DE60114641T2 - Herstellung von n-geschützten-3-pyrrolidin-lactam substituierten phosphonium salzen - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (1'-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-(R,S)-yl)-triphenyl-phosphoniumhalogenidverbindungen mit der Formel I
    Figure 00010001
    wobei * ein asymmetrisches Zentrum mit einer (R)- oder (S)-Konfiguration bedeutet und X für Chlor, Brom oder Iod steht.
  • Die Verbindungen mit der Formel I sind aus der EP-A 0 849 269 bekannt und können durch eine mehrstufige Synthese aus dem entsprechenden Allyloxycarbonyl (ALLOC)-geschützten [1,3']Bipyrrolidinyl-2-oxoderivat durch Entfernen der Allyloxycarbonylschutzgruppe und Schutzreaktion mit einem tert-Butoxycarbonyl-Anteil, um tert-Butoxycarbonyl (t-BOC)-geschützte [1,3']Bipyrrolidinyl-2-oxoverbindungen mit der Formel I zu ergeben, erhalten werden.
  • Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen mit der Formel I durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung auf einem verbesserten und verkürzten Weg hergestellt werden können. Das neue Verfahren zur Herstellung von (1'-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-(R,S)-yl)-triphenyl-phosphoniumhalogenidverbindungen mit der Formel I
    Figure 00010002
    wobei * ein asymmetrisches Zentrum mit einer (R)- oder (S)-Konfiguration bedeutet und X für Chlor, Brom oder Iod steht;
    umfasst
    Schritt 1) Koppeln von N-Benzyl-3-pyrrolidinamin mit der Formel II
    Figure 00020001
    wobei * wie oben definiert ist,
    mit einer Verbindung mit der Formel X(CH2)2CH(X)COX,
    wobei X jeweils unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Iod ist; und
    eine anschließende Cyclisierung in der Gegenwart einer Base, um eine Verbindung mit der Formel III
    Figure 00020002
    zu erhalten, wobei * und X wie oben definiert sind;
    Schritt 2) Umsetzen der Verbindung mit der Formel III mit Triphenylphosphin, um das Phosphoniumsalz mit der Formel IV
    Figure 00030001
    zu erhalten, wobei * und X wie oben definiert sind; und
    Schritt 3) Umsetzen des Phosphoniumsalzes mit der Formel IV mit Di-tert-butyldicarbonat unter Hydrierungsbedingungen, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass trotz der erwarteten Instabilität des Zwischenprodukts III das N-Benzyl-3-pyrrolidinamin mit der Formel II die Reaktionsfolge, welche oben beschrieben wird, durchläuft, um die Verbindungen mit der Formel I zu ergeben. Die entsprechenden t-Boc- und Alloc-geschützten Derivate des Ausgangsmaterials mit der Formel II sind durch das beschriebene Verfahren nicht verfügbar.
  • Bei den Strukturformeln der Verbindungen, die über diese Anmeldung hinweg angegeben sind, zeigt eine keilförmige Bindung (
    Figure 00030002
    ) einen Substituenten an, welcher oberhalb der Papierebene liegt.
  • Bei den Strukturformeln der Verbindungen, die über diese Anmeldung hinweg angegeben sind, zeigt eine gestrichelte Bindung (
    Figure 00030003
    ) einen Substituenten an, welcher unterhalb der Papierebene liegt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Verfahrenserfindung zeigen eine Stereoisomerie und können irgendein Stereoisomer sein. Die Verbindungen der vorliegenden Verfahrenserfindung, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, können als racemische Mischungen von Stereoisomeren erhalten werden, welche in den geeigneten Schritten in dem Verfahren dieser Erfindung durch Methoden, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, getrennt werden können, um ein vorgegebenen Stereoisomer oder reines Enantiomer mit einer gewünschten Stereokonfiguration zu erhalten. Alternativ können die gewünschten Isomere direkt durch Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, synthetisiert werden.
  • Das asymmetrische Kohlenstoffatom in der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist als „*" bezeichnet. Die Stereokonfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das als „*" bezeichnet ist, kann entsprechend dem bestimmten Stereoisomer, welches es darstellt, bezeichnet werden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen jene Verbindungen, in welchen das Kohlenstoffatom, das als „*" bezeichnet ist, die S,R- oder R,S-Konfiguration, vorzugsweise die R-Konfiguration aufweist.
  • Der Ausdruck Halogen steht für Chlor, Brom und Iod, insbesondere Chlor oder Brom, wobei das am meisten bevorzugte Halogen Brom ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden wie in dem Reaktionsschema 1 gezeigt hergestellt.
  • Reaktionsschema 1:
    Figure 00040001
    • wobei * und X wie oben definiert sind.
  • In dem 1. Schritt der Reaktion wird die Verbindung mit der Formel II in der Gegenwart von Basen wie z.B. Na3PO4, K2CO3, Na2CO3, KOH oder NaOH, vorzugsweise Na3PO4, und von einem geeigneten Lösungsmittel mit 1–4 Äquivalenten, vorzugsweise 1–2 Äquivalenten X(CH2)2CH(X)COX gekoppelt, wobei X jeweils unabhängig voneinander Chlor oder Brom oder Iod, vorzugsweise Brom ist (Herstellung siehe unten). Geeignete Lösungsmittel sind polare aprotische Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril (CH3CN), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise CH3CN. Die Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur zwischen ca. –20°C und ca. 30°C, vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen ca. –10°C und ca. 10°C durchgeführt. Anschließend wird eine Cyclisierungsreaktion mit dem intermediären Kopplungsprodukt durchgeführt, um Verbindungen mit der Formel III zu erhalten. Die Cyclisierungsreaktion wird in der Gegenwart von 1–3 Äquivalenten, vorzugsweise 2–2,5 Äquivalenten einer Base wie z.B. K2CO3, Na2CO3, KOH oder NaOH, vorzugsweise NaOH in wässriger Lösung, bei einer Reaktionstemperatur zwischen ca. –10°C und ca. 50°C, vorzugsweise zwischen ca. 10°C und ca. 30°C durchgeführt.
  • Verbindungen mit der Formel X(CH2)2CH(X)COX, in welcher X jeweils unabhängig voneinander Chlor oder Brom oder Iod ist, sind im Handel erhältlich oder werden gemäß Methoden, die aus Lehrbüchern bekannt sind, synthetisiert. Beispielsweise wird die Verbindung mit der Formel X(CH2)2CH(X)COX, in welcher X Chlor ist, gemäß Mathew, K. K. et al., Indian J. Chem., Abschnitt B (1981), 20B (4), 340–2 hergestellt. Die Verbindung mit der Formel X(CH2)2CH(X)COX, in welcher X Brom ist, wird gemäß Marinelli, E. R. et al., Tetrahedron (1996), 52 (34), 11177–11214 hergestellt. Die Verbindung mit der Formel X(CH2)2CH(X)COX, in welcher X Iod ist, kann erhalten werden, indem das Tribromid (X=Br) mit NaI in CH3CN umgesetzt wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung mit der Formel IIIa
    Figure 00050001
    gemäß dem oben beschriebenen 1. Schritt der Reaktion gebildet. Die Verbindung mit der Formel IIIa ist neu und daher Teil der vorliegenden Erfindung.
  • In dem 2. Schritt des Verfahrens wird die Verbindung mit der Formel III mit 1–5 Äquivalenten, vorzugsweise 2–4 Äquivalenten Triphenylphosphin umgesetzt, um das Phosphoniumsalz mit der Formel IV zu erhalten. Die Reaktion wird in einem aromatischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol oder Benzol, vorzugsweise Toluol, bei einer Reakti onstemperatur zwischen ca. 20°C und ca. 180°C, vorzugsweise zwischen ca. 80°C und ca. 140°C durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung mit der Formel IVa
    Figure 00060001
    gemäß dem oben beschriebenen 2. Schritt der Reaktion gebildet. Die Verbindung mit der Formel IVa ist neu und daher Teil der vorliegenden Erfindung.
  • In dem 3. Schritt des Verfahrens wird das Phosphoniumsalz mit der Formel IV mit 1–5 Äquivalenten, vorzugsweise 2–4 Äquivalenten, Di-tert.-butyl-dicarbonat (im Handel erhältlich bei Fluka) unter Hydrierungsbedingungen in der Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Pd/C (im Handel erhältlich bei Degussa), vorzugsweise mit 10% Pd auf Aktivkohle umgesetzt, um Verbindungen mit der Formel I zu erhalten. Die Reaktion wird in einem alkoholischen Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise in Methanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen ca. 10°C und ca. 100°C, vorzugsweise zwischen ca. 40°C und ca. 80°C durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Schritte 1–3 für Verbindungen durchgeführt, bei welchen * ein asymmetrisches Zentrum mit (R)-Konfiguration bedeutet und X Chlor oder Brom, vorzugsweise Brom ist.
  • Verbindungen mit der Formel II, welche als Ausgangsmaterial in dem vorliegenden Verfahren verwendet werden, werden gemäß den Reaktionsschritten a→b→c wie in Reaktionsschema 2 gezeigt hergestellt. Die Herstellung der Verbindung mit der Formel II ist ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Reaktionsschema 2:
    Figure 00070001
    • wobei R1 Alkyl ist, R2 eine Aminoschutzgruppe ist und * wie oben definiert ist.
  • Die Ausdrücke, welche bereits erwähnt wurden und welche in der Beschreibung der Erfindung erwähnt werden, sind wie folgt definiert:
  • Der Ausdruck „Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet einen gegebenenfalls substituierten geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, welcher 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren Isomere.
  • Alkyl in R1 ist vorzugsweise ein unsubstituierter gerader oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest, welcher 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Methyl oder Ethyl, und am meisten bevorzugt Methyl.
  • Der Ausdruck „Aminoschutzgruppe", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Gruppen wie z.B. solche, die in der Peptidchemie eingesetzt werden, wie z.B. eine Allyloxycarbonylgruppe (ALLOC), eine niedere Alkoxycarbonylgruppe wie z.B. tert-Butoxycarbonyl (t-BOC) und dergleichen, eine substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe wie z.B. Trichlorethoxycarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxycarbonylgruppe, z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl (Z), eine Arylalkylgruppe wie z.B. Triphenylmethyl (Trityl), Benzhydryl oder Benzyl, eine Alkanoylgruppe wie z.B. Formyl, Acetyl oder Benzoyl, eine Halogenalkanoylgruppe wie z.B. Trifluoracetyl, oder eine Silylschutzgruppe wie z.B. die tert-Butyldimethylsilylgruppe.
  • Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl.
  • Ein besonders bevorzugter Aminschutz für R2 ist die Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Der Ausdruck „niederes Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert wurde, welche über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Aryl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe (Ph), in welcher eines oder mehrere Arylwasserstoffatome durch eine oder mehrere Phenylgruppen, Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, halogenierte Alkylgruppen, Halogenatome oder Nitro substituiert sein können. Beispiele sind Phenyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, o-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, o-Trifluormethylphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Trifluormethylphenyl, o-Trichlormethylphenyl, m-Trichlormethylphenyl, p-Trichlormethylphenyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Nitrophenyl.
  • Der Ausdruck „Aryloxy" bedeutet eine Arylgruppe, wie sie oben definiert ist, welche über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele sind Phenyloxy, Benzyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck „niederes Alkoxycarbonyl" bezeichnet niedere Alkoxyreste, wie sie definiert wurden, welche an einer Carbonylgruppe (-C(=O)) befestigt sind. Beispiele sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Aryloxycarbonyl" bezeichnet Aryloxyreste, wie sie definiert wurden, welche an einer Carbonylgruppe (-C(=O)) befestigt sind. Beispiele sind Phenyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl.
  • Der Ausdruck „Arylalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher eines oder mehrere Alkylwasserstoffatome durch eine Arylgruppe, wie sie definiert wurde, substituiert sind. Beispiele sind Trityl, Benzhydryl oder Benzyl.
  • Der Ausdruck „Hydroxyschutzgruppe", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylalkylgruppe. Eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist eine Arylalkylgruppe, besonders bevorzugt ist eine Triphenylmethyl (Trityl)gruppe.
  • Der Ausdruck „Carbonsäureschutzgruppe" umfasst Schutzgruppen, welche gewöhnlich verwendet werden, um ein Proton der Carboxylgruppe zu ersetzten. Beispiele für solche Gruppen werden in Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, Kapitel 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), Seiten 152–192 beschrieben. Beispiele für solche Schutzgruppen sind: Benzhydryl, tert.-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Methoxymethyl und dergleichen. Benzhydryl ist eine bevorzugte Carbonsäureschutzgruppe.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet einen 3–6-gliedrigen gesättigten carbocyclischen Anteil, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclohexyl.
  • In Schritt (a) der Reaktion werden die Asparaginderivate mit der Formel V (Herstellung siehe unten) mit 0,5–2,0 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0–1,5 Äquivalenten einer Base wie z.B. NaH, NaOH oder KOH, vorzugsweise mit NaH, in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, um das cyclische Zwischenprodukt mit der Formel A
    Figure 00090001
    zu erhalten, worin * und R2 wie oben definiert sind.
  • Geeignete Lösungsmittel für die Cyclisierungsreaktion sind Ether wie z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder eine Mischung der erwähnten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Dann wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung das Zwischenprodukt mit der Formel A mit im Handel erhältlichem Benzylbromid in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels umgesetzt, um das 3-aminogeschützte Benzyl-2,5-dioxo-pyrrolidin mit der Formel VI zu erhalten. Geeignete Lösungsmittel sind polare aprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise DMF. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen ca. 0°C und ca. 50°C, vorzugsweise zwischen ca. 10°C und ca. 40°C durchgeführt.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das Zwischenprodukt mit der Formel A mit im Handel erhältlichem p-Methoxybenzylbromid, 3,4-Dimethoxybenzylbromid, Tritylchlorid, Methoxymethylchlorid oder Allylbromid unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen oder alternativ gemäß aus Lehrbüchern über die organische Chemie bekannten Methoden (z.B. J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4. Ausg. John Wiley & Sons) umgesetzt, um das entsprechende 1-N-substituierte 3-aminogeschützte 2,5-Dioxo-pyrrolidin mit der Formel VI zu erhalten.
  • Die Reaktion von Schritt (a) kann gegebenenfalls über ein zweistufiges Verfahren durchgeführt werden. Zuerst werden die Asparaginderivate mit der Formel V mit 0,5–2,0 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0–1,5 Äquivalenten einer Base wie z.B. NaH, NaOH oder KOH, vorzugsweise mit NaH, in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, um die cyclische Verbindung mit der Formel A zu erhalten. Geeignete Lösungsmittel für diesen ersten Schritt sind Ether wie z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder eine Mischung der erwähnten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen ca. –10°C und ca. 30°C, vorzugsweise beginnend bei 0°C durchgeführt; während der Reaktion wird die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf einen pH in dem Bereich zwischen 3,0 und 5,0, vorzugsweise zwischen 3,5 und 4,5 angesäuert, und dann wird das organische Lösungsmittel verdampft. Als zweites wird die Verbindung mit der Formel A mit einer Base wie z.B. NaH, NaOH oder KOH, vorzugsweise mit NaH in Ethern wie z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder einer Mischung der erwähnten Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, behandelt.
  • Dann wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Mischung mit im Handel erhältlichem Benzylbromid in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels umgesetzt, um das 3-aminogeschützte Benzyl-2,5-dioxo-pyrrolidin mit der Formel VI zu erhalten. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind polare aprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise DMF. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen ca. –10°C und ca. 30°C, vorzugsweise beginnend bei 0°C durchgeführt; während der Reaktion wird die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht. Nach der Reaktion wird das Produkt in einer Weise aufgearbeitet, die im Stand der Technik bekannt ist, beispielsweise mit H2O gequencht und mit einem aromatischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol oder Benzol, vorzugsweise Toluol extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Natriumsulfat, Calciumchlorid, vorzugsweise Magnesiumsulfat getrocknet, und schließlich wird das organische Lösungsmittel verdampft.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Mischung mit im Handel erhältlichem p-Methoxybenzylbromid, 3,4-Dimethoxybenzylbromid, Tritylchlorid, Methoxymethylchlorid oder Allylbromid unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen oder alternativ gemäß Methoden, die aus Lehrbüchern über die organische Chemie bekannt sind (z.B. J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Ausg. John Wiley & Sons) umgesetzt, um das entsprechende 1-N-substituierte 3-aminogeschützte 2,5-Dioxo-pyrrolidin mit der Formel VI zu erhalten.
  • Asparaginderivate mit der Formel V sind im Handel erhältlich oder können gemäß Methoden, die aus Lehrbüchern über die organische Chemie bekannt sind (z.B. J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Ausg. John Wiley & Sons), beispielsweise beginnend mit einem Schutz der freien Aminfunktion mit D- oder L-Asparagin (Fluka) und anschließende Veresterung, um die entsprechenden Asparaginderivate mit der Formel V zu erhalten, synthetisiert werden.
  • Der Vorteil des Durchführens der Reaktion von Schritt (a) über ein zweistufiges Verfahren ist, dass die Verbindungen mit der Formel VI in einer höheren Ausbeute erhalten werden. Das zweistufige Verfahren ist ebenfalls ein Teil der vorliegenden Erfindung.
  • In Schritt (b) des Verfahrens wird die Aminoschutzgruppe (R2) der Verbindungen mit der Formel VI unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen entfernt. Bevorzugte Aminoschutzgruppen für R2 sind Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl, am meisten bevorzugt Benzyloxycarbonyl. Die Benzyloxycarbonyl-Aminoschutzgruppe wird beispielsweise unter Hydrierungsbedingungen in der Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Pd/C (im Handel erhältlich bei Degussa), vorzugsweise mit 10% Pd auf Aktivkohle, entfernt. Die Entschützungsreaktionen werden in der Gegenwart von Essigsäure, Trifluoressigsäure, ethanolischer HCl, Methansulfonsäure oder Fluorsulfonsäure durchgeführt, um das entsprechende Aminosalz mit der Formel VII zu erhalten, welches stabiler ist als die freie Base und daher ohne Zersetzung gelagert werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Essigsäure verwendet, um das Essigsäuresalz mit der Formel VII herzustellen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen ca. 10°C und ca. 50°C, vorzugsweise zwischen ca. 20°C und ca. 40°C durchgeführt.
  • Abhängig von den Aminoschutzgruppen wird die Entschützung wie folgt durchgeführt:
    Die Aminoschutzgruppen können durch Säurehydrolyse (z.B. die tert-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppe), z.B. wässrige Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder durch basische Hydrolyse (z.B. die Trifluoracetylgruppe) abgespalten werden. Weitere Schutzgruppen können durch Hydrazinolyse (z.B. die Phthalimidogruppe) abgespalten werden. Die Allyloxycarbonylgruppe kann durch Pd-katalysierte Übertragung auf Nukleophile abgespalten werden. Die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen werden durch die Behandlung mit Thioharnstoff abgespalten.
  • Aminoschutzgruppen, welche durch Säurehydrolyse abgespalten werden können, werden vorzugsweise mit Hilfe einer niederen Alkancarbonsäure entfernt, welche halogeniert sein kann. Insbesondere wird Ameisensäure oder Trifluoressigsäure verwendet. Die Reaktion wird in der Säure oder in der Gegenwart eines Cosolvens wie z.B. einem halogenierten niederen Alkan, z.B. Methylenchlorid, durchgeführt. Die Säurehydrolyse wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt, auch wenn diese bei einer etwas höheren oder etwas niedrigeren Temperatur (z.B. einer Temperatur in dem Bereich von ca. –30°C bis 40°C) durchgeführt werden kann. Schutzgruppen, welche unter basischen Bedingungen abgespalten werden können, werden im Allgemeinen mit verdünntem wässrigem kaustischem Alkali bei 0°C bis 30°C hydrolysiert. Die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylschutzgruppen können abgespalten werden, indem Thioharnstoff in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei ca. 0°C bis 30°C verwendet wird.
  • In Schritt (c) des Verfahrens wird die Aminosalzverbindung mit der Formel VII mit einer Base wie z.B. NaOH, KOH, Na2CO3 oder K2CO3, vorzugsweise mit NaOH in wässriger Lösung, um den pH in dem Bereich von 7,0 bis 9,0, vorzugsweise in dem Bereich von 7,5 bis 8,5 einzustellen, in der Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie z.B. Monochlormethan oder Dichlormethan, vorzugsweise Dichlormethan behandelt, um die Säure zu entfernen und um die intermediäre säurefreie Verbindung mit der Formel VII zu erhalten. Das Zwischenprodukt wird dann durch Extraktion mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie z.B. Monochlormethan oder Dichlormethan, vorzugsweise Dichlormethan aufgearbeitet, und dann wird das organische Lösungsmittel verdampft. Anschließend wird das säurefreie Derivat mit der Formel VII mit einem Reduktionsmittel wie z.B. Vitride®, NaBH4, LiBH4, LiAlH4, BH3·THF, vorzugsweise mit Vitride® reduziert, um das Aminopyrrolidin mit der Formel II zu erhalten. Die Reduktionsmittel sind im Handel bei Aldrich oder Fluka erhältlich. Die Reaktion wird in einem aromatischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol oder Benzol, vorzugsweise mit Toluol bei einer Reaktionstemperatur zwischen ca. –10°C und ca. 100°C, vorzugsweise beginnend bei 0°C durchgeführt; während der Reaktion wird die Temperatur auf 80°C erhöht. Dann wird die Mischung auf eine Temperatur zwischen ca. –20°C und ca. 20°C, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen ca. –10°C und ca. 10°C abgekühlt und mit einer Base wie z.B. Natriumhydroxid in wässriger Lösung behandelt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Schritte a–c für Verbindungen durchgeführt, bei welchen * ein asymmetrisches Zentrum mit (R)-Konfiguration bedeutet und R1 Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl ist, und R2 Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl ist, und X Chlor oder Brom, vorzugsweise Brom ist.
  • Die Verbindungen mit den Formeln I–VII sind wichtige Bausteine für die Herstellung von nützlichen Produkten in der chemischen und pharmazeutischen Industrie. Insbesondere sind sie nützlich für die Herstellung von antibakteriellen Substanzen, z.B. den Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivaten, wie sie in der EP-A 0 849 269 beschrieben werden. Vorzugsweise sind Verbindungen mit den Formeln I–VII nützlich für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel VIII
    Figure 00130001
    in welcher R3 eine Hydroxyschutzgruppe ist, R4 eine Carbonsäureschutzgruppe ist,
    * wie oben definiert ist und R5 eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise eine tert-Butoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel B ist,
    Figure 00140001
    in welcher R6 vorzugsweise eine unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl und am meisten bevorzugt Methyl ist.
  • Die Herstellung der Verbindungen mit der Formel VIII wird in der EP-A 0 849 269 beschrieben.
  • In den folgenden Beispielen haben die verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen.
    • ISP-MS
    positive Ionenspray-Massenspektroskopie
    EI-MS
    Elektronenstoß-Massenspektroskopie
    GC
    Gaschromatographie
    SFC
    Chromatographie mit überkritischem Fluid
    NMR
    Kernmagnetresonanzspektroskopie
    IR
    Infrarotspektroskopie
    TLC
    Dünnschichtchromatographie
    HPLC
    Hochleistungsflüssigchromatographie
    HV
    Hochvakuum
    FID
    Flammenionisationsdetektor
    THF
    Tetrahydrofuran
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    TBME
    tert.-Butylmethylether
    TFA
    Trifluoressigsäure
    TBAHS
    Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
    min
    Minute(n)
    h
    Stunde(n)
    RT
    Raumtemperatur
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (R)-(1-Benzyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester
  • 1.1 (über einen Schritt): Eine Suspension von 1,12 g 60% NaH in 75 ml THF wird mit 7,50 g Z-(D)-Asparaginmethylester (99,9% (R)-Isomer) (synthetisiert gemäß J. Liq. Chromatogr. (1994), 17 (13), 2759 oder beispielsweise beginnend mit D-Asparagin (Fluka) und Schutz der freien Aminfunktion mit einer Benzyloxycarbonylgruppe und anschließende Veresterung zu dem entsprechenden Methylesterasparaginderivat mit der Formel I; wobei die Reaktionen gemäß einem Lehrbuch über organische Chemie, z.B. J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Ausg. John Wiley & Sons, durchgeführt werden) über 5 min bei RT behandelt. Nach 20 min wurden 3,57 ml Benzylbromid (im Handel erhältlich bei Fluka) zugegeben, worauf 120 ml DMF folgten. Nach 3 h war die Umwandlung abgeschossen (angezeigt durch HPLC). Die Reaktion wurde mit 150 ml H2O gequencht und dreimal mit 120 ml Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in 100 ml TBME verrieben, die resultierende Suspension filtriert und getrocknet (35°C/10 mbar), was 8,13 g (90%) (R)-(1-Benzyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester als weiße Kristalle ergab: Schmp. 143,3–144,5°C. Optisch reines Material konnte durch die Kristallisation aus CH2Cl2/n-Hexan erhalten werden, 72% Rückgewinnung; Schmp. 145,9–146,7°C; 99,9% (R)-Isomer.
  • 1.2.1 (über zwei Schritte; 1. Schritt): Eine Suspension von 856 mg 60% NaH in 50 ml THF bei 0°C wurde mit 5,0 g Z-(D)-Asparaginmethylester 3 (99,9% (R)-Isomer) behandelt und bei RT für 90 min gerührt, worauf eine TLC den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit 6,0 ml AcOH auf pH 4 angesäuert, und das THF wurde abdestilliert. Die verbleibende wässrige Schicht wurde dreimal mit 20 ml TBME extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 4,66 g eines weißen klebrigen Feststoffes (105%, enthält ~5% Gew./Gew. AcOH) von (R)-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester als einen weißen klebrigen Feststoff ergab, welcher direkt für den zweiten Schritt unten verwendet wurde (Beispiel 1.2.2). Ein Aufschluss in EtOAc/n-Hexan ergab 3,47 g (75%) von (R)-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester als weiße Kristalle, Schmp. 117,2–117,8°C.
  • 1.2.2 (über zwei Schritte; 2. Schritt): Eine Suspension von 48,4 mg 60% NaH in 3 ml THF wurde mit 300 mg (R)-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester bei 0°C behandelt, worauf 161,3 μl Benzylbromid folgten. Nach 30 min wurde der resultierende Niederschlag auf RT aufgewärmt und mit 3 ml DMF behandelt, was nach 15 min eine Lösung ergab, welche für 16 h bei RT gerührt wurde und dann mit 60 ml H2O gequencht wurde und mit 40 ml Toluol extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 409 mg (74%) des (R)-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylesters als weiße Kristalle ergab; Schmp. 145,1–145,5°C. Gesamtausbeute für das zweistufige Verfahren: 78%.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 3-(R)-Amino-1-benzyl-pyrrolidin-2,5-dionessigsäure (1:2)
  • Eine Lösung von 7,80 g (R)-(1-Benzyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester (93% (R)-Isomer) in 160 ml Essigsäure wurde mit 0,78 g 10% Pd/C (im Handel erhältlich bei Degussa; 1835) behandelt und bei 30°C für 20 min hydriert, worauf TLC und HPLC den Abschluss der Reaktion anzeigten. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, verdampft und der Rückstand aus EtOAc und n-Hexan kristallisiert, was 5,80 g (78%) von 3-(R)-Amino-1-benzyl-pyrrolidin-2,5-dioneessigsäure (1:2) als weiße Kristalle ergab; HPLC (100%): HP 1050, Nucleosil 100-5 C18-Säule, CH3CN, H2O, TFA-System, gepuffert mit TBAHS; GC (99,8% als freies Amin): J and W, DB-1, 15 m × 0,32 mm, Trägergas He, Programm: 50–320°C (5°C/min); Injektortemp. 250°C; FID: 320°C; 91% (R)-Isomer, analysiert als das entsprechende Trifluoracetamid durch GC (BGB-177): 15 m × 0,25 mm, Trägergas: He; Programm: 150°C–200°C bei 1°C/min; Injektortemp. 210°C; FID: 220°C; NMR (CDCl3, 400 MHz; 1,6 Äq. AcOH) 7,32 (m, 5H, H-ar), 5,64 (bs, 4H, NH), 4,65 (s, 2H, PhCH2O), 3,92 (dd, J = 5,4 und 7,8, 1H, NCH), 3,05 (dd, J = 7,8 und 18, COCH2, 1H), 2,50 (dd, J = 18 und 5,4, COCH2, 1H), 2,08 (s, 2 × CH3CO2, 6H).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (R)-1-(Phenylmethyl)-3-pyrrolidinamin
  • Eine Lösung von 10,87 g 3-(R)-Amino-1-benzyl-pyrrolidin-2,5-dionessigsäure (1:2) in 100 ml H2O wurde mit 100 ml CH2Cl2 behandelt, worauf 67,60 ml 1 N NaOH bei RT auf pH 8,0 folgten. Nach Sättigung mit NaCl wurde die Mischung siebenmal mit 100 ml CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und bei 35°C/10 mbar verdampft, was 6,32 g (97%) der NMR-reinen freien Base als einen blassgelben Feststoff ergab. NMR (CDCl3, 250 MHz): 7,30 (m, 5H, H-ar), 4,64 (s, 2H, PhCH2), 3,88 (dd, J = 5 und 7,5, 1H, NCH), 3,04 (dd, J = 7,5 und 17,5, 1H, COCH2), 2,43 (dd, J = 5 und 17,5, 1H, COCH2).
  • 5,90 g dieses gelben Öls wurden bei 0°C über 20 min mit 33 ml einer 3,5 M Lösung von Vitride® in Toluol behandelt, und die resultierende gelb-orange Lösung wurde für 30 min auf 80°C aufgewärmt (eine MS zeigte den Abschluss der Reaktion), auf 0°C abgekühlt und mit 80 ml 1 N NaOH-Lösung behandelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit zwei weiteren Portionen von 15 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 76 ml 1 N NaOH, 70 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, was 4,42 g (87%) (R)-1-(Phenylmethyl)-3-pyrrolidinamin als ein hellbraunes Öl ergab. GC: (97%, J and W, DB-1, Bedingungen wie für Beispiel 2 beschrieben; 93% (R)-Isomer, analysiert als das entsprechende Trifluoracetamid durch GC: (BGB-177), Bedingungen wie für Beispiel 2 beschrieben; MS (Ionenspray): 177,1 (M + H+); 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz): 7,28 (m, 5H, H-ar), 3,63 und 3,56 (2 × d, J = 12,5, 2H, PhCH2N), 2,69 (m, 2H, NCH 2CHNH2 und NCH 2CH2CHNH2), 2,44 (m, 1H, NCH 2CH2CHNH2), 2,24 (dd, J = 4,5 und 9,5, 1H, NCH 2CHNH2), 2,15 (m, 1H, NCH2CH 2CHNH2), 1,45 (bm, 3H, NH2 und NCH 2CH2CHNH2); IR (Folie): (NH) 3357 (m), (NCH) 2789 (s).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (R)-(1'-Benzyl-3-brom-[1,3']bipyrrolidinyl-2-on)
  • Eine Lösung von 5,0 g (R)-1-(Phenylmethyl)-3-pyrrolidinamin in 50,0 ml CH3CN wurde bei RT mit 2,72 g Na3PO4 behandelt. Die resultierende feine hellgelbe Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 10,07 g 2,4-Dibrombutyrylbromid (hergestellt gemäß Marinelli, E. R.; Arunachalam, T.; Diamantidis, G.; Emswiler, J.; Fan, H.; Neubeck, R.; Pillai, K. M. R.; Wagler, T. R.; Chen, C.-K. et al., Tetrahedron (1996), 52 (34), 11177–11214) in 5,0 ml CH3CN über 20 min behandelt. Nach 30 min wurde die sehr feine Suspension filtriert und auf ein Volumen von 30 ml konzentriert und dann mit 130,1 ml 0,497 M NaOH-Lösung bei Raumtemperatur behandelt. Die resultierende trübe orange Lösung wurde für 2 h gerührt, konzentriert und die resultierende wässrige Phase mit drei Portionen von 50 ml TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen, bis sie neutral waren, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 5,79 g (63%) (R)-(1'-Benzyl-3-brom-[1,3']bipyrrolidinyl-2-on) als gelbe wachsartige Kristalle ergab.
  • Die feine Suspension von oben wurde mit 100 ml CH3CN verrieben, filtriert, auf ein Volumen von 40 ml konzentriert und mit 50 ml 0,497 M NaOH behandelt, dann bei RT für 1 h gerührt. Das CH3CN wurde abdestilliert und die resultierende wässrige Phase wie oben aufgearbeitet, was weitere 2,57 g (28%) des Produkts ergab. Das Gesamte ergab 8,36 g (91%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, 14:1 Mischung der Diastereomere) 7,32 (m, 5H, H-ar), 4,65 (m, 1H, NCH), 4,39 (dd, 1H, CHBr), 3,60 (2d, 2H, PhCH2N), 3,52 (m, 2H, CONCH2), 2,92 (ddd, 1H, PhCH2NCH 2CH2), 2,71 (dd, 1H, PhCH2NCH 2CHNCO), 2,49 (m, 2H, COCHBrCH 2 und PhCH2NCH 2CH), 2,25 (m, 3H, PhCH2NCH2CH 2, COCHBrCH 2 und PhCH2NCH 2CH2), 1,70 (m, 1H, PhCH2NCH2CH 2).
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (R)-(1'-Benzyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yl)-triphenyl-phosphonium; Bromid
  • Eine Suspension von 800 mg 1'-Benzyl-3-brom-[1,3']bipyrrolidinyl-2-on in 1,0 ml Toluol wurde mit 1,95 g Ph3P behandelt und bei 110°C für 30 min gerührt, worauf eine TLC anzeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war. Die braune Zweiphasenmischung wurde mit 10 ml EtOAc verdünnt, und die organische Phase wurde mit drei Portionen von 10 ml gesättigter NaBr-Lösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden dreimal mit 10 ml EtOAc gewaschen (um Ph3P zu entfernen), und dann siebenmal mit 15 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 1,13 g (78%) (R)-(1'-Benzyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yl)-triphenyl-phosphoniumbromid als einen hellbraunen Schaum ergab. 1H-NMR (250 MHz; CDCl3, ~1:1-Mischung der Diaste reomere): 7,32–8,04 (m, 5H), 7,50–7,82 (m, 10H), 7,19–7,40 (m, 5H), 6,44–6,64 (m, 1H), 4,39–4,50 (m, 1H), 3,10–3,88 (m, 5H), 2,85–3,00 (m, 0,5H), 2,62–2,80 (m, 1H), 2,32–2,5 (m, 0,5H), 1,72–2,32 (m, 5H).
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (1'-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-[1,3']-(R)-bipyrrolidinyl-3-(R,S)-yl)-triphenyl-phosphonium; Bromid
  • Eine Lösung der Mischung von 880 mg (R)-(1'-Benzyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yl)triphenyl-phosphoniumbromid und 820 mg Di-tert.-butyl-dicarbonat (im Handel erhältlich bei Fluka) in 5,5 ml MeOH wurde mit 880 mg 10% Pd/C (im Handel erhältlich bei Degussa; 1835) behandelt und bei 60°C für 3 d (Tage) hydriert und dann filtriert und verdampft, was 627 mg (70%) (1'-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-[1,3']-(R)-bipyrrolidinyl-3-(R,S)-yl)-triphenyl-phosphonium, Bromid, als einen beigefarbenen Schaum ergab. 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz; Mischung von Diastereomeren und Rotameren): 7,82–8,01 (m, 5H), 7,55–7,81 (m, 10H), 6,71–6,88 (m, 1H), 4,22–4,51 (m, 1H), 3,70–3,91 (m, 1H), 3,35–3,50 (m, 1H), 2,61–3,32 (m, 4H), 1,90–2,20 (m, 2H), 1,64–1,80 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

Claims (11)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung von Bipyrrolidinylverbindungen der Formel I
    Figure 00200001
    wobei * ein asymmetrisches Zentrum mit einer (R)- oder (S)-Konfiguration bedeutet und X für Chlor, Brom oder Iod steht; umfasst Schritt 1) Koppeln der Verbindung der Formel II
    Figure 00200002
    wobei * wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel X(CH2)2CH(X)COX, wobei X unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Iod ist; und eine anschließende Cyclisierung in der Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel III
    Figure 00210001
    zu erhalten, wobei * und X wie oben definiert sind; Schritt 2) Umsetzen der Verbindung der Formel III mit Triphenylphosphin, um das Phosphoniumsalz der Formel IV
    Figure 00210002
    zu erhalten, wobei * und X wie oben definiert sind; und Schritt 3) Umsetzen des Phosphoniumsalzes der Formel IV mit Di-tert-butyldicarbonat unter Hydrierungsbedingungen, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten.
  2. Ein Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt 1 in der Gegenwart von Na3PO4 durchgeführt wird und die anschließende Cyclisierungsreakion in der Gegenwart von Natriumhydroxid durchgeführt wird.
  3. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 2 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt 2 in einem aromatischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  4. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt 3 in Methanol durchgeführt wird und die Hydrierung in der Gegenwart von Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff durchgeführt wird.
  5. Ein Verfahren zur Herstellung von Bipyrrolidinylverbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II
    Figure 00220001
    wobei * wie oben definiert ist, hergestellt wird durch Reaktion der Verbindung der Formel VII
    Figure 00220002
    wobei * wie oben definiert ist, mit einer Base; und die anschließende Reduktionsreaktion mit einem Reduktionsmittel durchgeführt wird, um die Aminopyrrolidinverbindung der Formel II zu erhalten.
  6. Ein Verfahren zur Herstellung von Bipyrrolidinylverbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel VII
    Figure 00230001
    wobei * wie oben definiert ist, hergestellt wird durch Entfernen der Aminoschutzgruppe der Verbindungen der Formel VI
    Figure 00230002
    wobei * wie oben definiert ist und R2 eine Aminoschutzgruppe ist, in der Gegenwart einer Säure, um das Aminosalz der Verbindung der Formel VII zu erhalten.
  7. Ein Verfahren zur Herstellung von Bipyrrolidinylverbindungen der Formel I gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel VI
    Figure 00230003
    wobei * und R2 wie oben definiert sind, hergestellt werden durch eine Cyclisierungsreaktion von Verbindungen der Formel V
    Figure 00240001
    wobei R1 eine Alkylgruppe ist und * und R2 wie oben definiert sind, in der Gegenwart einer Base; und anschließende Reaktion mit Benzylbromid, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten.
  8. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1–7 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass * ein asymmetrisches Zentrum mit (R)-Konfiguration bedeutet und R1 Methyl oder Ethyl ist, R2 Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist und X Chlor oder Brom ist.
  9. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1–8 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl ist, R2 Benzyloxycarbonyl ist und X Brom ist.
  10. Die Verbindung der Formel IIIa (R)-(1'-Benzyl-3-brom-[1,3']bipyrrolidinyl-2-on).
  11. Die Verbindung der Formel IVa (1'-Benzyl-2-oxo-[1,3']-(R)-bipyrrolidinyl-3-(R,S)-yl)-triphenyl-phosphoniumbromid.
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