DE3434121C2 - - Google Patents

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DE3434121C2
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Jerome Leon Chester N.J. Us Moniot
David Mack Pennington N.J. Us Floyd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche. Die erfindungsgemäß erhaltenen substituierten Proline sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, wie sie in den US-PS 43 16 905 und 43 16 906 beschrieben sind.
Die Herstellung der 4-Cyclohexylproline der allgemeinen Formel V
in der Z und R die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-Phenylprolin der allgemeinen Formel VI
in der Z und R die vorstehende Bedeutung haben, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Diphenylkupferlithium ((C₆H₅)₂CuLi) oder mit Phenylcyanokupferlithium C₆H₅(CN)CuLi umsetzt, die Stickstoff-Schutzgruppe Z, z. B. durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure abspaltet unter Bildung eines 4-Phenylprolins der allgemeinen Formel VII
und diese Verbindung hydriert.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen" für die Reste X und R bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Bevorzugt sind niedere Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und Äthylgruppe.
Die N-Schutzgruppe Z bedeutet z. B. eine p-Methoxybenzyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe. Diese Gruppen lassen sich abspalten ohne Beeinträchtigung des übrigen Moleküls, z. B. durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylgruppe oder einen niederen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in einem Molverhältnis zur organischen Kupfer-Lithium-Verbindung IV im Bereich von etwa 1 : 1,5 bis etwa 1 : 10 und von etwa 1 : 1,7 bis etwa 1 : 1,2 und insbesondere im Bereich von etwa 1 : 2 umgesetzt. Bei Verwendung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III, in der R einen niederen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetallkation bedeutet, wird die Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Molverhältnis zur organischen Kupfer-Lithium-Verbindung der allgemeinen Formel IV im Bereich von etwa 0,5 : 1 bis etwa 1 : 10, vorzugsweise von etwa 0,7 : 1 bis etwa 1 : 1,5 und insbesondere von etwa 1 : 1 eingesetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird bei Temperaturen von -25 bis +25°C, vorzugsweise von -20 bis +20°C, während eines Zeitraums von 1 bis 15 Stunden, vorzugsweise 2 bis 7 Stunden, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, durchgeführt.
Zur Herstellung der 4-Cyclohexylproline der allgemeinnen Formel V wird das 4-Phenylprolin der allgemeinen Formel VI z. B. mit Trifluoressigsäure umgesetzt, um die Stickstoff-Schutzgruppe abzuspalten. Es wird die Verbindung der Formel VII
erhalten, die sodann in an sich bekannter Weise hydriert wird, z. B. in Gegenwart von Platin oder Palladium-auf-Kohlenstoff.
Die Ester der allgemeinen Formel II, in der R einen niederen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, können aus der entsprechenden Carbonsäure durch übliche Veresterungsverfahren, z. B. mit Diazomethan, einem 1-Alkyl-3-p-tolyltriazen, wie 1-n-Butyl-3-p-tolyltriazen oder durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Schwefelsäure, hergestellt werden.
Die Prolinester der allgemeinen Formel III, in der R einen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, können in an sich bekannter Weise in die entsprechende freie Säure überführt werden. Wenn beispielsweise der Rest R eine tert.-Butylgruppe ist, kann diese Carboxyl-Schutzgruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Aniol abgespalten werden. Wenn der Rest R eine Methylgruppe ist, kann diese Gruppe durch Verseifung in Gegenwart von Natriumhydroxid abgespalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, II oder V, in der R ein Alkalimetallkation bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden freien Carbonsäure mit dem entsprechenden Alkalimetallsalz, z. B. Lithiumbicarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, hergestellt werden.
Wie aus der Formel II hervorgeht, kann der Rest X in der trans- oder cis-Konfiguration vorliegen. Bevorzugt ist die trans-Konfiguration bezüglich des Asymmetriezentrums im Prolinring, das die L-Konfiguration hat. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I, II und V können dementsprechend in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche derartige Formen. Bei den nachstehend beschriebenen Verfahren können die Razemate oder eines der Enantiomeren verwendet werden. Bei Verwendung eines Razemats können die als Endprodukt erhaltenen Stereoisomeren nach üblichen chromatographischen Methoden oder durch fraktionierende Umkristallisation voneinander getrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach dem Verfahren von Portoghese et al., Tetrahedron, Bd. 27, S. 961 bis 967, oder gemäß den US-PS 43 16 905 und 43 16 906 hergestellt werden.
Wie in den US-PS 43 16 905 und 43 16 906 beschrieben ist, kann die Ausgangsverbindung als ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren bezüglich der COOR-Gruppe erhalten werden. Das Gemisch kann auf dieser Stufe des Verfahrens in die cis- und trans-Isomeren gespalten werden. Die Isomeren lassen ich durch Umkristallisation, durch Umwandlung in eine Salzform, wie das 1-Adamantanamin-Salz, oder durch Chromatographie reinigen.
Die verfahrensgemäß eingesetzte Kupfer-Lithium-Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung von Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(I)-bromid-dimethylsulfid oder Kupfer(I)-cyanid mit einer Aryl- oder Alkyllithiumverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (trans)-4-Phenyl-L-prolin A. N-tert.-Butoxycarbonyl-trans-4-hydroxy-L-prolin
31,2 g (0,238 Mol) 4-Hydroxyprolin werden in einer wäßrigen Lösung von 9,5 g Natriumhydroxid in 75 ml Wasser und 50 ml tert.-Butanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 57,1 g (0,262 Mol) Di-tert.-butyldicarbonat in 50 ml tert.-Butanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 125 ml Wasser versetzt und zweimal mit jeweils 100 ml Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit einer Lösung von 35 g Kaliumhydrogensulfat in 150 ml Wasser in einem Eisbad auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. Danach wird die wäßrig-saure Lösung viermal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Drehverdampfer abdestilliert. Es hinterbleibt in 100prozentiger Ausbeute ein glasartiger Feststoff vom F. 124°C. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
C₁₀H₁₇O₅N:
ber.:
C 51,95, H 7,36, N 6,06;
gef.:
C 51,67, H 7,37, N 5,92.
B. N-tert.-Butoxycarbonyl-2-bezoyloxy-4-hydroxy-L-prolin
Eine eiskalte Lösung von 55,92 g (0,24165 Mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxyprolin in 200 ml Aceton wird mit 43,11 ml (0,3625 Mol) Benzylbromid und danach mit 50,43 ml (0,3625 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Aceton in einem Drehverdampfer abdestilliert und der Rückstand in 250 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, zweimal mit jeweils 50 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit 50 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und in einem Drehverdampfer eingedampft. Es hinterbleiben 57,6 g des Bezylesters als gelbes Öl. Im Dünnschichtchromatogramm, (Kieselgel; CHCl₃-CH₃OH-Essigsäure; 95 : 0,2 : 0,2) zeigt sich ein einziger Fleck; Rf=0,5. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
C. N-tert.-Butoxycarbonyl-2-benzoyloxy-4-tosyloxy-L-prolin
Eine eiskalte Lösung von 57,16 g (0,178 Mol) des Zwischenprodukts von Stufe B in 225 ml Pyridin wird mit einer Lösung von 33,95 g (0,178 Mol) Tosylchlorid in 50 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird in einem auf 40°C erhitzten Ölbad erwärmt und 5 Stunden erhitzt. Sodann werden nochmals 33,9 g (0,178 Mol) Tosylchlorid in 50 ml Pyridin zur abgekühlten Lösung gegeben. Danach wird die Lösung über Nacht auf 40°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 100 g Eis gegossen. Das Wasser wird von dem gebildeten gummiartigen Feststoff dekantiert und der Feststoff wird in 500 ml Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit jeweils 100 ml Wasser, zweimal mit jeweils 100 ml 1 N eiskalter Salzsäure, zweimal mit jeweils 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit jeweils 100 ml Kochsalzlösung gewaschen.
Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert. Es hinterbleiben 76,46 g eines rohen Feststoffs. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Aus dem Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan eine Analysenprobe der Titelverbindung C in Form von harten, felsigen, weißen Kristallen vom F. 75 bis 76°C hergestellt.
C₂₄H₂₉O₇NS;
ber.:
C 60,63, H 6,11, N 2,95, S 6,74;
gef.:
C 60,69, H 6,16, N 2,93, S 6,49.
D. N-tert.-Butoxycarbonyl-4-tosyloxy-L-prolin
Eine Lösung von 44,3 g (0,09326 Mol) des Zwischenprodukts von Stufe C in 150 ml Äthylacetat wird mit 4,5 g 10prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird in einer Hydrier-Schüttelapparatur über Nacht bei 2,8 atü hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wird in einem Drehverdampfer abdestilliert. Es hinterbleiben weiße Kristalle vom F. 147 bis 148°C. Ausbeute 83,02%, bezogen auf die Titelverbindung C. Die Ausbeute aus der reinen Titelverbindung D ist quantitativ.
C₁₇H₂₃O₇S:
ber.:
C 52,99, H 5,97, N 3,64, S 8,31;
gef.:
C 52,87, H 6,07, N 3,57, S 8,26.
[α]D = - 53,3° (10 mg/ml CHCl₃).
E. (trans)-4-Phenyl-L-prolin
Eine Suspension von 27,02 g (0,13143 Mol) CuBr : (CH₃)₂ in 600 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit 111,58 ml (0,2629 Mol) einer 2,355 molaren Lösung von Phenyllithium tropfenweise versetzt. Die Innentemperatur wird auf -20 bis -15°C eingestellt. Nach beendeter Zugabe wird eine leuchtend gelbe Lösung erhalten, die weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt wird. Eine Lösung der Titelverbindung D als Tosylat (23,0 g, 0,597 Mol) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu der Diphenylkupferlithiumlösung bei -15°C gegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Danach läßt man das Gemisch innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur kommen und danach 1 Stunde bei dieser Temperatur stehen. Anschließend wird das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit 200 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung unter kräftigem Rühren versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Hierauf wird der pH-Wert der Lösung mit 10prozentiger Natronlauge von 11 auf 12 eingestellt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die blaue wäßrige Phase wird mit 10prozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung unter Kühlung und Rühren auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Danach wird die Lösung viermal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit jeweils 50 ml Wasser und zweimal mit jeweils 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Drehverdampfer abdestilliert. Es verbleiben 15,5 g (89% d. Th.) rohes phenylsubstituiertes Material, nämlich N-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenylprolin in schweren, weißen Kristallen. Das Rohprodukt wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und mit 50 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur erhitzt, danach wird das Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Toluol versetzt und nochmals in einem Drehverdampfer eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst (pH etwa 1) und der pH-Wert der Lösung wird mit 10prozentiger Natronlauge auf 6,3 eingestellt. Die entstandene Fällung wird in 2 Liter heißem Wasser gelöst, mit etwa 2 g Aktivkohle versetzt und 5 Minuten gekocht, danach filtriert und auf etwa 500 ml eingedampft. Anschließend wird die wäßrige Lösung im Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 50 ml Wasser, 100 ml Acetonitril und 100 ml Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 6 g der Titelverbindung vom F. <300°C.
[α]D = + 22,3° (10 mg/1N HCl).
C₁₁H₁₃NO₂;
ber.:
C 69,11, H 6,81, N 7,33;
gef.:
C 69,05, H 6,84, N 7,12.
Dünnschichtchromatogramm Kieselgel, CH₂Cl₂-CH₃OH-Essigsäure (6 : 2 : 2); Rf = 0,3.
Beispiel 2 (trans)-4-Phenyl-L-prolin A. N-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-L-prolin
Eine Suspension von 5,47 g (0,266 Mol) CuBr : S(CH₃)₂ in 130 ml wasserfreiem Diäthyläther wird tropfenweise bei einer Innentemperatur von -15 bis -20°C mit 23,77 ml (0,05325 Mol) Phenyllithium versetzt. Nach beendeter Zugabe wird eine leuchtend gelbe klare Lösung erhalten, die weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt wird. Sodann wird die erhaltene Diphenylkupfer-Lithium-Lösung zu einer Lösung von 5,0 g (0,01299 Mol) des Tosylats der Verbindung von Stufe D von Beispiel 1 in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Es wird hierfür eine Nadel mit zwei Spitzen verwendet. Die Reaktionstemperatur wird bei 0 bis +2°C gehalten. Nach der Zugabe wird die Reaktionstemperatur bei +5 bis +8°C gehalten. Nach 1 Stunde und 10 Minuten ist sämliches Ausgangsmaterial verbraucht (Dünnschichtchromatographie, CH₂Cl₂-CH₃OH 4 : 1) und das Reaktionsgemisch wird auf -10°C abgekühlt und mit 50 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung unter kräftigem Rühren versetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird der pH-Wert der wäßrigen Phase mit 10prozentiger Natronlauge auf 11 bis 12 eingestellt und dreimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die tiefblaue wäßrige Lösung wird mit 10prozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert und dreimal mit jeweils 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 50 ml Wasser und zweimal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert. Es hinterbleiben 3,77 g der rohen Titelverbindung A in schweren weißen Kristallen. Die Verbindung wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Es werden 2,77 g der Titelverbindung A (71% d. Th.) als einziges reines Isomer vom F. 155 bis 156°C erhalten.
[α]D = -66,6° (10 mg/ml CHCl₃).
Dünnschichtchromatogramm, Kieselgel, CH₂Cl₂-CH₃OH, 4 : 1, Rf-Wert = 0,45.
B. (trans)-4-Phenyl-L-prolin
Eine Lösung von 0,1 g (0,000344 Mol) der reinen Verbindung von Stufe A in 5 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 25 ml Toluol versetzt und das Gemisch in einem Drehverdampfer eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Diese Maßnahmen werden noch weitere zweimal wiederholt. Es wird die Titelverbindung als graues kristallines Material in einer Menge von 0,066 g (100% d. Th.) erhalten.
[α]D=+22,0°;
Dünnschichtchromatographie, Kieselgel, CH₂Cl₂ : CH₃OH : Essigsäure (6 : 2 : 2), Rf-Wert=0,3, ein einziger Fleck. Bei der HPLC ein einziger Gipfel. 400 MHz NMR-Spektrum ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 1.
Beispiel 3 (trans)-4-Phenyl-S-prolin
Eine Suspension von 5,47 g (0,02662 Mol) des Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfid-Komplexes in 130 ml Diäthyläther wird bei -15°C mit 23,77 ml (0,05325 Mol) Phenyllithium versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von 5,0 g (0,12989 Mol) des in Stufe D von Beispiel 1 hergestellten Prolinderivats in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu dem Gemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei +5 bis +8°C gehalten. Nach 1 Stunde ist das Ausgangsmaterial verbraucht. Das Gemisch wird in Eis abgekühlt und mit 20 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird der pH-Wert der Lösung mit 10prozentiger Natronlauge auf 12 eingestellt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die blaue wäßrige Lösung wird mit 10prozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Die wäßrige Lösung wird durch Extraktion aufgearbeitet. Es wird die Titelverbindung in 71prozentiger Ausbeute in reinen weißen Kristallen erhalten.
Beispiel 4 (trans)-4-Cyclohexyl-S-prolin
Eine Lösung von 0,51 g (0,0027 Mol) (trans)-4-Phenyl-L-prolin in 25 ml Äthanol und 4,3 ml 2,24prozentiger Salzsäure in Äthanol wird mit 0,1 g Platindioxid versetzt und in einer Hydrier-Schüttelvorrichtung bei 2,8 atü und bei Raumtemperatur hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert. Es hinterbleiben 0,58 g (93% d. Th.) der Titelverbindung als weiße Kristalle in Form des Hydrochlorids.
Beispiel 5 (trans)-4-Phenyl-L-prolin
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird N-tert.-Butoxycarbonyl-4-brom-L-prolin anstelle von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-tosyloxy-L-prolin verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6 (trans)-4-Äthyl-L-prolin
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird Diäthylkupfer-Lithium anstelle von Diphenyl-Kupfer-Lithium verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7 (cis)-4-Phenyl-L-prolin
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird N-Benzyloxycarbonyl-cis-4-tosyloxy-L-prolinmethylester verwendet. Nach Hydrolyse des Methylesters mit Natronlauge wird die N-Benzyloxycarbonylgruppe in Gegenwart von Palladium als Katalysator hydrogenolytisch abgespalten. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8 4-trans-Phenyl-(S)-prolin
Eine Suspension von 19,25 g (215 mMol) Kupfer(I)-cyanid in 215 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas bei 0°C mit 82,7 ml (215 mMol) einer 2,6 molaren Phenyllithiumlösung versetzt. Das Gemisch wird mit einem Magnetrührer gerührt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 15,59 g (35,9 mMol) des trans-Tosylats als entgaster Feststoff zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 360 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung eingegossen. Das Gemisch wird dabei mit einem Magnetrührer gerührt. Nach dem Filtrieren werden die beiden Schichten voneinander getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Drehverdampfer eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 180 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 720 ml einer 0,5 N Natronlauge versetzt. Nach 3stündigem Rühren wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Drehverdampfer eingedampft. Der erhaltene gelbe gummiartige Rückstand wird in 400 ml Methanol und 60 ml 10prozentiger Salzsäure gelöst und 3 Stunden in Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart von 1,5 g 10prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Danach wird das Gemisch filtriert und in einem Drehverdampfer eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Erwärmen in 200 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 1,44 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser versetzt. Danach wird weitere 1 N Natronlauge zugegeben, um die Lösung auf einen pH-Wert von 6 einzustellen. Anschließend wird die Lösung durch ein Milliporefilter filtriert und das Filtrat auf 300 ml eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wird allmählich abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,16 g (46% d. Th.) der Titelverbindung in Form von hellbraunen Kristallen.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung substituierter Proline der allgemeinen Formel II in der X einen niederen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetallkation und Z eine N-Schutzgruppe bedeutet und die Wellenlinie zu X anzeigt, daß X trans oder cis zum Prolinring steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Prolinverbindung der allgemeinen Formel III in der Z und R die vorstehende Bedeutung haben und Q ein Bromatom, eine Tosyloxy- oder Mesyloxygrupe bedeutet, mit einer organischen Kupfer-Lithium-Verbindung der allgemeinen Formel IVXYCuLi (IV)in der X und Y gleich oder verschieden sind und X wie oben definiert ist, und Y die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Biphenylgruppe, einen niederen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanogruppe bedeutet, zur Umsetzung bringt, wonach man die entsprechende cis- oder trans-Verbindung erhält nach Einsatz der cis- bzw. trans-Ausgangsverbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Z die Gruppe ist.
3. Verfahren zur Herstellung von substituierten Prolinen der allgemeinen Formel V in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetallkation und Z eine N-Schutzgruppe bedeutet und die Wellenlinie zur Cyclohexylgruppe anzeigt, daß diese Gruppe trans oder cis zum Prolinring steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Phenylprolin der allgemeinen Formel VI hydriert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe ist.
DE19843434121 1983-09-19 1984-09-17 Verfahren zur herstellung substituierter proline Granted DE3434121A1 (de)

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