DE2906768A1

DE2906768A1 - Halogensubstituierte mercaptoacylaminosaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als hypotensive wirkstoffe

Info

Publication number: DE2906768A1
Application number: DE19792906768
Authority: DE
Inventors: Miguel A Ondetti; Peter W Sprague
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1978-02-21
Filing date: 1979-02-21
Publication date: 1979-08-23
Also published as: HK41383A; FR2417499B1; ES477878A1; NO790568L; IE47971B1; GB2014987A; AR229152A1; JPH0134986B2; LU80946A1; RO77228A; GB2014987B; CS230562B2; IE790297L; ES479832A1; ES479833A1; JPS54125656A; CH639370A5; SE431643B; SU882409A3; PT69254A

Description

Die Erfindung betrifft halogensubstituierte Mercaptoacylaminosäuren der allgemeinen Formel I

R R H₀C (CHR,.)

⁴ /³ ! ι

/³ !

C CO N

R-S-(CH) CH- CO —N CH-COOR₁

η *

in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: 20

R ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

R₄ R₃ H₂C (CHR₆)_m

-S (CH) CH CO— N CH-COOR₁

m den Wert 1 oder 2 und η den Wert 0 oder 1, R^. ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, Ro und R'2 jeweils ein Wasserstoff-, oder Halogenatom, R, ein Wasser stoff atom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe oder, wenn η den Wert 1 hat, auch ein Halogenatom,

R^ ein Wasser st off atom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe und

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_J

ein Wasser stoff atom und, wenn m den Wert 1 hat, auch ein Halogenatom,

wobei mindestens einer der Reste Eg, E^, E,, E^ und Eg ein Halogenatom oder die Trifluormethyl gruppe im Eahmen der vorgenannten Bedeutungen darstellen und nur E2' und E¹ g gleichzeitig ein Halogenatom sein können. Der Stern in der allgemeinen Formel I bedeutet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.

Im weitesten Sinn "betrifft die Erfindung halogenierte Derivate von Mercaptoacylprolin und Mercaptoacylpipecolinsäuren der vorstehenden allgemeinen Formel I.

Von den Prolinen (m hat den Wert 1) sind zwei Gruppen von Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel I besonders bevorzugt, und zwar Verbindungen der allgemeinen Formel II

j 4 , J

I I I

R—S-(CH) £ CH — CO-N L-COOR₁ (II)

in der die einzelnen Beste folgende Bedeutungen haben; E ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Eest der allgemeinen Formel

», 1— COOR-,

E^j ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, E2 und Ec jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom, β und E. jeweils ein Wasserstoffatom oder die Trifluor-

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" ²¹ " 230676a

methylgruppe, wobei einer dieser Reste ein Wasserstoffatom und der andere die Trifluormethylgruppe bedeutet und η den Wert 0 oder 1 oder

Verbindungen der allgemeinen Formel III

K₄ »3
R— S (^CH)ü— ^CH ^c0 "~ ^N "-COOR₁ (III)

in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: R und Rx| die vorstehend für die allgemeine Formel II angegebenen Bedeutungen,
#2 "¹¹¹¹Cl. Rc jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R-. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, wobei R, ein Halogenatom ist, wenn sowohl Ro als auch R^ jeweils ein Wasserstoffatom ist, und R, kein Halogenatom, wenn Rp oder Rt- ein Halogenatom ist, R^, ein Wasserstoff atom und η den Wert O oder 1, sowie Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III mit Basen.

Somit bedeutet im Fall der allgemeinen Formel II R₇, die Trifluormethylgruppe, wenn η den Wert O hat und R2 und R_njeweils ein Wasser st off atom darstellt. Wenn η den Wert 1 hat, bedeutet entweder R^ oder R^ die Trifluormethylgruppe, während der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt. Dies heisst, dass in der Acylseiterikette des Moleküls eine Trifluormethylgruppe vorhanden ist. Sie befindet sich am α-Kohlenstoffatom zur Carbonylgruppe (R^ = CF,), wenn η den Wert 0 hat. Sie befindet sich entweder am α-Kohlenstoff atom zur Carbonylgruppe (R₃ = CF₅, R_{4 = H}) _oder _am ß-Kohlenstoffatom zur Carbonylgruppe ( R^ = H, R^ = CF^), wenn η den Wert 1 hat. In diesem Fall ist dann der andere der beiden Reste R, und R^ ein Wasserstoffatom. Wenn ent-

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weder It, oder R^ die Trifluormethylgruppe "bedeutet, sind ^c jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome.

Im FaIl der allgemeinen Formel III bedeuten vorzugsweise einer oder beide der Reste Rp und Rn Halogenatome und R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste oder sowohl Ro und Rt- ein Wasserstoff atom, R, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom und R^ ein Wasserstoff atom.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkanoylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe, Rq ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom, Rp und R_r jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R^ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei einer der Reste R^ oder R_x. die Trifluormethylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R2, Rc und Rg jeweils Wasserstoff atome sind, und η den Wert O oder 1, insbesondere 1, hat.

Am Pyrrolidinring können 1 oder 2 Halogenatome vorhanden sein. Ein einzelnes Halogenatom kann entweder am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung oder am Kohlenstoffatom in der 4-Stellung vorhanden sein. In der 4—Stellung können sich 2 Halogenatome befinden, die vorzugsweise die gleiche Bedeutung haben; An diesem Ring sind Fluoratome bevorzugt, insbesondere 1 oder 2 Fluoratome am Kohlenstoffatom in der 4~Stellung.

Im Fall von Pipecolinsäuren (m = 2) sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest, insbesondere ein

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Wasserstoff atom oder die Acetylgruppe, E^ ein Wasserstoffatom oder einen, niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasser stoff atom, It, und R'p jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Wasserstoff:-'..oder Fluoratom, einer der Reste R* und R^ die Trifluormethylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert O oder 1, insbesondere 1, hat. B^ und R^ können unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, insbesondere Fluoratome bedeuten. Wenn R, oder R^ die Trifluormethylgruppe bedeutet, sind vorzugsweise sowohl !&> ^al^s auch R'2 Wasserstoffatome„

Die L-Konfiguration für die Proline und Pipecolinsäuren

sind besonders bevorzugt.
15

Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" sind durchgehend vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste von der Methyl- bis zur Heptylgruppe bevorzugt. Beispiele dafür sind die Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen und insbesondere mit Λ bis 2 Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.

Bevorzugte Beispiele für niedere Alkanoylreste sind Acylreste, die sich von niederen Fettsäuren mit 2 bis ? Kohlenstoffatomen ableiten, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. In ähnlicher Weise sind niedere Alkanoylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere die Acetylgruppe besonders bevorzugt.

Als Halogenatome kommen die vier üblichen Halogenatome in Frage, wobei Chlor-, Brom- und Fluor a tome und insbesondere Fluoratome bevorzugt sind.
35

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich. nach, verschiedenen Verfahren herstellen.

Im allgemeinen werden diese Verbindungen hergestellt, indem man eine Säure der allgemeinen Formel IV

^R4

R S — (CH) CH COOH

mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel V

HN

nach einem beliebigen Verfahren, das sich zur Bildung von Amidbindungen eignet, kuppelt. Diesbezüglich wird beispielsweise auf "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", Teil I, S. 376 ff. (1974·) verwiesen.

Die Säuren der allgemeinen Formel IV, in der η den Wert 1 hat, lassen sich durch Addition einer Thiosäure der allgemeinen Formel R-SH an eine entsprechend substituierte Acrylsäure herstellen. Als zeitweiliger Schutz der Mercaptogruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann R eine p-Methoxybenzylgruppe darstellen. Diese Gruppe wird anschliessend mit Trifluoressigsäure und Quecksilber (II) -ac et at entfernt. Die Säuren der allgemeinen Formel IV, in der η den Wert 0 hat, lassen sich durch eine Verdrängungsreaktion unter Verwendung einer Thiosäure der allgemeinen Formel R-SH und einer 2-Halogensäure herstellen.

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Gemäss einem Verfahren, das bevorzugt wird, wenn η den Wert O hat, wird eine Säure der allgemeinen Formel V mit einer Halogenalkansäure der allgemeinen Formel VI

^R4 ?3

X— (CH)- CH-COOH (VI)

in der X ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gekuppelt, wobei ein übliches Verfahren, bei dem die Säure der allgemeinen Formel VI vor der Umsetzung mit der Säure der allgemeinen Formel V unter Bildung eines gemischten Anhydrids, eines symmetrischen Anhydrids, eines Säurechlorids, eines aktiven Esters oder unter Verwendung von Voodward-Reagens K oder von EEDQ (N-lthoxycaxbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin) oder dergleichen aktiviert yilra^ angewendet wird.

Als Produkt dieser Umsetzung erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

RT? ^f

R₄ R₃ H₂C

^a5 ι ι ι

X (CH) _n CH CO N

Diese Verbindung wird sodann einer Verdrängungsreaktion mit dem Anion einer Thioessigsäure der allgemeinen Formel VIII

R₇-CO-SH (VIII)

in der Bn einen niederen Alkylrest bedeutet unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX » ":

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XT

R₇-CO-S-(CH)^-CH-CO-N

(CHR,-)m ⁶

(ix)

erhält, die durch übliche alkalische Hydrolyse oder Ammonolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel X

^K2 ^^ ^K 2

I I - I

HS (CH) --CH-- CO-N ^COOR,

umgewandelt werden kann. Wenn R^ einen Esterrest (d.h.

bedeutet einen niederen Alkylrest; erhalten, wenn ein Ester der als Ausgangsverbindung -verwendeten Säure der allgemeinen Formel V verwendet wird) darstellt, lässt sich diese Estergruppe leicht nach üblichen Verfahren entfernen. Venn R,, beispielsweise die tert.-Butoxy- oder tert.-Amyloxygruppe bedeutet, ergibt die Behandlung des Esters der allgemeinen Formel IX oder X mit Trifluoressigsäure. und Anisol die entsprechende freie Säure. Sofern andere Alkoxyreste vorhanden sind, führt eine alkalische Hydrolyse zu den entsprechenden Säuren.

Wenn als Ausgangsverbindung eine Säure der allgemeinen Formel V verwendet wird oder wenn das Endprodukt in Form der freien Carbonsäure erhalten wird, lässt sich diese ₃Q Säure in einen entsprechenden Ester überführen, beispielsweise durch Veresterung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, einem i-Alkyl-3-p-tolyl-triazen', wie 1-n-Butyl-3-p-tolyltriazen, oder einer entsprechenden Verbindung.

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Gemäss einer weiteren Ausführungsform wird ein Ester, vorzugsweise der Methyl- oder tert.-Butylester, der allgemeinen Formel V in einem wasserfreien Medium, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einer Acylthioalkansäure der allgemeinen Formel XI

f⁴ i³

V- CO- S - (CH) CH COOH (Xl)

7 η

in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, N^'-Carbonylbisimidazol, Äthoxyacetylen,Diphenylphosphorylazid oder einem ähnlichen Kupplungsmittel bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 10⁰C behandelt. Die Estergruppe kann Ί5 anschliessend entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol bei Eaumtemperatur. Dadurch erhält man die freie Säure, mit R^ = H.

Gemäss einer Ausführungsform, die bevorzugt ist, wenn η den Wert 1 hat, E^ die Trifluormethylgruppe und E, ein Wasserstoffatom bedeutet, wird eine Thioessigsäure der allgemeinen Formel VIII mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel XII

XV XV \J ^**N>*^

I I Il ^H2, .⁰¹¹Vm _(XII) CH=^CH-C N 1 COOR₁

anstelle der Verbindung der allgemeinen Formel VII umgesetzt. Anschliessend verfährt man entsprechend den vorstehenden Ausführungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII erhält man aus 3-Trifluormethylacrylsäure und einem Ester der allgemeinen Formel V gemäss dem Verfahren von Beispiel 14.

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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Rest der allgemeinen Formel

I⁴ I^{3 2}I

-S (CH)-CH CO N

bedeutet, lassen sich durch direkte Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, beispielsweise mit Jod herstellen. Auf diese Weise erhält man die symmetrischen bis-Verbindungen.

Halogenierte Verbindungen der allgemeinen Formel V, die als Ausgangsprodukte verwendet werden, lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen; vgl« z.B. Biochemistry, Bd. 4 (1965), S. 2509; lust. J.Chem., Bd. 20 (1967), S. 14-93; J. Amer. Chem. Soc., Bd. 86 (1964), S. 4709; und

J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S.1176.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben ein oder, mehrere asymmetrische Zentren, wobei das grundlegende asymmetrische Zentrum in der allgemeinen Formel I mit einem Stern gekennzeichnet ist. Demzufolge liegen von diesen Verbindungen stereoisomere Formen oder racemische Gemische vor. Alle diese Verbindungsarten sind Gegenstand der Erfindung. Beim vorstehend erläuterten Verfahren können als Ausgangsprodukte Racemate oder eines der. Enantiomeren verwendet werden. Bei Verwendung eines racemischen Ausgangsprodukts, lassen sich die erhaltenen Stereoisomeren im Endprodukt nach herkömmlichen Verfahren trennen, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation. Im allgemeinen wird die in be- zug auf das grundlegende asymmetrische Kohlenstoffatom L-isomere Verbindung bevorzugt.

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Γ

Die Verbindungen der Erfindung bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen Salze. Diese Salze mit Basen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Beispiele dafür sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Hatrium- und Kaliumsalze (diese sind bevorzugt), Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit Organischen Basen, wie Dicyclohexylämin-, Benzafchia-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Nicht-toxische, physiologisch verträgliche Salze werden bevorzugt, obgleich auch andere Salze wertvolle Eigenschaften aufweisen, beispielsweise bei der Isolation oder Reinigung der Produkte.

Die Salze werden auf an sich übliche Weise durch Umsetzung der freien Säure mit mindestens 1 Äquivalent einer entsprechenden Base, die das gewünschte Ion liefert, in einem Lösungsmittel oder in einem Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser unter anschliessender Entfernung des Wassers durch Gefriertrocknen hergestellt.

Durch Neutralisation des Salzes in einer unlöslichen Säure, beispielsweise einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstoff orm, wie Polystyrolsulfonsäure-Harz (z.B. Dowex 50), -■ oder mit einer wässrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Dichlormethan, kann die freie Säure erhalten werden, die gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt werden kann.

Weitere experimentelle Einzelheiten sind in den Beispielen wiedergegeben. Diese Beispiele dienen als Modell für die Herstellung von anderen erf indungsgemässen Verbindungen.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle hypotensive Wirkstoffe. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids

Angiotensin I in Angiotensin II. Deshalb eignen sich die

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Verbindungen der Erfindung zur Verringerung oder Linderung von mit Angiotensin im Zusammenhang stehendem Überdruck. Durch die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, wird Angiotensin I gebildet. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzyme (AGE) in Angiotensin II umgewandelt. Beim letztgenannten Produkt handelt es sich um eine aktive b'lutdruckerhöhende Substanz, die als Ursache von verschiedenen Formen von Überdruck bei verschiedenen Säugetieren, wie Ratten und Hunden, angesehen wird. Die Verbindungen der Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensin ·* (Renin) ■» Angiotensin I ·» (AGE) -» Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin Converting Enzyme hemmen und die Bildung der blutdruckerhöhenden Substanz Angiotensin II vermindern oder verhindern. Auf diese Weise lässt sich durch Verabreichung eines Präparats, das eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I· oder deren physiologisch verträgliche Salze enthält, ein von Angiotensin abhängiger Überdruck bei Säugetieren bessern. Eine einzelne Dosis, die vorzugsweise in 2 bis 4 Tagesdosen unterteilt ist, von etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag und vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg/ Tag bewirkt eine Verringerung des Blutdrucks bei Tierversuchen gemäss S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (1973). Das Präparat wird vorzugsweise oral verabfolgt, es kommen jedoch auch parenterale Verabfolgungswege, beispielsweise eine subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabfolgung in Frage.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als hypotensive Wirkstoffe. Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneipräparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen Trägerstoffen enthalten.

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Beispielsweise können die Verbindungen der Erfindung zur oralen Verabfolgung zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren und zur parenteralen Verabfolgung zu sterilen Lösungen oder Suspensionen konfektioniert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I oder von deren physiologisch verträglichen Salzen werden zusammen mit physiologisch, verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Aroma- und Geschmacks stoffen und dergleichen gemäss üblicher pharmakologischer Praxis zu Einheitsdosen verarbeitet«. Die Menge an Wirkstoffen in diesen Präparaten wird so gewählt, dass entsprechende Dosen innerhalb der vorstehend angegebenen Bereiche erzielt werden*

Beispiele für Hilfsstoffe, die den Tabletten, Kapseln oder dergleichen einverleibt werden können sinds Bindemittel, wie Tragant, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Verdünnungsmittel, wie Dicalciumphosphat oder mikrokristalline Cellulose, Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat_? Süssmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin,und Aromastoffe, wie Pfefferminzaroma, Wintergrünöl oder Kirschöl. Zur Herstellung von Kapseln können zusätzlich zu den vorgenannten Bestandteilen flüssige Trägerstoffe, wie Fettöle, verwendet werdenj'erner können verschiedene andere Bestandteile vorhanden'sein, die beispielsweise als Überzüge oder zur anderen Modifikation der physikalischen Form der Dosiseinheiten dienen. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack und/oder Zucker überzogen werden. Sirups oder Elixiere können den Wirkstoff, Saccharose als Süsstoff, Hydroxybenzoesäuremethyl- oder Propylester als Konservierungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe, wie Kirsch- oder Orangearomen,enthalten.

Sterile Präparate für Injektionszwecke lassen sich nach

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üblicher pharmakologischer Praxis herstellen, indem man den Wirkstoff in einem Trägerstoff, wie Wasser für Injections-" zwecke und ■ natürlich auftretende Pflanzenöle, zum Beispiel Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl oder Leinsamenöl, löst oder suspendiert.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäure

Ein Gemisch aus 50 g Thiolessigsäure und 66 g 2-(Trifluormethyl)-acrylsäure (vgl. M.W. Buxton und Mitarb., J. Chem. Soc. (1954-), S. 366) werden 1 Stunde auf einem Dampfbad

erwärmt und anschliessend 18 Stunden bei Raumtemperatur 15

stehengelassen. Durch Destillation des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäure.'

Beispiel 2 20

1 -( 3-Acetylthio-2-trif luormethylpropanoyl )-L-prolin-tert. - butylester

5,1 g L-Prolin-tert.-butylester werden in 40 mg Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Sodann werden eine Lösung von 6, g Dicyclohexylcarbodiimid in I5 ml Dichlormethan und unmittelbar danach eine Lösung von 6,5^: g 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäure in 5 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach 15-minütigem Rühren auf einem Eisbad und 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Ifiltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1~(3-Acetylthio-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester.

909.834/0875 "

Γ „33-

29067S8 Beispiel 5 1 ~( 5-Acetylthio-2- trif luorme thylpropanoyl )-L-prolin

S g 1-(3-Acetylthio-2-trifluormethylprOpano3rl)-L-prolin-» tert„-butylester werden in einem Gemisch aus 55 ml Anisol

und 110 ial Trifluoressigsäure gelöst«, Nach 1-stündiger Lagerung bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt» Der Rückstand wird mehrmals aus Ither/Hexan gefällt,. Man erhält 1-(3-Acetylthio-2-

trifluormethylpropanoyl)-L-prolin« 10

Beispiel 4 1-(3~Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin

4- S 1-(3-Acetylthio-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin .J₅ werden in einem Gemisch aus 8 ml Wasser und 8 ml konzenj triertem Ammoniak unter Stickstoff als Inertgas gelöst, Wach 25-minütigem Rühren "bei Räumtemperat\*r wird das Reaktionsgemisch gekühlt, angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin.

Beispiel 5 2-Brom-3,3 ■> 3-trif luorpropansäure

88„g 3 > 3»3-Trif luoranilin werden in einem Gemisch aus 250 g Kaliumbromid und 1240 ml 2,5 &■ Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird mit einem Eis/Salz-Bad auf 0⁰C gekühlt und in kleinen Mengen innerhalb von 1 Stunde unter heftigem Rühren mit 65»5 g Natriumnitrit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf dem Kühlbad gerührt und sodann mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne

eingedampft. Man erhält 2-Brom-3,313-trifluorpropansäure. 35

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Beispiele 2-Brom-3,3,5-trifluorpropansäurechlorid

Eine Lösung von 5 S 2-Brom-3,3 *3-trifluorpropansäure in 5 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 2-Brom-313»3-trifluorpropansäurechlöridi

Beispiel 7

1-(2-Acetylthio-3 ? 3 , 3-trif luorpropanoyl)-L-prolin

Eine Lösung von 5»75 g L-Prolin in 50 ml 1 η Natriumhydroxidlösung wird unter Kühlung in einem Eis/Wasser-Bad mit 12 g 2-Brom-3,3,3-trifluorpropansäureehlorid. versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden heftig gerührt. .Anschliessend wird eine Lösung von 4 ml Thiolessigsäure und 4,8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester wird die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und wieder mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die letztgenannte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäure (7 : 2) chromatographiert. Man erhält 1-(2-Acetylthio-

3 ϊ 3»3-trifluorpropanoyl)-L-prolin.

Beispiele

1-(2-Mercapto-3,3 ·, 3-trif luorpropanoyl )-L-prolin

4 g 1-(2-Acetylthio-3,3,3-trifluorpropanoyl)-L-prolin werden in einem Gemisch aus 8 ml Wasser und 8 ml konzentriertem Ammoniak unter Stickstoff als Schutzgas gelöst.

Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten bei Raumtemperatur

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xctrd das Gemisch angesäuert und mit EssigsäureäthyXester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-(2-Mercapto-3»3»3-trifluorpropanoyl)-L-prolin.

Beispiel- 9

1,1 '-/~Dithiobis-(2-trifluormethyl-5-propanoyl) 7-bis-. L-prolin

1 g 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin werden in Wasser, das mit 1 η Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 7 eingestellt ist, gelöst. Sodann wird eine äthanolische Jodlösung zugetropft, wobei der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung

im Bereich zwischen 6 und 7 gehalten wird. Nach Erreichen einer beständigen gelben Färbung wird die Jodzugabe beendet. Sodann wird mit "Natriumthi ο sulfat entfärbt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und

zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,1'-/"Dithiobis-(2-trifluormethyl-3-propanoyl)_>_7-bis-L-prolin.

Beispiel 10

ÜTatriumsalz von 1-(3-Acetylthio-2-trifluormethylpropanoyl)~ L-prolin

Eine Suspension von 1 g 1-(3-Acetylthio-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin in 10 ml Wasser wird durch Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 8 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält das Natriumsalz von 1-(3-Acetylthio-2-trifluormethylpropanoyl )-L-prolin.

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Beispiel 11 1 - ( 3-Acetylthio-2-trif luorme thylpropanoyl )-4-, 4-dif luor-L-prolin

Eine Lösung von 7,5 S 4,4-Difluor-2-prolin in 50 ml 1 η Natriumhydroxidlösung wird auf einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und mit 12 g J-Acetylthio^-trifluormethylpropansäurechlorid (hergestellt gemäss Beispiel 6 aus 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäure und Thionylchlorid) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Nach. Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird das wässrige Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-(3-Acetylthi o-2-trif luorme thylpr opanoyl )-4-, 4-dif luor-L-

prolin.

Bei" spiel 12

1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-4-,4-- difluor-L-prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4- 1~(3-Acetylthio-2-trif luorme thylpr opanoyl )-4,4-dif luor-L-prolin anstelle von 1-(3-Acetylthio-2-trif luorme thy lpropanoyl)-L-prolin so erhält man 1-(3-Mercapto- 2-trifluormethylpropanoyl)-4,^-difluor-L-prolin.

Beispiel 13

1,1'-/~Dithiobis-(2-trifluormethyl-3-propanoyl) 7-bis-4,4-difluor-L-prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 9 1-(3-Mercapto-2-tr if luorme thylpr opanoyl )-4-,4~dif luor-L-prolin anstelle von 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin so erhält man 1,1-/~Dithiobis-(2-trifluormethyl-3-pro-

panoyl )_7'-bis-^zl-, 4—dif luor-L-prolin. 35

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Γ ■ ■ ■

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■3 . Beispiel W

1₌(4·, 4- ₀4°Srif luor~2-butenoyl )-Xi-prolia.

7,0 g (0,1 Mol) Borsäureanhydrid (hergestellt durch. Schmelzen von Borsäure in einem Platinschmelztiegel und Zerkleinern unter Stickstoff) werden in einem 50 ml-Kolben, der mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet ist, mit 32,2 g (0,173 Mol) Äthyl-3-hydroxy-4-,4,4-trifluorbutanoat versetzt. Das Gemisch wird mit einem Salzbad auf 180⁰C erhitzt, bis das gesamte Anhydrid gelöst ist (6 Stunden). Sodann wird die Temperatur auf 35O°C erhöht, wobei sich 23 ml Destillat in der Falle ansammeln. Das Destillat wird in den Reaktionskolben zurückgegeben und die Erhitzungsstufe wird wiederholt. Dieses Verfahren wird 4 mal wiederholt, um eine komplette Entwässerung des Hydroxyesters zu gewährleisten. Das Destillat wird in Petroläther gelöst, über Phosphorpentoxid getrocknet und destilliert«, Man erhält 10 g 4,4,4-Trifluor-2-butensäureäthylester vom Kp. 115 bis 120⁰C und 650 mg 4,4,4-Trifluor-2-butensäure vom Kp. 150⁰C und vom F. (nach tlmkristallisation aus Pentan) 53 bis 55°G.

Der Ester wird mit 24- ml 10-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung vereinigt und 6 Stunden bei 25⁰C gerührt.

Das Gemisch wird sodann mit Wasser verdünnt und zur Ent-25

f ernung von unverändertem Material mit "Methylenchlorid

extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt. Das Gemisch wird 3 mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat ge-30

trocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstands erhält man kristalline 4-,4·,4—Trifluor-2-butensäure vom Kp. 145 bis 153°C, die nach Umkristallisation aus Pentan einen F. vom 54 bis 55°C aufweist. Die Ausbeute be^ trägt 4,6 g.

9Q983W087S

Γ

Ein Gemisch aus 4,91 g (35 mMol) 4,4,4-Trifluor-2-butensäure, 4,73 g (35 mMol) Hydroxybenzotriazol, 6,00 g (35 .mMol) L-Prolin-tert.-butylester und 7,22 g (35 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 200 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat 2 mal mit je 50 ml 5-prozentiger Natriumhydrogensulfatlösung und 2 mal mit je 50 ml gesättigter NatriumhydroggncarbonatlÖsung gewaschen. Anschliessend wird über Natriumsulfat

getrocknet und eingedampft. Das

erhaltene öl wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 8,7 g Feststoff vom F. 95 bis 100⁰C, der bei der Dünnschichtchromatographie - an Kieselgel EM unter Verwendung eines 50/50-Gemisches von Essigsäureäthylester und Methylenchlorid einen einzigen Flecken vom R„-Wert 0,85 ergibt.

4,0 S (13*6 mMol) des vorstehend erhaltenen 1 -(4,4,4-Trif luor-2-butenoyl )-L-prolin-t ertr-butylesters werden mit 60 ml Trifluoressigsäure und 13 -ml Anisol vermischt und 1 Stunde unter Stickstoff gerührt. Der nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in 10 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird in 500 ml Pentan gegossen. Dieses Fällungsverfahren wird wiederholt. Der Rückstand wird 72 Stunden bei 0⁰C stehengelassen, wobei Kristallisation eintritt. Das erhaltene 1-(4,4,4-Trifluor-2-butenoyl)-L-prolin wird aus Essigsäureäthylester/Hexan umkristallisiert. Man erhält 2,48 g Produkt vom F. 119 bis 120⁰C.

Beispiel 15

1 -{ 3-Mercap to-4,4,4-trif luorbutanoyl )-L-prolin 1,5 ml Thiole s sigsäure werden unter Argon mit 720 mg (3 mMol) 1-(4,4,4-Trifluor-2-butenoyl)-L-prolin vereinigt.

^L 9098 3 4/Ö87S

Bas Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Die überschüssige Thiolessigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende 1-(3-Acetylthio-4,4,4-trif luorbutanoyl )-L-prolin wird mit wässriger Ammoniaklösung (15 ml konzentriertes Ammoniak + 15 ^l Wasser) vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch mit Eis verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird 3 mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert«. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses öl wird durch Lösen in Wasser (2-fach destilliert), Behandeln der Lösung mit Aktivkohle und Filtrieren durch ein Millipore-Filter (0,4 m und anschliessend 0,08 m) gereinigt. Nach Lyophilisation dieser Lösung erhält man 700 mg 1-(3-Mercapto-4,4,4-Trifluor~ butanoyl)-L-Prolin als farbloses Glas. Der R^-Wert (Benzol-Essigsäure = 7 ' 1). beträgt 0,24.

Beispiel 16 3-Acetylthio-4,4,4-trifluorbutansäurechlorid "

"Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 4,4,4-Trifluor-2-butensäure anstelle von 2-Trifluormethylacrylsäure, so erhält man 3-Acetylthio-4,4,4-trifluorbutansäure, die anschliessend gemäss Beispiel 6 mit Thionylchlorid zu

3-Acetylthio-4,4,4-trifluorbutansäurechlorid chloriert wird.

Beispiel 17

1-(3-Mercapto-4,4,4-trifluorbutanoyl)-4,4-duf luor-L-prolin 30

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 11 1-(3-Acetylthio-4,4,4-trifluorbutansäurechlorid anstelle von 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäurechlorid und unterwirft man das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 4, so erhält man 1-(3-Mercapto-4,4,4-tr if luorbutanoyl )-4,4-difluor-L-prolin.

90983^/0875

* - 4o -

Beispiel 18 1 ,1 ^>-/^r"Dithiobis-(4,4_< ^z<~trifluor-3-butarLoyl) 7-bis-L-prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 11 1-(3-Mercapto-4,4,4-trifluorbutanoyl)-L-prolin anstelle von 1-(3-Mercapto 2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin, so erhält man 1,1'-/~Dithiobis-(4,4,4-trifluo3?-3-butanoyl)_7-bis-L-prolin.

Beispiel 19 cis^-Fluor-L-prolin-hydrobromid

a) N-Carbobenzyloxy^-hydroxy-L-prolin-methylester

12,4 g (0,04? Mol) H-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin werden gemäss JACS, Bd. 79 (1957), S. 191 mit Diazomethan in Dioxan/Diäthyläther verestert. Um ein Gefrieren des Dioxans zu vermeiden, beginnt die Zugabe der Diazomethanlösung bei 10⁰C und wird bei 0 bis 2°C beendet. Die Ausbeute an nahezu farblosem, viskosem Öl beträgt 14,6 g (100 Prozent d.Th.).

b) N-Carbobenzyloxy-4-tosyloxy-L-prolin-methylester

Eine Lösung von 14,5 S (0,052 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin-methylester in 30 ml Pyridin wird bei -5 bis -8⁰C tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 11 g (0,058 Mol) Tosylchlorid in 15 ml Pyridin versetzt. Die blassgelbe Lösung wird 3 Tage in der Kälte stehengelassen und anschliessend mit 300 ml eiskalter 2 η Salzsaure versetzt. Das ausgefällte gummiartige Produkt wird mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 100 ml zusätzlichem Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein blassgelbes viskoses Öl. Dieses Öl wird in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zur Fällung eines öligen Produkts mit 400 ml Wasser versetzt. Dieses Produkt kristallisiert allmählich beim Animpfen, Schaben an

^L 909834/087S

der Glaswand und Abkühlen. Man erhält 17,4 g (77 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 62 bis 65°C Nach Umkristallisation aus 85 ml Isopropanol erhält man 15,9 g (70 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-4-tosyloxy-L-prolin-methylester als farblosen Feststoff vom F. 67 bis 69⁰Co /~oc _7^⁶ _3oo (_{c =} 1; Methanol).

c ) eis-N-Carbobenzyloxy-4-fluor-L-prolin-methyle ster

Eine Suspension von 19,1 g (0,044- Mol) N-Carbobenzyloxy-4-tosyloxy-L-prolin-methylester in 100 ml redestilliertem Diäthylenglykol wird unter Rühren bei 42°C (unter Argon) mit 19,1 g (0,33 Mol) wasserfreiem Kaliumfluorid behandelt. Die erhaltene Lösung wird 20 Stunden auf 81 bis 84°C erwärmt«, Die nach dem Abkühlen erhaltene hellgelbe Lösung wird zu 18,6 g (100 Prozent d.Th.) cis~N-Carbobenzyloxy-4-fluor-L-prolin-methylester in Form eines hellgelben Öls aufgearbeitet.

d) cis-N-Carbobenzyloxy^-fluor-L-prolin

18_t4 g (etwa 0,044 Mol) cis-N-Carbobenzyloxy-4-fluor-L-prolin-methylester werden in 140 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei -1 bis 4⁰C tropfenweise mit 33 ml (0,066 Mol) 2 η Natriumhydroxidlösung versetzt und anschliessend 1 Stunde bei O⁰G und über Nacht bei Kaumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen von etwa der Hälfte des Lösungsmittels mittels eines Rotationsverdampfers wird die Lösung mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Diäthyläther gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen), unter Kühlung mit 12,5 ml 1 : 1-SaIζsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und 4 mal mit je 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 13?8 g eines blassgelben viskosen Öls. Dieses Öl wird in 60 ml Äthanol gelöst, mit 5»1 g Cyclohexylamin

^L 909834/087S

in. 10 ml lthanol behandelt und mit 900 ml Diäthyläther verdünnt. Beim Animpfen und Schaben fällt kristallines Cyclohexylaminsalz von cis-N-Carbobenzyloxy-4-fluor-L-prolin aus. Nach Abkühlen über Nacht erhält man 11,0 g Produkt vom 1. 180 bis 183°C (Sintern bei 175°C). Nach Umkristallisation aus 70 ml Äthanol erhält man 7,6 g farblosen Feststoff vom Έ. 185 bis 187°C.

/~a_7Jp -40° (c = 1; Methanol).

Das Cyclohexylaminsalz wird in 75 ^ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 4-5 ml Salzsäure behandelt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit je 75 ^ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Anschliessend werden die vereinigten organischen Phasen über MgSO^ getrocknet. Die nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene freie Säure, d.h. cis-N-Carbobenzyloxy-4-fluor-L-prolin, kristallisiert nach einer endgültigen Trocknung bei 0,2 Torr und 45°C. Die Ausbeute

beträgt 5,7 g (49 Prozent d.Th.). Der P. beträgt 116 bis 20

e) cis^-Fluor-L-prolin-hydrobromid

5,5 g (0,021 Mol) cis-N-Carbobenzyloxy-^-fluor-L-prolin.

werden mit 28 ml Bromwasserstoff in Essigsäure (30 bis 32 Prozent) behandelt, lose verstöpseit und 1 Stunde gerührt. Das gelbe Gemisch wird mit 300 ml Diäthyläther versetzt. Nach dem Absetzen des kristallinen Produkts wird die Ätherphase dekantiert. Das Material wird durch Dekantieren mit 300 ml frischem Diäthyläther gewaschen.

Das Produkt wird schliesslich auf einem Dampfbad mit 70 ml Methyläthylketon erwärmt, 2 Stunden gekühlt, mit kaltem Methyläthylketon und mit Diäthyläther gewaschen und schliesslich unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute an nahezu farblosem Feststoff, d.h. cis-4-:Fluor-L-prolin-hydrobromid beträgt 3,8 g (86 Prozent d.Th.).

909834/Ö87S

29Q6768

Der F. beträgt 189 Ms 191⁰G (Zers.). /~<x_7^⁶ -19° (c = 1; Methanol).

Ein Teil des rohen Hydrobromids wird in die freie Säure übergeführt, indem man es über eine mit dem Ionenaus— tauscherharz Dowex1-X8 gepackte Säule gibt.

Beispiel. 20
cis-1 -/~D-3- (Acetyl thio )-2-me thy lpr opanoyl 7-4-f luor- L-prolin

4,5 g (0,021 Mol) cis-4-Fluor-L-prolin-hydrobromid und 4,2 g (0,023 Mol) D^-Acetylthio^-methylpropansäurechlorid werden in 50 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat, um während der Acylierung (etwa 20 Minuten) den pH-Wert bei 8,0 bis 8,2 zu halten, umgesetzt* Das Gemisch wird nach einer weiteren Stunde durch 2-maliges Waschen mit je 50 ml Essigsäureäthylester, Überschichten mit Essigsäureäthylester, Ansäuern mit Salzsäure auf den pH-Wert 2, Sättigen mit Natriumchlorid und Trennen der Phasen aufgearbeitet. Die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der nach dem Abdampfen des Essigsäureäthylesters erhaltene feste Rückstand wird unter Diäthyläther verrieben. Sodann wird das Eindampfen wiederholt. Man erhält 5»4 g (93 Prozent d.Th.) farbloses Produkt vom F. 146 bis 148°C (Sintern bei 133°C). /~a_7 ^⁶ -132° (c = 1; Methanol). Das Dicyclohexylaminsalz wird hergestellt durch Zugabe von Dicyclohexylamin zum cis-1 -/~D-3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl^7-4-fluor-L-prolin in 70 ml Essigsäureäthylester. Es kristallisieren 8,1 g Salz vom F. 202 bis 204°C (Sintern bei 187°C) aus. /~oc__7 ψ -72° (c = 1; Methanol). Nach Kristallisation aus 90 ml Isopropanol erhält man 7,0 g Produkt vom F. 205 "bis 207⁰G (Sintern bei 190⁰C).

£~^aJ7 T)⁶ -74°. Eine aus Äthanol umkristallisierte Probe zeigt keine weiteren Veränderungen des Schmelzpunkts

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^Γ -44-

und des /~α·_7_ -Werts.

16,9 S des Dicyclohexylaminsalzes werden durch Verteilung zwischen 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung und Essigsäureäthylester wieder in die freie Säure zurückverwandelt (60 ml 10% KHSO^; 4 Extraktionen mit je 50 ml Essigsäureäthylester). Die organischen Phasen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft; Man erhält 4,1 g (71 Prozent d.Th.) farblose freie Säure vom P. 154- bis 156⁰C (Sintern bei 140⁰C). /fa_7 ψ -142° (c = 1; Methanol ) c

Beispiel 21 cis-4-3Pluor-1 - (D-g-mercapto-2-me thylpropanoyl )-Ιι-ρΓθϋη 3»9 S (0,014 Mol) cis-1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl_7-4-fluor-L-prolin werden in 22 ml Wasser, das 9 ml konzentrierte Ammoniaklösung enthält, hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Pha-

se wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,3 g glasartiges Produkt, das beim Trocknen bei 0,2 Torr und 50⁰C langsam kristallisiert. Dieses Material wird mit 20 ml Essigsäureäthylester (unter leichtem Erwärmen unter Argon) verrieben, mit 25 ml Hexan verdünnt, angerieben und über Nacht (unter Argon) gekühlt. Nach Filtration unter Argon, Vaschen mit Hexan und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 2,8 g (85 Prozent d.Th.) cis-4-Eluor-1-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin als farblosen Peststoff vom P.

bis 137⁰C (Sintern bei 129°C). £OlJJ ψ -116° (c = 15 Methanol).

Beispiel 22 1 -/"3-(Acetylthio )-2-chlorpropanoyl 7-L-prolin

(Isomer A)

1,44 g L-prolin und 667 mg Natriumcarbonat werden in 17 ml

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-A₅-

Wasser gelöst und auf einem Eisbad gerührt. Anschliessend werden 2 g Natriumcarbonat in 8,5 mg Wasser und unmittelbar darauf 2,5 g 3-Acetylthio-2-chlorpropansäurechlorid zugesetzt. Sodann wird das Eisbad entfernt. Nach 30 Minuten bildet sich ein Niederschlag, der durch Zusatz von 17 ml Wasser in Lösung gebracht wird. Nach insgesamt 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch 2 mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt, in Essigsäureäthylester extrahiert, über Magnesiumsulf at getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,3 g Produkt in Form eines rohen Öls.

Dieses Öl wird auf eine mit 100 g Kieselgel gepackte Säule aufgesetzt und mit einem Gemisah aus Benzol und Essigsäure (7:1) eluierto Man erhält 2 g Produkt, das aus Wasser zu 450 mg 1-/*"3-(A.cetylthio)-2-chlorpropanoyl__7-Ii-prolin vom 3?. 111 bis 113°C kristallisiert. Z"°l7d ~^°° (c = 1; Äthanol).

Beispiel 23

1 -/"~3- (Acetyl thio ) -2-chlorpropanoyl7--L--prolin (Isomer B)

Die wässrigen Mutterlaugen von Beispiel 22 werden lyophilisiert und an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäure im Verhältnis von 7 :1 chromatographiert. Die Fraktionen mit einem Gehalt an TJV-absorbierendem Material, die sich bei der Dünnschicht-

Chromatographie als homogen verhalten, werden vereinigt, zur Trockne eingedampft und aus Wasser kristallisiert. Man erhält 800 mg Produkt vom Έ. 90 bis 109⁰C. /~*oc_7 ^5 -4° (c = 2,1? Äthanol). Die Mutterlaugen werden durch Gefriertrocknen zur Trockne eingedampft. Das verbleibende

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■ -ι

2306768

1-/~3-(Acetylthio)-2-chlorpropanoyl-L-prolin (Isomer B) wird aus einer Miscliung von Diäthyläther und Hexan kristallisiert. Man erhält 380 mg Produkt vom F. 108 bis 11O°C. /fa_7 ψ + 17,6 (c = 1,25; Äthanol).

Beispiel 24· 1 -/~3-(Acetylthio )-2-brompropanoyl "T-

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 22 3-Acetylthio-2-lDrompropansäurechlorid anstelle von 3-Acetylthio-2-chlorpropansäurechlorid, so erhält man 1-/~3-(Acetylthio)-2-brompropanoyl_7-Ii-prolin vom F, 109 bis 110⁰C. /~o__7-n -162° (c = 1,39; Äthanol).

Beispiel 25 cis-4—Chlor-1-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 20 cis-4—Chlor-Ii-prolin (aus J.Chem. ,"Bd. 20 (1967), S.1493) anstelle von cis-4—Fluor-L-prolin-hydrobromid und unterwirft das er-2Q haltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 21, so erhält man cis-1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl—4—chlorprolin und cis-4-Chlor-1-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin.

Beispiel 26

trans-4—Brom-1 - (D-3-mercap to-2-methylpropanoyl )-L-prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 20 trans-4—Brom-L-prolin (aus J. Chem., Bd. 20 (1967), S. 14-93) anstelle von cis-4—I^lluor-L-prolin-hydrobromid und unterwirft das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 21, so erhält man trans-1 -/~t)-3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl_7-4— brom-L-prolin und trans-4-Brom-i-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin.

^L 909834/087S

Γ "1

Beispiel 27

cis-4-Jod-1-(D-3-inercapto-2-me thy !prop anoyl-L-prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 20 cis-4—Jod-L-prolin anstelle von cis-4-Fluor-L-prolin-hydrobromid und unterwirft das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 21, so erhält man cis-1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methylpropanpyl^L-^—god-L-prolin und cis-4~Jod-1-/TD-3-mercapto-2-methylpropanoyl_7-L-prolin.

Beispiel 28

cis-4-Fluor-i -( 3-mercapto-2-trifluorme thylpropanoyl )-L-prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 20 3~Acetylthio-2-trifluormethylpropansäurechlorid anstelle von 3-Acetylthio-2-methylpropansäurechlorid und unterwirft das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 21, so erhält man cis-1-/~3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropanoyl_J7~^zl—f3.uor-L-prolin und cis-4—Fluor-I-(3-mercapto-2-trifluormethylpropanoyl )-L-prolin.

Beispiel 29

cis-3-^'luor-DL-prolin-hydrobromid

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 19 N-Carbobenzyloxy-3-hydroxy-I)L-prolin (J. Am. Chem. Soc, Bd. 85 (1963), S. 2824) anstelle von N-Carbobenzyloxy-A—hydroxy-L-prolin, so erhält man cis-3-E'luor-DL-prolin-hydrobromid«.

Beispiel 30 οχβ-3-^^ογ-1 - (D-3-mercapto-2-me thylpropanoyl) -DL-prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 20 cis-3-3?luor-DL-prolin-hydrobromid anstelle von cis-4—]?luor-DL-prolin und unterwirft das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 21, so erhält man cis-1-/~D-3-(Acetylthio )-2-methylpropanoy]7-

3-fluor-DL-prolin und ei5-3-I¹IuOr-I-(D-3-niercapto-2-me-35

thylpropanoyl )-DL-prolin.

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- 48 -

Beispiel 31 cis-3-Chlor-i - (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L--prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 20 cis-3-Chlor-L-prolin (erhalten aus 3-Hydroxyprolin gemäss Aust. J. Chem., Bd. 20 (1967), S. 1493) anstelle von cis-4-:Fluor-L-prolin und unterwirft das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 21, so erhält man cis-1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl_7-3-chlor-L-prolin und cis-3-Chlor-1-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin.

Beispiel 32 4^4-Dichlor-1-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L·-prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 20 4,4-Dichlor-L-prolin (hergestellt aus 4-Eeto-L-prolin~diketopiperazin und Phosphorpentachlorid gemäss J. Med. Chem. ^ Bd, 20 (1977)? S.1176) anstelle von cis-4-Pluor~L-prolin-hydro/ unterwirft das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 21, so erhält man 1-/f"D-3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl_7-4,4-dichlor-L~prolin und 4,4-Dichlor-1-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin.

Beispiel 33

1,1 ^l-/~Dithio'bis-(2-D-methylpropanoyl) 7-t>is-/^r"(cis-4- fluor)-L-prolin "7

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 9 eis-4-3?luor-1-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-Ir-prolin anstelle von 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyi)-L-prolin, so erhält man 1,1 ^l-/~Dithiobis-(2-D-methylpropanoyl)_7-bis-/~(cis-4-fluor)-L-prolin.

Beispiel 34

4,4-Dif luor-1 - ( 3-mercaptobutanoyl )-Ι-ρΓθϋη Verwendet man im Verfahren von Beispiel 11 3-Acetylthiobutansäurechlorid anstelle von 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäurechlorid und unterwirft das erhaltene

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Γ Π

Produkt dem Verfahren von Beispiel 12, so erhält man 1-(3-Acetylthiot)utanoy-l)-4-,4-difluor-L-prolin und 4-,4~ Dif luor-1 - ( 3-mercaptobutanoyl )-L-prolin.

Beispiel 35 1-(3-Propanoylthio-2-trifluormethylpropanoyl)-L--prolin

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 Thiopropansäure anstelle von Thioessigsäure und unterwirft das erhaltene Produkt den Verfahren der Beispiele 2 und 3» so erhält man 3-Propanoylthio-2-trifluormethylpropansaure, 1 - ( 3-Propanoylthio-2-trif luormethylpropanoyl )-L-prolin-ter t. -"butylester und 1-(3-Propanoylthio-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin.

Beispiel 36

3-(4-Methoxybenzyl)-thio-2-trifluormethylpropansaure

Ein reines Gemisch aus 3»9 g 1-Trifluormethylacrylsäure und 4,3 g 4-Methoxybenzylthiol wird 1 Stunde bei 100 bis 110⁰C gerührt«, Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt» Der erhaltene Feststoff wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält ein Produkt vom F, 72 bis

Beispiel 37

1 -/~3- (4—Methoxybenzyl )-thio-2-trif luormethylpropanoyl_7-L-prolin-tert.-butyle ster

Eine Lösung von 6,5 g 3-(4-Methoxybenzyl)-thio-2-trifluormethylpropansäure und 3?76 g Prolin-tert„-butylester in 5OO ml Dichlormethan wird bei 0⁰C gerührt und mit 4,53 g

Dicyclohexylcarbodiinid behandelt. Nach einer Behandlungs— zeit von 30 Minuten bei 0⁰C und über ÜTacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch abfiltriert und das Filtrat bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase

wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne 35

exngedampft» Bei der Dünnschichtchromatographie an Kiesel-

909834/087S

Γ Π

gel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 95 : 5 ergeben sich zwei Hauptflecken mit R~-Werten von 0,46 und 0,51,

entsprechend den beiden Diastereoisomeren. 5

Beispiel 38 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin

Eine Lösung von A-,47 g 1-/~3-(4-Methoxybenzyl)-thio-2-trif luorme thy lpropanoyl_7-L~prolin-tert. -butyle s ter ( erhalten gemäss Beispiel 37) in 10 ml Anisol wird auf 0⁰C gekühlt und mit 100 ml Trifluoressigsäure und anschliessend mit 3*18 g Quecksilber(II)-acetat versetzt. Anschliessend wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch 1 Stunde bei

Baumtemperatur gerührte Der nach dem Eindampfen des Ge-15

misches unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan verrieben. Das unlösliche Material wird in Wasser suspendiert. Durch die Suspension wird 10 Minuten Schwefelwasserstoff durchgeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Man erhält 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin als amorphen Feststoff vom R^- Wert 0,29 bis 0,31 (Kieselgel-Benzol: Essigsäure ^7:1.

Beispiel 39 3-Acetylthio-2-chlorpropansäurechlorid*

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 2-Chloracrylsäure anstelle von 2-Trifluormethylacrylsäure und setzt das erhaltene Produkt mit Thionylchlorid um, so erhält man 3-Acetylthio-2-chlorpropansäure und 3--A-cetylthio-2-chlorpropansäurechlorid.

Beispiel 40 D-3-Acetylthio-2-methylpropansäurechlorid Eine Suspension von 150 g (690 mMol) 1-(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl )-L-prolin in 1274 ml Wasser und 426 ml

909834/O87S

(5,526 Mol) konzentrierter Salzsäure wird 8 Stunden unter Rückfluss und unter Rühren erwärmt« Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann 10 mal mit je 400 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden unter Stickstoff als Schutzgas über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingedampft. Der Rückstand (81,2 g) wird mit 176 ml (1,809 Mol) Essigsäureanhydrid und 180 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 1000 ml Essigsäureäthylester gelöst* Die Lösung wird zunächst mit 200 ml 5-prozentiger, mit Natriumchlorid gesättigter Salzsäure (pH-Wert der Waschflüssigkeit 2) und dann mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung (2 mal, pH-Wert der zweiten Waschflüssigkeit 7) gewaschen. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 96,9 g (86,5 Prozent d.Th.) eines klaren öligen Rückstands der optischen Drehung /~ocJ7 -η = -61,8° (CHCl,). Dieser Rückstand wird mit 83 ml (1,173 Mol) frisch destilliertem Thionylchlorid versetzt» Die erhaltene Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Gasentwicklung auftritt. Das überschüssige Thionylchlorid wird sodann bei einer Badtemperatur von 5O⁰C unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 56,9 g D-3-

Acetylthio-2-methylpropansäurechlorid vom Kp. 40 bis 44°C/ 0,17 Ms 0,2 Torr. /~<x_7 ψ -42,5° (c = 2; Methanol).

Beispiel 41 3-Acetylthio-2-brompropansäurechlorid

"Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 2-Bromacryl säure anstelle von 2-Trifluormethylacrylsäure und setzt das erhaltene Produkt mit Thionylchlorid um, so erhält man

3-Acetylthio-2-brompropansäure und 3--A.cetylthio-2-brom-35

propansäure chlorid.

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Beispiel 42 trans-1 -/~Ί)-3- (Acetylthio )-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-fluor-L-prolin

A) trans-1 -Carbobenzyloxy-4-fluor-L-prolin 5

Eine Lösung von 6,2 g trans-1 -Garbobenzyloxy-4~fluor-L-prolin-methylester in 50 ml Methanol wird bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 11,5 ml 2 η Natriumhydroxidlösung versetzt und nach. 1-stündigem Stehenlassen bei O⁰C über Nacht

^g auf Raumtemperatur gebracht. Sodann wird das Reaktionsge—' ■ misch unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Yclumens eingedampft und hierauf mit 100 ml Wasser verdünnt. Das wässrige Reaktionsgemisch·wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Itherextrakte werden verworfen« Die wässrige Lösung wird unter Kühlung mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und sodann 4 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingedampft«. Man erhält das gewünschte Produkt, das durch Umwandlung in das Cyclohexylaminsalz vom F« 194 bis 196°C gereinigt wird«. /~a_7 25 ~^° (^{c =} Methanol).

Die freie Säure erhält man durch Suspension des Cyclohexylaminsalzes in 25 ml Essigsäureäthyles.ter mit 22 ml 1 η Salzsäure und 4-maliges Extrahieren der wässrigen Phase mit «je 35 ml Essigsäureäthylester. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das gewünschte trans-1-Carbobenzyloxy-4-fluor-L-prolin.

B) trans-4-]Tluor-L-prolin-hydrobromid Ein Gemisch aus 3 g trans-1-Carbobenzyloxy-4-fluor-L-

909834/087B

^ prolin und 15 ml einer 30 "bis 32-prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird 1 Stunde gerührt und sodann mit I50 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Lösungsmittel wird vom Niederschlag dekantiert. Der Niederschlag wird sodann mit frischem Diäthyläther und

schliesslich mit Methyläthylketon verrieben. Das trans-4~ !■luor-L-prolin-hydrobromid weist einen Fo von 162 bis 164-⁰C (Zers.) auf. />_7 ψ -30° (c = 1%; Methanol).

C)brans-1 -/D- 3- (Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl 7-4-fluor-L-prolin

Eine Lösung von 1,9 S trans-4—Fluor-L-prolin-hydrobromid in 25 ml kaltem Wasser wird unter Rühren mit 1 g Natriumhydrogencarbonat versetzt, um den pH-Wert auf 8,2 einzu-

stellen» Anschliessend werden unter weiterer Kühlung auf 5°C 1,8"g D^-Acetylthio^-methylpropionylchlorid in-2,5 ml Diäthyläther unter Rühren zugetropft, wobei der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 25~prozentigen Na-

triumcarbonatlösung auf etwa 8,2 bis 8,3 gehalten wird. 20

Nach Beendigung der Zugabe wird noch 1 Stunde gerührt und gekühlt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 2 mal mit je 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden verworfen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Essigsäureäthylester versetzt und sodann unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Abtrennen der Essigsäureäthylesterphase wird die wässrige Phase 3 mal mit je 25 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert.

Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden.über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte Produkt. Das Dicyclohexylaminsalz wird hergestellt, indem man das Produkt in 25 ml Essigsäureäthylester löst und die Lösung

mit 1,8g Dicyclohexylamin in 35 ml Essigsäureäthylester

909834/087S

γ -ι

" ⁵⁴~ 2S06768

versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus

Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das Dicyclohexylaminsalz von trans-1-/~D-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-4-fluor-L-prolin vom P. 209 ois 211⁰C. /~α_7Jp -85° (c = 1%; Methanol).

Die fr-eie Säure wird hergestellt, indem man das Dicyclohexylaminsalz in 5-prozentiger wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung löst und sodann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte trans-1-/~D_3_ (Acetyl thio )-2~methyl-1 -oxopropyl_7-4~f luor-L-

prolin.
15

Beispiel 4-3

' trans-4-Fluor-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin

Durch eine kalte Lösung von 4,2 ml konzentrierter Ammoniak-20

lösung in 16 ml Wasser wird Argon geleitet. Diese Lösung wird unter Rühren und unter Argon als Schutzgas mit 1,8 g trans-1-/~D-3-(Acetyl thio )-2-methyl-1 -oxopropyl_7-4-f luor-L-prolin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2

Stunden gerührt und sodann mit Essigsäureäthylester ex-25

trahiert, der dann verworfen wird. Die wässrige Phase wird gerührt und mit 30 ml Essigsäureäthylester versetzt. Sodann wird die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; Fach dem Sättigen der wässrigen Phase

mit Natriumchlorid wird die Essigsäureäthylesterphase 30

abgetrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 30 ml Essigsäuremethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte trans-4~Fluor-1-

909834/0875

290

/™D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin. /~α_7 -112° (c = 1%; Methanol).

Be i s ρ i e 1 44 1 -/TD-3-(Acetylthio )-2-methyl-1 -oxopropyl 7-4,4-difluor-r L-prolin

A) 1-Carbobenzyloxy-4,4-difluor-L-prolin-methyle ster

Eine gekühlte Lösung von 3,3 g i-Carbobenzyloxy-4-keto-•J0 L-prolin-methylester in 80 ml MethylendiChlorid wird tropfenweise mit 3*3 ml Diäthylaminoschwefeltrifluorid versetzt., Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Sodann werden etwa 100 g zerkleinertes Eis unter Rühren zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase 2 mal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält den gewünschten 1 --Carbobenzyloxy-4,4-difluor-L-prolin-methyle ster.

B) 1-Carbobenzyloxy-4,4-difluor-L-prolin

Eine Lösung aus 5*6 g 1 -Carbobenzyloxy-4,4-dif luor-L-prolin-me thyle ster in 50 ml Methanol wird bei 0 bis 5⁰C tropfenweise mit 11,5 ml 2,;η·Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei O⁰C stehengelassen und sodann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft und sodann mit 100 ml Wasser verdünnt. Das wässrige Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Die wässrige Losung wird unter Kühlung mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und sodann 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsul-

*- . 909834/0875 -

Γ Π

2908768 · fat getrocknet und eingedampft. Man erhält das gewünschte

durch 1-Carbobenzyloxy-4-,4~dif luor-L-prolin. Dieses Produkt wird/ Umwandlung in das Cyclohexylaminsalz gereinigt. Der Έ. des Produkts beträgt 180 bis 185°C /~α__7 ψ = -24·° (c= 1%5 Äthanol).

Die freie Säure erhält man durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Cyclohexylaminsalz es mit Salzsäure, und anschliessendes 4- -maliges Extrahieren des Gemisches mit ge 30 ml Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte 1 -Carbobenzyloxy-^ ,4—dif luor-L-prolin.

C)A-, 4—Dif luor-L-prolin-hydrobromid

Ein Gemisch aus 2,4· g 1-Carbobenzyloxy-4-,4~difluor-L-prolin und 12 ml einer· 30 bis 32-prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in "Essigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 300 ml wasserfreiem

Diäthyläther versetzt. Der nach dem Abkühlen des Gemisches ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Das gewünschte 4-,4-Difluor-L-prolin-hydrobromid weist einen Έ. von 163 *>is 165°C

(Zers.) auf. /"α 7 S⁵ = ~^° (c = ^Λ°Μ Methanol).- - - u

D) 1-/"D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-,4-dif luor-L-prolin

Eine Lösung von 2,7 S 4·, 4~D if luor-L-prolin-hydrobromid in 30 ml Wasser wird unter Rühren auf 5°C gekühlt und zur Einstellung des pH-Werts auf 8,4- mit festem Carbonat .versetzt. Anschliessend werden unter weiteren Kühlen und Rühren tropfenweise 2,4- g D-3-Acetylthio-2-methylpropionylChlorid in 3 ml wasserfreiem Diäthyläther zugegeben, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer 25-prozentigen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf 8,1 bis

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"⁵⁷~ 23067B8

8,3 gehalten wird» Fach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde gerührt und gekühlt. Sodann wird das Reaktionsge-

Sisch 2 mal mit de 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert, ie Extrakte werden verworfen.
Die wässrige Phase wird mit 50 ml Essigsäureäthylester

versetzt und unter Eühren und Kühlen tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt. Die Essigsäureäthylesterphase wird abgetrennt. Sodann wird die xtfässrige Phase 3 mal mit je 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte Produkt. Das Dicyclohexylaminsalz wird hergestellt, indem man das Produkt in 40 ml Essigsäureäthylester löst und mit 2,3 S Dicyclohexylamin in 5 ml Essigsäureäthylester versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das DicyclohexylaminsalE. von 1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl__74,4~difluor-L-prolin weist einen F. von

225 "bis 227⁰C auf. AJ j⁵ =-70° (c = 0,5%; Methanol).

Die freie Säure wird erhalten, indem man das Cyclohexylaminsalz in 5-piOzentiger wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung löst und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft«. Man erhält das gewünschte 1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-4,4~difluor-L-prolin.

Beispiel 4-5

i\ , 4—Dif luor-1 - (D-3-mercapto-2-me thyl-1 -oxopr opyl )-L-prolin

Durch eine kalte Lösung von 4,6 ml konzentrierter Ammoniaklösung in 11 ml Wasser wird Argon geleitet. Die Lösung wird unter Rühren und unter Argon als Schutzgas mit 2,1 g

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_i

Γ Π

1 -/~D-3-(Acetylthio )-2-methyl-1 -oxopropyl_7-4 ,4~dif luor-L-prolin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden gerührt und sodann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylester wird verworfen. Die wässrige Phase wird gerührt, mit 30 ml Essigsäureäthylester versetzt und sodann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt. Die nach dem Abtrennen der Essigsäureäthylesterphase verbleibende wässrige Phase wird 3 mal mit je 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte 4-,4—Difluor-

^/l-(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl )-L-prolin. 15

Beispiel 4-6

' 1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-5-fluor-2-pipecolinsäure

A) i-Carbobenzyloxy-5-hydroxy-L-pipecolinsäure-methylester

Eine Lösung von 5' g i-Carbobenzyloxy-5-hydroxy-L-pipecolinsäure in 60 ml Dioxan wird portionsweise mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt, bis eine beständige gelbe Färbung entsteht. Während der Zugabe

wird die Temperatur auf etwa 5>°C gehalten. Das überschüssi-25

ge Diazomethan wird mit Eisessig zersetzt. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält den gewünschten 1-Carbobenzyloxy-5-hydroxy-L-pipecolinsäure-methylester als blassgelbes . _Kn
viskoses 01.

B)i-Carbobenzyloxy-3-tosyloxy-L-pipecolinsäure-methylester

Eine Lösung von 5»7 g i-Carbobenzyloxy-5-hydroxy-L-pipecolinsäure-methylester in 12 ml Pyridin wird bei 5 "bis

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8°G tropfenweise mit einer Lösung von 4- g Tosylchlorid in 6 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden "bei 5°C stehengelassen und sodann unter Kühlung mit 200 ml eiskalter 2 η Salzsäure behandelt. Der Niederschlag wird in Chloroform gelöst. Die wässrige Lösung wird 3 mal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält den gewünschten 1-Carbobenzyloxy^-tosyloxy-L-pipecolinsäure-methylester vom 3f. 74-bis 76°C nach Kristallisation aus Isopropanol. /~a 7 -n = -5° (c = 1%; Methanol); />_7 ^ = -11° (c = 1%; Chloroform).

C) i-Carbobenzyloxy-^-fluor-L-pipecolinsäure-methylester

Eine Suspension von 5)2 g i-Carbobenzyloxy-5-tosyloxy-L-pipecolinsäure-methylester in 50 ml Diäthylenglykol wird unter Rühren mit 5?2 g wasserfreiem Kaliumfluorid behandelt. Das Gemisch wird 14- Stunden unter Rühren auf

80°C erwärmt. Die Lösung wird sodann abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die nach 3 maliger Extraktion mit ge 100 ml Essigsäureäthylester erhaltenen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter ITatriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Kach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält den gewünschten i-Carbobenzyloxy-5-fluor-L-pipecolinsäure:-me"thylester als gelbes öl.

D) i-Carbobenzyloxy-5-fluor-L-pipecolinsäure 30

Eine auf Ο'Ό gekühlte Lösung von 4-,6 g 1-Carbobenzyloxy-5-flnor-L-pipecolinsäure-methylester in 32 ml Methanol wird mit 7*3 ml 2 η Katriumhydroxidlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 5°C stehengelassen und sodann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck

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auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und hierauf mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Lösung ·- wird sodann mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird verworfen. Die wässrige Lösung wird gekühlt, mit konzen-

S trierter Salzsäure angesäuert und 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft« Man erhält die gewünschte 1-Carbobenzyloxy-5-fl^u°r-L-pipecolinsäure, die durch das Umwandeln in das Cyclohexylaminsalz vom F. 158 bis 161⁰C gereinigt wird. /~oc_7 ψ = ΑΛ° (c = 1%; Methanol).

Die freie Saure erhält man durch Behandel'n einer wässrigen Lösung des Salzes mit Salzsäure, M- maliges Extrahieren des Gemisches mit je 25 ml Essigsäureäthylester und Eindampfen der getrockneten Extrakte unter vermindertem Druck.

E ) 5-Fluor-L-p ip ec ο 1 insäure-hydrobromid

Ein Gemisch aus 2,2 g i-Carbobenzyloxy-5-fluor-L-pipecolinsäure und 12 ml einer 30 bis 32-prozentigen Lösung vom Bromwasserstoff in Essigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 300 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert. Der ausgefallene Feststoff wird unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 5-Fluor-L-pipecolinsäure-hydrobromid.

F) 1-/H3-3-(Acetylthio)-2-meth,yl-1-oxoprop:yl 7-5-fluor-L-pipecolinsäure

Eine Suspension aus 5^1 S 5-Fluor-L-pipecolinsäurehydrobromid in 100 ml Dirnethylacetonid wird mit 10 g N-g₅ Methylmorpholin versetzt. Dieses Gemisch wird anschliessend langsam unter heftigem Rühren mit 5>4- g D-3-Acetyl-

^L 909834/087S

Γ Π

2-methylpropionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 90⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure behandelt und 3 mal mit je 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-5-fluor-L-p ip e c olinsäure,

Die Säure wird durch Umwandlung in das Dicyclohexylaminsalz und durch anschliessende Kristallisation des Salzes aus Acetonitril gereinigt.

Beispiel 47

5-Fluor-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-pipecolinsäure

Durch eine auf 5°C gekühlte Lösung von 11 ml konzentrierter Ammoniaklösung in 25 ml Wasser wird 30 Minuten 20

Stickstoff durchgeleitet« Diese Lösung wird mit 1,6 g 1 -/~D-3-(Acetylthio )-2-methyl-1 -oxopropyl__7-5-f luor-L-p ipec olinsäur e versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 5°C und anschliessend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und'3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5-Fluor-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-

L-pipecolxnsaure.

Beispiel 48

1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-L-pipecolinsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 L-Pipecolin-

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Γ Π

säure-tert.-butylester anstelle von L-Prolin-tert.-butylester und unterwirft man das Produkt den Verfahren der Beispiele 3 und 4-, so erhält man 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl-L-pipecolinsäure.

Beispiel 4-9 1-(2-Mercapto-3,3 ■> 3-trif luorpropanoyl )-L-pipecolinsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 7 L-Pipecolinsäure anstelle von L-Prolin und unterwirft das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 8, so erhält man 1-(2-Mercapto-3,3,3-trifluorpropanoyl)-L-pipecolinsäure.

Beispiel 50

1 - ( 3-Mercap to-2-trif luorme thylpropanoyl )-5,5-dif luor-DL-pipecolinsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 11 5»5-Difluor-DL-pipecolinsäure (erhalten aus 5-Keto-DL-pipecolinsäure gemäss J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S.1176) anstelle von 4-,4-Difluor-L-prolin und unterwirft man das erhaltene Produkt dem Ver.fab.ren von Beispiel 12, so erhält man 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-5«5-difluor-DL-pipecolinsäure.

Beispiel 51

1,1 '-/HDithiobis-(2-trif luorme thyl-3-propanoyl) 7-bis-5,5-difluor-DL-pipecolinsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 9 1-(3-Hercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-5,5-dif luor-DL-pipecolinsäure anstelle von 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-L-prolin, so erhält man 1,1 '-/~Dithiobis-(2- trif luorme thy 1-3-propanoyl )_7-bis-5,5-dif luor-DL-pipecolinsäure

909834/0875

Beispiel 52 1-(3-Mercapto-4 ,4 ,4-trif luorbutanoyl )-L-pipecolinsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 14 L-Pipecolin-

säure-tert.-butylester anstelle von L-Prolin-tert.-5

"butylester und unterwirft man das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 15» so erhält man 1-(3-Mercapto- . 4,4,4-trifluorbutanoyl)-L-p ip e cοlins äure.

Beispiel 53

1-(5-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-5,5-diehlor-DL-pipecolinsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 11 5,5-Dichlor-DL-pipecolinsäure (hergestellt aus 5-Keto-DL-pipecolinsäure und Phosphorpentaehlorid entsprechend dem Verfahren von J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S.1176) anstelle von 4,4-Difluor-L-prqlin und unterwirft man das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 12, so erhält man 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-5,5-dichlor-DL-pipecolinsäure.

Beispiel 54

1 - ( 3-Mercapt o-2-methylpropanoyl )-5 ·> 5-dif luor-DL-pipecolinsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 11 3-Acetylthio-2-methylpropansäurechlorid anstelle von 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäurechlorid und unterwirft man das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 12, so erhält man 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5,5-difluor-DL-pipecolinsäure.

Beispiel 55 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-fluor-DL-pipecolin-

säure
35

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 11 3-Acetylthio-

^L 909834/0878

2-methylpropansäurechlorid anstelle von 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäurechlorid und 5-Fluor-DL-pipecolinsäure (hergestellt aus 5-Hydroxypipecolinsäure entsprechend dem Verfahren, von Biochemistry, Bd. 4-(1965), S. 2507) anstelle von 4,4-Difluor-L-prolin und unterwirft man das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 12, so erhält man 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-5-fluor-DL-pipecolinsäure und 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-fluor-DL-pipecolinsäure.

Beispiel 56 1-(3-Mercaptopropanoyl)-5-prom-33L-pipecolinsäure

Verwendet man im. Verfahren von Beispiel 11 3-Acetylthiopropanoylchlorid anstelle von 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäurechlorid und 5-Brom-DL-pipeeolinsäure (hergestellt aus 5-Hydroxypipecolinsäure entsprechend dem Verfahren von Aus«, J. Chem., Bd. 20 (1967)» S« 1493) anstelle von 4,4-Difluor-L-prolin und unterwirft man das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 12, so erhält man 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-5-■brom-DIi-pipecolinsäure und 1-(3-Mercaptopropanoyl)-5-brom-DL-pipecolinsäure-

Beispiel 57

1-(3-Acetylthio-2-trifluormethy IPrQPa^yI-DIi-P ipecolinsäure-methylester

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 DL-Pipecolinsäure-methylester anstelle von L-prolih-tert.-butylester, so erhält man 1-(3-Acetylthio-2-trifluormethylpropanoyl)-DL-pipecolinsäure-methylester.

Beispiel. 58

1-(3-Mercapto-2-trif luorme thy Ipropanoy l)-DL-p ipecolinsäure-methyle ster

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 DL-Pipecolinsäure-methylester anstelle von L-Prolin-tert.~butylester

909834/0875

und 3-Mercapto-2-trifluormethylpropansäure anstelle von 3-Acetylthio-2-methylpropansäure, so erhält man 1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl)-DL-pipecolinsäure-me thyle ster«,

Beispiel 59

1-(3-Propanoylthio-2-trifluormethylpropanoyl)-5-fluor-DL-pipecolinsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 Thiopropansäure anstelle von Thiolessigsäure und unterwirft das erhaltene Produkt dem Verfahren von Beispiel 26, so erhält man 1-(3-Propanoylthio-2-trifluormethylpropanoyl)~ 5-fluor-DL-pipecolinsäure-

Beispiel 60

Natriumsalz von 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-fluor-DL-pipecolinsäure

Sine wässrige Lösung von 1-(3-Mercapto-2-methylpro-

panoyl)-5-fluor-DL-pipecolinsäure wird mit einer äqui-20

molaren Menge einer wässrigen 1 η Natriumhydroxidlösung vermischt. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet.

Beispiel 61 ' 25

1-(3-Mercaptopropanoyl )-5,5-dichlor-DL-pipecolinsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 53 3-Acetylthiopropansäurechlorid anstelle von 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropansäurechlorid, so erhält man 1-(3-Mercapto— propanoyl)-5,5-dichlor-DL-pipecolinsäure.

Die razemischen Produkte der Endprodukte der vorstehenden Beispiele erhält man unter Verwendung der DL-Formen der als Ausgangsprodukte verwendeten Aminosäuren an-'stelle der entsprechenden L-Pormen.

909834/0875

In entsprechender Weise lassen sich die D-Formen der Endprodukte der vorstehenden Beispiele erhalten, indem man die Ausgangsaminosäuren in der D-Form und nicht in der L-Form einsetzt.

Beispiel 62

1000 Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 100 mg 1-(D-3-Mercaptopropanoyl)-cis-4~fluor-L-prolin werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-(3-Mercaptopropanoyl)-cis-4—

fluor-L-prolin	100	e
Maisstärke	50	S
Gelatine	7,	5 g
Avicel (mikrokristalline Cellulose)	25	S
Magne siumstearat	2,	5 g

Das 1-(D-Mercaptopx"opanoyl)-cis-4"fluor-L-proliri und die Maisstärke werden mit einer wässrigen Gelatinelösung vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen. Pulver zermahlen. Die mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat werden bei der Granulation zugemischt. Das erhaltene Produkt wird in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit jeweils 100 mg Wirkstoff verpresst.

Beispiel 63

1000 Tabletten mit einem Gehalt an je 200 mg 1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl_7-cis-^-fluor-L-prolin werden aus folgenden Bestandteilen hergestelltί

1-/~D-3-(Acetylthio)-2-methyl-

propanoyl7-cis-4-fluor-L-prolin 200 g

Lactose 100 g

Avicel (mikrokristalline Cellulose) 150 g

Maisstärke 50 g

Magnesiumstearat 5 g

909834/0875

Das 1-^D-3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl_J7"-cis-4--fluor-L-prolin, die Lactose und die mikrokristalline Cellulose werden vermischt und sodann mit der Maisstärke vermengt. Anschliessend wird das Magnesiumstearat zugesetzt. Das trockene Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten von je 505 mg Gewicht und einem Wirkstoff gehalt von je 200 mg verpresst« Die Tabletten werden mit einer Lösung von Methylcellulöse (Methocel E 15) mit einem Gehalt an - Pigmentfarbe (lake), die Gelb Nr. 6 (yellow Nr. 6) enthält, überzogen.

B e i s ρ i e 1 64-

Zweiteilige Nr. 1-Gelatinekapseln mit einem Gehalt an mg 1-(3-Mercapto-4,4-,4-trifluorbutanoyl)-L~prolin werden hergestellt, indem in die Kapseln jeweils ein Gemisch aus den folgenden Bestandteilen gefüllt wird:

1 -( 3-Mercap to-4- _? 4,4~trif luorbutanoyl-L-prolin 250 mg

Magnesiumstearat 7 mg

Lactose (USP) 193 mg

Beispiel "65

Aus folgenden Bestandteilen wird eine Injektionslösung hergestellt:

cis-1-/~D-3-(Mercapto)-2-methyl-

propanoyl)_7-cis-4~fluor-L-prolin 500 g

Parahydroxybenzoesäure-

methylester 5 g

Parahydroxybenzoesäurepropylester 1 g

Natriumchlorid 25 g

Wasser für Injektionszwecke ad 5 Liter

Der Wirkstoff, die Konservierungsmittel und das Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser für Injektionszwecke

gelöst. Anschliessend wird das Volumen auf 5 Liter auf-35

gefüllt. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert

90983 4/087

und aseptisch in vorsterilisierte Fläschchen gefüllt, die sodann mit vorsterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen werden. Die Fläschchen enthalten jeweils 5 ^ml Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 100 mg pro ⁵ 1 ml Lösung.

Die Produkte der übrigen Beispiele können gemäss den Beispielen 62 bis 65 zu Arzneipräparaten konfektioniert

werden. 10

909834/0875

Claims

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER ■ HEUNEMANN

PATENTANWÄLTE

SIEBERTSTRASSE A- · 8OOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) *74O75 CABLE: BENZOUPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D

5 u.Z.: P 022 . O₁ _ _jn„

Caas: H-879,052-S 2'· Feb. 1979

E.R. SQUIBB & SONS, IFO.,
Princeton, N.J., V.St.A.

"Halogensubstituierte Mercaptoacylaminosäuren und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als hypotensive Wirkstoffe"

Priorität: 21. Februar 1978, V.St.A., Nr. 879 032 1. September 1978, V.St.A., Nr. 939 W 1. September 1$78, V.St.A., Nr. 939 148

Patentansprüche

²⁵ \y_a Halogensubstituierte Mercaptoacylaminosäuren der allgemeinen Formel I

4 ₃ 2ί _{6 m}

R- S -(CH) CH-CO— N CH-COOR₁

η j. χ

in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: 35 R ein Wasser st off atom,, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

^L 909834/0875

r · · ■ "i

R₄ *₃ ^H2^C

S (CH)-CH-CO Ν· CH-COOR₁

m den Wert Λ oder 2 und η den Wert 0 oder 1 , R,, ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, . Ep und E'o jeweils ein Wasser stoff atom oder ein Halogenatom, E, ein Wasserstoffatom., einen niederen Alkylrest oder die Trif luorme thylgrupp e oder, wenn η den Wert 1 hat, auch ein

Halogenatom,

Rn ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe und

Rg ein Wasserstoff atom oder, wenn m den Wert 1 hat, auch

ein Halogenatom,

wobei mindestens einer der Eeste Ro, E'p? E,, E^ und E_fi ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe "bedeutet und nur Eg und R¹ ο gleichzeitig Halogenatome sein können,

sowie deren Salze mit Basen«

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen !Formel III

R₅ R₉ 25

^R4 ?3

_R_ _s _ (CH)- CH — CO — N 1 COOR₁

in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

^R4 ^R3 ^R2 ^ ^R5

- - -R

-S (CH) CH CO N

COOR_n

V^ ίΛ ^^^^ L¹I ι i_^^Hwp· ^V'wlV^

909834/0875

R,. ein Wassers toff atom oder einen niederen Alkylrest, B₂, E*2 und Eg jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ,
R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe, E^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe und
η den Wert O oder 1,

mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ε~, E^, E^, Rc und Eg einen Halogensubstituenten bedeutet, nur und E'p gleichzeitig Halogenatome sein können und η den Wert 1 haben muss, wenn E, ein Halogenatom ist, sowie deren Salze mit Basen.

3· Verbindungen nach Anspruch Λ der allgemeinen Pormel II

R₂ R

-,I

^R4 ^R3

^R~ ^S ~^(CH) η ^CH ^C0 ~~ ^N ' COOR₁

in der die einzelnen Eeste folgende Bedeutungen haben: R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder

einen Rest der allgemeinen Formel
25

Γ Γ f ,

-S (CH) CH— CO— N ^!—COOR₁

η j.

R^ ein Wasser st off atom oder einen niederen Alkylrest, R2 und Er jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom, E, und E^ jeweils ein Wasserstoffatom oder die Trifluormethylgruppe, wobei einer dieser Reste ein Wasserstoff-

atom und der andere die Trifluormethylgruppe bedeutet, und η den Wert 0 oder 1,

sowie deren Salze mit Basen.

909834/037S

4-, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgeneinen Formel

COOR₁

in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben:

R und R/| die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 2, Ro und Er jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest,
R^ ein Halogenatom, wenn sowohl Ro und Rr jeweils ein Wasserstoff atom bedeutet ,und R, kein Halogenatom, wenn Ro oder Rr- ein Halogenatom ist,
R^, ein Wasserstoffatom und
η den Wert O oder 1,
sowie deren Salze mit Basen.

5· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurchgekennzeich.net, dass R ein Wasserstoff atom oder, einen niederen Alkanoylrest,
R/| ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest, Ro und R'p ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R, ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, R^ ein Wasser-» stoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und η den Wert O oder 1 hat.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennz ei chne t, dass η den Wert O oder 1 hat, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest, R^ ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, R2 und R'2 jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

909834/0876

7- Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennz e ichne t, dass R ein Wasserstoff atom und Ep "UBd R¹ ^ jeweils ein Fluoratom bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch Λ oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, Ro und R'o jeweils ein Fluoratom und R^ und E/l jeweils ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoff- oder iTuoratom, Rj- ein ITuoratom, R ein Wasserstoff a torn und R_x,, R₂. und S/i jeweils ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

10. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekenn-

e i c h η e t, dass Rp ein Wasser st off atom, R₁- ein Fluoratom, R ein Wasser stoff atom und R,j, R, und R^ jeweils ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

11. Verbindungen nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass R^i und R₁, jeweils ein Wasserstoffatom und R^ die Methylgruppe bedeutet.

12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen lOrmel

⁷ R₀ R'

R R ^H2^C ¹⁰^n

R— S —(CH) CH CO-N CH-COOR₁

90983 k/O87S

-.· ■ -⁶- . ■■■ 2806768

in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: R ein Wasser st off atom, einen niederen Alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

I
-S (

^R4

-S (CH)- CH — CO— N CH-COOR₁

m den Wert 2 und η den Wert 0 oder 1 , R^ ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest, Ro und R'o jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R, und R^ jeweils ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe, wobei nicht mehr als einer dieser Reste die Trifluormethylgruppe bedeutet und wobei mindestens einer der Reste Ro ■> R'p' -^_n ^VJa^- ^/l einen Halogensubstituenten bedeutet, sowie deren Salze mit Basen.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R, R2» R'o ^un<i K* jeweils ein Wasser stoff atom und R, die Trifluormethylgruppe bedeutet.

14. Verbindungen nach Anspruch 12, d a d u r c h gekennzeichnet, dass Ro ein Halogenatom und R'o ein Wasserstoffatom bedeutet.

__ 15- Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenatom ein Pluoratom vorliegt.

16. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch geken nzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom und Ro und R'o jeweils ein Halogenatom bedeutet.

909834/0875

17. Verbindungen nach. Anspruch 16 ,dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenatome Fluoratome vorliegen.

18. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R und B^ ein Wasserstoff atom, Rg ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R'g ein Fluoratom, R, die Methylgruppe, R^ ein Wasserstoff atom bedeutet und η den Wert 1 hate

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

R-

R_ S— (CH)- CH-CO— N

CH-COOR₁

in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

-s·

(CH)

CH CO

H₂C

-N-

R¹

^(CHVni

CH-COO

^Rl

m den VJert 1 oder 2 und η den Wert 0 oder 1, Ry, ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, und R'₂ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

909834/0875

"⁸" 2306768

R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe oder, wenn n den Wert 1 hat, auch ein Halogenatom,

R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe und

R ein Wasserstoffatom und, wenn m den Wert 1 hat, auch em Halogenatom,

wobei mindestens einer der Reste R₂, R¹2» ^x» R4. ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe "bedeutet und nur R₂ und R¹2 gleichzeitig Halogenatome sein können, sowie deren Salze mit Basen,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel IV

^R4 ^R3

R S (CE)- CH ■ COOH (IV)

an eine Aminosäure der allgemeinen Formel V

(V)

"" — COOR₁

kuppelt, wobei R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkänoylrest oder eine anschliessend zu entfernende p-Methoxybenzyl schutzgruppe bedeutet und die anderen Reste die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

wobei man ein Produkt erhält, in dem R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, und das Produkt, in dem R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandlung mit Jod zu einem Produkt oxidiert, in dem R einen Rest der allgemeinen Formel

909S34/0Ö7S

S (CH)- CH CO

2306768

(CHR,.)

D ItI

COOR

bedeutet.

20. Verfahren nach. Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt, in dem E einen niederen Alkanoylrest bedeutet unter Bildung eines Produkts, in dem E ein Wasser stoff atom bedeutet, hydrolysiert.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt, in dem E einen niederen Alkanoylrest bedeutet, der Ammonolyse unterwirft.

22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge meinen Formel I

R₄

R-S-(CH)- CH-CO— N

(CHR,)

CH-COOR₁ CO * ·>-

in der die einzelnen Eeste die folgenden Bedeutungen haben: E ein Wasser stoff atom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Eest der allgemeinen Formel

-S—

^CH ^co

H₂C (CHR₆ )_m

CH-COOR

909S34/0Ö75

m den Vert 1 oder 2 und η den Wert 0 oder 1, IL ein Wasser st off atom oder einen niederen Alkylrest, R₂ und R¹2 ^jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe oder, wenn η den Wert 1 hat, auch ein Halogenatom,

R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe und
Rg ein Wasserstoff atom oder, wenn m den Wert 1 hat, auch ein Halogenatom,

wobei mindestens einer der Reste R₂, R'₂, R^, R^. und Rg ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und nur R₂ und R'₂ gleichzeitig Halogenatome sein können, sowie deren Salze mit Säuren,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel V

HN

COOR₁ (V)

mit einer Halogenalkansäure der allgemeinen Formel VI 25

R₄ R₃

^CH ^C00H

wobei X ein Halogenatom bedeutet und die übrigen Reste die vorstehende Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

^R2 y 2

R₄ R₃ H₉C (CHR^)_7n (VII)

X (CH) CH CO—N-

909834/087S

Γ

kuppelt und

die erhaltene Verbindung mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel VIII

R₇-CO-SH (VIII)

in der B₇ einen niederen Alkylrest bedeutet, unter Bildung eines Produkts, in dem R einen niederen Alkanoylrest bedeutet, umsetzt und

das erhaltene Produkt der Hydrolyse unter Bildung eines Produkts, in dem R ein Wasserstoffatom bedeutet, unterwirft und

das erhaltene Produkt durch Behandlung mit Jod zu einem Produkt, in dem R den Rest der allgemeinen Formel

<^CHVm

. -S (CH)- CH— CO— N * COOR₁

bedeutet, oxidiert.

23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

' \ (I)

R—s — (CH)- CH CO —N CH-COOR₁

in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben:

909834/0875

Γ - 12 -

• 2S06768

R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

R. R. H₀C (CHR^ 4 13 2, ι 6

-S (CH) CH— CO — N CH-COOR₁

m den Wert 1 oder 2 und η den Wert 1 , Ry, ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, Ro und R¹ρ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe oder, wenn η den Wert 1 hat, auch ein Halogenatom,

R^ ein Wasser st off atom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe,'

ein Wasser stoff atom oder, wenn m den Wert 1 hat, auch Halogenatom,

wobei mindestens einer der Reste Rp, R'p* R^ι Rr. ν^ ^Ec ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten und nur Rp und R'ρ gleichzeitig Halogenatome sein können, sowie Ton deren Salzen mit Basen, dadurch gek e η n- z;..e.i, ös-h'-n-e-t,idass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

R₀ R'

H₄K₃ H₂C <CH_R6,_m

CH=C CO-N 1 ■ COOR₁ ^v ^J

in der die einzelnen Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R₇-CO-SH (VIII)

909834/0975

290S768

in der R₇ einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt, das erhaltene Produkt, in der R einen niederen Alkanoylrest bedeutet, auf herkömmliche Weise hydrolysiert und das erhaltene Produkt, in dem R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Jod unter. Bildung eines Produkts, in dem R einen Rest der allgemeinen Formel

R. R,

-S (^CE>>n ^CH~^C0

H₂C

^(CHVm CH-COOR_n

bedeutet, behandelt.

24. Verfahren nach den Ansprüchen 19 "bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt der allgemeinen Formel

R-S-(CH)

CH— CO— N-

COOR_n

oder deren Salze mit Basen herstellt, wobei die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: R ein Wasser st off atom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

-S (CH)

-CH CO-

^R2 ^ Λ

N-

-COOR₁

909834/0875

Ry, ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, Ro, R'o uttcL Rg jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

R_ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe, R^, ein Wasser stoff atom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe,

mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ro, R^, R/i, Rc und Rg einen Halogensubstituenten be-^ deutet, nur R£ und R^ gleichzeitig ein Halogenatom sein können und η den Wert 1 haben muss, wenn R, ein Halogenatom bedeutet.

25. Verfahren nach den Ansprüchen 19 bis 2J, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R₄ R ₂₀ " '"

oder deren Salze mit Basen herstellt, wobei die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: R ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

R— S (CH) ii ^CH ^co~ ^N COOR₁ (HI)

-S (CH) CH CO— N 1 COOR_n

R/j ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, Ro und R_n- jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom und R, und R^ jeweils ein Wasser stoff atom oder die Trifluormethylgruppe, wobei einer dieser Reste ein Wasserstoffatom und der andere die Trifluormethylgruppe bedeutet.

909834/0876

26. Verfahren nach den. Ansprüchen 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen lOrmel III

^R3

(CH)-^ CH—- CO- N "— COOR₁ (III)

oder deren Salze mit Basen herstellt, wobei die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: R und R/, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 2, und R(- jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, wobei R,-ein Halogenatom ist, ' . wenn sowohl Ro als auch R,- jeweils ein Wasserstoff atom bedeutet und R, kein Halogenatom ist,

- ·* ■

wenn R^ oder R₁- ein Halogenatom bedeutet,und

R₂, ein Wasserstoff atom. ·

27. Verfahren nach den Ansprüchen 19. bis 23, da d'urc h

gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoff-.

atom oder einen niederen Alkanoylrest, R^ ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, 1L> und R'g ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R* ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R^ ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet. 30

28. Verfahren nach den Ansprüchen 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest, R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₀ und R'_o jeweils

c. et

ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R₅. ein Wasserstoff-

009834/0878

γ ~ι

atom oder einen niederen Alkylrest und Rj, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

29. Verfahren nach .den Ansprüchen 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom und Ro und R'₂ jeweils ein Fluoratom bedeutet.

30. Verfahren nach den Ansprüchen 19 bis 23, dadurch gekennzeichn e.t, dass R und R« jeweils ein Wasserstoff atom, R₂''und R'₂ jeweils ein ITuoratom und R, und R^. jeweils ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

31. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch g e k e η nzeichnet, dass R₂ ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R,- ein Fluoratom, R ein Wasserstoff atom und R^, R^ und R/j jeweils ein Wasser st off atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet«

32« Verfahren nach Anspruch 26 ,dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein Wasserstoff atom, Rp- ein Fluoratom, R ein Wasserstoff atom und Ry|, R, und R/, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

,

33· Verfahren nach den Ansprüchen 31- nnd 32, dadurch gekennzeichnet, dass R^ und R^ ein Wasserstoff atom und R-2 die Methylgruppe bedeutet.

34. Verfahren nach den Ansprüchen 19 bis 23, dadurch gekennz eichne t, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

^E4 ?3 ^H2?

I I I

R-S -(CH)-CH- CO — N CH-COOR₁

^L 909834/0875

sowie deren Salze mit Basen herstellt, wobei die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: E ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

R, R,. H₉ C (CH₀) 4 .3 2 Ι 2'm

-S (CH) — CH CO N CH-COOR₁

m den Wert 2,
Η,- ein Wasser st off atom oder einen niederen Alkylrest, Ro und R'o jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom und

R₇ und R^ Jeweils ein Wasser stoff atom, einen niederen

Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe, wobei höchstens 2Q einer dieser Reste die Tr if luormethylgruppe und min -destens einer der Reste Ro» R¹ ρ» ^* ^¹¹"^ ^zl einen HaIogensubstituenten bedeutet.

35· Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R, R£, R'o und R^ Jeweils ein Wasserstoffatom und R^ die Trifluormethylgruppe bedeutet.

36. Verfahren nach Anspruch 3^ ,dadurch gekenn 3Q zeichnet, dass R£ ein Halogenatom und R¹ ο ein Wasserstoffatom bedeutet.

37· Verfahren nach Anspruch 36 »dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenatom ein Eluoratom vorliegt.

^L 90983A/0875

38. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoff atom und und E¹O jeweils ein Halogenatom bedeutet.

39- Verfahren nach Anspruch 38 ,dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenatom ein Fluoratom vorliegt.

40. Verfahren nach. Anspruch. 34 ,dadurch gekennzeichnet, dass B und IL ein Wasser stoff atom, Eo ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R^ ein Pluoratom, E, die Methylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert 1 hat.

41. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als hypotensive Wirkstoffe«

909834/0875