DE3039889A1

DE3039889A1 - Prolin- und dehydroprolinverbindungen, arzneimittel und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3039889A1
Application number: DE19803039889
Authority: DE
Inventors: John Somerset N.J. Krapcho
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1979-10-22
Filing date: 1980-10-22
Publication date: 1981-04-30
Also published as: GB2122605B; FR2467845B1; GB8300908D0; US4291040A; JPH0316343B2; GB2115807A; GB8300909D0; IT1128613B; GB2061933A; JPH0132821B2; IT8049946A0; JPH01287068A; GB2115807B; JPS5686153A; FR2467845A1; GB2122605A; GB2061933B; CA1161049A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die hydroxysubstituierten Verbindungen werden durch Erhitzen der entsprechenden methoxysubstituierten Verbindungen mit Pyridin-hydrochlorid erhalten.

Die Erfindung betrifft in ihrem, weitesten Umfang die Prolin- und die Dehydroprolinverbindungen der im Anspruch 1 und 23 angegebenen allgemeinen Formel, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung der Hypertonie. Die Erfindung betrifft

15 auch bestimmte neue Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest", der für die Reste R, R₁ , R- und R_ benutzt wird, bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Bevorzugt sind C, ^-Alkylreste, insbesondere die Methyl- und Äthylgruppe. Das gleiche gilt für die niederen Alkoxy- und niederen Alkylthioreste.

Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet gesättigte Ringe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen. Die Cyclohexylgruppe ist besonders bevorzugt.

Der Ausdruck "halogensubstituierter niederer Alkylrest" bedeutet die vorstehend definierten Alkylreste, bei den ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sind. Spezielle Beispiele sind die Trifluormethyl-, Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- und Brommethylgruppe. Die Trifluormethy!gruppe ist bevorzugt.

Der Ausdruck "niederer Alkenylresü¹, der für den Rest R^ verwendet wird, bedeutet einen einfach- ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten Rest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Äthenyl-, Propenyl-, Isopropenyl- und Butenylgruppe. Der Ausdruck"niederer Alkynylrest"bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, wie die Propargylgruppe. Die bevorzugten Alkenylreste enthalten 2 bis 5 und die bevorzugten Alkynylreste 2 bis 4 Kohlenstoffatome.

Der Ausdruck "hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe" für die Reste R. und R^ bedeutet einen Rest, der durch übliche Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbar ist. Acylgruppen der allgemeinen Formel 0

Il

R₇-C-

sind für diesen Zweck geeignet. R₇ kann einen C. __g-Alkylrest, einen durch ein oder mehrere Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituierten niederen Alkylrest, die Gruppe -(CH₂) -cycloalkyl, einen Arylrest, wie die Gruppe

^H2 m\Oj ι eine Heterogruppe, wie die Gruppe

R,

, 2m,

oder N

bedeuten, wobei m, R^ und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Bevorzugte Schutzgruppen sind Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe, ferner die Benzoylgruppe.

Der Ausdruck"chemisch abspaltbare Schutzgruppe"für die Reste R^ und R₅ bedeutet Gruppen, wie die p-Methoxybenzyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe, die ohne Veränderung des Restes des Moleküls, beispielsweise

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durch Behandlung mit Trifluoressxgsaure und Anisol, abge-SOalten werden können.

Aus den allgemeinen Formeln I und II geht hervor, daß das Asymmetriezentrum im Prolin- bzw. Dehydroprolinring in der L-Konfiguration vorliegt. In der Seitenkette kann je nach der Art der Substituenten R₂ und R₃ noch ein weiteres Asymmetriezentrum vorliegen. Dementsprechend können die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vorliegen. Die Erfindung umfaßt sämtliche derartigen Formen.

In den nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können die Razemate oder die Enantiomeren als Ausgangsverbindüngen eingesetzt werden. Bei Verwendung der Razemate können zur Herstellung der Stereoisomeren die Produkte durch übliche chromatographische Methoden oder durch fraktionierende Kristallisation erhalten werden. Sofern in der Seitenkette ein Asymmetriezentrum vorliegt, ist die D-Konfiguration be-

20 vorzugt.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen der Rest R ein Wasserstoffatom, R einen C. .-Alkylrest oder die Gruppe

bedeutet,

in der m den Wert O, 1 oder 2 hat und R_fi ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe, R- ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methylthiogruppe, R^ ein Wasserstoffatom und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen und η den Wert O oder 1 hat. Ferner sind als Zwischenprodukte die vorstehend beschriebenen Verbindungen bevorzugt, in der R. eine Acetyl- oder Benzoy!gruppe, insbesondere eine Acetylgruppe ist.

^L 130018/0909 -J

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen R₁ eine Phenylgrupp, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom und R₄ ein Wasserstoffatom bedeuten

5 und η den Wert 1 hat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Kondensation eines Prolins der allgemeinen Formel III

HN C —COOR

mit einer Carbonsäure oder deren chemischen Äquivalent der allgemeinen Formel IV

'₄-S-(CH)-CH-COOH (IV)

in der R'₄ ein Wasserstoffatom, die Gruppe R -CO- oder eine chemisch abspaltbare Schutzgruppe darstellt, hergestellt.. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V

^Rl OH

/^C\ ^(V)

30 f3 *2 ^H2^ ^CH2

R¹ -S-(CH) CH- CO-N C — COOR

^{4 n} ,(L)

erhalten.

Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dxcyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden. Die Carbon-

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säure kann auch durch Bildung ihres gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurehalogenids, aktiven Esters oder unter Verwendung von Woodward Reagens K oder N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-t,2-dihydrochinolin, aktiviert werden. Eine Übersicht über Acylierungsverfahren ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV, Teil II, S. 1 ff (1974) gegeben. Vorzugsweise wird ein Carbonsäurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid der allgemeinen Formel IV mit dem Prolin der allgemeinen Formel III umgesetzt.

Sofern das Prolin der allgemeinen Formel III als Ester eingesetzt wird, kann der erhaltene Ester der allgemeinen Formel V, in der R einen Alkylrest darstellt, in üblicher Weise in die freie Säure (R = Wasserstoffatom) überführt werden. Bei-

15 spielsweise kann der tert.-Butylester verseift werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden vorzugsweise durch Umkristallisieren isoliert und gereinigt. Beispielsweise wird das Dicyclohexylaminsalz hergestellt, und anschließend wird das Salz durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung ' einer Säure, wie Kaliumhydrogensulfat, in die freie Säure überführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, die den Acylrest R₇-CO- tragen, können durch übliche Hydrolyse oder Ammonolyse in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, die Gruppe

R₁ OH

H_C CH.

ι³ ι² I I

³⁵ -S-(CH) — CH CO N C — COOR

ⁿ ,(L)

L «>inniö/närtä -J

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Γ _ ₁₇ _ ^Π

darstellt, werden unmittelbar durch Oxidation mit Jod einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in der R. ein Wasserstoffatom ist.

Die Ester der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest darstellt, können aus den entsprechenden Carbonsäuren (R = Wasserstoffatom) durch übliche Veresterung, beispielsweise mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, oder einem 1-Alkyl-3~p-Tolyltriazin, wie 1-n-Butyl-3-p-tolyltriazin, erhalten werden.

Die 4-disubstituierten Prolin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung des N-geschützten 4-Ketoprolins der allgemeinen Formel VI

(VI)

™ Schutzgruppe~^N ^c — COOR

20 j_. ! _(L)

mit einer Lösung der Grignard- oder Lithiumverbindung der allgemeinen Formel VII

R₁-Mg-halogen oder R₁-Li (VII)

hergestellt- Als Halogenatom kommt ein Brom- oder Chloratom in Frage. Die N-Schutzgruppe ist eine Carbobenzyloxygruppe oder eine andere geeignete Acyl-Schutzgruppe

Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII 30

R₁ OH

HC CH

²I ι

Schutzgruppe-__N _c — COOR " (VIII)

- ι (L)

^L 13OO18/O9O£ ^J

ί erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden gewöhnlich als Gemisch der eis- und trans-Hydroxy-Isomeren bezüglich der Stellung der Carboxyl- oder Estergruppe erhalten. Dieses Gemisch kann auf dieser Stufe des Herstellungsverfahrens in die einzelnen cis-Hydroxy- und trans-Hydroxy-Iso-

durch Auskristallisieren, meren getrennt werden. Die Isomeren können / Salzbildung,

beispielsweise das 1-Adamantanamin-Salz, oder durch. Chromatographie, gereinigt werden. Alternativ kann das Gemisch der eis- und trans-Isomeren bis zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V oder der allgemeinen Formel I geführt werden. Sodann wird in der letzten Stufe die Trennung auf chromatographischem Wege durchgeführt. 15

Die Schutzgruppe am Stickstoffatom kann aus dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIII durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators abgespalten werden. Es wird das 4,4-disubstituierte Prolin der allgemeinen Formel III erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Kondensation eines in der 4-Stellung substituierten Dehydroprolins der allgemeinen Formel IX

H₁

H₂C ^ ^ CH

HN C—COOR

I (L) 30 H

mit der Carbonsäure oder deren chemischen Äquivalent der allgemeinen Formel X

35 f 3 f 2 .

R' -S-(CH)- CH-COOH

5 η

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in der R't- ein Wasserstoffatom, die Gruppe R_-CO- oder eine chemisch abspaltbare Schutzgruppe ist, hergestellt. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XI

^Rl

\ (XI)

HC CH .

• ²I I

CO-N C — COOR ι

I(L) !

H !

	5	-S-	^R3	η	I²
R'			(CH)		- CH
erhalten.

Die Umsetzung kann ebenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodximid durchgeführt werden. Ferner kann die Carbonsäure durch Bildung ihres gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurehalogenids oder aktiven Esters aktiviert werden oder es kann beispielsweise Woodward-Reagens K oder N-Athoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin verwendet werden. Vorzugsweise wird ein Carbonsäurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid der allgemeinen Formel X mit der Säure der allgemeinen Formel IX umgesetzt.

Bei der Umsetzung des Dehydroprolins der allgemeinen Formel IX in Form des Esters kann der entstandene Ester der allgemeinen Formel XI, in der R einen Alkylrest darstellt, in die freie Säure (R = H) in üblicher Weise überführt werden. Beispielsweise kann der tert.-Butylester mit Trifluoressigsäure und Anisol in die freie Säure überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI werden vorzugsweise isoliert und durch Umkristallisieren gereinigt. Beispielsweise wird das Dxcyclohexylaminsalz hergestellt, das anschließend durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung einer Säure, wie Kaliumhydrogensulfat, wieder in die freie Säure verwandelt wird.

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r · · π

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI, die den Acylrest R₇-CO- tragen, können durch übliche Hydrolyse oder Ämmonolyse in die Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt werden, in der R₁. ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R₅ die

Gruppe der allgemeinen Formel

fl

-S- (CH) CH CO N C — COOR

ist, werden durch unmittelbare Oxidation mit Jod einer Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt, in der R₅ ein Wasserstoffatom darstellt.

Die Ester der allgemeinen Formel II, in der R einen niederen Alkylrest darstellt, können aus den Carbonsäuren (R = H) in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Veresterung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, oder einem l-Alkyl-3-p-tolyltriazen, wie 1-n-Butyl-3-p-tolyltriazen, hergestellt werden.
25

Die 4-substituierten Dehydroproline der allgemeinen Formel IX werden aus den η-geschützten 4,4-disubstituierten Prolinen der allgemeinen Formel VIII erhalten. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII werden mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Kaliumbisulfat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII

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ο.

^XCH

Schutz gruppe'-N C-COOR (xn)

I (D

umgesetzt. Die Schutzgruppe und die Esterschutzgruppe können nach üblichen Verfahren abgespalten werden. Es wird das Dehydroprolin der allgemeinen Formel IX erhalten. Alternativ kann das Dehydroprolin der allgemeinen Formel IX einstufig durch Umsetzen des N-geschützten 4,4-disubstituierten Prolins der allgemeinen Formel VIII mit einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Essigsäure und anschließende Neutralisation mit Ammoniak hergestellt werden.

Die Verbindungen der Erfindung bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Basen Salze. Beispiele für geeignete Kationen sind Metallionen, wie Aluminium- und Alkalimetailionen, wie Natrium- oder Kaliumionen, Erdalkalimetallionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, oder Aminsalzionen, die sich beispielsweise von Aralkylaminen, Dibenzylamin, Ν,ίί-Dibenzyläthylendiamins, niederen Älkylaminen, wie Methylamin, tert.-Butylamin, Procain, niederen Alkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperidin, Cycloalkylaminen, wie Cyclohexylaiain und Dicyclohexylamin, 1 -Adamantanamin, Benzathin oder Salzen von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, ableiten. Die physiologisch verträglichen Salze, wie die Natrium- und Kaliumsalze können unmittelbar zur Therapie verwendet werden,und sind bevorzugt. Diese und andere Salze, die nicht unbedingt physiologisch verträglich sein · müssen, sind brauchbar zum Isolieren oder Reinigen der Produkte, wie dies für das Dicyclohexylaminsalz in den Beispielen erläutert ist. Die Salze werden durch umsetzen der

^L 13001S/OÖQi ^J

Verbindungen in der Säureform mit einer äquivalenten Menge der Base in einem Medium hergestellt, in welchem das Salz ausfällt. Die Salze können auch in wäßrigem Medium hergestellt werden. Anschließend wird die erhaltene Lösung gefriergetrocknet. Die Verbindungen können in der freien Säureform aus den Salzen durch übliche Neutralisationsverfahren erhalten werden, beispielsweise durch Behandlung mit Kaliumbisulfat oder Salzsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen R₄ und R₁- Wasserstoff atome, den Rest R₇-CO- oder den Disulfid-Typ-Substituenten darstellen, insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen R₄ und R₁- Wasserstoffatome darstellen, sind wertvolle blutdrucksenkende Arzneistoffe. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Ängiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Bei der Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensin, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, wird Angiotensin I gebildet. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzym in ein Dipeptid und das Octapeptid Angiotensin II gespalten, die stärkste bekannte blutdruckerhöhende Substanz im Organismus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin) —£ Angiotensin I —^ Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten. Der Angriffsort der Verbindungen der Erfindung ist gänzlich verschieden von denen der übliehen blutdrucksenkenden Arzneistoffe. Die Verbindungen der Erfindung ermöglichen im Gegensatz zu den üblichen Antihypertonika einen Eingriff in die Kausalgenese der Hypertonie»

Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise oral gegeben, sie können jedoch auch parenteral, beispielsweise subeutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal verabfolgt werden.

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r J

^ Die Verbindungen der Erfindung können entweder allein oder in Kombination mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hochdruck zu Arzneipräparaten konfektioniert werden. Ein Kombinationspräparat enthält eine Verbindung der Erfindung sowie ein Diuretikum, beispielsweise ein Thiazid-Diuretikum, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroglumethiazid, Bendroflumethiazid, Methchlothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid. Beispiele für weitere verwendbare Diuretika sind Ethacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthaiidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid, Spironolacton und deren Salze.

Die Arzneipräparate können in üblichen Darreichungsformen hergestellt werden, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Gabe, oder als Injektionspräparate, wie Lösungen oder Suspensionen,zur parenteralen Gabe.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

²⁰ Beispieli

[1 (S) _f4R3-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-cis^-hydroxy-trans^-phenyl-L-prolin

Eine Lösung von 23,8 g (0,09 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin (hergestellt gemäß Patchett et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 79, S. 189 bis 192) in 700 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren innerhalb 15 Minuten bei 20 bis 25⁰C mit 65 ml einer 3,2 molaren Lösung von Phenylmagnesium-

bromid in Diäthyläther (0,21 Mol) versetzt. Nach Zugabe von 45 ml der Grignard-Lösung scheidet sich eine gelatinöse Fällung ab. Nach 15 bis 18stündigem Rühren ist der größte Teil*, der Fällung in Lösung gegangen. Das Gemisch wird auf 15°C abgekühlt, mit einer Lösung von 25 g Ammoniumchlorid

in 250 ml Eiswasser versetzt, 1 Stunde gerührt und mit 35 ml 6 η Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit jeweils 200 ml

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Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das ³ ockerbraunen

Lösungsmittel wird abdestilliert es werden 32 g eines/schaumigen Feststoffes erhalten. Dieser Feststoff wird mit 200 ml Diäthyläther sowie 125 ml 1 η Natronlauge versetzt, in einem Scheidetrichter durchgeschüttelt und filtriert. Das an der Grenzfläche der beiden Phasen vorliegende gelatinöse Material wird abfiltriert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 22 ml 6 η Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 27,3 g eines hellgelben schaumigen Rückstandes. Dieser Rückstand wird mit 150 ml Äther digeriert. Es wird eine Lösung erhalten, aus der das Produkt auskristallisiert. Nach 15 bis T8stündigem Stehen in der Kälte wird das Gemisch filtriert. Es werden 11,8 g farblose Kristalle vom F. 120 bis 122°C erhalten. Nach Um-

kristallisation aus einem Gemisch von 22 ml Äthylacetat und 22 ml Hexan werden 10,1 g der Titelverbindung vom F. 121 bis 123°C erhalten; [a]J⁵ -32° (c =1 % in CHCl₃). Eine weitere Menge des Produkts kann durch Eindampfen und Abkühlen des Filtrats erhalten werden.

25 C₁₉H₁₉NO₅; CHN

ber.: 66,85 5,61 4,10 gef.: 66,67 5,50 3,99

b) cis-4-Hydroxy-trans-4-phenyl-L-prolin 30

Eine Lösung von 3,0 g (0,008 Mol) N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-trans-4-phenyl-L-prolin in 120 ml eines 2:1 Gemisches aus Methanol und Wasser wird mit 1,0g eines 5prozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators versetzt und mit Wasserstoff bei einem Druck von 2,8 kg/cm hydriert.

Die Wasserstoffaufnahme ist nach 1 Stunde nahezu vollständig.

^L. . 130018/0909 ^J

Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert und dadurch der Katalysator abgetrennt. Das Kieselgur wird mit Methanol ausgewaschen und das Filtrat in einem Drehverdampfer eingedampft. Es werden 1,75 g der Titelverbindung als hellgrauer Feststoff vom F. 240 bis 242°C erhalten; [a]p⁵ + 15° (c = 1 % in 1 η Salzsäure). C₁₁H₁₃NO₃ . 0,5 H₂O: CHN

ber.: 61,10 6,53 6,48

gef.: 61,06 6,55 6,31. 10

c) [1 (S) ,4R]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl3-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin

Eine Suspension von 4,3 g (0,02 Mol) des Produkts von Stufe (b) in 50 ml Wasser und 2 g Natriumcarbonat wird unter Rühren auf 5 C abgekühlt und innerhalb 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3,6 g D-S-Acetylthio-^-methylpropionylchlorid in 5 ml Diäthylather versetzt. Während dieser Zugabe werden weitere 2,0 g Natriumcarbonat zugesetzt, um den pH-Wert

bei 8 zu halten. Nach 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung abgekühlt, mit 6 η Salzsäure angesäuert und mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Hierauf werden die Schichten getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wer-

den vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.

Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleiben 7,0 g eines nahezu farblosen schaumähnlichen Feststoffs. Dieses Material wird bei Raumtemperatur mit 50 ml Äthylacetat versetzt und sodann abgekühlt. Es werden 5,35 g der Titelverbindung erhal-

ten. Eine Probe wird aus Äthylacetat umkristallisiert.

F. 177 bis 179°C; [a]^⁵ -111° (c = 1 % in Äthanol). C₁₇H₂₁NO₅S;

ber. : gef. :

	C	6	H	3	N	9	S
58	,10	5	,02	3	,99	9	,12
58	,30	,99	,88	,21

^L 130018/09Oi ^J

^Γ -26-

Beispiel2

[1 (S),4R]-4-hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl·-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin

Unter Argon als Schutzgas werden 5,1 g 0,015 Mol [1(S),4R]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin mit einem Gemisch aus 10 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung in 25 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird gerührt. Nach einigen Minuten wird eine Lösung erhalten. Nach 2 Stunden wird die Lösung abgekühlt und zweimal mit jeweils 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 20 ml Äthylacetat überschichtet und mit 6 η Salzsäure angesäuert. Hierauf werden die Schichten voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleiben 4,8 g eines schaumähnlichen Produkts. Dieses Produkt wird in 10 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 10 ml Hexan verdünnt. Zunächst scheidet sich ein Öl ab, das schließlich kristallisiert. Nach 15 bis 18stündigem Kühlen werden die farblosen Kristalle unter Argon als Schutzgas abfiltriert und getrocknet. Es werden 4,1 g der Titelverbindung vom F. 152 bis 154°C erhalten;

[α]p⁵ - 57° (c = 1 % in Äthanol) ^C15^H1!

ο,	25 H₂O	57	C	6	H	4	N	S	23	SH	02
	ber.:	57	,48	6	,27	4	,47	10,	14	10,	90
	gef. :	,81	,24	,41	10,	9,

30 Beispiel 3

[1(S),2S]-1-[(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure a) 3,4-Dehydro-4-phenyl-L-prolin

Ein Gemisch aus 8,0 g N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-trans-4-phenyl-L-prolin in 125 ml Eisessig und 5O ml konzentrier-

^L . 13001870909 ^J

ter Salzsäure wird bei Raumtemperatur gerührt. Dabei entwickelt sich Kohlendioxid. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene hellbraune Lösung wird in einem Drehverdampfer konzentriert und der ölige Rückstand in 50 ml Acetonitril gelöst. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene körnige Rückstand mit 100 ml Diäthyläther digeriert. Hierauf werden die Kristalle abfiltriert. Es werden 6,0 g eines braunen Feststoffes vom F. 130 bis 135°C (Zers.) erhalten. Dieses Material wird in 12 ml Wasser suspendiert und mit 7 η wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Danach wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit kaltem Wasser gewaschen. Es werden 2,1 g der Titelverbindung vom F. 245 bis 247°C (Zers.) erhalten; [a]^⁵ - 56° (c = 1 % in 1 η Salzsäure). C_nH₁₁NO₂: CHN

ber.: 69,82 5,86 7,40 gef.: 69,00 5,73 7,27

b) [1(S) ,2S]-1-r3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-pheny1-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Ein Gemisch von 2,0 g (0,01 Mol) 3,4-Dehydro-4-phenyl-L-prolin in 25 ml Wasser und 1,5 g Natriumcarbonat wird auf 12°C abgekühlt und innerhalb 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 5 ml Diäthyläther versetzt. Während dieser Zeit werden weitere 0,5 g Natriumcarbonat zugegeben, um den pH-Wert der Lösung bei 8 zu halten. Danach wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die erhaltene Lösung abgekühlt, mit 6 η Salzsäure angesäuert und mit einem Gemisch aus 25 ml Äthylacetat und 25 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden abgetrennt, und die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert. Hierauf werden die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das

^L 1 30018/OP*^{ä J}

Γ "1

Filtrat wird eingedampft. Es werden 4,7 g eines sirupösen Rückstandes erhalten, der in 30 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von 2,0g Dicyclohexylamin in 10 ml Äthylacetat versetzt wird. Das Salz kristallisiert langsam aus der Lösung aus. Nach 15 bis I8stündigem Kühlen wird der farblose Feststoff abfiltriert und getrocknet. Es werden 3,3 g des Dicyclohexylaminsalzes vom F. 178 bis 180°C (Sintern bei 180°C) erhalten. Dieses Material wird aus 90 ml Acetonitril umkristallisiert. Es werden 2,85 g der Titelverbindung als Dicyclohexylaminsalz vom F. 182 bis 184 C (Zers.) erhalten; [a]^⁵ - 138° (c = 1 % in Äthanol).

H ₃N:	67	C	8	H	5	N	6	S
ber.:	67	,67	8	,23	5	,44	6	,23
gef. :	,59	,33	,23	,09

Das erhaltene Dicyclohexylaminsalz wird in 30 ml Äthylacetat suspendiert. Die Suspension wird abgekühlt und mit 30 ml lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Danach werden 10 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wird durchgeschüttelt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 2,2 g der farblosen Titelverbindung erhalten.

Beispiel 4

[1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Unter Argon als Schutzgas werden 2,2 g [1(S),2S]-1-[(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure mit einer kalten Lösung von 8 ml konzentrierter Ammoniaklösung in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird gerührt und innerhalb mehrerer Minuten geht alles in Lösung. Danach wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird die Lösung abgekühlt und

^L 130018/0309 ^J

^Γ - 29 - ^Π

zweimal mit 20 ml Ächylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2O ml Äthylacetat überschichtet und mit 6 η Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 1,52 g eines farblosen, schaumähnlichen Feststoffes vom F. 90 bis 95°C (Sintern bei 45°C) erhalten. Der Feststoff wird in 25 ial Hexan suspendiert und filtriert. Es werden 1,35 g eines Feststoffes vom F. 90 bis 95 C

(Sintern bei 60°C) erhalten. Dieses Material wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und dreimal mit 5 ml Wasser unter Argon als Schutzgas extrahiert. Es werden 1,1 g der Titelverbindung als farbloser, schaumähnlicher Feststoff vom F. 90 bis

95 C (Sintern	bei 60	°C)	erhalten;	b	^[a]D	— H	51°	(c	1	= 1	p.	in
Äthanol).				5					0
C₁^H₁₇NO₃S .	Q_?25 K₂		C	FI	H			SH
	ber	1»	60,89	,96	4,	73	1	,17
		, :	60,80	,92	4,	48	1	,64

Beispiel 5

[1 (S) [-1 -[3-(Acetylthio)-2-methyl- 1 - oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin
a) N-Carbobenzylox;y-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin

Eine Lösung von 13,2 g (0,05 jiol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin in 400 ml Tetrahydrofuran wird bei 20 bis 25 'C innerhalb 10 Minuten unter Rühren mit 65 ml einer 1,9 η Lösung von PhenylIithiura in einem Geraisch von Benzol und Hexan (0,12 Hol) versetzt. Die erhaltene trübe Mischung wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in eine Lösung von 14 g ämmoniumchlorid in 140 ml Eiswasser gegossen. Hierauf wird das Gemisch mit 23 ml 6 η Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 rei Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über iiagnesiumsulfat getrocknet und

13uö18/09Öi

Γ "1

^ filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleiben 19,5 g eines braunen Öls, das mit 100 ml Diäthyläther und 70 ml 1 η Natronlauge versetzt und gerührt wird. Danach wird die wäßrige Phase abgetrennt und die Ätherlösung zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, gekühlt und mit 6 η Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird dreimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleiben 12,5 g eines schaumähnlichen Feststoffs. Dieses Material wird in 400 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von 5,6 g 1-Adamantanamin in 100 ml Äthylacetat versetzt. Es bildet sich eine dicke Fällung des Salzes. Nach 15 bis 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird der Feststoff abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet. Es werden 15,7. g eines Gemisches des trans- und eis-Isomers des 1 ^- Adamantanamins alz es der Titelverbindung vom F. 205 bis 208 C (rote Schmelze, Sintern bei 165 C) erhalten. Die Dünnschichtehromatographie an Kieselgel

mit einem Gemisch aus Methylenchlorid, Methanol und Essigsäure (8:1 : 1) zeigt die Gegenwart des trans- und cis-Isomers.

Eine Suspension von 15 g des 1-Adamantanaminsalζes in 50 ml

Wasser und 10 ml Äthylacetat wird gerührt und mit 7 ml 6 η Salzsäure angesäuert. Danach wird das Gemisch durchgeschüttelt, und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, dreimal mit 10 ml Wasser ex-

trahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 10,3 g der Titelverbindung als schaumähnlicher Feststoff erhalten.

^L 130016-/0909

^Γ 31 ^Π

1 b) 4-Hydroxy-4-phenyl~L·-prolin

Eine Lösung des N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin wird mit einem 5prozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator versetzt und gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

c) [1(S)]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl3-4-hydroxy-

4-pheny1-L-prο1in 10

Das 4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

¹⁵ Beispiel 6

[1(S)]-4-Hydroxy-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 5 wird mit konzentrierter Ammoniaklösung gemäß Beispiel 2 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7

[1 (S)]-4-Hydroxy-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-methyl-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy^-hydroxy^-methyl-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge MethylmagnesiumbroiEiid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) [1(S)3-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-4-hydroxy-4-methyl-L-prolin

Das N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-methyl-L-prolin wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-methy] L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird sodann gemäß Bei-r

^L 130018/0909 ^J

spiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)3-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-methyl-L-prolin

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 2 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

10 Beispiel 8

[1(S),2S]-2_f5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-methyl-IH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-methyl-L-prolin

Das N_/N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-methyl-L-prolin von Beispiel 7 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titel verbindung umgesetzt.

b) [1(S),2S]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-methyl-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das 3,4-Dehydro-4-methyl-L-prolin von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.
25

c) [1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-methyl-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 4 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgestzt.

Beispiel 9

4-Äthyl-4-hydroxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-prolin a) N-Carbobenzyloxy~4-äthyl-4-hydroxy-L·-prolin 35

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge Äthylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

^L 1300 t8/0909

Γ Π

fc>) 1 - [3- (Acetylthio) -1 -oxopropyl] ^-äthyl^-hydroxy-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert Es wird das 4-Äthyl-4-hydroxy-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit 3-Acetylthiopropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) 4-Äthyl-4-hydroxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-prolin

Beispiel 10

(2S) ^,S-Dihydro^-äthyl-i- (3-mercapto-1-oxopropyl) -IH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-äthyl-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 9 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt. 20

b) (2S)-1-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-äthyl-1H-pyrrol-3-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit S-Acetylthiopropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) (2S)-2,5-Dihydro-4-äthyl-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 4 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

^L 130018/0909 ^J

Γ Π

1 Beispiel 11

[1 (S) ] -4-Hydroxy-i - (3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl) -4-

tert.-butyl-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy^-hydroxy^-tert.-butyl-L-prolin

Beispiel 5 (a) wird mit einer äquivalenten Menge tert.-Butyllithium wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

10 b) [1(S)]-1-[3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-tert.-butyl-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-tert.-butyl-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. . .

c) [1(S)3-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl·)-4-tert.-butyl-L-prolin . . · . .

25 Beispiel 12

[1 (S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-tert.-butyl-iH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-tert.-butyl-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 11 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1 (S),2S]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-

dihydro-4-tert.-butyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure 35

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit

^L , 130018/0909 ^J

D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt,

c) [1(S),2S]-2_r5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-tert.-butyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

10 Beispiel '13

4-Hydroxy-4-[(4-methyl)-phenyl]-1-(4-mercapto-1-oxobutyl) -L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy^-hydroxy^- [ (4-methyl) -phenyl] -L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 4-Methylphenylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1 -[4-(Acetylthio)-1-oxobutyl]-4-hydroxy-4-[ (4-methyl)- · phenyl]-L-prolin ...

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-[(4-methyl)-phenyl]-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit 4-Acetylthiobutyroylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) 4-Hydroxy-4-[(4-methyl)-phenyl]-1-(4-mercapto-1-oxobutyl·)-L-prolin

'30 Das produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 2 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

^L .... 13001S/0909 ^J

1 Beispiel 14

(2S)-2_Γ5-Dihydro-4- [ (4-methyl)-phenylj-i-(4-mercapto-1-oxobutyl)-iH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-[(4-methyl)-phenyl]-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 13 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) (2S)-1-[4-(Acetylthio)-i-oxobutyl] -2, 5-dihydro-4-[(4-methyl)-phenyl]-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit 4-Acetylthiobutyroylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) (2S)-2,5-Dihydro-4-[(4-methyl.)-phenyl]-1-(4-mercapto-1-oxobütyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 4 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt. ..-■■- . '

Beispiel 15
4-Hydroxy-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-4-(pheny!methyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy^-hydroxy^- (pheny!methyl) -L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge Benzylmagnesiumchlorid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-[2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl]-4-hydroxy-4~(pheny!methyl)-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) zum 4-Hydroxy-4-(phenylmethyl)-L-prolin hydriert. Diese Verbindung wird sodann gemäß Beispiel 1 (c) mit 2-Acetylthioacetylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

130018/0909

c) 4-Hydroxy-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-4-(pheny!methyl)-L-prolin

Das Produkt von Stufe (b) wird mit konzentrierter Ammoniaklösung gemäß Beispiel 2 zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 16

(25)-2,5-Dihydro-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-4-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure
a) 3 , 4-Dehydro-4-(pheny!methyl)-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 15 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

^b) (2S)-1 -[2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl]-2,5-dihydro-4-(phenylmethyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit

2-Acetylthioacetylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt. 20

c) (2S)-2,5-Dihydro-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-4-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 4 mit kon- ^⁵ zentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 17

[1(S),4]-1-[3-j[(4-Methoxy)-pheny!methyl]-thiol-2-trifluormethy1-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-pheny1-L-prolin ^a) 3-[[(4-Methoxy)-phenyImethy13-thioj-2-trifluormethylpropionylchlorid

Ein Gemisch aus 3,9 g 1-Trifluormethylacrylsäure und 4,3 g 4-Methoxybenzy!mercaptan wird 1 Stunde auf 100 bis 110°C

erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff aus Cyclohexan umkristalli-

^L 130018/09Qi ^J

^Γ - 38 -

siert. Es wird die 3- f[ (4-Methoxy)-phenylmethyl]-thioj-2-trifluormethylpropansäure vom F. 72 bis 74 C erhalten.

Die Umsetzung dieser Säure mit Thionylchlorid liefert die Titelverbindung.

b) [1(S),4R]-1-[3-f [(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thiol-2-trifluormethyl-1-oxopropyl]^-hydroxy^-phenyl-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird mit dem Produkt von Beispiel 1 (b) zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 18

[1 (S) ,4R] ^-Hydroxy-i-P-mercapto^-trifluomethyl-T -oxo propyl)-4-phenyl-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 17 wird mit Trifluoressigsäure und Anisol unter Stickstoff als Schutzgas versetzt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung. " ·

Be ispiel 19

[1 (S),2S]-1- [3-{ [(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thiof-2-trifluormethyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Beispiel 17 (a) wird mit 3,4-Dehydro-4-phenyl-L-prolin zur Titelverbindung umgesetzt.

30 Beispiel 20

[1 (S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl) -4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Beispiel 19 wird unter Stickstoff als Schutzgas mit Trifluoressigsäure und Anisol versetzt und gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab-

130Ö18/G9Ö9

Γ - 39 - ^Π

1 destilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 21

[1 (S) ,4R]-1-[3-f[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio?-2-methylthio-1 -oxopropyl] ^-hydroxy-^-phenyl-L-prolin

a) 3- f[ (4-Methoxy)-pheny!methyl]-thiof-2-methylthiopropionylchlorid

Die gemäß Beispiel 10 der US-PS 4 116 962 hergestellte 3-£[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thiqj-2-methylthiopropansäure wird mit Thionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1 (S),4Rl-1- [3-{ [(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thiol-2-methyl thio-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L·-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird mit cis-4-Hydroxy-trans-4-phenyl-L-prolin zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 22

[1 (S),4R]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 21 wird unter Stickstoff als Schutz gas mit Trifluoressigsäure und Anisol versetzt und gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 23

[1(S),2S]-1-3 3-£[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio}-2-methylthio-1-oxopropyl] -2_r 5-dihydro-4~phenyl-1H-pyrrol-2-carbon- säure

Das Produkt von Beispiel 21 (a) wird mit 3,4-Dehydro-4-phenyl-L-prolin zur Titelverbindung umgesetzt. 35

130018/0909

1 Beispiel 24

[1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl) ^-phenyl-iH-pyrrol-^-carbonsäure

Das Produkt von Beispiel 23 wird unter Stickstoff als Schutzgas mit Trifluoressigsaure und Anisol versetzt und gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

10 Beispiel 25

[1 (S) ] -4-Hydroxy-1 - (3-mercapto-2-inethyl-1 -oxopropyl) -4-(3-fluorphenyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 3-Fluorphenylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbin— dung erhalten.

b) [1(S)]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-20 hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) zum 4-Hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-L-prolin hydriert. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropxonylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(3-fluorphenyl)-L-prolin

^L 130018/0909 ^J

1 Beispiel 26

[1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(3-fluorphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-(3-fluorphenyl)-L-prolin 5

Das Produkt von Beispiel 25 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S),2S]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4(3-fluorphenyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.
15

c) [1(S),2Sj-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(3-fluorphenyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Beispiel 27

[1(S)I-4-hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(4-chlorphenyläthyl)-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy^-hydroxy^- (4-chlorphenyläthyl) -L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 4-Chlorphenyläthylmagnesiumbroniid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
30

b) [1(S)1-1 - [3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorphenyläthyl)-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyläthyl)-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit

130018/0903 ^J

* D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1 (S) ] -4-Hydroxy-1- P-mercapto^-methyl-i-oxopropyl·) -4-(4-chlorphenyläthyl)-L-prolin

¹⁰ B e i s ρ ie I 28

[1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(4-chlorphenyläthyl-iH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3 , 4-Dehydro-4-(4-chlorphenyläthy1)-L-prolin

^ Das Produkt von Beispiel 27 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S),2S]-I-[3-(Äcetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-

dihydro-4-(4-chlorphenyläthyl)-TH-pyrrol—2-carbonsäure .

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1 (S) ,2S] -2,S-Dihydro-i-O-mercapto^-methyl-i-oxopropyl·) -4-(4-chlorphenyl·äthyl·)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

130018/0909

L J

Γ ~1

¹ Beispiel 29

4-Hydroxy-1 -(3-mercapto-1-oxopropyl)-4-[(4-trifluormethyl)-phenyl]-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-[(4-trifluormethyl)-phenyl] -^ L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 4-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10

b) 1-[(3-Acetylthio)-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-[(4-trifluormethyl) -phenyl]-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit 3-Acetylthiopropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) 4-Hydroxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-4-[(4-trifluor-

methyl)-phenyl]-L-prolin

Beispiel 30

(2S) -2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-4-[(4-trifluormethyl) -phenyl]-IH-pyrrol-2-carbonsäure a) 3_/4-Dehydro-4-[(4-trifluormethyl)-phenyl]-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 29 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

130018/0909

L J

1 b) (2S)-1-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl·]-2,5-dihydro-4-[(4-trifluormethyl)-phenyl]-1H-pyrrol-2-carbonsäure

c) (2S)-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-4-[(4-trifluormethyl) -phenyl]-iH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 4 mit "konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 31

[1(S)]-4-hydroxy-i-(3-mercapto-2-trifluormethyl-i-oxopropyl)- -4-(2-methoxyphenyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) [1(S)3-1 -[3-f[(4-Methoxy)-phenylmethyl}-thio]-2-trifluormethyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird mit dem Produkt von Beispiel 17 (a) zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-prolin

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 18 unter Rühren mit Trifluoressigsäure und Anisol behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

130018/0900

L -I

Γ Π

1 Beispiel 32

[1 (S) ,2Sj-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-4-(2-hydroxyphenyl)- 1H-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4- (2-inethoxyphenyl) -L-prolin 5

Das Produkt von Beispiel 31 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1 (S),2S]-I-[3-[[(4-Methoxy)-phany!methyl]-thio]-2-trifluormethyl-1-oxopropyl]~2,5-dihydro-4-(2-methoxy-

phenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (a) wird mit dem Produkt von Beispiel 17 (a) zur Titelverbindung umgesetzt. 15

c) [1(S)_/2S3-2_/5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-trifluormethyl-1" oxopropyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 20 unter Rühren mit Trifluoressigsäure und Anisol versetzt. Es wird die [1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl) -4-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure erhalten. Diese Verbindung wird mit Pyridin-hydrochlorid 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 33

[1(S)]-4-Hydroxy-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-[(4-methylthio)-pheny!methyl]-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy^-hydroxy^- [ (4-methylthio) -phenylmethyl]-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 4-Methylthiobenzylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

130018/0909

L J

b) [1 (S)]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-4-hydroxy-4-[(4-methylthio)-phenylmethyl]-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) zum 4-Hydroxy-4-[(4-methylthio)-phenylmethyl]-L-prolin hydriert. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1 (S)]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-[ (4-methylthio)-phenylmethyl]-L-prolin

¹⁵ Beispiel 34

[1 (S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-[ (4-methylthio)-phenylmethyl]-IH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-[(4-methylthio)-phenylmethyl]-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 33 (a) wird mit Salzsäure gemäß Beispiel 3 (a) zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S),2S]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-[(4-methylthio)-phenylmethyl]-IH-pyrrol-2-

carbonsäure

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung

umgesetzt. 30

c) [1 (S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl 4- [.(4-methylthio) -phenylmethyl] -IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 4 mit konzen-

trierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

130018/0909

1 Beispiel 35

[1 (S) ] -4-hydroxy-i- (S-mercapto^-methyl-i-oxopropyl-'i- (2-

thienyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-thienyl)-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 2-Thienylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) [1(S)3-1-[3-Äcetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-4-hydroxy-4-(2-thienyl)-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) zum
trans-4-Hydroxy-4-(2-thienyl)-L-prolin hydriert. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-

(2-thienyl)-L-prolin 20

Beispiel 36

[1(S),2S3-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(2-thienyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-(2-thienyl)-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 35 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S),2S]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-(2-thienyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

^⁵ Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit

D-S-Acetylthio^-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt. 130018/0909

L- J

^Γ - 48 -

c) [1 (S) ,2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(2-thienyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Beispiel 37

4-Hydroxy-1-(3-mercapto-t-oxopropyl)-4-[(2-thienyl)-methyl]-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- [,(2-thienyl) -methyl] -L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 2-Thienylmethylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15

b) 1-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-[(2-thienyl)-methyl]-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) zum

4-Hydroxy-4-[(2-thienyl)-methyl]-L-prolin hydriert. Diese Verbindung wird sodann gemäß Beispiel 1 (c) mit 3-Acetylthiopropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) 4-Hydroxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-4-[(2-thienyl)-

methyl]-L-prolin

Beispiel 38

(2S) -2 ,S-Dihydro-i-Q-mercapto-i-oxopropyl) -4- C (2-thienyl) -methyl]-1H-pyrrol-2-carbonsäure
a) 3,4-Dehydro-[(2-thienyl)-methyl]-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 37 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

_L 130018/0909 _J

b) (2S)-1-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-[(2-thienyl)-methyl]-IH-pyrrol-2-carbonsäure

c) (2S)-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-i-oxopropyl)-4-[(2-thienyl)-methyl]-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 4 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt»

Beispiel 39

[1 (S) ] -4-Hydroxy-i- D-mercapto^-trifluormethyl-i-oxopropyl)-4-(3-thienyl)-L-prolin

a) K-Carbobenzyloxy^-hydroxy^- (3-thienyl) -L-prolin

Beispiel 1 Ca) wird mit einer äquivalenten Menge 3-Thienylmagnesiuitibromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung er- halten.

b) [1(S)]-1-[3-[[(4-Methoxy)-pheny!methyl]-thio]-2-trifluormethyi-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-(3-thienyl)-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Kyaroxy-4-(3-thienyl)-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird mit dein Produkt aus Beispiel 17 (a) zur Titelverbindung u~gesetzt.
30

c) [1(S)3-4-Hydroxy-i-(3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl) -4- (3-thienyl)-L-prolin

Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 18 unter Rüh- ^⁵ ren mit Trifluoressigsäure und Anisol versetzt. Es wird die Titelverbirjdung erhalten.

130018/090S

ϊ —I

1 Beispiel 40

[1 (S) ,2S] -2,.5-Dihydro-i- (3-mercapto-2-trif luormethyl-1-oxopropyl)-4-(3-thienyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-(3-thienyl)-L-prolin 5

Das Produkt von Beispiel 39 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-[3-£[ (4-methoxy)-phenylmethyll-thio} -2-trif luormethyl-1-oxopropyl] -4- (3-thienyl) -tH-pyrrol-

2-Carbonsäure

Das Produkt von Stufe (a) wird mit dem Produkt von Beispiel 17 (a) zur Tite!verbindung umgesetzt. 15

c) [1(S)_f2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-4-(3-thienyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (b) wird gemäß Beispiel 20 unter Rühren mit Trifluoressigsäure und Anisol versetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 41

[1(S)]-4-(2-Furyl)-4-hydroxy-i-(3-mercapto-2-äthyl-1-oxo-25 propyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-(2-furyl)-4-hydroxy-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 2-Furylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) [1(S)]-1-[3-(Acetylthio)-2-äthyl-1-oxopropyl]-4-(2-furyl)-4-hydroxy-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-(2-.Furyl)-4-hydroxy-L-proiin erhalten. Diese

130018/0909

Γ _ ₅₁ _ Π

Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-äthylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)]-4-(2-Furyl)-4-hydroxy-i-(3-mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (b) wird gemäß Beispiel 2 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

10 Beispiel 42

[1 (S) ,2S3-2_/5-Dihydro-4-(2-furyl)-1-(3-inercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-(2-furyl)-L-prolin

Das Produkt aus Beispiel 41 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a)
mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S)_/2S3-1-[3-(Acetylthio)-2-äthyl-1-oxopropyl]-2_y5-dihydro-4- (2-furyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (a) wird D-3-Acetylthio-2-äthylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S),2S3-2_>5-Dihydro-4-(2-furyl)-1-(3-mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (b) wird gemäß Beispiel 4 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

30 Beispiel 43

4-[(2-Furyl)-methyl]-4-hydroxy-i-(2-mercapto-1-oxoäthyl) -L-

prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-[(2-furyl)-methyl]-4-hydroxy-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 2-Furylmethylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

_L · 130018/0909 _,

^Γ - ⁵² -

b) 1-[2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl]-4-[(2-furyl)-methyl·}-4-hydroxy-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-[(2-Furyl)-methyl]-4-hydroxy-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit 2-Acetylthioacetylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) 4-t(2-Furyl)-methyl]-4-hydroxy-i-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-L-prolin

15 Beispiel 44

(2S)-4-[(2-Furyl)-methyl]-2,5-dihydro-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl·) -1H-pyrrol·-2-carbonsäure

a) 4-[(2-FuryI)-methyl]-3,4-dehydro-L-prolin

Das Produkt aus Beispiel 43 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titeiverbindung umgesetzt.

b) (2S)-1-[2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl-[(2-furyl·)-methyl]-2,5-

dihydro-IH-pyrrol-2-carbonsäure 25

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel· 3 (b) mit 2-Acetyithioacetylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) (2S)-4-[(2-Furyl)-methyl·]-2,5-dihydro-i-(2-mercapto-1-oxoäthyl·)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (b) wird gemäß Beispiel· 4 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titeiverbindung umgesetzt.

13001S/0903

-«- 303988ST

1 Beispiel 45

[1 (S) ] -4-Hydroxy-i -(3-mercapto-2-methy1-1-oxopropyl) -4-I(4-pyridyl)-methyl-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-[(4-pyridyl)-methyl]-L-prolin

Beispiel 5 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 4-Pyridylmethyllithium wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10

b) [1(S)3-1 -[3-(Acetyloxy)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-(4- [ (4-pyridyl)-methyl]-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) zum 4-Hydroxy-4-[(4-pyridyl)-methyl]-L-prolin hydriert. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)]-4-Hydroxy-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-[ (4-pyridyl)-methyl]-L-prolin

25 Beispiel 46

[1 (S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-[(4-pyridyl)-methyl]-1H-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-[(4-pyridyl)-methyl]-L-prolin

Das Produkt aus Beispiel 45 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S),2S]-1-[3-(Acetylthio)-2-methy1-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-[(4-pyridyl)-methyl]-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt. 130018/0909

c) [1(S),2S]-2,5-Dihydro--l-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) 4-[(4-pyridyl)-methyl]-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Beispiel 47

[1 (S)]-4-Hydroxy-1 -p-mercapto-B-methyl-i-oxopropyl)-4-(3-pyridyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-pyridyl)-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 3-Pyridylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15

b) [1 (S) ] -1 - [3- (Acetylthio) -3-methyl-i -oxopropyl] -4-hydroxy-4-(3-pyridyl)-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) zum

4-Hydroxy-4-(3-pyridyl)-L-prolin hydriert. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-3-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1 (S)]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-4-25

(3-pyridyl)-L-prolin

Beispiel 48

[1(S),2S]-2_f5-Dihydro-1-(3-mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-4-(3-pyridyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure a) 3,4-Dehydro-4-(3-pyridyl)-L-prolin

Das Produkt aus Beispiel 47 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

130018/0909

b) [1(S)_/2S3-1-[3-(Acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-(3-pyridyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-3-Acetylthio-S-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)_f2S]-2_/5-Dihydro-1-(3-mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-

4-(3-pyridyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure 10

Beispiel 49

[1 (S) 3 -^-Äthenyl-^-hydroxy-i- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-äthenyl-4-hydroxy-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge Äthenylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) [1(S)]-1 -[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-äthenyl-4-hydroxy-L·-prol·in

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-iithenyl-4-hydroxy-L-prolin erhalten. Diese Ver bindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropiony!chlorid zur Titelverbindung umgesetzt. 30

c) [1(S)]-4-Äthenyl-4-hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-prolin

130018/0909

Γ Π

1 Beispiel 50

[1 (S)

oxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-äthenyl-L-prolin 5

Das Produkt aus Beispiel 49 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S),2S]-I-[3- (Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-äthenyl-iH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.
15

c) [1(S),2S]-2,5-Dihydro-4-äthenyl-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Beispiel 51

4-Allyl-4-hydroxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl·)-L-prolin a) N-Carbobenzyloxy^-allyl^-hydroxy-L-prolin 25

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge Allylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

k) 1~[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-4-allyl-4-hydroxy-L-prorin

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Allyl-4-hydroxy-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird mit S-Acetylthiopropionylchlorid gemäß Beispiel 1 (c) zur Titelverbindung umgesetzt.

Γ Π

^c) 4-Allyl-4-hydroxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (b) wird gemäß Beispiel· 2 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titeiverbindung umgesetzt. 5

Beispiel· 52

(2S)-4-Ally1-2,5-dihydro-i-(3-mercapto-i-oxopropyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-allyl-L-prolin 10

Das Produkt aus Beispiel· 51 (a) wird gemäß Beispiel· 3 (a) mit Saizsäure zur Titeiverbindung umgesetzt.

b) (2S) -1 - [3- (Acetyithio) -1 -oxopropyl·] -4-allyl-2, 5-dihydro-IH-pyrroi-2-carbons äure

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel· 3 (b) mit 3-Acetyl·thioproρionyl·chl·orid zur Titeiverbindung umgesetzt.

c) (2S) ^-A^yl^^-dihydro-i-p-mercapto-i -oxopropyl·)-IH-pyrrol·-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (b) wird gemäß Beispiel· 4 mit konzentrierter Ammoniakiösung zur Titeiverbindung umgesetzt.

Beispiel· 53

[1(S)3-4-Hydroxy-i-(3-mercapto-2-methyl·-1-oxopropyl·)-4-propargyl-L-prolin

a) N-Carboben2yloxy-4-hydroxy-4-propargyl-L-prolin 30

Beispiel· 5 (a) wird mit einer äquivalenten Menge Propargyll·ithium wiederhol·t. Es wird die Titelverbindung erhalten.

_L 130018/0909

b) [1 (S) ] -1 - [3- (Acetylthio) -2-UiGtIIyI-I-OXOPrOPyIJ -4-hydroxy-4-propargyl-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (a) wixd gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-propargyl-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-propargyl-L-prolin

15 Beispiel 54

[1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl·)-4-propargyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-propargyl-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 53 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S),2S]-I-[3-(Acetylthio)-2-methy1-1-oxopropyl·]-2,5-dihydro-4-propargyi-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-3-Acetylthio-2-raethylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

^c) [1 (S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyi-1-oxopropyl·) 4-propargyl-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt von (b) wird gemäß Beispiel 4 mit konzentrierter

Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt. 35

130010/0^09

Γ ~1

1 Beispiel 55

[1 (S) ] ^-Äthinyl-^-hydroxy-i- (3-mercapto-2-methyl- 1-oxopropyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-äthinyl-4-hydroxy-L-prolin 5

Beispiel 5 (a) wird mit einer äquivalenten Menge Äthinyllithium wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) [1(S)]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-4-äthinyl-4-hydroxy-L-prolin

Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Äthinyl-4-hydroxy-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)]-4-Äthinyl-4-hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-prolin

Beispiel 56

[1(S)_/2S3-2,5-Dihydro-4-äthinyl-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3,4-Dehydro-4-äthinyl-L-prolin

Das Produkt von Beispiel 55 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titeiverbindung umgesetzt. 30

b) [1 (S),2S] -1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-äthinyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

_L 130018/0909 _,

c) [1 (S) ,2S] ^,S-Dihydro-^-athinyl-i-tj-mercapto^-methyl-ioxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (b) wird -gemäß Beispiel 4 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 57.

[1(S)-4-Cyclohexyl-4-hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-cyclohexyl^-hydroxy-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge Cyclohexylmagnesiumchlorid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten .
15

b) [1(S)]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-cyclohexyl-4-hydroxy-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Cyclohexyl^-hydroxy-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)]-4-Cyclohexyl-4-hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin

30 Beispiel 58

[1(S),2S]-4-Cyclohexyl-2_f5-dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure
a) 4-Cyclohexyl-3,4-dehydro-L-prolin

Das Produkt aus Beispiel 57 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

130018/0909

_ 61 _

b) [1(S), 2S]-1-P-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-cyclohexyI-2,5-dihydro-1Η-pyrrol-?-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit D-S-Acetylthio^-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) Π (S) ,2S] -4-CyClOtIeXyI-^,5-dihydro-i-(S-mercapto^-methyl-

1-oxopropyl·)-1H-pyrrol-1-Carbonsäure 10

Das Produkt aus Stufe (b) wird mit konzentrierter Ammoniaklösung gemäß Beispiel 4 zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 59 4-Hydroxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-4-(phenylpropyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phenylpropyl)-L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge Phenylpropylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-(phenylpropyl)-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-(phenylpropyl)-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit 3-Acetylthiopropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) 4-Hydroxy-1 - (3-raercapto-i -oxopropyl) -4- (phenylpropyl) -L-prolin

Das Produkt aus Stufe (b) wird gemäß Beispiel 2 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt. 35

130018/0909

Γ "1

1 B e i s ρ i e 1 _ 6_0_ __

[2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-4-(phenylpropyl)-1 H-pyrrol-2-carbonsäure ".

a) 3_f4-Dehydro-4-(phenylpropyl)-L-prolin

Das Produkt aus Beispiel 59 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [2S]-1-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-(phenylpropyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 3 (b) mit 3-Acetylthiopropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-4-(phenylpropyl·) -IH-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (b) wird mit konzentrierter Ammoniaklösung gemäß Beispiel 4 zur Titelverbindung umgesetzt. 20

Beispiel 61

[1 (S)]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-i-oxopropyl)-4-(g-naphthyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(a-naphthyl)-L-prolin 25

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge a-Naphthylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung- er-r halten.

b) [1 (S)3-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-4-hydroxy-4-(a-naphthyl)-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-(a-naphthyl)-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

130018/0909 _}

Γ ^π

c) [1(S) ]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)"-4-'

(g-naphthyl)-L-prolin

Beispiel 62

[1 (S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(g-naphthyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure
a) 3,4-Dehydro-4-(a-naphthyl)-L-prolin

Das Produkt aus Beispiel 61 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) mit Salzsäure zur Titelverbindung umgesetzt.

^b) [1 (S) _f2S]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2_f5-dihydro-4-(a-naphthyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

c) [1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(g-naphthyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Beispiel 63

[1(S)3-4-Hydroxy-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(B-naphthyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy^-hydroxy^- (ß-naphthyl) -L-prolin

Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge ß-Naphthylmagnesiumbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

copy I

_L 130018/0903 j ^]

b) [1 (S)]-1 -[3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl·]-4-hydroxy-4-(ß-naphthyl)-L-prolin

Das Produkt aus Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (b) hydriert. Es wird das 4-Hydroxy-4-(ß-naphthyl)-L-prolin erhalten. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

c) [1(S)]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(ß-naphthyl)-L-prolin

I⁵ Beispiel 64

[1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(ß-naphthyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

a) 3_/4-Dehydro-4-(ß-naphthyl)-L-prolin

Das Produkt aus Beispiel 63 (a) wird gemäß Beispiel 3 (a) zur Titelverbindung umgesetzt.

b) [1(S)_/2S]~1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2_f5-

dihydro-4-(ß-naphthyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure 25

°) [1(S),2S]-2,5-Dihyaro-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl·)-4-(ß-naphthyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Das Produkt aus Stufe (b) wird gemäß Beispiel 4 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt. .

130018/0901

1 Beispiele 65 bis 72

Beispiel 1 (b) wird mit den nachstehend in Spalte 1 aufgeführten Säurechloriden wiederholt. Es werden die in Spalte 2 aufgeführten Acy Imercaptoverbxndungen erhalten.

130018/0909

L -J

co Cn

ro cn cn

II

D-3-Benzoylthio-2-methylpropionylchlorid

D-3-/[(2-Thienyl)-carbonyl]-thio}-2-methylpropionylchlorid

D-3-Ϊ[(2,2,2-Trichloräthyl)-carbonyl]-thio}-2-methylpropionylchlorid

" D-3-£[ (2-Furyl)-carbonyl]-thio}- ^ 2-methylpropionylchlorid

D-3- [[ (4-Pyridyl)-Carbonyl]-thio] 2-methylpropionylchlorid

D-3-£[(4-Methylphenyl)-carbonyl]-thioj~2-methylpropionylchlorid

2-{[ (Phenylmethyl) -carbonyl] acetylchlorid

3-Benzoylthiopropionylchlorid [1 (S) ,4R]-1-[3-(Benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin

[1 (S) ,4R]-1-[3-i[ (2-Thienyl)-carbonyl]-thioj-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin

[1 (S) ,4R]-I-[3- {[ (2,2 ,2-Trichloräthyl) -carbonyl] -thioj-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4 ~phenyl-L-prolin

[1 (S) , 4R]-1-[3-{[(2-Furyl)-carbonyl]-thio}-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin

[1 (S) ,4R]-I-[3- f[(4-Pyridyl)-carbonyl]-thioj-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin

[1 (S) ,4R]-1-[3-/[ (4-Methylphenyl)-carbonyl]-thioj-2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin

(4R)-1-[2-f[(Phenylmethyl)-carbonyl]-thio}-1-oxoäthyl]-4~hydroxy-4-phenyl-L-prolin

(4R)-1-[3-(Benzoylthio)-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin

CD OO OO

^Γ - 67 -

1 Beispiele 73 bis 79

Beispiel 3 (b) wird mit den nachstehend in Spalte I aufgeführten Säurechloriden wiederholt. Es werden die in Spalte 5 II aufgeführten Acylmercaptoverbindungen erhalten.

_L 130018/09Ö9 _J

co

IO

αϊ cn

cn

II

D-S-Benzoylthio^-methylpropionylchlorid

3-Benzoylthiopropiony!chlorid

D-3-£[(2,2,2-Trichloräthyl)-carbonyl]-thio]-2-methylpropionylchlorid

2-f[ (2-Thienyl) -carbonyl] -thio}-acetylchlorid

D-3-f[(2-Furyl)-carbonyl]-thioj-2-methylpropionylchlorid

D-3- [ [ (3-Pyridyl)-carbonyl]-thio] ■ 2-methylpropionylchlorid

D-3-[ ([ (4-Methoxyphenyl)-methyl]-carbonyl]-thio]-2-methylpropionylchlorid [1 (S),2S]-1-[3-(Benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

(2S)-1-[3-(Benzoylthio)-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-iH-pyrrol-2-carbonsäure

[1 (S),2S]-1- [3- f [ (2,2,2-Trichloräthyl)-carbonyl] thioj-2-methy1-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

(2S) -1-[2-{[ (2-Thienyl)-carbonyl] -thioJ-1-oxoäthyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

[1 (S) ,2Sl -1-[3-jf[ (2-Furyl)-carbonyl]-thio]-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

[1 (S) ,2S] -1- [3- fr (3-Pyridyl) -carbonyl] -thio j-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-iH-pyrrol-2-carbonsäure

[1 (S) ,2S] -1-[3-[ /[(4-Methoxyphenyl)-methyl]-carbonylj--thio] -2-methy 1-1 -oxopropyl] -2 ,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

ITl OO

CO OO €0

1 Beispiel 80

[1 (S) ,1 ' (S) ,4R, 4'R]-I ,1 ' - [Dithiobxs-(2-iaethyl~1 -oxopropan-3,1 -diyl) ] -bis- [^-hydroxy^-phenyl-L-prolin]

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 2 wird in Äthanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 1 Äquivalent Jod in Äthanol versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 1 η Natronlauge bei 6 bis 7 gehalten. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, sodann filtriert und das Filtrat eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 81

[1(S)₇T (S) ,2S,2 ¹S]-1,1 ^I-[Dithiobis-(2-methyl-1-oxopropan-3,1-diyl)]-bis-[4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 4 in Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 1 Äquivalent Jod in Äthanol ver- ^ setzt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 1 η Natronlauge bei 6 bis 7 gehalten. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert.,Danach wird der Äthylacetatextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat

eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 82

[1 (S) ,4R] -1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyll-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolinmethylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1 in Diäthyläther wird mit einem geringen Überschuß an Diazomethan umgesetzt. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

130018/0909

1 Beispiel 83

[1 (S),2S]-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethy!ester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 3 in Diäthyläther wird mit einem geringen Überschuß an Diazomethan umgesetzt. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

10 Beispiel 84

[1 (S),4R]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-I-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolinmethylester

Der Methylester von Beispiel 82 wird gemäß Beispiel 2 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 85
[1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-[3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl·)-4-

phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethy!ester 20

Der Methylester von Beispiel 83 wird gemäß Beispiel 4 mit konzentrierter Ammoniaklösung zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 86

[1(S),4Rj-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin-Natriumsalz

Eine wäßrige Lösung des Produkts von Beispiel 2 wird mit einem geringem Überschuß an Natriumbicarbonat versetzt. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 87

[1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-iH-pyrrol-2-carbonsäure-Natriumsalz

Eine wäßrige Lösung des Produkts von Beispiel 4 wird mit einem

130018/0909 ^

100	,5	mg
50		mg
7	,5	mg
25	mg
2	mg

geringen Überschuß an Natriumbicarbonat versetzt. Die erhal tene Lösung wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 88

1000 Tabletten, die folgende Bestandteile enthalten: [1 (S) ,2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methy1-1-oxopropyl)-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure

Maisstärke Gelatine

(Mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat
185 mg werden durch Vermischen der Pyrrolverbindung mit der Maisstärke und einer wäßrigen Lösung der Gelatine hergestellt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Sodann werden die mikrokristalline Cellulose und

das Magnesiumstearat eingemischt und das Gemisch granuliert. Hierauf wird das Gemisch zu 1000 Tabletten verpreßt, die 100 mg des Arzneistoffs enthalten.

Beispiel 89
25

Gemäß Beispiel 88 werden Tabletten hergestellt, die 100 mg [1(S),4R]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin enthalten.

Beispiel 90

Es werden 1000 Tabletten hergestellt, die folgende Bestandteile enthalten:

13001S/0909

¹ [1(S),2S]-1-[3-Acetylthio)-2-methyl-

1-oxopropyl] -2 ,5-dihydro-4-phenyl-1H-

pyrrol-2-carbonsäure 50 mg

Lactose 25 mg

⁵ Mikrokristalline Cellulose 38 mg

Maisstärke 15 mg

Magnesiumstearat 2 mg

130 mg

Die Pyrro!verbindung wird mit der Lactose und der mikrokristallinen Cellulose sowie mit Maisstärke vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugegeben. Das trockene Gemisch wird in einer Tablettiermaschine zu 1000 Tabletten verpreßt, die jeweils 50 mg des Arzneistoffs enthalten.

Die Tabletten werden/einer mit gelbem Farbstoff gefärbten Lösung von Methylcellulose dragiert.

Beispiel 91

Gemäß Beispiel 90 werden Tabletten hergestellt, die 50 mg [1 (S) ,4R]-1-[3-(Acetylthio)~2-methyl-1-oxopropyl]-4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin enthalten.

Beispiel 92

Gelatinekapseln werden mit einem Gemisch folgender Bestandteile gefüllt:

[1(S),2S]-2_r5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-inethyl-1 -oxopropyl) -4-phenyl-IH-pyrrol-2-carbonsäure-Natriumsalz 100 mg

Magnesiumstearat 7 mg

Lactose 193 mg

Beispiel 93

Gelatinekapseln werden gemäß Beispiel 92 mit einem Gemisch gefüllt, das 100 mg [1(S),4R]-4-Hydroxy-i-(3-mercapto-2-

130018/0909

methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin enthält.

Beispiel 94

Es wird ein Injektionspräparat aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

[1 (S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-IH-pyrrol-

2-carbonsäure 500 g

Methylparaben 5 g

Propylparaben 1 g

Sodiumchlorid 25 g

Wasser auf 5 Liter

Der Arzneistoff, die Konservierungsmittel und das Natriumchlorid werden in 3 Liter destilliertem und pyrogenfreiem Wasser gelöst. Sodann wird das Volumen auf 5 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert und in sterilisierte Ampullen aseptisch abgefüllt. Die Ampullen werden mit sterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen. Jede Ampulle enthält 5 ml einer Lösung in einer Konzentration von 100 mg des Arzneistoffs pro 1 ml Injektionslösung.

25 Beispiel 95

Gemäß Beispiel 94 wird eine Injektionslösung hergestellt, die [1(S),4R]-4-Hydroxy-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin enthält.
30

Beispiel 96

Es werden 6000 Tabletten hergestellt, die folgende Bestandteile enthalten:
35

130018/0909

L J

1 [1(S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-1H-

pyrrol-2-carbonsäure 100 mg

Mikrokristalline Cellulose 100 . mg

Hydrochlorothiazid 12,5 mg

Lactose U.S.P. 113 mg

Maisstärke 17,5 mg

Stearinsäure 7 mg

35O mg

Die Pyrrolverbindung wird mit der mikrokristallinen Cellulose und einem Teil der Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird gemahlen und durch ein feines Sieb gegeben. Sodann wird das Gemisch mit Hydrochlorothiazid, Lactose, Maisstärke und dem Rest der Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird in einer Tablettiermaschine zu kapseiförmigen Tabletten mit einem Gewicht von 350 mg verpreßt. Die Tabletten sind in der Mitte gekerbt, damit sie in zwei gleiche Hälften unterteilt werden können.

Beispiel 97

Gemäß Beispiel 95 werden Tabletten hergestellt, die ein Gemisch aus [1(S),4R]-4-Hydroxy-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4-phenyl-L-prolin und Hydrochlorothiazid enthalten. '

Die Produkte der Beispiele 5 bis 87 können ebenfalls auf die in den Beispielen 88 bis 97 beschriebene Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden. 30

Claims

„ 22. September 1980 u.Z.: P 842 (Vo/kä) Case: M-869O5-S E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A« 10 " Prolin- und Dehydroprolinverbindungen, Arzneimittel und ihre Verwendung " Priorität; 22.10.1979, V,St„A., Kr. 86 905 Patentansprüche

1. Prolinverbindungen der allgemeinen Formel

X \ (I)

ρ _R H₂C Ca₂ _;

I ^J ι ·< > I ι

_Δ— S -(CH) CK- CO —N C-COOR

ⁿ Kd

• H

in der R ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkylrest, R. einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Äikinylrest, die Gruppe

^R6

, -(CH ) -cvcloalkyl, a-Naphthyl, 2 m

35 ^Δ

3-Naphthi'l, -(CH₇) Ij- i| oder -

130018/ 0Ö

ORIGbNAL INSPECTED

r ■ · ■ π

"²" 3033383 und R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome₇ niedere Alkylreste, niedere Alkylthioreste oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeuten, η den Wert O, 1 oder 2 hat, R^ ein Wasserstoffatom, eine hydrolytisch oder chemisch abspaltbare Schutzgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

R R HC CH ,3 ,2 2j j 2

-S (CH) CH — CO N C-COOR

und R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen

C, ^-Alkylrest, einen C, ,-Alkoxyrest oder einen C, .-Alkylthiorest, eine Trifluormethy1-oder Hydroxygruppe darstellt, m den Wert 0, 1,2 oder 3 hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und ihre Salze mit Basen. 20

2. Verbindungen nach Anspruch Ι;, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methylthio- oder Trifluormethylgruppe, R-, ein Wasserstoff atom und R. ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet und η den Wert 0 oder 1 hat.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R₁ die Gruppe

35

und R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethy1- oder Hydroxygruppe, ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und m den Wert 0, 1 oder 2 hat.

130011/0909 -J

4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R. eine Phenylgruppe ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R₄ eine Acetylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom und R„ eine Methylgruppe ist und

η den Wert 1 hat.

6. [1 (S) ,4R]-I-[3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-hydroxy-4-phenyl-L-prolin.

7. Verbindungennach Anspruch 4, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, R_ ein Wasserstoffatom und R₂ eine Methylgruppe ist und η den Wert 1 hat.

8. [1(S),4R]-4-Hydroxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin.

9. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R₁ einen C. .-Alkylrest bedeutet.

10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R₄ ein Wasserstoffatom ist.

11. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R₁ einen C-r-Alkenylrest bedeutet.

12. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei R₄ ein Wasserstoffatom ist.

13. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R₁ einen C₂_.-Alkinylrest bedeutet.

14. Verbindungen nach Anspruch 13, wobei R₄ ein Wasserstoffatom ist.
35

130018/0909

15. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R₁ einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.

16. Verbindungen nach Anspruch 15, wobei R. ein Wasserstoffatom ist.

17. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R₁ eine α- oder 3~ Naphthylgruppe bedeutet.

18. Verbindungen nach Anspruch 17, wobei R. ein Wasserstoffatom ist.

19. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R₁ die Gruppe

-(CH-) f"

15 ^v · 2 m I

N' I

und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und m den Wert O, 1 oder 2 hat.
20

20. Verbindungen nach Anspruch 19, wobei R. ein Wasserstoff atom ist.

21. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R₄ eine Gruppe der allgemeinen Formel

R _/0H

,3

-S — (CH) CH CO N

ⁿ KL)

bedeutet.
35

^L 130018/08Ό9

22. Verbindungen nach Anspruch 21, wobei R ein Wasserstoffatom, R₁ eine Phenylgruppe, R₂ eine Methylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatcm bedeutet und η dsn Wert 1 hat.

23. Dehydroprolinverbindungen der allgemeinen Formel II

fl

J³ I² Il

R₅- S — (CH) CH- CO N C-COOR

ⁿ KL)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Älkylrest, R₁ einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkinylrest, die Gruppe

_(CH ) —( H¹O ' -(CH₀) -cycloalkyl, α-Naphthyl, ß-Naph-2 in \ ^—' / δ m

thyl, ~^(CH2⁾m~TMJ ^oder

und R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkylthioreste oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeuten, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, R₅ ein Wasserstoff atom, eine hydrolytisch oder chemisch abspaltbare Schutzgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

I¹

R p H₂C CH

II² Il -S — (CH) ^ CH- CO . N C-COOR

130018/0909

und R_fi ein Wasserstoff atom, einen C._.-Alkylrest, einen C_1-4-AIkOXVrGSt, einen C, ₄-Älkylthiorest, ein Fluor-, Chloroder Bromatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet, m den Wert O, 1, 2 oder 3 hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und ihre Salze mit Basen.

24. Verbindungen nach Anspruch 23, wobei R ein Wasserstoffatom, R„ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methylthio- oder Tr i fluorine thy lgruppe, R₃ ein Wasserstoff atom und R₅ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, und η den Wert 0 oder 1 hat.

25. Verbindungen nach Anspruch 24, wobei R₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel

¹⁵ -

und Rg ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe darstellt und m den Wert 0, 1 oder 2 hat.

26. Verbindungen nach Anspruch 25, wobei R₁ eine Phenylgruppe ist.

27. Verbindungen nach Anspruch 26, wobei R₁- eine Acetylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom und R₂ eine Methylgruppe ist und

η den Wert 1 hat.

28. [1(S),2S]-1-[(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure.

29. Verbindungen nach Anspruch 26, wobei R₁- ein Wasserstoffatom, R_ ein Wasserstoffatom und R~ eine Methylgruppe ist und η den Wert 1 hat.

130018/0909 J

3Ο. [1 (S),2S]-2,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure.

31. Verbindungen nach Anspruch 24, wobei R₁ einen C. .-Alkylrest bedeutet.

32. Verbindungen nach Anspruch 31, wobei R₅ ein Wasserstoff atom ist.

33. Verbindungen nach Anspruch 24, wobei R₁ einen C^__C-KL-kenylrest bedeutet.

34. Verbindungen nach Anspruch 33, wobei R₁- ein Wasserstoffatom ist.

35. Verbindungen nach Anspruch 24, wobei R₁ einen C-^-Alkinylrest bedeutet.

36. Verbindungen nach Anspruch 35, wobei R^ ein Wasserstoff atom ist.

37. Verbindungen nach Anspruch 24, wobei R₁ einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.

38. Verbindungen nach Anspruch 37, wobei R₅ ein Wasserstoffatom ist.

39. Verbindungen nach Anspruch 24_f wobei R₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel

30

oder

und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und m den Wert O, 1 oder 2 hat.

130018/0909

Γ _„_■ ■ ■

40. Verbindungen nach Anspruch 39, wobei R₅ ein Wasserstoff atom ist.

41. Verbindungen nach Anspruch 23, wobei R₅ eine Gruppe der allgemeinen Formel

^R3 R₂ ^H?^C CH

¹ I 1 I

-S-(CH)_n- CH -CO — N C-COOR

1(L)

15 ist.

42. Verbindungen nach Anspruch 41, wobei R ein Wasserstoffatom, R₁ eine Phenylgruppe, R„ eine Methylgruppe und R, ein Wasserstoffatom ist und η den Wert 1 hat.

43. Verbindungen der allgemeinen Formel

*1 OH

C-COOR

KL)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₁ einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest, die Gruppe

-cycloalkyl, α-Naphthyl, ß-Naphthyl

13001 S/0909

und R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ο

einen C. ^-Alkylrest, einen C._₄-Alkoxyrest, einen C^ .-Alkylthiorest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.

44. Verbindungen nach Anspruch 43, wobei R ein Wasserstoffatom und R. eine Phenylgruppe ist.

45. Verbindungen der allgemeinen Formel

C
H C^

²| ι

HN C-COOH

in der R₁ einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest, die Gruppe

-(_CH ) / ΛΛ 'ä , - (CH₂^-cycloalkyl, α-Naphthyl,

2 El \ —' /

ß-Naphthyl, "^(CH2⁾nT[t" l| oder "^(CH2^>n

and R- ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen ο

C, ₄~Alkyl-, C_1-4-AIkOXy- oder C₁_₄-Alkylthiorest, eine Tri-3Q fluormethyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.

46. Verbindungen nach Anspruch 45, wobei R₁ eine Phenylgruppe ist.

^L 130018/0909

47. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel

oder

R₄-S- (CH) CH CO

OH

R-,

?^H2

N C-COOR

1(1 H

CH

R₅-S-(CH)- CH CO N--

-C-COOR

• H

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,

R₁ einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest, die Gruppe

ß-Naphthyl,

, -(CH₂^-cycloalkyl, a-Naphthyl, -(CH.j_-h , ! oder

und R₂ und R jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Älkylthioreste oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeuten, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, R. ein Wasserstoffatom, die Gruppe

Il

R₇-C-

oder

130018/090S

- 11 - ν -S - (CH) CH CO-N 3039889 ^c^/0H ^CH j Wasserstoffatom, die Gruppe -₂ C-COOR
J[L)
H C-COOR ,
I(L)
H O
R_-C- oder R R ^H2^C'
ί³ \² I l¹ I I '
-S (CH) CH CO N
η C_-

bedeuten, wobei R- ein C,g-Alkylrest, ein durch mindestens ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierter niederer Alkylrest, die Gruppe - (CH₂^cycloalkyl,

-^V-V C'> _t -KV_nHT II- oder

und R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein

L-, C_1-4-AIkOXy- oder C, ₄-Alkylthiorest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe ist, m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.

48. Arzneimittel nach Anspruch 47, gekennzeichnet durch

einen zusätzlichem Gehalt an einem Diuretikum. 35

49. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 46 bei der Behandlung von Hypertonie.

L 130018/0909 ^J