DE2506155A1

DE2506155A1 - Oxigenierte azatetracyclen

Info

Publication number: DE2506155A1
Application number: DE19752506155
Authority: DE
Inventors: Hans Blattner
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-02-22
Filing date: 1975-02-14
Publication date: 1975-09-04
Also published as: GB1499727A; AT341529B; NL7501974A; AU7840075A; FR2261762B1; ZA751092B; IE40676B1; CS187461B2; JPS50117800A; IL46683A0; BE825801A; ATA132075A; IL46683A; CA1065871A; HU169669B; SE419991B; ES434955A1; DK143652B; DK66175A; FR2261762A1

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-9295/+

Deutschland

Oxigenxerte Azatetracyclen

Die Erfindung betrifft neue Azatetracyclen, insbesondere in 1-Steilung substituierte, 5-oxigenierte

bindungen der Formel

(D

worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R eine gegebenenfalls durch eine Alkancarbons'äur e veresterte Hydroxygruppe darstellt, und R₁ für Niederalkyl oder Niederalkenyl

B09836/0969

steht, und Salze von solchen Verbindungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Die Gruppe R bedeutet in erster Linie Hydroxy, kann aber auch Alkanoyloxy sein, worin Alkanoyl für den Acylrest einer Alkancarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu . 20 Kohlenstoffen, steht und z.B. Niederalkanoyl mit bis zu

7 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Caproyl oder Heptanoyl, oder Höheralkanoyl mit

8 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Undecanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl, Stearoyl oder Arachidoyl bedeutet.

Eine Niederalkylgruppe R₁ hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Pröpyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, ferner gerades oder verzweigtes, in irgendeiner Stellung gebundenes Pentyl, Hexyl oder Heptyl.

Eine Niederalkenylgruppe R.. hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist z.B. 2-Niederalkenyl, wie Allyl oder Methallyl.

Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwassers toffsäue, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder

509836/0969

mit organischen Säuren, wie organischen Carbon- und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure,'Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure.

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische, z.B. auf das Zentralnervensystem wirkende, Eigenschaften auf. Sie zeichnen sich in erster Linie durch zentraldämpfende, erregungshemmende ,(Amphetamin-antagonistische) Wirkungen aus, was anhand von pharmakologisehen Versuchen nachgewiesen werden kann. So zeigen sie an der Ratte im Amphetamin-Antagonismus-Test (Niemegeers und Janssen, Arzneimittelforsch., Bd. 24, S. 45 (1974)) in einem Dosisbereich von 3 bis 10 mg/kg s.c. oder 10 bis 40 mg/kg p.o; eine erregungshemmende Wirkung. Dabei zeigen sie an der im Katalepsie-Test (Wirth et al., Arch.Int,Pharmacodyn., Bd. 115, S. 1 (1958)) bei oraler Verabreichung erst bei Dosen von etwa 20 bis 100 mg/kg p.o. kataleptische Wirkungen; das Verhältnis zwischen kataleptischen (extrapyramidalen) Wirkungen und Amphetamin-antagonistischer Wirkung ist deshalb zugunsten der erregungshemmenden Wirkungen verschoben. Die neuen Verbindungen

509836/0969

können deshalb als tranquillisierende, antipsychotische und erregungshemmende Verbindungen zur Behandlung von Spannungsund Erregungszuständen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin X für Schwefel, sowie für Sauerstoff, R für Hydroxy, sowie für Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy oder Heptanoyloxy, und ferner Höheralkanoyloxy mit 8?2O Kohlenstoffatomen, z.B. Lauroyloxy, Myristoyloxy, Palmitoyloxy oder Stearoyloxy, und R- für Niederalkyl mit -bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Aethyl, sowie Allyl stehen, insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen, oder Salze, insbesondere Säureadditions· salze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Säureadditionssalze davon.

Die neuen Verbindungen' können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man sie z.B., indem

509836/0969

man eine Verbindung der Formel

X₁ X.

(II)

worin X- und X_ reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen darstellen, mit einem Amin der Formel R,-NH^ (III) umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die Gruppe R in eine andere Gruppe R überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz Überführt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X- bzw, X„ ist eine mit einer starken Säure anorganischen oder organischen Charakters veresterte Hydroxygruppe, wie eine mit einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer starken organischen SuIfonsäure, z.B. einer aliphatischen oder aromatischen SuIfönsäure, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 4-Brombenzo1sulfönsäure oder 4-Nitrobenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. X.. bzw. X„ steht in erster Linie für Halogen,

509836/0969

insbesondere Brom, kann aber auch organisches Sulfonyloxy, z.B. p-Toluolsulfonyloxy, darstellen.

Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel II mit dem Amin der Formel III wird Üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mitteis, vorzugsweise eines Ueberschusses des Amins der Formel III, aber auch in Gegenwart einer zusätzlichen anorganischen oder organischen Base, und vorzugsweise in Gegenwart eines Lb'sungs- oder Verdünnungsmittels, insbesondere eines solchen, das unter den Reaktionsbedingungen gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, z.B. eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Chloroform, eines Niederalkanols, wie Methanol oder Aethanol, eines Aethers, wie Biäthyläther oder Dioxan, eines Niederalkanons, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, oder eines Nitrils, wie Acetonitril, oder eines Gemisches von solchen Lösungsmitteln, insbesondere eines Gemisches eines Niederalkanols und eines Kohlenwasserstoffs, z.B. Benzol, durchgeführt. Dabei arbeitet man, wenn notwendig,unter Kühlen oder Erwärmen,

5 0 9836/0969

z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10⁰C bis etwa +50⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B.- Stickstoff atmosphäre.

Die Ausgangsstoffe der Formel II kann man in an sich bekannter Weise herstellen, z.B. indem man eine 2-(4-R_A-Phenyl-X-)-phenylessigsäure, worin R. eine geeignet geschützte Hydroxygruppe, z.B. eine geeignet veresterte, wie eine durch den Acylrest eines Kohlensäurehalb esters veresterte, oder eine verätherte, wie eine durch einen Niederalkyl- oder 2-Oxoeycloalkylrest verätherte Hydroxygruppe bedeutet, in einen Ester, wie einen Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylester, überführt, und diesen in Gegenwart eines Alkalimetalls, wie Natrium, mit einem Diniederalkylcarbonat, z.B. Diäthylcarbonat, zum Diester der entsprechenden 2-(4-R.-Phenyl-X-)-phenylmalonsäure kondensiert. Dieser wird in α-Stellung in UbI icher ..Weise, z.B. durch Behandeln mit einem metallisierenden Reagens, wie einem Alkalimetallniederalkanolat, -amid oder -hydrid, und Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol, wie einem Methylhalogenid, z.B. Methyl·] odid, methyliert. Die Malonesterverbindung wird dann unter gleichzeitiger Decarboxylierung in die entsprechende 2-(4-R_A-Phenyl-X~)-hydra-

509836/0969

tropasäure umgewandelt. Diese liefert bei Einwirkung eines geeigneten sauren Reagens, wie Fluorwasserstoffsäure, ein 11-Methyl-lO-oxo-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin oder -dibenzo[b,f]oxepin, das in 8-Steilung, je nach Bedeutung der im Ausgangsmaterial vorhandenen Gruppe R., die Gruppe R oder aber eine unter den Reaktionsbedingungen freigesetzte Hydroxygruppe enthält; letztere wird in an sich bekannter Weise wiederum in eine geeignet geschlitzte Hydroxygruppe R. zurUckgewandelt. Man behandelt dann die so erhaltene Ketoverbindung mit einem geeigneten Methyl-Grignardreagens, wie Methylmagneslumjodid, spaltet aus dem so erhältlichen 8-R.-lO,ll-Dimethyl-lO-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin oder -dibenzo[b,f]oxepinj z.B. durch Erwärmen in Gegenwart von wässriger Mineralsäure, wie Salzoder Schwefelsäure, Wasser ab und lagert die als Hauptprodukt erhältliche 8-R^ll-Methyl-lO-methylen-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepinverbindung oder -dibenzo [b₉fjoxepin-Verbindung, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie eines Alkalimetallhydroxide, z.B. Kaliumhydroxid, in Gegenwart eines Niederalkanols, .z.B. Aethanol, zum entsprechenden 8-R..-lO,ll-Dimethyl-dibenzo[b ,f ] thiepin oder -dibenzo[b,f]oxepin um. In diesem werden die Methylgruppen in die reaktionsfähigen veresterten Hydroxymethyl-

509836/0969

gruppen der Formel X- -CHL- bzw. X.-CHL·- umgewandelt, z.B. durch Behandeln mit einem, positives Halogen-abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-imid, z.B. Bromsuccinimid. Iu einem so erhältlichen .8-R.-10,ll-Bis-halogenmethyl-dibenzo[b,f] thiepin oder -dibenzo [b,f]oxepin kann Halogen, insbesondere Brom, in an sich bekannter Weise, z.B. unter Bilden und nachträglichem Verestern von Hydroxygruppen, in ein anderes reaktionsfähiges verestertes Hydroxy übergeführt werden; ferner kann die geschützte Hydroxygruppe R. in an sich>-bekannter Weise, z.B. wie unten beschrieben, auf dieser oder auf einer anderen geeigneten Vorstufe in die Gruppe R umgewandelt werden.

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel

(IV)

die sekundäre Aminogruppe durch die Gruppe R- substituiert, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.

509836/0969

Die Substituierung des N-unsubstituierten Ausgangsmaterials der Formel IV wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols oder Niederalkenols, worin die veresterte Hydroxygruppe z.B. die oben gegebene Bedeutung hat und insbesondere für Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder organisches Sulfonyloxy, z.B. p-Toluolsulfonyloxy steht. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie eines tertiären Amins, z.B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten Triniederalkylamins, wie Aethyl-diisopropylamin (HUnig-Base), durchgeführt. Eine Methylgruppe IL kann auch durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure eingeführt werden.

Die obige Reaktion wird je nach eingesetztem Reaktionsmittel in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Das Ausgangsmaterial der Formel IV kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man eine Verbindung der Formel II mit einem Ueberschuss von Ammoniak umsetzt. Ferner kann man in einem 2-(2-Niederalkenyl)-,

50 9 8 36/0969

insbesondere 2-Allyl-5-R-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepine^ 4, 5-c] pyrrol oder· -dibenzo[2 ,3:6, 7]oxepino[4_>5-c]pyrrol den N-2-Niederalkenyl-, insbesondere N-Allyl-Substituent durch eine abspaltbare Acylgruppe, insbesondere eine Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Aethoxycarbonylgruppe ersetzen, z.B.

indem man mit einem geeigneten Säurehalogenid, wie einem Halogenameisensäureniederalkylester, z.B. Chlorameisensäureäthylester behandelt. In der so erhältlichen 2-Acyl-, wie 2-Niederalkoxycarbonyl-, z.B. 2-Aethoxycarbonyl-5-R-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-Verbindung oder -dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-Verbindung wird die Acyl-, wie Nieder alkoxy-carbonyl-, z.B. Aethoxycarbonylgruppe, hydrolytisch, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten wässrigen sauren oder basischen Mittel, wie wässriger Bromwasserstoffsäure oder was sr ig-äthanolischem Kaliumhydroxid, oder aikoholytisch, z.B. durch Behandeln mit einem Niederalkanol, wie Aethanol, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Kaliumhydroxid, abgespalten und so durch Wasserstoff ersetzt.

Die neuen Verbindungen der Formel I, worin-RfUr Hydroxy steht, können ebenfalls hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel

5098 3 6/0969

(ν)

worin R einen in eine Hydroxygruppe umwandelbaren Rest darstellt, die Gruppe R in die freie Hydroxygruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, die Zusatzschritte durchführt.

Ein geeigneter, in eine freie Hydroxygruppe umwandelbarer Rest R ist z.B. eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe . Eine solche ist üblicherweise eine, von der in den Endstoffen gegebenenfalls vorkommenden AIkanoyloxygruppe R verschiedene, geschützte, insbesondere verätherte, aber auch veresterte Hydroxygruppe. Eine solche kann in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, z.B. Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, z.B. hydrogenolytisch oder beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, ferner auch photolytisch in die freie Hydroxygruppe übergeführt werden.

Verätherte Hydroxygruppen R sind ganz allgemein durch organische Reste, in erster Linie durch gegebenenfalls

509836/0969

substituierte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters oder durch partiell oder vollständig gesättigte heterocyclische Reste verätherte Hydroxygruppen. Solche verätherte Hydroxygruppen sind z.B. Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, sowie Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, ferner auch tert.-Niederalkoxy, wie tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, Ärylniederalkoxy, wie gegebenenfalls substituiertes oc-Phenylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy oder Trityloxy, oder 2-Oxacycloalkoxy oder 2-Thiacycloalkoxy, z.B. 2-Tetrahydrofuranyloxy, 2-Tetrahydropyranyloxy oder 2-Thiacyclohexyloxy.

Veresterte Hydroxygruppen R sind vorzugsweise mit einer organischen Säure oder mit einem Halbderivat der Kohlensäure verestert. Mit einer organischen Säure veresterte Hydroxygruppen sind Acyloxygruppen, worin Acyl vorzugsweise den Rest irgendeiner organischen Carbonsäure, insbesondere einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäure bedeutet; sie stellen u.a. Alkanoyloxy, z.B. Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy (wobei eine solche Gruppe R ,

509836/0969

wenn erwünscht, auch als Gruppe R vorliegen kann), Aroyloxy, z.B. Benzoyloxy, Ary!niederalkanoyloxy, z.B. Phenylacetyloxy, Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methylsulfonylox)^, oder· Arylsulfonyloxy, z.B. 4-Methylsulfonyloxy, dar. Mit einem Halbderivat der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppen sind insbesondere durch einen Halbester der Kohlensäure verestert, worin der veresternde Teil aliphatischen Charakter aufweist, d.h. dieser Teil ist über ein Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters mit dem Sauerstoffatom der Carboxyl-' gruppierung der Kohlensäure verbunden. So veresterte Hydroxygruppen sind z.B. gegebenenfalls in α-Stellung des veresternden Teils z.B. durch Aryl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylj wie tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro und/oder Phenyl substituiertes Phenyl, oder durch Aryloxy, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Phenyloxy, oder durch Acyl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxycarbonyloxy, oder dann in ß-Stellung des veresternden Teils z.B. durch Halogen, wie Chlor, Brom oder Jοd_; mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxycarbonyloxy. So veresterte Hydroxygruppen sind u.a. Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxy-

509836/0369

carbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy, ferner auch tert.-Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy oder tert.-Pentyloxycarbonyloxy, gegebenenfalls Niederalkoxy und/oder Nitro enthaltendes cc-Phenylniederalkoxy-carbonyloxy, z.B. B enzyloxyc arbonyloxy, 4"-Methoxy-b enzyloxyc arbonyloxy, 4-Nitro-benzyloxycarbonyloxy oder 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyloxy, gegebenenfalls Niederalkoxy enthaltendes Diphenylmethoxycarbonyloxy, z.B. Benzhydryloxycarbonyloxy, gegebenenfalls Halogen enthaltendes Benzoyl- · methoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy.

Die Spaltung einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe R kann in an sich bekannter Weise erfolgen, Üblicherweise durch Hydrolyse, wenn notwendig in Gegenwart von sauren oder basischen Mitteln, wie von Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure (wobei sich letztere insbesondere zur Spaltung einer Niederalkoxygruppe R , wie Methoxy eignen), oder Alkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Gewisse geeignete verätherte oder veresterte Hydroxygruppen

509 8 36/0969

können auch mit Hilfe von anderen Methoden gespalten werden, so z.B. tert.-Niederalkoxy- oder tert.-Niederalkoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy enthaltendes Diphenylmethoxycarbonyloxy durch Acidolyse (z.B. durch Behandeln des entsprechenden Ausgangsmaterials mit einer geeigneten protonischen, höchstens wenig nucleophilen, starken organischen Carbon- oder Sulfonsäure, z.B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure), gegebenenfalls substituiertes oc-Phenylniederalkoxy oder cc-Phenylniederalkoxycarbonyloxy durch Hydrogenolyse (z.B. durch Behandeln des entsprechenden Ausgangsmaterials mit Wasserstoff in Gegenwart eines zu Hydrierzwecken geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium), 2-Nitro-4,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyloxy photolytisch(z.B. durch Bestrahlen des entsprechenden Ausgangsmaterials mit ultraviolettem Licht, z.B. von einer Wellenlänge über 290 mm), oder gegebenenfalls Halogen enthaltendes Benzoylmethoxycarbonyloxy oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel (d.h. mittels naszierendem Wasserstoff, z.B. durch Behandeln des entsprechenden Ausgangsmaterials mit einem geeigneten Metall, z.B. Zink, oder einem geeig-

50983 6/0969

neten Metallsalz, z.B. Chrom-II-chlorid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, z.B. wässriger Essigsäure, wobei z.B. eine 2-Bromäthoxycarbonyloxy vor der Behandlung mit dem chemischen Reduktionsmittel vorteilhafterweise, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Jodsalz, wie Natriumiodid, in die 2-Iodäthoxycarbonyloxygruppe übergeführt wird).

Die obige Spaltungsreaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Geraisches davon durchgeführt, wobei das Spaltungsreagens, im Ueberschuss angewendet, gleichzeitig auch als solches dienen kann. Ferner arbeitet man, wenn notwendig oder erwünscht, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10⁰C bis etwa 120°C, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer. Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre.

Ein weiterer, in die Hydroxygruppe überführbarer Rest R ist die Aminogruppe, die in an sich bekannter Weise durch Diazotieren, z.B. durch Behandeln mit salpetriger Säure in einem sauren Medium, z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und üblicherweise von Wasser, wobei auch geeignete Nitritsalze, wie Alkalimetallnitrite, z.B. Natriumnitrit, eingesetzt xverden

509836/0969

können, oder durch Behandeln mit einem Nitrosylhalogenid, s.B. Nitrosyl.chlorid, oder einem organischen Nitrit, z.B. Pentylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und nachfolgender Hydrolyse der so erhältlichen Diazoniumverbindung mit Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, und gegebenenfalls unter Zugabe eines geeigneten Katalysators, z.B. Kupfersulfat, und/oder unter Erwärmen, z.B. bis zu etwa 80⁰C,in die Hydroxygruppe übergeführt werden kann, wobei die Hydrolyse direkt im wässrigen Diazotierungsgemisch stattfinden kann.

Die Ausgangsstoffe der Formel V sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man eine Verbindung der Formel

(VI)

worin X und X die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R_ß den Rest R_q oder einen in diesen überführbaren Rest bedeutet, mit einem Amin der Formel R₁-NH₃ (III) umsetzt,

§03836/0989

und, wenn notwendig oder erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Gruppe R in den Rest R umwandelt.

β O

Die Gruppen X₁ und X stehen insbesondere für Halogen und in erster Linie für Brom, während R vorzugsweise für R , und insbesondere für Niederalkoxy, z.B. Methoxy, steht, aber auch z.B. für eine geschlitzte, wie acylierte Aminogruppe steht, worin der Acylrest z.B. einen der entsprechenden Reste darstellt, die in einem Acyloxyrest R vorkommen.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Amin der Formel III kann z.B. in der oben für die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III beschriebenen Weise durchgeführt werden. Wenn notwendig wird in einer erhaltenen Verbindung eine Gruppe Rg, z.B. eine acylierte Aminogruppe R , wie eine Niederalkanoylaminogruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse in saurem oder alkalischem Medium, in.eine Gruppe R , z.B. in die freie Aminogruppe übergeführt.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I kann eine Alkanoyloxygruppe R in an sich bekannter Weise, z.B. durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen oder sauren Mittels

S09836/0969

wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in die freie Hydroxygruppe R Übergeführt werden. Andererseits lässt sich in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung die freie Hydroxygruppe R durch Acylieren, z.B. durch Behandeln mit einem symmetrischen oder gemischten Anhydrid einer Alkancarbonsäure, wie mit einem Alkancarbonsäurehalogenid, z.B. Chlorid, üblicherweise •in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Phenolatbildenden Mittels, wie eines Alkalimetalls, z.B. Natrium oder Kalium, oder einer geeigneten Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumverbindung, wie eines entsprechenden Hydrids, Amids oder Hydroxids, oder einer geeigneten organischen Stickstoffbase, wie Diisopropyl-Mthylamin oder Pyridin, inkl. einer quaternären Ammoniumbase, in eine Alkanoyloxygruppe R umwandeln.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So bildet man freie Verbindungen d.er Formel I aus erhaltenen Säureadditionssalzen, z.B. durch Behandeln mit Basen

509836/0969

oder basischen Ionenaustauschern , während man freie Basen der Formel I z.B. durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung pharmazeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, wie den obgenannten, in Säureadditionssalze überführt.

Salze der neuen Verbindungen können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und gegebenenfalls reinigt, und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier· Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen

Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt,oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

509836/0969

Zweckmässig verwendet man für die T>yix chfuhvung des erfindungsgemässen Verfahrens solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat_s und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/öder Polyvinylpyrrolidon,

809836/096S

und, wenn erwUnscht, Sprengmittel, z.B. Starken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel, Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös, verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. als lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsverrnittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch, wert.volle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilxsierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

509836/0969

Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen

Dosen der freien Base oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen etwa 0,05 g und etwa 0,3 g für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg. Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

509836/0969

Beispiel 1

Ein Gemisch von 23,0 g 2-Methyl-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol und 115 ml 48%-ige wässrige BromwasserstoffsMure wird während 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann auf 20° abgekühlt. Das ausgefallene Hydrobromid des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrols wird abfiltriert und in 250 ml 60%-igem wässrigem Methanol gelbst. Die Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter wässriger Ammoniaklösung alkalisch (Phenolphthalein) gestellt, worauf das freie 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol auskristallisiert. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 242-245°.

Beispiel 2 .

Eine Suspension von 14,5 g 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol in einem Gemisch von 50 ml absolutem Aethanol und 100 ml Aceton wird mit 4,95 g Methansulfönsäure neutral gestellt, worauf die Base in Lösung geht und nach einiger Zeit das Methans-ulf on säuresalz des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydra-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrols auskristallisiert»

509836/0969

Das Salz schmilzt nach Umkristallisieren aus absolutem Aethanol bei 194 - 195°.

Beispiel 3

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man durch Kochen von 11 g 2-Aethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol in 55 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstoffsäure das 2-Aethyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol_i das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 224-227° schmilzt, Das Methansulfonsäuresalz des 2-Aethyl-5-hydroxy-2_J3-dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrols erhält man analog tlem Verfahren des Beispiels 2; es schmilzt nach Umkristallisieren aus 80%-igem Aethanol bei 252-255°.

Beispiel 4

Analog dem int Beispiel I beschriebenen Verfahren erhält man durch Kochen von 14 g 2-Methyl-5-methnxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4j5-c]pyrrol in 70 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstoffsäure das 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c] pyrrol, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 244-250° schmilzt. Das Kethansulfonsäuresalz des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibeaso[2,3:6i7loxepinoi4,5-c]

S09836/096S

pyrrols erhält man analog dem Verfahren des Beispiels 2; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 235-238°.

Beispiel 5

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man durch Kochen von 14,7 g 2-Äethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7joxepino[4,5-c]pyrrol in 73,5 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure das 2-Aethyl-5~hydroxy-2,3-dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-cjpyrrol, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 172-174° schmilzt. Das Methansulfonsäuresalz des 2-Aethyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-IH-dibenzo[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyrrols erhält man analog dem Verfahren des Beispiels 2; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 219-222°.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 8,4 g 2-Methyl-5-hydroxy-2,3~dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino{4,5-c]pyrrol in 150 ml absolutem Pyridin wird innerhalb einer Stunde unter Rühren eine Lösung von 4,7 g Acetylchlorid in 20 ml absolutem Benzol zugetropft, wobei man die Temperatur zwischen ö° und 5 hält. Anschliessend lässt man 2 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren, giesst dann das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert mit Aether. Die Aether lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und'nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, wonach man das

509836/0969 . '

2-Methoxy-5-acetoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol als OeI erhält.

9,5 g der öligen Rohbase werden in 50 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g wasserfreier Oxalsäure in 10 ml absolutem Aethanol neutralisiert, worauf das Oxalat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Aethanol/ abs. Aether bei 117-120 schmilzt.

Beispiel 7

Analog Beispiel 6 stellt man folgende Endprodukte her:

a) aus 5,6 g 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7l thiepinot4,5-c]pyrrol in 120 ml absolutem Pyridin und 5,9 g Heptanoylchlorid in 10 ml abs. Benzol das 2-Methyl-5-heptanoyloxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, dessen Oxalat nach Umkristallisieren aus abs. Aethanol bei 195-197 schmilzt;

b) aus 5,6 g 2-Aethyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-IH-dibenzo[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyrrol in 120 ml absolutem Pyridin und 3,1 g Acetylchlorid in 10 ml abs. Benzol das 2-Aethyl-5-acetoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]oxepinol4,5-c]pyrrol, dessen Oxalat nach Umkristallisieren aus abs. Aethanol/Aceton bei 152-155 schmilzt.

509836/0969

Beispiel 8

Tabletten, enthaltend 0,02 g des Methansulfonsäuresalzes des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]
thiepino[4,5-c]pyrrols, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 10000 Tabletten):

Methansulfonsäuresalz des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]

pyrrols 200,00 g

Lactose 200,80 g

Kartoffelstärke . 354.7Og

Stearinsäure 10,00 g

Talk 200,00 g

Magnesiumstearat 2,50 g

kolloidales Siliciumdioxid · 32,00 g

Aethanol q.s.

Ein Gemisch des Methansulfonsäuresalzes des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c] pyrrols, der Lactose und 194,70 g Kartoffelstärke .
wird mit einer äthanolischen Lösung der Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man die restliche Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat und das kolloidale Siliciumdioxid zu und

509836/0969

presst die Mischung zu Tabletten von je 0,1 Gewicht, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung
der Dosierung versehen sein können.

Beispiel 9

Dragees, enthaltend 0,02 g des Methansulfonsäuresalzes des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo{2,3:6,7]thiepine [4,5-c]pyrrols, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung(für 10000 Dragees):

Methansulfonsäuresalz des 2-Methyl-5-hydroxy-

2,3-aihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]

pyrrols 100,00 g

Lactose 175,90 g

Stearinsäure 10,00 g

kolloidales Siliciumdioxid 56,6Og

Talk 165,00 g

Kartoffelstärke - 20,00 g

Magnesiumstearat 2,50 g

Saccharose (krist.) 502,28 g

Schellack 6,00 g

509836/0969

arabischer Gummi 10,0Og

Farbstoff . 0,22 g

Titandioxid 1,50 g

Aethanol q.s.

Aus dem 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-c]pyrrol, der Lactose und einer äthanolischen Lösung der Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit dem kolloidalen Siliciumdioxid, dem Talk, der Kartoffelstärke und dem Magnesiumstearat vermischt und zu Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus der Saccharose, dem Schellack,dem arabischen Gummi, dem Farbstoff und dem Titandioxid überzogen und getrocknet. Man erhält so Dragees mit einem Gewicht von je 0,105 g.

509836/0969

Beispiel 10

Kapseln, enthaltend 0,02 g des Methansulfonsäuresalzes des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino [4,5-c]pyrrols werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung flir 1000 Kapseln):

pyrrols 20,00 g

Lactose 253,00 g

Gelatine 2,00 g

Maisstärke 10,00 g

Talk 15,00 g

Wasser q.s.

Man mischt das Methansulfonsäuresalz des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrols mit der Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung der Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt .man mit der getrockneten Maisstärke und dem Talk und füllt es gleichmässig in die Hartgelatinekapseln (Grb'sse 1) ab.

509836/0969

Beispiel 11

Eine wässrige- Injektionslösung, enthaltend 0,01 g/ml des Methansulfonsäuresalzes des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrols, wird wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Ampullen)

Methansulfonsäuresalz des 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c] pyrrols 10,00 g

Wasser . q.s.

Eine Lösung des Methansulfönsauresalzes des 2-Methyl-5-hydroxy -2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrols in 1000 ml Wasser wird in Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 1%-ige Lösung des Wirkstoffs.

Beispiel 12

Als Wirkstoff für Tabletten, Dragees, "Kapseln, Suppositorien, Ampullen etc. können auch folgende Verbindungen verwendet werden:

2-Aethyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol oder ein Salz, z.B. das Methansülfonsäure-. salz davon;

509836/0969

2-Methyl-5-acetoxy —2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol oder ein Salz davon; und

2-Methyl-5-heptanoyloxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-c]pyrrol oder ein Salz davon.

509836/0969

Claims

Patentansprüche:

1..· Verfahren zur Herstellung von Azatetracyclen der Formel "

(D

worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R eine gegebenenfalls durch eine Alkancarbonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt, und R₁ für Niederalkyl, Niederalkenyl oder Allyl steht, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet ₃ dass man eine Verbindung der Formel

(II)

worin X₁ und X» reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen darstellen, mit einem Amin der Formel R₁-NH₃ (III). umsetzt,

509836/0969

oder in einer Verbindung der Formel

(IV) .

die sekundäre Aminogruppe durch die Gruppe R substituiert, oder in einer Verbindung der Formel -

(V)

worin R einen in eine Hydroxygruppe umwandelbai-en Rest darstellt, die Gruppe R in die freie Hydroxygruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die Gruppe R in eine andere Gruppe R überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt.

509836/0969

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe X- bzw. X_? eine mit einer starken Säure anorganischen oder organischen Charakters veresterte Hydroxygruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X- bzw. X„ eine mit einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer starken organischen SuI-fonsäure, z.B. einer.aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Nitrobenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe ist .

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-unsubstituierte Ausgangsmaterial der Formel IV mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, Niederalkenols oder des Allylalkohols umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe fUr Halogen oder organisches Sulfonyloxy steht.

509836/0969

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

7. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-unsubstituierte Ausgangsmaterial der Formel IV mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure behandelt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in einem Ausgangsmaterial der Formel V eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wie eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, die mittels Solvolyse, z.B. Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, ferner photolytisch in die freie Hydroxygruppe übergeführt werden kann.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine verätherte Hydroxygruppe R Niederalkoxy darstellt und durch Hydrolyse in Gegenwart einer Mineralsäure in die Hydroxygruppe übergeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Aminogruppe darstellt, die durch Diazotieren und nachfolgender Hydrolyse in die Hydroxygruppe übergeführt wird.

509836/0969

11.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel 1 eine Alkanoyloxygruppe R durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse, in eine . ' freie Hydroxygruppe R überführt. · ·

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I eine freie Hydroxygruppe R durch Acylieren, z.B. durch Behandeln mit einem symmetrischen oder gemischten Anhydrid einer Alkancarbonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Mittels, in eine Alkanoyloxygi-uppe überführt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch •gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.

509836/0969

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X und R die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und R₁ für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder für Allyl steht. _v .

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnt, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X für Schwefel, R für Hydroxy oder Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, und R₁ für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, 13 und 14,dadurc'. gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X für Schwefel, R für Hydroxy, und R₁ für Methyl oder Aethyl stehen.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol oder Salze davon herstellt.

509836/096 9

19. Verfahren nach einem, der Ansprüche 1-11, 13 und 14,ä dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aethyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol oder Salze davon herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 und 12-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-5-acetoxy-2,3-dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol oder Salze davon herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 und 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-5-heptanoyloxy-2,3-dihydro~lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol oder Salze davon herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 und 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2~Aethyl~5-acetoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7loxepino[4_s5-c]pyrrol oder Salze davon herstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol oder Salze davon herstellt.

509836/0969

- kl -

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aethyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-IH-dibenzo[2,3:6,7]oxepine 14,5-c!pyrrol oder Salze davon herstellt.

25. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I als pharmazeutisch verwendbare nicht toxische Säureadditionssalze hergestellt werden.

26. Die in den Beispielen 1-7 beschriebenen Verfahren.

(27J In 1-Stellung substituierte 5-oxigenierte 2,3-Dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-Verbindungen der Formel

(D

worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R eine gegebenenfalls durch eine Alkanearbonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt, und R₁ für Niederalkyl, Niederalkenyl oder Allyl steht.

509836/0969

28. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 27, worin X und R die im Anspruch 27 gegebenen Bedeutungen haben_s und R₁ für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder für Allyl steht. ' ■

29. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 27, worin X für Schwefel, R für Hydroxy oder Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, und R- für Niederalkyl mit

bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen. -

30. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 27, worin X für Schwefel, R für Hydroxy und R für Methyl oder Aethyl stehen.

31. 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-c]pyrrol.

32. 2-Aethyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-c]pyrrol.

33. 2-Methyl-5-acetoxy-2,3-dihydrn-lH-dibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-c!pyrrol.

34. 2~Methyl-5-heptanoyloxy-2,3₇dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-c]pyrrol.

35. 2-Methyl-5-acetoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyrrol.

509836/0969

36. 2-Methyl-5-hydroxy~2,3-dihydro-lH-dibenzo [2,3:6,7] oxepinof4,5-c!pyrrol.

37. 2-Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo [2,3-6,7] oxepino[4,5-c]pyrrol.

38. Salze von Verbindungen der Ansprüche 27-37.

39. Pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 27-37.

40. Die in den Beispielen 1-7 beschriebenen neuen Verbindungen.

41. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine in den Ansprüchen 27-37 genannte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares nicht-toxisches Säure additionssalz einer solchen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial.

509836/0969