DE3434121C2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Die erfindungsgemäß erhaltenen substituierten Proline sind
wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren,
wie sie in den US-PS
43 16 905 und 43 16 906 beschrieben sind.
Die Herstellung der 4-Cyclohexylproline der allgemeinen Formel
V
in der Z und R die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung
haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-Phenylprolin
der allgemeinen Formel VI
in der Z und R die vorstehende Bedeutung haben, durch Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Diphenylkupferlithium
((C₆H₅)₂CuLi) oder mit Phenylcyanokupferlithium
C₆H₅(CN)CuLi umsetzt, die Stickstoff-Schutzgruppe Z,
z. B. durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure abspaltet unter
Bildung eines 4-Phenylprolins der allgemeinen Formel VII
und diese Verbindung hydriert.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen"
für die Reste X und R bedeutet unverzweigte oder verzweigte
Reste, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe.
Bevorzugt sind niedere Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
insbesondere die Methyl- und Äthylgruppe.
Die N-Schutzgruppe Z bedeutet z. B. eine p-Methoxybenzyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-
und tert.-Butoxycarbonylgruppe.
Diese Gruppen lassen sich abspalten ohne Beeinträchtigung
des übrigen Moleküls, z. B. durch Behandlung mit Trifluoressigsäure
und Anisol.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der X die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylgruppe
oder einen niederen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formel III, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in
einem Molverhältnis zur organischen Kupfer-Lithium-Verbindung
IV im Bereich von etwa 1 : 1,5 bis etwa 1 : 10 und von
etwa 1 : 1,7 bis etwa 1 : 1,2 und insbesondere im Bereich
von etwa 1 : 2 umgesetzt. Bei Verwendung einer Ausgangsverbindung
der allgemeinen Formel III, in der R einen niederen
Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetallkation
bedeutet, wird die Verbindung der allgemeinen Formel
III in einem Molverhältnis zur organischen Kupfer-Lithium-Verbindung
der allgemeinen Formel IV im Bereich von etwa 0,5 : 1
bis etwa 1 : 10, vorzugsweise von etwa 0,7 : 1 bis etwa
1 : 1,5 und insbesondere von etwa 1 : 1 eingesetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit
der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird bei Temperaturen
von -25 bis +25°C, vorzugsweise von -20 bis +20°C, während
eines Zeitraums von 1 bis 15 Stunden, vorzugsweise 2
bis 7 Stunden, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, durchgeführt.
Zur Herstellung der 4-Cyclohexylproline der allgemeinnen Formel
V wird das 4-Phenylprolin der allgemeinen Formel VI z. B.
mit Trifluoressigsäure umgesetzt, um die Stickstoff-Schutzgruppe
abzuspalten. Es wird die Verbindung der Formel VII
erhalten, die sodann in an sich bekannter Weise hydriert
wird, z. B. in Gegenwart von Platin oder Palladium-auf-Kohlenstoff.
Die Ester der allgemeinen Formel II, in der R einen niederen
Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, können aus
der entsprechenden Carbonsäure durch übliche Veresterungsverfahren,
z. B. mit Diazomethan, einem 1-Alkyl-3-p-tolyltriazen,
wie 1-n-Butyl-3-p-tolyltriazen oder durch Umsetzung
mit einem Alkohol in Gegenwart von Schwefelsäure, hergestellt
werden.
Die Prolinester der allgemeinen Formel III, in der R einen
Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, können in an
sich bekannter Weise in die entsprechende freie Säure überführt
werden. Wenn beispielsweise der Rest R eine tert.-Butylgruppe
ist, kann diese Carboxyl-Schutzgruppe durch Behandlung
mit Trifluoressigsäure und Aniol abgespalten werden.
Wenn der Rest R eine Methylgruppe ist, kann diese Gruppe
durch Verseifung in Gegenwart von Natriumhydroxid abgespalten
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, II oder V, in der
R ein Alkalimetallkation bedeutet, können durch Umsetzung der
entsprechenden freien Carbonsäure mit dem entsprechenden Alkalimetallsalz,
z. B. Lithiumbicarbonat, Natriumbicarbonat
oder Kaliumbicarbonat, hergestellt werden.
Wie aus der Formel II hervorgeht, kann der Rest X
in der trans- oder cis-Konfiguration vorliegen. Bevorzugt
ist die trans-Konfiguration bezüglich des Asymmetriezentrums
im Prolinring, das die L-Konfiguration hat. Die Zwischenprodukte
der allgemeinen Formel I, II und V können dementsprechend
in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische
vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche derartige Formen.
Bei den nachstehend beschriebenen Verfahren können die Razemate
oder eines der Enantiomeren verwendet werden. Bei Verwendung
eines Razemats können die als Endprodukt erhaltenen
Stereoisomeren nach üblichen chromatographischen Methoden oder
durch fraktionierende Umkristallisation voneinander getrennt
werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können
nach dem Verfahren von Portoghese et al., Tetrahedron, Bd. 27,
S. 961 bis 967, oder gemäß den US-PS 43 16 905 und
43 16 906 hergestellt werden.
Wie in den US-PS 43 16 905 und 43 16 906 beschrieben ist,
kann die Ausgangsverbindung als ein Gemisch der cis- und
trans-Isomeren bezüglich der COOR-Gruppe erhalten werden. Das
Gemisch kann auf dieser Stufe des Verfahrens in die cis- und
trans-Isomeren gespalten werden. Die Isomeren lassen ich
durch Umkristallisation, durch Umwandlung in eine Salzform,
wie das 1-Adamantanamin-Salz, oder durch Chromatographie reinigen.
Die verfahrensgemäß eingesetzte Kupfer-Lithium-Verbindung der
allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung von Kupfer(I)-bromid
oder Kupfer(I)-bromid-dimethylsulfid oder Kupfer(I)-cyanid
mit einer Aryl- oder Alkyllithiumverbindung in einem
inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther
hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
31,2 g (0,238 Mol) 4-Hydroxyprolin werden in einer wäßrigen
Lösung von 9,5 g Natriumhydroxid in 75 ml Wasser und 50 ml
tert.-Butanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung
mit einer Lösung von 57,1 g (0,262 Mol) Di-tert.-butyldicarbonat
in 50 ml tert.-Butanol versetzt. Das Gemisch
wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch mit 125 ml Wasser versetzt und zweimal mit
jeweils 100 ml Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit
einer Lösung von 35 g Kaliumhydrogensulfat in 150 ml Wasser
in einem Eisbad auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. Danach
wird die wäßrig-saure Lösung viermal mit jeweils 100 ml
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird das Lösungsmittel im Drehverdampfer abdestilliert.
Es hinterbleibt in 100prozentiger Ausbeute ein glasartiger
Feststoff vom F. 124°C. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung
in die nächste Stufe eingesetzt.
C₁₀H₁₇O₅N:
ber.:
C 51,95, H 7,36, N 6,06;
gef.:
C 51,67, H 7,37, N 5,92.
ber.:
C 51,95, H 7,36, N 6,06;
gef.:
C 51,67, H 7,37, N 5,92.
Eine eiskalte Lösung von 55,92 g (0,24165 Mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxyprolin
in 200 ml Aceton wird mit 43,11 ml
(0,3625 Mol) Benzylbromid und danach mit 50,43 ml (0,3625 Mol)
Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt und sodann 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und gerührt. Anschließend wird das Aceton in einem Drehverdampfer
abdestilliert und der Rückstand in 250 ml Wasser aufgenommen
und dreimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, zweimal mit jeweils
50 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung,
einmal mit 50 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen.
Danach wird die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und
in einem Drehverdampfer eingedampft. Es hinterbleiben 57,6 g
des Bezylesters als gelbes Öl. Im Dünnschichtchromatogramm,
(Kieselgel; CHCl₃-CH₃OH-Essigsäure; 95 : 0,2 : 0,2) zeigt sich
ein einziger Fleck; Rf=0,5. Das Produkt wird ohne weitere
Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Eine eiskalte Lösung von 57,16 g (0,178 Mol) des Zwischenprodukts
von Stufe B in 225 ml Pyridin wird mit einer Lösung von
33,95 g (0,178 Mol) Tosylchlorid in 50 ml Pyridin versetzt.
Das Gemisch wird in einem auf 40°C erhitzten Ölbad erwärmt und
5 Stunden erhitzt. Sodann werden nochmals 33,9 g (0,178 Mol)
Tosylchlorid in 50 ml Pyridin zur abgekühlten Lösung gegeben.
Danach wird die Lösung über Nacht auf 40°C erhitzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch in 100 g Eis gegossen. Das Wasser
wird von dem gebildeten gummiartigen Feststoff dekantiert
und der Feststoff wird in 500 ml Äthylacetat gelöst. Die
Äthylacetatlösung wird zweimal mit jeweils 100 ml Wasser,
zweimal mit jeweils 100 ml 1 N eiskalter Salzsäure, zweimal
mit jeweils 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und zweimal mit jeweils 100 ml Kochsalzlösung gewaschen.
Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert.
Es hinterbleiben 76,46 g eines rohen Feststoffs. Dieses Produkt
wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Aus dem Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus einem Gemisch
von Diäthyläther und Hexan eine Analysenprobe der Titelverbindung
C in Form von harten, felsigen, weißen Kristallen
vom F. 75 bis 76°C hergestellt.
C₂₄H₂₉O₇NS;
ber.:
C 60,63, H 6,11, N 2,95, S 6,74;
gef.:
C 60,69, H 6,16, N 2,93, S 6,49.
ber.:
C 60,63, H 6,11, N 2,95, S 6,74;
gef.:
C 60,69, H 6,16, N 2,93, S 6,49.
Eine Lösung von 44,3 g (0,09326 Mol) des Zwischenprodukts von
Stufe C in 150 ml Äthylacetat wird mit 4,5 g 10prozentigem
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird in einer
Hydrier-Schüttelapparatur über Nacht bei 2,8 atü hydriert.
Danach wird der Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wird
in einem Drehverdampfer abdestilliert. Es hinterbleiben weiße
Kristalle vom F. 147 bis 148°C. Ausbeute 83,02%, bezogen auf
die Titelverbindung C. Die Ausbeute aus der reinen Titelverbindung
D ist quantitativ.
C₁₇H₂₃O₇S:
ber.:
C 52,99, H 5,97, N 3,64, S 8,31;
gef.:
C 52,87, H 6,07, N 3,57, S 8,26.
[α]D = - 53,3° (10 mg/ml CHCl₃).
ber.:
C 52,99, H 5,97, N 3,64, S 8,31;
gef.:
C 52,87, H 6,07, N 3,57, S 8,26.
[α]D = - 53,3° (10 mg/ml CHCl₃).
Eine Suspension von 27,02 g (0,13143 Mol) CuBr : (CH₃)₂ in
600 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit 111,58 ml
(0,2629 Mol) einer 2,355 molaren Lösung von Phenyllithium
tropfenweise versetzt. Die Innentemperatur wird auf -20 bis
-15°C eingestellt. Nach beendeter Zugabe wird eine leuchtend
gelbe Lösung erhalten, die weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur
gerührt wird. Eine Lösung der Titelverbindung D als
Tosylat (23,0 g, 0,597 Mol) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
wird zu der Diphenylkupferlithiumlösung bei -15°C gegeben
und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur
und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Danach läßt man das Gemisch
innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur kommen und danach
1 Stunde bei dieser Temperatur stehen. Anschließend wird das
Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit 200 ml gesättigter
wäßriger Ammoniumchloridlösung unter kräftigem Rühren versetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.
Hierauf wird der pH-Wert der Lösung mit 10prozentiger
Natronlauge von 11 auf 12 eingestellt und die Lösung mit
Diäthyläther extrahiert. Die blaue wäßrige Phase wird mit
10prozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung unter Kühlung und
Rühren auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Danach wird
die Lösung viermal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit jeweils 50 ml Wasser
und zweimal mit jeweils 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel
im Drehverdampfer abdestilliert. Es verbleiben 15,5 g (89%
d. Th.) rohes phenylsubstituiertes Material, nämlich N-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenylprolin
in schweren, weißen Kristallen.
Das Rohprodukt wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und mit
50 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde
bei Raumtemperatur erhitzt, danach wird das Lösungsmittel in
einem Drehverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit
100 ml Toluol versetzt und nochmals in einem Drehverdampfer
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst
(pH etwa 1) und der pH-Wert der Lösung wird mit 10prozentiger
Natronlauge auf 6,3 eingestellt. Die entstandene Fällung
wird in 2 Liter heißem Wasser gelöst, mit etwa 2 g Aktivkohle
versetzt und 5 Minuten gekocht, danach filtriert und auf etwa
500 ml eingedampft. Anschließend wird die wäßrige Lösung im
Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die Kristalle werden
abfiltriert, mit 50 ml Wasser, 100 ml Acetonitril und 100 ml
Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute
6 g der Titelverbindung vom F. <300°C.
[α]D = + 22,3° (10 mg/1N HCl).
[α]D = + 22,3° (10 mg/1N HCl).
C₁₁H₁₃NO₂;
ber.:
C 69,11, H 6,81, N 7,33;
gef.:
C 69,05, H 6,84, N 7,12.
ber.:
C 69,11, H 6,81, N 7,33;
gef.:
C 69,05, H 6,84, N 7,12.
Dünnschichtchromatogramm Kieselgel, CH₂Cl₂-CH₃OH-Essigsäure
(6 : 2 : 2); Rf = 0,3.
Eine Suspension von 5,47 g (0,266 Mol) CuBr : S(CH₃)₂ in 130 ml
wasserfreiem Diäthyläther wird tropfenweise bei einer Innentemperatur
von -15 bis -20°C mit 23,77 ml (0,05325 Mol)
Phenyllithium versetzt. Nach beendeter Zugabe wird eine leuchtend
gelbe klare Lösung erhalten, die weitere 15 Minuten
bei dieser Temperatur gerührt wird. Sodann wird die erhaltene
Diphenylkupfer-Lithium-Lösung zu einer Lösung von 5,0 g
(0,01299 Mol) des Tosylats der Verbindung von Stufe D von Beispiel
1 in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Es wird
hierfür eine Nadel mit zwei Spitzen verwendet. Die Reaktionstemperatur
wird bei 0 bis +2°C gehalten. Nach der Zugabe wird
die Reaktionstemperatur bei +5 bis +8°C gehalten. Nach 1 Stunde
und 10 Minuten ist sämliches Ausgangsmaterial verbraucht
(Dünnschichtchromatographie, CH₂Cl₂-CH₃OH 4 : 1) und das Reaktionsgemisch
wird auf -10°C abgekühlt und mit 50 ml gesättigter
wäßriger Ammoniumchloridlösung unter kräftigem Rühren versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Anschließend wird der pH-Wert der wäßrigen
Phase mit 10prozentiger Natronlauge auf 11 bis 12 eingestellt
und dreimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die
tiefblaue wäßrige Lösung wird mit 10prozentiger wäßriger
Kaliumbisulfatlösung auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert
und dreimal mit jeweils 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen
Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 50 ml Wasser
und zweimal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel in
einem Drehverdampfer abdestilliert. Es hinterbleiben 3,77 g
der rohen Titelverbindung A in schweren weißen Kristallen.
Die Verbindung wird aus Diisopropyläther umkristallisiert.
Es werden 2,77 g der Titelverbindung A (71% d. Th.) als einziges
reines Isomer vom F. 155 bis 156°C erhalten.
[α]D = -66,6° (10 mg/ml CHCl₃).
[α]D = -66,6° (10 mg/ml CHCl₃).
Dünnschichtchromatogramm, Kieselgel, CH₂Cl₂-CH₃OH, 4 : 1,
Rf-Wert = 0,45.
Eine Lösung von 0,1 g (0,000344 Mol) der reinen Verbindung
von Stufe A in 5 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad abgekühlt
und mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird
das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird
das Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert. Der
ölige Rückstand wird mit 25 ml Toluol versetzt und das Gemisch
in einem Drehverdampfer eingedampft und im Hochvakuum
getrocknet. Diese Maßnahmen werden noch weitere zweimal wiederholt.
Es wird die Titelverbindung als graues kristallines
Material in einer Menge von 0,066 g (100% d. Th.) erhalten.
[α]D=+22,0°;
Dünnschichtchromatographie, Kieselgel, CH₂Cl₂ : CH₃OH : Essigsäure (6 : 2 : 2), Rf-Wert=0,3, ein einziger Fleck. Bei der HPLC ein einziger Gipfel. 400 MHz NMR-Spektrum ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 1.
[α]D=+22,0°;
Dünnschichtchromatographie, Kieselgel, CH₂Cl₂ : CH₃OH : Essigsäure (6 : 2 : 2), Rf-Wert=0,3, ein einziger Fleck. Bei der HPLC ein einziger Gipfel. 400 MHz NMR-Spektrum ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 1.
Eine Suspension von 5,47 g (0,02662 Mol) des Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfid-Komplexes
in 130 ml Diäthyläther wird bei
-15°C mit 23,77 ml (0,05325 Mol) Phenyllithium versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 5,0 g (0,12989 Mol) des in Stufe D von Beispiel
1 hergestellten Prolinderivats in 60 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird zu dem Gemisch gegeben und das Reaktionsgemisch
wird bei +5 bis +8°C gehalten. Nach 1 Stunde ist das
Ausgangsmaterial verbraucht. Das Gemisch wird in Eis abgekühlt
und mit 20 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung
versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Anschließend wird der pH-Wert der Lösung mit 10prozentiger
Natronlauge auf 12 eingestellt und die Lösung mit Diäthyläther
extrahiert. Die blaue wäßrige Lösung wird mit 10prozentiger
wäßriger Kaliumbisulfatlösung auf einen pH-Wert von 1
bis 2 angesäuert. Die wäßrige Lösung wird durch Extraktion
aufgearbeitet. Es wird die Titelverbindung in 71prozentiger
Ausbeute in reinen weißen Kristallen erhalten.
Eine Lösung von 0,51 g (0,0027 Mol) (trans)-4-Phenyl-L-prolin
in 25 ml Äthanol und 4,3 ml 2,24prozentiger Salzsäure in Äthanol
wird mit 0,1 g Platindioxid versetzt und in einer Hydrier-Schüttelvorrichtung
bei 2,8 atü und bei Raumtemperatur hydriert.
Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel
in einem Drehverdampfer abdestilliert. Es hinterbleiben
0,58 g (93% d. Th.) der Titelverbindung als weiße
Kristalle in Form des Hydrochlorids.
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird N-tert.-Butoxycarbonyl-4-brom-L-prolin
anstelle von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-tosyloxy-L-prolin
verwendet. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird Diäthylkupfer-Lithium
anstelle von Diphenyl-Kupfer-Lithium verwendet. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird N-Benzyloxycarbonyl-cis-4-tosyloxy-L-prolinmethylester
verwendet. Nach Hydrolyse
des Methylesters mit Natronlauge wird die N-Benzyloxycarbonylgruppe
in Gegenwart von Palladium als Katalysator hydrogenolytisch
abgespalten. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Eine Suspension von 19,25 g (215 mMol) Kupfer(I)-cyanid in
215 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als
Schutzgas bei 0°C mit 82,7 ml (215 mMol) einer 2,6 molaren
Phenyllithiumlösung versetzt. Das Gemisch wird mit einem Magnetrührer
gerührt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend werden 15,59 g (35,9 mMol)
des trans-Tosylats als entgaster Feststoff zugegeben, und das
Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
in 360 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung
eingegossen. Das Gemisch wird dabei mit einem Magnetrührer
gerührt. Nach dem Filtrieren werden die beiden Schichten
voneinander getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt
und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem
Drehverdampfer eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in
180 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 720 ml einer
0,5 N Natronlauge versetzt. Nach 3stündigem Rühren wird das
Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von
2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und in einem Drehverdampfer eingedampft. Der erhaltene
gelbe gummiartige Rückstand wird in 400 ml Methanol und 60 ml
10prozentiger Salzsäure gelöst und 3 Stunden in Wasserstoffatmosphäre
und in Gegenwart von 1,5 g 10prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
hydriert. Danach wird das Gemisch filtriert
und in einem Drehverdampfer eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wird unter Erwärmen in 200 ml Wasser gelöst und mit
einer Lösung von 1,44 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser versetzt.
Danach wird weitere 1 N Natronlauge zugegeben, um die
Lösung auf einen pH-Wert von 6 einzustellen. Anschließend
wird die Lösung durch ein Milliporefilter filtriert und das
Filtrat auf 300 ml eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wird
allmählich abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute 3,16 g (46% d. Th.) der Titelverbindung
in Form von hellbraunen Kristallen.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung substituierter Proline der
allgemeinen Formel II
in der X einen niederen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen
oder die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder
Biphenylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen niederen
Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetallkation
und Z eine N-Schutzgruppe bedeutet und die
Wellenlinie zu X anzeigt, daß X trans oder cis zum Prolinring
steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Prolinverbindung
der allgemeinen Formel III
in der Z und R die vorstehende Bedeutung haben und Q ein
Bromatom, eine Tosyloxy- oder Mesyloxygrupe bedeutet,
mit einer organischen Kupfer-Lithium-Verbindung der allgemeinen
Formel IVXYCuLi (IV)in der X und Y gleich oder verschieden sind und X wie
oben definiert ist, und Y die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-,
Biphenylgruppe, einen niederen Alkylrest bis
zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanogruppe bedeutet,
zur Umsetzung bringt, wonach man die entsprechende cis-
oder trans-Verbindung erhält nach Einsatz der cis- bzw.
trans-Ausgangsverbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Rest Z die Gruppe
ist.
3. Verfahren zur Herstellung von substituierten Prolinen
der allgemeinen Formel V
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest
bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetallkation
und Z eine N-Schutzgruppe bedeutet und die Wellenlinie
zur Cyclohexylgruppe anzeigt, daß diese Gruppe trans
oder cis zum Prolinring steht, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Phenylprolin
der allgemeinen Formel VI
hydriert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z
die Gruppe
ist.
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8328 | Change in the person/name/address of the agent |
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