CN1198833C - 带有碱性取代基的乙烯基－吡咯烷酮头孢菌素 - Google Patents
带有碱性取代基的乙烯基－吡咯烷酮头孢菌素 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式I所示的头孢菌素衍生物及其易水解酯和所述化合物的可药用盐，以及式I化合物、其酯和盐的水合物：其中X、R1、R2、R3如说明书中所定义；此外，本发明还涉及式I化合物的制备方法；该化合物用作药物活性物质的用途，特别是用于治疗和预防传染病；以及用于治疗和预防传染病的含有式I化合物的药物制剂。
Description
本发明涉及通式I所示的头孢菌素衍生物、其易水解酯和所述化合物的可药用盐，以及式I化合物、其酯和盐的水合物：
其中
X是CH或N；
R1是氢或环戊基；
R2是下式所示基团：
或
R3是氢，碱金属离子或叔铵基团；
R4是氢，氨基保护基，吡咯烷-2-基甲基，氮杂环丁-3-基甲基，亚氨基甲基，1-脒基(carbamimidoyl)；
R5是氢，二烷基氨基甲酰基，ω-羟烷基，ω-氨基烷基，吡啶鎓-1-基甲基，1-羟基-3-氨基甲基-丙基或(羟基)-(吡咯烷-2-基)甲基；
R6是氢，三氟甲基或羟基，以及
R7是烷基，ω-羟基-烷基，环烷基，3-吡咯烷基，3-氮杂环丁基，亚氨基甲基或1-脒基。
此外，本发明还涉及式I化合物的制备方法，该化合物作为药用活性物质的用途，特别是用于治疗和预防传染病，以及含有用于治疗和预防传染病的式I化合物的药物制剂，所述传染病特别是指由耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的传染病。
在优选的式I化合物及其易水解酯和所述化合物的可药用盐，以及式I化合物、其酯和盐的水合物中，
X是CH或N；
R1是氢；
R2是下式所示基团；
R3是氢，碱金属离子或叔铵基；
R4是氢，氨基保护基，亚氨基甲基或1-脒基；
R5是氢，羟基甲基；
R6是氢或基；以及
R7是甲基或2-羟基乙基。
式I化合物用于治疗由致病菌，特别是耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)和铜绿假单胞菌引起的传染病。
上述式I化合物中，R2取代的吡咯烷酮可以以E-构型
或Z-构型
存在。
通常优选式Ia化合物，即其中的吡咯烷酮是E-构型的化合物。
术语“氨基保护基”是指如在肽化学中使用的基团，例如烷氧羰基(例如叔丁氧羰基，烯丙氧羰基等)，取代的烷氧羰基(例如三氯乙氧羰基等)，任选取代的芳烷氧羰基(例如对硝基苄氧羰基或苄氧羰基)，芳烷基(例如三苯甲基或二苯甲基)，链烷酰基(例如甲酰基或乙酰基)，卤素-链烷酰基(例如氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基或三氟乙酰基)，或者甲硅烷基保护基(例如三甲基甲硅烷基)。
优选的氨基保护基是叔丁氧羰基(t-BOC)、烯丙氧羰基(ALLOC)或三苯甲基。
此处所用的术语“烷基”是指具有1至8个碳原子且优选1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基，乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。
此处所用的术语“ω-羟烷基”是指在端位带有羟基的定义如上的直链和支链饱和烃基，例如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等。
此处所用的术语“ω-氨基烷基”是指端位带有氨基的定义如上的直链和支链饱和烃基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基等。
此处所用的用于本发明的可药用盐包括衍生自金属、氨基酸和无机酸或有机酸的盐；优选的金属盐的实例是衍生自碱金属(例如锂(Li+)、钠(Na+)和钾(K+))的盐，及衍生自碱土金属(例如镁(Mg++))的盐；衍生自氨基酸的盐例如与精氨酸或赖氨酸的盐；无机酸盐的实例如氯化物、硫酸盐或磷酸盐，以及有机酸盐的实例如甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐等。特别优选氯化物、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐。
式I化合物的易水解酯是指在式I化合物2-位上的羧基以易水解酯基的形式存在。所述可为常规类型的酯的实例是低级链烷酰氧基烷基酯(例如乙酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯和1-新戊酰氧乙酯)，低级烷氧羰基氧烷基酯(例如甲氧羰基氧甲酯、1-乙氧羰基氧乙酯和1-异丙氧羰基氧乙酯)，内酯(例如2-苯并〔c〕呋喃酮酯和硫代苯酞酯)，低级烷氧甲酯(例如甲氧甲酯)和低级链烷酰氨基甲酯(例如乙酰氨甲酯)；还可使用其它酯(例如苄酯和氰甲酯)。这类酯的其它实例如下：(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯；2-〔(2-甲基丙氧基)羰基〕-2-戊烯酯；1-〔〔(1-甲基乙氧基)羰基〕氧〕乙酯；1-(乙酰氧)乙酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；1-〔〔(环己氧)羰基〕氧〕乙酯；以及3，3-二甲基-2-氧代丁酯。本领域普通技术人员所应理解的是，本发明化合物的易水解酯可以在所述化合物的游离羧基上形成。
式I化合物的盐的实例被定义在上述“可药用盐”范围下。
本发明优选的实施方案是式I化合物，其中X是CH或N和R2代表下式所示基团
其中R4是氢、亚氨基甲基或1-脒基；R5是氢或羟甲基；以及R6是氢或羟基。
在式I化合物的进一步优选的实施方案中，X是CH或N和R2代表下式所示基团
其中R4，R5和R6定义如上。
特别优选R5和R6是氢的式I化合物。
本发明特别优选的实施方案是式I化合物，其中X是CH和R2代表下式所示基团
其中R4定义如上。
进一步特别优选的化合物由X是N和R2代表下式所示基团的式I化合物组成：
其中R4定义如上。
进一步优选的实施方案是式I化合物及其易水解酯，所述化合物的可药用盐，和式I化合物及其酯和盐的水合物，其中
X是CH或N；
R1是氢或环戊基；
R2是下式所示基团
或
R3是氢，碱金属离子或叔铵基；
R4是氢，氨基保护基；
R5是氢，二烷基氨基甲酰基；以及
R6是氢或三氟甲基。
特别优选的化合物例如
A：(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
B：(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
C：(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-亚氨基甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
D：(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-脒基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
E：(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮杂环丁-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
F：(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-羟甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
式I化合物及其盐和易水解酯可以是水合的；水合作用可在制备方法的过程中完成或由于原始无水产物的吸湿性而逐渐发生。
本发明化合物可用作具有强有力和广谱的抗菌活性的抗菌素；尤其是针对耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)和铜绿假单胞菌。
根据本发明的产物可用作药物，例如以用于胃肠外给药的药物制剂形式，且为此目的优选将其制成用常规试剂(例如水或等渗压的常用盐或糖类(如葡萄糖)的溶液)稀释的冷冻干燥品或干粉制剂。
根据药理学活性化合物的性质，药物制剂可含有该化合物以防止和治疗哺乳动物、人和非人的传染病。通常每日剂量为大约10mg至大约4000mg，特别是大约50mg至大约3000mg；此外正如本领域普通技术人员所理解的，剂量的大小还取决于年龄、哺乳动物的条件以及所防止或治疗的疾病的类型。每日剂量的给药可以是一次性的或分成数次。可以考虑的平均一次剂量为大约50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
供试化合物为本发明的代表性化合物(上述A和B)。在Mueller Hinton琼脂中，接种物＝104CFU/点的条件下，以琼脂稀释方法测出最小抑制浓度来完成体外活性的测定。
体外活性(MIC〔μg/ml〕)
| A | B | |
| MIC金黄色葡萄球菌6538(MSSA)MIC金黄色葡萄球菌743(MRSA)MIC金黄色葡萄球菌270A(MRSA)MIC90(MRSA，n＝38)*MIC铜绿假单胞菌ATCC27853 | 0.52242 | 0.252444 |
*Mueller Hinton琼脂中的琼脂稀释方法，接种物：105CFU/点
体内功效的测定采用在小鼠身上用金黄色葡萄球菌270A(MRSA)感染的sc脓肿模型。剂量(ip)为10mg/kg。测得菌落形成单元(CFU)的半对数值。与未处理的对照组相比，化合物A在CFU数上减少了百倍以上。化合物A比用于由MRSA引起的临床感染的标准药物-万古霉素更具活性。
体内功效
| 化合物 | 小鼠数 | 半对数值CFU |
| 无万古霉素A | 333 | 6.925.284.72 |
本发明式I化合物及其可药用盐、水合物或易水解酯可根据本发明制备，例如通过
(a)用通式III羧酸或其活性官能衍生物
其中Rf是氢或氨基保护基，R1是氢、环戊基或羟基保护基以及X定义如上，处理式II化合物或其酯或盐
其中R2定义如上，式II化合物中存在的氨基和羧基可以是未保护的或被保护的；或者
(b)裂开式IV化合物或其盐中的氨基、羟基和/或羧基的保护基
其中R2定义如上，Rf是氢或氨基保护基，R1”是氢或羟基保护基，Rh是氢或羧基保护基，其条件是Rf、R1”和Rh中至少有一个是相应的保护基。
根据实施方案(a)，式II化合物与式III化合物或式III化合物的活性衍生物的反应本身可以已知的方式进行。式II化合物中的羧基可被保护起来，例如通过酯化形成容易裂开的酯；所述的酯例如甲硅烷酯(如三甲基甲硅烷酯)，叔丁酯，烯丙酯，对甲氧基苄酯或二苯甲酯。
式III酰化剂中存在的氨基可被保护起来。可能的保护基Rf例如是可由酸解裂开的保护基(如叔丁氧羰基或三苯甲基)，通过碱解裂开的保护基(如三氟乙酰基)，通过肼解裂开的保护基(如苯二甲酰亚氨基)或通过在Pd存在下催化裂开的保护基(如烯丙氧羰基)。优选的保护基是烯丙氧羰基，叔丁氧羰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基，特别是氯乙酰基。通过用硫脲处理可裂开最后提到的这些保护基。式II化合物的7-氨基可被例如甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)保护。
在式II的7-氨基化合物与式III羧酸或其活性官能衍生物反应中，例如游离羧酸可与式II化合物的上述酯在碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺)存在下在惰性溶剂(如乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯或二甲基甲酰胺)中反应，并继而裂开酯基。
根据另一实施方案，式II酸的盐(例如三烷基铵盐，如三乙铵盐)与式III羧酸的活性官能衍生物在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中反应。
根据进一步的实施方案，当不必保护式III酰化剂中存在的氨基时，优选的酰化反应包括使用式III酰化剂的活性官能衍生物，例如该羧酸的硫代磷酸混合酐、1-羟基苯并三唑酯或2-苯并噻唑硫酯。例如，硫代磷酸的混合酐可与式II化合物优选在极性溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、或DMF/异丙醇/水的混合物)中在碱(例如三乙胺)存在下反应。1-羟基苯并三唑酯以及2-苯并噻唑硫酯可与式II化合物在惰性有机溶剂(如氯化烃(如二氯甲烷)或二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙酸乙酯或上述溶剂与水的混合物)中反应。上述活性2-苯并噻唑硫酯以下式所示化合物为例，
该化合物是新的且是本发明的一部分。
在大约-40℃和+60℃之间的温度(例如室温)下，可便于进行式II7-氨基化合物与式III羧酸或其活性衍生物的反应。
本发明方法的实施方案(b)包括在噻唑或噻二唑环和/或被保护的吡咯烷环(R4为保护基)的2-位上被保护的氨基，和/或在式IV化合物中存在的被保护的羟基或羧基的脱保护(除去)，且该反应可进行如下：
氨基保护基的除去
可通过酸解(例如含水甲酸、三氟乙酸)裂开如上所述的氨基保护基(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)，或通过碱解裂开上述氨基保护基(例如三氟乙酰基)。此外，保护基可通过肼解(例如苯二甲酰亚氨基)裂开。裂开烯丙氧羰基可通过在Pd催化下将其转移给亲核试剂来完成。通过用硫脲处理可裂开氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基。
优选借助于低级链烷羧酸除去可通过酸解裂开的氨基保护基，该羧酸可以是卤化的；特别是，使用甲酸或三氟乙酸。该反应在酸中，或在共溶剂(例如卤化低级链烷(如二氯甲烷))存在下进行。尽管酸解可在略高或略低温度(例如在大约-30℃至+40℃的温度范围)下进行，但是，通常在室温下进行。在碱性条件下可裂开的保护基通常在0℃至30℃下用稀苛性碱水溶液水解。在大约0℃至30℃下，在酸性、中性或碱性介质中使用硫脲可裂开氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基。
羟基保护基的除去
术语“羟基保护基”是指在现有技术中惯用的保护基，例如三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、三苯甲基、低级链烷酰基、乙酰基、四氢吡喃基、苄基、对硝基苄基等。
优选的羟基保护基是现有技术公知的基团，例如，对于肟基的保护(式I化合物中R1＝氢)，通常可使用三苯甲基、低级链烷酰基(特别是乙酰基)、四氢吡喃基。
上述保护基可按如下条件除去：
-三苯甲基
在酸性溶剂，如90％甲酸中大约0至50℃下，或大约-20℃至25℃下，三乙基甲硅烷的三氟乙酸溶液中；
大约-50℃至25℃下，在盐酸的有机溶液中；
-乙酰基
大约0至50℃下，在甲醇或乙醇/水中，用弱无机碱。如碳酸氢钠；
-四氢吡喃基
在大约0℃至该混合物的沸点下，在醇(例如乙醇)中，用弱有机酸，如对甲苯磺酸。
羧基官能团上保护基的除去
术语“羧酸保护基”是指通常用以取代羧酸的酸性质子的保护基。作为羧基保护基，可应用在温和条件下容易转化为游离羧基的酯形式，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基2-(三甲基甲硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、苄基三苯甲基、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、优选二苯甲基、叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和烯丙基。
上述保护基可按如下条件除去：
二苯甲基
大约-40℃至室温下，三氟乙酸与茴香醚、苯酚、甲苯酚或三乙基硅烷；在醇(例如乙醇)或四氢呋喃中，氢与Pd/C；大约0至50℃下，BF3-醚合物的乙酸溶液；
叔丁基
大约-10℃至室温下，存在或不存在茴香醚、苯酚、甲苯酚或三乙基硅烷的情况下，甲酸或三氟乙酸和溶剂(例如二氯甲烷)；
对硝基苄基
大约0℃至室温下，在丙酮/水中的硫化钠；或在醇(例如乙醇)或四氢呋喃中氢与Pd/C；
p-甲氧基苄基
大约0至50℃下，甲酸；或大约-40℃至室温下，三氟乙酸和茴香醚、苯酚、或三乙基硅烷；
烯丙基
在三-正丁基锡氢化物和乙酸存在下，钯(O)催化的烷基转移反应，参见例如F.Guibé等人，J.Org.Chem.(1987)
52，4984-4993。
此外，进一步用于制备本发明化合物的方法是现有技术中公知的。用类似于在美国专利5,523,400中所述的方法且根据下面给出的实施例可制备式I化合物。
实施例1
(Z)-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯酰化剂的制备
0℃下，将2，2’-二硫代-二苯并噻唑(1.36g，4.1mmol)加入(Z)-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亚氨基乙酸1-烯丙基-1-甲基-吡咯烷鎓盐(1.89g，3.4mmol)的25ml乙腈悬浮液中。在40分钟内加入亚磷酸三乙酯(0.7ml，5.8mmol)的7ml乙腈溶液，且将混合物在室温下搅拌27小时。将沉淀过滤收集后，用乙腈和正己烷清洗。
产量：1.615g(82％)米色结晶
IR(KBr)1704，1619，1003cm-1
MS(ISP)580.2(M+H)+。
实施例2
2.1.(1R，3’R)-和(1S，3’R)-3-溴-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯混合物的制备
用50％氢氧化钠水溶液(72ml，0.894mol)处理(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸烯丙酯三氟乙酸盐(1∶3.2)(47.84g，0.089mol)的180ml二氯甲烷溶液。0℃下，在18分钟内向剧烈搅拌的该混合物中加入2-溴-4-氯-丁酰氯(21.62g，0.098mol)的90ml二氯甲烷溶液。0℃下，搅拌反应混合物1小时。分离各相，将水相用100ml二氯甲烷萃取2遍后，用50ml水清洗合并的有机相二遍。将其用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。将剩余黄色油状物(32g)再溶于380ml二氯甲烷；室温下，在剧烈搅拌的条件下，加入190ml 50％氢氧化钠水溶液和3.23g Dowex 2×10。6小时后，各相分离，用150ml二氯甲烷萃取水相二遍；将合并的有机相用100ml水洗一遍，用盐水洗一遍，再用硫酸镁干燥且浓缩。
产量：28.7g(定量)黄色油状物
IR(纯)1697cm-1
MS(ISP)317.2(M)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
2.2.(1R，3’S)-和(1S，3’S)-3-溴-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯混合物
IR(纯)1697cm-1
MS(ISP)317.1(M)+。
2.3.(3RS，3’RS)-和(3RS，3’SR)-3-溴-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯混合物
IR(纯)1695cm-1
MS(EI)259(M-OC3H5)+。
2.4.(RS)-3-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸烯丙酯
IR(纯)1700cm-1
MS(ISP)303.2(M)+。
2.5.(RS)-4-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-甲酸烯丙酯
IR(纯)1699cm-1
MS(ISP)345.2(M)+。
2.6.(RS)-4-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基)吡唑烷-1，2-二甲酸二烯丙酯
IR(KBr)1704cm-1
MS(ISP)404(M+H)+。
2.7.(3S，4R)-3-〔(R)-和〔(S)-3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸烯丙酯的1∶1混合物
IR(KBr)1702cm-1
MS(ISP)401.3(M+H)+。
2.8.(3R，3’S，5’S)-和(3S，3’S，5’S)-3-溴-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯混合物
IR(KBr)1699，1649cm-1
MS(EI)388(M+H)+。
2.9.(3R，3’S，5’R)-和(3S，3’S，5R)-3-溴-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1， 3’〕联吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯的1∶1混合物
IR(KBr)1698，1654cm-1
MS(ISP)388.1(M+H)+。
2.10.(RS)-3-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸烯丙酯
IR(KBr)1698cm-1
MS(ISP)319.2(M)+。
实施例3
3.1.(1R，3’R)和(1S，3’R)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物
将三苯膦(23.62g，0.090mol)和(1R，3’R)-与(1S，3’R)-3-溴-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯的混合物(28.56g，0.090mol)溶于80ml二氯甲烷。真空除去溶剂，并将剩余油在100℃下加热2小时。将生成的固体溶于130ml二氯甲烷，并在搅拌的条件下，将其加入1500ml正己烷中，从而使产物分离。滗去溶剂后，用1500ml二乙醚研制残余物。将由此形成的固体通过过滤收集后，用正己烷和二乙醚清洗，在真空干燥，得到45.1g(78％)无色晶体产物。
IR(KBr)1682cm-1
MS(ISP)499.3(M)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
3.2.(3R，3’S)和(3S，3’S)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物
IR(KBr)1684cm-1
MS(ISP)499.2(M)+。
3.3.(3RS，3’RS)和(3RS，3’SR)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物
IR(KBr)1684cm-1
MS(ISP)499.4(M+H)+。
3.4.(RS)-〔1-(1-烯丙氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物
IR(KBr)1687cm-1
MS(ISP)485.4(M+H)+。
3.5.(RS)-〔1-(1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物
IR(KBr)1688cm-1
MS(ISP)527.3(M)+。
3.6.(RS)-〔1-(1，2-二烯丙氧羰基-吡唑烷-4-基)-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物
IR(KBr)1688cm-1
MS(ISP)585.5(M)+。
3.7.〔(R)-和〔(S)-1-〔(S)-1--烯丙氧羰基-吡咯烷-2-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物的1∶1混合物
IR(KBr)1682cm-1
MS(ISP)513.4(M)+。
3.8.(3S，4R)-〔(R)-和〔(S)-1-(1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物的1∶1混合物
IR(KBr)1690cm-1
MS(ISP)581.2(M+H)+。
3.9.(3R，3’S，5’S)-和(3S，3’S，5’S)-(1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的1∶1混合物
IR(KBr)1687cm-1
MS(ISP)570.3(M)+。
3.10.(3R，3’S，5’R)-和(3S，3’R，5’S)-(1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的1∶1混合物
IR(KBr)1686cm-1
MS(ISP)570.3(M)+。
3.11.(RS)-〔1-(1-烯丙氧羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物(1∶1)
IR(KBr)1679cm-1
MS(ISP)499.2(M)+。
实施例4
4.1.(E)-(2R，6R，7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯
将(1R，3’R)和(1S，3’R)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物(43.5g，0.075mol)和(2R，6R，7R)-叔丁氧羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯(33.74g，0.068mol)在950ml环氧丁烷中回流1.5小时。真空除去溶剂，将剩余物通过柱色谱(300gSiO2，乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1，3∶1)纯化得到67.8g黄色泡沫状含有产物和氧化三苯膦的1∶1(摩尔比)混合物。继续进行下一步无需进一步纯化。
IR(KBr)1781，1744cm-1
MS(ISP)732.5(M+NH4)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
4.2.(E)-(2R，6R，7R)-3-〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1782，1744，1705cm-1
MS(ISP)732.4(M+NH4)+。
4.3.(E)-(2R，6R，7R)-3-〔(R)-和-〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物
IR(KBr)1780，1744，1704cm-1
MS(ISP)715.4(M+H)+。
4.4.(E)-(2R，6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1782，1743，1713cm-1
MS(ISP)718.4(M+NH4)+
4.5.(E)-(2R，6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1779，1743，1692cm-1
MS(ISP)760.5(M+NH4)+。
4.6.(E)-(2R，6R，7R)-3-〔1-〔(3S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1782，1711cm-1
MS(ISP)797.0(M+H)+。
实施例5
5.1.(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的1∶1混合物
将上述(E)-(2R，6R，7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯和氧化三苯膦的混合物(67.8g，0.068mol)的400ml二氯甲烷溶液冷却至-10℃。逐滴向其中加入间氯过苯甲酸(70％，16.82g，0.068mol)的250ml二氯甲烷溶液。在-5至0℃，将生成的溶液搅拌2.5小时；加入150ml硫代硫酸钠水溶液(5％)并搅拌该混合物15分钟。相分离后，用100ml二氯甲烷萃取水相二遍；将合并的有机相用每次150ml硫代硫酸钠水溶液(5％)、碳酸氢钠(5％)以及最后用盐水清洗。将溶液用硫酸镁干燥后，过滤，再浓缩，并通过柱色谱(1000g SiO2，乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1，1∶0和乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化。
产量：36.3(73％)
IR(KBr)1797，1711cm-1
MS(ISP)748.5(M+NH4)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
5.2.(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-3-〔(S)-
1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物
IR(KBr)1796，1710cm-1
MS(ISP)748.5(M+NH4)+。
5.3.(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-3-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物(在联吡咯烷部分的C3’上的构型为R和S)
IR(KBr)1796，1716cm-1
MS(ISP)748.5(M+NH4)+。
5.4.(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物
IR(KBr)1797，1718cm-1
MS(ISP)734.5(M+NH4)+。
5.5.(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的1∶1混合物
IR(KBr)1795，1721，1692cm-1
MS(ISP)776.5(M+NH4)+。
5.6.(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-3-〔1-〔(3S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物
IR(KBr)1796，1716cm-1
MS(ISP)813.4(M+H)+。
实施例6
6.1.(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
-30℃下，在20分钟内，将三溴化磷(19.1ml，0.203mol)的56ml二氯甲烷溶液加入(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的1∶1混合物(36.3g，0.050mol)的370ml二氯甲烷溶液中。在-30℃下，搅拌1.5小时后，将混合物加热至-5℃并用800ml冷水骤冷。相分离后，用300ml二氯甲烷萃取水相二遍；将合并的有机相用500ml水和盐水清洗并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂后，用乙酸乙酯和正己烷的1∶1混合物(700ml)处理剩余物。通过过滤收集沉淀。
产量：32.9g(91％)橙色结晶
IR(KBr)1785，1715cm-1
MS(ISP)732.5(M+NH4)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
6.2.(E)-(6R，7R)-3-〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1786，1712cm-1
MS(ISP)732.5(M+NH4)+。
6.3.(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-和〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物
IR(KBr)1785，1712cm-1
MS(ISP)732.6(M+NH4)+。
6.4.(E)-(6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1786，1717cm-1
MS(ISP)718.6(M+NH4)+。
6.5.(E)-(6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1784，1688cm-1
MS(ISP)760.6(M+NH4)+。
6.6.(E)-(6R，7R)-4-〔3-(2-二苯甲氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基〕吡唑烷-1，2-二甲酸二烯丙酯
IR(KBr)1785cm-1
MS(ISP)800.6(M+H)+。
6.7.(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔(S)-1-烯丙氧羰基吡咯烷基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1784cm-1
MS(ISP)729.3(M+H)+。
6.8.(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔(3S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1790，1713cm-1
MS(ISP)797.4(M+H)+。
6.9.(E)-(6R，7R)-3-〔(3’S，5’S)-1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1787，1713cm-1
MS(ISP)786.4(M+H)+。
6.10.(E)-(6R，7R)-3-〔(3’S，5’R)-1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1786，1712cm-1
MS(ISP)786.5(M+H)+。
6.11.(E)-(6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-4-氮杂环丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
IR(KBr)1780，1700cm-1
MS(ISP)715.3(M+H)+。
实施例7
7.1.(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
0℃下，将32ml茴香醚和180ml三氟乙酸加入(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(32.9g，0.046mol)的320ml二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌2.5小时后，浓缩至体积为50ml，并倒在1000ml冰冷的二乙醚中。将沉淀出的固体通过过滤收集并干燥。
产量：24.9g(98％)米色固体
IR(KBr)1782，1680cm-1
MS(ISP)466.4(M+NH4)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
7.2.(E)-(6R，7R)-3-〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
IR(KBr)1782，1679cm-1
MS(ISP)466.3(M+NH4)+。
7.3.(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-和〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐的混合物
IR(KBr)1783，1678cm-1
MS(ISP)449.5(M+H)+。
7.4.(E)-(6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
IR(KBr)1783，1681cm-1
MS(ISP)435.5(M+H)+。
7.5.(E)-(6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
IR(KBr)1784，1681cm-1
MS(ISP)492.3(M-H+NH3)-。
7.6.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-(1，2-二烯丙氧羰基-吡唑烷-4-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
m.p.148-149℃
7.7.(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔(S)-1-烯丙氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(1∶0.2)
IR(KBr)1780，1690cm-1
MS(ISP)463.3(M+H)+。
7.8.(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔(3S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1779，1686cm-1
MS(ISP)531.3(M+H)+。
7.9.(E)-(6R，7R)-3-〔(3’S，5’S)-1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(1∶0.4)
IR(KBr)1779，1681cm-1
MS(ISP)520.2(M+H)+。
7.10.(E)-(6R，7R)-3-〔(3’S，5’R)-1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(1∶0.5)
IR(KBr)1779，1681cm-1
MS(ISP)520.3(M+H)+。
实施例8
8.1.(6R，7R)-3-〔(E)-(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
室温下，用(Z)-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亚氨基-硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯(4.5g，7.76mmol)处理(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(3.90g，7.06mmol)的75ml DMF溶液48小时。真空浓缩反应混合物后，将剩余物在550ml乙酸乙酯和375ml水间分配。除去固体后，相分离并用150ml乙酸乙酯萃取水相；浓缩合并的有机相，由此分离产物。通过过滤收集该产物后，将其用乙酸乙酯清洗并干燥。
产量：4.42g(68％)米色晶体
IR(KBr)1785，1681cm-1
MS(ISP)878.6(M+NH4)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
8.2.(6R，7R)-3-〔(E)-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1784，1680cm-1
MS(ISP)878.6(M+NH4)+。
8.3.(6R，7R)-3-〔(E)-(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸混合物
IR(KBr)1783，1681cm-1
MS(ISP)861.5(M+H)+。
8.4.(6R，7R)-3-〔(E)-1-(1-烯丙氧羰基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1784，1683cm-1
MS(ISP)864.3(M+NH4)+。
8.5.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1，2，-二烯丙氧羰基-吡唑烷-4-基)-3-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
m.p.184-185℃
MS(ISP)946.1(M+H)+。
8.6.(6R，7R)-3-〔(E)-1-〔(S)-1-烯丙氧羰基-吡咯烷-2-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1790，1681cm-1
MS(ISP)875.4(M+H)+。
8.7.(6R，7R)-3-〔(E)-1-〔(3S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1790，1687cm-1
MS(ISP)943.7(M+H)+。
实施例9
9.1.(6R，7R)-3-〔(E)-(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸混合物
室温下，用(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)三苯甲氧基亚氨基乙酸1-苯并三唑酯(782mg，1.43mmol)处理(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-和(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(721mg，1.3mmol)的25ml DMF溶液36小时。真空浓缩反应混合物，并将剩余物在100ml乙酸乙酯和50ml水间分配。过滤除去不溶物后，相分离并浓缩有机相，由此沉淀出产物。将固体通过过滤收集后，用乙酸乙酯清洗并干燥。
产量：725mg(60％)
IR(KBr)1783，1681cm-1
MS(ISP)860.6(M+H)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
9.2.(6R，7R)-3-〔(E)-(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1783，1679cm-1
MS(ISP)860.5(M+H)+。
9.3.(6R，7R)-3-〔(E)-1-(1-烯丙氧羰基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1785，1680cm-1
MS(ISP)846.6(M+H)+。
9.4.(6R，7R)-3-〔(E)-1-(1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1782，1673cm-1
MS(ISP)888.5(M)+。
9.5(6R，7R)-3-〔(E)-1-(1，2-二烯丙氧羰基-吡唑烷-4-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1756cm-1
MS(ISP)536.3(M+H)+。
9.6.(6R，7R)-3-〔(E)-1-〔(3S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1790，1686cm-1
MS(ISP)942.4(M+H)+。
9.7.(6R，7R)-3-〔(E)-1-〔(S)-1-烯丙氧羰基-吡咯烷-2-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1783，1685cm-1
MS(ISP)874.5(M+H)+。
实施例10
10.1.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
将1.87ml(7.66mmol)N，0-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺加入(6R，7R)-3-〔(E)-(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸(4.12g，4.79mmol)的280ml二氯甲烷悬浮液；继而，将由此形成的橙色溶液用84mg(0.12mmol)双(三苯膦)-钯(II)-二氯化物、5.48ml(95.8mmol)乙酸和11.7ml(44.1mmol)氢化三丁基锡处理并在室温下搅拌40分钟。加入数滴水后，将悬浮液倒在含12ml 6M氯化氢二乙醚溶液的1500ml二乙醚中。搅拌悬浮液2小时后，过滤收集产物。
产量：4.04g(99％)米色固体
IR(KBr)1781，1659cm-1
MS(ISP)777.4 (M+H)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
10.2.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基.亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
IR(MIR)1779，1660cm-1
MS(ISP)777.4(M+H)+。
10.3.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐的混合物
IR(KBr)1780，1660cm-1
MS(ISP)777.3(M+H)+。
10.4.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮杂环丁-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
IR(KBr)1780，1667cm-1
MS(ISP)763.3(M+H)+。
10.5.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐的混合物
IR(KBr)1780，1659cm-1
MS(ISP)776.4(M+H)+。
10.6.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮杂环丁-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
IR(KBr)1780，1661cm-1
MS(ISP)762.5(M+H)+。
10.7.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
IR(KBr)1778，1661，1631cm-1
MS(ISP)804.7(M+H)+。
10.8.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡唑烷-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸(1∶1)盐酸盐
m.p.163-164℃
IR(KBr)1785cm-1
MS(ISP)778.4(M+H)+。
10.9.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-氧代-2-〔(3R，4R)-4-三氟甲基-1-吡咯烷-3-基甲基〕-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸(1∶2)盐酸盐
IR(KBr)1790，1633cm-1
MS(ISP)859.4(M+H)+。
实施例11
11.1.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
在0-5℃下，将1.69ml三乙基硅烷加入(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐(4.04g，4.76mmol)的26ml三氟乙酸溶液中，并搅拌该混合物30分钟。在搅拌的条件下，将反应混合物倒在780ml冰冷的二乙醚中；由此分离出米色固体产物。搅拌1小时后，将该固体通过过滤收集并干燥。通过硅胶色谱(MCI Gel 75-150μ，使用乙腈浓度提高的梯度水)纯化产物。
产量：1.24g(49％)
IR(MIR)1764，1658cm-1
MS(ISP)535.1(M+H)+。
1H-NMR(DMSO，250MHz)：inter aliaδ1.92-2.16(m，2H)；3.60(d，J＝17Hz，1H)；3.79(d，J＝17Hz，1H)；4.66，(m，1H)；5.07(d，J＝8Hz，1H)；5.75(dd，J＝5Hz，J＝8Hz 1H)；7.30(s，1H)；8.05(s，2H)；9.46(d，J＝8Hz，1H)；10.3(s br，1H)；12.0(s br，1H)ppm.
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
11.2.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1766，1687cm-1
MS(ISP)535.2(M+H)+。
1H-NMR(DMSO，250MHz)：inter aliaδ1.92-2.16(m，2H)；3.69(s，2H)；4.58(m，1H)，5.08(d J＝8Hz，1H)；5.75(dd，J＝5Hz，J＝8Hz，1H)；7.30(s，1H)；8.05(s，2H)；9.44(d，J＝8Hz，1H)；10(s br，1H)ppm.
11.3.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物
IR(KBr)1765，1659cm-1
MS(ISP)535.3(M+H)+。
11.4.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮杂环丁-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1762，1689，1668cm-1
MS(ISP)521.2(M+H)+。
11.5.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟 基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1766，1670cm-1
MS(ISP)534.2(M+H)+。
11.6.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
IR(KBr)1775，1667cm-1
MS(ISP)534.3(M+H)+。
11.7.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮杂环丁- 3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
IR(KBr)1776，1669cm-1
MS(ISP)520.2(M+H)+。
11.8.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
IR(KBr)1774，1664cm-1
MS(ISP)562.4(M+H)+。
11.9.7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡唑烷-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1 -氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1756cm-1
MS(ISP)536.3(M+H)+。
11.10(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡唑烷-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
m.p.239-240℃
IR(KBr)1764cm-1
MS(ISP)535.3(M+H)+。
11.11.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-(2-氧代-1-吡咯烷-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1785，1624cm-1
MS(ISP)549.1(M+H)+。
11.12(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-(2-氧代-1-吡咯烷-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1767cm-1
MS(ISP)548.2(M+H)+。
11.13.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-〔(3R，4R)-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1770，1665cm-1
MS(ISP)616.3(M+H)+。
11.14.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-〔(3R，4R)-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1768，1625cm-1
11.15.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(3’S，5’R)-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1768，1656cm-1
MS(ISP)606.1(M+H)+。
11.16.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(3’S，5’S)-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸甲酸盐(1∶1)
IR(KBr)1768cm-1
MS(ISP)606.1(M+H)+。
11.17.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(3’S，5’R)-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1766，1656cm-1
MS(ISP)605.3(M+H)+。
11.18.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(3’S，5’S)-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1767，1657cm-1
MS(ISP)605.1(M+H)+。
实施例12
12.1.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物
将451mg(1.19mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基uronium-六氟磷酸盐(HBTU)加入454g(1.19mmol)(Z)-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)环戊氧基亚氨基-乙酸1-烯丙基-1-甲基-吡咯烷鎓盐的9.5ml二甲基甲酰胺悬浮液中，并搅拌该混合物1小时。将(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-和〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐的混合物(600mg，1.08mmol)加入所生成的橙色溶液中，并在室温下搅拌该混合物40小时。真空浓缩反应混合物，并在100ml乙酸乙酯和70ml水间分配剩余物。相分离后，将有机相浓缩使得沉淀出产物。将该固体通过过滤收集后，用乙酸乙酯清洗并干燥，得到291mg(39％)米色无定形粉末。按照实施例9除去烯丙氧羰基保护基通过硅胶色谱纯化产物(MCI Gel 75-150μ，使用乙腈浓度提高的梯度水)。
产量：40mg(16％)米色固体
IR(KBr)1771，1672cm-1
MS(ISP)603.3(M+H)+。
12.2.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1777，1670cm-1
MS(ISP)603.2(M+H)+。
实施例13
13.1.(6R，7R)-3-〔(E)-(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物
室温下，用(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-环戊氧基亚氨基-硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯(445mg，1.1mmol)处理(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐的混合物(555mg，1.0mmol)的20ml DMF悬浮液12小时。真空浓缩反应混合物，并将剩余物在70ml乙酸乙酯和50ml水的混合物中研制。将固体通过过滤收集后，用水和乙酸乙酯清洗并干燥。
产量：484mg(71％)。
IR(KBr)1778，1677，1629cm-1
MS(ISP)686.4(M+H)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
13.2.(6R，7R)-3-〔(E)-1-(1-烯丙氧羰基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1774，1673cm-1
MS(ISP)672.4(M+H)+。
13.3.(6R，7R)-3-〔(E)-1-(烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
IR(KBr)1779，1676，1630cm-1
MS(ISP)714.5(M+H)+。
实施例14
14.1.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物
使用实施例9所述方法除去(6R，7R)-3-〔(E)-(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物中的烯丙氧羰基保护基。通过硅胶色谱(MCI Gel 75-150μ，使用乙腈浓度提高的梯度水)纯化粗产物(328mg)。纯产物由色谱级份结晶并通过过滤收集。
产量：102mg(28％)黄色晶体
IR(KBr)1770，1666，1625cm-1
MS(ISP)602.4(M+H)+。
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：
14.2.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮杂环丁-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
IR(KBr)1780，1661cm-1
MS(ISP)588.3(M+H)+。
14.3.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
IR(KBr)1771，1665，1627cm-1
MS(ISP)630.6(M+H)+。
实施例15
(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-亚氨基甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
将200mg甲亚氨酸乙酯盐酸盐和100mg(0.2mmol)(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸加入66mg氢化钠(65％在矿物油中)的2ml DMSO悬浮液中。室温下，搅拌该反应混合物30分钟，而后用数滴水将其水解。利用水∶乙腈＝9∶1洗脱，将其在MCI硅胶上通过反相色谱纯化。
产量：30mg。
IR(KBr)1767cm-1
MS(ISP)562.2(M+H)+。
实施例16
(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-脒基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
将13μl四甲基胍和53mg(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸加入150mg〔1，2，4〕三唑-1-脒(carboxami dine)盐酸盐的1ml DMSO溶液中。室温下，搅拌1小时后，利用水∶乙腈＝9∶1洗脱，将反应混合物在MCI硅胶上通过反相色谱纯化。
产量：30mg
IR(KBr)1769cm-1
MS(ISP)577.0(M+H)+。
实施例17
根据上述实施例中描述的步骤制备以下化合物：17.1.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-羟甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.2.(6R，7R)-3-〔(E)-5’-氨基甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.3.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟 基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-5’-吡啶-1-鎓-1-基甲基-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸根
17.4.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-(1-羟基-3-甲基氨基-丙基)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.5.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-4’-羟基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.6.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-(羟基-吡咯烷-2-基甲基)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.7.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡咯烷-3-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.8.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮杂环丁-3-基甲基-2-氧代-1-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.9.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1’-氮杂环丁-3-基甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.10.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1’-吡咯烷-2-基甲基-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.11.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(2-羟基-乙氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.12.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-甲氨基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.13.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-环丙氨基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.14.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(亚氨基甲氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.15.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-胍基乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.16.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.17.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-〔2-(吡咯烷-3-基氨基)乙基〕-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.18.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(氮杂环丁-3-基氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.19.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-脒基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.20.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-亚氨基甲基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.21.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-脒基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.22.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-亚氨基甲基-氮杂环丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.23.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-脒基-氮杂环丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.24.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-羟甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.25.(6R，7R)-3-〔(E)-5’-氨基甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.26.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-5’-吡啶-1-鎓-1-基甲基-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸根
17.27.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-(1-羟基-3-甲氨基-丙基)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸酯
17.28.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-4’-羟基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸酯
17.29.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-(羟基-吡咯烷-2-基甲基)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸酯
17.30.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡咯烷-3-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.31.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮杂环丁-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.32.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1’-氮杂环丁-3-基甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.33.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1’-吡咯烷-2-基甲基-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.34.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(2-羟基-乙氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.35.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-甲氨基乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.36.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-环丙氨基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.37.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(亚氨基甲基氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.38(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-胍基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.39.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.40.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-〔2-(吡咯烷-3-基氨基)乙基〕-吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.41.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(氮杂环丁-3-基氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.42.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-脒基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.43.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-亚氨基甲基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.44.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-脒基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.45.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-亚氨基甲基-氮杂环丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
17.46.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-脒基-氮杂环丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
Claims (2)
1.(1R，3′R)和(1S，3′R)-(1′-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1，3′〕联吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物。
2.(1R，3′R)-和(1 S，3′R)-3-溴-2-氧代-〔1，3′〕联吡咯烷基-1′-甲酸烯丙酯的混合物。
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