CN1306536A - 丙烯基头孢茵素衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了通式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物,其中R是分子量不超过400的有机残基,经由碳与相邻的硫原子键合且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和/或卤原子组成;R1是氢、低级烷基或苯基;A是仲、叔或季氮原子,直接键合在丙烯基上且被分子量不超过400且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和/或卤原子组成的有机残基取代,及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物。还公开了它们的制备方法、有用的中间体、含有终产物的药物和该终产物在传染病的治疗和预防或药物制备中的用途。

Description

丙烯基头孢菌素衍生物
本发明涉及通式Ⅰ的头孢菌素衍生物
Figure A9980776800181
其中R是分子量不超过400的有机残基，经由碳与相邻的硫原子键合且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和/或卤原子组成；R1是氢、低级烷基或苯基；A是仲、叔或季氮原子，直接键合在丙烯基上且被分子量不超过400且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和/或卤原子组成的有机残基取代，
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物。
该式Ⅰ化合物可用于传染病的治疗，它们具有有效的和广泛的抗菌活性；尤其是抗革兰氏阳性生物，例如甲氧西林-敏感性(MSSA)和甲氧西林-耐受性(MRSA)葡萄球菌属、肠球菌属和肺炎球菌属。
上述式Ⅰ化合物中，3位取代基可以是
E-型：
Figure A9980776800182
或Z-型：
一般优选的是3位取代基是E-型的式Ⅰ化合物。
其中R1是低级烷基或苯基的式Ⅰ化合物中，R1连接在可以具有(R)或(S)构型的不对称碳原子上：
(R)构型：
Figure A9980776800184
(S)构型：
Figure A9980776800191
一般，S-型是优选的。
一小类本发明化合物由通式Ⅱ化合物组成
其中
R0是低级烷基或低级链烯基，这些基团任选地被一个或多个取代基R7取代，R7代表：
卤素
低级环烷基
萘基
任选被取代的苯基或杂环基
任选被取代的酰基
任选被醚化或酰化的羟基
任选被酰化的氨基
(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、低级环烷基氨基
任选被酯化或酰胺化的羧基
醚化的巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基
低级烷基磺酰基、苯基磺酰基
氰基
脒基、(低级烷基)脒基、(二低级烷基)脒基、胍基、(低级烷基)胍基、(二低级烷基)胍基；或者
R0是苯基、萘基或杂环基，这些基团任选地被一个或多个取代基R8取代，R8代表：
卤素
任选被取代的低级烷基、低级链烯基或低级环烷基
任选被取代的苯基或杂环基
任选被取代的酰基
任选被醚化或酰化的羟基
任选被酰化的氨基
(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、低级环烷基氨基
任选被酯化或酰胺化的羧基
醚化的巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基磺酰基
任选被酰胺化的磺酰基
低级烷基磺酰基、苯基磺酰基
氰基；A0是通式Ⅲ的季氮残基
Figure A9980776800201
其中R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自是烷基、环烷基、链烯基烷基或饱和的杂环基；
或者R2和R3与N原子一起代表饱和或部分不饱和的5至8元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子，R4同上或者可以代表与由R2和R3代表的杂环连接的1-2-、1-3-或1-4-亚烷基或亚乙烯基桥；
或者R2、R3和R4与N原子一起代表芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子；或者
A0是通式Ⅳ的仲或叔氮残基其中R5和R6可以是相同或不同的，各自是烷基、环烷基、链烯基烷基或杂环基，或者R5是氢；
或者R5和R6与N原子一起代表饱和或部分不饱和或芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子，
其中，
若R2、R3、R4、R5和/或R6代表烷基，则该基团任选地被氨基甲酰氧基或一个或多个取代基R7取代，R7具有上述含义；
若R2、R3和R4以及R5和R6代表杂环基或一起形成如上所定义的杂环的一部分，则该杂环基/杂环任选地被一个或多个取代基R8取代，其中R8具有上述含义；
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅱ化合物和它们的酯和盐的水合物。
各小类式Ⅱ化合物如下：
下列通式化合物
其中R0和R1是如上所定义的，R20、R30和R40可以是相同或不同的，各自是烷基(任选地被R7取代，同上面的R2、R3和R4)、环烷基、链烯基烷基或饱和杂环基(任选地被R8取代，同上面的R2、R3和R4)；
Figure A9980776800212
其中R0和R1是如上所定义的，Q1是饱和或部分不饱和的5至8元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子(任选地被R8取代，同上面的R2和R3)，R41是烷基(任选地被R7取代，同上面的R4)、环烷基、链烯基烷基或饱和杂环基，或者可以代表与杂环连接的1-2-、1-3-或1-4-亚烷基或亚乙烯基桥；
Figure A9980776800213
其中R0和R1是如上所定义的，Q2是芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子(任选地被R8取代，同上面的R2、R3和R4)；
Figure A9980776800221
其中R0和R1是如上所定义的，R50和R60可以是相同或不同的，各自是烷基(任选地被R7取代，同上面的R5和R6)、环烷基、链烯基烷基或饱和杂环基(任选地被R8取代，同上面的R5和R6)，或者R50是氢；
Figure A9980776800222
其中R0和R1是如上所定义的，Q3是饱和或部分不饱和或芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子(任选地被R8取代，同上面的R2和R6)，
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式ⅡA-ⅡE化合物和它们的酯和盐的水合物。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”除非另有指定，指的是所有四种形式，也就是氯或氯代；溴或溴代；碘或碘代；氟或氟代。
本文所用的术语“烷基”和“低级烷基”指的是具有1至8个、优选为1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。
术语“取代的低级烷基”指如上所定义的“低级烷基”部分被例如卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基等取代，例如羧甲基、氨基甲酰甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、2-羟乙基、甲氧甲基、甲氨基甲基、二甲氨基乙基等。
本文所用的术语“低级烷氧基”指的是直链或支链烃氧基，其中“烷基”部分是如上所定义的低级烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。“烷基”部分可以如上所定义是被取代的。
本文所用的“链烯基”和“低级链烯基”指的是未取代或取代的烃链基团，具有2至8个、优选为2至4个碳原子，并且具有至少一个烯属双键，例如烯丙基、乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。
“链烯基烷基”和“低级链烯基烷基”的表达方式用于表示所述基团的双键不与第一个碳原子连接(例如乙烯基和1-丙烯基)，但是这些基团限于在2-、3-和其他位置上具有不饱和度的基团。不言而喻的是，“低级链烯基烷基”指的是含有至多8个(含8个)碳原子的基团，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。
术语“取代的低级链烯基”指如上所定义的低级链烯基部分、优选为乙烯基，同“取代的低级烷基”一样被取代，但是优选地被氰基或羧基取代，该取代基可以被氨基、低级烷基氨基、(二低级烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化，该氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
术语“环烷基”或“低级环烷基”指3-7元饱和碳环部分，例如环丙基、环丁基、环己基等。
术语“取代的低级环烷基”指如上所定义的低级环烷基部分被例如低级烷基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基等取代，例如3-羟基环丁基、4-甲基环己基或3,4-二甲氧基环戊基。
单独的“酰基”或与其他基团结合-例如在“酰氨基”中-优选地从羧酸衍生而来，因此例如为低级链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基；低级环烷酰基，如环丙基羰基；苯甲酰基。
术语“芳基”指通过消去一个氢原子从芳烃衍生而来的基团，可以是取代或未取代的。芳烃可以是单核的或多核的。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基可以具有至少一个取代基，例如选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、二甲氨基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基，因此例如甲苯基、二甲苯基、2,4,6-三甲苯基、枯烯基、2,4-二氟苯基、4-羧基苯基、4-硝基苯基、4-二甲氨基苯基、4-甲氧基苯基、2,4,5-三氯苯基和6-羧基-2-萘基。
本文所用的术语“低级烷基氨基”和“二低级烷基氨基”指的是一和二烷基氨基残基，其中低级烷基是如上所定义的，例如甲氨基、2-乙氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等。术语(低级烷基)脒基、(二低级烷基)脒基、(低级烷基)胍基、(二低级烷基)胍基按类似方式加以定义。
本文所用的“杂环基”或“杂环”指的是不饱和或饱和的、未取代或取代的4-、5-、6-或7-元杂环，含有至少一个选自氧、氮或硫的杂原子。杂环的实例包括但不限于例如下列基团：氮杂环丁烷基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、呋喃基、1H-氮杂基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑烷基等。杂环的取代基例如包括任选羟基取代的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、羟丙基等；低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基等；卤素，如氟、氯、溴等；卤素取代的烷基，如三氟甲基、三氯乙基等；氨基、巯基、羟基、氨基甲酰基或羧基。进一步的取代基是氧代，例如2-氧代噁唑烷-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基。取代的杂环的进一步实例是6-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基吡啶基、3-羟基吡啶基、4-[4-(3-羟丙基)]吡啶基、1-甲基吡咯烷基、4-甲基吗啉基和4-乙氧羰基-5-甲基噻唑基。
术语“杂环基”或“杂环”也可以指“稠合杂环”。上文所用“稠合杂环”的表达方式指这样一个杂环体系，它例如与第二个碳环或杂环的5或6元饱和或不饱和环稠合，形成二环的饱和、部分不饱和或芳族环体系，含有至少1个选自氧、氮和硫的杂原子。稠合杂环的实例包括但不限于例如下列基团：1-喹啉基、2-喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1-奎宁环基(1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基)、3-羟基奎宁环基、脱氢奎宁环基、1,5-二氮杂双环[3.3.0]辛基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基(4-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)、4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基、1-氮杂-5-甲基-4,6-二氧杂双环[3.3.1]壬基、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂-1-基等。上式ⅡB和ⅡC中Q1和Q2下的杂环是四价的，也就是说上述杂环实例也适用于它们的四价形式，例如1-甲基吡咯烷-1-鎓(式ⅡB中)、吡啶-1-鎓(式ⅡC中)。
术语“取代的苯基”指被卤素、任选被取代的低级烷基、任选被保护的羟基、氰基、羟基或氨基甲酰基一、二或三取代的苯基。
对于式Ⅰ化合物的易于水解的酯的理解是这样的式Ⅰ化合物，其中的羧基(例如2-羧基)以易于水解的酯基形式存在。这样的酯可以是常规类型，例如低级链烷酰氧基-烷基酯(如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和1-新戊酰氧基乙基酯)、低级烷氧羰基氧基烷基酯(如甲氧羰基氧基甲基、1-乙氧羰基氧基乙基和1-异丙氧羰基氧基乙基酯)、内酯(如2-苯并[c]呋喃酮基和硫代2-苯并[c]呋喃酮基酯)、低级烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)和低级链烷酰氨基甲基酯(如乙酰氨基甲基酯)。也可以使用其他酯(例如苄基和氰甲基酯)。酯的其他实例如下：(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙基酯和3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。将为本领域普通技术人员所领会的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在化合物的游离羧基上形成。
可用于本发明的药学上可接受的盐包括从金属衍生而来的碱加成盐、从有机碱衍生而来的铵盐或季铵盐、或优选从无机或有机酸衍生而来的酸加成盐。优选的金属盐的实例是从碱金属衍生而来的那些，例如钠。从有机碱衍生而来的季铵盐的实例包括四甲铵、四乙铵等。这些从胺衍生而来的盐包括与N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N,N’-二苄基乙二胺、烷基胺或二烷基胺所形成的盐，以及与氨基酸所形成的盐，例如精氨酸或赖氨酸的盐。尤其优选的是盐酸盐、氯化物、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐和内盐。
式Ⅰ化合物以及它们的盐和易于水解的酯可以是水合的。水合作用可以在生产过程中进行，或者由于最初无水产物的吸湿性而可以是逐渐发生的。
术语“氨基保护基团”指的是常用于取代氨基的酸性质子的保护基团。这样的基团的实例描述在Green,T.《有机合成中的保护基团》，第7章，John Wiley and Sons,Ⅰnc.(1981),pp.218-287，引用在此作为参考文献。这些实例包括氨基甲酸酯，例如芴甲基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、苄基。进一步的保护基团是3,5-二甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、苄基、甲酰基、乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基，和N-邻苯二甲酰、N-三甲基硅烷基、N-苯磺酰、N-甲苯磺酰、N-对甲基苄基磺酰的环状亚胺。优选的是BOC(叔丁氧羰基，别名(1,1-二甲基乙氧基)羰基)、苄氧羰基和烯丙氧羰基。
术语“羧酸保护基团”指的是常用于取代羧酸的酸性质子的保护基团。这样的基团的实例描述在Green，T.《有机合成中的保护基团》，第5章，pp.152-192(John Wiley and Sons,Inc.1981)，引用在此作为参考文献。优选地，这些实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、三苯甲基(三苯甲游基)、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基。优选的是二苯甲基、叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和烯丙基。
术语“羟基保护基团”指的是本领域常用的保护基团，例如三甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、三苯甲基、低级链烷酰基、乙酰基、四氢吡喃基、苄基、对硝基苄基或叔丁氧羰基。
式Ⅱ和ⅡA-ⅡE中R7和R8的更具体的实施方式如下：
当R8是取代的低级烷基、低级链烯基或低级环烷基时，它被羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤素取代。取代的低级链烯基优选为乙烯基，优选地被氰基或羧基取代，该取代基可以被氨基、低级烷基氨基、(二低级烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化，氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
任选地存在于低级烷基、低级链烯基或低级环烷基R8上的羧基可以是酯化或酰胺化的，其方式与下列酯化和酰胺化的羧基R7或R8所述完全相同。优选地，R8是酯化或酰胺化的羧甲基，例如乙氧羰基甲基、羟乙基氨基甲酰甲基、羟基乙氧基乙基氨基甲酰甲基。
当R7或R8是取代的苯基时，其被1-3个卤素、低级烷氧基、氰基、羟基或氨基甲酰基取代。
当R7或R8是任选被取代的杂环基时，其是饱和或不饱和的5至6元杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被羟基、卤素、低级烷氧基、羧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、氰基或氧代取代。
当R7或R8是任选被取代的酰基时，它是低级链烷酰基、低级环烷酰基或苯甲酰基，任选地被1-3个卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基或苯基取代。
当R7或R8是醚化的羟基时，其是低级烷氧基、低级环烷氧基或苯氧基，各自任选地被1-3个卤素、氨基、羟基、甲氧基、氨基甲酰氧基、羧基或氨基甲酰基取代。
当R7或R8是酰化的羟基时，其是低级链烷酰氧基、苯甲酰氧基、杂环基-羰基氧基或低级烷氧羰基氧基，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
当R7或R8是酰化的氨基时，其是低级链烷酰氨基、低级环烷酰氨基、苯甲酰氨基、杂环基-羰基氨基或低级烷氧羰基氨基，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、羟基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
当R7或R8是酯化的羧基时，其是低级烷氧羰基、环烷氧羰基、苯氧羰基、苯基-低级烷氧羰基，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
当R7或R8是酰胺化的羧基时，其是氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、(二低级烷基)氨基甲酰基或低级环烷基氨基甲酰基，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
当R8是取代的低级烷基氨基甲酰基或低级环烷基氨基甲酰基时，它被羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、脒基、(低级烷基)脒基、(二低级烷基)脒基、胍基、(低级烷基)胍基、(二低级烷基)胍基或杂环基取代。上述“脒基”在其1-、2-或3-位进行连接，“胍基”在其两个可能的异构位置之一进行连接。
当R7或R8是醚化的巯基时，其是低级烷硫基、低级环烷硫基或苯硫基，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、羟基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
当R7或R8是酰胺化的磺酰时，其是低级烷基-氨基磺酰或低级环烷基-氨基磺酰，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、羟基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
式ⅡB、ⅡC和ⅡE中的环Q1、Q2和Q3可以是未取代的或者被一个或多个如上公开的取代基R8取代。
式Ⅰ、Ⅱ和ⅡA-ⅡE中R/R0的优选实施方式如下：
任选被取代的苯基，例如苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-羟甲基苯基或3,5-二甲基苯基；任选被取代的萘基，例如2-萘基、6-羧基-2-萘基；任选被取代的杂环基，例如2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基或4-吡啶基。
式、Ⅱ和ⅡA-ⅡE中A/A0的优选实施方式如下：下式基团
Figure A9980776800291
其中R20、R30和R40是如上所定义的，
例如A/A0是三甲铵或氨基甲酰甲基-二甲铵；或二甲基-(2-羟基烷基)铵、(2-羟基-1-羟甲基-乙基)二甲铵、双-(2-羟乙基)甲基铵；或
下式基团
Figure A9980776800292
其中Q1和R41是如上所定义的，
例如A/A0是1-甲基吡咯烷-1-鎓或4-甲基吗啉-4-鎓；4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基或1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基；或
下式基团
Figure A9980776800293
其中Q2是如上所定义的，
例如A/A0是吡啶-1-鎓、2-甲基吡啶-1-鎓、4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓或喹啉-1-鎓；
下式基团
Figure A9980776800301
其中R50和R60是如上所定义的，
例如A/A0是二甲氨基或甲基环丙氨基；
下式基团
Figure A9980776800302
其中Q3是如上所定义的，
例如A/A0是苯并咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基。
优选的式Ⅰ化合物是：
(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羟基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-三甲铵-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
尤其优选的式Ⅰ化合物是：
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-7-[2-(2,4,5-三氯苯基硫基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羟基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-[二甲基-(2-羟乙基)铵]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-羟丙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-羟基-1-羟甲基乙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-[(2-羟基-1-羟甲基乙基)二甲铵]丙烯基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-[双-(2-羟乙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(3,5-二甲基苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-氨基甲酰甲基-二甲铵]丙烯基]-7-[2-(6-羧基萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-(1-羧化甲基)-1,4-二氮鎓(diazonia)-双环[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
本发明化合物作为抗生素是有用的，具有有效的和广泛的抗菌活性；尤其是抗革兰氏阳性生物，例如例如甲氧西林-敏感性(MSSA)和甲氧西林-耐受性(MRSA)葡萄球菌、肠球菌和肺炎球菌。
根据本发明的产物可用作药物，例如以药物制剂的形式，含有它们或它们的盐与药物有机或无机惰性载体的混合物，适合于胃肠外或经肠给药，例如口服，载体例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林等。药物制剂可以以固体形式存在，例如片剂、锭剂、栓剂、胶囊剂；或以液体形式存在，例如溶液、悬浮液或乳剂。它们可以经过灭菌处理和/或可以含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、改变渗透压的盐、麻醉剂或缓冲剂。考虑它们胃肠外给药以及经肠给药。
根据药理学活性化合物的性质，药物制剂可以含有化合物，用于人和非人的哺乳动物传染病的预防和治疗，通常，每日剂量为约10mg至约4000mg，尤其是约100mg至约3000mg，将为本领域普通技术人员所领会的是，剂量也将取决于哺乳动物的年龄、身体条件和所预防或治疗疾病的种类。每日剂量可以以单剂给药，或者可以分为若干剂。平均单次剂量可以考虑50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
对本发明的代表性化合物进行了试验。在Mueller Hinton琼脂中利用琼脂稀释法由对一定微生物谱的最小抑制浓度测定体外活性，接种物=104CFU/斑。
下表显示某些代表性式Ⅰ化合物抗一系列病原微生物的最小抑制浓度(MIC；μg/ml)。
    生物     MIC(μg/ml)化合物的实施例编号
    2     6     7     9     13     15     19     22
金黄色葡萄球菌6538(MSSA)金黄色葡萄球菌270A(MRSA)粪肠球菌(E.faecalis)6肺炎球菌(E.pneumoniae)907 ＜0.122＜0.1 ＜0.110.25＜0.1 ＜0.121＜0.1 ＜0.120.5＜0.1 ＜0.110.25＜0.1 ＜0.120.5＜0.1 ＜0.110.5＜0.1 ＜0.110.5＜0.1
    生物     MIC(μg/ml)化合物的实施例编号
41  59  62  66  67  69  99  112
金黄色葡萄球菌6538(MSSA)金黄色葡萄球菌270A(MRSA)粪肠球菌6肺炎球菌907 ＜0.141＜0.1 ＜0.122＜0.1 ＜0.121＜0.1 ＜0.120.5＜0.1 ＜0.121＜0.1 ＜0.142＜0.1 ＜0.124＜0.1 ＜0.142＜0.1
此外已经发现，式Ⅰ化合物与β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类的组合产生协同作用，进一步提高了抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌活性。因此，化合物Ⅰ可以任选地与β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类联合使用。
这样一种组合的两种组分比例可以从约1∶20至约20∶1不等。
例如，与碳青霉烯类抗生素-例如亚胺培南-或β-内酰胺酶抑制剂-例如(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(以下称为“化合物X”)-的组合增强了化合物Ⅰ抗革兰氏阳性细菌强耐药性菌株的抗菌活性，例如金黄色葡萄球菌的甲氧西林-耐受性菌株。
下表中，亚胺培南和化合物X对代表性化合物Ⅰ抗金黄色葡萄球菌的甲氧西林-耐受性菌株(MRSA)的最小抑制浓度(MIC；μg/ml)的作用证实了这种协同作用。
    单独的化合物Ⅰ或与亚胺培南或化合物X的组合     抗MRSA*的MIC(μg/ml)
    金黄色葡萄球菌42080     金黄色葡萄球菌SP0-19
    亚胺培南     ＞16     ＞16
    实施例22化合物实施例22化合物+亚胺培南(4μg/ml)实施例22化合物+化合物X(4μg/ml)     411     410.5
    实施例6化合物实施例6化合物+亚胺培南(4μg/ml)     81     40.5
    实施例59化合物实施例59化合物+亚胺培南(4μg/ml)     42     41
    实施例62化合物实施例62化合物+亚胺培南(4μg/ml)     42     21
*在Mueller-Hinton琼脂上进行琼脂稀释法，接种物：105CFU/斑
根据本发明的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、水合物或易于水解的酯可以按照本发明加以制备，方法是
(a)将式Ⅴ化合物或其酯或盐
Figure A9980776800351
其中
A是如上所定义的，
Rg是氢或硅烷基保护基团；
用通式Ⅵ羧酸或其反应性衍生物处理，
R-S-CHR1-COOH    Ⅵ
其中R和R1是如上所定义的；或者
(b)在一种碱的存在下，将通式Ⅶ化合物或其酯或盐
Figure A9980776800361
其中R1和A是如上所定义的，Hal是卤素，
用式R-SH硫醇或其盐处理；或者
(c)将式Ⅷ化合物
Figure A9980776800362
其中R和R1是如上所定义的，Re是羧基保护基团，
用氮亲核试剂处理，生成基团A，其中A具有上述含义，并且分解羧基保护基团Re；或者
(d)关于其中A是式NH-R6基团的式Ⅰ化合物的制备，将式Ⅷ化合物用通式Ⅸ的席夫碱处理，
Z-CH=N-R6    Ⅸ
其中R6同上，Z是醛ZCHO的残基，其中Z是烷基、芳基或杂环基，优选为苯基，
对反应产物进行水解或醇解；或者
(e)关于其中R和/或A可以含有游离氨基、羟基或羧基的式Ⅰ化合物的制备，裂解式X化合物或其盐中的氨基、羟基和/或羧基保护基团，
Figure A9980776800363
其中R1是如上所定义的，Rh是氢或羧基保护基团，Rk同上面的R，Am同上面的A，其条件是满足至少下列条件之一：
(ⅰ)Rh是羧酸保护基团；
(ⅱ)Rk是R下所定义的残基，具有被保护的氨基、被保护的羟基和/或被保护的羧基；
(ⅲ)Am是A下所定义的残基，具有被保护的氨基、被保护的羟基和/或被保护的羧基，或者
(f)关于式Ⅰ化合物的易于水解的酯的制备，对式Ⅰ羧酸进行相应的酯化作用，或者
(g)关于式Ⅰ化合物的盐或水合物或所述盐的水合物的制备，将式Ⅰ化合物转化为盐或水合物或所述盐的水合物。
根据实施方式(a)的式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物或其反应性衍生物的反应可以按本身已知的方式进行。式Ⅴ化合物可以以在A与羧基之间所形成的中性内盐的形式进行反应，或者任选地以有机或无机酸的一或二加成盐的形式进行反应，例如双-三氟乙酸盐、一或二盐酸盐、一或二氢碘酸盐，或者以有机胺的铵盐形式进行反应，例如三烷基铵盐。
不过，式Ⅴ化合物中的羧基和/或任选地存在于式Ⅵ化合物中的羧基(任选地存在于R中的羧基)可以在中间或就地被保护起来，例如通过酯化作用，形成易于裂解的酯，如硅烷基酯(例如三甲基硅烷基酯)、对甲氧基苄基酯或二苯甲基酯。
而且，任选地存在于式Ⅴ化合物基团A中的和/或任选地存在于式Ⅵ化合物R中的氨基也可以被保护起来，例如用酸可裂解的氨基保护基团(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)、通过碱性水解(例如三氟乙酰基)、通过肼解(例如苯二甲酰亚氨基)或在Pd的存在下通过催化裂解(烯丙氧羰基)。优选的保护基团是叔丁氧羰基或烯丙氧羰基。另一种优选的保护基团是苯乙酰基，通过五氯化磷或酶学方法处理可以裂解之。
而且，任选地存在于式Ⅴ化合物基团A中的和/或任选地存在于式Ⅵ化合物R中的羟基也可以被保护起来，例如用本领域公知的羟基保护基团，如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、三苯甲基、低级链烷酰基、乙酰基、三氟乙酰基、四氢吡喃基、苄基、对硝基苄基或叔丁氧羰基。
化合物Ⅴ中的7-氨基被硅烷基保护基团就地保护起来，例如三甲基硅烷基。
在式Ⅴ的7-氨基化合物的内盐或加成盐的反应中，使化合物Ⅴ与式Ⅵ羧酸的反应性官能衍生物在一种惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等)中反应。
按照另一种实施方式，式Ⅵ羧酸或其反应性官能衍生物例如可以与上述式Ⅴ化合物的酯反应，反应条件是在一种碳二亚胺的存在下，例如N,N’-二环己基碳二亚胺，在一种惰性溶剂中，例如乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯、N,N’-二甲基甲酰胺或N,N’-二甲基乙酰胺，随后可以裂解酯基。
式Ⅴ的7-氨基化合物与式Ⅵ羧酸或其反应性衍生物的反应可以适宜地在约-40℃与+60℃之间的温度下进行，例如在室温下。硅烷基保护基团在反应过程中分解。
本发明方法的实施方式(b)涉及在一种碱的存在下，例如三烷基胺如三甲胺、三乙胺，和碳酸氢钠、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，将式Ⅶ化合物用适当的式R-SH硫醇或其盐处理，生成对应的硫醚。可能存在的羧基、氨基或羟基可以在中间被上述基团保护起来。
本发明方法的实施方式(c)涉及将式Ⅷ化合物用适当的生成基团A的氮亲核试剂处理，例如式NR2R3R4的亲核试剂，其中R2、R3和R4同上，例如吡啶、1-甲基吡咯烷或2,2-二甲氨基乙酰胺，或者式HNR5R6的氮亲核试剂，其中R5和R6同上，例如吡咯烷或苯并咪唑(类似于EP 0528343所述程序)，反应条件是在一种惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在约-40℃与+20℃之间的温度下，优选为0℃。羧基保护基团Re优选为一种硅烷基保护基团，例如三甲基硅烷基，它在反应中分解(当Re是硅烷基时)，或者随后分解，例如在使用对甲氧基苄基或二苯甲基时。
本发明方法的实施方式(d)涉及使式Ⅸ席夫碱与式Ⅷ化合物在一种惰性溶剂中反应，例如二氯甲烷或甲苯，式Ⅸ席夫碱是利用公知程序从氨基化合物H2NR6如环丙胺或2-氨基吡啶和醛ZCHO(其中Z是烷基、芳基或杂环基)如苯甲醛制备的。反应混合物水解后所释放的醛组分通过公知程序加以分离，例如色谱法。
按照实施方式(a)-(d)进行反应后，可以如下按照本发明方法的实施方式(e)进行存在于式Ⅹ化合物中的被保护的氨基、羟基或羧基的去保护(除去)。
氨基保护基团的除去
可能的氨基保护基团是用于肽化学的那些。其实例如上所述。
优选的氨基保护基团是叔丁氧羰基(t-BOC)、三苯甲游基、烯丙氧羰基和三甲基硅烷基。
氨基保护基团可以通过酸水解加以裂解(例如叔丁氧羰基或三苯甲游基)，例如含水甲酸，或者通过碱水解(例如三氟乙酰基)加以裂解。氯乙酰基通过用硫脲处理加以裂解。
烯丙氧羰基在钯(O)催化的烯丙基转移作用(transallylation)中裂解，反应在一种烯丙基清除剂的存在下进行，例如三甲基硅烷基二甲胺，如《四面体快报》33,477-480(1992)所述。三甲基硅烷基通过水解或醇解作用裂解，例如用异丙醇处理。
可用酸水解裂解的氨基保护基团优选地借助一种可被卤化的低级链烷羧酸加以除去。特别是使用甲酸或三氟乙酸。反应在酸中或者在一种共溶剂的存在下进行，后者例如一种卤代低级链烷，如二氯甲烷。酸水解一般在室温下进行，不过也可以在稍高或稍低的温度下进行(例如约-30℃至约+40℃范围内的温度下)。可在碱性条件下裂解的保护基团一般用稀苛性碱水溶液在0℃至30℃下水解。氯乙酰基保护基团可以用硫脲裂解，反应在酸性、中性或碱性介质中、在约0℃-30℃下进行。
羟基保护基团的除去
可能的羟基保护基团是本领域公知的那些，例如
用于保护存在于R和/或A中的羟基，通常使用三苯甲游基、低级链烷酰基(优选为乙酰基)、四氢吡喃基、对硝基苄基或三烷基硅烷基(优选为三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)。
这些保护基团例如用如下方法除去：
三苯甲游基：在酸性溶剂中，如90％甲酸，在约0至50℃下，或三乙基硅烷，在三氟乙酸中，在约-20至25℃下；
            在盐酸的有机溶液中，在约-50至25℃下；
乙酰基：    用弱无机碱，如碳酸氢钠，在乙醇/水中，在约0至50℃下；
四氢吡喃基：用弱有机酸，如对甲苯磺酸，在一种醇中，例如乙醇，在约0℃至混合物的沸点下；
对硝基苄基：用氢或一种氢供体，如环己烯或环己二烯，和一种催化剂，如Pd/C，在溶剂中，如醇、乙酸乙酯、乙酸、DMF等，或它们的混合物，在约0至50℃下；
三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基：例如用NH4F，在甲醇或乙醇中，或者用NBu4F，在四氢呋喃中，在0至20℃下。
羧基官能上的保护基团的除去
羧酸保护基团是例如上述的那些，优选地包括酯的形式，它们能够在温和条件下易于转化为游离羧基，酯的形式例如叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、烯丙基或三甲基硅烷基等。
这些保护基团可以用如下方法除去：
二苯甲基： 三氟乙酸，用茴香醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷，在约-40℃至室温下；氢，用Pd/C，在一种醇中，例如乙醇，或者在四氢呋喃中；BF3-醚合物，在乙酸中，在约0至50℃下；
叔丁基： 甲酸或三氟乙酸，用或不用茴香醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷，和一种溶剂，例如二氯甲烷，在约-10℃至室温下；
对硝基苄基：硫化钠，在丙酮/水中，在约0℃至室温下；或氢，用Pd/C，在一种醇中，例如乙醇，或者在四氢呋喃中；
对甲氧基苄基：甲酸，在约0至50℃下；或三氟乙酸和茴香醚、苯酚或三乙基硅烷，在约-40℃至室温下；
烯丙基：钯(O)催化的烯丙基转移反应，在2-乙基己酸的钠或钾盐的存在下，例如参见《有机化学杂志》1982,47,587；
三甲基硅烷基：用水或一种醇，例如甲醇或乙醇，或者它们的混合物，任选地在一种酸或碱的存在下，例如盐酸或碳酸氢钠，在0-20℃下。
为了按照本发明方法的实施方式(f)制备式Ⅰ羧酸的易于水解的酯，优选地使式Ⅰ羧酸与含有所需酯基的相应的卤化物反应，优选为碘化物。该反应借助一种碱得以加速进行，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机胺，如三乙胺。酯化作用优选地在一种惰性有机溶剂中进行，例如二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲基亚砜、或者尤其是二甲基甲酰胺。该反应优选地在约0-40℃范围内的温度下进行。
按照本发明方法的实施方式(g)制备式Ⅰ化合物的盐和水合物或所述盐的水合物，可以按本身已知的方式进行；例如，使式Ⅰ羧酸或其盐与等量所需的碱反应，反应适宜在一种溶剂中进行，例如水或一种有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙酮等)。相应地，加入有机或无机酸进行成盐反应。进行成盐反应的温度不是关键。成盐反应一般在室温下进行，不过它也可以在稍微高于或低于室温的温度下进行，例如在0℃至+50℃范围内。
水合物的制备通常在该制备过程中或者由于最初无水产物的吸湿性而自动发生。关于水合物制备的控制条件，可以将完全或部分无水的式Ⅰ羧酸或其盐暴露在潮湿气氛下(例如在约+10℃至约+40℃下)。
获得根据本发明的产物的方法例如下列反应方案(方案1)。
方案1给出了原料Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ的制备和它们向根据本发明的式Ⅰ化合物的转化。
化合物Ⅴ可以按照EP 0333154制备，使乙酰氧基化合物Ⅺ(EP0503453)转化为碘化物Ⅻ，随后按上述实施方式(c)类似方式用氮亲核试剂NR2R3R4或HNR5R6处理，其中R2、R3、R4、R5和R6与氮原子一起具有上面给出的含义，R5优选为不是氢；或者当A代表基团NH-R6时(R5=H)，按上述实施方式(d)类似方式用相应的席夫碱处理。保护基团可以如上所述被裂解，所得产物可以分离成中性内盐或无机或有机酸的加成盐形式，酸例如氯化氢或三氟乙酸。
乙酰氧基化合物Ⅺ可以按已知方式制备。例如，它可以从7-硅烷基化-3-碘甲基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸硅烷基酯(例如可从7-ACA得到)通过EP 0503453所述方法加以制备。
化合物Ⅶ可以是这样制备的，将化合物Ⅴ或其盐或酯(优选为三甲基硅烷基酯)用化合物Hal-CHR1-COBr(或Cl)(ⅩⅢ)处理，Hal是卤原子，优选为氯或溴，R1是如上所定义的，反应例如在二氯甲烷中进行。产物Ⅶ在裂解任选的酯基后优选地分离到一氢溴酸盐(或盐酸盐)的形式。
化合物Ⅷ可以是这样制备的，使化合物Ⅺ按上述实施方式(a)的Ⅰ的制备的类似方式与式Ⅵ化合物或其反应性衍生物反应，随后按上述从Ⅺ制备Ⅻ的程序的类似方式对所得化合物ⅩⅣ进行处理。化合物Ⅷ优选地按实施方式(c)或(d)的Ⅻ转化为Ⅴ的类似方式就地转化为化合物Ⅰ。
方案1
Figure A9980776800431
Ac=乙酰基；Re=羧基保护基团，例如硅烷基，如三甲基硅烷基；Rf=硅烷基保护基团，例如三甲基硅烷基；Rg=氢或硅烷基保护基团，例如三甲基硅烷基；Z=醛ZCHO的残基，其中Z是烷基、芳基或杂环基，优选为苯基；Hal=卤原子，优选为氯或溴；R、R1、A、R2、R3、R4、R5和R6是如上所定义的。
下列实施例阐述本发明。所有温度都是摄氏度(℃)。
实施例1
向101mg(0.6mmol)苯基硫基乙酸的1ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入97mg(0.6mmol)1,1’-羰基二咪唑，反应混合物在20℃氢气氛下搅拌0.5小时。向该黄色溶液中加入195mg(0.5mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐，继续在20℃下搅拌2小时。将该棕色反应混合物加入到25ml剧烈搅拌着的二乙醚中，导致棕色沉淀生成。倾泻溶剂，不溶性残余物用25ml二乙醚再搅拌一次，然后过滤分离。将棕色固体溶于约10ml 20％含水乙腈，该溶液在MCI凝胶CHP20P(三菱化学公司)上经过色谱纯化，用0-30％含水乙腈梯度洗脱。将含有产物的部分在真空中浓缩，冷冻干燥，得到135mg(58％)(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯,为浅黄色固体。
IR(KBr)：    1766,1670,1650,1604cm-1
MS(ISP)：        468.1(M+H-)
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)在0℃下，历经5分钟向20.0g(E)-(6R,7R)-3-(3-碘-丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯的120ml二氯甲烷溶液中加入11.3ml(0.14mol)吡啶，反应混合物在0℃下搅拌22小时。然后加入160ml异丙醇，继续搅拌1小时。该多相混合物在真空中蒸发，将深棕色残余物悬浮在约100ml水中，在MCI凝胶上用色谱法纯化，使用0-20％含水乙腈作为梯度洗脱剂。将含有产物的部分在真空中浓缩，其余物质用300ml丙酮搅拌，过滤分离不溶物，得到5.92g(47％)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，为米色固体。NMR(D2O): 3.71(AB-体系，J=15Hz,2H)；5.07(d,J=5Hz,1H)；
      5.16(m,2H+1H)；6.08(m,1H)；7.04(d,J=16Hz,1H)；
      8.03(t,(2H)；8.57(t,1H)；8.84(t,2H)ppm.MS(ISP):318.2(M+H+)
(b)将1.59g(10mmol)该物质的10ml甲醇悬浮液在20℃下搅拌10分钟。混合物冷却至0℃，加入3ml 4N盐酸的二乙醚溶液后，继续在0℃下搅拌1小时。过滤分离不溶物，得到1.50g(77％)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐，为米色固体。
IR(KBr):    1782,1710,1632,1581cm-1
MS(ISP):318.2(M-2HCl+H+)
实施例2
向88mg(0.2mmol)(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴的0.4ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入37mg(0.22mmol)2-巯基苯并噻唑和22mg(0.22mmol)三乙胺。该棕色溶液在20℃下搅拌1小时，然后在搅拌下滴加到20ml二乙醚中，继续搅拌一小时。过滤收集固体物质，按实施例1所述类似方式用MCI凝胶色谱法纯化，得到38mg(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，为淡黄色固体。
IR(KBr):    1774,1646,1602,1546cm-1
MS(ISP):525(M+H+)
Figure A9980776800451
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)向317mg(1.0mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的10ml二氯甲烷溶液中加入0.8ml(3.0mmol)N,O-双-三甲基硅烷基-三氟乙酰胺，混合物在20℃下搅拌15分钟。加入202mg(1.0mmol)溴乙酰溴后，继续在20℃下搅拌1小时。将该多相混合物在搅拌下加入到含有0.1ml水的200ml二乙醚中。在20℃下搅拌1小时后，过滤分离微细固体，得到420mg(81％)(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴，为浅棕色晶体。
IR(KBr):    1749,1663,1646,1586cm-1
MS(ISP):438.1/440.1(M-HBr+H+)
实施例3-6
按实施例2所述程序的类似方式处理(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴，但是分别用5-乙氧羰基-2-巯基-4-甲基噻唑、2-巯基吡啶、2-巯基嘧啶或2,4,5-三氯苯硫酚代替2-巯基苯并噻唑，得到下列化合物，为淡黄色固体：
Figure A9980776800471
实施例7-21
按实施例1所述程序的类似方式进行操作，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(3-羟基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-[3-[4-(3-羟丙基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸和苯基硫基乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-三甲铵-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(苯并咪唑-1-基氨基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸酰化，得到下列化合物，为淡黄色固体：
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)按实施例1(a,b)所述程序的类似方式处理(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯，但是用2-甲基吡啶、3-羟基吡啶、4-(3-羟丙基)吡啶、喹啉、1-甲基吡咯烷、4-甲基吗啉、三甲胺、2-二甲氨基乙酰胺、苯并咪唑或吡咯烷代替吡啶，得到下列化合物，为米色结晶性固体：
实施例22
将2.49g(Z)-(6R,7R)-3-(3-乙酰氧基-丙烯基)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、1.62g六甲基二硅氮烷与0.07g糖精在15ml二氯甲烷中的混合物在回流温度下加热2小时。所形成的澄清溶液冷却至0℃，加入2.60g碘代三甲基硅烷。混合物在0℃下搅拌18小时。向所生成的(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸中加入2.0ml吡啶，继续在0℃下搅拌8小时。将该多相混合物用20ml 2-丙醇处理，在0℃下搅拌1小时。加入8ml二乙醚后，继续搅拌0.5小时，过滤分离不溶物。按实施例1所述类似方式对黄色固体进行MCI凝胶色谱，使用0-30％含水乙腈作为洗脱剂，冷冻干燥含有产物的部分后得到0.59g(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，为淡黄色固体。
IR(KBr)：    1778,1654,1602,1521cm-1
MS(ISP)：    518.1(M+H+)
Figure A9980776800522
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)向10.5g(48mmol)萘-2-基硫基乙酸的80ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入7.8g(48mmol)1,1’-羰基二咪唑，反应混合物在20℃氩气氛下搅拌0.5小时。向该黄色溶液中加入11.93g(0.5mmol)(Z与E)-(6R,7R)-3-(3-乙酰氧基-丙烯基)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续在20℃下搅拌3小时。该棕色溶液用乙酸乙酯(0.5l)稀释，用1N盐酸(0.2l)和水(5×0.1l)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发。残余物从乙酸乙酯中结晶，得到11.7g(58％)(Z)-(6R,7R)-3-(3-乙酰氧基-丙烯基)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，为浅棕色固体。
IR(KBr):1771,1731,1701,1643,1623,158S,1535cm-1
MS(ISP)：499.1(M+H+)
实施例23-25
按实施例1所述程序的类似方式进行操作，将(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一氢碘酸盐分别用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，为淡黄色固体：
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)将2.0g 4-羟基哌啶、1.61g六甲基二硅氮烷与0.15g糖精的30ml乙腈溶液在80℃下加热2小时，使氮气通过反应仪器以排空所生成的氨气。溶液冷却至0℃，然后加入到冰冷却的5.2g(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯的30ml二氯甲烷溶液中，该深色反应混合物在0℃下搅拌4小时。然后加入30ml异丙醇，继续在20℃下搅拌1小时。多相混合物在0℃下保持15小时，过滤分离所生成的沉淀。将深棕色固体溶于50ml水，加入47％含水氢碘酸调节溶液的pH为2.5。过滤分离所生成的沉淀，用30ml水洗涤，干燥，得到0.4g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰碘一氢碘酸盐，为浅棕色固体。
MS(ISP):340.4(M-2HI+H+)
IR(Nujol):    1780,1690,1614 cm-1
实施例26-32
按实施例1所述程序的类似方式进行操作，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
分别用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸、吡啶-4-基硫基乙酸、2-(联苯-4-基硫基)乙酸和2-(4’-甲氧基联苯-4-基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，为淡黄色固体：
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)历经5分钟向4.30g 4’-甲氧基联苯-4-硫醇与3.34g 2-溴乙酸乙酯的10ml乙醇溶液中加入1.12g氢氧化钾的20ml乙醇溶液。反应混合物在20℃下搅拌4小时，然后加入1.68g氢氧化钾和3ml水，继续在20℃下搅拌15小时。将混合物倒在150ml冰/水上，加入3N盐酸设置混合物的pH为2。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到4.21g 2-(4’-甲氧基联苯-4-基硫基)乙酸，为白色晶体。NMR(DMSO-d6):3.79(s,3H)；3.81(s,2H)；7.01(d,2H)；7.39(d,2H)；7.56(d,
         2H)；7.60(d,2H)ppm.
实施例33-43
按实施例1所述程序的类似方式进行操作，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
用萘-2-基硫基乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸和(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1,4-二甲基哌嗪-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯二盐酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(2-羟乙基)二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸、(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，
得到下列化合物，为淡黄色固体：
Figure A9980776800571
Figure A9980776800581
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)按实施例1(a,b)所述程序的类似方式处理(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯，但是分别用1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、1,4-二甲基哌嗪代替吡啶，或者按实施例23-25(a)所述程序的类似方式进行处理，但是分别用三甲基硅烷基化的4-氨基甲酰基吡啶、2,2-二甲基-3-二甲氨基-1-丙醇或2-二甲氨基乙醇代替三甲基硅烷基化的4-羟基哌啶，得到下列化合物，为米色结晶性固体：
实施例44-55
按实施例1所述程序的类似方式进行操作，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
分别用
(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸、
苯并噻唑-2-基硫基乙酸、
(1H-吲哚-4-基硫基)乙酸、
[4-(1,1-二甲基乙基)苯基硫基]乙酸、
(4-三氟甲基苯基硫基)乙酸、
(2-三氟甲基苯基硫基)乙酸、
(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸、
苯甲基硫基乙酸、
1,1-二甲基乙基硫基乙酸、
环己基硫基乙酸、
丁基硫基乙酸和
(联苯-4-基硫基)乙酸
酰化，得到下列化合物，为淡黄色固体：
Figure A9980776800621
实施例56-81
按实施例1所述程序的类似方式进行操作，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(1R,2S)-与(1S,2S)-2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氢碘酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-羟丙基)二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(2-羟基-1-羟甲基乙基)二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸和苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(双-2-羟乙基)甲基铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(顺式-与反式-4-羟基-1-甲基哌啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(羧甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-二甲氨基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-羧甲基硫基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[[(S)-1-羧基-2-苯乙基]二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-[N-(2-羟乙基)氨基甲酰甲基]吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐
用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-[N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰甲基]吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐
用苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐
用((Z)-2-氰基乙烯基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，为淡黄色固体：
Figure A9980776800641
Figure A9980776800651
Figure A9980776800661
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)在0℃下，历经5分钟向30.6g(0.06mol)(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯的0.22 l二氯甲烷溶液中加入16.8g(0.15mol)1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷的0.15l乙腈溶液。深色反应混合物在0℃下搅拌4小时，然后，历经3分钟加入0.15l 2-丙醇，生成沉淀。继续搅拌0.5小时后，滤出沉淀物，用0.1l 2-丙醇洗涤，干燥。关于纯化，将该物质溶于0.5l水，加入47％含水氢碘酸调溶液的pH为2.5。在20℃下搅拌15分钟后，滤出棕色沉淀，澄清溶液在真空中浓缩至体积为0.25l。加入1.8l2-丙醇后，生成沉淀，过滤分离之。将粗产物再次溶于0.4l水，除去不溶物，溶液浓缩至体积为0.25l，然后加入1.5l 2-丙醇，有产物沉淀出来，得到20.4g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二氢碘酸盐，为淡黄色固体。
MS(ISP):332.2(m-2HI+H+)
IR(Nujol):1781,1709,1631,1579 cm-1
(b)按实施例56-81(a)所述程序的类似方式进行操作，使(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯分别与
2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂、
4-二甲氨基吡啶和
4-甲基吡啶反应，
按实施例23(a)所述程序的类似方式进行操作，分别与三甲基硅烷基化的
(S)-2-羟甲基-1-甲基吡咯烷、
3-二甲氨基-1-丙醇、
2-二甲氨基-1,3-丙二醇、
(双-2-羟乙基)甲胺、
4-羟基-1-甲基哌啶、
二甲氨基乙酸、
吡啶-4-基硫基乙酸、
2-吡啶-4-基乙酰胺、
N-(2-羟乙基)-2-吡啶-4-基乙酰胺和
N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-吡啶-4-基乙酰胺反应，
得到下列化合物，为浅棕色固体：
Figure A9980776800681
Figure A9980776800691
Figure A9980776800701
实施例82
按实施例2所述程序的类似方式进行操作，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴与2,4,5-三氯苯硫醇反应，得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,4,5-三氯苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，为淡黄色固体。
m(Nujol):1765,1670,1650,1604 cm-1
MS(ISP):       620.0(M+H+(79Br))
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)按实施例2(a)所述程序的类似方式进行操作，使(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐与溴乙酰溴反应，得到(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴，为浅棕色固体。
MS(ISP):488.2(M+H+(79Br))
实施例83-102
按实施例2所述程序的类似方式进行操作，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴分别与
苯并噁唑-2-硫醇、
2,4,5-三氯苯硫醇、
2-甲氧基苯硫醇、
3,5-二甲氧基苯硫醇、
3-巯基苯甲酸、
4-巯基苯甲酸、
(2-巯基苯基)甲醇、
3,4-二甲氧基苯硫醇、
2-苯氧基苯硫醇、
4-乙酰氨基苯硫醇、
4-(4-氯苯氧基)苯硫醇、
6-巯基萘-2-羧酸和
7-巯基-4-甲基苯并吡喃-2-酮反应，
使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴分别与
苯并噁唑-2-硫醇、
苯并噻唑-2-硫醇、
2,4,5-三氯苯硫酚、
6-巯基萘-2-羧酸、
7-巯基-4-甲基苯并吡喃-2-酮和
rac-5-(4-巯基苯基)哌啶-2-酮反应，
得到下列化合物，为淡黄色固体：
Figure A9980776800741
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)按实施例2(a)所述程序的类似方式进行操作，使
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
与溴乙酰溴反应，分别得到
(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴
MS(ISP):460.1(M-HBr+H+(79Br))，和
(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴
MS(ISP):461.1(M-HBr+H+(79Br))
为浅棕色固体。
实施例103-104
按实施例2所述程序的类似方式进行操作，但是用等摩尔量4-甲基吗啉代替三乙胺，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴-与碘-乙酰氨基)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-双环[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯分别与苯并噻唑-2-硫醇和3,5-二甲基苯硫酚反应。在MCI凝胶CHP20P色谱纯化过程中，首先用0.5％氯化钠水溶液进行洗脱，然后用0-30％含水乙腈进行梯度洗脱。将含有产物的部分在真空中浓缩，冷冻干燥，所得无定形产物用乙酸乙酯研制，得到下列产物，为浅黄色固体：
(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-双环[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯氯化物，
MS(ISP):608.3(M-Cl-)+
(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-双环[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-7-[2-(3,5-二甲基苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯氯化物。
MS(ISP):586.3(M-Cl-)+
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)向冰冷却的1.12g 1,4-氮杂-双环[2.2.2]辛烷的10ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入1.85g 2-碘乙酰胺。溶液在20℃下搅拌3小时，然后分批加入0.15l乙酸乙酯。混合物搅拌1小时后，过滤分离晶体，用0.1l乙酸乙酯充分洗涤，干燥，得到2.9g 4-氨基甲酰甲基-1-氮杂-4-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷碘化物，为白色晶体。
NMR(DMSO-d6):3.06(宽t,6H)；3.51(宽t,6H)；3.97(s,2H)；
             7.70(宽s,1H)；7.90(宽s,1H)ppm.
(b)按实施例23-25(a)所述程序的类似方式进行操作，将4-氨基甲酰甲基-1-氮杂-4-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷碘化物用六甲基二硅氮烷在乙腈中硅烷化，然后与
(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯反应，得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-双环[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯碘化物一氢碘酸盐，为浅黄色固体。
IR(Nujol):1811,1688,1640,1598 cm-1
MS(ISP):           408.4(M-HI-I+)+
(c)向0.66g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-双环[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-酰基碘一氢碘酸盐的8ml二氯甲烷/乙腈(1∶1)悬浮液中加入1.3ml N,O-双-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，混合物在20℃下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃后，加入0.35ml溴乙酰溴，继续搅拌30分钟。将该溶液滴加到含有0.1ml水的0.15l二乙醚中。混合物在20℃下搅拌0.5小时，随后过滤分离沉淀，用30ml二乙醚洗涤，干燥。将棕色固体悬浮在10ml水中。加入2NNaOH调pH为2.5后，加入0.15l 2-丙醇，混合物在20℃下搅拌0.5小时。滤出沉淀，用30ml二乙醚洗涤，干燥，得到0.48g(E)-(6R,7R)-7-(2-溴-与碘-乙酰氨基)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-双环[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的混合物，为浅棕色粉末。
MS(ISP):528.4(M+H+(79Br-产物)),576.2(M+H+(I-产物))
实施例105
按实施例1所述程序的类似方式进行操作，将(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-8-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐用(E)-[2,5-二氯-4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸酰化，粗反应混合物在MCI凝胶CHP20P上进行色谱纯化，用0-50％含水乙腈进行梯度洗脱，得到(6R,7R)-3-[3-((E)-氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-7-[(E)-2-[2,5-二氯-4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-8-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，为淡黄色固体。将0.25g该物质的4ml二氯甲烷/0.5ml茴香醚/2ml三氟乙酸溶液在20℃下搅拌2小时。在真空中蒸发溶液，油性残余物用50ml二乙醚研制，得到0.24g(6R,7R)-3-[(E)-3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-8-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸单三氟乙酸酯，为淡黄色固体。
IR(Nujol):1776,1695,1632,1575,1544 cm-1
MS(ISP):       629.2(M-CF3COOH+H-(35Cl))
实施例106-108
按实施例105所述程序的类似方式进行操作，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐、
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(双-2-羟乙基)甲基铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氢碘酸盐
用(E)-2-[2,5-二氯-4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸酰化，裂解叔丁基酯后分别得到
(6R,7R)-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-3-[(E)-3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸单三氟乙酸酯，
IR(Nujol):1772,1664,1632,1577 cm-1
MS(ISP):    628.2(M-CF3COOH+H+(35Cl))
(6R,7R)-3-[(E)-3-[(双-2-羟乙基)甲基铵]丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸单三氟乙酸酯，
m(Nujol):1773,1670,1630,1577 cm-1
MS(ISP):      646.2(M-CF3COOH+H-(35Cl))
和
(6R,7R)-3-[(E)-3-(4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二-三氟乙酸酯，
IR(Nujol):1773,1670,1630,1577 cm-1
MS(ISP):    639.2(M-2CF3COOH+H+(35Cl))
为淡黄色固体。
实施例109
按实施例105所述程序的类似方式进行操作，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
用(E)-2-[4-[2-(叔丁氧羰基甲基-氨基甲酰基)乙烯基]-2,5-二氯苯基硫基]乙酸酰化，裂解叔丁基酯后得到
(6R,7R)-7-[2-[4-[2-(E)-2-(羧甲基-氨基甲酰基)乙烯基]-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-3-[(E)-3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯，为淡黄色固体。
IR(Nujol):1772,1721,1658,1630 cm-1
MS(ISP):    685.2(M-CF3COOH+H+；35Cl)，
实施例110
按实施例105所述程序的类似方式进行操作，将(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐用(E)-2-[4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸酰化，裂解叔丁基酯后得到(6R,7R)-3-[(E)-3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-8-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸单三氟乙酸酯，为淡黄色固体。
IR(Nujol):1779,1694,1634,1592 cm-1
MS(ISP):    561.3(M-CF3COOH+H+)
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)将2.24g(4-甲酰基苯基硫基)乙酸乙酯与4.72g(三苯基亚正膦基)乙酸叔丁酯的50ml二氯甲烷溶液在20℃下保持15小时。在真空中蒸发溶剂，残余的油经过硅胶色谱，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脱，得到2.53g(E)-2-[4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸乙酯，为无色的油。
(b)向该物质的20ml四氢呋喃溶液中加入8ml 2N含水氢氧化钠，混合物在20℃下搅拌2小时。澄清溶液用20ml乙酸乙酯稀释，然后用30ml水萃取。含水层用冰冷却，加入3N HCl酸化至pH 2.8，混合物用60ml乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，在真空中蒸发，残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到1.78g(E)-2-[4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸，为白色晶体。
NMR(DMSO-d6):1.48(s,9H)；3.89(s,2H)；6.50(d,1H)；7.31(d,2H)；7.53
          (d,1H)；7.64(d,2H)ppm
实施例111-113
按实施例105所述程序的类似方式进行操作，将(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-叔丁氧羰基甲基)-1,4-二氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯碘化物一氢碘酸盐分别用
萘-2-基硫基乙酸、
苯并噻唑-2-基硫基乙酸和
(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，
裂解叔丁基酯后，得到下列化合物，为淡黄色固体：
Figure A9980776800801
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)向冰冷却的5.61g 1,4-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷的50mlN,N-二甲基乙酰胺溶液中加入7.33ml 2-溴乙酸叔丁酯。溶液在20℃下搅拌4小时，然后加入0.5l乙酸乙酯和0.3l二乙醚。过滤分离所生成的沉淀，用0.5l乙酸乙酯充分洗涤，干燥，得到14.7g1-叔丁氧羰基甲基-4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，为白色晶体。
NMR(DMSO-d6):1.48(s,9H)；3.07(宽t,6H)；3.48(宽t,6H)；
             4.28(s,2H)ppm
(b)按实施例23-25(a)所述程序的类似方式进行操作，将1-叔丁氧羰基甲基-4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物用六甲基二硅氮烷在乙腈中硅烷化，随后与(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯反应，得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-叔丁氧羰基甲基)-1,4-二氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯碘化物一氢碘酸盐，为浅黄色固体。
IR(Nujol):1743,1611 cm-1
实施例114-117
按实施例1所述程序的类似方式进行操作，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(4-吗啉-4-基丁基)吗啉-4-鎓-4-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氢碘酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[二甲基-(4-二甲氨基丁基)铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氢碘酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸和苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化，得到下列化合物，为淡黄色固体：
Figure A9980776800811
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)按实施例56-81(a)所述程序的类似方式进行操作，使(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯分别与4,4’-丁烷-1,4-二基双吗啉和N,N,N’,N’-四甲基-1,4-丁二胺反应，得到
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(4-吗啉-4-基丁基)吗啉-4-鎓-4-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氢碘酸盐
IR(Nujol):1781,1593,1520 cm-1
MS(ISP):467.4(M-2HI+H+)
和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[二甲基-(4-二甲氨基丁基)铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氢碘酸盐
IR(Nujol):1782,1596,1520 cm-1
MS(ISP):383.4(M-2HI+H+)
为浅棕色固体。
实施例118
按实施例1所述程序的类似方式进行操作，将(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基乙酰氧基丙基)二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐用萘-2-基硫基乙酸酰化，得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基乙酰氧基丙基)二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。将40mg该物质的0.5ml三氟乙酸溶液在0℃下搅拌20分钟。在真空中蒸发溶剂，将残余物在0℃下用10ml 0.4N盐酸的二乙醚溶液研制1小时。过滤分离白色固体，用20ml二乙醚洗涤，干燥，得到34mg(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-氨基乙酰氧基丙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐，为白色固体。
MS(ISP):         599.1(M-2HCl+H+)
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)向冰冷却的6.2g 3-二甲氨基-1-丙醇、10.5g N-(叔丁氧羰基)甘氨酸与1.8g 4-二甲氨基吡啶的0.2 l二氯甲烷溶液中加入13.8g N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺一盐酸盐，反应混合物在0℃下搅拌4小时。在真空中蒸发溶剂，残余的油经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/丙酮/三乙胺(5∶5∶1)洗脱，蒸发溶剂后得到13.7g叔丁氧羰基氨基乙酸3-二甲氨基丙基酯，为无色的油。
NMR(CDCl3):1.45(s,9H)；1.82(m,2H)；2.22(s,6H)；2.34(t,2H)；3.90
           (d,2H)；4.20(t,2H)；5.30(宽t,1H)ppm
(b)按实施例23-25(a)所述程序的类似方式，将叔丁氧羰基氨基乙酸3-二甲氨基丙基酯用六甲基二硅氮烷和糖精在乙腈中处理，使所得溶液与(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯在二氯甲烷中反应，加入2-丙醇使产物沉淀出来。5g粗反应产物的20ml水溶液显示pH 6.2。加入50ml 2-丙醇后，滤出所生成的微细沉淀。澄清溶液在真空中浓缩至体积为20ml，然后在搅拌下用300ml 2-丙醇处理。过滤分离沉淀，干燥，得到1.0g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基乙酰氧基丙基)二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐，为浅棕色固体。
IR(Nujol):1755,1697,1598 cm-1
MS(ISP):499.4(M-2HI+H+)
实施例119-122
按实施例118所述程序的类似方式进行操作，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐
分别用萘-2-基硫基乙酸和苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化，将
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[[(3-叔丁氧羰基甲氨基)丙基]二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(3-叔丁氧羰基氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐
用苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化。将所得产物用三氟乙酸和0.4N盐酸的二乙醚溶液处理，得到下列化合物，为白色固体：
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)按实施例23-25(a)所述程序的类似方式，将N,N-二甲基-1,3-丙二胺、N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺和4-(3-叔丁氧羰基氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶用六甲基二硅氮烷和糖精在乙腈中处理，使所得溶液各自与(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯在二氯甲烷中反应，加入2-丙醇使各产物沉淀出来。按实施例118(a)所述程序的类似方式，在pH为5至7下加入2-丙醇，使粗反应产物从水溶液中沉淀出来，加以纯化，分别得到
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐，
MS(ISP):    441.4(M-HI+H+)
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[[(3-叔丁氧羰基甲氨基)丙基]二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐，
MS(ISP):455.3(M-HI+H+)和
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(3-叔丁氧羰基氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐，
MS(ISP):    518.5(M-HI+H+)
为浅棕色固体。
(b)向10.2g N,N-二甲基-1,3-丙二胺的200ml 66％含水二噁烷溶液中加入24.1g二碳酸双-(1,1-二甲基乙基)酯和50ml 2N氢氧化钠水溶液。混合物在20℃下搅拌1小时，然后使澄清溶液在300ml乙酸乙酯与200ml饱和氯化钠溶液之间分布。有机层经硫酸钠干燥，在真空中蒸发，得到12.4g粗的N,N-二甲氨基-N’-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺，为无色的油。
NMR(DMSO-d6):1.37(s,9H)；1.48(m,2H)；2.09(s,6H)；2.16(t,2H)；2.91(m,
           2H)；6.77(宽t,1H)ppm
(c)按上述程序的类似方式处理N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺和N-(3-氨基丙基)吡啶-4-甲酰胺，得到
N’-叔丁氧羰基-N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺，为无色的油，和
N-[3-叔丁氧羰基氨基丙基]吡啶-4-甲酰胺，为白色晶体。
NMR(DMSO-d6):1.37(s,9H)；1.63(m,2H)；2.97(m,2H)；3.26(m,2H)；
           6.83(宽t,1H)；7.73(d,2H)；8.72(d,2H)；8.78
           (宽t,1H)ppm.
实施例123
在20℃下，历经1小时向搅拌着的122mg(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-氨基丙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐的2ml N,N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入3份52mg盐酸甲亚氨酸(methanimidic acid)苯甲酯，每份同时加入0.04ml四甲基胍。继续搅拌1小时，然后反应混合物经过MCI凝胶CHP20P色谱纯化，用0-30％含水乙腈梯度洗脱。含有产物的部分在真空中浓缩，冷冻干燥，将残余的无定形物用10ml 0.4N盐酸的二乙醚溶液研制。过滤分离白色固体，用20ml二乙醚洗涤，干燥，得到(E)-(6R,7R)-3-[3-[3-(甲亚氨酰(formimidoyl)氨基丙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐，为白色固体。
MS(ISP):    568.4(M-2HCl+H+)
实施例124
向搅拌着的122mg(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-氨基丙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐的2ml二甲基亚砜悬浮液中加入60mg 1H-1,2,4-三唑-1-甲亚氨酰胺(carboximidamide)一盐酸盐，然后加入0.05ml四甲基胍。混合物在20℃下搅拌2小时，然后经过MCI凝胶CHP20P色谱纯化，用0-30％含水乙腈梯度洗脱。含有产物的部分在真空中浓缩，冷冻干燥，将残余的无定形物用10ml0.4N盐酸的二乙醚溶液研制。过滤分离白色固体，用20ml二乙醚洗涤，干燥，得到(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-胍基丙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐，为白色固体。
MS(ISP):    583.4(M-2HCl+H+)
实施例125-126
按实施例123所述程序的类似方式进行操作，使
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[二甲基-(3-甲氨基丙基)铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐和
(E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-]-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
与盐酸甲亚氨酸苯甲酯反应，分别得到
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[[3-(甲亚氨酰-甲氨基)丙基]二甲铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐，
MS(ISP):    589.4(M-2HCl+H+)
和
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[4-(3-甲亚氨酰氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐，
MS(ISP):    652.4(M-2HCl+H+)
为白色固体。
实施例127-128
按实施例124所述程序的类似方式进行操作，使
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[二甲基-(3-甲氨基丙基)铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐和
(E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐
与1H-1,2,4-三唑-1-甲亚氨酰胺一盐酸盐反应，分别得到
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[二甲基-[3-(1-甲基胍基)丙基]铵]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐，
MS(ISP):    604.4(M-2HCl+H+)
和
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[4-(3-胍基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一盐酸盐，
MS(ISP):    667.4(M-2HCl+H+)
为白色固体。
实施例129-134
按实施例2所述程序的类似方式进行操作，但是用等摩尔量的4-甲基吗啉代替三乙胺，使
(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-]-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
分别与
苯并噻唑-2-硫醇、
3,5-二甲基苯硫酚、
6-巯基萘-2-羧酸和
7-巯基-4-甲基苯并吡喃-2-酮反应，使
(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
分别与
苯并噻唑-2-硫醇和
3,5-二甲基苯硫酚反应，
得到下列化合物，为淡黄色固体：
Figure A9980776800891
上面所用的原料按下列方法制备：
(a)按实施例23-25(a)所述程序的类似方式使(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯进行反应，但是用2-二甲氨基乙酰胺或4-甲基吗啉代替4-羟基哌啶，得到下列化合物，为浅棕色固体：
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐，
MS(ISP):    341.2(M-HI+H+)
(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐。
MS(ISP):    340.3(M-HI+H+)
(b)向1.4g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐的24ml二氯甲烷/乙腈(1∶1)悬浮液中加入4ml N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，混合物在20℃下搅拌0.5小时。反应混合物冷却至0℃后，加入2.05g(R)-2-溴丙酰氯，继续搅拌5分钟。将溶液滴加到含有0.2ml水的0.5l二乙醚中。混合物搅拌0.5小时，随后过滤分离沉淀，用50ml二乙醚洗涤，干燥。将棕色固体悬浮在5ml水中。加入2N NaOH调pH为2.5后，加入0.3l 2-丙醇，混合物在20℃下搅拌0.5小时。滤出沉淀，用50ml二乙醚洗涤，干燥，得到1.3g(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，为浅棕色粉末。
NMR(D2O):1.66(d,3H)；3.11(s,3H)；3.12(s,3H)；3.56(dd,2H)；3.91(s,
     2H)；4.10(d,2H)；4.47(q,1H)；5.08(d,1H)；5.50(d,1H)；5.83
     (m,1H)；6.83(d,1H)ppmMS(ISP):475.1(M+H+(79Br))
(c)按上述程序的类似方式处理(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氢碘酸盐，得到(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，为浅黄色固体。
MS(ISP):474.2(M+H+(79Br))
下列实施例阐述含有由本发明提供的头孢菌素衍生物的药物制剂：
实施例A
用于肌内给药的无水安瓿的制备：
按通常方法制备1g丙烯基头孢菌素的冻干物，装入安瓿。无菌水安瓿含有10％丙二醇。给药前，将冻干物用2.5ml 2％盐酸利多卡因水溶液处理。
活性成分可以使用一种按照上述实施例制备的终产物。
实施例B
用于肠胃外给药的无水安瓿的制备：
按通常方法制备0.25-8g丙烯基头孢菌素衍生物与任选的0.25-8g碳青霉烯类抗生素或0.25-8g β-内酰胺酶抑制剂的混合物样本，装入安瓿，呈下列形式：
a)丙烯基头孢菌素衍生物的干燥粉末(结晶性、无定形或冻干粉末)，任选地与碳青霉烯类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂混合；或
b)丙烯基头孢菌素衍生物溶液的冻干物，任选地与碳青霉烯类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂溶液的冻干物混合。
任选地与碳青霉烯类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂混合的丙烯基头孢菌素衍生物的干燥粉末(结晶性、无定形或冻干粉末)可以装入单独的安瓿内，给药前混合。
实施例C
按通常方法制造咬合明胶胶囊，每粒含有下列成分：式Ⅰ丙烯基头孢菌素的易于水解的酯    500mgLuviskol(水溶性聚乙烯吡咯烷酮)      20mg甘露糖醇                           20mg滑石                               15mg硬脂酸镁                            2mg557mg

Claims (65)

1、通式Ⅰ的头孢菌素衍生物
Figure A9980776800021
其中R是分子量不超过400的有机残基，经由碳与相邻的硫原子键合且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和/或卤原子组成；R1是氢、低级烷基或苯基；A是仲、叔或季氮原子，直接键合在丙烯基上且被分子量不超过400且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和/或卤原子组成的有机残基取代，
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物。
2、根据权利要求1的化合物，3-取代基为E-型，即具有式Ⅰa结构：
Figure A9980776800022
其中R、R1和A同权利要求1，
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物。
3、根据权利要求1或2的化合物，具有式Ⅰb结构：
Figure A9980776800023
其中R和A同权利要求1,R10是低级烷基或苯基，
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物。
4、根据权利要求1-3任意一项的化合物，具有式Ⅱ结构：
其中
R0是低级烷基或低级链烯基，这些基团任选地被一个或多个取代基R7取代，R7代表：
卤素
低级环烷基
萘基
任选被取代的苯基或杂环基
任选被取代的酰基
任选被醚化或酰化的羟基
任选被酰化的氨基
(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、低级环烷基氨基
任选被酯化或酰胺化的羧基
醚化的巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基
低级烷基磺酰基、苯基磺酰基
氰基
脒基、(低级烷基)脒基、(二低级烷基)脒基、胍基、(低级烷基)胍基、(二低级烷基)胍基；或者
R0是苯基、萘基或杂环基，这些基团任选地被一个或多个取代基R8取代，R8代表：
卤素
任选被取代的低级烷基、低级链烯基或低级环烷基
任选被取代的苯基或杂环基
任选被取代的酰基
任选被醚化或酰化的羟基
任选被酰化的氨基
(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、低级环烷基氨基
任选被酯化或酰胺化的羧基
醚化的巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基
任选被酰胺化的磺酰基
低级烷基磺酰基、苯基磺酰基
氰基；A0是通式Ⅲ的季氮残基
Figure A9980776800041
其中R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自是烷基、环烷基、链烯基烷基或饱和的杂环基；
或者R2和R3与N原子一起代表饱和或部分不饱和的5至8元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子，R4同上或者可以代表与由R2和R3代表的杂环连接的1-2-、1-3-或1-4-亚烷基或亚乙烯基桥；
或者R2、R3和R4与N原子一起代表芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子；或者
A0是通式Ⅳ的仲或叔氮残基
其中R5和R6可以是相同或不同的，各自是烷基、环烷基、链烯基烷基或杂环基，或者R5是氢；
或者R5和R6与N原子一起代表饱和或部分不饱和或芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子，
其中，
若R2、R3、R4、R5和/或R6代表烷基，则该基团任选地被氨基甲酰氧基或一个或多个取代基R7取代，R7具有上述含义；
若R2、R3和R4以及R5和R6代表杂环基或一起形成如上所定义的杂环的一部分，则该杂环基/杂环任选地被一个或多个取代基R8取代，其中R8具有上述含义；
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅱ化合物和它们的酯和盐的水合物。
5、根据权利要求4的化合物，其中R7选自
卤素
低级环烷基
萘基
任选被取代的苯基或杂环基
任选被取代的酰基
任选被醚化或酰化的羟基
任选被酰化的氨基
(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、低级环烷基氨基
任选被酯化或酰胺化的羧基
醚化的巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基
低级烷基磺酰基、苯基磺酰基
氰基R8选自
卤素
任选被取代的低级烷基或低级环烷基
任选被取代的苯基
任选被取代的酰基
任选被醚化或酰化的羟基
任选被酰化的氨基
(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、低级环烷基氨基
任选被酯化或酰胺化的羧基
醚化的巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基
任选被酰胺化的磺酰基
低级烷基磺酰基、苯基磺酰基
氰基。
6、权利要求4或5的化合物，具有式ⅡA结构：
Figure A9980776800061
其中R0和R1是如权利要求4所定义的，R20、R30和R40可以是相同或不同的，各自是烷基(链任选地被R7取代，同权利要求4或5中的R2、R3和R4)、环烷基、链烯基烷基或饱和杂环基(任选地被R8取代，同权利要求4或5中的R2、R3和R4)；
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式ⅡA化合物和它们的酯和盐的水合物。
7、权利要求4或5的化合物，具有式ⅡB结构：
Figure A9980776800062
其中R0和R1是如权利要求4所定义的，Q1是饱和或部分不饱和的5至8元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子(任选地被R8取代，同权利要求4或5中的R2和R3)，R41是烷基(任选地被R7取代，同权利要求4或5中的R4)、环烷基、链烯基烷基或饱和杂环基，或者可以代表与杂环连接的1-2-、1-3-或1-4-亚烷基或亚乙烯基桥；
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式ⅡB化合物和它们的酯和盐的水合物。
8、权利要求4或5的化合物，具有式ⅡC结构：
其中R0和R1是如权利要求4所定义的，Q2是芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子(任选地被R8取代，同权利要求4或5中的R2、R3和R4)；
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式ⅡC化合物和它们的酯和盐的水合物。
9、权利要求4或5的化合物，具有式ⅡD结构：
Figure A9980776800072
其中R0和R1是如权利要求4所定义的，R50和R60可以是相同或不同的，各自是烷基(任选地被R7取代，同权利要求4或5中的R5和R6)、环烷基、链烯基烷基或饱和杂环基(任选地被R8取代，同权利要求4或5中的R5和R6)，或者R50是氢；
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式ⅡD化合物和它们的酯和盐的水合物。
10、权利要求4或5的化合物，具有式ⅡE结构：
Figure A9980776800073
其中R0和R1是如权利要求4所定义的，Q3是饱和或部分不饱和或芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子(任选地被R8取代，同权利要求4或5中的R5和R6)，
及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式ⅡE化合物和它们的酯和盐的水合物。
11、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R8是取代的低级烷基、低级链烯基或低级环烷基时，它被羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤素取代。
12、根据权利要求11的化合物，其中R8是被氰基或羧基取代的乙烯基，该取代基可以被氨基、低级烷基氨基、(二低级烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化。
13、根据权利要求12的化合物，其中R8是2-羧基乙烯基或2-(羧甲基-氨基甲酰基)乙烯基。
14、根据权利要求11的化合物，其中R8是氨基甲酰甲基。
15、根据权利要求14的化合物，其中R8是羟乙基氨基甲酰甲基或羟基乙氧基乙基氨基甲酰甲基。
16、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7或R8是取代的苯基时，其被1-3个卤素、低级烷氧基、氰基、羟基或氨基甲酰基取代。
17、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7是任选被取代的杂环基时，它是饱和或不饱和的5至6元杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被羟基、卤素、低级烷氧基、羧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、氰基或氧代取代。
18、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R8是任选被取代的杂环基时，它是饱和或不饱和的5至6元杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被羟基、卤素、低级烷氧基、羧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、氰基或氧代取代。
19、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7或R8是任选被取代的酰基时，其是低级链烷酰基、低级环烷酰基或苯甲酰基，任选地被1-3个卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基或苯基取代。
20、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7或R8是醚化的羟基时，其是低级烷氧基、低级环烷氧基或苯氧基，各自任选地被1-3个卤素、氨基、羟基、甲氧基、氨基甲酰氧基、羧基或氨基甲酰基取代。
21、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7或R8是酰化的羟基时，其是低级链烷酰氧基、苯甲酰氧基、杂环基-羰基氧基或低级烷氧羰基氧基，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
22、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7或R8是酰化的氨基时，其是低级链烷酰氨基、低级环烷酰氨基、苯甲酰氨基、杂环基-羰基氨基或低级烷氧羰基氨基，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、羟基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
23、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7或R8是酯化的羧基时，其是低级烷氧羰基、环烷氧羰基、苯氧羰基、苯基-低级烷氧羰基，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
24、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7或R8是酰胺化的羧基时，其是氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、(二低级烷基)氨基甲酰基或低级环烷基氨基甲酰基，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
25、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R8是取代的低级烷基氨基甲酰基或低级环烷基氨基甲酰基时，它被羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、脒基、(低级烷基)脒基、(二低级烷基)脒基、胍基、(低级烷基)胍基、(二低级烷基)胍基或杂环基取代。
26、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7或R8是醚化的巯基时，其是低级烷硫基、低级环烷硫基或苯硫基，各自任选地被1-3个卤原子、氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、羟基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
27、根据权利要求4-10任意一项的化合物，其中当R7或R8是酰胺化的磺酰时，其是低级烷基-氨基磺酰或低级环烷基-氨基磺酰，各自任选地被氨基、(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、羟基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3个卤原子取代。
28、根据权利要求1-27任意一项的化合物，其中R和R0是任选被取代的苯基。
29、根据权利要求28的化合物，其中R和R0是苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基或4-羟甲基苯基。
30、根据权利要求28的化合物，其中R和R0是3,5-二甲基苯基。
31、根据权利要求1-27任意一项的化合物，其中R和R0是任选被取代的萘基。
32、根据权利要求31的化合物，其中R和R0是2-萘基或6-羧基-2-萘基。
33、根据权利要求1-27任意一项的化合物，其中R和R0是任选被取代的杂环基。
34、根据权利要求33的化合物，其中R和R0是2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基或4-吡啶基。
35、根据权利要求1-34任意一项的化合物，其中A和A0是下式基团
Figure A9980776800101
其中R20、R30和R40是如权利要求6所定义的。
36、根据权利要求35的化合物，其中A和A0是三甲铵或氨基甲酰甲基-二甲铵。
37、根据权利要求35的化合物，其中A和A0是二甲基-(2-羟基乙基)铵、(2-羟基-1-羟甲基-乙基)三甲铵、双-(2-羟乙基)甲基铵或(实施例112)。
38、根据权利要求1-34任意一项的化合物，其中A和A0是下式基团
Figure A9980776800111
其中Q1和R41是如权利要求7所定义的。
39、根据权利要求38的化合物，其中A和A0是1-甲基吡咯烷-1-鎓或4-甲基吗啉-4-鎓。
40、根据权利要求38的化合物，其中A和A0是4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基或1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基。
41、根据权利要求1-34任意一项的化合物，其中A和A0是下式基团
Figure A9980776800112
其中Q2是如权利要求8所定义的。
42、根据权利要求41的化合物，其中A和A0是吡啶-1-鎓、2-甲基吡啶-1-鎓、4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓或喹啉-1-鎓。
43、根据权利要求1-34任意一项的化合物，其中A和A0是下式基团
Figure A9980776800113
其中R50和R60是如权利要求9所定义的。
44、根据权利要求43的化合物，其中A和A0是二甲氨基或甲基环丙氨基。
45、根据权利要求1-34任意一项的化合物，其中A和A0是下式基团
Figure A9980776800114
其中Q3是如权利要求10所定义的。
46、根据权利要求45的化合物，其中A和A0是苯并咪唑-1-基、吡咯烷-1-基或4-羟基哌啶-1-基。
47、根据权利要求1的化合物，是(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羟基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-三甲铵-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
48、根据权利要求1的化合物，是
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-7-[2-(2,4,5-三氯苯基硫基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羟基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲铵)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
49、根据权利要求1的化合物，是
(E)-(6R,7R)-3-[3-[二甲基-(2-羟乙基)铵]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-羟丙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-羟基-1-羟甲基乙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-[(2-羟基-1-羟甲基乙基)二甲铵]丙烯基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-[双-(2-羟乙基)二甲铵]丙烯基]-7-[2-(3,5-二甲基苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-氨基甲酰甲基-二甲铵]丙烯基]-7-[2-(6-羧基萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-(1-羧化甲基)-1,4-二氮鎓-双环[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
50、通式Ⅶ化合物
其中R1和A是如权利要求1所定义的，Hal是卤素，
和它们的酯和盐。
51、通式Ⅷ化合物
Figure A9980776800142
其中R和R1是如权利要求1所定义的，Re是羧基保护基团。
52、通式Ⅹ化合物
Figure A9980776800151
其中R1是如权利要求1所定义的，Rh是氢或羧基保护基团，Rk同权利要求1中的R，Am同上面的A，其条件是满足至少下列条件之一：
(ⅰ)Rh是羧酸保护基团；
(ⅱ)Rk是R下所定义的残基，具有被保护的氨基、被保护的羟基和/或被保护的羧基；
(ⅲ)Am是A下所定义的残基，具有被保护的氨基、被保护的羟基和/或被保护的羧基，
和它们的盐。
53、如权利要求1-49任意一项的化合物作为药学上的活性物质的用途，特别是用于传染病的治疗和预防。
54、用于制备根据权利要求1-49任意一项的化合物的方法，该方法包括
(a)将式Ⅴ化合物或其酯或盐
Figure A9980776800152
其中
A是如权利要求1所定义的，
Rg是氢或硅烷基保护基团；
用通式Ⅵ羧酸或其反应性衍生物处理，R-S-CHR1-COOH    Ⅵ
其中R和R1是如权利要求1所定义的；或者
(b)在一种碱的存在下，将通式Ⅶ化合物或其酯或盐
其中R1和A是如权利要求1所定义的，Hal是卤素，
用式R-SH硫醇或其盐处理；或者
(c)将式Ⅷ化合物
其中R和R1是如权利要求1所定义的，Re是羧基保护基团，
用氮亲核试剂处理，生成基团A，其中A具有上述含义，并且分解羧基保护基团Re；或者
(d)关于其中A是式NH-R6基团的式Ⅰ化合物的制备，将式Ⅷ化合物用通式Ⅸ的席夫碱处理，Z-CH=N-R6    Ⅸ
其中R6同权利要求3，Z是醛ZCHO的残基，其中Z是烷基、芳基或杂环基，优选为苯基，
对反应产物进行水解或醇解；或者
(e)关于其中R和/或A可以含有游离氨基、羟基或羧基的式Ⅰ化合物的制备，裂解式Ⅹ化合物或其盐中的氨基、羟基和/或羧基保护基团，
Figure A9980776800162
其中R1是如权利要求1所定义的，Rh是氢或羧基保护基团，Rk同上面的R，Am同权利要求1中的A，其条件是满足至少下列条件之一：
(ⅰ)Rh是羧酸保护基团；
(ⅱ)Rk是R下所定义的残基，具有被保护的氨基、被保护的羟基和/或被保护的羧基；
(ⅲ)Am是A下所定义的残基，具有被保护的氨基、被保护的羟基和/或被保护的羧基，或者
(f)关于式Ⅰ化合物的易于水解的酯的制备，对式Ⅰ羧酸进行相应的酯化作用，或者
(g)关于式Ⅰ化合物的盐或水合物或所述盐的水合物的制备，将式Ⅰ化合物转化为盐或水合物或所述盐的水合物。
55、药物，含有根据权利要求1-49任意一项的化合物。
56、用于传染病的治疗和预防的药物，含有根据权利要求1-49任意一项的化合物。
57、根据权利要求1-49任意一项的化合物的用途，用于传染病的治疗和预防或者用于药物的制备。
58、根据权利要求56或57的药物，另外含有碳青霉烯类或β-内酰胺酶抑制剂。
59、根据权利要求58的药物，其中碳青霉烯类抗生素是亚胺培南。
60、根据权利要求58的药物，其中β-内酰胺酶抑制剂是(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸。
61、根据权利要求58-60任意一项的药物，其中第一种成分对第二种成分的重量比为约1∶20至约20∶1。
62、如权利要求58-60任意一项的药物，用于传染病、包括MRSA感染的治疗和预防。
63、药物，含有根据权利要求58-60任意一项的抗微生物组合物和治疗学上的惰性载体，特别是用于传染病、包括MRSA的治疗和预防。
64、根据权利要求1-49任意一项的化合物，是按照权利要求54所要求保护的方法或其明显的化学等价方法制备的。
65、基本上如本文所述的新颖的化合物、制剂、过程和方法。
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