ES2251508T3 - Preparacion de sales de fosfonio sustituidas por 3-pirrolidina lactama n-protegida. - Google Patents
Preparacion de sales de fosfonio sustituidas por 3-pirrolidina lactama n-protegida.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de compuestos de bipirrolidinilo de fórmula I en donde * significa un centro asimétrico con una con- figuración (R) o (S) y X representa cloro, bromo o yodo; comprende etapa 1) acoplar el compuesto de fórmula II en donde * es como se ha definido antes con un compuesto de fórmula X(CH2)2CH(X)COX en donde X es independientemente uno de otro cloro, bromo o yodo; y ciclización subsiguiente en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula III en donde * y X son como se ha definido antes; etapa 2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con trifenilfosfina para obtener la sal de fosfonio de fórmula IV en donde * y X son como se ha definido antes; y etapa 3) hacer reaccionar la sal de fosfonio de fórmula IV con di-ter.-butil-dicarbonato bajo condiciones de hidroge- nación para obtener el compuesto de fórmula I.
Description
Preparación de sales de fosfonio sustituidas por
3-pirrolidina lactama
N-protegida.
El invento se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de compuestos de halogenuro de
(1'-ter-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']-dipirrolidinil-3-(R,S)-il)-trifenil-fosfonio
de fórmula I
en donde * significa un centro
asimétrico con una configuración (R) o (S) y X representa cloro,
bromo o
yodo;
Los compuestos de fórmula I son conocidos por la
PE-A-0 849 269 y pueden obtenerse
con síntesis de múltiples etapas del derivado de
[1,3']bipirrolidinil-2-oxo
aliloxicarbonilo (ALLOC) protegido correspondiente mediante
separación del grupo protector aliloxicarbonilo y reacción de
protección con una fracción de ter-butoxicarbonilo
para dar compuestos
[1,3']bipirrolidinil-2-oxo
ter-butoxicarbonil(t-BOC)protegidos
de fórmula I.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de
fórmula I pueden prepararse en forma mejorada y mas corta con el
procedimiento del presente invento. El nuevo procedimiento para la
preparación de compuestos de
(1'-ter-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-3-(R,S)-il)-trifenil-fosfonio
de fórmula I
en donde * significa un centro
asimétrico con una configuración (R) o (S) y X representa cloro,
bromo o
yodo;
comprende
etapa 1) acoplar
N-bencil-3-pirrolidinamina
de fórmula II
en donde * es como se ha definido
antes,
con un compuesto de fórmula
X(CH_{2})_{2}CH(X)COX
en donde X es independientemente uno de otro
cloro, bromo o yodo; y ciclización subsiguiente en presencia de una
base para obtener un compuesto de fórmula III
en donde * y X son como se ha
definido
antes;
etapa 2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
III con trifenilfosfina para obtener la sal de fosfonio de
fór-
mula IV
mula IV
en donde * y X son como se ha
definido antes;
y
etapa 3) hacer reaccionar la sal de fosfonio de
fórmula IV con
di-ter.-butil-dicarbonato bajo
condiciones de hidrogenación para obtener el compuesto de fórmula
I.
Sorprendentemente se ha encontrado que la
N-bencil-3-pirrolidinamina
de fórmula II sufre la secuencia de reacción descrita antes para
dar los compuestos de fórmula I, a pesar de la inestabilidad
esperada del intermedio III. Los derivados protegidos
t-Boc y Alloc correspondientes del material de
partida de fórmula II no son disponibles con el procedimiento
descrito.
En las fórmulas estructurales de los compuestos
dados en esta solicitud, un enlace en cuña 6 indica
un sustituyente que está por encima del plano del papel.
En las fórmulas estructurales de los compuestos
dados en esta solicitud, un enlace de trazos 7
indica un sustituyente que está por encima del plano del papel.
Los compuestos del invento del procedimiento
presente exhiben estereoisomerismo y pueden ser cualquier
esteroisómero. Los compuestos del invento del procedimiento
presente que tienen un átomo de carbono asimétrico pueden obtenerse
como mezclas racémicas de estereoisómeros que pueden resolverse, en
las etapas apropiadas en el procedimiento de este invento con
métodos bien conocidos en el arte para obtener un estereoisóemro
dado o enantiómero puro que tiene la estereoconfiguración deseada.
Alternativamente los isómeros deseados pueden sintetizarse
directamente con métodos conocidos en el arte.
El átomo de carbono asimétrico en el compuesto
del presente invento se designa como "*". La
estereo-configuración del átomo de carbono
asimétrico denotado como "*" puede designarse de conformdiad
con el estereoisómero particular que representa. Los compuestos del
presente invento incluyen aquellos compuestos en donde el átomo de
carbono denotado como "*" tienen la configuración S, R o R,S,
de preferencia la configuración R.
El término halógeno significa cloro, bromo e
yodo, mas preferentemente cloro o bromo, halógeno mas preferido es
bromo.
Los compuestos del presente invento se preparan
como se muestra en el Esquema reaccional 1.
Esquema reaccional
1
en donde * y X son como se ha
definido
antes.
En el 1^{er} paso de la reacción el compuesto
de fórmula II se acopla con 1-4 equivalentes, de
preferencia 1-2 equivalentes de
X(CH_{2})_{2}CH(X)COX en donde X es
independientemente uno de otro cloro o bromo o yodo, de preferencia
bromo (ver mas adelante la preparación) en presencia de bases tales
como Na_{3}PO_{4}, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KOH o
NaOH, de preferencia Na_{3}PO_{4} y un disolvente apropiado.
Los disolventes apropiados son disolventes polares apróticos tal
como acetonitrilo (CH_{3}CN), sulfóxido de dimetilo (DMSO),
dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida (DMF), de
prefe-rencia CH_{3}CN. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura de reacción entre alrededor de -20ºC y
alrededor de 30ºC, de preferencia a una temperatura de reacción
entre alrededor de -10ºC y alrededor de 10ºC. A continuación se
lleva a cabo una reacción de ciclización con el producto de
acoplamiento intermedio para obtener compuestos de fórmula III. La
reacción de ciclización se lleva a cabo en presencia de
1-3 equivalentes, de preferencia
2-2,5 equivalentes a una base tal como K2CO_{3},
Na_{2}CO_{3}, KOH o NaOH, de preferencia NaOH en solución
acuosa, a una temperatura de redacción entre alrededor de -10ºC y
alrededor de 50ºC de preferencia entre alrededor de 10ºC y
alrededor de 30ºC.
Compuestos de fórmula
X(CH_{2})_{2}CH(X)COX en donde X es
independientemente uno de otro cloro o bromo o yodo se encuentran en
el comercio o se sintetizan de conformidad con métodos conocidos a
partir de los libros de texto. Por ejemplo el compuesto de fórmula
X(CH_{2})_{2}CH(X)COX en donde X es
cloro se prepara de conformidad con Mathew, K.K. et al.
Indian J. Chem., Sect. B (1981), 20B(4),
340-2. El compuesto de fórmula
X(CH_{2})_{2}CH(X)COX en donde X es
bromo se prepara de conformidad con Marinelli, E.R. et al.
Tetrahedron (1996), 52(34), 11177-11214. El
compuesto de fórmula
X(CH_{2})_{2}CH(X)COX en donde X es
yodo puede obtenerse haciendo reaccionar el tribromuro (X=Br) con
NaI en CH_{3}CN.
En una modalidad preferida del invento el
compuesto de fórmula IIIa
se forma de conformidad con el
1^{er} paso antes descrito de la reacción. El compuesto de fórmula
IIIa es nuevo y por consiguiente parte del presente
invento.
En el 2º paso del procedimiento el compuesto de
fórmula III se hace reaccionar con 1-5 equivalentes,
de preferencia 2-4 equivalentes de trifenilfosfina
para obtener la sal de fosfonio de fórmula IV. La reacción se lleva
a cabo en un disolvente aromático tal como tolueno,
o-xileno, m-xileno,
p-xileno o benceno, de preferencia tolueno a una
temperatura de reacción entre alrededor de 20ºC y alrededor de
180ºC, de preferencia entre alrededor de 80ºC y alrededor
de 140ºC.
de 140ºC.
En una modalidad preferida del invento el
compuesto de fórmula IVa
se forma de conformidad con el 2º
paso antes descrito de la reacción. El compuesto de fórmula IVa es
nuevo y por consiguiente parte del presente
invento.
En el 3^{er} paso del procedimiento la sal de
fosfonio de fórmula IV se hace reaccionar con 1-5
equivalentes, de preferencia 2-4 equivalentes de
di-ter.-butil-dicarbonato
(comercialmente disponible a partir de Fluka) bajo condiciones de
hidrogenación en presencia de un catalizador tal como Pd/C
(comercialmente disponible a partir de Degussa) de preferencia con
10% de Pd sobre carbón activado, para obtener los compuestos de
fórmula I. La reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico
tal como metanol, etanol o isopropanol, de preferencia en metanol a
una temperatura de reacción entre alrededor de 10ºC y alrededor de
100ºC, de preferencia entre alrededor de 40ºC y alrededor
de 80ºC.
de 80ºC.
En una modalidad preferida del invento los pasos
1-3 se llevan a cabo para los compuestos en donde *
significa un centro asimétrico con configuración (R) y X es cloro o
bromo, de preferencia bromo.
Los compuestos de fórmula II, utilizados como
material de partida en el presente procedimiento se preparan de
conformidad con las etapas de reacción a -> b -> c como se
muestra en el esquema reaccional 2. La preparación del compuesto de
fórmula II es también parte del presente invento.
Esquema reaccional
2
en donde R^{1} es alquilo,
R^{2} es un grupo protector amínico y * es como se ha definido
antes.
Los términos que ya se han citado y se
mencionarán en la descripción del invento son como se define a
continuación:
El término "alquilo" como se utiliza aquí
denota un radical hidrocarbúrico de cadena lineal o ramificada
opcionalmente sustituido conteniendo 1 a 12 átomos de carbono, tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo,
decilo, undecilo, dodecilo y sus isómeros.
Alquilo en R^{1} es de preferencia radical
hidrocarbúrico de cadena lineal o ramificada no sustituido
conteniendo 1 a 4 átomos de carbono, siendo mas preferido metilo o
etilo y lo mas preferido metilo.
El término "grupo protector amino" como se
utiliza aquí se refiere a grupos tal como los utilizados en la
química de los péptidos, tal como un grupo aliloxicarbonilo (ALLOC),
un grupo de alcoxicarbonilo inferio tal como
ter-butoxicarbonilo (t-BOC) y
similares, un grupo de alcoxicarbonilo inferior sustituido tal como
tricloro-etoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo
opcionalmente sustituido por ejemplo
p-nitrobenciloxicarbonilo o
benci-loxicarbonilo (Z), un grupo arilalquilo tal
como trifenil-metilo (tritilo), bernzhidrilo o
bencilo, un grupo alcanoilo tal como formilo, acetilo o benzoilo, un
grupo halógeno-alcanoilo tal como trifluoroacetilo o
un grupo protector silílico tal como el grupo
ter-butildimetilsililo.
Grupos protectores amino preferidos son
benciloxi-carbonilo,
ter-butoxicarbonilo o aliloxicarbonilo.
Un protector amino especialmente preferido para
R^{2} es el grupo benciloxicarbonilo.
El término "alcoxilo inferior" significa un
grupo alquilo como se ha definido antes que está enlazado vía un
átomo de oxígeno. Ejemplos son metoxilo, etoxilo, propiloxilo,
butoxilo, ter.butoxilo y similares.
El término "arilo" como se utiliza aquí
denota un grupo fenilo opcionalmente sustituido (Ph) en donde uno o
mas átomos de aril hidrógeno puede(n) estar
sustituido(s) por uno o mas grupos de fenilo, grupos de
alquilo, grupos de alcoxilo inferior, grupos de alquilo halogenados,
átomos de halógeno o nitro. Ejemplos son fenilo,
o-tolilo, m-tolilo,
p-tolilo, o-metoxifenilo,
m-metoxifenilo, p-metoxifenilo,
o-trifluorometilfenilo,
m-trifluorometilfenilo,
p-trifluorometilfenilo,
o-triclorometilfenilo,m-triclo-rometilfenilo,
p-triclorometilfenilo,
p-fluorofenil p-clorofenilo,
p-bromofenilo, p-nitrofenilo.
El término "ariloxilo" significa un grupo
arilo como se ha definido antes que está enlazado vía un átomo de
oxígeno. Ejemplos son feniloxilo, benciloxilo y similares.
El término "alcoxicarbonilo inferior" denota
residuos de alcoxilo inferior, como se define, unidos a un grupo
carbonilo (-C=O)). Ejemplos son metoxicarbonilo,
etoxi-carbonilo, propoxicarbonilo,
ter-butoxicarbonilo y si-
milares.
milares.
El término "ariloxicarbonilo" denota
residuos ariloxilo como se ha definido, unidos al grupo carbonilo
(-C(=O)). Ejemplos son feniloxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
El término "arilalquilo" como se utiliza
aquí denota un grupo hidrocarbúrico en donde uno o mas átomos de
alquil hidrógeno están sustituidos por un grupo arilo como se ha
definido. Ejemplos son tritilo, benzhidrilo o bencilo.
El término "grupo protector hidroxi" como
aquí se utiliza denota un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo o un
agrupo arilalquilo. Un grupo protector hidroxilo es un grupo
arilalquilo, especialmente preferido es un grupo trifenilmetilo
(tritilo).
El término "grupo protector de ácido
carboxílico" incluye grupos protectores que se utilizan
usualmente para sustituir un protón del grupo carboxilo. Ejemplos de
estos grupos se describen en Green T. Protective Groups in Organic
Synthesis, Capítulo 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), págs.
152-192. Ejemplos de estos grupos protectores son:
benzhidrilo, ter-butilo,
p-nitrobencilo, p-metoxibencilo,
metoximetilo y similares. Benzhidrilo es un grupo protector de ácido
carboxílico preferido.
El término "cicloalquilo" como se utiliza
aquí denota una fracción carbocíclica saturada de
3-6 miembros, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo, preferentemente ciclohexilo.
En el paso (a) de la reacción los derivados de
asparagina de fórmula V (véase la preparación mas adelante) se trata
con 0,5 - 2,0 equivalentes, de preferencia 1,0 - 1,5 equivalentes de
una base tal como NaH,NaOH o KOH, de preferencia con NaH, en un
disolvente apropiado para obtener el intermedio cíclico de fórmula
A
en donde * y R^{2} son como se ha
definido
antes.
Disolventes apropiados para la reacción de
ciclización son éteres tal como tetrahidrofurano, dietil éter,
dioxano o una mezcla de los disolventes citados, de preferencia
tetrahidrofurano. Luego, en una modalidad preferida del invento el
intermedio de fórmula A se hace reaccionar con bromuro de bencilo
que se encuentra en el comercio en presencia de un disolvente
apropiado para obtener la
bencil-2,5-dioxo-pirrolidina
3-amino protegida de fórmula VI. Disolventes
apropiados son disolventes apróticos polares tal como sulfóxido de
dimetilo (DMSO), dimetilacetamida o N,
N-dimetilformamdia (DMF), de preferencia DMF. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura entre alrededor de 0ºC y
alrededor de 50ºC, de preferencia entre alrededor de 10ºC y
alrededor de 40ºC.
En otra modalidad del invento el intermedio de
fórmula A se hace reaccionar con
p-metoxibencilbromuro que se encuentra en el
comercio, 3,4-dimetoxibencilbromuro, tritil cloruro,
metoxi metil cloruro o alil bromuro bajo condiciones de reacción
antes descritas o alternativamente según métodos conocidos en los
libros de texto de la química orgánica (por ejemplo J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and
Structure", 4ª edición John Wiley & Sons) para obtener la
2,5-dioxo-pirrolidina
3-amino protegida
1-N-sustituida de fórmula VI
correspondiente.
La reacción de la etapa (a) puede llevarse a cabo
opcionalmente vía un procedimiento de dos etapas. Primero se trata
los derivados de asparagina de fórmula V con 0,5 - 2,0 equivalentes,
de preferencia 1,0 - 1,5 equivalentes de una base tal como NaH, NaOH
o KOH, de preferencia con NaH en un disolvente apropiado para
obtener el compuesto cíclico de fórmula A. Los disolventes
apropiados para esta primera etapa son éteres tales como
tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano o una mezcla de los
disolventes citados, de preferencia tetrahidrofurano. La reacción
se lleva a cabo a una temperatura entre alrededor de -10ºC y
alrededor de 30ºC, de preferencia a partir de 0ºC; durante la
reacción la temperatura se aumenta hasta temperatura ambiente.
Después de la reacción se acidifica la mezcla reaccional hasta un pH
en la gama entre 3,0 y 5,0, de preferencia entre 3,5 y 4,5, y luego
se evapora el disolvente orgánico. En segundo lugar se trata el
compuesto de fórmula A con una base tal como NaH, NaOH o KOH, de
preferencia con NaH en éteres tal como tetrahidrofurano, éter
dietílico, dioxano o una mezcla de los disolventes citados, de
preferencia en tetrahidrofurano.
Luego, en una modalidad preferida del invento se
hace reaccionar la mezcla con bromuro de bencilo que se encuentra en
el comercio en presencia de un disolvente apropiado para obtener la
bencil-2,5-dioxo-pirrolidina
3-amino protegida de fórmula VI. Los disolventes
apropiados para la reacción son disolventes apróticos polares tal
como sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilacetamida o
N,N-dimetilformamida (DMF), de preferencia DMF. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura entre alrededor de -10ºC
y alrededor de 30ºC, de preferencia a partir de ºC; durante la
reacción la temperatura de reacción se aumenta hasta la temperatura
ambiente. Después de la reacción se procede a la elaboración final
del producto en forma conocida en el arte, por ejemplo se enfría con
H_{2}O y se extrae con un disolvente aromático tal como tolueno,
o-xileno, m-xileno,
p-xileno o benceno, de preferencia tolueno, se seca
sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico, cloruro cálcico,
de preferencia sulfato de magnesio y finalmente se evapora el
disolvente orgánico.
En otra modalidad del invento se hace reaccionar
la mezcla con p-metoxibencilbromuro que se encuentra
en el comercio, 3,4-dimetoxibencilbromuro, cloruro
de tritilo, cloruro de metoxi metilo o bromuro de alilo bajo
condiciones de reacción antes descritas o alternativamente según
métodos conocidos por los libros de texto sobre química orgánica
(por ejemplo J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley &
Sons) para obtener la
2,5-dioxo-pirrolidina
3-amino protegida
1-N-sustituida correspondiente
de
fórmula VI.
fórmula VI.
Derivados de asparagina de fórmula V que se
encuentran en el comercio o pueden sintetizarse de conformidad con
métodos conocidos por los libros de texto sobre química orgánica
(por ejemplo J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley &
Sons) por ejemplo a partir de
D- o L-asparagina (Fluka) protección de la función amino libre y subsiguiente esterificación para obtener los derivados de asparagina correspodnientes de fórmula V.
D- o L-asparagina (Fluka) protección de la función amino libre y subsiguiente esterificación para obtener los derivados de asparagina correspodnientes de fórmula V.
La ventaja de llevar a cabo la reacción de la
etapa (a) vía un procedimiento de dos etapas es que los compuestos
de fórmula VI se obtengan con rendimiento superior. El procedimiento
de dos etapas es también parte del presente invento.
En la etapa (b) del procedimiento el grupo
protector amino (R^{2}) de los compuestos de fórmula VI se separa
bajo condición descrita a continuación. Grupos protectores amino
preferidos para R^{2} son benciloxicarbonilo,
ter-butoxicarbonilo o aliloxicarbonilo, mas
preferido benciloxicarbonilo. El grupo protector benciloxicarbonil
amino es separado por ejemplo bajo condiciones de hidrogenación en
presencia de un catalizador tal como Pd/C (que se encuentra en el
comercio procedente de Degussa) de preferencia con 10% de Pd sobre
carbón activado. Las reacciones de desprotección se llevan a cabo
en presencia de ácido acético, ácido trifluoroacético, HCl
etanólico, ácido metansulfónico o ácido fluorosulfónico para obtener
la sal amino correspondiente de fórmula VII que es mas estable que
la base libre y por consiguiente puede guardarse sin degradación. En
una modalidad preferida se utiliza ácido acético para preparar la
sal de ácido acético de fórmula VII. La reacción se lleva a cabo a
una temperatura entre alrededor de 10ºC y alrededor de 50ºC, de
preferencia entre alrededor de 20ºC y alrededor de 40ºC.
Dependiendo de los grupos protectores amino la
desprotección se lleva a cabo como sigue:
Los grupos protectores amino pueden disociarse
mediante hidrólisis ácida (por ejemplo el grupo
ter-butoxicarbonilo o tritilo), por ejemplo ácido
fórmico acuoso, ácido trifluoroacético o mediante hidrólisis básica
(por ejemplo el grupo de trifluoroacetilo). Otros grupos protectores
pueden disociarse mediante hidrozinólisis (por ejemplo el grupo
ftalimido). El grupo aliloxicarbonilo puede disociarse mediante
transferencia catalizada por Pd a nucleófilos. Los grupos
cloroacetilo, bromoacetilo e yodoacetilo se disocian mediante
tratamiento con tiourea.
Grupos amino protectores que son disociables
mediante hidrólisis ácida se separan de preferencia con la ayuda de
un ácido alcancarboxílico inferior que puede halogenarse. En
particular se utiliza ácido fórmico o ácido trifluoroacético. La
reacción se lleva a cabo en el ácido o en presencia de un
co-disolvente tal como un alcano inferior
halogenado, por ejemplo cloruro de metileno. La hidrólisis ácida se
lleva a cabo, generalmente, a temperatura ambiente, si bien puede
llevarse a cabo a una temperatura ligeramente superior o ligeramente
inferior (por ejemplo una temperatura en la gama de alrededor de
-30ºC a 40ºC). Grupos protectores que son disociables bajo
condiciones básicas se hidrolizan generalmente con álcali caústica
acuoso diluido entre 0ºC y 30ºC. Los grupos protectores de
cloroacetilo, bromoacetilo e yodoacetilo pueden disociarse
utilizando tiourea en un medio acídico, neutro o alcalino entre
alrededor
de 0ºC y 30ºC.
de 0ºC y 30ºC.
En el paso (c) del procedimiento el compuesto de
sal amino de fórmula VIII se trata con una base tal como NaOH, KOH,
Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} de preferencia con NaOH en
solución acuosa para ajustar el pH en las gamas de 7,0 a 9,0, de
preferencia en la gama de 7,5 a 8,5 en presencia de un hidrocarburo
halogenado tal como monoclorometano o diclorometano, de preferencia
diclorometano, para separar el ácido y obtener el compuesto libre de
ácido intermedio de fórmula VII. El intermedio se elabora luego
finalmente mediante extracción con un hidrocarburo halogenado tal
como monoclorometano o diclorometano, de preferencia diclorometano y
luego se evapora el disolvente orgánico. A continuación se reduce el
derivado de ácido libre de fórmula VII con un agente reductor tal
como Vitride^{R}, NaBH_{4}, LiBH_{4}, LiAlH_{4},
BH_{3}·THF, de preferencia con Vitride^{R}, para obtener la
amino pirrolidina de fórmula II. Los agentes reductores se
encuentran en el comercio procedentes de Aldrich o Fluka. La
reacción se lleva a cabo en un disolvente aromático tal como
tolueno, o-xileno, m-xileno,
p-xileno o benceno, de preferencia con tolueno a una
temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de
100ºC, de preferencia partiendo a 0ºC; durante la reacción la
temperatura se aumenta hasta 80ºC. Luego se enfría la mezcla hasta
una temperatura entre alrededor de -20ºC y alrededor de 20ºC, de
preferencia a una temperatura entre alrededor de -10ºC y alrededor
de 10ºC y se trata con una base tal como hidróxido sódico en
solución acuosa.
En una modalidad preferida del procedimiento los
pasos a-c se llevan a cabo para compuestos en donde
* significa un centro asimétrico con configuración (R) y R^{1} es
metilo o etilo, de preferencia metilo y R^{2} es
benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o
aliloxicarbonilo, de preferencia benciloxicarbonilo y X es cloro o
bromo, de preferencia bromo.
Los compuestos de fórmula I-VII
son bloques constructivos importantes para la producción de
productos útiles en la industria química y farmacéutica. En
particular son útiles para la producción de sustancias
antibacterianas por ejemplo derivados de
vinilpirrolidinona-cefalosporina como se describe en
EP-A 0 849 269. De preferencia los compuestos de
fórmula I-VII son útiles para la preparación de
compuestos de fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3} es un grupo
protector hidroxi, R^{4} es un grupo protector de ácido
carboxílico, * es como se ha definido antes y R^{5} es un grupo
protector amino de preferencia un grupo
ter-butoxicarbonilo o un grupo de fórmula
B
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} es de preferencia
un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido que
contiene 1 a 4 átomos de carbono, mas preferido es metilo, etilo o
isopropilo y de lo mas preferido es
metilo.
La preparación de compuestos de fórmula VIII se
describe en EP-A- 0 849 269.
En los ejemplos que siguen las abreviaciones
utilizadas tienen los significados siguientes.
- ISP-MS
- espectroscopia de masa positiva de pulverización de iones
- EI-MS
- espectroscopia de masa de impacto de electrones
- GC
- cromatografía de gas
- SFC
- cromatografía de fluido super crítica
- NMR
- espectroscopia de resonancia magnética nuclear
- IR
- espectroscopia de infrarrojos
- TLC
- cromatografía de capa fina
- HPLC
- cromatografía de líquido de alta prestación
- HV
- alto vacío
- FID
- detector de ionización de llama
- THF
- tetrahidrofurano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- sulfóxido de dimetilo
- TBME
- éter ter.-butil metílico
- TFA
- ácido trifluoroacético
- TBAHS
- hidrogen sulfato de tetrabutilamonio
- min
- minuto(s)
- h
- hora(s)
- ta
- temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
1.1 (vía de un paso): Se trata una suspensión de
1,12 g de NaH al 60% en 75 ml de THF con 7,50 g de éster metílico de
Z-(D)-asparagina (99,9%
(R)-isómero)( sintetizado de conformidad con J. Liq.
Chromatogr. (1994), 17(13), 2759 o por ejemplo a partir de
D-asparagina (Fluka) y protegiendo la función amino
libre con un grupo benciloxicarbonilo y esterificación subsiguiente
al derivado de asparagina de éster metílico correspondiente de
fórmula I; las reacciones se llevan a cabo de conformidad con libros
de texto de la química orgánica, por ejemplo J. March (1922),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons) durante 5 minutos ta.
Después de 20 minutos se adicionan 3,57 ml de bromuro de bencilo
(comercialmente disponible procedente de Fluka), seguido de 120 ml
de DMF. Después de 3 h, se completa la conversión (indicado por
HPLC). La reacción se enfrió con 150 ml de H_{2}O, se secó sobre
MgSO_{4}, filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se
trituró el residuo en 100 ml de TBME, se filtró la suspensión
resultante y se secó (35ºC/10 mbar) para dar 8,13 g (90%) de éster
bencílico de ácido
(R)-(1-bencil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)-carbámico
en forma de cristales blancos: p.f. 143,3-144,5ºC.
Material ópticamente puro podría obtenerse a partir de
cristalización de CH_{2}Cl_{2}/n-hexano,
recuperación del 72%; p.f. 145,9-146,7ºC; 99,9%
(R)-isómero.
1.1.1 (vía de dos pasos; 1^{er} paso): Se trata
una suspensión de 856 mg de NaH al 60% en 50 ml de THF a 0ºC
con
5,0 g de éster metílico de Z-(D)-asparagina 3 ((R)-isómero al 99,9%) y se agita a ta durante 90 minutos después de lo cual la TLC indicó el consumo completo del material de partida. Se acidificó la mezcla reaccional hasta pH4 con
6,0 ml de AcOH y se separó por destilación el THF. Se extrajo la fase acuosa restante tres veces con 20 ml de TBME y se lavaron las fases orgánicas combinadas con 20 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, lo que dio 4,66 g de un sólido pegajoso blanco (105% contiene \sim 5% peso/peso de AcOH) de éster bencílico del ácido (R)-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)-carbámico en forma de un sólido blanco pegajoso que se utilizó directamente para el segundo paso (ejemplo 1.2.2) que sigue. La digestión en EtOAc/n-hexano dió 3,47 g (75%) de éster bencílico del ácido (R)-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)-carbámico en forma de cristales blancos, p.f. 117,2-117,8ºC.
5,0 g de éster metílico de Z-(D)-asparagina 3 ((R)-isómero al 99,9%) y se agita a ta durante 90 minutos después de lo cual la TLC indicó el consumo completo del material de partida. Se acidificó la mezcla reaccional hasta pH4 con
6,0 ml de AcOH y se separó por destilación el THF. Se extrajo la fase acuosa restante tres veces con 20 ml de TBME y se lavaron las fases orgánicas combinadas con 20 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, lo que dio 4,66 g de un sólido pegajoso blanco (105% contiene \sim 5% peso/peso de AcOH) de éster bencílico del ácido (R)-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)-carbámico en forma de un sólido blanco pegajoso que se utilizó directamente para el segundo paso (ejemplo 1.2.2) que sigue. La digestión en EtOAc/n-hexano dió 3,47 g (75%) de éster bencílico del ácido (R)-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)-carbámico en forma de cristales blancos, p.f. 117,2-117,8ºC.
1.2.2 (vía de dos pasos; 2º paso): Se trató una
suspensión de 48,4 mg de NaH al 60% en 3 ml de THF con 300 mg de
éster bencílico de
ácido(R)-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)-carbámico
a 0ºC seguido de 161,3 \muL de bromuro de bencilo. Después de 30
minutos se calentó el precipitado resultante a ta y se trató con 3
ml de DMF para dar después de 15 min una solución que se agitó
durante 16 horas a ta, luego se enfrió con 60 ml de H_{2}O y se
extrajo con 40 ml de tolueno. Se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 409 mg (74%) del
éster bencílico de ácido
(R)-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)-carbámico
en forma de cristales blancos; punto de fusión
145,1-145,5ºC. El rendimiento global para el
procedimiento de dos pasos: 78%.
\newpage
Ejemplo
2
Una solución de 7,80 g de éster bencílico de
ácido
(R)-(1-bencil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)-carbámico
(R)-isómero al 93%) en 160 ml de ácido acético se
trató con 0,78 g de Pd/C al 10% (comercialmente disponible
procedente de Degussa, 1835) y se hidrogenó a 30ºC durante 20
minutos después de lo cual la TLC y HPLC indicaron el completado de
la reacción. Se filtró la mezcla reaccional, se evaporó y cristalizó
el residuo de EtOAc y n-hexano, lo que dió 5,80 g
(78%) de ácido
3-(R)-amino-1-bencil-pirrolidin-2,5-dion
acético (1:2) en forma de cristales blancos: HPLC (100%): HP 1050,
columna nucleosil 100-5 C18, CH_{3}CN, H_{2}O,
sistema TFA tamponado con TBAHS; GC (99,8% como amina libre): J y
W,DB-1, 15 m x 0,32 mm, gas portador He, programa:
50-320ºC (5ºC/min); temperatura de inyector 250ºC;
FID: 320ºC; 91% (R)-isómero, analizado como la
trifluoroacetamida corres-pondiente mediante GC
(BGB-177): 15 m x 0,25 mm, gas portador: He;
programa: 150ºC-200ºC a 1ºC/min; temp. de inyector
210ºC; FID: 220ºC; NMR (CDCl_{3}, 400 MHz; 1,6 eq AcOH) 7,32 (m,
5H, H-ar), 5,64 (bs, 4H, NH), 4,65 (s,2H,
PhCH_{2}O, 3,92 (dd, J= 5,4 y 7,8, 1H, NCH), 3,05 (dd, J=7,8 y 18,
COCH_{2}, 1H), 2,50 (dd, J=18 y 5,4, COCH_{2}, 1H), 2,08 (s, 2
x
CH_{3}CO_{2}, 6H).
CH_{3}CO_{2}, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una solución de 10,87 g de ácido
3-(R)-amino-1-bencil-pirrolidin-2,5-dion
acético (1:2) en 100 ml de H_{2}O se trató con 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} seguido de 67,60 ml de NaOH 1 N a ta hasta pH 8,0.
Después de saturación con NaCl, se extrajo la mezcla siete veces con
100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a
35ºC/10 mbar, lo que dió 6,32 g (97%) de la base libre limpia NMR
como un sólido amarillo pálido. RMN (CDCl_{3}, 250 MHz): 7,30 (m,
5H,
H-ar), 4,64 (s, 2H, PhCH_{2}), 3,88 (dd, J=5 y 7,5, 1H, NCH), 3,04 (dd, J=7,5 y 17,5, 1H, COCH_{2}), 2,43 (dd, J=5 y 17,5, 1H, COCH_{2}).
H-ar), 4,64 (s, 2H, PhCH_{2}), 3,88 (dd, J=5 y 7,5, 1H, NCH), 3,04 (dd, J=7,5 y 17,5, 1H, COCH_{2}), 2,43 (dd, J=5 y 17,5, 1H, COCH_{2}).
5,90 g de este aceite amarillo se trató a 0ºC
durante 20 minutos con 33 ml de una solución 3,5 M de Vitride® en
tolueno y se calentó la solución amarillo-naranja
resultante hasta 80ºC durante 30 min (MS indicó el completado de la
reacción), se enfrió hasta 0ºC y trató con 80 ml de solución de NaOH
1 N. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dos
porcioens adicionales de 15 ml de tolueno. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con 76 ml de NaOH 1N, 70 ml de salmuera, se
secó y se evaporó, lo que dió 4,42 g (87%) de
(R)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinamina,
en forma de un aceite pardo claro. GC: (97%, J y W,
DB-1, condiciones como se describe para el ejemplo
2, 93% de (R)-isómero, analizado como la
trifluoroacetamida correspondiente mediante GC:
(BGB-177), condiciones como se ha descrito para el
ejemplo 2; MS (Ion Spray): 177,1 (M+H^{+}); 1H-NMR
(CDCl_{3}, 250 MHz): 7,28 (m, 5H, H-ar), 3,63 y
3,56 (2 x d, J=12,5, 2H, PhCH_{2}N), 2,69 (m, 2H,
NCH_{2}CHNH_{2} y NCH_{2}CH_{2}NH_{2}), 2,44 (m,
1H, NCH_{2}CH_{2}CHNH_{2}), 2,24 (dd, J=4,5 y 9,5, 1H,
NCH_{2}CHNH_{2}), 2,15 (m, 1H,
NCH_{2}CH_{2}CHNH_{2}), 1,45 (bm, 3H, NH_{2} y
NCH_{2}CH_{2}CHNH_{2}; IR (película): (NH) 3357 (m),
(NCH) 2789 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una solución de 5,0 g de
(R)-1-fenilmetil)-3-pirro-lidinamina
en 50,0 ml CH_{3}CN se trató a ta con 2,72 g de Na_{3}PO_{4}.
La suspensión amarilla fina resultante se enfrió hasta 0ºC y se
trató con una solución de 10,07 g de
2,4-dibromobutirilbromuro (preparado de conformdiad con Marinelli, E.R.; Arunachalam, T.; Diamantidis, G.; Emswiler, J.; Fan, H.; Neubeck, R.; Pillai, K.M.R.; Wagler, T.R.; Chem, C.-K.; et al. Tetrahedron (1996), 52(34), 11177-11214) en 5,0 ml de CH_{3}CN durante 20 minutos. Después de 30 minutos se filtró la suspensión muy fina y se concentró hasta un volumen de 30 ml, y luego se trató con 130,1 ml de solución de NaOH 0,497 M a temperatura ambiente. La solución naranja turbia resultante se agitó durante 2 horas, se concentró y se extrajo la fase acuosa resultante con tres porciones de 50 ml de TBME. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O hasta neutralidad, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, lo que dió 5,79 g (63%) de (R)-(1'-bencil-3-bromo-[1,3']bipirrolidinil-2-ona) en forma de cristales céreos amarillos.
2,4-dibromobutirilbromuro (preparado de conformdiad con Marinelli, E.R.; Arunachalam, T.; Diamantidis, G.; Emswiler, J.; Fan, H.; Neubeck, R.; Pillai, K.M.R.; Wagler, T.R.; Chem, C.-K.; et al. Tetrahedron (1996), 52(34), 11177-11214) en 5,0 ml de CH_{3}CN durante 20 minutos. Después de 30 minutos se filtró la suspensión muy fina y se concentró hasta un volumen de 30 ml, y luego se trató con 130,1 ml de solución de NaOH 0,497 M a temperatura ambiente. La solución naranja turbia resultante se agitó durante 2 horas, se concentró y se extrajo la fase acuosa resultante con tres porciones de 50 ml de TBME. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O hasta neutralidad, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, lo que dió 5,79 g (63%) de (R)-(1'-bencil-3-bromo-[1,3']bipirrolidinil-2-ona) en forma de cristales céreos amarillos.
La suspensión fina anterior se trituró con 100 ml
de CH_{3}CN, se filtró, concentró hasta un volumen de 40 ml y se
trató con 50 ml de 0,497 m de NaOH, luego se agitó a ta durante 1
hora. Se apartó por destilación CH_{3}CN y se procedió a la
elaboración final de la fase acuosa resultante como antes para dar
2,57 g (28%) mas de producto. El rendimiento total 8,36 g (91%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla 14:1 de
diastereómeros) 7,32 (m, 5H, H-ar), 4,65 (m, 1H,
NCH), 4,39 (dd, 1H, CHBr), 3,60 (2d, 2H, PhCH_{2}N), 3,52 (m, 2H,
CONCH_{2}), 2,92 (ddd, 1H, PhCH_{2}NCH_{2}CH_{2}),
2,71 (dd, 1H,PhCH_{2}NCH_{2}CHNCO), 2,49 (m, 2H,
COCHBrCH_{2} y PhCH_{2}NCH_{2}CH_{),} 2,25 (m,
3H, PhCH_{2}NCH_{2}CH_{2,} COCHBrCH_{2} y
PhCH_{2}NCH_{2}CH_{2,} 1,70 (m, 1H
PhCH_{2}NCH_{2}CH_{2}).
\newpage
Ejemplo
5
Una suspensión de 800 mg de
1'-bencil-3-bromo-[1,3']bipirrolidinil-2-ona
en 1,0 ml de tolueno se trató con 1,95 g de Ph_{3}P y se agitó a
110ºC durante 30 minutos después de lo cual TLC indicó el completado
de la reacción. Se diluyó la mezcla parda de dos fases con 10 ml de
EtOAc y se extrajo la fase orgánica con tres porciones de 10 ml de
solución de NaBr saturada. Se lavaron las fases acuosas combinadas
tres veces con 10 ml de EtOAc(para separar pH_{3}P) y luego
se extrajo siete veces con 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secaron las
fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentró, lo que
dió 1,13 g (78%) de bromuro de
(R)-(1'-bencil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-il)-trifenil-fosfonio
en forma de una espuma pardo clara. ^{1}H-NMR (250
MHz; CDCl_{3}, \sim mezcla 1:1 de diastereómeros):
7,43-8,04 (m, 5H), 7,50-7,82 (m,
10H), 7,19-7,40 (m, 5H), 6,44-6,64
(m, 1H), 4,39-4,50 (m, 1H),
3,10-3,88 (m, 5H), 2,85-3,00 (m, 0,5
H), 2,62-2,80 (m, 1H), 2,32-2,5 (m,
0,5 H), 1,72-2,32 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una solución de la mezcla de 880 mg de bromuro de
(R)-(1'-bencil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-il)-trifenil-fosfonio
y 820 mg de
di-ter.-butil-dicarbonato
(comercialmente disponible a partir de Fluka) en 5,5 ml de MeOH se
trató con 880 mg de Pd/C al 10% (comercialmente disponible a partir
de Degussa; 1835) y se hidrogenó a 60ºC durante 3 d y luego se
filtró y evaporó para dar 627 mg (70%) de
(1'-ter-butoxicarbonil-2-oxo[1,3']-(R)-bipirrolidinil-3-(R,S)-il)-trifenil-fosfonio;
bromuro en forma de una espuma beige. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 250 MHz; mezcla de diastereómeros y rotámeros):
7,82-8,01 (m, 5H), 7,55-7,81 (m,
10H), 6,71-6,88 (m, 1H), 4,22-4,51
(m, 1H), 3,70-3,91 (m, 1H),
3,35-3,50 (m, 1H), 2,61-3,32 (m,
4H), 1,90-2,20 (m, 2H), 1,64-1,80
(m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de bipirrolidinilo de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde * significa un centro
asimétrico con una configuración (R) o (S) y X representa cloro,
bromo o
yodo;
comprende etapa 1) acoplar el compuesto de
fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde * es como se ha definido
antes
con un compuesto de fórmula
X(CH_{2})_{2}CH(X)COX
en donde X es independientemente uno de otro
cloro, bromo o yodo; y ciclización subsiguiente en presencia de una
base para obtener un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde * y X son como se ha
definido
antes;
\newpage
etapa 2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
III con trifenilfosfina para obtener la sal de fosfonio de
fór-
mula IV
mula IV
en donde * y X son como se ha
definido antes;
y
etapa 3) hacer reaccionar la sal de fosfonio de
fórmula IV con
di-ter.-butil-dicarbonato bajo
condiciones de hidroge-nación para obtener el
compuesto de fórmula I.
2. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el paso 1 se lleva a
cabo en presencia de Na_{3}PO_{4} y la reacción de ciclización
subsiguiente se lleva a cabo en presencia de hidróxido sódico.
3. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado
porque el paso 2 se lleva a cabo en un disolvente aromático.
4. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque el paso 3 se lleva a cabo en metanol y la hidrogenación se
lleva a cabo en presencia de paladio sobre carbón activado.
5. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de bipirrolidinilo de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de
fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en donde * es como se ha definido
antes
se prepara mediante reacción del compuesto de
fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
en donde * es como se ha definido
antes
con una base; y la reacción de reducción
subsiguiente se lleva a cabo con un agente reductor para obtener el
compuesto de amino pirrolidina de fórmula II.
6. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de bipirrolidinilo de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de
fórmula VII
en donde * es como se ha definido
antes
se prepara separando el grupo protector amino de
compuestos de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde * es como se ha definido
antes y R^{2} es un grupo protector
amino
en presencia de un ácido para obtener la sal
amino del compuesto de fórmula VII.
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de bipirrolidinilo de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de
fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
en donde * y R^{2} son como se ha
definido
antes
se prepara mediante reacción de ciclización de
compuestos de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es un grupo
alquilo y * y R^{2} son como se ha definido
antes
en presencia de una base; y reacción subsiguiente
con bromuro de bencilo para obtener un compuesto de fórmula VI.
8. Un procedimiento de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-7
caracterizado porque * significa un centro asimétrico con
configuración (R) y R^{1} es metilo o etilo, R^{2} es
benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o
aliloxicarbonilo y X es cloro o bromo.
9. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-8
caracterizado porque R^{1} es metilo, R^{2} es
benciloxicarbonilo y X es bromo.
10. El compuesto de fórmula IIIa
(R)-(1'-bencil-3-bromo-[1,3']bipirrolidinil-2-ona).
11. El compuesto de fórmula IVa bromuro de
(1'-bencil-2-oxo-[1,3']-(R)-bipirrolidinil-3-(R,S)-il)-trifenil-fos-
fonio.
fonio.
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