DE3844978B4 - Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten Download PDF

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-4-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel DOLLAR F1 beschrieben, worin R¶1¶ eine Stickstoffschutzgruppe, z. B. eine Benzoyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl-, Benyhydryl-, Trityl-, Acetyl-, Trifluormethylacetyl-, Sulfonamidgruppe und dergleichen, bedeutet und X die Bedeutung OR¶2¶ hat, wobei R¶2¶ Wasserstoff oder eine Säureschutzgruppe, z. B. eine nieder-Alkyl-, Aryl-nieder-Alkylgruppe oder ein Metallion, wie Na oder K, bedeutet, oder X die Bedeutung NR¶3¶R¶4¶ hat, wobei R¶3¶ und R¶4¶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen nieder-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeuten oder R¶3¶ und R¶4¶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden. Das Verfahren umfasst die Bildung von Triphenylcer [(C¶6¶H¶5¶)¶3¶Ce] beispielsweise durch Umsetzung von Certrichlorid (CeCl¶3¶) mit Phenyllithium und die Umsetzung des Triphenylcers mit einer Ketosäure der allgemeinen Formel DOLLAR F2 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran. Die 4-Hydroxy-4-phenyl-prolin-Derivate werden zur Herstellung von 4-substituierten Prolin-Derivaten eingesetzt, die zur Herstellung von bestimmten Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren verwendet werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten, bei denen es sich um neue Zwischenprodukte zur Herstellung von trans-4-subst.-L-Prolinen handelt, die wiederum wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von bestimmten Inhibitoren für Angiotensin-Converting-Enzym sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    in der R1 eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet, z.B. eine Benzoyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzolsulfonyl-, Toluolsulfonyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl, Acetyl-, Trifluoracetylgruppe und dergl., und X die Bedeutung OR2 hat, wobei R2 Wasserstoff oder eine Säureschutzgruppe, z.B. einen Alkyl-, Phenylalkylrest oder ein Metallion, wie Na, R oder Li, bedeutet, oder X die Bedeutung NR3R4 hat, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, z.B.
    Figure 00010002
  • Das Verfahren der Erfindung umfasst die Stufe der Umsetzung von Triphenylcer der Formel II (C6H5)3Ce II mit einem 4-Retoprolin-Derivat der allgemeinen Formel III
    Figure 00020001
    in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol oder Dioxan oder einem Gemisch aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel, bei verringerten Temperaturen von etwa –90 bis etwa –10°C und vorzugsweise von etwa –80 bis etwa –50°C über einen Zeitraum von etwa 0, 5 bis etwa 6 Stunden und vorzugsweise von etwa 0, 5 bis etwa 2 Stunden unter Bildung des Prolin-Derivats der allgmeinen Formel I.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Molverhältnis der Ketoverbindung der allgemeinen Formel III zum Triphenylcer der Formel II gemäss folgenden Angaben eingestellt: Wenn in der Ketoverbindung III X die Bedeutung OH hat, liegt das Molverhältnis von III zu II im Bereich von etwa 2,5:1 bis etwa 1:1 und vorzugsweise von etwa 2,2:1 bis etwa 1,2:1; wenn in der Ketoverbindung III X die Bedeutung O-Alkyl hat, liegt das Molverhältnis von III zu II im Bereich von etwa 4:1 bis etwa 2:1 und vorzugsweise von etwa 3,5:1 bis etwa 2,5:1; wenn in der Ketoverbindung III X die Bedeutung
    Figure 00020002
    hat, liegt das Molverhältnis von III zu II im Bereich von etwa 4:1 bis etwa 2:1 und vorzugsweise von etwa 3,5:1 bis etwa 2,5:1; wenn in der Ketoverbindung III X die Bedeutung NR3R4 hat, liegt das Molverhältnis von III zu II im Bereich von etwa 2,5:1 bis etwa 1.1 und vorzugsweise von etwa 2,2:1 bis etwa 1,2:1; und wenn in der Ketoverbindung III X die Bedeutung O-Metallion, z. B. O-Na, hat, liegt das Molverhält nis von III zu II im Bereich von etwa 4:1 bis etwa 2:1 und vorzugsweise von etwa 3, 5:1 bis etwa 2,5: 1.
  • Das (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-prolin-Derivat I kann dann zur Bildung von (trans)-4-phenyl-L-Prolin-Derivaten der allgemeinen Formel IV
    Figure 00030001
    verwendet werden, indem man die (cis)-4-Hydroxy-4-phenylprolin-Derivate I mit einem Dehydratisierungsmittel, wie p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder einem anderen Dehydratisierungsmittel, wie Trifluoressigsäure (TFA), Bortrifluorid-etherat (BF3O(Et)2), Methansulfonylchlorid und Triethylamin, behandelt oder mit p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Tetrahydrofuran, unter Rückfluss erwärmt, wobei man ein Molverhältnis von Prolin I zu Dehydratisierungsmittel im Bereich von etwa 0,1:1 bis etwa 10:1 anwendet. Dabei erhält man die geschützte Säureverbindung der allgemeinen Formel V
    Figure 00030002
    die mit einem Reduktionsmittel, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Lithium, Kalium, Natrium, Calcium und dergl., und Ammoniak in einem Molverhältnis von V:Reduktionsmittel im Bereich von etwa 0,25:1 bis etwa 0,07:1 und vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 0,1:1 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, behandelt wird, um die Doppelbindung zu reduzieren und die Stickstoffschutzgruppe und/oder Säureschutzgruppe (falls vorhanden) unter Bildung der Säure IV zu entfernen. Wenn auch eine Säureschutzgruppe X vorhanden ist, so wird zusätzliches Reduktionsmittel verwendet, um ein Molverhältnis von V:Reduktionsmittel im Bereich von etwa 0,25:1 bis etwa 0,1:1 und vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 0,15:1 zu gewährleisten.
  • Das Phenylprolin-Derivat der allgemeinen Formel IV kann zur Bildung des entsprechenden trans-4-Cyclohexyl-L-prolins der Formel VI
    Figure 00040001
    verwendet werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel IV reduziert, wobei man bespielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Rhodium oder ein anderer Reduktionskatalysator, verwendet.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform lässt sich die Verbindung der Formel VI direkt aus Verbindungen der Formel V auf folgende weise herstellen. Die Verbindung V wird erschöpfend durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Lithium, Kalium, Natrium, Calcium und dergl., in Gegenwart eines Alkohollösungsmittels, wie Ethanol oder Methanol, in flüssigem Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00040002
    reduziert. Die Verbindung der Formel VII wird sodann durch katalytische Hydrierungsverfahren, wie Hydrierung von VII in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Rhodium oder ein anderer Hydrierungskatalysator, in die Verbindung der Formel VI übergeführt.
  • Das 4-substituierte Prolin-Derivat der Formel IV wird vorzugsweise zur Bildung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren gemäss US-PS 4 337 201 verwendet.
  • Die vorstehende US-PS umfasst den folgenden Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor, der auch als Fosinopril (INN) bezeichnet wird
    Figure 00050001
  • Nachstehend sind Definitionen für die erfindungsgemäss verwendeten Ausdrücke aufgeführt. Diese Definitionen beziehen sich auf die Ausdrücke in der gesamten Beschreibung (sofern in speziellen Fällen keine anderen Angaben gemacht sind) entweder einzeln oder als Teil von grösseren Gruppen.
  • Der Ausdruck "Alkyl" und "Alkoxy" betrifft geradkettige und verzweigte Reste. Reste mit 1–10 Rohlenstoffatomen sind bevorzugt.
  • Die Ausdrücke "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" betreffen Reste mit 3–7 Rohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Aryl" betrifft Phenyl oder durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Alkanoyl-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppen substituiertes Phenyl.
  • Der Ausdruck "Alkanoyl" betrifft Reste mit 2–9 Rohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Halogen" betrifft Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Die 4-Retoprolin-Derivate der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen, die sich gemäss Patchett u. Mitarb., "Studies on Hydroxyproline". J.A.C.S., Bd. 79 (1957) , S. 185 und gemäss Mauger u. Mitarb., Chem. Rev., Bd. 66 (1966) , S. 47 herstellen lassen.
  • Triphenylcer der Formel II ist eine neue Verbindung, die sich durch Umsetzung einer Lösung von Certrichlorid CeCl3 (A) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol oder einem Gemisch aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel, mit einer Lösung von Phenyllithium C6H5Li (B)in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol oder dergl., bei Temperaturen im Bereich von etwa –90 bis etwa –10°C und vorzugsweise von etwa –80 bis etwa –50°C bei Umsetzungszeiten von etwa 0,1 bis etwa 3 Stunden und vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 1 Stunde unter Anwendung eines Molverhältnisses von A:B im Bereich von etwa 0, 2:1 bis etwa 1:1 und vorzugsweise von etwa 0,25:1 bis etwa 0,35:1 herstellen lässt.
  • Beispiele für 4-Retoprolin-Derivate der allgemeinen Formel III, die sich als Ausgangsmaterialien zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen, sind nachstehend aufgeführt:
    Figure 00070001
    Figure 00080001
  • Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
  • Beispiel 1
  • Triphenylcer
  • Ein 500 ml fassender Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Argoneinlass, einem Niedertemperaturther mometer (–78°C) und einem Gummistopfen (mit einer subkutanen Nadel durchstossbar) ausgerüstet ist, wird mit 250 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. 34,4 g (0,14 Mol) wasserfreies CeCl3 werden unter heftigem Rühren zum Tetrahydrofuran gegeben. Der Rührvorgang wird 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es bildet sich eine gelbstichig-orangefarbene Suspension, die auf –78°C gekühlt wird. 197,7 ml (0,38 Mol) Phenyllithium in Hexan/Diethylether werden mit einer Spritze durch die Trennabdeckung unter heftigem Rühren zugesetzt, wobei die Innentemperatur auf –70°C gehalten wird. Die zunächst gelbe Suspension verfärbt sich weiss, sodann gelb, anschliessend orangefarben und schliesslich entsteht eine rote Lösung. Die rote Lösung, die 30 Minuten bei –75°C gerührt wird, enthält die Titelverbindung und wird in Beispiel 2 als Reaktionsteilnehmer verwendet.
  • Beispiel 2
  • (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin
  • Ein 1 Liter fassender Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Argoneinlass, einem Niedertemperaturthermometer (–78°C) und einem Gummistopfen versehen ist, wird mit 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Anschliessend wird das Tetrahydrofuran mit 50,0 g (0,19 Mol) 4-Keto-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin versetzt. Das Gemisch wird zur Lösung der Feststoffe gerührt und auf –78°C gekühlt. Die in Beispiel 1 hergestellte Lösung von Triphenylcer wird unter heftigem Rühren mit einer zweiendigen Nadel zugesetzt, wobei die Innentemperatur auf –70°C gehalten wird. Die Lösung wird 5 Minuten bei –78°C gerührt, wobei die Vollständigkeit der Umsetzung dünnschichtchromatographisch überprüft wird. 50 ml Salzsäure (1:1 konzentrierte Salzsäure:Wasser) werden unter heftigem Rühren zugesetzt, und der Grossteil des Tetrahydrofurans (nicht alles) wird bei etwa 40°C auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das verbleibende Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, wobei der pH-Wert gegebenenfalls mit HCl auf 1 eingestellt wird, und das Gemisch wird mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit HCl (1 × 100 ml, 1:1) und Wasser (1 × 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigte Natriumhydrogencarbonatlösung wird einmal mit Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereingte Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit 250 ml Essigsäureethylester verdünnt und unter heftigem Rühren mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml)extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogensulfitlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer erhält man einen voluminösen, gummiartigen Rückstand. Dieser Rückstand wird in 40 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 50 ml Hexan verdünnt, wobei eine leichte Trübung entsteht, und sodann mit Impfkristallen versetzt. Nach Ablauf einiger Stunden wird das Gemisch über Nacht in einen Kühlraum gebracht, filtriert, mit 30% Essigsäureethylester in Hexan (eiskalt) und mit Hexan gewaschen. Die Feststoffe werden an der Luft getrocknet. Man erhält 46,7 g der Titelverbindung vom F. 112–126°C. [α]D = –50° (c = 1, CHCl3).
  • Beispiel 3
  • 4-Phenyl-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyyl–/-3,4-dehydro-L-prolin
  • 1 g (0,003 Mol) der Prolinverbindung von Beispiel 2 wird mit 0,56 g (0,003 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Methylenchlorid vereinigt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt. 0,34 g (0,033 Mol, 0,32 ml) Essigsäureanhydrid werden zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält eine klare, leicht gelbe Lösung. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass die Umsetzung fast vollständig ist. Weitere 0,1 ml Essigsäureanhydrid werden zugesetzt, und die Umsetzung wird 1 weitere Stunde fortgesetzt. Die dünnschichtchromatographische Überprüfung ergibt, dass die Umsetzung vollständig ist.
  • Das Methylenchlorid wird abgedampft, der Rückstand mit Essigsäureethylester rekonstituiert, 5 mal mit Rochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Man erhält 930 mg rohen Feststoff. Der Feststoff wird aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,772 g (79,6 d.Th.) Produkt vom F. 154–155°C.
  • Beispiel 4
  • (trans)-4-Phenyl-L-prolin
  • 20 g (0,062 Mol) der Säure von Beispiel 3 in 40 ml Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 3,03 g (0,433 Mol, 7 Äuivalente) Lithium in 2,5 Liter Ammoniak (unter 30 minütigem Rühren) und 2 Liter Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei –78°C gerührt, sodann wird die Reaktion mit Ammoniumchlorid gestoppt. Das Ammoniak wird über Nacht bei Raumtemperatur abgedampft. Nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans wird der feste Rückstand in Wasser suspendiert und mit HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert. Das Gemisch wird auf 250 ml eingeengt, wobei sich einige Kristalle bilden. Der pH-Wert wird durch Zugabe von NaOH auf 6,3 gebracht. Sodann wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird das Gemisch filtriert, mit Wasser (2 × 50 ml, eiskalt) , Acetonitril (2 × 150 ml) und Hexan gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet. Man erhält 11, 8 g (100 d.Th.) der Titelverbindung.
    HPLC: cis 6,1%, trans 93,9, Verhältnis 15,4:1.
    Anlayse für C11H13O2N:
    ber.: C 69,01; H 6,85; N 7,33:
    RF 6,5% H2O, 0,74 Mol: C 64,50; H 7,13; N 6,85.
    gef.: C 64,69; H 6,95; N 7,29.
    [α]D = +19,7°C (c = 1, 1n HCl).
  • Beispiel 5
  • (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin-pyrrolidinamid
  • A. 4-Keto-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin-pyrrolidinamid
  • Eine Lösung von 10 g (0,0377 Mol) 4-Keto-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin in 200 ml Methylenchlorid wird mit 6, 35 g (0,0415 Mol) Hydroxybenzotriazol versetzt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und mit 87 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Sodann wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen des Gemisches auf 0°C wird es mit 3,2 ml Pyrrolidin versetzt. Das Kühlbad wird entfernt, und das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, mit 20% HCl auf den pH-Wert 2 angesäuert, filtriert und mit NaHCO3 und HCl gewaschen. Nach normaler Aufarbeitung erhält man die Titelverbindung, die aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 9,5 g Produkt vom F. 109–111°C.
  • B. (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin-pyrrolidinamid
  • Das gemäss Beispiel 1 hergestellte Triphenylcer (aus 12,87 g CeCl3 und 49 ml PhLi) wird zu einer Lösung des Ketoamids von Abschnitt A (30,0 g in 150 ml Tetrahydrofuran) unter heftigem Rühren bei etwa –75°C gegeben. Nach der Umsetzung wird auf übliche Weise aufgearbeitet. Durch Kristallisation erhält man 29, 0 g (78% d.Th.) Titelverbindung vom F. 136–138°C.
  • Beispiel 6
  • 4-Phenyl-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-3,4-dehydro-L-prolin-pyrrolidinamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, mit der Abänderung, dass man anstelle der Prolinverbindung von Beispiel 2 die Prolinverbindung von Beispiel 58 verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
  • Beispiel 7
  • (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin-benzylester
  • A. 4-Keto-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin-benzylester
  • 5 g (0,2 mMol) 4-Keto-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, und 2,62 ml (0,022 mMol) Benzylbromid und 3,59 g (0,026mMol) Kaliumcarbonat werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Nach normaler Aufarbeitung durch Extraktion erhält man 3,5 q (49% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 55–56°C. [α]D = –6° (c = 1, CHCl3).
  • B. (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-L-prolin-benzylester
  • Das gemäss Beispiel 1 hergestellte Triphenylcer (aus 3,1 g CeCl3) und 11,78 ml Phenyllithium) wird unter heftigem Rühren und Kühlen (–78°C) zu einer Lösung von 8,0 g des Ketoesters von Abschnitt A in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wird die Reaktion mit 25% HCl gestoppt. Anschliessend wird auf übliche Weise durch Extraktion und Kristallisation. aufgearbeitet. Man erhält 7,6 g (77,8% d.Th) der Titelverbindung.
  • Beispiel 8
  • (cis)-4-Hydroxy-4-Phenyl-1-(benzoyl)-L-prolin
  • Gemäss Beispiel 1 hergestelltes Triphenylcer (aus 23,4 g CeCl3 und 102 ml Phenyllithium) wird unter heftigem Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 20 g des 4-Keto-2-prolins in 140 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei –78°C gerührt. Nach Stoppen der Umsetzung mit 25% HCl und üblicher Aufarbeitung erhält man Rohmaterial, das aus Essigsäureethylester umkristallisiert wird. Man erhält 17,0 g (64% d.Th.) der Titelverbindung in Form von weissen Kristallen.
  • Beispiel 9
  • 4-Phenyl-1-(benzoyl)-3,4-dehydro-L-prolin
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, mit der Abänderung, dass man anstelle der in Beispiel 2 verwendeten Prolinverbindung die Prolinverbindung von Beispiel 8 verwendet. Man hält die Titelverbindung.
  • Beispiel 10
  • (trans)-4-Phenyl-L-prolin
  • Man verfährt wie in Beispiel 4, mit der Abänderung, dass man die Verbindung von Beispiel 9 als Ausgangsmaterial verwendet. Dabei wird eine Lösung von 2,0 g (0,0068 Mol) des Dehydroprolins in 25 ml Tetrahydrofuran bei etwa –78°C zu einer Lösung von 0,33 g (0,0478 Mol) Lithium in 300 ml Ammoniak und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei –78°C gerührt. Nach Stoppen der Reaktion mit 2,0 g Ammoniumchlorid wird gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 0,89 g (69 % der Theorie) (trans)-4-Phenyl-L-prolin in Form von weissen flockigen Kristallen.
  • Beispiel 11
  • 4-Phenyl-1-/–(phenylmethoxy)-carbonyl–/-3,4-dihydro-L-prolin-benzylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, mit der Abänderung, dass man anstelle der Prolinverbindung von Beispiel 2 die Prolinverbindung von Beispiel 7B verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
  • Beispiel 12
  • (trans)-4-Phenyl-L-prolin
  • Man verfährt wie in Beispiel 4, mit der Abänderung, dass man die Verbindung von Beispiel 11 als Ausgangsmaterial verwendet. Dabei wird eine Lösung von 2,0 g (0,0048 Mol) des Dehydroprolins in 20 ml Tetrahydrofuran bei etwa –78°C zu einer Lösung von 0, 27 g (0, 387 Mol) Lithium in 150 ml Ammoniak und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei –78°C gerührt. Sodann wird die Reaktion mit 1,0 g Ammoniumchlorid gestoppt und gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 0,43 g (46 % der Theorie) der Titelverbindung in Form von weissen Kristallen.
  • Beispiel 13
  • (trans)-4-Cyclohexyl-L-prolin-hydrochlorid
  • Eine Aufschlämmung von 50 g (0,262 Mol) (trans)-4-Phenyl-L-prolin und 10 g Platinoxid in 1200 ml absolutem Ethanol wird mit 46,5 ml (0,261 Mol) 5,2 n ethanolischer HCl behandelt und geschüttelt, bis der gesamte Feststoff in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird sodann mit Argon gespült und auf einer Parr-Apparatur über Nacht bei 3,5 bar (50 psi) hydriert. Danach ist die Wasserstoffaufnahme beendet, und das NMR-Spektrum zeigt eine vollständige Reduktion an. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Celite-Schicht filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und filtriert. Man erhält 60,0 g (trans)-4-Cyclohexyl-L-prolin-hydrochlorid in Form von schneeweissen Kristallen vom F. 170–171°C.
  • Beispiel 14
  • (trans)-4-Cyclohexyl-L-prolin
  • Eine Lösung von 2,0 g (0,0062 Mol) Dehydroprolin (hergestellt gemäss Beispiel 3) in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei etwa –78°C zu einer Lösung von 0,65 g (0,093 Mol) Lithium in 150 ml Ammoniak gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten gerührt und sodann mit 3,6 ml (0,062 Mol) absolutem Ethanol versetzt. Nach sechsstündigem Rühren bei –33°C wird die Reaktion durch Zugabe von 2,0 g Ammoniumchlorid gestoppt. Das Ammoniak wird abgedampft. Der Rückstand wird mit 5 % HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. 0,25 g 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff wird zu der wässrigen Phase gegeben, und Wasserstoffgas wird etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur durch die Lösung geperlt. Sodann wird durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und durch Zugabe von 5 % NaOH-Lösung auf den pH-Wert 6,3 eingestellt. Das ausgefällte Produkt wird am nächsten Tag abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,52 g trans-4-Cyclohexyl-L-prolin in Form eines weissen flockigen Feststoffs.

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    Figure 00160001
    in der R1 eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet und X die Bedeutung OR2 oder NR3R4 hat, worin R2 H oder eine Säureschutzgruppe bedeutet und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und H, einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man Triphenylcer mit einem 4-Ketoprolin der allgemeinen Formel III
    Figure 00170001
    in der R1 und X die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-prolin-Derivat aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Ketoprolin III in einem Molverhältnis zum Triphenylcer im Bereich von etwa 2,5:1 bis etwa 1:1 verwendet.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer verringerten Temperatur im Bereich von etwa –80 bis etwa –50°C durchführt.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Benzoyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Acetyl-, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl- oder Trifluoracetylgruppe bedeutet.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X OR2 bedeutet und R2 H, einen -Alkyl- oder Phenylalkylrest oder ein Metallion bedeutet.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Benzoyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und R2 H, ene Benzyl- oder Pyrrolidinylgruppe bedeutet.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim 4-Ketoprolin III um eine Verbindung der folgenden Formeln handelt
    Figure 00180001
  9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
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