DE3539104C2 - Optisch aktive 2-Azetidinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 3-Amino-2-azetidinonen - Google Patents

Optisch aktive 2-Azetidinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 3-Amino-2-azetidinonen

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    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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Description

Die Erfindung betrifft optisch aktive 2-Azetidinone, ihre Herstellung sowie die Verwendung der 2-Azetidinone zur Herstellung von 3-Amino-2-azetidinonen.
Die erfindungsgemäßen 2-Azetidinone besitzen die allgemeine Formel I
in der bedeuten:
R C1-4-Alkyl
R₁ H, Hydroxy, mit einer Schutzgruppe geschütztes Hydroxy oder OCH₂-CO₂-R′, worin R′ H oder C1-4-Alkyl darstellt,
und
R₂ C1-4-Alkyl oder eine OH-Schutzgruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist gekennzeichnet durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit R und R₂ wie in Formel I
mit einem Monoverseifungsmittel zu einer Verbindung der Formel III
mit R und R₂ wie oben,
Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Hydroxylaminderivat der Formel R′₁-O-NH₂, wobei R′₁ eine OH-Schutzgruppe oder CH₂-CO₂-R′ darstellt, worin R′ die obige Bedeutung besitzt,
zu einer Verbindung der Formel IV
mit R, R₂ und R′₁ wie oben
und
Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem Cyclisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel Ia
mit R, R₂ und R′₁ wie oben
die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R₁ eine mit einer Schutzgruppe geschützte Hydroxyl­ gruppe oder OCH₂-CO₂-R′ darstellt,
sowie ggfs., wenn R′₁ eine OH-Schutzgruppe darstellt, selektive Schutzgruppenabspaltung von der Verbindung der Formel Ia unter Erhalt einer Verbindung der Formel Ib
mit R und R₂ wie oben,
die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R₁ eine nicht mit einer Schutzgruppe geschützte OH- Gruppe darstellt,
sowie erforderlichenfalls
Umsetzung der Verbindung der Formel Ib mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel Ic
mit R und R₂ wie oben,
die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R₁ H bedeutet.
Beispiele für die Substituenten R, R₂ und R′ sind etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl.
Die OH-Schutzgruppen, die sich an der OH-Gruppe R₁ befinden können, bzw. die durch R₂ dargestellt werden, sind bekannte OH-Schutzgruppen, wie sie ins­ besondere in der Chemie der Cephalosporine üblicher­ weise verwendet werden.
Hierzu gehören insbesondere Acetyl, Benzyl, Trityl, Benzhydryl, 4-Methoxybenzyl, Tetrahydro­ pyranyl, t-Butoxycarbonyl, β,β,β-Trichlorethoxy­ carbonyl, Benzyloxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
Die Substituenten R und R′ bedeuten vorzugs­ weise Methyl und Ethyl; der Substituent R₁ stellt vorzugsweise Benzyloxy dar, während R₂ bevorzugt Benzyl oder Methyl bedeutet.
Als Monoverseifungsmittel, mit dem die Verbin­ dung der Formel II umgesetzt wird, wird bevorzugt eine anorganische Base, wie etwa ein Alkalimetall­ carbonat, herangezogen. Hierbei wird vorzugsweise Kaliumcarbonat verwendet. Die Reaktion wird vorzugs­ weise in Gegenwart eines Überschusses der anorgani­ schen Base sowie in einem wäßrig-organischen Lösungs­ mittel, wie etwa einem Alkohol-Wasser-Gemisch oder bevor­ zugt einem Dioxan-Wasser-Gemisch, durchgeführt.
Es kann jedoch in gleicher Weise auch eine Esterase pflanzlichen oder tierischen Ursprungs hierzu verwendet werden. Eine geeignete Esterase ist bei­ spielsweise Schweineleberesterase. Die Reaktion wird dann in einem gepufferten Medium, beispielsweise in einem Phosphatpuffer, durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit dem Hydroxylaminderivat der Formel R′₁ONH₂ kann bei Raumtemperatur vorgenommen werden. Hierbei kann ein Salz des Hydroxylaminderivats, wie etwa das entsprechen­ de Hydrochlorid, eingesetzt werden. Die Reaktion kann ferner in Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird in Gegenwart beispielsweise eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt, wobei ein lösliches Carbodiimid, wie 1-Ethyl-3,3-dimethylaminopropylcarbodiimid-hydro­ chlorid, verwendet wird, wenn in einem wäßrigen Medium gearbeitet wird. Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen eignet sich beispielsweise Tetrahydro­ furan.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel Ia kann über die Zwischen­ stufe eines Sulfonsäurederivats der Hydroxylgruppe durchgeführt werden. In diesem Fall wird beispiels­ weise ein Sulfonsäurehalogenid, wie beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid oder Methylsulfonylchlorid, eingesetzt. Man arbeitet in diesem Fall in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors, wie etwa einer Aminbase. Die Umsetzung kann ebenfalls in einem Lö­ sungsmittel, wie Pyridin, oder einem Gemisch von Pyridin mit einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, vorgenommen werden.
Das so erhaltene Sulfonylderivat kann dann mit einer Base wie einem Alkalimetallcarbonat, beispiels­ weise Kaliumcarbonat, behandelt werden, wobei das angestrebte Produkt der Formel Ia anfällt. Die eigent­ liche Cyclisierungsreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, durchgeführt werden.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV kann ferner auch in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat vorgenommen werden. Man arbeitet dann in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran.
Die selektive Abspaltung der Gruppe R′₁ bei den Verbindungen der Formel Ia wird, wenn R′₁ eine OH- Schutzgruppe bedeutet, in üblicher Weise vorgenommen. Wenn diese Gruppe eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie beispielsweise Benzyl ist, wird die Abspaltung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysa­ tors, wie Palladium-Kohle, durchgeführt.
Das Reduktionsmittel, mit dem die Verbindungen der Formel Ib ggfs. zu den Verbindungen der Formel Ic reduziert werden, wird unter den hierfür üblichen Reagentien ausgewählt. Geeignet ist beispielsweise Titanchlorid.
Einige der oben erläuterten Reaktionen des er­ findungsgemäßen Verfahrens führen zur Bildung von Nebenprodukten, die allgemein nach herkömmlichen Reini­ gungsverfahren und insbesondere durch Chromatographie abgetrennt werden können. Derartige Verfahren sind im experimentellen Teil näher erläutert.
So führt insbesondere die Umsetzung der Verbin­ dung der Formel III mit dem Hydroxylaminderivat der Formel R′₁-ONH₂ neben der angestrebten Verbindung der Formel IV auch zu Nebenprodukten der Formeln IV′ und IV′′
Die Nebenprodukte der Formel IV′′ können allge­ mein durch Ausfällung leicht abgetrennt werden. Die Verbindungen der Formel IV′ können ferner nach übli­ chen Verfahren bei der abschließenden Cyclisierung leicht abgetrennt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird besonders vorteilhaft durchgeführt, wenn von einer Verbindung der Formel II ausgegangen wird, in der R₂ Benzyl oder Methyl darstellt, und als Hydroxylaminderivat der Formel R′₁ONH₂, das mit der Verbindung der Formel III umgesetzt wird, O-Benzylhydroxylamin eingesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ferner be­ sonders bevorzugt unter folgenden Bedingungen durchge­ führt:
  • a) Als Monoverseifungsmittel, mit dem die Verbin­ dungen der Formel II umgesetzt werden, wird entweder Kaliumcarbonat oder eine Esterase tierischen Ursprungs eingesetzt.
  • b) Als Cyclisierungsmittel, mit dem die Verbin­ dung der Formel IV umgesetzt wird, wird ein Sulfon­ säurederivat eingesetzt, das zu einem Zwischenprodukt der Formel IVa führt, in der X Tosyl (CH₃-Φ-SO₂ oder Mesyl CH₃-SO₂
    bedeutet,
    worauf diese Verbindung in Gegenwart einer Base zur Verbindung der Formel Ia cyclisiert wird.
  • c) Als Cyclisierungsmittel, mit dem die Verbindung der Formel IV umgesetzt wird, wird ein Gemisch von Tri­ phenylphosphin und einem Dialkylazodicarboxylat einge­ setzt.
Die Verbindungen der Formel II, in der R₂ C1-4-Alkyl bedeutet, werden hergestellt durch Behandlung eines Ditartrats der Formel V
mit R wie oben
mit einem Diazoalkan in Gegenwart von Zinnchlorid.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird die Verbindung der Formel V vor der Alkylierung mit Zinnchlorid komplexiert. Diese Reak­ tion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Acetonitril, vorgenommen werden. Die Reaktion der Alkylierung mit einem Diazoalkan, vorzugsweise Diazomethan, wird unter üblichen Bedingungen vorge­ nommen, beispielsweise in einem organischen Lösungs­ mittel, wie Diethylether.
Die Verbindungen der Formel II, in der R₂ eine OH-Schutzgruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, daß ein Ditartrat der obigen Formel V mit einem reaktiven Derivat der Schutzgruppe in Gegenwart von Natriumhexamethyldisilazid umgesetzt wird.
Die Reaktion kann in einem organischen Lösungs­ mittel oder in einem Gemisch organischer Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran und Toluol, vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel II, in der R₂ Benzyl darstellt, werden dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der Formel VI
mit R wie oben
mit einem Reduktionsmittel reduziert wird. Als Reduktions­ mittel wird bevorzugt ein Alkalimetallhydrid oder -bor­ hydrid verwendet, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, vorgenommen werden.
Die Erfindung betrifft schließlich auch die Ver­ wendung von Verbindungen der Formel Id
in der bedeuten:
R dasselbe wie oben,
R′₂ eine OH-Schutzgruppe
und
Rd H oder mit einer Schutzgruppe geschütztes Hydroxy
zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII
in der bedeuten:
R′d H, Hydroxy mit einer Schutzgruppe ge­ schütztes Hydroxy,
R₃ H oder R′₃, wobei R′₃ eine Aminoschutzgruppe darstellt,
und
R dasselbe wie oben,
durch
selektive Schutzgruppenabspaltung von einer Verbindung der Formel Id unter Erhalt einer Verbindung der Formel VIII
mit R und Rd wie oben,
Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit einem Sulfonsäurederivat der Formel
R₄-OH,
worin R₄ den Sulfonsäurerest darstellt,
zu einer Verbindung der Formel IX
mit R, Rd und R₄ wie oben,
Umsetzung der Verbindung der Formel IX mit einem Alkalimetallazid unter Erhalt einer Verbindung der Formel X
mit R und Rd wie oben
und
Hydrierung der Verbindung der Formel X mit einem Hydrierungsmittel zu einer Verbindung der Formel VIIa
mit R und R′d wie oben
sowie gegebenenfalls
Umsetzung der Verbindung der Formel VIIa mit einem zur Einführung einer Aminoschutzgruppe befähigten Reagens unter Erhalt einer Verbindung der Formel VIIb
mit R, R′d und R′₃ wie oben
sowie erforderlichenfalls selektive Schutzgruppenab­ spaltung von der Verbindung VIIa bzw. VIIb unter Er­ halt einer Verbindung der Formel VIIc
mit R und R₃ wie oben
sowie gegebenenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel VIIc mit einem Reduktionsmittel unter Er­ halt einer Verbindung der Formel VIId
mit R und R₃ wie oben.
Die OH-Schutzgruppen, welche Rd bedeuten kann, können unter den oben bei R₁ und R₂ erwähnten herkömmlichen Schutzgruppen ausgewählt werden.
Die oben erläuterte Verwendung von Verbindungen der Formel Id zur Herstellung der betreffenden Verbindungen der Formel VII ist besonders günstig, wenn als Ausgangsverbindung eine Verbin­ dung der Formel Id eingesetzt wird, in der Rd mit einer Schutzgruppe geschütztes Hydroxy und insbe­ sondere eine Acyloxygruppe bedeutet.
Bei der oben genannten Verwendung der Verbin­ dungen der Formel Id zur Herstellung entsprechen­ der Verbindungen der Formel VII werden vorzugs­ weise folgende Bedingungen angewandt:
  • - Die selektive Abspaltung der Schutzgruppen von den Verbindungen der Formel Id erfolgt nach üblichen Verfahren. Wenn die OH-Schutzgruppe durch Hydrogenolyse abspaltbar ist, wie beispielsweise Benzyl, erfolgt die Abspaltung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohle.
  • - Als Sulfonsäurederivate der Formel R₄OH werden Verbindungen verwendet, bei denen R₄ Methyl­ sulfonyl CH₃-SO₂, p-Toluolsulfonyl H₃C-Φ-SO₂ oder Trifluormethylsulfonyl F₃C-SO₂ bedeutet.
    Als Sulfonsäurederivat, mit dem die Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird, wird vorzugs­ weise ein Derivat von Trifluormethylsulfonsäure verwendet. Entsprechende Derivate sind beispiels­ weise das Anhydrid und das Säurechlorid, wobei ins­ besondere das Säureanhydrid eingesetzt wird.
    Es wird ferner in Gegenwart einer Aminbase, wie etwa Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gearbeitet.
  • - Als Alkalimetallazid wird vorzugsweise Natrium­ azid eingesetzt, wobei die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, vorge­ nommen wird.
  • - Die Reduktion des Azids der Formel X zum entspre­ chenden Aminderivat wird nach üblichen Verfahren vorgenommen, beispielsweise durch katalytische Hydrie­ rung.
  • - Der ggfs. durchgeführte Schutz der Aminogruppe wird mit in der Peptidchemie und der Chemie der β-Lactame be­ kannten Reagentien vorgenommen. Derartige Schutzgrup­ pen sind beispielsweise FR 24 95 613 zu ent­ nehmen.
    Vorteilhaft wird als Schutzgruppe Carbobenzyloxy einge­ setzt.
    Als zur Einführung dieser Aminoschutzgruppe befähigtes Reagens wird beispielsweise Benzylchlorformiat in Ge­ genwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, ver­ wendet.
  • - Die Herstellung der Verbindungen der Formeln VIIc und VIId aus den Verbindungen der Formeln VIIa bzw. VIIb wird in gleicher Weise wie bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln Ib und Ic aus den Verbindun­ gen der Formel Ia vorgenommen.
Die Verbindungen der Formel IIa
in der bedeuten:
R C1-4-Alkyl,
R₂ C1-4-Alkyl oder eine OH-Schutzgruppe
und
R₉ H oder C1-4-Alkyl,
eignen sich besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindun­ gen der Formel I.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R₂ Benzyl und R₁ H bedeuten. Bei diesen Verbindungen stellt R vorzugsweise Methyl oder Ethyl dar.
Die Verbindungen der Formel I sind ihrerseits wiederum als günstige Zwischenprodukte zur Synthese von β-Lactamverbindungen vorteilhaft anwendbar, die wertvolle Antibiotica darstellen.
Gleiches gilt für die Verbindungen der Formel Ic, in der R₂ eine OH-Schutzgruppe bedeutet. Diese Ver­ bindungen können in entsprechende β-Lactamverbindungen umgewandelt werden, die in 3-Stellung eine Aminogruppe tragen. Beispiele für derartige Umsetzungen sind aus der Literatur bekannt (vgl. etwa Liebigs Annalen der Chemie 1974, S. 369, sowie J. Am. Chem. Soc. 105 (1983) 7345).
Die so erhaltenen Verbindungen können anschließend nach literaturbekannten Verfahren acyliert und sulfonyliert werden. Auf diese Weise werden Verbindungen des in der FR 24 95 613 beschriebenen Typs erhalten.
Die Verbindungen, bei denen R₁ eine Gruppe OCH₂CO₂R darstellt, können zur nach üblichen Methoden durchführ­ baren Herstellung von Oxamazinverbindungen herangezogen werden, wie sie in Tetrahedron Letters 25, No. 31, S. 3293- 3296, beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: (2S-trans)-1-Phenylmethoxy-3-methoxy-4-oxo- 2-azetidincarbonsäuremethylester Stufe A: (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-4-oxo-3-methoxy-4(phenyl­ methoxyamino)-butansäuremethylester
235 mg (R(R*,R*))-2-Hydroxy-3-methoxybutandicarbon­ säuredimethylester und 336 mg K₂CO₃ (2,44 mmol) werden in 6 ml eines Dioxan-Wasser-Gemischs (1 : 1) gelöst und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem sauren Ionenaustauscher in der H⁺- Form (Amberlite®IRN 77) behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (190 mg) und das O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid (182 mg, 1,2 mol) werden in 10 ml Wasser gelöst, worauf in 5 ml Wasser gelöstes 1-Ethyl-3,3-dimethylaminopropyl­ carbodiimid-hydrochlorid (345 mg, 1,5 Äqu.) zugesetzt wird, wobei durch Zugabe einer 1 N HCl-Lösung ein pH von 4,5 aufrechterhalten wird. Nach 0,5 h Umsetzung wird abfiltriert; durch Ausfällung wird (2R(R*,R*))-2- Hydroxy-3-methoxy-N,N-bis(phenylmethoxy)butandiamid (35 mg; Ausbeute 10%) isoliert.
Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit CH₂Cl₂ werden 300 mg Produkt gewonnen, das an Kieselsäureplatten unter Verwendung von AcOEt/Hexan (8 : 2) als Elutions­ mittel gereinigt wird.
Auf diese Weise werden 200 mg eines Gemischs von (2R(R*))-2-Hydroxy-4-oxo-3-methoxy-4-(phenylmethoxy- amino)-butansäuremethylester und (2R(R*,R*))2-Methoxy- 4-oxo-3-hydroxy-4-(phenylmethoxyamino)-butansäuremethylester erhalten, wobei das Verhältnis dieser Verbindungen aufgrund von ¹H-NMR-Daten etwa 6,5 : 3,5 beträgt.
¹H-NMR (60 MHz) der erhaltenen Produkte (ppm):
3,3 und 3,4 (s, 3H, 6,5/3,5);
3,6 und 3,8 (s, 3H), 4,15 (s, verbreitert, 1H);
4,3 bis 4,5 (m, 2H); 4,8 (s, verbreitert, 2H);
7,2 (S 5H);
9,31 (m, 1H).
Stufe B: (2S-trans)-1-Phenylmethoxy-3-methoxy-4-oxo-2- azetidincarbonsäuremethylester
Das in Stufe A erhaltene Gemisch wird in 5 ml eines Pyridin-CH₂Cl₂-Gemischs (1 : 1) bei -10°C aufgelöst, wo­ rauf nach Zusatz von 0,1 ml Mesylchlorid das Reaktions­ gemisch 4 h gerührt wird. Nach Extraktion mit CH₂Cl₂ wird das erhaltene Rohprodukt in Aceton gelöst und mit einer Suspension von 200 mg (1,5 Äqu.) K₂CO₃ in Aceton bei 60°C versetzt. Nach 1 h Rühren, Filtration und Chromatographie (Elutionsmittel AcOEt/Hexan, 1 : 1) werden 40 mg des angestrebten Produkts isoliert (Ausbeute 22%).
[α] = +37° (c = 0,54; CHCl₃).
Analyse: C₁₃H₁₅O₅N
berechnet: C 58,85%; H 5,70%; N 5,28%
gefunden: C 58,83%; H 5,74%; N 5,53%.
¹H-NMR (200 MHz) (ppm):
3,43 (s, 3H); 3,76 (s, 3H), 4,04 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz), 4,40 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 5,08 (q, 2H); 7,34 (s, 5H).
Beispiel 2: (2S-trans)-1,3-Bis(phenylmethoxy)-4-oxo-2- azetidincarbonsäuremethylester Stufe A: (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-4-oxo-3-phenylmethoxy- 4-(phenylmethoxy-amino)-butansäuremethylester
470 mg (R(R*,R*))-2-Hydroxy-3-phenylmethoxybutan­ dicarbonsäuredimethylester werden wie in Stufe A von Beispiel 1 behandelt (600 mg Kaliumcarbonat). Der er­ haltene rohe Rückstand wird direkt mit 840 mg O-Benzyl­ hydroxylamin-hydrochlorid und 1 g 1-Ethyl-3,3-dimethyl­ aminopropylcarbodiimid-hydrochlorid umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel AcOEt/Hexan, 8 : 2) werden 50 mg (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-N,N′-3-tris- (phenylmethoxy)-butandiamid und 400 mg eines Gemischs von (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-4-oxo-3-phenylmethoxy-4-(phenyl­ methoxy-amino-butansäuremethylester und (2R(R*,R*))- 3-Hydroxy-4-oxo-2-phenylmethoxy-4-(phenylmethoxyamino)- butansäuremethylester (ungefähres Mengenverhältnis auf­ grund der NMR-Daten 6 : 1) isoliert.
Physikalisch-chemische Eigenschaften der erhaltenen Produkte:
Analyse: C₁₉H₂₁O₆N:
berechnet: C 63,49%; H 5,89%; N 3,89%
gefunden: C 63,23%; H 6,05%; N 3,91%.
¹H-NMR (60 MHz) (ppm):
3,58 (s, 3H); 3,7 bis 4,6 (Massiv, 5H); 4,85 (s); 7,1 (in, 10H); 8,98 und 9,78 (s, verbreitert, 1H % 6/1).
IR: νCO₂R = 1730 (cm-1)
νCONHOR = 1670 (cm-1).
Stufe B1: (2S-trans)-1,3-Bis(phenylmethoxy)-4-oxo-2- azetidincarbonsäuremethylester
150 mg des in Stufe A erhaltenen Gemischs werden 2 h bei -10°C mit Mesylchlorid (0,6 ml, 2 Äqu.) in einem Pyridin-Methylenchlorid-Gemisch (1 : 1) behandelt. Nach Extraktion und Eindampfen wird der erhaltene Rückstand direkt in Aceton gelöst und mit einer Suspension von 38 mg (1,5 Äqu.) K₂CO₃ in Aceton bei 60°C versetzt. Nach 20 min wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kiesel­ gel chromatographiert (Elutionsmittel AcOEt/Hexan, 1 : 1). Es werden 27 mg des angestrebten Produkts isoliert (Ausbeute 20%).
[α] = +51° (c = 0,69; CHCl₃).
Analyse: C₁₉H₁₉O₅N
berechnet: C 66,84%; H 5,61%; N 4,10%
gefunden: C 66,82%; H 5,72%; N 3,96%.
3,75 (s, 3H), 4,04 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,54 (d, 1H, J3,44 = 1,5 Hz) 4,67 (q, 2H); 5,07 (q, 2H); 7,38 (m, 10H).
IR: νCO₂Me = 1740 (cm-1)
νLactam = 1790 (cm-1).
Stufe B2: (2S-trans)-1,3-Bis(phenylmethoxy)-4-oxo-2- azetidin-carbonsäuremethylester
300 mg des in Stufe A erhaltenen Gemischs und 435 mg Triphenylphosphin werden in 5 ml Tetrahydrofuran unter Argon gelöst. Dann werden mit einer Spritze 0,26 ml (2 Äqu.) Azodicarbonsäurediethylester zugesetzt. Nach 2 h wird die Lösung eingedampft, worauf der Rückstand chromatographiert wird (Elutionsmittel AcOEt/Hexan, 1 : 1). Auf diese Weise werden 50 mg der Ausgangs-Hydroxamate (Ausbeute 17%) und 96 mg des angestrebten Produkts isoliert, das mit dem in Stufe B1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Stufe B3′: (2R(R*,R*))-2-(4-Methylphenylsulfonyloxy)- 4-oxo-3-phenylmethoxy-4-(phenylmethoxy­ amino)-butansäuremethylester
440 mg des in Stufe A erhaltenen Gemischs werden in 3 ml Pyridin und 2 ml CH₂Cl₂ bei -10 °C gelöst. Dann werden 580 mg (2,5 Äqu.) Tosylchlorid zugefügt, worauf 2 d bei -10°C unter Rühren weiter umgesetzt wird. Nach Extraktion und Chromatographie (Elutions­ mittel AcOEt/Hexan, 2 : 8) werden 90 mg des Ausgangs­ produkts und 420 mg angestrebtes Produkt sowie (2R(R*,R*)-3-((4-methylphenylsulfonyl)-oxy)-4- oxo-2-(phenylmethoxy)-4-((phenylmethoxy)-amino)­ butansäuremethylester isoliert.
¹H-NMR (60 MHz) (ppm):
2,3 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 4,4 (d, 1H, J2,3 = 2 Hz); 4,6 (s, 2H); 5,25 (d, 1H, J2,3 = 2 Hz); 7 bis 7,25 (7H); 7,6 (d, 2H); 8,7 (m, 1H).
Stufe B3′′: (2S-trans)-1,3-Bis(phenylmethoxy)-4-oxo-2- azetidincarbonsäuremethylester
57 mg des in Stufe B3′ erhaltenen Produkts werden in 3 ml Aceton gelöst und mit 46 mg Kaliumcarbonat in Aceton bei 60°C versetzt.
Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Es werden in quantitativer Umsetzung 28 mg β-Lactam erhalten, das mit dem vorstehend erhal­ tenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3: (2S-trans)-1-Phenylmethoxy-3-methoxy-4-oxo- 2-azetidincarbonsäureethylester Stufe A: (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-4-oxo-3-methoxy-4-(phenyl­ methoxy-amino)-butansäureethylester
610 mg (R(R*,R*))-2-Hydroxy-3-methoxybutan­ dicarbonsäurediethylester werden mit 930 mg Kalium­ carbonat unter den in Stufe A von Beispiel 1 beschrie­ benen Bedingungen behandelt.
Das erhaltene Rohprodukt wird mit 1,34 g O-Benzyl­ hydroxylamin-hydrochlorid und 1,6 g 1-Ethyl-3,3-di­ methylaminopropylcarbodiimid-hydrochlorid umgesetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 0,5 h wird extrahiert und chromatographiert (Elutionsmittel Ethylacetat- Hexan 8 : 2). Es werden 40 mg (2R(R*,R*)-2-Hydroxy- 3-methoxy-N,N′-bis(phenylmethoxy)-butandiamid durch Ausfällung sowie 460 mg eines Gemischs von (2R(R*,R*))- 2-Hydroxy-4-oxo-3-methoxy-4-(phenylmethoxy-amino)- butansäureethylester und (2R(R*,R*))-2-Methoxy-4-oxo- 3-hydroxy-4-(phenylmethoxy-mino)-butansäureethyl­ ester (Mengenverhältnis 7 : 1) isoliert.
Analyse: C₁₄H₁₉O₆ N:
berechnet: C 56,55%; H 6,44%; N 4,71%
gefunden: C 56,45%; H 6,32%; N 4,51%.
¹H-NMR (80 MHz) (ppm):
1,25 (t, 3H); 2,8 (s, 1H); 3,22 (s) und 3,35 (s, 3H); 4 bis 4,85 (6H); 7,18 (s, 5H); 8,75 und 9,25 (7 : 1 = 1H).
Stufe B′: (2R(R*,R*))-2-(4-Methylphenylsulfonyl)-oxy- (4-oxo-3-methoxy-4)-(phenylmethoxy)-amino)- butansäureethylester
475 mg des Gemischs von (2R(R*,R*))-2-Hydroxy- 4-oxo-3-methoxy-4-(phenylmethoxy-amino)-butansäure­ ethylester und (2R(R*,R*))-2-Methoxy-4-oxo-3-hydroxy- 4-(phenylmethoxy-amino)-butansäureethylester werden in 5 ml Pyridin und 2 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 457 mg Tosylchlorid bei -10°C und Stehen­ lassen über Nacht bei -10°C wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, das 5,2 ml konzentrierte Salz­ säure enthält. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Ethyl­ acetat-Hexan 1 : 1) werden 110 mg Ausgangsprodukt, 430 mg des angestrebten Produkts und 90 mg (2R(R*,R*))-3- (4-Methylphenylsulfonyl)-oxy)-4-oxo-2-methoxy-4-(phenyl­ methoxy-amino)-butansäureethylester gewonnen.
Das angestrebte Produkt wird in einem Methylen­ chlorid-Hexan-Gemisch (8 : 2) umkristallisiert.
F. 101-102°C.[α] = +12° (c = 1,03; CHCl₃).
Analyse: C₂₁H₂₅O₈NS
berechnet: C 55,86%; H 5,58%; N 3,10%; S7,1%
gefunden: C 55,62%; H 5,49%; N 3,13%; S 6,8.
¹H-NMR (60 MHz) (ppm):
1,25 (6, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 4,2 (q, 2H); 4,30 (d, J = 3 Hz, 1H); 4,68 (d, 2H); 5,35 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,1 bis 7,3 (7H); 7,7 (d, 2H); 8,8 (1H).
Stufe B′′: (2S-trans)-1-Phenylmethoxy-3-methoxy-4-oxo-2- azetidincarbonsäureethylester
Das in Stufe B′ erhaltene Produkt (245 mg) wird in 3 ml Aceton gelöst und mit einer Suspension von 223 mg Kaliumcarbonat in Aceton bei 60°C versetzt.
Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält in dieser Weise quantitativ das angestrebte Produkt.[α] = +37° (c = 1,6; CHCl₃).
Analyse: C₁₄H₁₇O₅N
berechnet: C 60,20%; H 6,13%; N 5,01%
gefunden: C 60,05%; H 6,21%; N 5,05%.
¹H-NMR (60 MHz) (ppm):
1,3 (t, 3H); 3,4 (s, 3H); 4 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,2 (q, 2H); 4,3 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz) 4,98 (s, 2H); 7,25 (s, 5H).
Beispiel 4: (2S-trans)-1,3-Bis(phenylmethoxy)-4-oxo-2- azetidincarbonsäureethylester Stufe A: (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-4-oxo-3-phenylmethoxy-4- (phenylmethoxy-amino)-butansäureethylester
380 mg (R(R*,R*))-2-Hydroxy-3-phenylmethoxy­ butandicarbonsäurediethylester werden wie in Stufe A von Beispiel 1 mit 430 mg Kaliumcarbonat behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird 0,5 h mit 624 mg O-Benzyl­ hydroxylaminhydrochlorid und 750 mg 1-Ethyl-3,3-di­ methylaminopropylcarbodiimid-hydrochlorid umgesetzt. Nach Extraktion und Chromatographie werden 180 mg Ausgangsprodukt, 70 mg (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-N,N′- 3-tris(phenylmethoxy-butandicarbonsäurediamid und 290 mg eines Gemischs von (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-4-oxo- 3-phenylmethoxy-4-(phenylmethoxy-amino)-butansäure­ ethylester und (2R(R*,R*))-3-Hydroxy-4-oxo-2-phenyl­ methoxy-4-(phenylmethoxy-amino)-butansäureethylester isoliert.
Physikalisch-chemische Eigenschaften des ange­ strebten Produkts:
¹H-NMR (60 MHz) (ppm):
1,2 (2t, 3H); 3,75 bis 3,85 (Massiv, 9H); 7,18 (10H); 9,13 und 9,33 (1H, 7 : 3).
Stufe B′: (2R(R*,R*))-2-(4-Methylphenylsulfonyloxy)- 4-oxo-3-phenylmethoxy-4-(phenylmethoxy­ amino)-butansäureethylester
Das Gemisch von (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-4-oxo-3- phenylmethoxy-4-(phenylmethoxy-amino)-butansäureethyl­ ester und (2R(R*,R*))-3-Hydroxy-4-oxo-2-phenylmethoxy- 4-(phenylmethoxy-amino)-butansäureethylester (560 mg) wird in 3 ml Pyridin und 2 ml Methylenchlorid bei -10°C gelöst. Nach Zusatz von 710 mg Tosylchlorid wird 3 d bei -10°C umgesetzt. Danach wird in Eis­ wasser eingegossen, das 3,1 ml 12 N Salzsäure enthält. Nach Extraktion und Chromatographie (Elutionsmittel Ethyl­ acetat-Hexan, 1 : 1) werden 100 mg Ausgangsprodukt, 390 mg des angestrebten Produkts und 10 mg (2R(R*,R*))- 3-(4-methylphenylsulfonyloxy)-4-oxo-2-phenylmethoxy- 4-(phenylmethoxy-amino)-butaansäureethylester isoliert.
Das angestrebte Produkt wird in einem Methylen­ chlorid-Hexan-Gemisch (7 : 3) umkristallisiert.
F. = 83 bis 84°C.[α] 200 (c = 0,87; CHCl₃).
Analyse: C₂₇H₂₉O₈NS:
berechnet: C 61,46%; H 5,54%; N 2,65%; S6,1%
gefunden: C 61,24%; H 5,38%; N 2,62%; S 5,8%.
¹H-NMR (60 MHz) (ppm):
1,15 (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 4 (qd, 2H), 4,35 (s, 2H); 4,4 (d, 1H, J = 2,5 Hz) 4,58 (s, 2H); 5,25 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,05 bis 7,25 (12H); 7,6 (d, 2H); 8,77 (s, verbreitert, 1H).
Stufe B′′: (2S-trans)-1,3-Bis(phenylmethoxy)-4-oxo-2- azetidincarbonsäureethylester
290 mg (0,55 mmol) des in Stufe B′ erhaltenen Produkts werden in 5 ml Aceton gelöst und mit einer Suspension von 228 mg (3 Äqu.) K₂CO₃ in 5 ml Aceton bei 60°C versetzt. Nach 1 h Rühren wird filtriert und zur Trockne einge­ dampft. Durch Chromatographie werden 156 mg des ange­ strebten Azetidinons isoliert (Ausbeute 80%).[α] = +40° (c = 0,63; CHCl₃).
Analyse: C₂₀H₂₁O₅N
berechnet: C 67,59%; H 5,96%; N 3,94%
gefunden: C 67,33%; H 5,93%; N 3,88%.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃) (ppm):
1,6 (t, 3H); 4,01 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz) 4,23 (q, 2H); 4,55 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz) 4,68 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,4 bis 7,6 (10H).
Beispiel 5: (2S-trans)-1-Hydroxy-4-oxo-3-phenylmethoxy- 2-azetidincarbonsäuremethylester
170 mg des in Beispiel 2 erhaltenen Azetidinons wer­ den in 10 ml Ethylacetat gelöst und in Gegenwart von 170 mg Palladium-Kohle (5%) 1 h unter einem Druck von 3 bar hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert. Nach Eindampfen und Chromatographie werden 100 mg des angestrebten Produkts isoliert.
¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃) (ppm):
3,7 (s, 3H); 4,28 (d, verbreitert, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,55 (d, verbreitert, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,55 (d, ver­ breitert, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,62 (s, 2H); 7,2 (s, 5H).
Beispiel 6: (2S-trans)-1-Hydroxy-4-oxo-3-phenylmethoxy- 2-azetidincarbonsäureethylester
Eine Lösung von 115 mg des in Beispiel 4 erhaltenen Azetidinons in 10 ml Ethylacetat wird mit 115 mg Palladium-Kohle (5%) versetzt.
Nach 1 h Hydrieren unter einem Druck von 3 bar wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abge­ dampft. Durch Chromatographie werden 61 mg des ange­ strebten Azetidinons isoliert (Ausbeute 77%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) (ppm):
1,9 (td, 3H); 4,22 (qd, 2H); 4,29 (d, 1H J3,4 = 1,22 Hz); 4,52 (d, 1H, J3,4 = 1,22 Hz); 4,70 (q, 2H); 7,59 (s, 5H).
Beispiel 7: (2S-trans)-4-Oxo-3-methoxy-2-azetidincarbon­ säureethylester
270 mg des in Beispiel 3 erhaltenen Azetidinons werden in Lösung in 25 ml Ethylacetat in Gegenwart von 270 mg Palladium-Kohle (5%) bei einem Druck von 3 bar 1 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und unter Argon mit 30 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2,35 g) und 4 ml einer wäßrigen, 20-%igen Lösung von Titanchlorid (771 mg) versetzt.
Nach Einstellung des pH-Werts mit einer wäßrigen, 10-%igen Natriumcarbonatlösung auf 6,5 und 1 h Rühren wird mit Ethylacetat extrahiert und chromatographiert (Elutionsmittel Ethylacetat-Hexan, 2 : 8). Es werden 50 mg des angestrebten Produkts erhalten.[α] = +15° (c = 1,3; CHCl₃).
Analyse: C₇H₁₁O₄N
berechnet: C 48,55%; H 6,40%; N 8,09%
gefunden: C 48,01%; H 6,39%; N 7,88%.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) (ppm):
1,32 (t, 3H); 3,55 (s, 3H); 4,15 (d, 1H, J3,4 = 2 Hz); 4,27 (q, 2H); 4,63 (t, 1H, J3,4 = J3,1 = 2 Hz); 6,49 (s, verbreitert, 1H).
IR: νCOOR = 1740 cm-1
νLactame = 1795 cm-1.
Beispiel 8: (2S-trans)-1,3-Bis(phenylmethoxy)-4-oxo- 2-azetidincarbonsäuremethylester Stufe A: (2S-(R*,R*))-2-Hydroxy-3-phenylmethoxybutan­ dicarbonsäure-1-methylester
200 Einheiten Schweineleberesterase (PLE) werden unter Rühren zu einer Lösung von 560 mg (R(R*,R*))-2- Hydroxy-3-phenylmethoxybutandicarbonsäuredimethyl­ ester in 3,3 ml Phosphatpuffer (0,1 M, pH 8) zuge­ geben.
Der pH-Wert wird durch Zusatz von 1 N NaOH-Lösung auf 8 gehalten. Nach einer Reaktionsdauer von 8 h wird das Ausgangsprodukt mit Ether extrahiert (Ausbeute 30%). Die erhaltene wäßrige Phase wird mit einem Kationen­ austauscher in der H⁺-Form (Amberlite®IRN 77) ange­ säuert. Nach Filtration und Extraktion mit Ethylacetat wird das erhaltene Reaktionsgemisch eingedampft. Es werden 240 mg des angestrebten Produkts erhalten, das noch etwa 10% Ausgangsprodukt enthält.
Stufe B: (2R(R*,R*))-2-Hydroxy-4-oxo-3-phenylmethoxy-4- (phenylmethoxy-amino)-butansäuremethylester
Das in Stufe A erhaltene Gemisch wird in 5 ml wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst, das 150 mg O-Benzyl­ hydroxylamin-hydrochlorid und 300 mg 1-Ethyl-3,3-di­ methylaminopropylcarbodiimid enthält. Nach 0,5 h Um­ setzung wird mit Methylenchlorid extrahiert, wonach ein Gemisch des angestrebten Produkts (90%) und des Ausgangsprodukts von Stufe A (10%) erhalten wird.
Stufe C: (2R(R*,R*))-2-(i4-Methylphenylsulfonyl-oxy-4- oxo-3-phenylmethoxy-4-(phenylmethoxy-amino)- butansäuremethylester
Es wird wie in Beispiel 2, Stufe B3′, verfahren, wobei 400 mg Tosylchlorid in 5 ml Pyridin und Methylenchlorid bei -10°C eingesetzt werden und von dem in Stufe B erhaltenen Produkt ausgegangen wird. Es werden 720 mg Gemisch erhalten. Nach Chromatographie werden 200 mg des angestrebten Produkts isoliert.
Stufe D: (2S-trans)-1,3-Bis<phenylmethoxy-4-oxo-2- azetidincarbonsäureethylester
Bei gleicher Verfahrensweise wie in Stufe B3′′ von Beispiel 2 wird das mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Produkt identische Produkt erhalten.
Beispiel 9: (2S-cis)-1-Acetoxy-4-oxo-3-(phenylmethoxy­ carbonyl-amino)-2-azetidincarbonsäure­ ethylester Stufe A: (2S-trans)-1-Acetoxy-4-oxo-3-phenylmethoxy- 2-azetidincarbonsäuresäureethylester
150 mg (2S-trans)-1-Hydroxy-4-oxo-3-phenylmethoxy- 2-azetidincarbonsäureethylester wie in Beispiel 6 er­ halten werden in 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit 0,07 ml wasserfreier Essigsäure und 0,0012 ml Tri­ ethylamin versetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 2 h wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf 200 mg eines Gemischs erhalten werden, aus dem durch Chromatographie 136 mg des angestrebten Produkts isoliert werden.[α] = +9,5° (c = 3,31; CHCl₃).
Analyse: C₁₅H₁₇O₆N
berechnet: C 58,62%; H 5,58%; N 4,56%
gefunden: C 58,45%; H 5,74%; N 4,84%.
¹H-NMR (80 MHz; CDCl₃) (ppm):
1,27 (t, 3H); 2,16 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 4,5 (d, 1H, J3,4 = 2 Hz); 4,77 (s, verbreitert, 3H); 7,35 (s, 5H).
Stufe B: (2S-trans)-1-Acetoxy-4-oxo-3-(trifluormethyl­ sulfonyl-oxy)-2-azetidincarbonsäureethylester
128 mg des oben erhaltenen Produkts werden in Lösung in 15 ml Ethylacetat in Gegenwart von 128 mg Palladium- Kohle (10 0- an Aktivkohle) unter einem Druck von 3 bar 1,5 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene Produkt in 6 ml Methylenchlorid aufgenommen. Dann werden bei 0°C 0,1 ml Pyridin und 0,08 ml wasserfreies Trifluormethylsulfon säureanhydrid zugegeben. Nach 0,5 h Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte Ammoniumchloridlösung eingegossen und daraus mit Methylenchlorid extrahiert. Es werden 60 mg des angestrebten Produkts erhalten.
¹H-NMR (80 MHz; CDCl₃) (ppm):
1,32 (t, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,7 (d, 1H, J = 2 Hz) 5,7 (d, 1H, J = 2 Hz).
Stufe C: (2S-cis)-1-Acetoxy-4-oxo-3-(phenylmethoxy- carbonyl-amino)-2-azetidincarbonsäureethyl­ ester
60 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 8 ml Benzol gelöst und bei 60°C mit 30 mg Natriumazid versetzt. Nach 1 h Umsetzung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdampfen des Lö­ sungsmittels wird der erhaltene Rückstand in 8 ml Ethyl­ acetat gelöst und in Gegenwart von 100 mg Palladium- Kohle (10% auf Aktivkohle) unter einem Druck von 3 bar hydriert. Nach 2 h wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Produkt wird in 4 ml eines Aceton-Wasser-Gemischs (1 : 1) gelöst und mit 0,024 ml Benzylchlorformiat und 28 mg Natriumhydrogen­ carbonat versetzt. Nach 1 h Umsetzung wird zur Trockne eingedampft und mit Methylenchlorid wieder aufgenommen. Die Chromatographie des Rückstands ergibt 20 mg des angestreb­ ten Produkts.
Die in den vorhergehenden Beispielen als Ausgangs­ produkte herangezogenen Verbindungen wurden wie folgt hergestellt:
Präparationsbeispiel 1 (R(R*,R*))-2-Hydroxy-3-methoxy- butandicarbonsäuredimethylester
450 mg (R(R*,R*))-2,3-Dihydroxybutandicarbonsäure­ dimethyl-ester und 50 mg wasserfreies Zinn(II)chlorid werden in 10 ml Acetonitril gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von Diazomethan in Ether versetzt, bis die Lösung gelb bleibt. Die Lösungsmittel werden dann im Vakuum abgedampft, worauf der Rückstand tun einer kurzen Säule an Kieselgel chromatographiert wird (Elutionsmittel Ethylacetat-Hexan, 1 : 2). Das erhaltene Produkt wird destilliert. Es werden 292 mg des ange­ strebten Produkts isoliert.
Kp.0,4 = 35°C.[α] = +32° (c = 1,14; CHCl₃).
Analyse: C₇H₁₂O₆
berechnet: C 43,75%; H 6,29%
gefunden: C 43,63%; H 6,38%.
Präparationsbeispiel 2 (R(R*,R*))-2-Hydroxy-3-phenyl- methoxybutandicarbonsäuredi­ methylester
3 g (4R-trans)-2-Methyl-2-phenyl-1,3-dioxolan-4,5- dicarbonsäuredimethylester und 3 g Natriumcyanoborhydrid werden in 35 ml Acetonitril gelöst. Dann wird eine gesättigte HCl-Lösung in Ether unter Rühren tropfen­ weise bis zu pH 2 zugesetzt. Nach 2 h Umsetzung bei Raumtemperatur wird das Gemisch in eine wäßrige, gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird tun einer kurzen Säule an Kieselgel chromatographiert. Durch Kristallisation aus Cyclohexan wird der angestrebte Monobenzylether in reiner Form erhalten (2,55 g).
F. = 69°C.[α] = +87° (c = 0,98; CHCl₃).
Analyse: C₁₃H₁₆O₆
berechnet: C 58,20%; H 6,01%
gefunden: C 58,27%; H 6,03%.
Präparationsbeispiel 3 (R(R*,R*))-2-Hydroxy-3-phenyl- methoxybutandicarbonsäuredi­ methylester
3 g (R(R*,R*))-2,3-Dihydroxybutandicarbonsäure­ dimethylester werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydro­ furan unter Argon gelöst. Dann werden 13,6 ml einer 2,5 N-Lösung von Natriumhexamethyldisilazid in Toluol und nach 10 min 2,4 ml Benzylbromid zugesetzt. Das er­ haltene Gemisch wird 5 h gerührt und dann auf Eis ge­ gossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wird in einer Säule an Kiesel­ gel chromatographiert. Das erste eluierte Produkt ist (R(R*,R*))-2,3-Bis(phenylmethoxy)-butandicarbonsäure­ dimethylester (1,82 g), wonach das angestrebte Produkt (1,35 g) erhalten wird, das mit dem in Präparations­ beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
Präparationsbeispiel 4 (R(R*,R*))-2-Hydroxy-3-methoxy- butandicarbonsäurediethylester
1,5 g (R(R*,R*))-2,3-Dihydroxybutandicarbonsäure­ diethylester und 100 mg wasserfreies Zinn(II)chlorid werden in 30 ml Acetonitril gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von Diazomethan in Ether versetzt, bis die Lösung gelb bleibt. Die Lösungsmittel werden dann im Vakuum abgedampft, worauf der Rückstand durch Säulen­ chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Ethylacetat- Hexan, 1 : 3) gereinigt wird. Nach Destillation des erhal­ tenen Produkts werden 1,2 g des angestrebten Produkts isoliert.
Kp0,5 = 115 °C.[α] = +37° (c = 1,09; CHCl₃).
Analyse: C₉H₁₆O₆
berechnet: C 49,82%; H 7,32%
gefunden: C 48,82%; H 7,27%.
Präparationsbeispiel 5 (R(R*,R*)-2-Hydroxy-3-phenyl- methoxybutandicarbonsäuredi­ ethylester
3 g (4R-trans)-2-Methyl-2-phenyl-1,3-dioxolan-4,5- dicarbonsäurediethylester und 3 g Natriumcyanoborhydrid werden in 35 ml Acetonitril gelöst und dann tropfenweise mit einer gesättigten HCl-Lösung in Ether versetzt, um so den pH-Wert auf 2 einzustellen. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Ab­ dampfen der Lösungsmittel im Vakuum wird der erhaltene Rückstand tun einer Säule an Kieselgel chromatographiert, wobei das angestrebte Produkt in Form eines als an­ fällt (2,24 g).[α] = +73° (c = 1,35; CHCl₃).
Analyse: C₁₅H₂₀O₆
berechnet: C 60,80%; H 6,80%
gefunden: C 60,70%; H 6,80%.

Claims (15)

1. Verbindungen der Formel I in der bedeuten:
R C1-4-Alkyl,
R₁ H, Hydroxy, mit einer Schutzgruppe geschütztes Hydroxy oder OCH₂-CO₂-R¹, worin R′ H oder C1-4-Alkyl darstellt,
und
R₂ C1-4-Alkyl oder eine OH-Schutzgruppe.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit R₁ = H und R₂ = Benzyl.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit R und R₂ wie in Anspruch 1
mit einem Monoverseifungsmittel zu einer Verbindung der Formel III mit R und R₂ wie in Anspruch 1,
Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Hydroxylaminderivat der Formel R′₁-O-NH₂, wobei R′₁ eine OH-Schutzgruppe oder CH₂-CO₂-R′ darstellt, worin R′ die Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, zu einer Verbindung der Formel IV mit R, R₂ und R′₁ wie oben
und
Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem Cyclisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel Ia mit R, R₂ und R′₁ wie oben
die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R₁ eine mit einer Schutzgruppe geschützte Hydroxyl­ gruppe oder OCH₂-CO₂-R′ darstellt,
sowie ggfs., wenn R′₁ eine OH-Schutzgruppe darstellt, selektive Schutzgruppenabspaltung von der Verbindung der Formel Ia unter Erhalt einer Verbindung der Formel Ib mit R und R₂ wie oben,
die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R₁ eine nicht mit einer Schutzgruppe geschützte OH- Gruppe darstellt,
sowie erforderlichenfalls
Umsetzung der Verbindung der Formel Ib mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel Ic mit R und R₂ wie oben,
die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R₁ H bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch
Einsatz einer Verbindung der Formel II mit R₂ = Benzyl oder Methyl
sowie
von O-Benzylhydroxylamin als Hydroxylaminderivat.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, gekennzeichnet durch Verwendung von Kaliumcarbonat oder einer Esterase tierischen Ursprungs als Monoverseifungsmittel.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, gekennzeichnet durch Verwendung eines Sulfonsäurederivats als Cyclisie­ rungsmittel zur Cyclisierung der Verbindung der Formel IV, wobei eine Verbindung der Formel IVa erhalten wird, in der bedeuten:
X Tosyl (H₃C-Φ-SO₂) oder Mesyl (CH₃-SO₂),
und
Cyclisierung der Verbindung der Formel IVa in Gegenwart einer Base zur Verbindung der Formel Ia.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, gekennzeichnet durch Verwendung eines Gemischs von Triphenylphosphin und einem Dialkylazodicarboxylat als Cyclisierungsmittel zur Cyclisierung der Verbindung der Formel IV.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, gekennzeichnet durch
Herstellung der Verbindungen der Formel II mit R₂ = C1-4-Alkyl
durch
Behandlung eines Ditartrats der Formel V mit R wie in Anspruch 1
mit einem Diazoalkan in Gegenwart von Zinnchlorid.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, gekennzeichnet durch Herstellung der Verbindungen der Formel II, in der R₂ eine OH-Schutzgruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Ditartrats der Formel V wie in Anspruch 8 mit einem reaktiven Derivat der betreffenden Schutz­ gruppe in Gegenwart von Natriumhexamethyldisilazid.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, gekennzeichnet durch
Herstellung der Verbindungen der Formel II mit R₂ = Benzyl durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit R wie in Anspruch 1
mit einem Reduktionsmittel.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel Id in der bedeuten:
R dasselbe wie in Anspruch 1,
R′₂ eine OH-Schutzgruppe
und
Rd H oder mit einer Schutzgruppe geschütztes Hydroxy,
zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII in der bedeuten:
R′d H, Hydroxy oder mit einer Schutzgruppe ge­ schütztes Hydroxy,
R₃ H oder R′₃, wobei R′₃ eine Aminoschutzgruppe darstellt
und
R dasselbe wie in Anspruch 1,
durch
selektive Schutzgruppenabspaltung von einer Verbindung der Formel Id unter Erhalt einer Verbindung der Formel VIII mit R und Rd wie oben,
Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit einem Sulfonsäurederivat der FormelR₄-OH,worin R₄ den Sulfonsäurerest darstellt,
zu einer Verbindung der Formel IX mit R, Rd und R₄ wie oben,
Umsetzung der Verbindung der Formel IX mit einem Alkalimetallazid unter Erhalt einer Verbindung der Formel X mit R und Rd wie oben
und
Hydrierung der Verbindung der Formel X mit einem Hydrierungsmittel zu einer Verbindung der Formel VIIa mit R und R′d wie oben
sowie gegebenenfalls
Umsetzung der Verbindung der Formel VIIa mit einem zur Einführung einer Aminoschutzgruppe befähigten Reagens unter Erhalt einer Verbindung der Formel VIIb mit R, R′d und R′₃ wie oben
sowie erforderlichenfalls, wenn R′d mit einer Schutz­ gruppe geschütztes Hydroxy darstellt, selektive Schutzgruppenabspaltung von der Verbindung VIIa bzw. VIIb unter Erhalt einer Verbindung der Formel VIIc mit R und R₃ wie oben
sowie gegebenenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel VIIc mit einem Reduktionsmittel unter Er­ halt einer Verbindung der Formel VIId mit R und R₃ wie oben.
12. Verwendung nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch Einsatz einer Verbindung der Formel Id, in der Rd mit einer Schutzgruppe ge­ schütztes Hydroxy darstellt, als Ausgangsverbin­ dung.
13. Verwendung nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch Einsatz einer Verbindung der Formel Id mit Rd = Acyloxy.
14. Verwendung nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch Einsatz eines Derivats von Trifluormethylsulfonsäure als Sulfonsäurederivat.
15. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von β-Lactam-Antibiotica.
DE3539104A 1984-11-02 1985-11-04 Optisch aktive 2-Azetidinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 3-Amino-2-azetidinonen Expired - Fee Related DE3539104C2 (de)

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