JP2002518505A - プロペニルセファロスポリン誘導体 - Google Patents

プロペニルセファロスポリン誘導体

Info

Publication number
JP2002518505A
JP2002518505A JP2000555907A JP2000555907A JP2002518505A JP 2002518505 A JP2002518505 A JP 2002518505A JP 2000555907 A JP2000555907 A JP 2000555907A JP 2000555907 A JP2000555907 A JP 2000555907A JP 2002518505 A JP2002518505 A JP 2002518505A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
compound
formula
bicyclo
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000555907A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4033630B2 (ja
Inventor
アンゲールン，ペーター
ゲーチ，エルヴィーン
ハインツ−クラウス，イングリット
リヒター，ハンス・ゲー・エフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Basilea Pharmaceutica AG
Original Assignee
Basilea Pharmaceutica AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basilea Pharmaceutica AG filed Critical Basilea Pharmaceutica AG
Publication of JP2002518505A publication Critical patent/JP2002518505A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4033630B2 publication Critical patent/JP4033630B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/40—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉ：（式中、Ｒは、炭素を介して隣接する硫黄原子に結合し、炭素、水素、場合により酸素、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる、分子量４００以下の有機基であり；Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そしてＡは、プロペニル基に直接結合し、分子量４００以下の炭素、水素、場合により酸素、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる有機基により置換されている、第二級、第三級または第四級窒素原子である）のセファロスポリン誘導体、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式Ｉの化合物およびそのエステルと塩の水和物が開示されている。それらの製造方法、それらの有用な中間体、最終生成物を含有する医薬、および感染症の治療と予防のための、または医薬の製造のための最終生成物の使用も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化２６】
【０００３】 （式中、 Ｒは、炭素を介して隣接する硫黄原子に結合し、炭素、水素、場合により酸素
、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる、分子量４００以下の有機基
であり； Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そして Ａは、プロペニル基に直接結合し、分子量４００以下の炭素、水素、場合によ
り酸素、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる有機基により置換され
ている、第二級、第三級または第四級窒素原子である）のセファロスポリン誘導
体、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容され
うる塩、ならびに式Ｉの化合物およびそのエステルと塩の水和物に関する。
【０００４】 本発明の式Ｉの化合物は、特にグラム陽性菌、例えばメチシリン感受性（ＭＩ
ＳＳＡ）およびメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）ブドウ球菌、腸球菌および肺炎球菌
に対する強力で広範囲な抗菌作用を有するという点で、感染症の治療に有用であ
る。
【０００５】 式Ｉの上記化合物において、３位における置換基は、式：
【０００６】
【化２７】
【０００７】 のＥ型であるか、または式：
【０００８】
【化２８】 のＺ型で存在し得る。
【０００９】 式Ｉの化合物（すなわち、３位における置換基がＥ型である）が、一般的に好
ましい。
【００１０】 式Ｉの化合物（式中、Ｒ1は、低級アルキルまたはフェニルである）において
、Ｒ1は、不斉炭素原子（これは、下記の（Ｒ）または（Ｓ）配置：
【００１１】
【化２９】
【００１２】
【化３０】
【００１３】 を有することができる）に結合している。
【００１４】 一般的にＳ型が好ましい。
【００１５】 本発明の化合物のサブグループは、一般式II：
【００１６】
【化３１】
【００１７】 〔式中、 Ｒ0は、低級アルキルまたは低級アルケニル（これらの基は、場合により ハロゲン、 低級シクロアルキル、 ナフチル、 場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、 場合により置換されているアシル、 場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、 場合によりアシル化されているアミノ、 （低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキル
アミノ、 場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、 エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスル
フィニル、 低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 シアノ、 アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、グア
ニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノにより
表される置換基Ｒ7の１個以上により置換されている）であるか；あるいは Ｒ0は、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリル（これらの基は、場合によ
り ハロゲン、 場合により置換されている低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロ
アルキル、 場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、 場合により置換されているアシル、 場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、 場合によりアシル化されているアミノ、 （低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキル
アミノ、 場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、 エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスル
ホニル、 場合によりアミド化されているスルホニル、 低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 シアノにより表される置換基Ｒ8の１個以上により置換されている）であり； Ａ0は、一般式III：
【００１８】
【化３２】
【００１９】 （式中、 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロ
アルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであるか；またはＲ2
およびＲ3は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の５〜８員
の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合
により縮合している複素環を表し、Ｒ4は、上記と同義であるか、またはＲ2およ
びＲ3により表される複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレ
ンまたはビニレン架橋を表すことができ；あるいはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ原
子と一緒になって、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択
される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）
の第四級窒素基であるか；あるいは Ａ0は、一般式IV：
【００２０】
【化３３】
【００２１】 （式中、 Ｒ5びＲ6は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロアルキル、
アルケニルアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ5は、水素であ
り；あるいはＲ5およびＲ6は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不
飽和もしくは芳香族の５または６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追
加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）の第二級
または第三級窒素基であり、 ここで、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6は、アルキル〔この基は、場合により
カルバモイルオキシまたは１個以上の置換基Ｒ7（ここで、Ｒ7は上記の意味を有
する）により置換されている〕を表し；そして Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、ならびにＲ5およびＲ6は、ヘテロシクリルを表すか、ま
たは一緒になって、上記と同義の複素環の一部を形成し、このヘテロシクリル基
／複素環は、場合により１個以上の置換基Ｒ8（ここで、Ｒ8は、上記の意味を有
する）により置換されている〕を有する化合物、容易に加水分解されうるそのエ
ステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式IIの化合物およ
びそのエステルと塩の水和物よりなる。
【００２２】 式IIの化合物のサブグループは、下記である： 一般式IIA：
【００２３】
【化３４】
【００２４】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、そして Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（上記
のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロア
ルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（上記のＲ2、Ｒ3および
Ｒ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕の化合物； 一般式IIB：
【００２５】
【化３５】
【００２６】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、 Ｑ1は、飽和または部分的に不飽和の５〜８員の、酸素、硫黄および窒素から
選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（上
記のＲ2およびＲ3と同様に場合によりＲ8により置換されている）であり、そし
て Ｒ41は、アルキル（上記のＲ4と同様に場合によりＲ7により置換されている）
、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであるか、ま
たは複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレンまたはビニレン
架橋を表すことができる〕の化合物； 一般式IIC：
【００２７】
【化３６】
【００２８】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、そして Ｑ2は、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追
加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（上記のＲ2、Ｒ3 およびＲ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕の化合物； 一般式IID：
【００２９】
【化３７】
【００３０】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、そして Ｒ50およびＲ60は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（上記のＲ5
およびＲ6と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロアルキル、ア
ルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（上記のＲ5およびＲ6と同様に場合
によりＲ8により置換されている）であるか、またはＲ50は、水素である〕の化
合物； 一般式IIE：
【００３１】
【化３８】
【００３２】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、そして Ｑ3は、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは芳香族の５もしくは６員の、酸
素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により
縮合している複素環（上記のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ8により置換さ
れている）である〕の化合物、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記
化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式IIA〜IIEの化合物およびそのエス
テルと塩の水和物。
【００３３】 本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、４種類全て、すな
わち、特記のない限り、塩素またはクロロ；臭素またはブロモ；ヨウ素またはヨ
ード；およびフッ素またはフルオロを意味する。
【００３４】 本明細書で使用されているように、用語「アルキル」および「低級アルキル」
は、炭素原子１〜８個、好ましくは１〜４個を有する直鎖および分岐鎖両方の飽
和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル等を意味する。
【００３５】 用語「置換されている低級アルキル」は、例えばハロゲン、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シア
ノ、カルボニル、カルバモイル等で置換されている上記で定義の「低級アルキル
」基であり、例えばカルボキシメチル、カルバモイルメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル等を意味する
。
【００３６】 本明細書で使用されているように、用語「低級アルキル」は、直鎖または分岐
鎖ヒドロカルボノキシ基（ここで、「アルキル」部分は、上記で定義の低級アル
キル基である）を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等であ
る。「アルキル」部分は、上記で定義のように置換されていることができる。
【００３７】 本明細書で使用されているように、「アルケニル」および「低級アルケニル」
は、炭素原子２〜８個、好ましくは２〜４個を有し、オレフィン二重結合を少な
くとも１個有する非置換または置換されている炭化水素鎖基、例えばアリル、ビ
ニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペ
ニルを意味する。
【００３８】 表現「アルケニルアルキル」および「低級アルケニルアルキル」は、上記基の
二重結合が第一炭素原子（例えば、ビニルおよび１−プロペニルにおいて）と結
合していないことを示すために使用されるが、これらの基は、それらの不飽和を
２−、３−および更なる位置に有する基に限定される。「低級アルケニルアルキ
ル」は、炭素原子８個以内を有する基、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルを意味することが理解される。
【００３９】 用語「置換されている低級アルケニル」は、「置換されている低級アルキル」
と同様にして置換されている、好ましくはシアノにより、またはカルボキシ（こ
れは、アミノ、低級アルキルアミノ、（ジ−低級アルキル）−アミノにより、ま
たは天然α−アミノ酸、例えばグリシン、アラニンもしくはフェニルアラニンの
アミノ基によりアミド化されていることができる）により置換されている上記で
定義の低級アルケニル基、好ましくはビニルを意味する。
【００４０】 用語「シクロアルキル」または「低級シクロアルキル」は、３〜７員の飽和炭
素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどを意味する
。
【００４１】 用語「置換されている低級シクロアルキル」は、例えば低級アルキル、ハロゲ
ン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ等により置換されている上記で定義の低級
シクロアルキル基、例えば３−ヒドロキシ−シクロブチル、４−メチル−シクロ
ヘキシルまたは３，４−ジメトキシ−シクロペンチルを意味する。
【００４２】 「アシル」は単独で、または、例えば「アシルアミノ」におけるように他の基
と組み合わせて、好ましくはカルボン酸から誘導され、したがって例えば、低級
アルカノイル、例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、
ピバロイルであり；低級シクロアルカノイル、例としてはシクロプロピルカルボ
ニルであり；ベンゾイルなどである。
【００４３】 用語「アリール」は、水素原子１個を脱離させることにより芳香族炭化水素か
ら誘導される基を意味し、置換されているか、または非置換であることができる
。芳香族炭化水素は、単核または多核であることができる。アリールの例は、フ
ェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等である。アリール基は、例え
ばハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミ
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイルから選択される少なくとも１
個の置換基を有することができ、例えばトリル、キシリル、メシチル、クメニル
、２，４−ジフルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ニトロフェニル
、４−ジメチル−アミノフェニル、４−メトキシフェニル、２，４，５−トリク
ロロフェニルおよび６−カルボキシ−２−ナフチルである。
【００４４】 本明細書に使用されているように、用語「低級アルキルアミノおよびジ−低級
アルキルアミノ」は、モノおよびジアルキルアミノ基（ここで、低級アルキルは
上記と同義である）、例えばメチルアミノ、２−エチルアミノ、Ｎ−メチルアミ
ノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を
意味する。用語の（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、
（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノは、同様に定義
される。
【００４５】 本明細書に使用されているように、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」
は、酸素、窒素もしくは硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子の少なくとも
１個を含有する、不飽和または飽和の、非置換または置換されている４−、５−
、６−もしくは７−員複素環を意味する。例示される複素環は、例えば下記の基
であるが、これらには限定されない： アゼチジニル、ピリジル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリミジ
ル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、
イミダゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジ
アゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１
，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２
Ｈ−テトラゾリル；フリル、１Ｈ−アゼピニル、チオフェニル、イソオキサゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリジニル等。複素環の置換基は、例えば場合によ
りヒドロキシ置換されている低級アルキル類、例えばメチル、エチル、プロピル
、ヒドロキシプロピル等、低級アルコキシ類、例えばメトキシ、エトキシ等、ハ
ロゲン類、例えばフッ素、塩素、臭素等、ハロゲン置換アルキル類、例えばトリ
フルオロメチル、トリクロロエチル等、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、カ
ルバモイル、またはカルボキシル基を含む。更なる置換基は、例えば２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３
−イルにおけるようなオキソである。置換されている複素環の更なる例は、６−
メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２
−メチルピリジニル、３−ヒドロキシピリジニル、４−〔４−（３−ヒドロキシ
−プロピル）〕−ピリジニル、１−メチルピロリジニル、４−メチル−モルホリ
ニルおよび４−エトキシカルボニル−５−メチル−チアゾリルである。
【００４６】 用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、また、「縮合複素環」も意味す
ることができる。上記に使用されている表現「縮合複素環」は、例えば、第二の
炭素環式または複素環式５−もしくは６−員の飽和または不飽和環と縮合して、
酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子の少なくとも１個を含有する、
二環式で飽和、部分的に不飽和または芳香族の環系を形成している複素環式系を
意味する。縮合複素環の例は、例えば下記の基であるが、これらには限定されな
い： １−キノリニル、２−キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル
、ベンゾチアゾリル、１−キヌクリジニル（１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，
２〕オクタ−１−イル）、３−ヒドロキシ−キヌクリジニル、デヒドロキヌクリ
ジニル、１，５−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタニル、１，４−ジアザビ
シクロ〔２，２，２〕オクタニル（４−アザ−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−
１−イル）、４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イ
ル、１−アザ−５−メチル−４，６−ジオキサビシクロ〔３．３．１〕ノナニル
、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド〔１，２−ａ〕
アゼピン−１−イル等。上記の式IIBおよびIICにおけるＱ1およびＱ2の範疇に入
る複素環は、第四級である、即ち、複素環の上記例もその第四級の形に該当し、
例えば１−メチル−ピロリジン−１−イウム（式IIB）、ピリジン−１−イウム
（式IIC)である。
【００４７】 用語「置換されているフェニル」は、ハロゲン、場合により置換されている低
級アルキル、場合に保護されているヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシもしくはカ
ルバモイルによりモノ、ジ−またはトリ−置換されているフェニルを意味する。
【００４８】 式Ｉの化合物の容易に加水分解されうるエステルとしては、式Ｉのカルボキシ
基（例えば２−カルボキシ基）が、容易に加水分解されうるエステル基の形態で
存在する、式Ｉの化合物であると理解される。そのようなエステル（これは従来
型であることができる）の例は、低級アルカノイルオキシ−アルキルエステル（
例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチルお
よび１−ピバロイルオキシエチルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキシ
アルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルおよび１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステ
ル）、ラクトニルエステル（例えばフタリジルおよびチオフタリジルエステル）
、低級アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチルエステル）および低
級アルカノイルアミノメチルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）
である。他のエステル（例えばベンジルおよびシアノメチルエステル）も使用さ
れうる。そのようなエステルの他の例は、下記である： （２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−
メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル;１−〔〔（１−メ
チルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキ
シルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−
２−オキソブチルエステル。本発明の化合物の容易に加水分解されうるエステル
が、化合物の遊離カルボキシ基において形成されうることは、当業者により認識
されよう。
【００４９】 本明細書に使用されているように、本発明に有用な薬学的に許容されうる塩は
、金属から誘導される塩基付加塩、有機塩基から誘導されるアンモニオ塩もしく
は第四級アンモニオ塩、または好ましくは無機もしくは有機酸から誘導される酸
付加塩を含む。好ましい金属塩の例は、アルカリ金属、例えばナトリウムから誘
導されるものである。有機塩基から誘導される第四級アンモニオ塩の例は、テト
ラメチルアンモニオ、テトラエチルアンモニオ等である。アミンから誘導される
塩は、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、アルキルアミン類又はジアルキルアミン類との塩、な
らびにアミノ酸との塩、例えばアルギニンまたはリシンとの塩を含む。特に好ま
しくは塩酸塩、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩および
分子内塩である。
【００５０】 式Ｉの化合物、ならびにその塩および容易に加水分解されうるエステルは、水
和されうる。水和は、製造工程の途中で行うことができるか、または最初は無水
である生成物の吸湿性の結果により徐々に起こることができる。
【００５１】 用語「アミノ保護基」は、アミノ基の酸性プロトンと置き換えるために従来使
用される保護基を意味する。そのような基の例は、Green, T., Protective Grou
ps in Organic Synthesis, Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp
. 218-287に記載されており、これは参考文献として本明細書に援用する。これ
らの例は、カルバマート、例えばフルオレニルメチル、２，２，２−トリクロロ
エチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシラニル）エチル、ｔ−ブチル、ア
リル、ベンジルを含む。更なる保護基は、３，５−ジメトキシベンジル、ｐ−ニ
トロ−ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジル、ホルミル
、アセチル、フェニルアセチル、トリフロオロアセチル、クロロ−アセチル、Ｎ
−フタロイルの環式イミド、Ｎ−トリメチルシラニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル
、Ｎ−トルエンスルホニル、Ｎ−ｐ−メチルベンジル−スルホニルである。好ま
しくはＢＯＣ〔ｔ−ブトキシカルボニル、別名（１，１−ジメチル−エトキシ）
カルボニル）〕、ベンジルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルであ
る。
【００５２】 用語「カルボン酸保護基」は、カルボン酸の酸性プロトンと置き換えるために
従来使用される保護基を意味する。そのような基の例は、Green, T., Protectiv
e Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, pp. 152-192 (John Wiley and So
ns, Inc. 1981)に記載されており、これは参考文献として本明細書に援用する。
好ましいこれらの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリ
クロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシラニル）エチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ベンズヒドリル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシラニル、トリエチルシ
ラニル、ｔ−ブチルジメチルシラニル、ｉ−プロピル−ジメチルシラニルを含む
。好ましくは、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジルおよびアリルである。
【００５３】 用語「ヒドロキシ保護基」は、当業界で従来使用されている保護基、例えばト
リメチルシラニル、ｔ−ブチル−ジメチルシラニル、ジメチルフェニルシラニル
、トリフェニルメチル、低級アルカノイル、アセチル、テトラヒドロピラニル、
ベンジル、ｐ−ニトロベンジルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルなどを意味す
る。
【００５４】 式IIおよびIIA〜IIEにおけるＲ7およびＲ8の更に詳細な実施態様は下記である
： 置換されている低級アルキル、低級アルケニルまたは低級シクロアルキルであ
る場合のＲ8は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、
低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、カルバモイル、カルバモイ
ルオキシまたはハロゲン１〜３個により置換されている。置換されている低級ア
ルキルは、好ましくはビニルであり、好ましくはシアノにより、またはカルボキ
シ（これは、アミノ、低級アルキルアミノ、（ジ−低級アルキル）−アミノによ
り、または天然α−アミノ酸、例えばグリシン、アラニンもしくはフェニルアラ
ニンのアミノ基によりアミド化されてよい）により置換されている。
【００５５】 Ｒ8について、場合により低級アルキル、低級アルケニルまたは低級シクロア
ルキルに存在するカルボキシ基は、Ｒ7またはＲ8について、エステル化およびア
ミド化されたカルボキシについて下記に示されたものと全く同様にエステル化ま
たはアミド化されていることができる。好ましくは、Ｒ8は、エステル化または
アミド化されたカルボキシメチル、例えばエトキシカルボニルメチル、ヒドロキ
シエチルカルバモイルメチル、ヒドロキシエトキシエチルカルバモイルメチルで
ある。
【００５６】 置換されているフェニルである場合のＲ7またはＲ8は、ハロゲン１〜３個、低
級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはカルバモイルにより置換されている。
【００５７】 場合により置換されているヘテロシクリルである場合のＲ7またはＲ8は、飽和
または不飽和の５〜６員の複素環（これは、酸素、硫黄および窒素から選択され
る追加のヘテロ原子を含有していることができ、場合によりヒドロキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級ア
ルキル）アミノ、シアノもしくはオキソにより置換されている）である。
【００５８】 場合により置換されているアシルである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルカノ
イル、低級シクロアルカノイルまたはベンゾイル〔場合によりハロゲン１〜３個
、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アル
キル）アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノまたはフェニルによ
り置換されている〕である。
【００５９】 エーテル化されているヒドロキシである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルコキ
シ、低級シクロアルコキシ、またはフェノキシ（それぞれ、場合によりハロゲン
原子１〜３個、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイルオキシ、カルボキ
シまたはカルバモイルにより置換されている）である。
【００６０】 アシル化されているヒドロキシである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルカノイ
ルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヘテロシクリル−カルボニルオキシまたは低級ア
ルコキシカルボニルオキシ〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）ア
ミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイル
オキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である。
【００６１】 アシル化されているアミノである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルカノイルア
ミノ、低級シクロアルキルアミノ、ベンゾイルアミノ、ヘテロシクリル−カルボ
ニルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノ〔それぞれ、場合によりアミ
ノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メト
キシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜
３個により置換されている〕である。
【００６２】 エステル化されているカルボキシである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルコキ
シカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはフェ
ニル−低級アルコキシカルボニル〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキ
ル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイ
ル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕で
ある。
【００６３】 アミド化されているカルボキシである場合のＲ7またはＲ8は、カルバモイル、
低級アルキルカルバモイル、（ジ−低級アルキル）カルバモイルまたは低級シク
ロアルキルカルバモイル〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミ
ノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオ
キシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である。
【００６４】 置換されている低級アルキルカルバモイルまたは低級シクロアルキルカルバモ
イルである場合のＲ8は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アル
コキシ、アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ
、グアニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノ
またはヘテロシクリルにより置換されている。上記の「アミジノ」は、その１−
、２−または３−位のいずれかに結合している。「グアジニノ」は、その２個の
可能な異性位のいずれかに結合している。
【００６５】 エーテル化されているメルカプトである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルキル
チオ、低級シクロアルキルチオまたはフェニルチオ〔それぞれ、場合によりアミ
ノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メト
キシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、もしくはハロゲン原子
１〜３個により置換されている〕である。
【００６６】 アミド化されているスルホニルである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルキル−
アミノスルホニルまたは低級シクロアルキル−アミノスルホニル〔それぞれ、場
合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒド
ロキシ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、またはハ
ロゲン原子１〜３個により置換されている〕である。
【００６７】 式IIB、IICおよびIIEの環Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、非置換であるか、または上記
で開示の置換基Ｒ8の１個以上により置換され得る。
【００６８】 式I、IIおよびIIA〜IIEのＲ／Ｒ0の好ましい実施態様は、下記のとおりである
： 場合により置換されているフェニル、例えば、フェニル、２，４，５−トリク
ロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−ヒ
ドロキシメチルフェニルまたは３，５−ジメチルフェニル； 場合により置換されているナフチル、例えば、２−ナフチル、６−カルボキシ
−２−ナフチル； 場合により置換されているヘテロシクリル、例えば、２−ベンゾオキサゾリル
、２−ベンゾチアゾリルまたは４−ピリジニル。
【００６９】 式I、IIおよびIIA〜IIEのＡ／Ａ0の好ましい実施態様は下記である： 式IIIA：
【００７０】
【化３９】
【００７１】 （式中、Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が
、トリメチル−アンモニオもしくはカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ
；またはジメチル−（２−ヒドロキシアルキル）−アンモニオ、（２−ヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ、ビス−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−メチル−アンモニオであるもの〕； 式IIIB：
【００７２】
【化４０】
【００７３】 （式中、Ｑ1およびＲ41は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が、１−メ
チル−ピロリジン−１−イウムもしくは４−メチル−モルホリン−４−イウム；
４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イルもしくは１
−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イルであるもの〕； 式IIIC：
【００７４】
【化４１】
【００７５】 （式中、Ｑ2は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が、ピリジン−１−イ
ウム、２−メチル−ピリジン−１−イウム、４−カルバモイル−ピリジン−１−
イウムまたはキノリン−１−イウムであるもの〕； 式IIID：
【００７６】
【化４２】
【００７７】 （式中、Ｒ50およびＲ51は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が、ジメ
チル−アミノまたはメチルシクロプロピルアミノであるもの〕； 式IIIE：
【００７８】
【化４３】
【００７９】 （式中、Ｑ3は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が、ベンゾイミダゾー
ル−１−イル、ピロリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イルであるもの〕。
【００８０】 式Ｉの好ましい化合物は、下記のとおりである： （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−ア
セチルアミノ）−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキ
シラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（５−エトキシカルボニル−４−メチル
−チアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−
１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）
−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０
〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−
１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−ア
セチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−１−イウ
ム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル
−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−７−〔（２−フェニルスルファニル）
−アセチルアミノ〕−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル
）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム
−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−
アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
エン−２−カルボキシラート、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）
−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−トリメチルアンモニオ−プロペニ
ル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート。
【００８１】 式Ｉの特に好ましい化合物は、下記のとおりである： （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１
−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１
−イル−プロペニル）−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−１−イウ
ム−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニ
ル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２
．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）
−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル
−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム
−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル
）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アン
モニオ）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−
アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）
−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−ピリジン−１−イウム−１−イル
−プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔ジメチル−（２−ヒドロキシ−エチル
）−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルス
ルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔
２，２，２〕オクタン−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−
２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメ
チル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルフ
ァニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４
．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−２−〔２−（ナフタ
レン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−
ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−
ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（３，５−ジメチル−フェ
ニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔カルバモイルメチル−ジメチル−アン
モニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（６−カルボキシ−ナフタレン−２−イル
スルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−（１−カルボキシラートメ
チル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−
プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−２−カルボキシラート。
【００８２】 本発明の化合物は、特にグラム陽性菌、例えばメチシリン感受性（ＭＩＳＳＡ
）ならびにメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）ブドウ球菌、腸球菌および肺炎球菌に対
する強力で広範囲な抗菌作用を有する抗生剤として有用である。
【００８３】 本発明による生成物は、例えば、それら、またはその塩を、非経口または腸内
（例、経口）投与に適した、薬学的、有機または無機の不活性な担体材料、例え
ば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等と混合して含有する薬
剤調製物の形の医薬として使用されうる。薬剤調製物は、固形剤型、例えば、錠
剤、糖衣錠、座剤、カプセル剤として；または液体剤型、例えば液剤、懸濁剤も
しくは乳剤として存在しえる。それらは滅菌することができ、および／または補
助薬、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、浸透圧を変化させるため
の塩、麻酔剤または緩衝剤を含有し得る。これらは非経口投与、また、腸内投与
用として考慮することができる。
【００８４】 薬理学的に活性な化合物の性質に応じて、薬剤調製物は、哺乳動物、ヒトおよ
びヒト以外における感染症の予防および治療のための化合物を含有することがで
き、１日量は、約１０mg〜約４０００mg、特に約１００mg〜約３０００mgが通常
であるが、用量が哺乳類の年齢、状態、予防または治療する疾患の種類に依存す
ることは、当業者にとって理解される。一日量は、１回の投与で投与することが
でき、または数回の用量に分けることもできる。約５０mg、１００mg、２５０mg
、５００mg、１０００mgおよび２０００mgの１回用量の平均が予測され得る。
【００８５】 本発明の代表的な化合物を試験した。In vitro 活性を、Mueller Hinton寒天
、接種量＝１０4ＣＦＵ／スポットでの寒天稀釈法により、微生物スペクトルの
最小阻止濃度で測定した。
【００８６】 下記に式Ｉの幾つかの代表的な化合物の一連の病原性微生物に対する最小阻止
濃度（ＭＩＣ；μg/ml）を示した。
【００８７】
【表１】
【００８８】
【表２】
【００８９】 更に、式Ｉの化合物とβ−ラクタマーゼインヒビターまたはカルバペネムとの
併用は、グラム陽性およびグラム陰性菌に対する抗菌活性を更に改良する相乗作
用をもたらすことが見出された。したがって、式Ｉの化合物は、場合によりβ−
ラクタマーゼインヒビターまたはカルバペネムと併用することができる。
【００９０】 そのような組み合わせにおける２成分の比は、約１：２０〜２０：１と広範囲
で変更できる。
【００９１】 例えば、カルバペネム系抗生剤、例えばイミペネムとの併用、またはβ−ラク
タマーゼインヒビター、例えば（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シア
ノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸（下記で「化合物Ｘ」と称する
）との併用は、グラム陽性菌の高度耐性株、例えば Staphylococcus aureus の
メチシリン耐性株に対する式Ｉの化合物の抗菌活性を増強させる。
【００９２】 下記に、Staphylococcus aureus のメチシリン耐性株（ＭＲＳＡ）に対する式
Ｉの代表的な化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ；μg/ml）に対するイミペネムおよ
び化合物Ｘの効果により、この相乗作用を示した。
【００９３】
【表３】
【００９４】 本発明による式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩、水和物ま
たは容易に加水分解されうるエステルは、本発明により、 （ａ）式Ｖ：
【００９５】
【化４４】
【００９６】 （式中、 Ａは、上記と同義であり、そして Ｒgは、水素またはシラニル保護基である）を有する化合物、またはそのエス
テルもしくは塩を、一般式VI：
【００９７】
【化４５】
【００９８】 （式中、ＲおよびＲ1は、上記と同義である）のカルボン酸またはその反応性誘
導体により処理するか；または （ｂ）一般式VII：
【００９９】
【化４６】
【０１００】 （式中、Ｒ1およびＡは、上記と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンである
）を有する化合物、またはそのエステルもしくは塩を、式：Ｒ−ＳＨのチオール
またはその塩により、塩基の存在下で処理するか；または （ｃ）式VIII：
【０１０１】
【化４７】
【０１０２】 （式中、ＲおよびＲ1は、上記と同義であり、そしてＲeは、カルボキシ保護基で
ある）を有する化合物を、窒素求核剤により処理して、基Ａ（ここで、Ａは上記
の意味を有する）を得て、カルボキシ保護基Ｒeを開裂させるか；または （ｄ）式Ｉ（式中、Ａは、式：ＮＨ−Ｒ6の基である）の化合物の製造のために
、式VIIIを有する化合物を、一般式IX：
【０１０３】
【化４８】
【０１０４】 〔式中、Ｒ6は、上記と同義であり、そしてＺは、アルデヒドＺＣＨＯの残基（
ここで、Ｚは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリル、好ましくはフェニル
である）である〕のシッフ塩基により処理し、反応生成物を加水分解またはアル
コーリシスに付すか；または （ｅ）式Ｉ（式中、Ｒおよび／またはＡは、遊離アミノ、ヒドロキシまたはカル
ボキシル基を含有してよい）の化合物を製造するために、式Ｘ：
【０１０５】
【化４９】
【０１０６】 （式中、Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒhは、水素またはカルボキシ保護基であり
、Ｒkは、上記のＲと同義であり、そしてＡmは、上述のＡと同義であるが、ただ
し、下記の条件の少なくとも１項が満たされる： （ｉ）Ｒhが、カルボン酸保護基である； （ii）Ｒkが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
たは保護されているカルボキシル基を有するＲとして定義される基である； （iii）Ａmが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
たは保護されているカルボキシル基を有するＡとして定義される基である）を有
する化合物、またはその塩においてアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキ
シ保護基を開裂するか；または （ｆ）式Ｉの化合物の容易に加水分解されうるエステルを製造するために、式Ｉ
のカルボン酸を、対応するエステル化に付すか；または （ｇ）式Ｉの化合物の塩もしくは水和物または前記塩の水和物を製造するために
、式Ｉの化合物を、塩もしくは水和物または前記塩の水和物に変換することによ
り、製造されうる。
【０１０７】 実施態様（ａ）による式Ｖの化合物と式VIの化合物、またはその反応性誘導体
との反応は、それ自体既知の方法で実施されうる。式Ｖの化合物は、Ａとカルボ
キシ基の間で形成される中性分子内塩の形、または場合により有機もしくは無機
酸、例えばビス−トリフルオロアセタート、モノ−もしくはジヒドロクロリド、
モノ−もしくはジヒドロヨージドとのモノ−もしくはジ−付加塩の形で、または
有機アミン、例えばトリアルキルアンモニオ塩とのアンモニオ塩の形で反応させ
ることができる
【０１０８】 しかし、式Ｖの化合物、および／または場合により式VI（カルボキシ基は、場
合によりＲに存在する）の化合物に存在するカルボキシ基（１個または複数）は
、例えばエステル化により容易に開裂されうるエステル類、例えばシラニルエス
テル（例えば、トリメチルシラニルエステル）、ｐ−メトキシ−ベンジルエステ
ルまたはベンズヒドリルエステルを形成することにより、中間的に、または in
situ で保護されうる。
【０１０９】 更に、式Ｖの化合物の基Ａに場合により存在する、および／または式VIの化合
物のＲに場合により存在するアミノ基は、例えば、酸により（例えば、ｔ−ブト
キシカルボニルもしくはトリフェニルメチル基）、塩基加水分解により（例えば
、トリフルオロアセチル基）、加ヒドラジン分解により（例えば、フタルイミド
基）、またはＰｄの存在下での触媒開裂により（アリルオキシカルボニル基）開
裂されうるアミノ保護基により保護されうる。好ましい保護基は、ｔ−ブチルオ
キシ−カルボニルまたはアリルオキシ−カルボニル基である。他の好ましい保護
基は、五塩化リンまたは酵素での処理により開裂されうるフェニルアセチルであ
る。
【０１１０】 更に、式Ｖの化合物の基Ａに場合により存在する、および／または式VIの化合
物のＲに場合により存在するヒドロキシ基は、例えば、当業界に通常知られてい
るヒドロキシ保護基、例えばトリメチルシラニル、ｔ−ブチル−ジメチルシラニ
ル、ジメチルフェニルシラニル、トリフェニルメチル、低級アルカノイル、アセ
チル、トリフルオロアセチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルまたはｔ−ブトキシカルボニルなどにより保護されうる。
【０１１１】 式Ｖの化合物の７−アミノ基は、シラニル保護基、例えばトリメチルシラニル
基などにより in situ で保護されうる。
【０１１２】 式Ｖの７−アミノ化合物の分子内塩または付加塩の反応において、式Ｖの化合
物を、式VIのカルボン酸の反応性官能誘導体と不活性溶媒（例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等）中で反応させる
。
【０１１３】 他の実施態様において、式VIのカルボン酸またはその反応性官能誘導体を、例
えば、式Ｖの化合物の上記エステルと、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下に、不活性溶媒中、例えば酢酸エチル、ア
セトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ
′−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド中で反応させ
ることができ、続いてエステル基を開裂させることができる。
【０１１４】 式Ｖの７−アミノ化合物と式VIのカルボン酸またはその反応性誘導体の反応は
、約−４０℃〜＋６０℃の温度、例えば室温で好都合に行うことができる。シラ
ニル保護基は反応の間に開裂させる。
【０１１５】 本発明の方法の実施態様（ｂ）は、式VIIの化合物を式：Ｒ−ＳＨの適切なチ
オール、またはその塩により塩基、例えばトリアルキルアミン、例としてはトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、ＤＢＵ（１，８−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン）の存在下で処理して対応するチオ
エーテルを形成することを含む。存在し得るカルボキシ、アミノまたはヒドロキ
シ基は、上記の基により中間的に保護されうる。
【０１１６】 本発明の方法の実施態様（ｃ）は、式VIIIの化合物を、基Ａを得る適切な窒素
求核剤、例えば式：ＮＲ2Ｒ3Ｒ4（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記と同義であ
る）の求核剤、例としてはピリジン、１−メチル−ピロリジンもしくは２，２−
ジメチルアミノ−アセトアミドにより、または式：ＨＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およ
びＲ6は、上記と同義である）の窒素求核剤、例えばピロリジンもしくはベンゾ
イミダゾールにより、（ＥＰ０５２８３４３に記載された手順と同様にして）不
活性溶媒、例えばジクロロメタン中、約−４０℃〜＋２０℃、好ましくは０℃の
温度で処理することを含む。カルボキシ保護基Ｒe（これは、好ましくはシラニ
ル保護基、例えばトリメチルシラニルである）を、反応（Ｒeがシラニル基であ
る場合）で開裂させるか、さもなければ、例えばｐ−メトキシベンジルもしくは
ベンズヒドリルが使用された場合、続いて開裂させる。
【０１１７】 本発明の方法の実施態様（ｄ）は、式IXのシッフ塩基〔これは、アミノ化合物
Ｈ2ＮＲ6、例えばシクロプロピルアミンまたは２−アミノピリジンおよびアルデ
ヒドＺＣＨＯ（ここで、Ｚは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである
）、例えばベンズアルデヒドから一般的に既知の方法を使用して調製される〕を
、式VIIIの化合物と不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中で反応
させることを含む。反応混合物の加水分解により遊離されたアルデヒド成分は、
一般的に既知の手順、例えばクロマトグラフィーの方法により分離される。
【０１１８】 実施態様（ａ）〜（ｄ）によって実施される反応に続いて、式Ｘの化合物に存
在する保護されているアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシル基の脱保護（除去
）は、本発明の方法の実施態様（ｅ）に従って下記のように達成できる：
【０１１９】 アミノ保護基の除去 可能性のあるアミノ保護基は、ペプチド化学に使用されるものである。その例
は上記に記載されている。
【０１２０】 好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、トリチル
、アリルオキシカルボニルおよびトリメチルシラニルである。
【０１２１】 アミノ保護基は、酸加水分解（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルもしくはトリ
チル基）、例えば水性ギ酸により、または塩基性加水分解（例えば、トリフルオ
ロアセチル基）により開裂され得る。クロロアセチル基は、チオウレアによる処
理によって開裂される。
【０１２２】 アリルオキシカルボニル基は、Tetrahedron Letters 33, 477-480 (1992) に
記載されているように、アリル基スカベンジャー、例えばトリメチルシラニルジ
メチルアミンの存在下にパラジウム（Ｏ）触媒アリル交換反応によって開裂され
る。トリメチルシラニル基は、加水分解またはアルコーリシス、例えばイソプロ
パノールによる処理によって開裂される。
【０１２３】 酸加水分解により開裂されうるアミノ保護基は、好ましくは低級アルカンカル
ボン酸（これは、ハロゲン化されていてもよい）により除去される。特にギ酸ま
たはトリフルオロ酢酸が使用される。反応は、酸中で、または共溶媒、例えばハ
ロゲン化低級アルカン、例としては塩化メチレンの存在下に実施される。酸加水
分解は、一般的に室温で実施されるが、僅かに高い温度または僅かに低い温度（
例えば、約−３０℃〜＋４０℃の範囲の温度）で実施されうる。塩基性条件下で
開裂されうる保護基は、一般的に希苛性アルカリ水溶液により０℃〜３０℃で加
水分解される。クロロアセチル保護基は、酸性、中性またはアルカリ性媒体中、
約０℃〜３０℃でチオ尿素を使用して開裂されうる。
【０１２４】 ヒドロキシ保護基の除去 可能性のあるヒドロキシ保護基は、当業界に一般的に既知のものであり、例え
ば Ｒおよび／またはＡにおいて存在するヒドロキシ基の保護のためには、通常、
トリチル、低級アルカノイル、好ましくはアセチル、テトラヒドロピラニル、ｐ
−ニトロベンジルまたはトリアルキルシラニル、好ましくはトリメチルシラニル
またはｔ−ブチル−ジメチル−シラニル保護基が使用される。
【０１２５】 これらの保護基は、例えば下記のようにして除去される： トリチルは、 ９０％ギ酸のような酸性溶媒中、約０〜５０℃で、またはトリフルオロ酢酸中
のトリエチルシランにより約−２０〜２５℃で除去される； 塩酸の有機溶液中、約−５０〜２５℃で除去される； アセチルは、 重炭酸ナトリウムのような弱無機塩基により、エタノール／水中、約０〜５０
℃で除去される； テトラヒドロピラニルは、 ｐ−トルエンスルホン酸のような弱有機酸により、アルコール、例えばエタノ
ール中、約０℃〜混合物の沸点で除去される； ｐ−ニトロベンジルは、水素またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエ
ンのような水素ドナーおよびＰｄ／Ｃのような触媒により、アルコール、酢酸エ
チル、酢酸、ＤＭＦ等またはこれらの混合物の溶媒中、約０〜５０℃で除去され
る； トリメチルシラニル、ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルは、 例えばメタノールもしくはエタノール中のＮＨ4Ｆにより、またはテトラヒド
ロフラン中のＮＢｕ4Ｆにより０〜２０℃で除去される。
【０１２６】 カルボキシ官能基における保護基の除去 カルボン酸保護基は、上記に記載したようなものであり、好ましくは穏やかな
条件下で遊離カルボキシ基に容易に変換されうるエステル形態を含み、エステル
形態の例としては、例えばｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、ベンズヒドリル、アリルまたはトリメチルシラニル等が挙げられる。
【０１２７】 これらの保護基は下記のようにして除去され得る： ベンズヒドリルは、 アニソール、フェノール、クレゾールまたはトリエチルシランと共にトリフル
オロ酢酸により約−４０℃〜室温で除去されるか;アルコール、例えばエタノー
ル中、またはテトラヒドロフラン中のＰｄ／Ｃと共に水素により除去されるか；
酢酸中のＢＦ3−エテラートにより約０〜５０℃で除去される； ｔ−ブチルは、 アニソール、フェノール、クレゾールもしくはトリエチルシランと共に、また
はなしでギ酸もしくはトリフルオロ酢酸、および溶媒、例えばジクロロメタンに
より約−１０℃〜室温で除去される； ｐ−ニトロベンジルは、 アセトン／水中の硫化ナトリウムにより約０℃〜室温で除去されるか；アルコ
ール、例えばエタノール中、またはテトラヒドロフラン中のＰｄ／Ｃと共に水素
により除去される； ｐ−メトキシベンジル ギ酸により約０〜５０℃で除去されるか；トリフルオロ酢酸およびアニソール
、フェノールもしくはトリエチルシランにより約−４０℃〜室温で除去される； アリルは、 ２−エチルヘキサン酸のナトリウムまたはカリウム塩の存在下でパラジウム（
Ｏ）触媒アリル交換反応により除去される（例えば J. Org. Chem. 1982, 47, 5
87を参照）； トリメチルシラニルは、 水またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールまたはそれらの混
合物により、場合により酸または塩基、例えば塩酸若しくは重炭酸ナトリウムの
存在下に０〜２０℃で除去される。
【０１２８】 本発明により提供される方法の実施態様（ｆ）に従って式Ｉのカルボン酸の容
易に加水分解されうるエステルを製造するために、好ましくは、式Ｉのカルボン
酸を、所望するエステル基を含有する、対応するハロゲン化物、好ましくはヨウ
化物と反応させる。反応は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩または有機アミン、例えばトリエチルアミンにより促進されうる。エステ
ル化は、好ましくは不活性有機溶媒中、例えばジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、特にジメチルホルムアミド中で
実施される。反応は、好ましくは約０〜４０℃の範囲の温度で実施される。
【０１２９】 本発明により提供される方法の実施態様（ｇ）に従った式Ｉの化合物の塩およ
び水和物または前記塩の水和物の製造は、例えば式Ｉのカルボン酸またはその塩
を当量の所望の塩基と、好都合には溶媒中、例えば水または有機溶媒（例、エタ
ノール、メタノール、アセトン等）中で反応させることにより、それ自体既知の
方法により実施されうる。対応して、塩の形成は、有機または無機酸の添加によ
り行われる。塩の形成が実施される温度は、重要ではない。塩の形成は、一般的
に室温で実施されるが、室温より僅かに高い温度または低い温度、例えば０℃〜
＋５０℃の範囲で実施されうる。
【０１３０】 水和物の製造は、通常は、製造工程の途中で、または最初は無水の生成物の吸
水性の結果として自動的に起こる。水和物の制御された製造のためには、式Ｉの
完全にもしくは部分的に無水のカルボン酸またはその塩を、湿気雰囲気に（例え
ば、約＋１０℃〜＋４０℃で）曝すこともできる。
【０１３１】 本発明による生成物を得る方法の例としては、下記の反応式（スキーム１）が
挙げられる。
【０１３２】 式Ｖ、VIIおよびVIIIの出発材料の調製ならびに本発明による式Ｉの化合物へ
のそれらの変換が、スキーム１に示されている。
【０１３３】 式Ｖの化合物は、ＥＰ０３３３１５４に従って、式XIのアセトキシ化合物（Ｅ
Ｐ０５０３４５３）を式XIIのヨウ化物に変換し、それを続いて上記の実施態様
（ｃ）と同様な方法により、窒素求核剤ＮＲ2Ｒ3Ｒ4またはＨＮＲ5Ｒ6（ここで
、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、窒素原子と一緒になって、上記に記載され
た意味を有し、そしてＲ5は、好ましくは水素とは異なる）により処理するか；
または、Ａが、基ＮＨ−Ｒ6を表す場合（Ｒ5は、水素である）、上記の実施態様
（ｄ）の記載と同様な方法により対応するシッフ塩基によって処理することによ
り調製することができる。保護基は上記に記載されたように開裂させ、得られた
生成物は、中性分子内塩または無機もしくは有機酸、例えば塩化水素またはトリ
フルオロ酢酸との付加塩の形で単離することができる。
【０１３４】 式XIのアセトキシ化合物は、既知の方法で調製され得る。例えば、７−シラニ
ル化−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸シラニルエステル（例
、７−ＡＣＡから得られる）からＥＰ０５０３４５３に記載された方法により調
製され得る。
【０１３５】 式VIIの化合物は、式Ｖの化合物またはその塩もしくはエステル（好ましくは
トリメチルシラニルエステル）をＨａｌ−ＣＨＲ1−ＣＯＢｒ（またはＣｌ）（
式XIII）（Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはクロロまたはブロモであり、そ
してＲ1は上記と同義である）の化合物により、例えばジクロロメタン中で処理
することにより調製されうる。式VIIの生成物は、場合によりエステル基を開裂
させた後、好ましくは一臭化水素酸塩（または一塩酸塩）として単離される。
【０１３６】 式VIIIの化合物は、式XIの化合物を、式Ｉの化合物を調製する上記の実施態様
（ａ）の記載と同様な方法により式VIの化合物、またはその反応性誘導体と反応
させ、続いて得られた式XIVの化合物を、式XIの化合物から式XIIの化合物を調製
する上記の記載方法に同様に付すことにより調製することができる。式VIIIの化
合物は、好ましくは式XIIの化合物を式Ｖの化合物に変換させる実施態様（ｃ）
または（ｄ）と同様な方法により式Ｉの化合物に in situ で変換する。
【０１３７】
【化５０】
【０１３８】 Ａｃ＝アセチル； Ｒe＝カルボキシ保護基、例えばシラニル基、例としてはトリメチルシラニル； Ｒf＝シラニル保護基、例えばトリメチルシラニル； Ｒg＝水素またはシラニル保護基、例えばトリメチルシラニル； Ｚ＝アルデヒドＺＣＨＯ（ここで、Ｚはアルキル、アリールまたはヘテロシクリ
ル；好ましくはフェニルである）の基； Ｈａｌ＝ハロゲン原子、好ましくはクロロまたはブロモ； Ｒ、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6＝上記と同義。
【０１３９】 下記の実施例は本発明を説明する。温度はすべて摂氏度（℃）で示す。
【０１４０】 実施例１ Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド１ml中のフェニルスルファニル−酢酸１０１
mg（０．６mmol）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール９７mg（０．
６mmol）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に２０°で０．５時間撹拌した
。黄色の溶液に、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３
−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩１９５mg
（０．５mmol）を加え、撹拌を２０°で２時間続けた。褐色の反応混合物を、激
しく撹拌したジエチルエーテル２５mlに加え、褐色の沈殿物を形成させた。溶媒
をデカントして、不溶残渣を、ジエチルエーテル２５mlで再び撹拌し、次に濾過
により単離した。褐色の固形物を、２０％水性アセトニトリル約１０mlに取り、
この溶液を、溶離のために０〜３０％水性アセトニトリルのグラジエントを使用
してＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化学社製）のクロマトグラフィーによる精製
に付した。生成物含有画分を真空下に濃縮し、凍結乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，
７Ｒ）−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−３
−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１３５mg（
５８％）を明黄色の固形物として得た。 IR (KBr): 1766, 1670, 1650, 1604 cm-1 MS (ISP): 468.1 (M+H+)
【０１４１】
【化５１】
【０１４２】 上記で使用した出発材料は、下記の方法で調製した： （ａ）ジクロロメタン１２０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード
−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシ
ラニルエステル２０．０ｇの溶液に、ピリジン１１．３ml（０．１４mol）を０
°で５時間かけて加え、反応混合物を０°で２２時間撹拌した。次に、イソプロ
パノール１６０mlを加え、撹拌を１時間続けた。不均質な混合物を、真空下に蒸
発させ、暗褐色の残渣を、水約１００mlに懸濁し、溶離剤として０〜２０％水性
アセトニトリルのグラジエントを使用してＭＣＩゲルのクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物含有画分を真空下に濃縮し、残留物をアセトン３００mlと共
に撹拌し、不溶材料を濾過により単離して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミ
ノ−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキ
シラート５．９２ｇ（４７％）を淡黄褐色の固形物として得た。 NMR (D2O): 3.71 (AB- system, J = 15 Hz, 2H); 5.07 (d, J = 5 Hz, 1H); 5.16 (m, 2H + 1H); 6.08 (m, 1H); 7.04 (d, J = 16 Hz, 1H); 8.03 (t,(2H); 8.57 (t, 1H); 8.84 (t, 2H) ppm. MS (ISP): 318.2 (M+H+)
【０１４３】 （ｂ）メタノール１０ml中のこの物質１．５９ｇ（１０mmol）の懸濁液を、２０
°で１０分間撹拌した。混合物を０°に冷却し、ジエチルエーテル中の塩酸４N
溶液３mlを加え、撹拌を０°で１時間続けた。不溶物質を濾過により単離して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−
イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０
〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩１．５０ｇ（７７％）を淡
黄褐色の固形物として得た。 IR (KBr): 1782, 1710, 1632, 1581 cm-1 MS (ISP): 318.2 (M- 2HCl+H+)
【０１４４】 実施例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム
−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ブロミド８８mg（０．２mmol）の溶液に、２−メ
ルカプト−ベンゾチアゾール３７mg（０．２２mmol）およびトリエチルアミン２
２mg（０．２２mmol）を加えた。褐色の溶液を２０°で１時間撹拌し、次にジエ
チルエーテル２０mlに撹拌しながら滴下して加え、撹拌を１時間続けた。固形物
質を濾過により収集し、実施例１の記載と同様な方法により、ＭＣＩゲルクロマ
トグラフィーで精製して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾ
ール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−ピ
リジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート３８mgを淡黄色の固形
物として得た。 IR (KBr): 1774, 1646, 1602, 1546 cm-1 MS (ISP): 525.0 (M+H+)
【０１４５】
【化５２】
【０１４６】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）ジクロロメタン１０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オ
キソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート３
１７mg（１．０mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシラニル−トリフ
ルオロアセトアミド０．８ml（３．０mmol）を加え、混合物を２０°で１５分間
撹拌した。ブロモアセチルブロミド２０２mg（１．０mmol）を加えた後、撹拌を
２０°で１時間続けた。不均質な混合物を、水０．１mlを含有するジエチルエー
テル２００mlに撹拌しながら加えた。２０°で１時間撹拌した後、微細固形物を
濾過により単離して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルア
ミノ）−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル
）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸臭化物４２０mg（８１％）を明褐色の結晶として得た。 IR(KBr): 1749, 1663, 1646, 1586 cm-1 MS(ISP): 438.1/440.1 (M- HBr+H+)
【０１４７】 実施例３〜６ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−オキソ
−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ブロミドを、
実施例２に記載の手順に同様な方法で付したが、２−メルカプト−ベンゾチアゾ
ールを、それぞれ５−エトキシカルボニル−２−メルカプト−４−メチル−チア
ゾール、２−メルカプト−ピリジン、２−メルカプト−ピリミジンまたは２，４
，５−トリクロロチオフェノールと代えて、下記の化合物を淡黄色の固形物とし
て得た：
【０１４８】
【表４】
【０１４９】 実施例７〜２１ 実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−
１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジ
ン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−〔３−〔４−（３−
ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸塩化物一塩酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−キノリン−１
−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン
−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、
ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸により、およびフェニルスルファニル酢
酸によりそれぞれアシル化し、そして （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン
−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−トリメチルア
ンモニオ−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ
−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジ
メチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（ベンゾイミダゾール−１
−イルアミノ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔
４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−ピロリジン−
１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ
−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩をナフタレン−２−イルスルファニル酢酸
によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１５０】
【表５】
【０１５１】
【表６】
【０１５２】 上記で使用した出発材料は、下記の方法で調製した： （ａ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ
−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０
〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、実施例１
（ａ、ｂ）に記載の手順と同様な方法に付したが、ピリジンを、２−メチル−ピ
リジン、３−ヒドロキシ−ピリジン、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリ
ジン、キノリン、１−メチル−ピロリジン、４−メチル−モルホリン、トリメチ
ルアミン、２−ジメチルアミノ−アセトアミド、ベンゾイミダゾールまたはピロ
リジンに代えて、下記の化合物を淡黄褐色の結晶質固形物として得た：
【０１５３】
【表７】
【０１５４】
【表８】
【０１５５】 実施例２２ ジクロロメタン１５ml中の（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−アセトキシ−
プロペニル）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルア
ミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸２．４９ｇ、ヘキサメチルジシラザン１．６２ｇおよび
サッカリン０．０７ｇの混合物を、還流温度で２時間加熱した。形成された透明
な溶液を０°に冷却し、ヨードトリメチルシラン２．６０ｇを加えた。混合物を
０°で１８時間撹拌した。このようにして形成された（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３
−ヨード−プロペニル）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−
アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸に、ピリジン２．０mlを加え、撹拌を０°で
８時間続けた。不均質な混合物を２−プロパノール２０mlにより処理し、０°で
１時間撹拌した。ジエチルエーテル８mlを加えた後、撹拌を０．５時間続け、不
溶物質を濾過により単離した。黄色の固形物を、溶離剤として０〜３０％水性ア
セトニトリルを使用して、実施例１の記載と同様な方法によりＭＣＩゲルのクロ
マトグラフィーに付して、生成物含有画分を凍結乾燥した後、（Ｅ）−（６Ｒ，
７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕
−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート０．５９ｇを淡黄色の固形物として得た。 IR (KBr): 1778, 1654, 1602, 1521 cm-1 MS (ISP): 518.1 (M+H+)
【０１５６】
【化５３】
【０１５７】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ml中のナフタレン−２−イルスルファ
ニル酢酸１０．５ｇ（４８mmol）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル７．８ｇ（４８mmol）を加え、反応混合物を、アルゴン雰囲気下に２０°で０
．５時間撹拌した。黄色の溶液に、（ＺおよびＥ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３
−アセトキシ−プロペニル）−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸１１．９３ｇ（０．
５mmol）を加え、撹拌を２０°で３時間続けた。褐色の溶液を酢酸エチル（０．
５リットル）で稀釈し、１N塩酸（０．２リットル）および水（５×０．１リッ
トル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残留する物質
を酢酸エチルから結晶化して、（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−アセトキシ
−プロペニル）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチル
アミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
２−エン−２−カルボン酸１１．７ｇ（５８％）を明褐色の固形物として得た。 IR (KBr): 1771, 1731, 1701, 1643, 1623, 1588, 1535 cm-1 MS (ISP)=499.1 (M+H+)
【０１５８】 実施例２３〜２５ 実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−７−アミノ−３−〔３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロペ
ニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニ
ル酢酸、ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸および（３，５−ジメチ
ル−フェニルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を
淡黄色の固形物として得た：
【０１５９】
【表９】
【０１６０】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）アセトニトリル３０ml中の４−ヒドロキシ−ピペリジン２．０ｇ、ヘキサ
メチル−ジシラザン１．６１ｇおよびサッカリン０．１５ｇの溶液を、８０°で
２時間加熱し、生成したアンモニアガスを、反応装置の中に窒素ガスを通してガ
ス抜きをした。溶液を０°に冷却し、次にジクロロメタン３０ml中の（Ｅ）−（
６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチル
−シラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステル５．２ｇの氷冷溶液に加え、
暗色の反応混合物を０°で４時間撹拌した。次にイソプロパノール３０mlを加え
、撹拌を２０°で１時間続けた。不均質の混合物を０°で１５時間保持し、生成
した沈殿物を濾過により単離した。暗褐色の固形物を、水５０mlに溶解し、溶液
のｐＨを、４７％水性ヨウ化水素酸の添加により２．５に調整した。生成した沈
殿物を濾過により単離し、水３０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ
）−７−アミノ−３−〔３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロ
ペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
２−エン−２−カルボン酸ヨウ化物一ヨウ化水素酸塩０．４ｇを明褐色の固形物
として得た。 MS (ISP): 340.4 (M-2HI+H+) IR (Nujol): 1780, 1690, 1614 cm-1
【０１６１】 実施例２６〜３２ 実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１
−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−
１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、およ
び （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン
−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、
（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりアシル化し、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジ
メチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、（３
，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸、ピリジン−４−イルスルファニ
ル酢酸、２−（ビフェニル−４−イルスルファニル）酢酸および２−（４′−メ
トキシ−ビフェニル−４−イルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化して
、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１６２】
【表１０】
【０１６３】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）エタノール１０ml中の４′−メトキシ−ビフェニル−４−チオール４．３
０ｇおよびエチル２−ブロモ−アセタート３．３４ｇの溶液に、エタノール２０
ml中の水酸化カリウム１．１２ｇの溶液を５分間かけて加えた。反応混合物を２
０°で４時間撹拌し、次に水酸化カリウム１．６８ｇおよび水３mlを加え、撹拌
を２０°で１５時間続けた。混合物を氷／水１５０mlに注ぎ、混合物のｐＨを、
３N塩酸の添加により２にした。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥
して、２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イルスルファニル）酢酸４．２
１ｇを白色の結晶として得た。 NMR (DMSO-d6): 3.79 (s, 3H); 3.81 (s, 2H); 7.01 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 7
.56 (d, 2H); 7.60 (d, 2H) ppm.
【０１６４】 実施例３３〜４３ 実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（３−ヒドロキシ−２，
２−ジメチル−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸塩化物一塩酸塩、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（１−アゾニア−ビシクロ
〔２．２．２〕オクタ−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩
酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸によりアシル化し、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイル−ピリ
ジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩
を、（３，５−および（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸により
アシル化し、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（１，４−ジメチル−ピペ
ラジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物二塩酸
塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸、ベンゾチアゾール−２−イルス
ルファニル酢酸および（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸により
アシル化し、そして （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩
を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸、ベンゾチアゾール−２−イルスル
ファニル酢酸、（３，４−および（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）
酢酸によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１６５】
【表１１】
【０１６６】
【表１２】
【０１６７】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ
−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０
〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、実施例１
（ａ、ｂ）に記載の手順と同様な方法に付したが、ピリジンを、１−アザ−ビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン、１，４−ジメチル−ピペラジンに代えるか、また
は実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法に付したが、トリメチル−
シラニル化４−ヒドロキシ−ピペリジンを、トリメチル−シラニル化４−カルバ
モイル−ピリジン、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノ−１−プロパノール
若しくは２−ジメチルアミノ−エタノールにそれぞれ代えて、下記の化合物を淡
黄褐色の結晶性固形物として得た：
【０１６８】
【表１３】
【０１６９】 実施例４４〜５５ 実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン
−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、 （３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸、 ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸、 （１Ｈ−インドール−４−イルスルファニル）酢酸、 〔４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニルスルファニル〕酢酸、 （４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）酢酸、 （２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）酢酸、 （３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸、 フェニルメチルスルファニル酢酸、 １，１−ジメチルエチルスルファニル酢酸、 シクロヘキシルスルファニル酢酸、 ブチルスルファニル酢酸および （ビフェニル−４−イルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化して、下
記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１７０】
【表１４】
【０１７１】
【表１５】
【０１７２】 実施例５６〜８１ 実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（１Ｒ，２Ｓおよび〔（
１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−１−イウム−
１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、ならびに （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア
−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート二ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸、ベンゾチ
アゾール−２−イルスルファニル酢酸および（３，５−ジメチル−フェニルスル
ファニル）酢酸によりそれぞれアシル化し、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（３−ヒドロキシ−プロ
ピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ
化水素酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（２，３，４，６，７，８
，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド〔１，２−ａ〕アゼピン−１−イウム−１
−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２
．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−
ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸お
よびベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸によりそれぞれアシル化し、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（ビス−２−ヒドロキシ
−エチル）−メチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨ
ウ化水素酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（cis−および（trans−
４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、ならびに （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルメチル
−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一
ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸および（３，５−ジ
メチル−フェニルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化し、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルボキシメチル−ジメ
チル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−ジメチルアミノ−ピ
リジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ
化水素酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルボキシメチルス
ルファニル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキ
シラート一ヨウ化水素酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−ピリジン−
−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素
酸塩、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔〔（Ｓ）−１−カルボキ
シ−２−フェニル−エチル〕−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸に
よりそれぞれアシル化し、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−〔Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−カルバモイルメチル〕−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−
プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、（３，５−ジメチル
−フェニルスルファニル）酢酸によりアシル化し、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−〔Ｎ−〔２−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−カルバモイルメチル〕−ピリジン−１−イ
ウム−１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、
ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸によりアシル化し、そして （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジ
メチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩
を、（（Ｚ）−２−シアノ−ビニルスルファニル）酢酸によりアシル化して、下
記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１７３】
【表１６】
【０１７４】
【表１７】
【０１７５】
【表１８】
【０１７６】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）ジクロロメタン０．２２リットル中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３
−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリ
メチルシラニルエステル３０．６ｇ（０．０６mol）の溶液に、アセトニトリル
０．１５リットル中の１，４−ジアゾビシクロ〔２．２．２〕オクタン１６．８
ｇ（０．１５mol）の溶液を０°で５分間かけて加えた。暗色の反応混合物を０
°で４時間撹拌し、次に２−プロパノール０．１５リットルを３分間かけて加え
、沈殿物を形成させた。撹拌を０．５時間続けた後、沈殿した物質を濾取し、２
−プロパノール０．１リットルで洗浄し、乾燥した。精製するために、この材料
を水０．５リットルに溶解し、溶液のｐＨを４７％ヨウ化水素酸水溶液の添加に
より２．５に調整した。２０°で１５分間撹拌した後、褐色の沈殿物を濾取し、
透明な溶液を真空下で０．２５リットルまで濃縮した。２−プロパノール１．８
リットルを加えて生成した沈殿物を、濾過により単離した。粗生成物を水０．４
リットルに再び溶解し、不溶剤物質を除去した後、溶液を０．２５リットルの容
量まで濃縮し、２−プロパノール１．５リットルの添加により沈殿させて、（Ｅ
）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシ
クロ〔２，２，２〕オクタン−１−イル）プロペニル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸二ヨウ
化水素酸塩２０．４ｇを淡黄色の固形物として得た。 MS (ISP): 332.2 (m- 2Hl+H+) IR (Nujol): 1781, 1709, 1631, 1579 cm-1
【０１７７】 （ｂ）実施例５６〜８１（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ
）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリ
メチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、 ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド〔１，２−ａ〕
アゼピン、 ４−ジメチルアミノ−ピリジン、および ４−メチル−ピリジンとそれぞれ反応させ、ならびに実施例２３（ａ）に記載
の手順と同様な方法により操作して、トリメチルシラニル化された （Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン、 ３−ジメチルアミノ−１−プロパノール、 ２−ジメチルアミノ−１，３−プロパンジオール、 （ビス−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミン、 ４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン、 ジメチルアミノ酢酸、 ピリジン−４−イルスルファニル酢酸、 ２−ピリジン−４−イル−アセトアミド、 Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
および Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−２−ピリジン−４−イ
ル−アセトアミドとそれぞれ反応させて、下記の化合物を明褐色の固形物として
得た：
【０１７８】
【表１９】
【０１７９】
【表２０】
【０１８０】
【表２１】
【０１８１】 実施例８２ 実施例２に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−オキソ−３−（３−キノリン−１
−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物を、２，４，５−トリクロロ−ベ
ンゼンチオールと反応させて、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２，４，
５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３
−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを淡黄色の
固形物として得た。 IR (Nujol): 1765, 1670, 1650, 1604 cm-1 MS (ISP): 620.0 (M+H+ (79Br))
【０１８２】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）実施例２（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−
イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、ブロモアセチルブロミドと反応させ
て、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−オキ
ソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物を明
褐色の固形物として得た。 MS(ISP): 488.2 (M+H+ (79Br))
【０１８３】 実施例８３〜１０２ 実施例２に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−〔３−（４−メチル−モルホリン
−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物を、 ベンゾオキサゾール−２−チオール、 ２，４，５−トリクロロ−ベンゼンチオール、 ２−メトキシ−ベンゼンチオール、 ３，５−ジメトキシ−ベンゼンチオール、 ３−メルカプト−安息香酸、 ４−メルカプト−安息香酸、 （２−メルカプト−フェニル）−メタノール、 ３，４−ジメトキシ−ベンゼンチオール、 ２−フェノキシ−ベンゼンチオール、 ４−アセチルアミノ−ベンゼンチオール、 ４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンチオール、 ６−メルカプト−ナフタレン−２−カルボン酸、および ７−メルカプト−４−メチル−クロメン−２−オンによりそれぞれ反応させ、
そして（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−〔
３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸臭化物を、 ベンゾオキサゾール−２−チオール、 ベンゾチアゾール−２−チオール、 ２，４，５−トリクロロ−ベンゼンチオール、 ６−メルカプト−ナフタレン−２−カルボン酸、 ７−メルカプト−４−メチル−クロメン−２−オン、 ベンゾチアゾール−２−チオール、および rac−５−（４−メルカプト−フェニル）−ピペリジン−２−オンとそれぞれ
反応させて、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１８４】
【表２２】
【０１８５】
【表２３】
【０１８６】
【表２４】
【０１８７】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）実施例２（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン
−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、お
よび （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−
アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４
．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩をブロモアセチル
ブロミドと反応させて、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−〔３−
（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸臭化物、 MS (ISP): 460.1 (M- HBr+H+ (79Br)) および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−〔３−
（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸臭化物、 MS (ISP): 461.1 (M- HBr+H+ (79Br)) をそれぞれ明褐色の固形物として得た。
【０１８８】 実施例１０３〜１０４ 実施例２に記載の手順と同様な方法により操作したが、トリエチルアミンを当
モル量の４−メチル−モルホリンと代えて、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２
−ブロモ−および（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ヨード−アセチルアミノ
）−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２
．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを、ベ
ンゾチアゾール−２−チオールおよび３，５−ジメチル−ベンゼンチオールとそ
れぞれ反応させた。ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐのクロマトグラフィーによる精製の
間、溶離は、まず０．５％水性塩化ナトリウム水溶液で行い、その後、０〜３０
％水性アセトニトリルのグラジエントを使用した。生成物含有画分は、真空下に
濃縮し、凍結乾燥し、得られた無定形生成物を酢酸エチルで磨砕して、下記の生
成物を明褐色の固形物として得た： （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジ
アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−４−イル）−プロペニル〕−７−〔
２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキ
シラート塩化物。 MS (ISP): 608.3 (M- Cl-)+ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジ
アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−４−イル）−プロペニル〕−７−〔
２−（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート塩化物 MS (ISP): 586.3 (M- Cl-)+
【０１８９】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml中の１，４−アザ−ビシクロ〔２．
２．２〕オクタン１．１２ｇの氷冷溶液に、２−ヨード−アセトアミド１．８５
ｇを加えた。溶液を２０°で３時間撹拌し、次に酢酸エチル０．１５リットルを
一部づつ加えた。混合物を１時間撹拌した後、結晶を濾過により単離し、酢酸エ
チル０．１リットルで十分に洗浄し、乾燥して、４−カルバモイルメチル−１−
アザ−４−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンヨウ化物２．９ｇを白色
の結晶として得た。 NMR (DMSO- d6): 3.06 (broad t, 6H); 3.51 (broad t, 6H); 8.97 (s, 2H); 7.70 (broad s, 1H); 7.90 (broad s, 1H) ppm.
【０１９０】 （ｂ）実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、４−
カルバモイルメチル−１−アザ−４−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ンヨウ化物を、アセトニトリル中のヘキサメチルジシラザンによりシラニル化し
て、次に （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７
−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルと反応させて、（
Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１
，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペニル
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−４−カルボキシラートヨウ化物一ヨウ化水素酸塩を明黄色の固形物として得
た。 IR (Nujol): 1811, 1688, 1640, 1598 cm-1 MS (ISP): 408.4 (M- HI- I-)+
【０１９１】 （ｃ）ジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）８ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７
Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニア
−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボキ
シラートヨウ化物一ヨウ化水素酸塩０．６６ｇの懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリ
メチルシラニル）トリフルオロアセトアミド１．３mlを加え、混合物を２０°で
１時間撹拌した。反応混合物を０°に冷却した後、ブロモアセチルブロミド０．
３５mlを加え、撹拌を３０分間続けた。溶液を、水０．１mlを含有するジエチル
エーテル０．１５リットルに滴下した。混合物を２０°で０．５時間撹拌し、続
いて沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテル３０mlで洗浄し、乾燥した。
褐色の固形物を水１０mlに懸濁した。２NＮａＯＨの添加によりｐＨを２．５に
調整した後、２−プロパノール０．１５リットルを加え、混合物を２０°で０．
５時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル３０mlで洗浄し、乾燥して
、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−および（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（２−ヨード−アセチルアミノ）−３−〔３−（４−カルバモイルメチル
−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペ
ニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
−エン−２−カルボキシラートの混合物０．４８ｇを明褐色の粉末として得た。 MS (ISP): 528.4 (M+H- (79Br- 生成物)) 576.2 (M+H+ (I- 生成物))
【０１９２】 実施例１０５ 実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プ
ロペニル〕−８−オキソ−８−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ
−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、（Ｅ）−〔２，５−ジクロロ−
４−（２−tert−ブトキシ−カルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル〕酢
酸によりアシル化し、粗反応混合物を、溶離のために０〜５０％水性アセトニト
リルのグラジエントを使用して、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐのクロマトグラフィー
により精製した後、（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（（Ｅ）−カルバモイルメチル
−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−７−〔（Ｅ）−２−〔２，５−ジク
ロロ−４−（２−tert−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル
〕−アセチルアミノ〕−８−オキソ−８−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを淡黄色の固形物として得た。ジ
クロロメタン４ml中のこの物質０．２５ｇ／アニソール０．５ml／トリフルオロ
酢酸２mlの溶液を、２０°で２時間撹拌した。溶液を真空下に蒸発させ、油状の
残渣をジエチルエーテル５０mlにより磨砕して、（６Ｒ，７Ｒ）−３−（Ｅ）−
カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−７−〔（Ｅ）−
２−〔４−（２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジクロロ−フェニルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−８−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸一トリフルオロ酢酸塩０．２４ｇを
淡黄色の固形物として得た。 IR (Nujol): 1776, 1695, 1632, 1575, 1544 cm-1 MS (ISP): 629.2 (M- CF3COOH+H+ (35Cl))
【０１９３】 実施例１０６〜１０８ 実施例１０５に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン
−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（ビス−２−ヒドロキシ
−エチル）−メチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨ
ウ化水素酸塩、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア
−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート二ヨウ化水素酸塩を、（Ｅ）−２−〔２，５−ジクロロ−４−（２−tert
−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル）〕酢酸によりアシル
化し、tert−ブチルエステルを開裂させた後、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｅ）−２−〔４−（２−カルボキシ−ビニル）−２
，５−ジクロロ−フェニルスルファニル〕−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−
３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボン酸一トリフルオロ酢酸塩、 IR (Nujol): 1772, 1664, 1632, 1577 cm-1 MS (ISP): 628.2 (M- CF3COOH+H+ (35Cl) （６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−３−〔（ビス−２−ヒドロキシ−エチル）−
メチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔（Ｅ）−２−〔４−（２−カルボ
キシ−ビニル）−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸酸一トリフルオロ酢酸塩、 IR (Nujol): 1773, 1670, 1630, 1577 cm-1 MS (ISP): 646.2 (M- CF3COOH+H+ (35Cl) および （６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔
２．２．２〕オクタ−１−イル）−プロペニル〕−７−〔（Ｅ）−２−〔４−（
２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−アセ
チルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸二トリフルオロ酢酸塩、 IR (Nujol): 1773, 1670, 1630, 1577 cm-1 MS (ISP): 639.2 (M- 2CF3COOH+H+ (35Cl)) をそれぞれ淡黄色の固形物として得た。
【０１９４】 実施例１０９ 実施例１０５に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン
−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、
（Ｅ）−２−〔４−〔２−（tert−ブトキシカルボニルメチル−カルバモイル）
−ビニル〕−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル〕酢酸によりアシル化し
、tert−ブチルエステルを開裂させた後、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−〔４−〔２−（Ｅ）−２−（カルボキシメチル−
カルバモイル）−ビニル〕−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル〕−アセ
チルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４
−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２
．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を淡黄色の固形物
として得た。 IR (Nujol): 1772, 1721, 1658, 1630 cm-1 MS (ISP): 685.2 (M- CF3COOH+H+; 35Cl)
【０１９５】 実施例１１０ 実施例１０５に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７
Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）
−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、（Ｅ）−２−〔４−（２−
tert−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル〕酢酸によりアシ
ル化し、tert−ブチルエステルを開裂した後、（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−７−〔（
Ｅ）−２−〔４−（２−カルボキシ−ビニル）−フェニルスルファニル）−アセ
チルアミノ〕−８−オキソ−８−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸一トリフルオロ酢酸塩を淡黄色の固形物として得
た。 IR (Nujol): 1779, 1694, 1634, 1592 cm-1 MS (ISP): 561.3 (M- CF3COOH+H+)
【０１９６】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）ジクロロメタン５０ml中の（４−ホルミル−フェニルスルファニル）酢酸
エチルエステル２．２４ｇおよび（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸tert−
ブチルエステル４．７２ｇの溶液を、２０°で１５時間保持した。溶媒を真空下
に蒸発させ、残留油状物を、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）
を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（Ｅ）−２−〔４−（
２−tert−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル〕酢酸エチル
エステル２．５３ｇを無色の油状物として得た。テトラヒドロフラン２０ml中の
この物質の溶液に、２N水酸化ナトリウム水溶液８mlを加え、混合物を２０°で
２時間撹拌した。透明な溶液を酢酸エチル２０mlで稀釈し、次に水３０mlで抽出
した。水性相を氷で冷却し、３NＨＣｌの添加によりｐＨ２．８に酸性化し、混
合物を酢酸エチル６０mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
に蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、（Ｅ）−２−〔４−
（２−tert−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル〕酢酸１．
７８ｇを白色の結晶として得た。 NMR (DMSO- d6): 1.48 (s, 9H); 3.89 (s, 2H); 6.50 (d, 1H); 7.31 (d, 2H);
7.53 (d, 1H); 7.64 (d, 2H) ppm
【０１９７】 実施例１１１〜１１３ 実施例１０５に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７
Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−tert−ブトキシカルボニルメチル）−１，
４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−１−イル〕−プロペニル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−
２−カルボキシラートヨウ化物一ヨウ化水素酸塩を、 ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸、 ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸、および （３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化し
、tert−ブチルエステルを開裂させた後、下記の化合物を淡黄色の固形物として
得た:
【０１９８】
【表２５】
【０１９９】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ml中の１，４−ジアザ−ビシクロ〔２
．２．２〕オクタン５．６１ｇの氷冷溶液に、tert−ブチル２−ブロモ−アセタ
ート７．３３mlを加えた。溶液を２０°で４時間撹拌し、次に酢酸エチル０．５
リットルおよびジエチルエーテル０．３リットルを加えた。生成した沈殿物を濾
過により単離し、酢酸エチル０．５リットルにより十分に洗浄し、乾燥して、１
−tert−ブトキシカルボニルメチル−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２．
２．２〕オクタンブロミド１４．７ｇを白色の結晶として得た。 NMR (DMSO- d6): 1.48 (s, 9H); 3.07 (broad t, 6H); 3.48 (broad t, 6H); 4.28 (s, 2H) ppm
【０２００】 （ｂ） 実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、１
−tert−ブトキシカルボニルメチル−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２．
２．２〕オクタンブロミドを、アセトニトリル中のヘキサメチルジシラザンによ
りシラニル化し、続いて（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニ
ル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエス
テルと反応させて、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−te
rt−ブトキシカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２
〕オクタン−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートヨウ化物一ヨウ
化水素酸塩を明黄色の固形物として得た。 IR (Nujol): 1743, 1611 cm-1
【０２０１】 実施例１１４〜１１７ 実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−（４−モルホリン−
４−イル−ブチル）−モルホリン−４−イウム−４−イル〕−プロペニル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２
−カルボキシラート二ヨウ化水素酸塩、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔ジメチル−（４−ジメチ
ルアミノ−ブチル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート二ヨ
ウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸およびベンゾチアゾー
ル−２−イルスルファニル酢酸によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を淡
黄色の固形物として得た：
【０２０２】
【表２６】
【０２０３】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）実施例５６〜８１（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ
）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリ
メチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
２−エン−２−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、４，４′−ブタン−
１，４−ジイル−ビス−モルホリン、およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
−１，４−ブタンジアミンとそれぞれ反応させて、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−（４−モルホリン−
４−イル−ブチル）−モルホリン−４−イウム−４−イル〕−プロペニル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２
−カルボキシラート二ヨウ化水素酸塩、 IR (Nujol): 1781, 1593, 1520 cm-1 MS (ISP): 467.4 (M- 2HI+H+) および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔ジメチル−（４−ジメチ
ルアミノ−ブチル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート二ヨ
ウ化水素酸塩、 IR (Nujol): 1782, 1596, 1520 cm-1 MS (ISP): 383.4 (M- 2HI+H+) を明褐色の固形物として得た。
【０２０４】 実施例１１８ 実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−７−アミノ−３−〔３−〔３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノアセト
キシ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸によりアシル
化して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノアセトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボキシラートを得た。トリフルオロ酢酸０．５ml中のこの物質４０mgの溶液を、
０°で２０分間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル
中の塩酸０．４N溶液１０mlにより０°で１時間磨砕した。白色の固形物を濾過
により単離し、ジエチルエーテル２０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，
７Ｒ）−３−〔３−〔（３−アミノアセトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモ
ニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ア
セチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩３４mgを白色の固形物として得
た。 MS (ISP): 599.1 (M- 2HCl+H+)
【０２０５】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）ジクロロメタン０．２リットル中の３−ジメチルアミノ−１−プロパノー
ル６．２ｇ、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グリシン１０．５ｇおよび４
−ジメチルアミノ−ピリジン１．８ｇの氷冷溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノ
−プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド一塩酸塩１３．８ｇを加え、反応混
合物を０°で４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留油状物を、溶離剤
として酢酸エチル／アセトン／トリエチルアミン（５：５：１）を使用して、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒を蒸発させた後、tert−ブト
キシカルボニルアミノ酢酸３−ジメチルアミノプロピルエステル１３．７ｇを無
色の油状物として得た。 NMR(CDCl3): 1.45 (s, 9H); 1.82 (m, 2H); 2.22 (s, 6H); 2.34 (t, 2H); 3.90 (d, 2H); 4.20 (t, 2H); 5.30 (broad t, 1H) ppm
【０２０６】 （ｂ）tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸３−ジメチルアミノプロピルエステ
ルを、アセトニトリル中のヘキサメチルジシラザンおよびサッカリンにより処理
し、得られた溶液を、ジクロロメタン中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−
ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリメ
チルシラニルエステルと反応させ、実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様
な方法により２−プロパノールを加えて、生成物を沈殿させた。水２０ml中の粗
反応生成物５ｇの溶液は、ｐＨ６．２を示した。２−プロパノール５０mlを加え
ると、微細な沈殿物が生成し、それを濾過した。透明な溶液を真空下に濃縮して
２０mlの容量にし、次に２−プロパノール３００mlにより撹拌しながら処理した
。沈殿物を濾過により単離し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−〔３−〔（３−tert−ブトキシカルボニルアミノアセトキシ−プロピル）
−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素
酸塩１．０ｇを明褐色の固形物として得た。 IR (Nujol): 1755, 1697, 1598 cm-1 MS (ISP): 499.4 (M- 2HI+H+)
【０２０７】 実施例１１９〜１２２ 実施例１１８に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸お
よびベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸によりそれぞれアシル化し、
そして （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔〔３−（tert−ブトキシ
カルボニル−メチル−アミノ）−プロピル〕−ジメチル−アンモニオ〕−プロペ
ニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−１−イウム−１−イ
ル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０
〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ベンゾチアゾ
ール−２−イルスルファニル酢酸によりアシル化した。得られた生成物を、トリ
フルオロ酢酸およびジエチルエーテル中の塩酸０．４Ｎ溶液により処理して、下
記の化合物を白色の固形物として得た：
【０２０８】
【表２７】
【０２０９】
【表２８】
【０２１０】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチ
ル−１，３−プロパンジアミンおよび４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−プロピルカルバモイル）−ピリジンを、アセトニトリル中のヘキサメチルジ
シラザンおよびサッカリンにより処理し、得られた溶液を、ジクロロメタン中の
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−
トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルと反応させ、実施例
２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法により２−プロパノールを加えて、
生成物をそれぞれ沈殿させた。実施例１１８（ａ）に記載の手順と同様にして、
２−プロパノールをｐＨ５〜７で加えて、粗反応生成物を水溶液から沈殿させて
精製して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、 MS (ISP): 441.4 (M- HI+H+) （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔〔３−（tert−ブトキシ
カルボニル−メチル−アミノ）−プロピル〕−ジメチル−アンモニオ〕−プロペ
ニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、 MS (ISP): 455.3 (M- HI+H+) および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−〔３−（tert−ブト
キシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）ピリジン−１−イウム−１−イ
ル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０
〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、それぞれ明褐
色の固形物として得た。 MS (ISP): 518.5 (M- HI+H+)
【０２１１】 （ｂ）６６％水性ジオキサン２００ml中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパン
ジアミン１０．２ｇの溶液に、ジ炭酸ビス−（１，１−ジメチルエチル）エステ
ル２４．１ｇおよび２N水酸化ナトリウム水溶液５０mlを加えた。混合物を２０
°で１時間撹拌し、次に透明な溶液を、酢酸エチル３００mlおよび飽和塩化ナト
リウム溶液２００mlに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸
発させて、粗Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ′−tert−ブトキシカルボニル−１，
３−プロパンジアミン１２．４ｇを無色の油状物として得た。 NMR (DMSO- d6): l.37 (s, 9H); 1.48 (m, 2H); 2.09 (s, 6H); 2.16 (t, 2H); 2.91 (m, 2H); 6.77 (broad t, 1H) ppm
【０２１２】 （ｃ）Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミンおよびＮ−（３−
アミノープロピル）−ピリジン−４−カルボキサミドを、上記に記載の手順と同
様な方法に付して、 Ｎ′−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロ
パンジアミンを無色の油状物として、 そして Ｎ−〔３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル〕−ピリジン−４−カ
ルボキサミドを白色の結晶として得た。 NMR (DMSO- d6): 1.37 (s, 9H); 1.63 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 6.83 (broad t, 1H); 7.73 (d, 2H); 8.72 (d, 2H); 8.78 (broad t, 1H) ppm
【０２１３】 実施例１２３ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−
〔（３−アミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔
２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸塩化物一塩酸塩１２２mgの撹拌した懸濁液に、メタンイミド酸フェニルメチル
エステル塩酸塩５２mgを３回に分けて２０°で１時間かけて加え、１部を加える
毎にそれぞれテトラメチルグアニジン０．０４mlを同時に加えた。撹拌を１時間
続け、次に反応混合物を、溶離のために０〜３０％水性アセトニトリルのグラジ
エントを使用してＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐのクロマトグラフィーによる精製に付
した。生成物含有画分を真空下に濃縮し、凍結乾燥し、残留した無定形の物質を
、ジエチルエーテル中の塩酸０．４N溶液１０mlで磨砕した。白色の固形物を濾
過により単離し、ジエチルエーテル２０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ
，７Ｒ）−３−〔３−〔３−（ホルムイミドイルアミノ−プロピル）−ジメチル
−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニ
ル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２
．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を白色の固形物として
得た。 MS (ISP): 568.4 (M- 2HCl+H+),
【０２１４】 実施例１２４ ジメチルスルホキシド２ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−
アミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナ
フタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物
一塩酸塩１２２mgの撹拌した懸濁液に、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
カルボキシイミドアミド一塩酸塩６０mg、続いてテトラメチルグアニジン０．０
５mlを加えた。混合物を２０°で２時間撹拌し、次に溶離のために０〜３０％水
性アセトニトリルのグラジエントを使用してＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐのクロマト
グラフィーによる精製に付した。生成物含有画分を真空下に濃縮し、凍結乾燥し
、残留した無定形物質を、ジエチルエーテル中の塩酸の０．４N溶液１０mlで磨
砕した。白色の固形物を濾過により単離し、ジエチルエーテル２０mlで洗浄し、
乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−グアニジノ−プロピル
）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イ
ルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を白色の
固形物として得た。 MS (ISP): 583.4 (M-2HCl+H+),
【０２１５】 実施例１２５〜１２６ 実施例１２３に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔ジメチル−（３−メチルアミノ−プロ
ピル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔４−（３−アミノ−プロピルカルバモ
イル）〕−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−７−〔２−（ベ
ンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸
塩化物一塩酸塩を、メタンイミド酸フェニルメチルエステル塩酸塩と反応させて
、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔〔３−（ホルムイミドイル−メチル−
アミノ）プロピル〕−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸
塩化物一塩酸塩、 MS (ISP): 589.4 (M-2HCl+H+) および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔４−〔３−（ホルムイミドイルアミノ
−プロピルカルバモイル）〕−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、 MS (ISP): 652.4 (M-2HCl+H+), をそれぞれ白色の固形物として得た。
【０２１６】 実施例１２７〜１２８ 実施例１２４に記載の手順と同様な方法により操作して、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔ジメチル−（３−メチルアミノ−プロ
ピル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、 および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔４−（３−アミノ−プロピルカルバモ
イル）−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−７−〔２−（ベン
ゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩
化物一塩酸塩を、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキシイミドアミ
ド一塩酸塩と反応させて、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔ジメチル−〔３−（１−メチル−グア
ニジノ）−プロピル〕−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一
塩酸塩、 MS (ISP): 604.4 (M- 2HCl+H+) および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔４−（３−グアニジノ−プロピルカル
バモイル）−ピリジン−１−イウム−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩
化物一塩酸塩 MS (ISP): 667.4 (M- 2HCl+H+), をそれぞれ白色の固形物として得た。
【０２１７】 実施例１２９〜１３４ 実施例２に記載の手順と同様な方法により操作したが、トリエチルアミンを当
モル量の４−メチルモルホリンと代えて、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルアミノ〕
−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−
２−カルボキシラートを、 ベンゾチアゾール−２−チオール、 ３，５−ジメチル−ベンゼンチオール、 ６−メルカプト−ナフタレン−２−カルボン酸、および ７−メルカプト−４−メチル−クロメン−２−オンとそれぞれ反応させ、そし
て、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルアミノ〕
−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボキシラートを、 ベンゾチアゾール−２−チオール、および ３，５−ジメチル−ベンゼンチオールとそれぞれ反応させて、下記の化合物を
淡黄色の固形物として得た。
【０２１８】
【表２９】
【０２１９】 上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した： （ａ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ
−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０
〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、実施例２
３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法により反応させたが、４−ヒドロキシ
−ピペリジンを２−ジメチルアミノ−アセトアミドと代えるか、または４−メチ
ル−モルホリンと代えて反応させて、下記の化合物を明褐色の固形物として得た
。 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジ
メチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩
、 MS (ISP): 341.2 (M- HI+H+) （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン
−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素
酸塩、 MS (ISP): 340.3 (M-HI+H+)
【０２２０】 （ｂ）ジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）２４ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，
７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ
）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩１．４ｇの懸濁液に
、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシラニル）トリフルオロアセトアミド４mlを加え、
混合物を２０°で０．５時間撹拌した。反応混合物を０°に冷却した後、（Ｒ）
−２−ブロモ−プロピオニルクロリド２．０５ｇを加え、撹拌を５分間続けた。
溶液を、水０．２mlを含有するジエチルエーテル０．５リットルに滴下して加え
た。混合物を０．５時間撹拌し、続いて沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエ
ーテル５０mlで洗浄し、乾燥した。褐色の固形物を水５mlに懸濁した。２NＮａ
ＯＨの添加によりｐＨを２．５に調整した後、２−プロパノール０．３リットル
を加え、混合物を２０°で０．５時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジエチルエー
テル５０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｒ）−２−
ブロモ−プロピオニルアミノ〕−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−
アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４
．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１．３ｇを明褐色の粉末と
して得た。 NMR(D2O): 1.66 (d,3H); 3.11(s,3H); 3.12 (s,3H); 3.56 (dd, 2H); 3.91 (s, 2H); 4.10(d,2H); 4.47(q,1H); 5.08(d,1H); 5.50 (d,1H); 5.83 (m, 1H); 6.83 (d, 1H) ppm MS (ISP): 475.1 (M+H+(79Br))
【０２２１】 （ｃ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホ
リン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化
水素酸塩を、上記の記載と同様な手順に付して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
（（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルアミノ）−３−〔３−（４−メチル−モル
ホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを明黄
色の固形物として得た。 MS (ISP): 474.2 (M+H+ (79Br))
【０２２２】 下記の例は、本発明により提供されるセファロスポリン誘導体を含有する薬剤
調製物を説明する。
【０２２３】 例Ａ 筋肉内投与用のドライアンプルの製造 プロペニルセファロスポリン１ｇの凍結乾燥物を、通常の方法で調製して、ア
ンプルに充填した。アンプルの無菌水には、１０％プロピレングリコールを含有
させた。投与の前に、凍結乾燥物を２％塩酸リドカイン水溶液２．５mlで処理し
た。
【０２２４】 活性成分は、上記実施例により調製された最終生成物のうちの１つである。
【０２２５】 例Ｂ 非経口投与用のドライアンプルの製造 場合によりカルバペネム系抗生剤０．２５〜８ｇ、またはβ−ラクタマーゼイ
ンヒビター０．２５〜８ｇと混合したプロペニルセファロスポリン誘導体０．２
５〜８ｇの試料を、通常の方法で調製し、アンプルに下記のように充填した： ａ）場合によりカルバペネム系抗生剤、またはβ−ラクタマーゼインヒビター
と混合したプロペニルセファロスポリン誘導体の乾燥粉末（結晶性、無定形また
は凍結乾燥物の粉末）；あるいは ｂ）場合によりカルバペネム系抗生剤、またはβ−ラクタマーゼインヒビター
の溶液の凍結乾燥物と混合したプロペニルセファロスポリン誘導体の溶液の凍結
乾燥物。
【０２２６】 場合によりカルバペネム系抗生剤、またはβ−ラクタマーゼインヒビターと組
み合わせたプロペニルセファロスポリン誘導体の乾燥粉末（結晶性、無定形また
は凍結乾燥粉末）は、個別のアンプルに充填でき、投与の前に混合できる。
【０２２７】 例Ｃ 下記の成分をそれぞれ含有するインターロッキング（interlocking）ゼラチン
カプセル剤を通常の方法で製造した： 式Ｉのプロペニルセファロスポリンの 容易に加水分解されうるエステル ５００mg Luviskol（水溶性ポリビニルピロリドン） ２０mg マンニトール ２０mg タルク １５mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ５５７mg
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月２２日（２０００．１２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ｒは、炭素を介して隣接する硫黄原子に結合し、炭素、水素、場合により酸素
、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる、分子量４００以下の有機基
であり； Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そして Ａは、プロペニル基に直接結合し、分子量４００以下の炭素、水素、場合によ
り酸素、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる有機基により置換され
ている、第二級、第三級または第四級窒素原子である）のセファロスポリン誘導
体、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容され
うる塩、ならびに式Ｉの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＡは、請求項１と同義である）を有する、請求項１記載
の化合物、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許
容されうる塩、ならびに式Iaの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
【化３】 （式中、ＲおよびＡは、請求項１と同義であり、そしてＲ10は、低級アルキルま
たはフェニルである）を有する、請求項１または２記載の化合物、容易に加水分
解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに
式Ibの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
【化４】 〔式中、 Ｒ0は、低級アルキルまたは低級アルケニル（これらの基は、場合により ハロゲン、 低級シクロアルキル、 ナフチル、 場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、 場合により置換されているアシル、 場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、 場合によりアシル化されているアミノ、 （低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキル
アミノ、 場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、 エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスル
フィニル、 低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 シアノ、 アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、グア
ニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノにより
表される置換基Ｒ7の１個以上により置換されている）であるか；あるいは Ｒ0は、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリル（これらの基は、場合によ
り ハロゲン、 場合により置換されている低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロ
アルキル、 場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、 場合により置換されているアシル、 場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、 場合によりアシル化されているアミノ、 （低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキル
アミノ、 場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、 エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスル
フィニル、 場合によりアミド化されているスルホニル、 低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 シアノにより表される置換基Ｒ8の１個以上により置換されている）であり； Ａ0は、一般式III：
【化５】 （式中、 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロ
アルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであるか；またはＲ2
およびＲ3は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の５〜８員
の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合
により縮合している複素環を表し、Ｒ4は、上記と同義であるか、またはＲ2およ
びＲ3により表される複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレ
ンまたはビニレン架橋を表すことができ；あるいはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ原
子と一緒になって、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択
される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）
の第四級窒素基であるか；あるいは Ａ0は、一般式IV：
【化６】 （式中、 Ｒ5びＲ6は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロアルキル、
アルケニルアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ5は、水素であ
り；あるいはＲ5およびＲ6は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不
飽和もしくは芳香族の５または６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追
加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）の第二級
または第三級窒素基であり、 ここで、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6は、アルキル〔この基は、場合により
カルバモイルオキシまたは１個以上の置換基Ｒ7（ここで、Ｒ7は上記の意味を有
する）により置換されている〕を表し；そして Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、ならびにＲ5およびＲ6は、ヘテロシクリルを表すか、ま
たは一緒になって、上記と同義の複素環の一部を形成し、このヘテロシクリル基
／複素環は、場合により１個以上の置換基Ｒ8（ここで、Ｒ8は、上記の意味を有
する）により置換されている〕を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化
合物、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容さ
れうる塩、ならびに式IIの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
【化７】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（請求
項４または５のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ7により置換されている
）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（請求項４
または５のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）で
ある〕を有する請求項４または５記載の化合物、容易に加水分解されうるそのエ
ステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式IIAの化合物お
よびそのエステルと塩の水和物。
【化８】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、 Ｑ1は、飽和または部分的に不飽和の５〜８員の、酸素、硫黄および窒素から
選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（請
求項４または５のＲ2およびＲ3と同様に場合によりＲ8により置換されている）
であり、そして Ｒ41は、アルキル（請求項４または５のＲ4と同様に場合によりＲ7により置換
されている）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル
であるか、または複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレンま
たはビニレン架橋を表すことができる〕を有する請求項４または５記載の化合物
、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されう
る塩、ならびに式IIBの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
【化９】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして Ｑ2は、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追
加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（請求項４または
５のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕
を有する請求項４または５記載の化合物、容易に加水分解されうるそのエステル
、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式IICの化合物およびそ
のエステルと塩の水和物。
【化１０】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして Ｒ50およびＲ60は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（請求項４ま
たは５のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロ
アルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（請求項４または５の
Ｒ5およびＲ6と同様に場合によりＲ8により置換されている）であるか、または
Ｒ50は、水素である〕を有する請求項４または５記載の化合物、容易に加水分解
されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式
IIDの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
【化１１】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして Ｑ3は、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは芳香族の５もしくは６員の、酸
素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により
縮合している複素環（請求項４または５のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ8
により置換されている）である〕を有する請求項４または５記載の化合物、容易
に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、
ならびに式IIEの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
【化１２】 （式中、Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、請求項６と同義である）の基である、請求項
１〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【化１３】 （式中、Ｑ1およびＲ41は、請求項７と同義である）の基である、請求項１〜３
４のいずれか１項記載の化合物。
【化１４】 （式中、Ｑ2は、請求項８と同義である）の基である、請求項１〜３４のいずれ
か１項記載の化合物。
【化１５】 （式中、Ｒ50およびＲ60は、請求項９と同義である）の基である、請求項１〜３
４のいずれか１項記載の化合物。
【化１６】 （式中、Ｑ3は、請求項１０と同義である）の基である、請求項１〜３４のいず
れか１項記載の化合物。
【化１７】 （式中、Ｒ1およびＡは請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンであ
る）の化合物、ならびにそのエステルおよび塩。
【化１８】 （式中、ＲおよびＲ1は請求項１と同義であり、そしてＲeは、カルボキシ保護基
である）の化合物。
【化１９】 （式中、Ｒ1は請求項１と同義であり、Ｒhは、水素またはカルボキシ保護基であ
り、Ｒkは、請求項１のＲと同義であり、そしてＡmは、上記のＡと同義であるが
、ただし、下記の条件の少なくとも１項が満たされる： （ｉ）Ｒhが、カルボン酸保護基である； （ii）Ｒkが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
たは保護されているカルボキシル基を有するＲとして定義される基である； （iii）Ａmが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
たは保護されているカルボキシル基を有するＡとして定義される基である）の化
合物、及びその塩。
【化２０】 （式中、 Ａは、請求項１と同義であり、そして Ｒgは、水素またはシラニル保護基である）を有する化合物、またはそのエス
テルもしくは塩を、一般式VI：
【化２１】 （式中、ＲおよびＲ1は、請求項１と同義である）のカルボン酸またはその反応
性誘導体により処理するか；または （ｂ）一般式VII：
【化２２】 （式中、Ｒ1およびＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンで
ある）を有する化合物、またはそのエステルもしくは塩を、式：Ｒ−ＳＨのチオ
ールまたはその塩により、塩基の存在下で処理するか；または （ｃ）式VIII：
【化２３】 （式中、ＲおよびＲ1は、請求項１と同義であり、そしてＲeは、カルボキシ保護
基である）を有する化合物を、窒素求核剤により処理して、基Ａ（ここで、Ａは
上記の意味を有する）を得て、カルボキシ保護基Ｒeを開裂させるか；または （ｄ）式Ｉ（式中、Ａは、式：ＮＨ−Ｒ6の基である）の化合物の製造のために
、式VIIIを有する化合物を、一般式IX:
【化２４】 〔式中、Ｒ6は、請求項３と同義であり、そしてＺは、アルデヒドＺＣＨＯの基
（ここで、Ｚは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリル、好ましくはフェニ
ルである）である〕のシッフ塩基により処理し、反応生成物を加水分解またはア
ルコーリシスに付すか；または （ｅ）式Ｉ（式中、Ｒおよび／またはＡは、遊離アミノ、ヒドロキシまたはカル
ボキシル基を含有してよい）の化合物を製造するために、式Ｘ：
【化２５】 （式中、Ｒ1は、請求項１と同義であり、Ｒhは、水素またはカルボキシ保護基で
あり、Ｒkは、上記のＲと同義であり、そしてＡmは、請求項１のＡと同義である
が、ただし、下記の条件の少なくとも１項が満たされる： （ｉ）Ｒhが、カルボン酸保護基である； （ii）Ｒkが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
たは保護されているカルボキシル基を有するＲとして定義される基である； （iii）Ａmが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
たは保護されているカルボキシル基を有するＡとして定義される基である）を有
する化合物、またはその塩においてアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキ
シ保護基を開裂するか；または （ｆ）式Ｉの化合物の容易に加水分解されうるエステルを製造するために、式Ｉ
のカルボン酸を、対応するエステル化に付すか；または （ｇ）式Ｉの化合物の塩もしくは水和物または前記塩の水和物を製造するために
、式Ｉの化合物を、塩もしくは水和物または前記塩の水和物に変換することを含
む方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ハインツ−クラウス，イングリット ドイツ国、デー−79418 シュリンゲン、 ヘルマン−ブルテ−シュトラーセ ６ (72)発明者 リヒター，ハンス・ゲー・エフ ドイツ国、デー−79639 グレンツァハ− ヴィーレン、キルシュシュトラーセ 29 Ｆターム(参考） 4C075 AA03 AA06 AA08 BB02 CC02 CC28 CC38 CC44 CC45 CD09 CD10 CD12 DD02 DD11 DD22 DD28 DD41 DD44 DD45 DD46 EE02 EE05 FF01 GG01 HH01 KK03 LL01 MM02 MM13 MM30 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CC10 MA01 MA02 NA14 ZB35

Claims (65)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 （式中、 Ｒは、炭素を介して隣接する硫黄原子に結合し、炭素、水素、場合により酸素
    、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる、分子量４００以下の有機基
    であり； Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そして Ａは、プロペニル基に直接結合し、分子量４００以下の炭素、水素、場合によ
    り酸素、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる有機基により置換され
    ている、第二級、第三級または第四級窒素原子である）のセファロスポリン誘導
    体、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容され
    うる塩、ならびに式Ｉの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
  2. 【請求項２】 Ｅ−型の３位置換基を有する、すなわち、式Ia： 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＡは、請求項１と同義である）を有する、請求項１記載
    の化合物、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許
    容されうる塩、ならびに式Iaの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
  3. 【請求項３】 式Ib： 【化３】 （式中、ＲおよびＡは、請求項１と同義であり、そしてＲ10は、低級アルキルま
    たはフェニルである）を有する、請求項１または２記載の化合物、容易に加水分
    解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに
    式Ibの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
  4. 【請求項４】 式II： 【化４】 〔式中、 Ｒ0は、低級アルキルまたは低級アルケニル（これらの基は、場合により ハロゲン、 低級シクロアルキル、 ナフチル、 場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、 場合により置換されているアシル、 場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、 場合によりアシル化されているアミノ、 （低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキル
    アミノ、 場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、 エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスル
    フィニル、 低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 シアノ、 アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、グア
    ニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノにより
    表される置換基Ｒ7の１個以上により置換されている）であるか；あるいは Ｒ0は、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリル（これらの基は、場合によ
    り ハロゲン、 場合により置換されている低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロ
    アルキル、 場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、 場合により置換されているアシル、 場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、 場合によりアシル化されているアミノ、 （低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキル
    アミノ、 場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、 エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスル
    フィニル、 場合によりアミド化されているスルホニル、 低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 シアノにより表される置換基Ｒ8の１個以上により置換されている）であり； Ａ0は、一般式III： 【化５】 （式中、 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロ
    アルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであるか；またはＲ2
    およびＲ3は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の５〜８員
    の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合
    により縮合している複素環を表し、Ｒ4は、上記と同義であるか、またはＲ2およ
    びＲ3により表される複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレ
    ンまたはビニレン架橋を表すことができ；あるいはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ原
    子と一緒になって、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択
    される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）
    の第四級窒素基であるか；あるいは Ａ0は、一般式IV： 【化６】 （式中、 Ｒ5びＲ6は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロアルキル、
    アルケニルアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ5は、水素であ
    り；あるいはＲ5およびＲ6は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不
    飽和もしくは芳香族の５または６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追
    加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）の第二級
    または第三級窒素基であり、 ここで、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6は、アルキル〔この基は、場合により
    カルバモイルオキシまたは１個以上の置換基Ｒ7（ここで、Ｒ7は上記の意味を有
    する）により置換されている〕を表し；そして Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、ならびにＲ5およびＲ6は、ヘテロシクリルを表すか、ま
    たは一緒になって、上記と同義の複素環の一部を形成し、このヘテロシクリル基
    ／複素環は、場合により１個以上の置換基Ｒ8（ここで、Ｒ8は、上記の意味を有
    する）により置換されている〕を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化
    合物、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容さ
    れうる塩、ならびに式IIの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
  5. 【請求項５】 Ｒ7が、 ハロゲン、 低級シクロアルキル、 ナフチル、 場合により置換されているフェニルまたはヘテロシクリル、 場合により置換されているアシル、 場合によりエーテル化またはアシル化されているヒドロキシ、 場合によりアシル化されているアミノ、 （低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキル
    アミノ、 場合によりエステル化またはアミド化されているカルボキシ、 エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスル
    フィニル、 低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 シアノから選択され、そして Ｒ8が、 ハロゲン、 場合により置換されている低級アルキルまたは低級シクロアルキル、 場合により置換されているフェニル、 場合により置換されているアシル、 場合によりエーテル化またはアシル化されているヒドロキシ、 場合によりアシル化されているアミノ、 （低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキル
    アミノ、 場合によりエステル化またはアミド化されているカルボキシ、 エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスル
    フィニル、 場合によりアミド化されているスルホニル、 低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 シアノから選択される、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式IIA： 【化７】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（請求
    項４または５のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ7により置換されている
    ）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（請求項４
    または５のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）で
    ある〕を有する請求項４または５記載の化合物、容易に加水分解されうるそのエ
    ステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式IIAの化合物お
    よびそのエステルと塩の水和物。
  7. 【請求項７】 式IIB： 【化８】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、 Ｑ1は、飽和または部分的に不飽和の５〜８員の、酸素、硫黄および窒素から
    選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（請
    求項４または５のＲ2およびＲ3と同様に場合によりＲ8により置換されている）
    であり、そして Ｒ41は、アルキル（請求項４または５のＲ4と同様に場合によりＲ7により置換
    されている）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル
    であるか、または複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレンま
    たはビニレン架橋を表すことができる〕を有する請求項４または５記載の化合物
    、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されう
    る塩、ならびに式IIBの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
  8. 【請求項８】 式IIC： 【化９】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして Ｑ2は、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追
    加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（請求項４または
    ５のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕
    を有する請求項４または５記載の化合物、容易に加水分解されうるそのエステル
    、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式IICの化合物およびそ
    のエステルと塩の水和物。
  9. 【請求項９】 式IID： 【化１０】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして Ｒ50およびＲ60は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（請求項４ま
    たは５のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロ
    アルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（請求項４または５の
    Ｒ5およびＲ6と同様に場合によりＲ8により置換されている）であるか、または
    Ｒ50は、水素である〕を有する請求項４または５記載の化合物、容易に加水分解
    されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式
    IIDの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
  10. 【請求項１０】 式IIE： 【化１１】 〔式中、 Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして Ｑ3は、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは芳香族の５もしくは６員の、酸
    素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により
    縮合している複素環（請求項４または５のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ8
    により置換されている）である〕を有する請求項４または５記載の化合物、容易
    に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、
    ならびに式IIEの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
  11. 【請求項１１】 置換されている低級アルキル、低級アルケニルまたは低級
    シクロアルキルである場合のＲ8が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カ
    ルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、カルバ
    モイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン１〜３個により置換されている、請
    求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ8が、シアノによりまたはカルボキシ（これはアミノ、
    低級アルキルアミノ、（ジ−低級アルキル）アミノにより、もしくは天然α−ア
    ミノ酸のアミノ基によりアミド化されてよい）により置換されているビニルであ
    る、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ8が、２−カルボキシ−ビニルまたは２−（カルボキシ
    メチル−カルバモイル）−ビニルである、請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ8が、カルバモイルメチルである、請求項１１記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ8が、ヒドロキシエチルカルバモイルメチルまたはヒド
    ロキシエトキシエチルカルバモイルメチルである、請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 置換されているフェニルである場合のＲ7またはＲ8が、ハ
    ロゲン１〜３個、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはカルバモイルによ
    り置換されている、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 場合により置換されているヘテロシクリルである場合のＲ 7 が、飽和または不飽和の５〜６員の複素環（これは、酸素、硫黄および窒素か
    ら選択される追加のヘテロ原子を含有してよく、場合によりヒドロキシ、ハロゲ
    ン、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級ア
    ルキル）アミノ、シアノもしくはオキソにより置換されている）である、請求項
    ４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 場合により置換されているヘテロシクリルである場合のＲ 8 が、飽和または不飽和の５〜６員の複素環（これは、酸素、硫黄および窒素か
    ら選択される追加のヘテロ原子を含有してよく、場合によりヒドロキシ、ハロゲ
    ン、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級ア
    ルキル）アミノ、シアノもしくはオキソにより置換されている）である、請求項
    ４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 場合により置換されているアシルである場合のＲ7または
    Ｒ8が、低級アルカノイル、低級シクロアルカノイルまたはベンゾイル〔場合に
    よりハロゲン１〜３個、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルア
    ミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シア
    ノまたはフェニルにより置換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１
    項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 エーテル化されているヒドロキシである場合のＲ7または
    Ｒ8が、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、またはフェノキシ（それぞれ
    、場合によりハロゲン原子１〜３個、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモ
    イルオキシ、カルボキシまたはカルバモイルにより置換されている）である、請
    求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 アシル化されているヒドロキシである場合のＲ7またはＲ8 が、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヘテロシクリル−カルボニル
    オキシまたは低級アルコキシカルボニルオキシ〔それぞれ、場合によりアミノ、
    （低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、メトキシ、カルボキシ
    、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換さ
    れている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 アシル化されているアミノである場合のＲ7またはＲ8が、
    低級アルカノイルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、ベンゾイルアミノ、ヘテ
    ロシクリル−カルボニルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノ〔それぞ
    れ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ
    、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまた
    はハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である、請求項４〜１０のいず
    れか１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 エステル化されているカルボキシである場合のＲ7または
    Ｒ8が、低級アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、フェノキシ
    カルボニルまたはフェニル−低級アルコキシカルボニル〔それぞれ、場合により
    アミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、メトキシ、カ
    ルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個によ
    り置換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 アミド化されているカルボキシである場合のＲ7またはＲ8 が、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、（ジ−低級アルキル）カルバモ
    イルまたは低級シクロアルキルカルバモイル〔それぞれ、場合によりアミノ、（
    低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、メトキシ、カルボキシ、
    カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換され
    ている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 置換されている低級アルキルカルバモイルまたは低級シク
    ロアルキルカルバモイルである場合のＲ8が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒ
    ドロキシ−低級アルコキシ、アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級
    アルキル）アミジノ、グアニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級ア
    ルキル）グアニジノまたはヘテロシクリルで置換されている、請求項４〜１０の
    いずれか１項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 エーテル化されているメルカプトである場合のＲ7または
    Ｒ8が、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオまたはフェニルチオ〔それ
    ぞれ、場合によりメトキシまたはハロゲン原子１〜３個、アミノ、（低級アルキ
    ル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ
    、カルバモイル、カルバモイルオキシ、もしくはハロゲン原子１〜３個により置
    換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 アミド化されているスルホニルである場合のＲ7またはＲ8 が、低級アルキル−アミノスルホニルまたは低級シクロアルキル−アミノスルホ
    ニル〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アル
    キル）アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイ
    ルオキシ、またはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である、請求項
    ４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ＲおよびＲ0が、場合により置換されているフェニルであ
    る、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ＲおよびＲ0が、フェニル、２，４，５−トリクロロフェ
    ニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニルまたは４−ヒドロ
    キシメチルフェニルである、請求項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ＲおよびＲ0が、３，５−ジメチルフェニルである、請求
    項２８記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 ＲおよびＲ0が、場合により置換されているナフチルであ
    る、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 ＲおよびＲ0が、２−ナフチルまたは６−カルボキシ−２
    −ナフチルである、請求項３１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 ＲおよびＲ0が、場合により置換されているヘテロシクリ
    ルである、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 ＲおよびＲ0が、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチ
    アゾリルまたは４−ピリジニルである、請求項３３記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ＡおよびＡ0が、式IIIA： 【化１２】 （式中、Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、請求項６と同義である）の基である、請求項
    １〜３４のいずれか１項記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 ＡおよびＡ0が、トリメチル−アンモニオまたはカルバモ
    イルメチル−ジメチル−アンモニオである、請求項３５記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 ＡおよびＡ0が、ジメチル−（２−ヒドロキシエチル）−
    アンモニオ、（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−トリメチル
    −アンモニオ、ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニオまたは
    （Ex. １１２）である、請求項３５記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 ＡおよびＡ0が、式IIIB： 【化１３】 （式中、Ｑ1およびＲ41は、請求項７と同義である）の基である、請求項１〜３
    ４のいずれか１項記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 ＡおよびＡ0が、１−メチル−ピロリジン−１−イウムま
    たは４−メチル−モルホリン−４−イウムである、請求項３８記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 ＡおよびＡ0が、４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２
    ，２，２〕オクタ−１−イルまたは１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オク
    タ−１−イルである、請求項３８記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 ＡおよびＡ0が、式IIIC： 【化１４】 （式中、Ｑ2は、請求項８と同義である）の基である、請求項１〜３４のいずれ
    か１項記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 ＡおよびＡ0が、ピリジン−１−イウム、２−メチル−ピ
    リジン−１−イウム、４−カルバモイル−ピリジン−１−イウムまたはキノリン
    −１−イウムである、請求項４１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 ＡおよびＡ0が、式IIID： 【化１５】 （式中、Ｒ50およびＲ60は、請求項９と同義である）の基である、請求項１〜３
    ４のいずれか１項記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 ＡおよびＡ0が、ジメチル−アミノまたはメチルシクロプ
    ロピルアミノである、請求項４３記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 ＡおよびＡ0が、式IIIE： 【化１６】 （式中、Ｑ3は、請求項１０と同義である）の基である、請求項１〜３４のいず
    れか１項記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 ＡおよびＡ0が、ベンゾイミダゾール−１−イル、ピロリ
    ジン−１−イルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルである、請求項４
    ５記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−７−（２−フェニ
    ルスルファニル−アセチルアミノ）−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イ
    ル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
    エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（５−エトキシカルボニル−４−メチル
    −チアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
    （３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−
    ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−
    １−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）
    −アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０
    〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−
    １−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−ア
    セチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
    ン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−１−イウ
    ム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル
    −アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
    −エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−７−〔（２−フェニルスルファニル）
    −アセチルアミノ〕−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル
    ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
    ボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム
    −１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−
    アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
    エン−２−カルボキシラート、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）
    −アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−トリメチルアンモニオ−プロペニ
    ル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
    ルボキシラートである、請求項１記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール
    −２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−ピリジ
    ン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４
    ．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１
    −イル−プロペニル）−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルスルファ
    ニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
    タ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−１−イウ
    ム−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニ
    ル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２
    ．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）
    −アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル
    −プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
    ン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム
    −１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル
    ）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
    ０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アン
    モニオ）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−
    アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
    オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）
    −アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−ピリジン−１−イウム−１−イル
    −プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
    ン−２−カルボキシラートである、請求項１記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔ジメチル−（２−
    ヒドロキシ−エチル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ベンゾチア
    ゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−
    １−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔
    ２，２，２〕オクタン−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−
    ２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
    −ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメ
    チル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルフ
    ァニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４
    ．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
    チル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−２−〔２−（ナフタ
    レン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１
    −アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
    ニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−
    ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−５−チ
    ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
    ト、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−
    ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（３，５−ジメチル−フェ
    ニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
    シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔カルバモイルメチル−ジメチル−アン
    モニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（６−カルボキシ−ナフタレン−２−イル
    スルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
    ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファ
    ニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−（１−カルボキシラートメ
    チル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−
    プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
    −２−カルボキシラートである、請求項１記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 一般式VII： 【化１７】 （式中、Ｒ1およびＡは請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンであ
    る）の化合物、ならびにそのエステルおよび塩。
  51. 【請求項５１】 一般式VIII： 【化１８】 （式中、ＲおよびＲ1は請求項１と同義であり、そしてＲeは、カルボキシ保護基
    である）の化合物。
  52. 【請求項５２】 一般式Ｘ： 【化１９】 （式中、Ｒ1は請求項１と同義であり、Ｒhは、水素またはカルボキシ保護基であ
    り、Ｒkは、請求項１のＲと同義であり、そしてＡmは、上記のＡと同義であるが
    、ただし、下記の条件の少なくとも１項が満たされる： （ｉ）Ｒhが、カルボン酸保護基である； （ii）Ｒkが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
    たは保護されているカルボキシル基を有するＲとして定義される基である； （iii）Ａmが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
    たは保護されているカルボキシル基を有するＡとして定義される基である）の化
    合物、及びその塩。
  53. 【請求項５３】 特に感染症の治療および予防のための薬剤活性物質として
    使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物の製造に使用
    される方法であり、 （ａ）式Ｖ： 【化２０】 （式中、 Ａは、請求項１と同義であり、そして Ｒgは、水素またはシラニル保護基である）を有する化合物、またはそのエス
    テルもしくは塩を、一般式VI： 【化２１】 （式中、ＲおよびＲ1は、請求項１と同義である）のカルボン酸またはその反応
    性誘導体により処理するか；または （ｂ）一般式VII： 【化２２】 （式中、Ｒ1およびＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンで
    ある）を有する化合物、またはそのエステルもしくは塩を、式：Ｒ−ＳＨのチオ
    ールまたはその塩により、塩基の存在下で処理するか；または （ｃ）式VIII： 【化２３】 （式中、ＲおよびＲ1は、請求項１と同義であり、そしてＲeは、カルボキシ保護
    基である）を有する化合物を、窒素求核剤により処理して、基Ａ（ここで、Ａは
    上記の意味を有する）を得て、カルボキシ保護基Ｒeを開裂させるか；または （ｄ）式Ｉ（式中、Ａは、式：ＮＨ−Ｒ6の基である）の化合物の製造のために
    、式VIIIを有する化合物を、一般式IX: 【化２４】 〔式中、Ｒ6は、請求項３と同義であり、そしてＺは、アルデヒドＺＣＨＯの基
    （ここで、Ｚは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリル、好ましくはフェニ
    ルである）である〕のシッフ塩基により処理し、反応生成物を加水分解またはア
    ルコーリシスに付すか；または （ｅ）式Ｉ（式中、Ｒおよび／またはＡは、遊離アミノ、ヒドロキシまたはカル
    ボキシル基を含有してよい）の化合物を製造するために、式Ｘ： 【化２５】 （式中、Ｒ1は、請求項１と同義であり、Ｒhは、水素またはカルボキシ保護基で
    あり、Ｒkは、上記のＲと同義であり、そしてＡmは、請求項１のＡと同義である
    が、ただし、下記の条件の少なくとも１項が満たされる： （ｉ）Ｒhが、カルボン酸保護基である； （ii）Ｒkが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
    たは保護されているカルボキシル基を有するＲとして定義される基である； （iii）Ａmが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／ま
    たは保護されているカルボキシル基を有するＡとして定義される基である）を有
    する化合物、またはその塩においてアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキ
    シ保護基を開裂するか；または （ｆ）式Ｉの化合物の容易に加水分解されうるエステルを製造するために、式Ｉ
    のカルボン酸を、対応するエステル化に付すか；または （ｇ）式Ｉの化合物の塩もしくは水和物または前記塩の水和物を製造するために
    、式Ｉの化合物を、塩もしくは水和物または前記塩の水和物に変換することを含
    む方法。
  55. 【請求項５５】 請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物を含有する医
    薬。
  56. 【請求項５６】 請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物を含有する、
    感染症を治療および予防するための医薬。
  57. 【請求項５７】 感染症の治療および予防のための、または医薬の製造のた
    めの、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物の使用。
  58. 【請求項５８】 カルバペネムまたはβ−ラクタマーゼインヒビターを更に
    含有する、請求項５６または５７記載の医薬。
  59. 【請求項５９】 カルバペネム系抗生剤が、イミペネムである、請求項５８
    記載の医薬。
  60. 【請求項６０】 β−ラクタマーゼインヒビターが、（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ
    ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ
    −４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸であ
    る、請求項５８記載の医薬。
  61. 【請求項６１】 第一成分の第二成分に対する重量比が、約１：２０〜約２
    ０：１である、請求項５８〜６０のいずれか１項記載の医薬。
  62. 【請求項６２】 ＭＲＳＡ感染を含む感染症の治療および予防のための、請
    求項５８〜６０のいずれか１項記載の医薬。
  63. 【請求項６３】 請求項５８〜６０のいずれか１項記載の抗菌性組成物、お
    よび治療上不活性な担体を含む、特に、ＭＲＳＡを含む感染症の治療および予防
    のための医薬。
  64. 【請求項６４】 請求項５４記載の方法、またはそれと明白に化学的に同等
    な方法によって調製される、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 実質的に本明細書に記載された、新規化合物、配合物およ
    び方法。
JP2000555907A 1998-06-22 1999-06-11 プロペニルセファロスポリン誘導体 Expired - Fee Related JP4033630B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98111415 1998-06-22
EP98111415.0 1998-06-22
EP99108149.8 1999-04-26
EP99108149 1999-04-26
PCT/EP1999/004034 WO1999067255A1 (en) 1998-06-22 1999-06-11 Propenyl cephalosporin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002518505A true JP2002518505A (ja) 2002-06-25
JP4033630B2 JP4033630B2 (ja) 2008-01-16

Family

ID=26149364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000555907A Expired - Fee Related JP4033630B2 (ja) 1998-06-22 1999-06-11 プロペニルセファロスポリン誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6583133B1 (ja)
EP (1) EP1090013A1 (ja)
JP (1) JP4033630B2 (ja)
KR (1) KR100414336B1 (ja)
CN (1) CN1173979C (ja)
AU (1) AU761450B2 (ja)
BR (1) BR9911445A (ja)
CA (1) CA2335288A1 (ja)
HU (1) HUP0102350A2 (ja)
ID (1) ID28433A (ja)
IL (1) IL140010A0 (ja)
MA (1) MA26657A1 (ja)
NO (1) NO20006507D0 (ja)
PL (1) PL345266A1 (ja)
TR (1) TR200003807T2 (ja)
WO (1) WO1999067255A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006104141A1 (ja) * 2005-03-29 2006-10-05 Shionogi & Co., Ltd. ３－プロペニルセフェム誘導体

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020085180A (ko) * 2001-05-07 2002-11-16 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법
KR20020085176A (ko) * 2001-05-07 2002-11-16 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법
ITRM20020014A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
KR100693298B1 (ko) * 2003-06-27 2007-03-13 영진약품공업주식회사 신규한 세팔로스포린계 화합물 및 약제학적으로 허용되는염과 그의 제조 방법

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983113A (en) * 1975-08-15 1976-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cephalosporin type antibacterials
US4486586A (en) 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4751295A (en) 1984-04-09 1988-06-14 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
CA1276929C (en) 1984-04-09 1990-11-27 Masahisa Oka Cephalosporin antibacterial agents
FR2622585B1 (fr) 1987-11-03 1991-04-19 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
DE68928174T2 (de) * 1988-03-16 1997-12-18 Eisai Co Ltd Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten
ATE201025T1 (de) 1991-03-08 2001-05-15 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinen und zwischenprodukte in diesem verfahren
AT396108B (de) * 1991-08-21 1993-06-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
CA2143519A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-12 Markus Bohringer Beta-lactams
US5804577A (en) * 1995-09-12 1998-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin derivatives
DK0841339T3 (da) 1996-11-06 2007-07-02 Basilea Pharmaceutica Ag Vinylpyrrolidinon-cephalosporinderivater
US6150350A (en) * 1997-09-15 2000-11-21 Hoffman-La Roche Inc. Antimicrobial compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006104141A1 (ja) * 2005-03-29 2006-10-05 Shionogi & Co., Ltd. ３－プロペニルセフェム誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU4608199A (en) 2000-01-10
KR100414336B1 (ko) 2004-01-07
CA2335288A1 (en) 1999-12-29
ID28433A (id) 2001-05-24
KR20010053092A (ko) 2001-06-25
EP1090013A1 (en) 2001-04-11
JP4033630B2 (ja) 2008-01-16
WO1999067255A1 (en) 1999-12-29
IL140010A0 (en) 2002-02-10
NO20006507L (no) 2000-12-20
MA26657A1 (fr) 2004-12-20
PL345266A1 (en) 2001-12-03
AU761450B2 (en) 2003-06-05
CN1173979C (zh) 2004-11-03
BR9911445A (pt) 2001-03-20
US6583133B1 (en) 2003-06-24
TR200003807T2 (tr) 2001-06-21
HUP0102350A2 (hu) 2001-11-28
CN1306536A (zh) 2001-08-01
NO20006507D0 (no) 2000-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2121324C (en) Cephalosporin derivatives
EP0849269B9 (en) Vinyl pyrrolidine cephalosporins with basic substituents
AU708676B2 (en) Cephalosporin antibiotics
US6294668B1 (en) Vinylpyrrolidinone cephalosporin derivatives
CA2420871A1 (en) Cephalosporin antibiotics and prodrugs thereof
US6025352A (en) Cephalosporin antibiotics
JP4033630B2 (ja) プロペニルセファロスポリン誘導体
EP0700916B1 (en) Cephem compound, process for producing the same, and antibacterial containing the compound
EP0630899A1 (en) Cephem compound, process for producing the same, and medicine containing the same
JP4621311B2 (ja) 抗菌性組成物
US6030965A (en) Cephalosporin antibiotics
KR19990077266A (ko) 이소옥사세펨 유도체
MXPA00012689A (en) Propenyl cephalosporin derivatives
JP3004954B2 (ja) セファロスポリンピリジニウム誘導体
JPH10101670A (ja) １−カルバ−（デチア）−セファロスポリン誘導体
CZ20004832A3 (cs) Deriváty propenylcefalosporinu
MXPA98007489A (en) Antimicrobi composition
MXPA97008525A (en) Derivatives of vinilpirrolidinon-cefalospor

Legal Events

Date Code Title Description
A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20040119

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20040210

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040406

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060606

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060905

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20061117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061120

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070417

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070713

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070723

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070802

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070925

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20071023

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101102

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees