DE3814663C2 - Triphenyler, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung - Google Patents
Triphenyler, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen VerwendungInfo
- Publication number
- DE3814663C2 DE3814663C2 DE3814663A DE3814663A DE3814663C2 DE 3814663 C2 DE3814663 C2 DE 3814663C2 DE 3814663 A DE3814663 A DE 3814663A DE 3814663 A DE3814663 A DE 3814663A DE 3814663 C2 DE3814663 C2 DE 3814663C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- proline
- trans
- triphenylcer
- formula
- protecting group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Triphenylcer, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie
die Verwendung von Triphenylcer
zur Herstellung von (trans)-4-L-
Prolin und (trans)-4-Cyclohexyl-L-prolin handelt, die wiederum wertvolle Zwischenprodukte zur
Herstellung von bestimmten Inhibitoren für Angiotensin-Conver
ting-Enzym sind.
Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung
Triphenylcer der Formel II
(C6H5)3Ce (II)
Triphenylcer kann
mit einem 4-Ketoprolin-Derivat der allgemeinen Formel III
umgesetzt werden,
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie
Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol oder Dioxan oder einem
Gemisch aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel, bei verrin
gerten Temperaturen von etwa -90 bis etwa -10°C und vor
zugsweise von etwa -80 bis etwa -50°C über einen Zeitraum von
etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden und vorzugsweise von etwa 0,5 bis
etwa 2 Stunden unter Bildung von
(cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen
Formel I
in der R1 eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet, z. B. eine
Benzoyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzol
sulfonyl-, Toluolsulfonyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl,
Acetyl-, Trifluoracetylgruppe und dergl., und X die Bedeutung
OR2 hat, wobei R2 Wasserstoff oder eine Säureschutzgruppe,
z. B. einen nieder-Alkyl-, Phenyl-nieder-alkylrest oder ein
Metallion, wie Na, K oder Li, bedeutet, oder X die Bedeutung
NR3R4 hat, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, einen nieder-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest be
deuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden,
z. B.
Die Verwendung der Erfindung umfaßt die Umsetzung
von Triphenylcer der Formel II
(C6H5)3Ce (II)
mit einem 4-Ketoprolin-Derivat der allgmeinen Formel III
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie
Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol oder Dioxan oder einem
Gemisch aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel, bei verrin
gerten Temperaturen von etwa -90 bis etwa -10°C und vor
zugsweise von etwa -80 bis etwa -50°C über einen Zeitraum von
etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden und vorzugsweise von etwa 0,5 bis
etwa 2 Stunden unter Bildung des Prolin-Derivats der allgmei
nen Formel I.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird
das Molverhältnis der Ketoverbindung der allgemeinen Formel
III zum Triphenylcer der Formel II gemäss folgenden Angaben
eingestellt: Wenn in der Ketoverbindung III X die Bedeutung
OH hat, liegt das Molverhältnis von III zu II im Bereich von
etwa 2,5 : 1 bis etwa 1 : 1 und vorzugsweise von etwa 2,2 : 1 bis
etwa 1,2 : 1; wenn in der Ketoverbindung III X die Bedeutung
O-Alkyl hat, liegt das Molverhältnis von III zu II im Bereich
von etwa 4 : 1 bis etwa 2 : 1 und vorzugsweise von etwa 3,5 : 1 bis
etwa 2,5 : 1; wenn in der Ketoverbindung III X die Bedeutung
hat, liegt das Molverhältnis von III zu II im Bereich
von etwa 4 : 1 bis etwa 2 : 1 und vorzugsweise von etwa 3,5 : 1 bis
etwa 2,5 : 1; wenn in der Ketoverbindung III X die Bedeutung
NR3R4 hat, liegt das Molverhältnis von III zu II im Bereich
von etwa 2,5 : 1 bis etwa 1 : 1 und vorzugsweise von etwa 2,2 : 1
bis etwa 1,2 : 1; und wenn in der Ketoverbindung III X die
Bedeutung O-Metallion, z. B. O-Na, hat, liegt das Molverhält
nis von III zu II im Bereich von etwa 4 : 1 bis etwa 2 : 1 und
vorzugsweise von etwa 3,5 : 1 bis etwa 2,5 : 1.
Das (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-prolin-Derivat I kann dann zur
Bildung von (trans)-4-phenyl-L-Prolin-Derivaten der allgemei
nen Formel
verwendet werden, indem man die (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-
prolin-Derivate I mit einem Dehydratisierungsmittel, wie p-
Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder
einem anderen Dehydratisierungsmittel, wie Trifluoressigsäure
(TFA), Bortrifluorid-etherat (BF3O(Et)2), Methansulfonylchlo
rid und Triethylamin, behandelt oder mit p-Toluolsulfonsäure
in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloro
form, Toluol oder Tetrahydrofuran, unter Rückfluss erwärmt,
wobei man ein Molverhältnis von Prolin I zu Dehydratisie
rungsmittel im Bereich von etwa 0,1 : 1 bis etwa 10 : 1 anwendet.
Dabei erhält man die geschützte Säureverbindung der allgemei
nen Formel
die mit einem Reduktionsmittel, wie einem Alkali- oder Erdal
kalimetall, wie Lithium, Kalium, Natrium oder Calcium
und Ammoniak in einem Molverhältnis von V : Reduktionsmittel im
Bereich von etwa 0,25 : 1 bis etwa 0,07 : 1 und vorzugsweise von
etwa 0,2 : 1 bis etwa 0,1 : 1 in Gegenwart eines inerten organi
schen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, behandelt wird, um
die Doppelbindung zu reduzieren und die Stickstoffschutzgruppe
und/oder Säureschutzgruppe (falls vorhanden) unter Bildung der
Säure IV zu entfernen. Wenn auch eine Säureschutzgruppe X
vorhanden ist, so wird zusätzliches Reduktionsmittel verwen
det, um ein Molverhältnis von V : Reduktionsmittel im Bereich
von etwa 0,25 : 1 bis etwa 0,1 : 1 und vorzugsweise von etwa 0,2 : 1
bis etwa 0,15 : 1 zu gewährleisten.
Das Phenylprolin-Derivat der allgemeinen Formel IV kann zur
Bildung des entsprechenden trans-4-Cyclohexyl-L-prolins der
Formel VI
verwendet werden, indem man die Verbindung der allgemeinen
Formel IV reduziert, wobei man bespielsweise Wasserstoff in
Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Rhodium oder ein
anderer Reduktionskatalysator, verwendet.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform lässt sich die Ver
bindung der Formel VI direkt aus Verbindungen der Formel V auf
folgende Weise herstellen. Die Verbindung V wird erschöpfend
durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie
Lithium, Kalium, Natrium, Calcium und dergl., in Gegenwart
eines Alkohollösungsmittels, wie Ethanol oder Methanol, in
flüssigem Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel
VII
reduziert. Die Verbindung der Formel VII wird sodann durch
katalytische Hydrierungsverfahren, wie Hydrierung von VII in
Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Rhodium oder ein
anderer Hydrierungskatalysator, in die Verbindung der Formel
VI übergeführt.
Das 4-substituierte Prolin-Derivat der Formel IV wird vor
zugsweise zur Bildung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhi
bitoren gemäss US-PS 4 337 201 verwendet.
Die vorstehende US-PS umfasst den folgenden Angiotensin-
Converting-Enzym-Inhibitor, der auch als Fosinopril (INN)
bezeichnet wird
Nachstehend sind Definitionen für die erfindungsgemäss verwen
deten Ausdrücke aufgeführt. Diese Definitionen beziehen sich
auf die Ausdrücke in der gesamten Beschreibung (sofern in
speziellen Fällen keine anderen Angaben gemacht sind) entweder
einzeln oder als Teil von grösseren Gruppen.
Der Ausdruck "Alkyl" und "Alkoxy" betrifft geradkettige und
verzweigte Reste. Reste mit 1-10 Kohlenstoffatomen sind be
vorzugt.
Die Ausdrücke "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" betreffen Reste
mit 3-7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Aryl" betrifft Phenyl oder durch Halogen,
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Alkanoyl-, Nitro-,
Amino-, Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppen substituier
tes Phenyl.
Der Ausdruck "Alkanoyl" betrifft Reste mit 2-9 Kohlenstoffato
men.
Der Ausdruck "Halogen" betrifft Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die 4-Ketoprolin-Derivate der allgemeinen Formel III sind
bekannte Verbindungen, die sich gemäss Patchett u. Mitarb.,
"Studies on Hydroxyproline". J. A. C. S., Bd. 79 (1957), S. 185
und gemäss Mauger u. Mitarb., Chem. Rev., Bd. 66 (1966), S. 47
herstellen lassen.
Triphenylcer der Formel II ist eine neue Verbindung, die sich
durch Umsetzung einer Lösung von Certrichlorid
(A) CeCl3
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, Di
ethylether, Tetrahydrofuran, Toluol oder einem Gemisch aus
zwei oder mehr dieser Lösungsmittel, mit einer Lösung von
Phenyllithium
(B) C6H5Li
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, Di
ethylether, Tetrahydrofuran, Toluol oder dergl., bei Tempe
raturen im Bereich von etwa -90 bis etwa -10°C und vor
zugsweise von etwa -80 bis etwa -50°C bei Umsetzungszeiten von
etwa 0,1 bis etwa 3 Stunden und vorzugsweise von etwa 0,2 bis
etwa 1 Stunde unter Anwendung eines Molverhältnisses von A : B
im Bereich von etwa 0,2 : 1 bis etwa 1 : 1 und vorzugsweise von
etwa 0,25 : 1 bis etwa 0,35 : 1 herstellen lässt.
Beispiele für 4-Ketoprolin-Derivate der allgemeinen Formel
III, die sich als Ausgangsmaterialien zur Durchführung des
erfindungsgemässen Verfahrens eignen, sind nachstehend aufge
führt:
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Ein 500 ml fassender Vierhalskolben, der mit einem mechani
schen Rührer, einem Argoneinlass, einem Niedertemperaturther
mometer (-78°C) und einem Gummistopfen (mit einer subkutanen
Nadel durchstossbar) ausgerüstet ist, wird mit 250 ml trocke
nem Tetrahydrofuran versetzt. 34,4 g (0,14 Mol) wasserfreies
CeCl3 werden unter heftigem Rühren zum Tetrahydrofuran gege
ben. Der Rührvorgang wird 2 Stunden bei Raumtemperatur fortge
setzt. Es bildet sich eine gelbstichig-orangefarbene Suspen
sion, die auf -78°C gekühlt wird. 197,7 ml (0,38 Mol) Phenyl
lithium in Hexan/Diethylether werden mit einer Spritze durch
die Trennabdeckung unter heftigem Rühren zugesetzt, wobei die
Innentemperatur auf -70°C gehalten wird. Die zunächst gelbe
Suspension verfärbt sich weiss, sodann gelb, anschliessend
orangefarben und schliesslich entsteht eine rote Lösung. Die
rote Lösung, die 30 Minuten bei -75°C gerührt wird, enthält
die Titelverbindung und wird in Beispiel 2 als Reaktionsteil
nehmer verwendet.
Ein 1 Liter fassender Vierhalskolben, der mit einem mechani
schen Rührer, einem Argoneinlass, einem Niedertemperaturther
mometer (-78°C) und einem Gummistopfen versehen ist, wird
mit 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Anschliessend
wird das Tetrahydrofuran mit 50,0 g (0,19 Mol) 4-Keto-1-
[(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-prolin versetzt. Das Gemisch wird
zur Lösung der Feststoffe gerührt und auf -78°C gekühlt. Die
in Beispiel 1 hergestellte Lösung von Triphenylcer wird unter
heftigem Rühren mit einer zweiendigen Nadel zugesetzt, wobei
die Innentemperatur auf -70°C gehalten wird. Die Lösung wird 5
Minuten bei -78°C gerührt, wobei die Vollständigkeit der
Umsetzung dünnschichtchromatographisch überprüft wird. 50 ml
Salzsäure (1 : 1 konzentrierte Salzsäure : Wasser) werden unter
heftigem Rühren zugesetzt, und der Grossteil des Tetrahydro
furans (nicht alles) wird bei etwa 40°C auf einem Rotations
verdampfer entfernt. Das verbleibende Konzentrat wird mit
Wasser verdünnt, wobei der pH-Wert gegebenenfalls mit HCl auf
1 eingestellt wird, und das Gemisch wird mit Essigsäureethyl
ester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase
wird mit HCl (1 × 100 ml, 1 : 1) und Wasser (1 × 200 ml) gewa
schen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium
hydrogencarbonatlösung (5 × 100 ml) extrahiert, und die ver
einigte Natriumhydrogencarbonatlösung wird einmal mit Essig
säureethylester rückextrahiert. Die vereingte Natriumhydrogen
carbonatlösung wird mit 250 ml Essigsäureethylester verdünnt
und unter heftigem Rühren mit konzentrierter Salzsäure ange
säuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird
mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinig
te organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogen
sulfitlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird
mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels auf
einem Rotationsverdampfer erhält man einen voluminösen,
gummiartigen Rückstand. Dieser Rückstand wird in 40 ml Essig
säureethylester gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit
50 ml Hexan verdünnt, wobei eine leichte Trübung entsteht, und
sodann mit Impfkristallen versetzt. Nach Ablauf einiger
Stunden wird das Gemisch über Nacht in einen Kühlraum ge
bracht, filtriert, mit 30% Essigsäureethylester in Hexan (eis
kalt) und mit Hexan gewaschen. Die Feststoffe werden an der
Luft getrocknet. Man erhält 46,7 g der Titelverbindung vom F.
122-126°C. [α]D = -50° (c = 1, CHCl3).
1 g (0,003 Mol) der Prolinverbindung von Beispiel 2 wird mit
0,56 g (0,003 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Methylenchlo
rid vereinigt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt. 0,34 g
(0,033 Mol, 0,32 ml) Essigsäureanhydrid werden zugesetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält
eine klare, leicht gelbe Lösung. Die Dünnschichtchromatogra
phie zeigt, dass die Umsetzung fast vollständig ist. Weitere
0,1 ml Essigsäureanhydrid werden zugesetzt, und die Umsetzung
wird 1 weitere Stunde fortgesetzt. Die dünnschichtchromatogra
phische Überprüfung ergibt, dass die Umsetzung vollständig
ist.
Das Methylenchlorid wird abgedampft, der Rückstand mit Essig
säureethylester rekonstituiert, 5 mal mit Kochsalzlösung gewa
schen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Man
erhält 930 mg rohen Feststoff. Der Feststoff wird aus Essig
säureethylester/Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,772 g
(79,6% d. Th.) Produkt vom F. 154-155°C.
20 g (0,062 Mol) der Säure von Beispiel 3 in 40 ml Tetrahydro
furan werden mit einer Lösung von 3,03 g (0,433 Mol, 7 Äquiva
lente) Lithium in 2,5 Liter Ammoniak (unter 30 minütigem
Rühren) und 2 Liter Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Zugabe
wird das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei -78°C gerührt, sodann
wird die Reaktion mit Ammoniumchlorid gestoppt. Das Ammoniak
wird über Nacht bei Raumtemperatur abgedampft. Nach dem Ab
dampfen des Tetrahydrofurans wird der feste Rückstand in Was
ser suspendiert und mit HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert. Das
Gemisch wird auf 250 ml eingeengt, wobei sich einige Kristalle
bilden. Der pH-Wert wird durch Zugabe von NaOH auf 6,3 ge
bracht. Sodann wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Anschliessend wird das Gemisch filtriert, mit
Wasser (2 × 50 ml, eiskalt), Acetonitril (2 × 150 ml) und
Hexan gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet. Man
erhält 11,8 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC: cis 6,1%, trans 93,9%, Verhältnis 15,4 : 1.
Anlayse für C11H13O2N:
ber.: C 69,01; H 6,85; N 7,33:
KF 6,5% H2O, 0,74 Mol: C 64,50; H 7,13; N 6,85;
gef.: C 64,69; H 6,95; N 7,29;
[α]D = +19,7°C (c = 1, 1 n HCl).
HPLC: cis 6,1%, trans 93,9%, Verhältnis 15,4 : 1.
Anlayse für C11H13O2N:
ber.: C 69,01; H 6,85; N 7,33:
KF 6,5% H2O, 0,74 Mol: C 64,50; H 7,13; N 6,85;
gef.: C 64,69; H 6,95; N 7,29;
[α]D = +19,7°C (c = 1, 1 n HCl).
Eine Lösung von 10 g (0,0377 Mol) 4-Keto-1-[(phenylmethoxy)-
carbonyl]-L-prolin in 200 ml Methylenchlorid wird mit 6,35 g
(0,0415 Mol) Hydroxybenzotriazol versetzt. Das Gemisch wird
auf 0°C gekühlt und mit 87 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Sodann wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Abkühlen des Gemisches auf 0°C wird es mit 3,2 ml Pyrro
lidin versetzt. Das Kühlbad wird entfernt, und das Gemisch
wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das
Gemisch in einem Eisbad gekühlt, mit 20% HCl auf den pH-Wert 2
angesäuert, filtriert und mit NaHCO3 und HCl gewaschen. Nach
normaler Aufarbeitung erhält man die Titelverbindung, die aus
Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wird. Man erhält
9,5 g Produkt vom F. 109-111°C.
Das gemäss Beispiel 1 hergestellte Triphenylcer (aus 12,87 g
CeCl3 und 49 ml PhLi) wird zu einer Lösung des Ketoamids von
Abschnitt A (30,0 g in 150 ml Tetrahydrofuran) unter heftigem
Rühren bei etwa -75°C gegeben. Nach der Umsetzung wird auf
übliche Weise aufgearbeitet. Durch Kristallisation erhält man
29,0 g (78% d. Th.) Titelverbindung vom F. 136-138°C.
Man verfährt wie in Beispiel 3, mit der Abänderung, dass man
anstelle der Prolinverbindung von Beispiel 2 die Prolinver
bindung von Beispiel 5B verwendet. Man erhält die Titelver
bindung.
5 g (0,2 mMol) 4-Keto-1-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-prolin
werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, und 2,62 ml (0,022
mMol) Benzylbromid und 3,59 g (0,026 mMol) Kaliumcarbonat wer
den zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt.
Nach normaler Aufarbeitung durch Extraktion erhält man 3,5 g
(49% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 55-56°C. [α]D = -6°
(c = 1, CHCl3).
Das gemäss Beispiel 1 hergestellte Triphenylcer (aus 3,1 g
CeCl3) und 11,78 ml Phenyllithium) wird unter heftigem Rühren
und Kühlen (-78°C) zu einer Lösung von 8,0 g des Ketoesters
von Abschnitt A in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach der
Zugabe wird die Reaktion mit 25% HCl gestoppt. Anschliessend
wird auf übliche Weise durch Extraktion und Kristallisation
aufgearbeitet. Man erhält 7,6 g (77,8% d. Th) der Titelver
bindung.
Gemäss Beispiel 1 hergestelltes Triphenylcer (aus 23,4 g CeCl3
und 102 ml Phenyllithium) wird unter heftigem Rühren und
Kühlen zu einer Lösung von 20 g des 4-Keto-2-prolins in 140 ml
Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsge
misch 30 Minuten bei -78°C gerührt. Nach Stoppen der Umsetzung
mit 25% HCl und üblicher Aufarbeitung erhält man Rohmaterial,
das aus Essigsäureethylester umkristallisiert wird. Man erhält
17,0 g (64% d. Th.) der Titelverbindung in Form von weissen
Kristallen.
Man verfährt wie in Beispiel 3, mit der Abänderung, dass man
anstelle der in Beispiel 2 verwendeten Prolinverbindung die
Prolinverbindung von Beispiel 8 verwendet. Man hält die
Titelverbindung.
Man verfährt wie in Beispiel 4, mit der Abänderung, dass man
die Verbindung von Beispiel 9 als Ausgangsmaterial verwendet.
Dabei wird eine Lösung von 2,0 g (0,0068 Mol) des Dehydropro
lins in 25 ml Tetrahydrofuran bei etwa -78°C zu einer Lösung
von 0,33 g (0,0478 Mol) Lithium in 300 ml Ammoniak und 200 ml
Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsge
misch 20 Minuten bei -78°C gerührt. Nach Stoppen der Reaktion
mit 2,0 g Ammoniumchlorid wird gemäss Beispiel 4 aufgearbei
tet. Man erhält 0,89 g (69% der Theorie) (trans)-4-Phenyl-
L-prolin in Form von weissen flockigen Kristallen.
Man verfährt wie in Beispiel 3, mit der Abänderung, dass man
anstelle der Prolinverbindung von Beispiel 2 die Prolinver
bindung von Beispiel 7B verwendet. Man erhält die Titelver
bindung.
Man verfährt wie in Beispiel 4, mit der Abänderung, dass man
die Verbindung von Beispiel 11 als Ausgangsmaterial verwendet.
Dabei wird eine Lösung von 2,0 g (0,0048 Mol) des Dehydropro
lins in 20 ml Tetrahydrofuran bei etwa -78°C zu einer Lösung
von 0,27 g (0,387 Mol) Lithium in 150 ml Ammoniak und 10 ml
Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsge
misch 20 Minuten bei -78°C gerührt. Sodann wird die Reaktion
mit 1,0 g Ammoniumchlorid gestoppt und gemäss Beispiel 4
aufgearbeitet. Man erhält 0,43 g (46% der Theorie) der Titel
verbindung in Form von weissen Kristallen.
Eine Aufschlämmung von 50 g (0,262 Mol) (trans)-4-Phenyl-L-
prolin und 10 g Platinoxid in 1200 ml absolutem Ethanol wird
mit 46,5 ml (0,261 Mol) 5,2 n ethanolischer HCl behandelt und
geschüttelt, bis der gesamte Feststoff in Lösung gegangen ist.
Die Lösung wird sodann mit Argon gespült und auf einer Parr-
Apparatur über Nacht bei 3,5 bar (50 psi) hydriert. Danach ist
die Wasserstoffaufnahme beendet, und das NMR-Spektrum zeigt
eine vollständige Reduktion an. Das Reaktionsgemisch wird
durch eine Celite-Schicht filtriert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben
und filtriert. Man erhält 60,0 g (trans)-4-Cyclohexyl-L-pro
lin-hydrochlorid in Form von schneeweissen Kristallen vom
F. 170-171°C.
Eine Lösung von 2,0 g (0,0062 Mol) Dehyrdoprolin (hergestellt
gemäss Beispiel 3) in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei etwa
-78°C zu einer Lösung von 0,65 g (0,093 Mol) Lithium in 150 ml
Ammoniak gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 20
Minuten gerührt und sodann mit 3,6 ml (0,062 Mol) absolutem
Ethanol versetzt. Nach sechsstündigem Rühren bei -33% wird
die Reaktion durch Zugabe von 2,0 g Ammoniumchlorid gestoppt.
Das Ammoniak wird abgedampft. Der Rückstand wird mit 5% HCl
auf den pH-Wert 1 angesäuert und mit Essigsäureethylester (2 ×
100 ml) extrahiert. 0,25 g 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohlen
stoff wird zu der wässrigen Phase gegeben, und Wasserstoffgas
wird etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur durch die Lösung ge
perlt. Sodann wird durch eine Celite-Schicht filtriert. Das
Filtrat wird eingeengt und durch Zugabe von 5% NaOH-Lösung
auf den pH-Wert 6,3 eingestellt. Das ausgefällte Produkt wird
am nächsten Tag abfiltriert und unter vermindertem Druck ge
trocknet. Man erhält 0,52 g trans-4-Cyclohexyl-L-prolin in
Form eines weissen flockigen Feststoffs.
Claims (4)
1. Triphenylcer.
2. Verfahren zur Herstellung von Triphenylcer, dadurch
gekennzeichnet, daß man Certrichlorid und Phenyllithium
umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man das Certrichlorid in einem Molverhältnis zum
Phenyllithium im Bereich von etwa 0,2 : 1 bis etwa 1 : 1
verwendet.
4. Verwendung von Triphenylcer zur Herstellung von (trans)-
4-Phenylprolin der Formel IV und von (trans)-4-
Cyclohexyl-L-prolin der Formel VI,
dadurch gekennzeichnet, dass man Triphenylcer mit einem 4- Ketoprolin der allgemeinen Formel III
umsetzt, wobei R1 eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet und X die Bedeutung OR2 oder NR3R4 hat, worin R2 H oder eine Säureschutzgruppe bedeutet und R3 und R4 gleich oder ver schieden sind und H, einen nieder-Alkyl-, Aryl- oder Aryl alkylrest bedeuten und R3 und R4 zusammen mit dem Stick stoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6-, oder 7- gliedrigen Ring bilden, unter Bildung eines (cis)-4-Hydro xy-4-phenylprolin-Derivats der folgenden Formal I
umsetzt, das erhaltene (cis)-4-3ydroxy-4-phenylprolin- Derivat I mit einem Dehydratisierungsmittel unter Re duktion der Doppelbindung und Bildung der geschützten 4- Phenyl-Verbindung der allgemeinen Formel V
umsetzt und die erhaltene 4-Phenyl-Verbindung mit einem Reduktionsmittel und Ammoniak unter Reduktion der Doppelbindung und Entfernung der Stickstoffschutzgruppe und/oder der Säureschutzgruppe unter Bildung von (trans)-4-Phenylprolin der Formel IV behandelt, welches gegebenfalls zur Herstellung von (trans)-4-Cyclohexyl-L- prolin der Formel VI, mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Reduktionskatalysators behandelt wird.
dadurch gekennzeichnet, dass man Triphenylcer mit einem 4- Ketoprolin der allgemeinen Formel III
umsetzt, wobei R1 eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet und X die Bedeutung OR2 oder NR3R4 hat, worin R2 H oder eine Säureschutzgruppe bedeutet und R3 und R4 gleich oder ver schieden sind und H, einen nieder-Alkyl-, Aryl- oder Aryl alkylrest bedeuten und R3 und R4 zusammen mit dem Stick stoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6-, oder 7- gliedrigen Ring bilden, unter Bildung eines (cis)-4-Hydro xy-4-phenylprolin-Derivats der folgenden Formal I
umsetzt, das erhaltene (cis)-4-3ydroxy-4-phenylprolin- Derivat I mit einem Dehydratisierungsmittel unter Re duktion der Doppelbindung und Bildung der geschützten 4- Phenyl-Verbindung der allgemeinen Formel V
umsetzt und die erhaltene 4-Phenyl-Verbindung mit einem Reduktionsmittel und Ammoniak unter Reduktion der Doppelbindung und Entfernung der Stickstoffschutzgruppe und/oder der Säureschutzgruppe unter Bildung von (trans)-4-Phenylprolin der Formel IV behandelt, welches gegebenfalls zur Herstellung von (trans)-4-Cyclohexyl-L- prolin der Formel VI, mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Reduktionskatalysators behandelt wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3844978A DE3844978B4 (de) | 1987-05-01 | 1988-04-29 | Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/044,691 US4734508A (en) | 1987-05-01 | 1987-05-01 | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives |
US07/092,360 US4851514A (en) | 1987-05-01 | 1987-09-02 | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby |
DE3844978A DE3844978B4 (de) | 1987-05-01 | 1988-04-29 | Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3814663A1 DE3814663A1 (de) | 1988-11-10 |
DE3814663C2 true DE3814663C2 (de) | 1999-12-02 |
Family
ID=27198790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3814663A Expired - Lifetime DE3814663C2 (de) | 1987-05-01 | 1988-04-29 | Triphenyler, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3814663C2 (de) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3039889A1 (de) * | 1979-10-22 | 1981-04-30 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | Prolin- und dehydroprolinverbindungen, arzneimittel und ihre verwendung |
GB2078733A (en) * | 1980-07-01 | 1982-01-13 | Squibb & Sons Inc | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
-
1988
- 1988-04-29 DE DE3814663A patent/DE3814663C2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3039889A1 (de) * | 1979-10-22 | 1981-04-30 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | Prolin- und dehydroprolinverbindungen, arzneimittel und ihre verwendung |
GB2078733A (en) * | 1980-07-01 | 1982-01-13 | Squibb & Sons Inc | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3814663A1 (de) | 1988-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69822839T2 (de) | Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren | |
DE69119329T2 (de) | Actinonin-Derivate | |
DD129442B3 (de) | Verfahren zur herstellung von captopril und vertraeglichen salzen | |
CH642064A5 (de) | Mercaptoacylderivate von substituierten prolinen. | |
JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
DE1917874C3 (de) | 14-Halogendaunomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Adriamycin | |
DE3434121C2 (de) | ||
DE2536382A1 (de) | Pyrrolidin-derivate | |
DE3784772T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptan-aminoalkohol-zwischenprodukten zur verwendung in der herstellung von thromboxan-a2-antagonisten und zwischenprodukte in diesem verfahren. | |
DE3814663C2 (de) | Triphenyler, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung | |
DE2903891C2 (de) | ||
US4734508A (en) | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives | |
EP1073634B1 (de) | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinem n-methyl- n- (1s)- 1-phenyl- 2-((3s)-3- hydroxypyrrolidin- 1-yl)ethyl]- 2,2- diphenylacetamid | |
DE3844978B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten | |
DE4425071C2 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit | |
DE2700234A1 (de) | Organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DE60114641T2 (de) | Herstellung von n-geschützten-3-pyrrolidin-lactam substituierten phosphonium salzen | |
CH634573A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 14-substituierten vincanderivaten. | |
US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
AT406372B (de) | Lysin-prolin-derivate | |
US4851514A (en) | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby | |
DE2245392B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-tert-Butyloxycarbonyl-, N-tert-Amyloxy carbonyl- oder N-4-Methoxybenzyloxycarbonylaminocarbonsäuren oder -peptiden | |
EP0551653A1 (de) | Enantiomerenreine 2-Oxa-5,8-diazabicyclo (4.3.0)nonane sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2506155A1 (de) | Oxigenierte azatetracyclen | |
CH655315A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer aminolactoncarbonsaeure. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8172 | Supplementary division/partition in: |
Ref country code: DE Ref document number: 3844978 Format of ref document f/p: P |
|
Q171 | Divided out to: |
Ref country code: DE Ref document number: 3844978 |
|
AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 3844978 Format of ref document f/p: P |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |