘 (HPLC, NMR)을 함유하는 백색 분말 (80 mg, 50%)을 생성했다.
실시예 126
: 2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]-3-트리페닐메틸티오피리딘
에틸 아세테이트 (285 mL) 중 2-(2-아미노에틸티오메틸)3-트리페닐메틸티오피리딘 (57.1 g, 129 mmol)의 교반된 용액에 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-tert-부틸-L-아스파르트산 펜타플루오로페놀 에스테르 (52.8 g, 116 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 탄산 나트륨 (0.9 M, 1 L) 수용액으로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 염수 (500 mL)로 2회 세척하였으며, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 다소 탁한 상태가 지속될 때까지, 교반하면서 헥산 (400 mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하여 맑은 용액을 생성했다. 생성된 용액을 실리카 겔 플러그 (300 mL; 2 인치 (5.08 cm) 층)를 통해 여과한 후, 에틸 아세테이트-헥산 용액 (1 L)으로 세척했다. 합한 여액을 오일성 잔사로 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산 용액 (1 : 2을 사용한 후, 1 : 1을 사용하고, 마지막에 2 : 1을 사용)으로 단계별 구배 용출시켜 정제했다. 여액을 2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]-3-트리페닐메틸티오피리딘 (65 g, 75%)의 오일성 잔사로 증발시키고, 이를 다음 단계에 즉시 사용했다.
실시예 127
: 2-(2-L-아스파르틸아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드
질소하에, 디클로로메탄 (130 mL) 중 2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]-3-트리페닐메틸티오피리딘 (65 g, 87 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸실란 (130 mL, 810 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (650 mL)를 첨가하여 상기 혼합물의 온도를 실온으로 복귀시켜 3.5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 시럽성 잔사 (약 30℃ 욕조)로 감압하에 농축한 다음, 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해했다. 이 용액을 교반시키면서, 여기에 에틸 아세테이트 (150 mL, 1.75 M, 262 mmol) 중 건조 HCl 용액을 첨가한 후, 더 많은 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하여 교반을 용이하게 했다. 30분 더 교반한 다음, 질소하에 여과하여 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2-L-아스파르틸아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득했다 (33.7 g, 99%).
실시예 128
: 비스(2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일) 디술피드
플라스크에 비스(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일) 디술피드 (80 mg, 0.20mmol, 1.0 당량), 1 M 중탄산 나트륨 수용액 (2.0 mL, 2.0 mmol, 10 당량), 및 물 (5 mL)을 충전했다. 여기에, 에틸 아세테이트 (2.5 mL) 중에 용해된 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-tert-부틸-L-아스파르트산 펜타플루오로페놀 에스테르 (0.18 g, 0.40 mmol, 2.0 당량)를 첨가한 다음, 염화 나트륨 (50 mg, 10% 용액)을 첨가했다. 상기 2상 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하고, 24시간 동안 방치했다. 층들이 분리되었고, 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (2.5 mL)로 세척했다. 유기 추출물들을 합해 염수 (2 × 5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거했다. 생성된 오일성 생성물을 방사형 크로마토그래피에서 먼저 1 : 5 (v/v) 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 덜 극성인 물질들을 제거한 다음, 깨끗한 (neat) 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 순수한 비스(2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일) 디술피드 (100 mg, 54% 수율)를 얻었다.
실시예 129
: 2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]-3-메르캅토피리딘
N,N-디메틸포름아미드 (170 mL) 중 비스(2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일) 디술피드 (19.3 g, 41.0 mmol)의 교반된 용액에 물 (1.7 mL, 94 mmol)을 첨가한 다음, 트리페닐포스핀 (11.8 g, 45 mmol)을 첨가했다. 실온에서 4시간 후에, 추가의 트리페닐포스핀(5.38 g, 20.5 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 계속 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물 (500 mL)과 3 : 1 (v/v) 에틸 아세테이트-헥산 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 (3 X 250 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]-3-메르캅토피리딘을 생성했으며, 이를 다음 반응에 즉시 사용했다.
실시예 130
: 2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]-3-메르캅토피리딘
기계적 교반기가 장착된 플라스크에 2-(2-아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드 (2.1 g, 7.7 mmol, 1.07 당량), N-(tert-부톡시카르보닐)-4-tert-부틸-L-아스파르트산 펜타플루오로페놀 에스테르 (3.3 g, 7.2 mmol, 1.0 당량), 트리에틸아민 (2.1 mL, 15 mmol, 2.1 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (55 mL)를 충전했다. 상기 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 물을 사용하여 상기 용액이 200 mL이 되도록 희석하고, 3 : 1 (v/v) 에틸 아세테이트-헥산 (2 × 50 mL)으로 세척했다. 합한 유기 추출물들을 염수 (3 × 100 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]-3-메르캅토피리딘을 생성하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 131
: 2-(2-L-아스파르틸아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드
자성 교반기가 장착된 플라스크에 2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]-3-메르캅토피리딘 (0.24 g, 0.51 mmol, 1.0 당량)을 충전한 다음, CH2Cl2(1.2 mL) 및 트리에틸실란 (1.2 mL)을 충전했다. 상기 용액에 트리플루오로아세트산 (4.8 mL)을 척가하였으며, 이를 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 용해했다. 이 용액에 무수 HCl을 버블링했다. 거의 즉시 침전된 백색 고체를 습기에 노출되지 않도록 조심스럽게 여과하여 에틸 아세테이트로 세척했고, 진공 하에 건조시켜 2-(2-L-아스파르틸아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드 0.18 g (90%)을 백색 분말로 수득했다.
실시예 132
: 나트륨 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸)옥시이미노-아세테이트
메틸 (Z)-2-(5-에톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸)옥시이미노아세테이트 (7.3 g, 14.1 mmol)의 현탁액을 2 : 1 (v/v) NaOH 수용액 (2.5 M) 및 에탄올 55 mL 중에서 80℃에서 환류 가열했다. 24시간 후에, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 침전물을 수집하였으며, 물로 세척 (세척액은 원래의 여액과 합하지 않음)하고, 진공 하에 건조시켜 결정성 나트륨 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸)옥시이미노아세테이트 (3.08 g, 48% 수율)를 생성했다. 여액을 다시 80℃에서 24시간 더 가열하고, 상기 기재한 후처리 과정을 반복하여 나트륨 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸)옥시이미노아세테이트 (1.43 g, 22% 수율)의 2번째 수확물을 생성했다. 여액을 80℃에서 24시간 더 가열시킨 후에, 나트륨 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸)옥시이미노아세테이트 (0.49 g, 8% 수율)의 3번째 수확물을 수득했다.
실시예 133
: (7R)-7-아미노-3-클로로세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르
질소하에, t-부틸 아세테이트 (510 mL) 중 7-아미노-3-클로로세프-3-엠-4-카르복실레이트 (23.7 g, 101.2 mmol)의 현탁액에 BF3에테레이트 (80 mL)를 첨가하고, 완전한 분해가 관찰될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반했다. 2.5시간 후에, 상기 반응 혼합물을 교반된 빙수 (1 L)에 붓고, 유기 층을 버렸다. 수성 층을 1 : 1 (v/v) 에틸 아세테이트-헥산 (200 mL)으로 세척하고 분리시켰다. 이 수용액을 빙냉 및 교반하면서 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가한 다음, pH가 8 내지 8.5에 도달할 때까지 탄산 나트륨 (216 g)을 조금씩 첨가했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물들을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 오일성 잔사 (28 g)를 생성했으며, 이는 플라스크를 욕조에서 꺼낸 후에 고체화되었다. 이 잔사에, 톨루엔 (100 mL; 부분적 분해)를 첨가한 후, 헥산 (100 mL)을 첨가했다. 10분 동안 더 교반한 후에, 결정성 (7R)-7-아미노-3-클로로세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르를 여과하고, 헥산으로 세척하여 감압하에 건조시켰다 (15.4 g; 52%).
실시예 134
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-클로로세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르
건조 THF (170 g) 중 나트륨 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-트리페닐메틸옥시이미노아세테이트 (14.38 g, 31.7 mmol)의 교반된 현탁액에 디페닐 클로로포스페이트 (9.9 mL, 47.8 mmol, 1.5 당량)를 첨가했다. 수 분 동안 교반한 후에, 대부분의 출발 물질이 용해되었다. 1시간 동안 상온에서 계속 교반시키고, tert-부틸 (7R)-7-아미노-3-클로로세프-3-엠-4-카르복실레이트 (9.19 g, 31.7 mmol, 1.0 당량)을 첨가한 후, 2,6-루티딘 (3.7 mL, 31.7 mmol, 1.0 당량)을 첨가했다. 실온에서 3시간이 지난 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 0.5 M HCl (100 mL) 사이에 분배시켰다. 상 분리 후에, 유기 층을 0.5 M HCl (100 mL)로 다시 세척한 다음, 0.5 M NaHCO3용액 (2 X 100 mL)으로 세척했다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 약 60 mL의 부피로 농축시켰다. 이 용액에 1 : 2 에틸 아세테이트-헥산 (80 mL)을 첨가하고, 접종 후에, 상기 생성물인 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-클로로세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르를 밤새 결정화되게 했다. 여과하여 고체를 수집하고, 이를 진공하에 건조시켜 생성물 14.1 g (63%)을 얻었다.
실시예 135
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-[2-(2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르
질소 퍼징시킨, 자성 교반기가 장착된 플라스크에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (335 mL, 무수 질소 기류로 지속적으로 퍼징시켜 탈산소화시킴), (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-클로로세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르 (16.0 g, 22.8 mmol), 비스(2-[2-L-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일) 디술피드 (10.8 g, 11.4 mmol), 물 (3.4 mL) 및 트리페닐포스핀 (6.6 g, 25.1 mmol)을 첨가하였다. 밤새 반응시킨 다음, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 3:1 (v/v) 혼합물 (900 mL)과 물 (1.5 L) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 철저하게 세척ㅎ고, 감압하에 농축하여 오일성 잔사를 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트로 구배 용출)하여 소량의 트리페닐포스핀 옥시드로 오염된 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-[2-(2-1-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르 (18.4 g, 84%)를 수득하였다.
실시예 136
: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-(2-(2-1-아스파르틸아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오) 세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르
질소 퍼징시킨, 자성 교반기가 장착된 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (45 mL, 무수 질소 기류로 지속적으로 퍼징시켜 탈산소화시킴), (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-클로로세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르 (10.5 g, 14.9 mmol) 및 2-(2-1-아스파르틸아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드 (7.5 g, 19.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 완전히 출발 물질이 분해될 때까지 교반하고, 이후 0℃로 냉각시켰다 (빙수조). N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 트리에탄올아민 (5.8 g, 38.9 mmol) 용액을 일부분 첨가하였다. 4.5 시간 후, 추가량의 N,N 디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-(2-L-아스파르틸아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드 (0.7 g, 1.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 트리에탄올아민 (0.54 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 분쇄된 얼음 (200 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물이 담긴 플라스크에 부었다. 얼음이 모두 용융될 때까지 계속 교반시켰다. 침전된 조 생성물을 여과하고, 물을 사용하여 철저하게 세척하고 밤새 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 세척 (3 x 200 mL)하면서, 스페츌라를 사용한 철저한 처리를 반복했다. 생성된 황색 침전물을 진공 하에 건조시켜 (7R)-7[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-(2-(2-L-아스파르틸아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오)세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르 (13.2 g, 90% 수율)를 수득하였다.
실시예 137: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-(2-(2-1-아스파르틸아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오) 세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르
질소 퍼징시킨, 자성 교반기가 장착된 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (2.4 mL, 무수 질소 기류로 지속적으로 퍼징시켜 탈산소화시킴), 2-(2-1-아스파르틸아미노에틸티오메틸)-3-메르캅토피리딘 디히드로클로라이드 (0.22 g, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 출발 물질이 완전히 분해될 때까지 교반하고, 이후 0℃로 냉각시켰다 (빙수조). 물 중 수산화 나트륨 용액 (0.38 mL, 3.0 M, 1.14 mmol)을 첨가한 후, (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-클로로세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르 (0.40 g, 0.57 mmol)를 첨가했다. 4시간 후에, 상기 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 빙수를 함유하는 플라스크에 부었다. 침전된 조 생성물을 여과하고, 물을 사용하여 철저하게 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하면서, 스페츌라를 사용한 철저한 분쇄를 반복했다. 생성된 황색 침전물을 진공 하에 건조시켜 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-(2-(2-1-아스파르틸아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오)세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르 (0.46 g, 90% 수율)를 수득하였다.
실시예 138: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도-3-[2-(2-1-아스파르틸)아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오] 세프-3-엠-4-카르복실레이트, 비스-트리플루오로아세트산 염
질소 퍼징시킨, 자성 교반 막대가 장착된 플라스크에 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-[2-(2-1-(N-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸아스파르틸)아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오] 세프-3-엠-4-카르복실레이트, tert-부틸 에스테르 (3.5 g, 3 mmol)를 충전한 다음, 디클로로메탄 (20 mL)을 충전했다. 상기 맑은 밝은 황색 용액에 트리에틸실란 (10.5 mL)을 충전한 다음, 트리플루오로아세트산 (35 mL)을 2분에 걸쳐 적가했다. 생성된 황색 용액을 20℃에서 8시간 동안 교반했다. 상기 산성 용액을 신속하게 0℃로 냉각된 교반 중인 디에틸 에테르 (300 mL)에 붓고, 생성된 백색 고체를 여과를 통해 수집했다. 필터 케이크를 신선한 디에틸 에테르 (2 × 20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도-3-[2-(2-1-아스파르틸)아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오] 세프-3-엠-4-카르복실레이트, 비스트리플루오로아세트산 염 2.41 g (86%)을 수득했다. NMR:실시예 120.
이 염은 앞서 실시예 121에서 기술한 바와 같이 쯔비터이온이 되었다.
실시예 139: (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도-3-[2-(2-1-아스파르틸)아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]세프-3-엠-4-카르복실레이트, 비스-트리플루오로아세트산 염
자성 교반 바 및 질소 퍼지가 장착된 플라스크에 tert-부틸 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메틸옥시이미노)아세트아미도-3-[2-(2-1-아스파르틸)아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (12.2 g, 12.0 mmol), 디클로로메탄 (61 mL) 및 트리에틸실란 (61 mL, 380 mmol)을 충전했다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 (244 mL, 3.20 mol)을 적가하였다. 첨가한 후, 냉각조를 제거하고, 상기 반응물을 실온으로 가온했다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 감압하에 오일성 잔사로 농축하였다. 디이소프로필 에테르 (400 mL)를 교반하며 첨가하고, 침전물을 4 ℃에서 밤새 교반하였다. 과립상 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 철저하게 세척하고, 진공하에 건조시켜 12.8 g의 (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도-3-[2-(2-L-아스파르틸)아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오] 세프-3-엠-4-카르복실레이트, 비스트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. NMR: 실시예 120.
이 염은 앞서 실시예 121에 기술한 바와 같이 쯔비터이온이 되었다.
실시예 140: 화합물 17의 전구약물의 평가
본 발명의 한 측면은 화합물 17의 전구약물의 제조이다. 이러한 전구약물은 보다 높은 농도로 피검자에게 투여될 수 있게 하며, 개선된 용해도를 나타낸다. 화합물 17의 몇몇의 전구약물이 합성되었으며, 이들의 용해도를 생리적 pH 근방에서 측정하였다. 화합물 17의 방출은 래트, 원숭이 및 인간의 혈청 효소에 의해 전구약물이 가수분해되는 실험관내 비율을 분석하여 측정하였다.
A. 용해도 프로토콜
소량의 고체 염 (5-8 mg)을 스크류 캡이 달린 바이알에 넣고 칭량하였다. 물을 첨가하여 고농도 (50-75 mg/mL)로 고체를 용해시켰다. 혼합 후 옅은 침전물이 남을 때까지 이 용액에 소량의 (1-5 ㎕ 증분) 0.1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 현탁액을 정기적으로 볼텍싱하면서 실온에서 방치하였다. 이후, 현탁액의 분취액을 에펜도프(Eppendorf) 튜브로 옮겨 담고, 1.5 분 동안 14,000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액 중 일부를 물로 희석하고, 여과하고, HPLC로 정량화하여 표준 측정 곡선을 만들었다. 상청액의 pH는 뾰족한 탐침으로 측정하였다. 각각의 후속 측정에, 새로운 샘플을 사용하여, 0.1 N 수산화나트륨을 더 첨가하여 pH를 약간 증가시키고, 나머지 과정을 반복하였다. 5 내지 7 개의 측정물을 사용하여 pH 대 농도 곡선을 그렸다.
쯔비터이온으로 시작하는 경우, 고체 쯔비터이온을 물에 현탁시켰다. 0.1 N 수산화나트륨 또는 0.1 N 염산 중 하나를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 이 현탁액을 실온에서 15 분 동안 신속하게 혼합한 후, 상기와 같이 처리하였다 (원심 분리, 희석 및 정량).
B. 혈청 중 전구약물 절단 측정
신선한 대조군 인간 혈청, 신선한 대조군 래트 혈청 및 붉은털 원숭이 (rhesus monkey) 혈장 (헤파린화 및 냉동 저장)을 진탕 수조에서 37 ℃에서 15 분동안 예비배양시켰다. 시험용 스트립(strip)을 사용하여 혈청 또는 혈장의 pH를 측정하였다. 이후, 물 중에서 화합물 17 (2 mg/mL)의 25 pL 분취액 또는 각각의 전구약물을 최종 용액 부피가 1 mL가 되도록 각 매트릭스에 첨가하였다. 100 L 분취액을 투여 후 0, 15, 30 및 60 분에 제거하면서, 용액을 37 ℃에서 1 시간 동안 예비배양시켰다. 분취액을 200 ㎕의 4% 트리클로로아세트산에 첨가하고, 볼텍싱하고, 에펜도프 미세원심분리기에서 14,000 rpm으로 10 분 동안 원심분리시켰다. 이후, 25 ㎕의 각 상청액을 HPLC*로 분석하였다. 시간=0일 때 AUC에 대하여 t 시간일 때 AUC의 백분율로서 화합물 17 또는 그의 각각의 전구약물의 분해를 측정하였다. 표준 농도 곡선과 비교하여 측정한 화합물 17의 이론적으로 가능한 AUC에 대하여 t 시간일 때 측정한 화합물 17의 AUC의 백분율로 각각의 전구약물로부터 화합물 17의 방출율을 관찰하였다.
*HPLC 조건: 베크만 울트라스피어 (Beckman Ultrasphere) C18 컬럼, 5 미크론, 4.6 mm × 25 cm. 1 mL/분의 95% 0.1 M 암모늄 아세테이트, pH=6, 20 분 동안 5% 아세토니트릴을 25% 아세토니트릴로 램핑(ramp)시켜 254 nm 및 280 nm에서 피크를 감지.
실시예 141: 생물학적 활성
실험관내 항생 평가
감수성 시험
7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산의 항생 활성의 결과를 표1 (MIC μg/mL)에 나타내었다.
NCCLS (1)에 의하여 위탁된 바와 같이, 브로쓰 미량희석 (microdilution) 분석법을 사용하여 세균주의 패널에 대항하는 항균 활성에 대하여 화합물을 평가하였다. 최소 억제 농도 (MIC)를 세균의 성장을 차단시키는 약물의 최저 농도로 정의하였다.
하기 16 개의 유기체들이 주요 패널에 대한 평가를 구성하였다.
| 세균 | 균주 | 특성 |
| 스타필로코커스 아우레우스 | MSSA ATCC29213 | 야생형 |
| 스타필로코커스 아우레우스 | MSSA COL8A | PBP2A MRSA COL |
| 스타필로코커스 아우레우스 | MSSA PC1 | β-락타마제 과발현제 |
| 스타필로코커스 아우레우스 | MSSA Smith | 야생형 |
| 스타필로코커스 아우레우스 | MRSA COL | PBP2A 구성/βla- |
| 스타필로코커스 아우레우스 | MRDA 76 | PBP2A 구성/βla+ |
| 스타필로코커스 아우레우스 | MRDA ATCC33593 | 야생형 |
| 스타필로코커스 아우레우스 | MRSA Spain#356 | 임상 단리 |
| 스타필로코커스 하에몰리티쿠스 | sh005 | 임상 단리 |
| 엔테로코커스 파에칼리스 | ATCC29212 | 야생형 |
| 엔테로코커스 파에슘 | ATCC35667 | 야생형 |
| 엔테로코커스 파에슘 | VanA | VanA 반코마이신R |
| 엔테로코커스 파에칼리스 | VanB | VanB 반코마이신R |
| 엔테로코커스 파에슘 | A491 | 임상 단리/암피실린R |
| 이스케리치아 콜리 | ATCC25922 | 야생형 |
| 슈도모나스 아에루기노사 | ATCC27853 | 야생형 |
주요 패널에 대하여, 5 ×105CFU/mL (초기-로그 상 배양물로부터)의 최종 세균 접종물이 있고, 최종 부피가 100 ㎕가 되는 뮐러-힌톤 (Mueller-Hinton) 브로쓰 (MHB)로 분석하였다. 이미페넴, 반코마이신, 페니실린 G, 디클록사실린 (MSSA ATCC29213 단독일 때와 대조)를 포함하는 대조군 약물 및 신규한 화합물을 원하는 최종 농도의 2 배와 동일한 농도로 제조하였다. 화합물의 희석물을 다중채널 피펫을 사용하여 연속하여 2 배 희석하여 플레이트 상에서 직접 제조하였다.
세균 접종물을 하기와 같이 제조하였다. 각각의 균주에 대하여, 콜로니로부터 단리시킨 것을 8 mL 부피의 뮐러-힌톤 브로쓰를 접종하는 데 사용하고, 이 배양물을 진탕 인큐베이터에서 35 ℃에서 밤새 (20 시간) 인큐베이션시켰다. 엔테로코커스 균주없이, 이후 배양물을 1:10으로 희석하고, 진탕 인큐베이터에서 35 ℃에서 추가로 1 시간 동안 성장시켰다. 초기 로그-상 (1 시간) 배양물 1:1000을 신선한 뮐러-힌톤 브로쓰로 희석시켜 접종물을 제조하였다. 각각 밤새 배양물을 1:333 및 1:666으로 신선한 뮐러-힌톤 브로쓰로 희석시켜 엔테로코커스 파에슘 및 엔테로코커스 파에칼리스를 제조하였다. 50 ㎕ 부피의 접종물을 각 웰에 첨가하였다. 이 방법으로 약 5×105CFU/mL의 접종물을 제조하였다. TSA 상에서 세균 현탁액의 10 배로 연속하여 희석시킨 희석액 10 ㎕를 공급하여 정확한 접종을 측정하였다. 35 ℃에서 밤새 접종시킨 후, 유닛을 형성하는 콜로니를 수동으로 계산하였다.
35 ℃에서 24 시간 동안 미량역가판을 인큐베이션하고, 650 nm에서 미량역가판 판독기를 사용하여 판독 (몰레큘라 디바이스 (Molecular Devices))하고, 미량역가 판독 거울을 사용하여 시각적인 관찰을 하였다. MIC는 유기체의 가시적인 성장이 완전히 억제된 화합물의 최저 농도로 정의된다.
1. 표준 임상 실험에 대한 국제 위원회 (National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). 1997. 문헌 [Methods for Dilution of Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically-Fourth Edition; Approved Standard. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17 No. 2].
혈청 결합 측정
인간 혈청 단백질에 대한 화합물의 결합도에 대한 대략적인 측정은 선택된 세균 균주에 대한 MIC 값을 측정하는 배지에 인간 혈청을 첨가하여 효과를 측정함으로써 달성될 수 있다. 첨가된 인간 혈청의 존재하에 수득된 MIC 값 대 혈청 첨가없이 측정된 MIC 값의 비는 혈청 결합의 척도로 사용되었고, 상기 측정의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
상기 기술된 표준 MIC 측정 이외에, 스타필로코커스 균주 ATCC 29213이 또한 인간 혈청:MHB 1:1 비로 시험하여 혈청 중 시험 화합물의 생체 활성을 예비 평가하였다. 1×106CEU/mL (초기-로그 상 배양물)의 최종 세균 접종물을 갖고, 최종 부피 100 ㎕가 되는 인간 혈청 및 뮐러-힌톤 브로쓰(HSMHB)에서 분석하였다. 이미페넴, 반코마이신, 디클록사실린을 포함하는 대조군 약물 및 신규한 화합물을 원하는 최종 농도의 4 배와 동일한 농도로 2 배 농축된 뮐러-힌톤 브로쓰에서 제조하였다. 화합물의 희석물을 다중채널 피펫을 사용하여 2 배 농축시킨 뮐러-힌톤에서 연속하여 2 배 희석하여 플레이트 상에서 직접 제조하였다. 양의 성장 및 음의 성장 대조군을 각 플레이트에서 포함시켰다. 총 50 ㎕의 인간 혈청을 모든 웰에 첨가하였다. 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213을 MHB에서 밤새 성장시키고 (상기 MIC 측정물 참조), 이후 배양물을 1:10으로 희석하고, 진탕 인큐베이터에서 35 ℃에서 1 시간 더 성장시켰다. 2 배 농축시킨 신선한 뮐러-힌톤 브로쓰로 초기 로그-상(1 시간) 배양물을 희석시켜 접종물을 제조하였다. 25 ㎕ 부피의 접종물을 각 웰에 첨가하였다. 이 방법으로 약 1×106CFU/mL의 접종물을 제조하였다. TSA 상에서 세균 현탁액의 10 배 연속 희석액 10 ㎕를 공급하여 정확한 접종을 측정하였다. 35 ℃에서 밤새 접종시킨 후, 유닛을 형성하는 콜로니를 수동으로 계산하였다.
선택된 세팔로스포린 화합물의 결합에 대하여 하기 기술한 바와 같이 HPLC를 사용하여 보다 정확하게 측정하였다. 표 2에서 상응하는 값들은 혈청 단백질에 결합하는 것으로 밝혀진 세팔로스포린 화합물의 백분율을 나타낸다.
1. 혈청을 5 내지 10 분 동안 37±2 ℃로 예열시킨 진탕 수조에 넣어 37 ℃로 가열하였다. 혈청이 37 ℃인 동안 pH 종이를 사용하여 혈청 pH를 측정하고, 기록하였다. 각각 3 분 동안 2 회 측정하였다. pH가 7.4±0.4가 아닌 경우, 혈청에 5% CO2/95% O2를 불어 넣어 pH를 조정하였다. 몇 분 동안 불어넣은 후, 혈청을 37 ℃로 가열하고, pH 종이를 사용하여 각각 3 분 동안 2 회 측정하여 pH를 결정하였다. 4 ℃에서 저장하였다. 혈청은 7 일 동안 안정하였다. 사용하기 전에 항상 pH를 확인하였다.
2. 임의의 원심분리전에, 원심분리 온도는 25.2 ℃로 조정해야 한다. 물이 담긴 2 개의 튜브로 분석 (1900 g)할 때 사용되는 것과 동일한 속도로 45 분 동안 로터로 회전시켜 원심분리기를 예열시키고 온도를 25 ℃로 고정시켰다. 원심분리기가 정지했을 때, 즉시 눈금 온도계로 튜브의 물의 온도를 확인하였다. 튜브의 물의 온도는 25±2 ℃여야 한다. 온도가 이 범위에 들지 않는 경우, 온도를 대략적으로 고정시키고, 45 분 더 회전시켰다. 계속하여 회전시키고, 온도를 측정하여 온도가 25±2 ℃가 될 때까지 조정하였다.
3. 블랭크 pH 7.4 혈청을 아미콘 센트리프리 마이크로파티션 디바이스 (Amicon Centrifree Micropartition devices)(원심분리기; 고정된 앵글 로터, 1900 g, 25 ℃에서 20 분)에 피펫으로 넣어 블랭크 초여과물(Ultrafiltrate)을 준비하였다. 37 ℃로 예열시킨 진탕 수조에서 초여과물을 가온하였다. 초여과물의 pH를 측정하고, 혈청의 pH를 조정하였다 (7.4±0.2).
4. 화합물 3의 각 수치에 대하여 표지된 1.7 mL의 폴리프로필렌 미세원침관에 190 ㎕의 블랭크 초여과물을 피펫으로 넣었다. 적합한 표준 저장액 50, 200, 1000 μg/mL를 10 ㎕ 씩 피펫으로 나눠서 각각 표준물 2.5, 10 및 50 μg/mL가 되도록 제조하였다. 각 튜브를 잘 볼텍싱하였다. 한 세트의 표준 샘플을 0.2 M 아세트산과 1:1로 혼합하고, HPLC (MSTD)에 주입하였다. 이 샘플들은 막 표준품이고, 다른 표준품과 비교할 때 사용될 것이다. 초여과물을 190 ㎕ 씩 피펫으로 나누고, 10 ㎕의 임의의 용액 (예를 들어, 물)을 타서 제로 표준품이 되게 제조하였다.
5. 화합물 2의 각각 (혈청 A 및 혈청 B)에 대하여 표지된 1.7 mL의 폴리프로필렌 미세원침관에 475 ㎕의 블랭크 가열된 pH 7.4 혈청을 피펫으로 넣었다. 100 μg/mL 표준 저장액을 250 ㎕ 씩 피펫으로 각각의 튜브에 나눠 넣고, 각 튜브를 잘 볼텍싱하여 혈청 표준품 50 μg/mL을 제조하였다. 혈청을 100 ㎕씩 피펫으로 빼내고, 볼텍싱하면서 200 ㎕의 4% TCA로 탈단백질화시켜 시간=0인 혈청을 제조하였다(혈청 50, T10). 37 ℃에서 10 분 동안 진탕 수조에 혈청 튜브를 넣었다. 혈청을 100 ㎕씩 피펫으로 빼내고, 200 ㎕의 4% TCA로 탈단백질화시켜 시간=10 분인 혈청을 제조하였다 (혈청 50, T10). 표준 혈청을 200 ㎕씩 피펫으로 초여과 장치 (TCA로 처리하지 않음)에 넣어 샘플내의 유리 약물을 측정하였다 (래트 혈청 50).
6. 혈청 및 표준 샘플을 표지된 아미콘 센트리프리 마이크로파티션 필터에 옮겨 담고, 1900 g, 25 ℃에서 10 분 동안 원심분리시켰다. 추출한 혈청 샘플 (T0 및 T10)을 분리하고, 상청액을 HPLC 바이알에 담았다.
7.100 ㎕의 초여과액 샘플 및 100 ㎕의 0.2 M 아세트산을 함께 혼합하여 초여과액 중 화합물을 안정화시켰다.
8. 전체 안정화된 초여과액을 표지된 자동주입기 HPLC의 혈청들이 담긴 테플론 캡이 달린 바이알에 넣고, HPLC에 주입하였다.
계산
피크 높이 또는 면적 측정에 선형 중회귀법을 사용하였다.
인간 혈청 단백질의 고도의 결합은 체내에서 항균 활성에 유용한 화합물의 농도를 제한한다. 그러므로, 90%의 인간 혈청 결합도를 갖는 화합물이 바람직하다. 표 2에 나타낸 데이타는 인간 혈청 결합에 대하여 본 발명의 주제인 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산을 화합물 23 및 29 없이 측정한 것을 나타내고, 결합의 수치는 원하는 범위 이내였다. 체내에서 항생 활성에 유용한 비결합 화합물의 보다 높은 농도를 제공하는, 인간 혈청 단백질에 대한 결합도는 ≤80%인것이 보다 바람직하다. 표 2에 나타낸 데이타는 화합물 3, 14, 17, 18, 19 및 25가 인간 혈청 단백질과의 결합도를 ≤80% 나타냄을 보인다.
래트 혈청 중 화합물의 실험관내 안정성
일반적으로, 일종의 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산으로부터 화합물은 가장 전형적인 세팔로스포린 보다 화학적 분해 또는 효소 분해에 대하여 보다 높은 화학적 반응성 및 낮은 안정성을 갖는다. 이들 중 대다수는 래트 혈청 중에서 실험관내에서 제한된 안정성을 갖는 것으로 밝혀 졌다. 표 2에 나타낸 결과는 래트 혈청 중에 60 분 인큐베이션시킨 세팔로스포린 화합물의 초기량의 손실률(%)을 나타낸다.
래트 혈청 중의 세팔로스포린 화합물의 분해도를 측정하는 방법은 하기와 같다.
신선한 대조군 래트 혈청 (헤파린화 및 냉동 저장)을 진탕 수조에서 37 ℃에서 15 분 동안 예비배양하였다. pH를 시험 조각들을 사용하여 측정하였다. 이후, 물 중에서 2 mg/mL의 세팔로스포린 화합물의 용액 25 ㎕를 각 매트릭스에 첨가하여 1000 ㎕로 만들었다. 용액을 37 ℃에서 인큐베이션시켰다. 100 ㎕의 용액을 투여후 t=0, 15, 30 및 60 분에 취하고, 200 ㎕의 4% 트리클로로아세트산을 첨가하고, 볼텍싱하고, 에펜도프 미세원심분리기에서 14,000 rpm으로 10 분 동안 원심분리시켰다. 25 ㎕의 각 상청액을 HPLC로 분석하였다. 25 ㎕의 0.2 mg/mL 세팔로스포린 화합물을 사용하여 실험을 반복하였다. 시간 0일 때의 피크 면적과 시간 t일 때의HPLC 피크 면적의 백분율로 분해를 측정하였다.
HPLC 조건: 베크만 울트라스피어 C18 컬럼, 5 미크론, 4.6 mm × 25 cm. 1 mL/분의 95% 0.1 M 암모늄 아세테이트, pH=6, 5% ACN을 20 분 동안 75% 완충액/유기물이 되게 함. UV를 254 및 280 nm에서 모니터함.
세팔로스포린 계의 7-아실아미노-치환기와 3-헤테로아릴티오-치환기의 특정한 조합은 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산 화합물의 안정성을 개선시킨다. 이러한 화합물의 예 (표 2)로는 화합물 3, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15, 화합물 17, 화합물 21, 화합물 23, 화합물 25 및 화합물 27이 있다. 이러한 화합물들의 이름 및 구조를 상기 섹션 II의 상세한 설명의 바람직한 실시양태에 열거하였다.
생체내 평가
래트에서 약물동력학적 평가
이 종류의 다른 화합물에 대한 일종의 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산으로부터의 특정 화합물의 혈청 안정성의 개선은 이러한 화합물들의 개선된 약물동력학적 파라미터를 측정하는 중요한 인자이다.
혈청 안정성이 신체로부터 화합물의 제거를 반영하는 잠재 인자 중 유일한 것으로서 인식되므로, 래트에서 측정된 일종의 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산으로부터의 특정 화합물의 제거에 대한 증가된 혈청 안정성의 포지티브 효과가 상당하다.
세팔로스포린 화합물의 제거에 대하여 화합물 17의 제거를 측정하는 데 사용하였던 하기 기술된 예시 프로토콜에 따라서 측정하였다.
대퇴부 및 경부 정맥 카테터를 삽입한 4 마리의 수컷 SD 래트를 힐탑 랩 애니멀 인크(Hilltop Lab Animals, Inc.)로부터 입수하였다 (미국 펜실바니아주 스코트데일). 대퇴부 및 경부 정맥의 카테터를 식염수 중의 10 유닛/mL 헤파린으로 채우고, 매일 용액을 바꿔서 이용하였다. 사용하기 전에 최소 2 일 동안 동물을 검역시키고, 연구하기 전 및 동안에 먹이와 물을 일정하게 주면서 12 시간 명:암 스케쥴에 따랐다.
모든 동물 실험을 실험용 동물의 보호 및 사용에 대한 NIH 가이드에 따라 수행하였다.
화합물 17의 메실레이트 염의 4 mg/mL (활성 성분) 투여 용액을 주사용 멸균 식염수 중에서 제조하였다. 0.2 mL의 미리 주사시킨 혈액 샘플을 경정맥 카테터로부터 수집한 후, 20 분 동안 20 mg/kg을 대퇴부 카테터를 통하여 5 mL/kg씩 주입시켰다. 혈액 샘플 (0.2 mL 분취액)을 경정맥 카테터로부터 주입시작 후 5, 15, 20, 25, 30 및 45 분 및 1, 2, 3 및 4 시간에 수집하였다. 혈액을 10 분 동안 원심분리시키고, 혈액을 HPLC로 분석할 때까지 ≤-70 ℃에서 저장하였다.
비선형 중회귀법을 사용하여 중심 구획으로부터 0 순위 투입량과 1 순위 제거를 갖는 2 개의 구획의 모델로 각 동물로부터 혈장 농도를 구하였다 (미국 캘리포니아주 팔로 알토 파사이트, 윈논린). 표준 방정식을 사용하여 위에서 구한 파라미터로부터 약물동력학적 파라미터를 계산하였다 (문헌 [Gibaldi M, Perrier D.1982. Pharmacokinetics, 2d ed., Marcel Dekker Inc., New York]).
효능 평가
참고용 항생제와 비교할 때 시험과내에서 우수한 활성을 갖는 화합물을 하기 기술한 방법에 따라서 치명적인 균혈성 복막염의 뮤린(murine) 모델에서 더 평가하였다.
10 마리 마이스를 한 군으로 하여 2.98 ×107cfu 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 13709 (스미스 보급)를 복막내 주입하고, 신규한 세팔로스포린 항생제, 이미페넴 및 반코마이신의 연속 2 배 투여량을 0 및 2 시간 후 피하로 투여하여 ED50을 측정하였다. 실제로 24.2-26.1 g의 체중인 수컷 스위스 웹스터 마우스를 미국 캘리포니아주 홀리스터 찰스 리버스 랩으로부터 입수하였다. 마우스를 우리 당 10 마리씩 넣고 사육하고, 물과 마우스용 사료를 자유롭게 주었다.
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 13709 (스미스 보급)을 브레인-하트 인퓨전 (Brain-heart Infusion) 브로쓰 (BHIB)에서 37 ℃에서 밤새 성장시켰다. 다음날 아침, 신선한 BHIB로 2차 배양하고, 37 ℃에서 4-5 시간 동안 인큐베이션시켰다. 로그-상 성장 세포를 생리 식염수로 1 회 세척하고, 예비측정한 플레이트 카운트 (NCCLS, 1994)로 OD 600 nm에서 흡수성의 상관 관계로 원하는 농도로 조정하였다. 세포 현탁액을 동일한 부피의 멸균 14% 호그(hog)-위의 뮤신(2)과 혼합하였다. 접종물을 사용할 때까지 빙조에 보관하였다 (<1 시간).
마우스에 0.5 mL 세균 현탁액을 복막내 주입시켰다. 세균 챌린지는 마우스 당 2.98×107cfu였다.
이미페넴 (프리막신 IV; Lot 7294A), 반코마이신 (반코신; Lot 8MU60W) 및 신규한 세팔로스포린 항생제를 멸균수 중에서 각각 0.078-0.005 mg/mL, 1.2-0.075 mg/mL, 0.3-0.02 mg/mL, 0.3-0.02 mg/mL 및 0.3-0.02 mg/mL의 농도로 연속하여 2 배 희석하여 제조하였다 (1). 모든 항생제들을 챌린지 후 0 및 2 시간에 0.1 mL 부피로 피하 투여하였다. 모든 화합물의 농도는 생체 활성 성분의 중량을 기준으로 하였다.
50% 유효 투여량 (ED50)을 프로비트(Probit) (니코메드-살루타르;Nycomed-Salutar)라는 명칭의 프로그램을 이용하여 프로비트 방법 (3)으로 계산하였다.
화합물의 이름 및 구조들을 표 1 및 2에 그들의 화합물 번호로 열거하였으며, 이들은 상기 섹션 II의 상세한 설명의 바람직한 실시양태에 나타내었다.
결론
당업계의 숙련자들은 본 발명이 적합하게 본 발명의 목적을 수행하고, 언급된 목적 및 잇점들 뿐 아니라 본 발명내의 고유한 것들까지도 얻을 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 바람직한 실시양태의 예로서 본 명세서에 기술된 분자 착물 및 방법, 절차, 치료 방법, 분자들, 특정 화합물은 예시이며, 본 발명의 범위를 이로써 제한하기 위함이 아니다. 본 발명의 정신 내에 포함되는 본 발명 이내에서의 변화 및 다른 용도들이 본 발명의 청구 범위 이내에서 정의된다는 것을 당업계의 숙련자들은 알 것이다.
당업계의 숙련자들은 본 발명의 범주 및 정신에서 이탈함이 없이 본 명세서에 개시된 바와 같이 다양한 치환 및 개질이 본 발명에 대하여 가능할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명이 속한 당업계의 숙련자들의수준의 척도이다. 모든 특허 및 공보는 각각 개별적으로 공보가 특정적으로 및 개별적으로 참고 문헌으로 인용됨을 지시하는 바와 동일한 정도로 참고 문헌으로서 본 명세서에서 인용하였다.
본 명세서에서 적합하게 예시적으로 기술된 본 발명은 본 명세서에서 특정하게 기술되지 않는 임의이 원소 또는 원소들, 제한 또는 제한들이 없이 실시될 수 있다. 이에, 예를 들어 각각 본 명세서에서 임의의 용어 "포함하는", "필수적으로 이루어진" 및 "로 이루어진"은 다른 두 개의 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 사용된 용어 및 표현들은 기술하기 위해서 이며 제한되지 않는 용어로 사용되었으며, 그의 임의의 동등한 특성을 나타내고 기술하거나 그의 일부를 배제하는 용어 및 표현을 사용하려는 의도는 아니며, 다양한 변형들이 청구되는 본 발명의 범주 이내에서 가능함을 알 것이다. 이에, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 선택적 특성으로 구체적으로 기술되어 있으나, 여기에 기술된 개념의 변형 및 변화는 당업자들에 의해 가능할 수 있으며, 이러한 변형 및 변화가 첨부하는 청구 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위이내에 있음을 이해할 것이다.
또한, 본 발명의 특성 또는 측면들은 마쿠시 형식으로 기술되었으며, 당업계의 숙련자들은 본 발명이 또한 마쿠시 형식의 구성 중 임의의 개별 구성 또는 아류로 기술되어 있음을 알 것이다. 예를 들어, X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이라고 기술된 경우, X가 브롬이라는 청구 및 X가 브롬 및 염소라는 청구가 모두 기술된 것이다.
본 발명은 본 명세서내에서 광범위하고 일반적으로 기술되어 있다. 일반적인 기재내에 있는 각각의 보다 세밀한 종 및 아류 군들은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이들은 기존의 물질이 구체적으로 본 명세서에서 인용되는 지의 여부에 상관없이 종으로부터 임의의 주제를 생략한 소극적인 제한 또는 단서와 함께 본 발명의 일반적인 기술을 포함한다.
다른 실시양태들은 하기 청구범위 이내에 있다.
Claims (35)
- 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I><화학식 II>상기 식에서,R1이 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 피리딜, 티아디아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,R2가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 및 트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 아르알킬 및 아릴은 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,R11이 수소, 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시 및 임의로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아미노는 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알케닐, 니트로 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,alk1및 alk2가 알킬렌기이고,p가 0 또는 1이고,R99가 NH, 황, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고,q가 0 또는 1이고,r이 0 또는 1이고,R12가 -NR21R22, -NR23-C(=NR24)-NR25R26, -C(=NR27)-NR28R29및 -NR30-CH(=NR31)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21-R31은 각각 독립적이고, 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되고, 여기서 상기 알킬은 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알케닐, 니트로 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,A, B, D, L, E, G 및 J가 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 여기서 특정 병렬의 기 A, B, D 및 L이로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 상기 특정 병렬의 기 E, G 및 J가로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성한다.
- 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물 또는 염.
- 제2항에 있어서, R1의 상기 헤테로사이클이 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 화합물 또는 염.
- 제3항에 있어서, R1의 상기 헤테로사이클이 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-클로로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일 및 2-아미노피리드-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, alk1및 alk2가 각각 독립적으로 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, R99가 황 또는 NH인 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, R11이 수소, 메틸, 메톡시, 히드록시, NH2및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, R21-R31이 각각 독립적이고, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 화합물 또는 염.
- 제8항에 있어서, R12가 -NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH2및 -NHCH(=NH)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 특정 병렬의 기 A, B, D 및 L이를 형성하는화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 특정 병렬의 기 E, G 및 J가를 형성하는 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 염.(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도-3-(2-아미노에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-2-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-메톡시-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-피리다진-6-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-피리다진-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오)-피리미딘-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)-피리다진-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-(2-아미노에틸티오메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노에틸티오-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노에틸아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-(2-아미노에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[4-(2-구아니디노에틸티오메틸)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록실아미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산 및(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-클로로-4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노피리드-6-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실산 및(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산 및(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일티오]-3-세펨-4-카르복실산.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 메티실린 보다 낮은 최소 억제 농도로 입증된 바와 같이 메티실린-내성 스타필로코커스 세균에 대하여 활성이고, 이 때 상기 세균이 스타필로코커스 아우레우스 (S. aureus) Col (MethR) (lac-), 스타필로코커스 아우레우스 76 (MethR) (lac+), 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 33593 (MethR), 스타필로코커스 아우레우스 Spain #356 (MethR) 및 스타필로코커스 헤몰티쿠스 (S. haemolyticus)05 (MethR)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
- 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 염을 메티실린-내성 스타필로코커스 세균 감염을 앓고 있는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 치료방법.
- 제약상 허용되는 담체 중에 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 염을 포함하는, 메티실린-내성 스타필로코커스 세균 감염을 치료하기 위한 항생 조성물.
- 합성에 적합한 조건하에 제1 반응물 및 제2 반응물을 합하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물을 합성하는 방법.상기 제1 반응물이 하기 화학식의 화합물이고,상기 식에서,R1이 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클이 피리딜, 티아디아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클이 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,R2가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 및 트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 아르알킬 및 아릴이 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,R"1이 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 플루오로술포네이트, 클로로, 브로모 및 (R"20)2PO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R"2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,R4가 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, β-(트리메틸실릴)에틸, 벤질, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸, 벤즈히드릴 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;상기 제2 반응물이 화학식 MSR3의 화합물이고,여기서, M이 수소 또는 양이온기이고,R3이로 이루어진 군으로부터 선택되고,식 중에서,R11이 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시 및 임의로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아미노가 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알케닐, 니트로 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,alk1및 alk2가 알킬렌기이고,p가 0 또는 1이고,R99가 NH, 황, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고,q가 0 또는 1이고,r이 0 또는 1이고,R12가 -NR21R22, -NR23-C(=NR24)-NR25R26, -C(=NR27)-NR28R29및 -NR30-CH(=NR31)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21-R31이 각각 독립적이고, 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되고,A, B, D, L, E, G 및 J가 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 여기서 상기 특정 병렬의 기 A, B, D 및 L이로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 상기 특정 병렬의 기 E, G 및 J가로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성한다.
- 제18항에 있어서, 상기 양이온기가 1가 또는 2가 금속 이온인 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 1가 금속 이온이 나트륨 또는 칼륨인 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 2가 금속 이온이 마그네슘 또는 칼슘인 방법.
- 하기 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 III><화학식 IV>상기 식에서,R'1이 수소 및 -C(O)CH(NH2)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고,R'2가 수소 또는 포유 동물에서 발견되는 효소로 절단되는 아실기이고,A, B, L, G, E 및 J가 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 여기서 상기 특정 병렬의 기 A, B 및 L이로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 상기 특정 병렬의 기 E, G 및 J가로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성하고, 이때 - CH2-S-CH2CH2NHR'2기는 헤테로시클릭기의 탄소 원자에만 결합되고,Q가 질소 및 -CX로 이루어진 군으로부터 선택되며, X는 수소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제22항에 있어서,R'2가 수소, -C(O)-R88, -C(O)-OR89, -C(O)-CH(NHR'3)-alk4및로 이루어진 군으로부터 선택되고,여기서 R88이이고,R'3이 수소, -C(O)-OR89및 -C(O)-CH(NH2)-alk4로 이루어진 군으로부터 선택되고, alk4가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬이 수소, 페닐, -COOH, -C(O)-OR89, C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2및로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R89가 벤즈히드릴, t-부틸, 알릴, p-니트로벤질, 벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, β-(트리메틸실릴)에틸, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제22항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.<화학식 V>상기 식에서,R'1이 수소 및 -C(O)CH(NH2)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고,R'2가 수소 또는 포유 동물에서 발견되는 효소로 절단되는 아실기이다.
- 제24항에 있어서, R'2가 수소, -C(O)-R88, -C(O)-OR89, -C(O)-CH(NHR'3)-alk4및로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.상기 식에서,R88이이고,R'3이 수소, -C(O)-OR89및 -C(O)-CH(NH2)-alk4로 이루어진 군으로부터 선택되고,alk4가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬이 수소, 페닐, -COOH, -C(O)-OR89, -C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2및로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고,R89가 벤즈히드릴, t-부틸, 알릴, p-니트로벤질, 벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, β-(트리메틸실릴)에틸, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제25항에 있어서, R'3이 수소, 메틸 및 -C(O)-CH(NH2)CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 제25항에 있어서, alk4가 수소, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2,- CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2-C(O)NH2, -CH2CH2-C(O)NH2및로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 제24항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-오르니틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-프롤릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오)-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-N-(L)-알라닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L,L)-알라닐알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-글리실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파르틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미노]-3-{2-[2-N-(L)-(Nα-메틸)알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미노]-3-{2-[2-N-(L)-히스티딜아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-발릴아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파라길아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-리실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-세릴아미노에틸티오메틸피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-글루타미닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-(5-메틸-1,3-디옥솔란-4-엔-2-온-4-일)-메톡시카르보닐)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산 및(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-(2-N-(L)-피로글루타밀아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산.
- 제24항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-오르니틸아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L,L)-알라닐알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-아스파르틸아미도에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-알라닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-리실아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산,(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-N-(L)-글루타미닐아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산 및(7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-{2-[2-(5-메틸-1,3-디옥솔란-4-엔-2-온-4-일)메톡시카르보닐)아미노에틸티오메틸]피리드-3-일티오}-3-세펨-4-카르복실산.
- 3-트리페닐메틸티오-2-히드록시메틸피리딘, 3-트리페닐메틸티오-2-클로로메틸피리딘, 3-트리페닐메틸티오-2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드, 3-트리페닐메틸티오-2-(t-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)피리딘, 2-(2-아미노에틸티오메틸)-3-머캅토피리딘, 2-(2-아미노에틸티오메틸)-3-머캅토피리딘 디히드로클로라이드, , 비스(2-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-3-일)디술피드 및로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 화합물.상기 식에서,R'2가 수소, -C(O)-R88, -C(O)-OR89, -C(O)-CH(NHR'3)-alk4및로 이루어진 군으로부터 선택되고,R88이이고,R'3이 수소, -C(O)-CH(NH2)-alk4및 -C(O)OR89로 이루어진 군으로부터 선택되고,alk4가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬이 수소, 페닐, -COOH, -C(O)-OR89, -C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2및로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고,R89이 벤즈히드릴, t-부틸, 알릴, p-니트로벤질, 벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, β-(트리메틸실릴)에틸, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, t-부틸에스테르, (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, t-부틸 에스테르, (7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도-3-메탄술포닐-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르 및 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.상기 식에서,R'2가 수소, -C(O)-R88, -C(O)-OR89및 -C(O)-CH(NHR'3)-alk4및로 이루어진 군으로부터 선택되고,상기 식에서,R88이이고,R'3이 수소, -C(O)-OR89및 -C(O)-CH(NH2)-alk4로 이루어진 군으로부터 선택되고,alk4가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 수소, 페닐, -COOH, -C(O)-OR89, -C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2및로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고,R89가 벤즈히드릴, t-부틸, 알릴, p-니트로벤질, 벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, β-(트리메틸실릴)에틸, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 하기 화학식 VII의 화합물을 아민-N-옥시드와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 합성 방법.<화학식 VI><화학식 VII>상기 식에서,R66이 수소, 알킬, 벤질, -C(O)-R68로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R68이 수소, 알킬, 아릴, 알콕실 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,R67이 알킬 또는 벤질이고,상기 아민-N-옥시드가 트리알킬아민-N-옥시드 및 피리딘-N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제32항에 있어서, R66이 벤질 또는 -C(O)-OCH2CH3이고,R67이 메틸 또는 벤질이고,상기 아민-N-옥시드가 트리메틸아민-N-옥시드, N-메틸모르폴린-N-옥시드 및 피리딘-N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 하기 화학식 VIII의 화합물.<화학식 VIII>상기 식에서,R1이 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클이 피리딜, 티아디아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클이 각각 독립적이고, 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 머캅토, 시아노, 알킬티오, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실 및 카르복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,R4가 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, β-(트리메틸실릴)에틸, 벤질, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸, 벤즈히드릴 및 3,3-디메틸알릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,X3가 -OP(O)-(O-페닐)2및 -OP(O)-Cl2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제34항에 있어서, R1이 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일이고, R4가 트리페닐메틸인 화합물.
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