DE3125744A1 - Mercaptoacylderivate von 4-substituierten prolinen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von hochdruck - Google Patents
Mercaptoacylderivate von 4-substituierten prolinen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von hochdruckInfo
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
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Description
Die Erfindung betrifft Mercaptoacylderivate von verschiedenen
4-cis-substituierten Prolinen der allgemeinen Formel I
H^ R1
' R R H2C CH2
3 2 I I-
ι3 ι I I
R-S- (CH)- CH- CO-N C ,—(COOR .
H (D
sowie deren Salze.
Die einzelnen Reste haben folgende Bedeutungen: R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R1 bedeutet einen Rest der Formeln -(CHp) -Cycloalkyl,
1-Cyclohexenyl, 1,4-Cyclohexadienyl,
-(CH )—/q\ , j
• ι m V^ : -(CH0) -(«-Naphthyl),
lK5Jq ; 2 m
-(CH2)m-(ß-Naphthy1), -
x ; oder -ν·
Rp und Ro bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
niedere Alkyl-, niedere Alkylthio- oder halogensubstituierte niedere Alkylreste.
η hat den Wert Q, 1 oder 2.
η hat den Wert Q, 1 oder 2.
R,. bedeutet ein Wasserstoffatom, eine durch Hydrolyse oder
auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe oder einen Rest
der Formel
L J
H R,
R R2 HC CH
ι3 ι ι ι
-S-(CH)-CH-CO- N C{fT- COOR
ni hat den Wert 0, 1,2 oder 3-10
R1- bedeutet ein Wasserstoff-, Chlor-,Brom-oder Fluorarom,eine CF^-
gruppe, einen C.^-Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe, einen
C1 ji-Alkoxyrest, insbeso-ndere die Methoxygruppe, einen
C1 ^-Alkylthiorest, insbesondere die Methylthiogruppe, oder eine Hydroxyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylmethylgruppe. Die hydroxylsubstituierten Verbindungen werden durch Erwärmen der entsprechenden methoxysubstituierten Verbindungen mit Pyridin . HCl erhalten.
C1 ^-Alkylthiorest, insbesondere die Methylthiogruppe, oder eine Hydroxyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylmethylgruppe. Die hydroxylsubstituierten Verbindungen werden durch Erwärmen der entsprechenden methoxysubstituierten Verbindungen mit Pyridin . HCl erhalten.
q hat den Wert 1, 2 oder 3, mit der Massgabe, dass q nur dann
grosser als 1 ist, wenn R^ ein Wasserstoff-, Chlor- oder
Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet.
X bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet.
X bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
Gegenstand der Erfindung sind somit die Mercaptoacyl-4-subst.-proline
der allgemeinen Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen
und die Verwendung dieser Verbindungen als antihypertensive Wirkstoffe.
Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" im Rahmen der Symbole R, Rp und R_ sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste
mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Bevorzugt sind niedere Alkylrestemit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
wobei insbesondere die Methyl- und Äthylgruppe bevorzugt
L J
werden. In entsprechender Weise beziehen sich die Ausdrücke "niederer Alkoxy- und niederer Alkylthiorest" auf derartige,
an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebundene Alkylreste.
Unter dem Ausdruck "Cycloalkylrest" sind gesättigte Ringe
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei die Cyclohexylgruppe
besonders bevorzugt wird.
Der Ausdruck "halogensubstituierter niederer Alkylrest" bezieht
sich auf die vorstehend definierten niederen Alkylreste, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch
Chlor-, Brom- oder Fluoratome ersetzt sind, wie die Trifluormethylgruppe,
welche bevorzugt ist, die Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- oder Brommethylgruppe.
Der Ausdruck "durch Hydrolyse entfernbare Schutzgruppe" im Rahmen der Definition von R^ bedeutet eine Gruppe, die durch
herkömmliche Hydrolyse oder Ammonolyse entfernt werden kann.
Acylreste der allgemeinen Formel
O
R6 C
R6 C
eignen sich für diesen Zweck, wobei Rg einen C .,,--Alkylrest,
einen mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Fluoratomen substituierten niederen Alkylrest, einen -(CH2) Cycloalkylrest,
einen Arylrest, beispielsweise der Formel
30
oder einen hetercyclischen Rest, z.B. der Formeln 35
L.
r -.>:. -w :-:' -■■ · 31257Un
oder N
bedeutet, wobei m, R1-, q und X die vorstehende Bedeutung
haben. Bevorzugte Schutzgruppen sind die niederen Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe,
sowie die Benzoylgruppe.
Unter dem Ausdruck "auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppen"
im Rahmen von R1, sind Gruppen, wie die p-Methoxybenzyl-,
p-Methoxybenzyloxycarbony1- und tert.-Butoxycarbonylgruppe, zu verstehen. Diese Gruppen
lassen sich ohne eine Beeinträchtigung des übrigen Moleküls, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und
Anisol, entfernen.
Wie aus der allgemeinen Formel I hervorgeht, befindet sich der Substituent R- in bezug auf das asymmetrische Zentrum im
Prolinring, das die L-Konfiguration aufweist, in der cis-Konfiguration.
Selbstverständlich kann je nach der Art der Substituenten Rp und R-, in der Mercaptoseitenkette ein weiteres
asymmetrisches Zontrum vorhanden sein. Die Produkte der allgemeinen Formel I können demnach in stereoisomeren
Formen oder als razemische Gemische vorliegen. Sämtliche derartigen Produkte sind Gegenstand der Erfindung. Bei den nachstehend
erläuterten Herstellungsverfahren können als Ausgangsprodukte Razemate oder eines der Enantiomeren verwendet werden.
Bei Verwendung eines razemischen Ausgangsprodukts lassen sich die im Endprodukt erhaltenen Stereoisomeren durch herkömmliche
Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation auftrennen. Sofern in der Mercaptoacy!seitenkette ein
asymmetrisches Zentrum vorliegt, befindet sich dieses vorzugsweise
in der D-Konfiguration.
L BAD ORIGINAL J
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, R1 eine Cyelohexylgruppe oder einen
Rest der Formel
R5
bedeutet, wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R^ ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Fluoratom ,eine CF_-, Hydroxyl-,Methyl-,Methoxy-
oder Methylthiogruppe, R? ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-,
Trifluormethyl- oder Methylthiogruppe, R-. ein Wasserstoffatom
und R1. ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert
0 oder 1 hat. Ebenfalls bevorzugt sind als Zwischenprodukte die vorstehenden Verbindungen, in denen R1. eine Acetyl- oder
Benzoylgruppe und insbesondere die Acetylgruppe darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich erhalten, indem man ein 4-cis-substituiertes Prolin der allgemeinen
Formel II
H R1
WP PfT ( TT^
■tl-L· 0
\ ■}-■>-J
ι ι
HN C rr; COOR
mit einer Säure oder einem chemischen Äquivalent davon der '
allgemeinen Formel III
R3 R2
il
R' -S- (CH) CH-COOH
4 . η ·
in der R\ ein V/asserstoffatom, einen Rg-CO-Rest oder eine
chemisch entfernbare Schutzgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
H9C XCH0 UV).
,3 ,2
R1 -S- (CH) — CH-CO — N
C —r-COOR
4 η j (i-Ί
H
kuppelt. .
Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dieyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden. Eine andere
. Möglichkeit besteht darin, die Säure durch Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurehalogenids,
aktiven Esters oder unter Verwendung von Woodward-Reagens K,
N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-i,2-dihydroxychinolin oder dergleichen
zu aktivieren- Eine Zusammenfassung derartiger Acylierungsverfahren findet sich in Methoden der organischen
Chemie (Houben-Weyl), Bd. XV, Teil II, S. 1 ff. (1974).
Vorzügsweise wird ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid,
der allgemeinen Formel III mit der Säure der allgemeinen Formel II umgesetzt.
Wird das Prolin der allgemeinen Formel II in der Esterform
eingesetzt, so kann der erhaltene Ester der allgemeinen
Formel IV, in der R einen Alkylrest bedeutet, nach herkömmlichen Verfahren in die freie Säure, in der R ein Wasserstoffatom
bedeutet, umgewandelt werden. Bedeutet R eine tert.-Butylgruppe, kann diese Esterschutzgruppe durch Behandlung
mit Trifluoressigsäure und Anisol entfernt werden. 35
BAD ORiG/WAL
L J
- 16*1 '■ " - ~
Das Produkt der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise isoliert und durch Kristallisation gereinigt, beispielsweise
durch Bildung des Dicyclohexylaminsalzes und anschliessende Umwandlung des Salzes in die freie Säure, indem man es mit
einer wässrigen Lösung einer Säure, beispielsweise mit einer Kaliumhydrogensulfatlösung, behandelt.
Das Produkt der allgemeinen Formel IV, das den Acylrest Rg-CO-trägt,
kann durch herkömmliche Hydrolyse oder Ammonolyse in Produkte der allgemeinen Formel I, in der R1, ein Wasserstoffatom
bedeutet, übergeführt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R1, einen Rest
der allgemeinen Formel
H R1
-S-(CH) CH CO N C— COOR
η ι (Jj)
bedeutet, d.h. die symmetrischen bis-Verbindungen, werden
durch direkte Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, ein Wasserstoff atom bedeutet, mit Jod
erhalten.
Die Ester der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, lassen sich aus den Carbonsäuren, d.h.
R bedeutet ein Wasserstoffatom, durch herkömmliche Veresterungsverfahren,
beispielsweise durch Veresterung mit Diazomethan oder einem 1-Alkyl-3-p-tolyltriazen, wie 1-n-Butyl-3
p-tolyltriazen, oder durch Umsetzung mit einem Alkohol in
Gegenwart von Schwefelsäure, erhalten.
Die 4-cis-substituierten Prolinzwäschenprodukte der allge-
BADO
1 -17 -
meinen Formel II, in der R1 einen Rest der Formeln
-(CH2)m-Cycloalkyl,
(Vq
-(CH0)--(oc-Naphthyl), -(CH0) -(ß-Naphthyl), -(CH0)-4j [l
"oder
bedeutet, lassen sich durch Hydrieren des entsprechenden 3,4-Dehydro-4-subst.-prolins der allgemeinen Formel V
Rl 15 ,
HC CH
ι ι
HN C ,r-r- COOR ·
I (L) · (v)
20 H
erhalten. Die Herstellung dieser 3,4-Dehydro-4-subst.-proline ist in der britischen Patentanmeldung 8033961 beschrieben.
Wie dort erläutert, wird ein N-geschütztes 4-Ketoprolin der allgemeinen Formel VI
. *2C ^2
Schutzgruppe !,-N C-COOR
1 j (L)
L J
in der'R ein Wasserstoffatom oder eine tert.-Butylgruppe
bedeutet, mit einer Lösung eines Grignard- oder Lithiumreagens der allgemeinen Formel VII
. ' R.j-Mg-Halogen oder R1-Li (VII)
wobei Halogen ein Brom- oder Chloratom bedeutet und als N-Schutzgruppe die Carbobenzyloxygruppe oder eine andere
geeignete Acylschutzgruppe vorliegt, umgesetzt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält
R1 OH
/ \
H2C CH2
Schutzgruppej-N C;r\— COOR
j ι \M)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden im allgemeinen
als Gemisch von cis-tranj.-Hydroxylisomeren im Hinblick
auf die Carbonsäure- oder Estergruppe erhalten. Dieses Gemisch lässt sich an dieserStelle des Verfahrens in die einzelnen
cis-Hydroxyl- und trans-Hydroxylisomeren auftrennen.
Die Isomeren können durch Kristallisation, durch Umwandlung in ein Salz, wie das 1-Adamantanaminsalz, oder durch chromatographische
Verfahren gereinigt werden.
Die Hydroxylzwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII werden mit einem Dehydratisierungsmittel, wie p-Toluolsulfonsäure,
Schwefelsäure, Kaliumhydrogensulfat oder Trifluoressigsäure unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IX
35
Rl
H2C CH
Schutzgruppe -N C COOR
1 ι (L)
H (IX)
behandelt.
10
10
Die N-Schutzgruppe und die Esterschutzgruppe lassen sich nach üblichen Verfahren unter Bildung des Dehydroprolins der allgemeinen
Formel V entfernen. Eine andere Möglichkeit zur einstufigen Herstellung des Dehydroprolins der allgemeinen
Formel V besteht darin, das N-geschützte 4,4-disubstituierte Prolin der allgemeinen Formel VIII mit einem Gemisch aus
konzentrierter Salzsäure und konzentrierter Essigsäure zu behandeln und anschliessend mit Ammoniak zu neutralisieren.
Das 4-cis-substituierte Prolin der allgemeinen Formel II, in der R1 eine Cyclohexylgruppe bedeutet, wird vorzugsweise
durch Hydrieren der entsprechenden Verbindung, in der R-eine Phenylgruppe bedeutet, hergestellt. In ähnlicher Weise
ergibt die Reduktion des 4-cis-Phenylprolin-Zwischenprodukts
25
der allgemeinen Formel II mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak gemäss dem Verfahren der US-PS 3 485 819 das
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, in der R1 eine
1,4-Cyclohexadienylgruppe bedeutet. Ferner ergibt die Hydrierung
des erhaltenen 4-cis-(1,4-Cyclohexadienyl)-prolins
30
gemäss dem Verfahren der US-PS 3 946 000 das entsprechende 1-Cyclohexenyl-Zwischenprodukt.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, in der einen Rest der Formeln
\R ) -(CH ) -Cycloalkyl,
5 q cm
-(CH2)m-(ot-Naphthyl), -(CH2)ffi-(ß-Naphthyl), -(CH2)m
oder -y^r
ί m
bedeutet und m nicht den Wert 0 hat, lässt sich auch her-10
stellen, indem man das N-geschützte 4-Ketoprolin der allge
meinen Formel VI mit einem Triphenylphosphoran der allgemeinen Formel X
oder einem Trialkylphosphoran der allgemeinen Formel XI
(Alkyl)3-P=P7 (XI)
umsetzt, wodurch man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII erhält
Schutzgrüppel-M .
vv ,.ο.
c C00R.
I (L)
J1 (XII)
in der . .
R7 einen Rest der Formeln CH- (ch2)-
35 CH- (CH2) - (oc-Naphthyl),
CH-(CH0) -(ß-Naphthyl), CH-(CH5) -Cycloalkyl,
oder CH~(CH2)~fOl
N
5
5
bedeutet und ρ den Viert 0, 1 oder 2 hat. Durch Hydrieren des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XII und Entfernen der N-Schutzgruppeund
der ggf. vorhandenen Estergruppe nach üblichen Verfahren erhält man das 4-cis-substituierte Prolin der
^ allgemeinen Formel II.
Die Verbindungen der Erfindung bilden mit einer Reihe von anorganischen oder organischen Basen Salze. Bei den von diesen
Basen abgeleiteten salzbildenden Ionen kann es sich um
^ Metallionen, beispielsweise von Aluminium, Alkalimetallen,
wie Natrium oder Kaliun, oder Erdalkalimetallen, wie Calcium oder Magnesium, Aiainsalzionen, wie Aralkylamine, z.B.
Dibenzylamin und N,N-D[benzyläthylendiamln, niedere Alkylamine,
z.B. Methylamin und tert.-Butylamin, Procain, niedere
Alkylpiperine, z.B. N-ithylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B.
Cyclohexylamin oder Dioyclohexylamin, 1-Adamantanamin, Benzathin
oder von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, abgeleitete Salze handeln. Physiologisch verträgliche Salze,
wie die Natrium- oder Kaliumsalze, lassen sich, wie nachstehend erläutert, für medizinische Zwecke verwenden und
werden bevorzugt. Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise physiologisch verträglich sein müssen, sind wertvolle
Produkte zur Isolierung oder Reinigung von Produkten, die sich für die nachstehend erläuterten Zwecke eignen. Dies
wird im Rahmen der Beispiele für das Dicyclohexylaminsalz erläutert. Die Salze ν erden hergestellt, indem man die entsprechende
Säure mit einem Äquivalent der das gewünschte basische Ion liefernden Base in einem Medium, in dem das
Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium versetzt und
anschliessend lyophil:.siert. Die freie Säure lässt sich nach
BAD, P"""M*L
^ üblichen Neutralisationsverfahren aus dem Salz erhalten,
beispielsweise durch Neutralisation mit Kaliumhydrogensulfat oder Salzsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R,. ein
Wasserstoffatom, einen „ Rest oder einen Substituenten
R6-C-
vom Disulfidtyp bedeutet, sind wertvolle hypertensive Wirkstoffe, wobei Verbindungen, in denen Rj, ein Wasserstoffatom
bedeutet, besonders bevorzugt werden. Diese Verbindungen hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu
Angiotensin II. Sie sind deshalb wertvolle Wirkstoffe zur Besserung des mit Angiotensin in Zusammenhang stehenden
Hochdrucks. Unter dem Einfluss des Enzyms Renin auf Angiotensin, ein Pseudoglobulin im E.lutplasma, wird Angiotensin I
gebildet. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) in Angiotensin II übergeführt. Das letztgenannte
Produkt ist eine aktive Pressorsubstanz, die als Ursache von verschiedenen Formen von Hochdruck bei verschiedenen
Säugetieren, wie Ratten oder Hunden, gilt. Die Verbindungen der Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensinogen
—> (Renin) —> Angiotensin I —>
(ACE) —> Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin ConvertingEnzyme
hemmen und die Bildung der Preasorsubstanz Angiotensin II verringern oder ganz verhindern. Somit wird durch Verabreichung
einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I der durch Angiotensin bedingte Hochdruck bei Säugetierarten,
die an dieser Hochd^uekart leiden, gebessert. Eine einzige Dosis oder vorzugsweise auf 2 bis 4 Einzeldosen
unterteilte Tagesdosen von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise von etwa 1 bis 15 mg
pro kg Körpergewicht pro Tag ergeben eine geeignete Blutdrucksenkung. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral
verabfolgt. Es ist jedoch auch eine Verabfolgung auf parenteralem Wege möglich, beispielsweise subkutan, intramuskulär,
intravenös oder intraperitoneal.
L BAD ORtGlNAU
— C. J —
Die vorstehend erwähnten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aufgrund ihrer lang anhaltenden Aktivität
besonders wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung von Hochdruck.
Die Verbindungen der Erfindung können auch zusammen mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hochdruck eingesetzt werden.
Ein eine Verbindung der Erfindung und ein Diuretikum enthaltendes Kombinationspräparat kann in Gesamtdosen (für ein
Säugetier von 70 kg Körpergewicht) von etwa 30 bis 600 mg
und vorzugsweise etwa 30 bis 300 mg für die Verbindung der Erfindung und etwa 15 bis 300 mg und vorzugsweise etwa 15 bis
200 mg für das Diuretikum, einem behandlungsbedürftigem Säugetier verabreicht werden. Beispiele für entsprechende Diuretika
sind Thiaziddiuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroglumethiazid, Bendroflumethiazid,
Methchlothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid,
sowie Ä'thacryr säure, Ticrynafen, Chlorthalidon,
Furosemid, Musolimin, Euraetanid, Triamteren, Amilorid und
Spironolacton, sowie Seize dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der a]!gemeinen Formel I können zu blutdrucksenkenden
Arzneipräparaten konfektioniert werden, beispielsweise
zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Verabfolgung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für
die parenterale Verabfolgung. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zusammen
mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln,
Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabili-
satoren, Geschmacksstoffen und/oder ähnlichen Zusatzstoffen zu Einheitsdosisformen verarbeitet, wie sie in der pharmakologischen
Praxis üblLch sind.
Die Wirkstoffmenge dieser Präparate ist so gewählt, dass
sich der angegebene Dosierungsbereich ergibt.
UAD ORlUlISiAL
L ·■'■ J
Die Beispiele erläutern die verschiedenen Reaktionsmöglichkeiten und dienen auch als Modelle für die Herstellung anderer
erfindungsgemässer Verbindungen.
/~1( S),4r7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-phenyl-
L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-cis-U-hydroxy-trans-^-phenyl-L-prolin
65 ml einer 3,2 η Lösung von Phenylmagnesiumbromid (0,21 Mol)
in Diäthyläther werden unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von 23,8 g (0,09 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin
(hergestellt gemäss Patchett u. Mitarb., J. Amer. Chera. Soc, Bd. 79, S. 189 bis 192) in 700 ml Tetrahydrofuran
gegeben, wobei eine Temperatur von 20 bis 25°C eingehalten wird. Nach Zugabe von 45 ml der Grignard-Lösung
beginnt sich ein gelatinöser Niederschlag abzuscheiden. Nach Rühren über Nacht ist der Grossteil des Niederschlags in Lösung
gegangen. Das Gemisch wird auf 15 C gekühlt, mit einer Lösung von 25 g Ammoniumehlorid in 250 ml Eis-Wasser behandelt,
1 Stunde gerührt und mit 35 ml 6 η Salzsäure angesäuert. Die
organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase 2 mal mit je 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen
Phasen werden vereinigt, über MgSO1, getrocknet und filtriert.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 32 g eines gelb-braunen schaumartigen Feststoffs. Dieses Material wird
mit 200 ml Diäthyläther und 125 ml 1 η Natriumhydroxidlösung in einem Scheidetrichter ausgeschüttelt und zur Entfernung
des gelatinösen Materials an der Phasengrenze filtriert.
Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 22 ml 6 η Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die
organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO^ getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält
man 27,3 g eines blassgelben schaumartigen Rückstands. Dieses
L BAD ORIQINAL J
Material wird mit 150 ml Diäthyläther behandelt. Man erhält
eine Lösung, aus der das Produkt kristallisiert. Nach Abkühlen über Nacht wird das Gemisch filtriert. Man erhält
1.1,8 g eines farblosen Feststoffs vom F. 120 bis 1220C. Nach
Kristallisation aus 22 ml Essigsäureäthylester/22 ml Hexan erhält man 10,1 g N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-trans-4-phenyl-L-prolin
vom F. 121 bis 123°C.
/~öc7^P -32° (c = 1%; CHCl-,). Weiteres Produkt erhält man
nach Einengen und Abkühlen des Filtrats.
C qHiqNO :
iy iy b C H N
ber.: 66,85 5,61 4,10 gef.: 66,67 5,50 3,99
b) N-Carbobenzyloxy-3
,
4-dehydro-4-phenyl-L-prolin
8,0 g (0,024 Mol) N-Carbobenzyloxy-cis-^-hydroxy-trans-^-
phenyl-L-prolin werden in 40 ml Trifluoressigsäure gelöst.
Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der Grossteil der Trifluoressigsäure wird mit einem Rotations-20
verdampfer entfernt. D<:r gelb-orangefarbene flüssige Rückstand
(16 g) wird in 80 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 40 ml Wasser gewaschen. Nach Rückextraktion der Waschflüssigkeit
mit 40 ml Methylenchlorid werden die vereinigten organischen Phasen über MgSOu getrocknet und eingedampft. Man erhält
8,5 g N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-4-phenyl-L-prolin als
gelb-orangefarbenen klebrigen Rückstand.
c) cis-4-Phenyl-L-prolin-hydrochlorid
Eine Lösung von 8,5 g (0,024 Mol) N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-4-phenyl-L-prolin
in 18O ml Methanol wird mit einer Aufschlämmung von 3,0 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff als
Katalysator in 20 ml Wasser behandelt und 3 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 at in einer Parr-Hydriervorrichtung
geschüttelt. Die Hydrierung ist innerhalb von 45 Minuten im wesentlichen beendet. Der Katalysator wird unter Stickstoff
abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Filtrate werden
L J
] vereinigt, mit 25 ml 1 η Salzsäure behandelt und bei 0,2 Torr
eingedampft. Der rosafarbene, grösstenteils feste Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen. Nach nochmaligem Eindampfen
wird mit 150 ml Diäthyläther verrieben. Hieraufwird wieder eingedampft. Der erhaltene rosafarbene Feststoff
(5,5 g) wird mit 30 ml warmem Acetonitril (der Grossteil der Färbung geht in das L 5sungsmittel über) verrieben
und über Nacht abgekühlt. Man irhält 3,9 g cis-4-Phenyl-L-prolin-hydrochlorid
vom F. 115 bis 117°C (Schaumbildung) (S. 109°C) als blass-rosafarbenen Feststoff.
Γρΰψ + 5° (c = 1%; Methanol); ßd^ + 26° (c = λ%', Pyridin).
| /-ι TT *τ f\ U Γ» Ί Π u.. ..π.. ^NUp . riO-L . U |
,75 | H2O: | H N | Gl |
| C | 77 6,48 5,8 | 1 14,70 | ||
| ber. : | 54, | 45 6,47 5,7 | 1 14,88 | |
| gef.: | 54, | 3-(Acetyl thio)-2-methyl-1-oxoproj)ylT-4- | ||
| d) /~1(S),4r7-1-/~ | ||||
| phenyl-L-prolin | ||||
Eine Suspension von 3,3 g (O,C145 Mol) cis-4-Phenyl-L-prolinhydrochlorid
in 50 ml Wasser vird unter Rühren auf 5 C gekühlt und durch allmähliche Zugabe von festem Natriumcarbonat auf
den pH-Wert 8,3 gebracht, wobei die Schaumbildung durch Zusatz von wenigen Tropfen Diäthyläther verhindert wird. Sodann
wird die trübe Lösung unter Rühren und Kühlen portionsweise mit einer Lösung von 3,1 g (0,0017 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
in 5 ml Diäthyläther behandelt, wobei der pH-Wert durch tropfenv/eise Zugabe einer 20-prozentiger
(Gew./Vol.) Natrimnearbonatlösung auf 7,4-8,3 eingestellt wird.NachS
bilisierung des pH-Werts auf 8,3 (nach etwa 15 Minuteri; die
Lösung ist nunmehr wesentlich klarer), wird 1 weitere Stunde gerührt und gekühlt, wonach etwa 13 ml der 20-prozentigen
Natriumcarbonatlösung verbraucht sind. Die Lösung wird sodann mit 40 ml Essigsäureäthylester ge:waschen (Verwerfen der Viaschflüssigkeit),
mit 40 ml frischem Essigsäureäthylester überschichtet, gekühlt, gerührt und vorsichtig mit 6 η Salzsäure
BAD ORIGINAL
- 27 -
ι. ν
. -j
auf den pH-Wert 2 angesäuert. Sodann wird mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige
Phase weitere 3 mal mit je 40 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO^
getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bei einem Enddruck von 0,2 Torr c;rhält man 4,3 g eines viskosen gelborangefarbenen Produkts. Dieses Rohprodukt wird in 30 ml
warmem Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 2,4 g Dicyclohexylamin in 5 ml Essigsäureäthylester behandelt. Nach Kühlen
über Nacht erhält man 4,9 g kristallines Dicyclohexylaminsalz vom F.. 177 bis 17()°C (S. 173°).
/öcTJ;5 -46° (c = 1%; Äthanol). Nach Kristallisation von
4,8 g dieses Materials aus 50 ml Acetonitril erhält man 4,2 g ΓΊ (S), 4R7-1 -Jl- (Acetyl thio)-2-methyl-1 -oxopropylj^-phenyl-L-prölin-dicyclohexylaninsalz
als farblosen Feststoff vom F. 179 bis 181°C (S. 176°C).
C17H21I
| (c | = 1%; | Ethanol). | 8 | H | 5 | N | 6 | S |
| C1P | H N: | 8 | ,58 | 5 | ,42 | 6 | ,21 | |
| ι ά | 23 | C | ,76 | ,38 | ,27 | |||
| ber. | : 67,40 | |||||||
| gef. | : 67,45 | |||||||
Das vorstehende Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man es in 40 ml Essigsäureäthylester sus-
pendiert, rührt und mit 50 ml einer 10-prozentigen Kaliumhydrogensulfatlösung
behandelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und 3 mal mit je 40 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSOj1
getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels er-
haltene Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen. Nach
nochmaligem Abdampfen bei einem Enddruck von 0,2 Torr erhält man 2,7 g /~1 (S) ,4_R7-1-/73-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-phenyl-L-prolin
als farblosen, hygroskopischen, schaumartigen Feststoff.
/^<7^5 -74° (c = 1%; Äthanol). R„-Wert 0,12 (85 : 15
Toluol : Essigsäure an Kieselgel; Entwicklung mit Phosphormolybdänsäure unter Erwärmen).
* " f· * *■ * ft -1 - m
/~1 (S) ^RT-i-G-Mercapto^-methyl-i-oxopropyD^-phenyl-L-prolin
Durch eine kalte Lösung von 5,5 ml konzentriertem Ammoniak in
13,5 ml V/asser wird 0,15 Stunden Argon geleitet. Die Lösung wird sodann unter Kühlen und unter Argon als Schutzgas zu
2,7 g (0,008 Mol) j[71(s)3l7-1-/3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyJL7-4-phenyl-L-prolin
gegeben. Nach Rühren mit einem
Magnetrührer erhält man praktisch sofort eine Lösung. Nach 10
1 1/2-stündigem Rühren unter Argon bei Raumtemperatur wird
die Lösung mit 30 ml Essigsäureäthylester überschichtet, abgekühlt,
gerührt und vorsichtig mit 11 ml 6 η Salzsäure versetzt. Diese und die nachstehenden Arbeitsgänge werden
soweit wie möglich unter Argon als Schutzgas durchgeführt. 15
Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal
mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über MgSO1. getrocknet. Der nach
dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen. Nach nochmaligem Abdampfen bei
einem Enddruck von 0,2 Torr erhält man 2,3 g _/_"~1 (S) ,4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin
als viskosen, kautschukartigen Feststoff, der beim Stehenlassen
zu einem amorphen, spröden Feststoff vom F. 52 bis 55 C
| (S. 47°C) wird | = 1%; | Äthanol). | 6 | H | 4 | N | 10 | S |
| rsgf -55° (c | ,25 H2O | C | 6 | ,60 | 4 | ,70 | 10 | ,76 |
| C15H19No3S . 0 | ber | .: 60,48 | ,78 | ,79 | ,70 | |||
| gef | .: 60,37 | |||||||
/""1(S),4R7"1-(3-Meroapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(4-methyl)-phenyl/-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-U-hydroxy-4-/ (4-methyl)-phenyl/-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man bei Verwendung einer entsprechenden
Menge an 4-Methylphenylmagnesiumbromid anstelle
von Phenylmagnesiumbromid als Produkt N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-_£~(
4-methyl) -phenyl7-L-prolin.
b) cis-4-/ (4-Methyl)-phenyl/-L-prolin-hydroGhlorid
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-_/_~(4-methyl)-phenyl/-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy~3,4-dehydro-4-7_ (4-methyl
)-pheny_l_/-L-prolin.
Dieses Material wird gemäss Beispiel 1 (c) hydriert und mit Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-_/_ (4-Methyl)-phenyl_7-L-
prolin-hydrochlorid.
20
20
c) /~1(S),4R7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-/~(4-methyl) -pheny^-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-_/~(4-Methyl)-phenyl7-L-prolinhydrochlorid
vrird gemäss Beispiel 1 (d) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
d) /""KS) ,4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(4-methyl)-phenyl7-L-prolin
Durch Behandlung von Γ'λ (S) ,4^7-1 -Jß-( Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropy^/-4-_/_""(4-methyD-phenyjL/-L-prolin
mit konzentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
BAD ORIGINAL
L J
(4S)-1-(3-MerGapto-1-oxopropyl)-4-(phenylpropyl)-L-t
a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phenylpropyl)-L-prol·in
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer äqui-5
valenten Menge an Phenylpropylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid als Produkt M-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phenylpropyl)-L-prolin.
b) cis-4-(Phenylpropyl)-L-prolin-hydroehlorid
10
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phenylpropyl)
-L-prolin mit Diazomethan in Diäthyläther erhält man den entsprechenden Methylester, der sodann durch Behandlung
mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid
dehydratisiert wird. Das Produkt wird sodann unter Bildung von N-Carbobenzyloxy-3,4-clehydro-4-(phenyl~
propyl)-L-prolin verseift.
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert und mit Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-(Phenylpropyl)-L-prolin-hydrochlorid.
c) (4S)-1-/~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl7-4-(phenylpropyl·)-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-(Phenylpropyl)-L-prol·in-hydroehl·orid
wird gemäss Beispiel· 1 (d) mit S-Acetyithiopropionyichlorid
behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
d) (4S)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4-(phenylpropyl)-L-prolin
' _ _
Durch Behandlung von (4S)-1-^ 3-(Acetylthio)-1-oxopropy3;/-4-
(phenylpropyl)-L-prolin mit konzentriertem Ammoniak gemäss
-Beispiel--2 -erhält—man._$
VVVVVV «ν 1** -. „
«J ' V — WW ν * v<- V- * · ..
. B" e i s ρ i e 1 5
/~1(S)-,UR7-1-(3-MerQapto~2--m-ethyl-1-oxopropyl)'-4-/~(2-methoxy)~phenyl/~L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-/~(2-methoxy)-phenyl·/-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer äquivalenten
Menge an 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid als Produkt N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-/~(2-methoxy)-DhenylT-L-prolin.
~ " ~
~ " ~
b) cis-4-/~"( 2-Methoxy) -phenylZ-L-prolin-hydrochlorid
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-/_~~(2-methoxy)-pheny^-L-prolin-hydrochlorid
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy-B^-dehydro-^-
_/_~(2-methoxy)-phenyl7-L-prolin. .
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1(c) hydriert und mit Salzsäure behandelt. Man erhält eis—4-/~(2-Methoxy)-phenylZ-L-prolin-hydrochlorid.
c) /l(s) ,4r7-1-/3"-( Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-/~(2-methoxy)-phenyl7-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-_/_~~(2-Methoxy)-phenylAL-prolin-
hydrochlorid wird gemäss Beispiel 1 (d) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
d) /~1(S),4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(2-meth
oxy)-phenyl/-L-prolin
Durch Behandlung von Γ\ (S) ,4R7-1-/f"3-( Acetylthio)-2-methyl-1-oxOpropyl7-4-_/""(2-methoxy)-phenyl7-L-prolin
mit konzentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
L J
' Beispiel6
/~1 (S),4r7- 1 -(S-Mercapto^-methyl-1 -oxopropyl)-4-/~(2-hydroxy)-phenyl7-L-prolin
Durch 1-stündige Behandlung von /~Ί (S) , 4R7-1-(3-Mercapto-2-
_ _
methyl-1 -oxopropyl)~4-_/_ (2-methoxy)-pheny_l/-L-prolin mit
Pyridinhydrochlorid bei 10O0C erhalt man die Titelverbindung.
Beispie]. 7
/~1(S),4R7-4-Cyclohexyl-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl·)-L-prolin-L-argininsalz (1:1)
a) cis-U-Cyclohexyl-L-prolin-hydrochlorid
Eine Lösung von 4,1 g (0,017 Mol) cis-4-Phenyl-L-prolin-hydro·
chlorid in 150 ml Äthanol wird mit 0,6 g Platindioxid behandelt und 24 Stunden bei einem Wasserstoffdruck: von 3 at in
einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators unter Stickstoff und Waschen mit Äthanol
werden die vereinigten Filtrate in einem Rotationsverdampfer bei einem Enddruck von 0,2 Torr getrocknet. Der schaumartige
Rückstand wird mit 100 ml Diäthyläther verrieben. Nach nochmaligem
Eindampfen wird das Produkt wieder in 100 ml Diäthyläther resuspendiert, über Nacht gekühlt und filtriert.
Man erhält 3,5 g cis-4-Cyclohexyl-L-prolin-hydrochlorid als
farblosen Feststoff vom F. 165 bis 167°C (Blasenbildung)
25
| (S. | 145°C). | = | 1%; Methanol) | - | H | N Cl |
| Ά | 7D -16° (c | m | 0,25 H2O | ,67 | 5,88 14,88 | |
| Cn | tr »τ/-» TJm H1QlMUp. M.L.X |
C | ,37 | 5,81 14,90 | ||
| • t · |
55,45 8 | _/~3_(Acetylthio) | ^-methyl-i-oxopropylZ^- | |||
| ber. | t · | 55,70 8 | -L-prolin | |||
| gef. | /~1(S),4R7-1- | |||||
| b) | cyclohexyl- | |||||
3,4 g (0,0145. Mol) cis-4-Cyclohexyl-L-prolin-hydrochlorid
! werden rait 3,1 g (0,017 Mol) D^-Acetylthio^-methylpropionylchlorid
in 70 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel 1 (d) umgesetzt. Man erhält 5,1 g eines hellgelben
viskosen Produkts. Dieses Rohprodukt wird mit 2,7 g Dicyclohexylamin in 30 ml Essigsäureäthylester behandelt.
Man erhält 6,2 g Dicyclohexylaminsalz vom F. 189 bis 1910C
(S. 185°C).
LpLJ^ ~63° (c = νΙ°>
Ethanol). Nach Behandeln mit 60 ml siedendem Acetonitril und Abkühlen erhält man 5,7 g £~MS) ,-4R_7-l-_/~3-(Acetyl
thio)-2-methyl- i-oxopropylT-^-cyclohexyl-L-prolin-dicyclohexylaminsalz
als farblosen Feststoff vom F. 191 bis 193°C (S. 1880C).
Γοαψ -64° )c = 1%; Äthanol).
Γοαψ -64° )c = 1%; Äthanol).
| C1 | 7H27NO4S . ( | C | 62 | 9 | H | 5 | N | 6 | S | 3 |
| 66, | 42 | 9 | ,64 | 5 | ,36 | 6 | ,1 | 1 | ||
| 66. | ,70 | ,30 | ,2 | |||||||
| ^12H23N: | ||||||||||
| ber.: | ||||||||||
| gef.: |
Das vorstehende Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man es in 50 ml Essigsäureäthylester suspendiert,
rührt und mit 70 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt.,Nach Phasentrennung wird die wässrige
Phase 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSOn getrocknet.
Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen. Nach nochmaligem
Abdampfen bei einem Enddruck von 0,2 mm erhält man 3,8 g
JT"i(S),4^7'-1-_/l-(^cetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-cyclohexyl-L-prolin
als farblosen glasartigen Rückstand. /öcTp5 -108° (c = 1%; Äthanol). Rf-Wert 0,49 (90:5:5 Methylenchlorid
: Methanol : Essigsäure an Kieselgel; Entwicklung mit Joddampf und Phosphomolybdänsäure unter Erwärmen).
c) /T(S),4R7-4-Cyclohexyl-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin-argininsalz (1:1)
L J
- 34 -
3,8 g (0,011 Mol) Γι (S), 4r7-1 -_/.~3-(Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropy_l/-4-cyclohexyl-L-prolin
werden gemäss Beispiel 2 1 174 Stunden mit 7,5 ml konzentriertem Ammoniak in 18 ml
V/asser hydrolysiert. Man erhält 3,2 g _λ~Ί (S) ,4_R_7-4-Cyclohexyl-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
als farbloses glasartiges Produkt.
föU^ -85° (c = 1%; Äthanol). Rf-Wert 0,18 (85:15 Toluol :
Essigsäure an Kieselgel; Entwicklung mit Phosphomolybdänsäure unter Erwärmen, Mercaptanreagens).
C15H25NO3S .0,25 -HO
| 59 | C | 8 | H | 4 | N | S | 55 | |
| ber.: | 59 | ,27 | 8 | ,40 | 4 | ,61 | 10, | 57 |
| gef.: | ,19 | ,42 | ,87 | 10, | ||||
Eine Lösung von 3,15 g (0,010 Mol) des vorstehenden Produkts
in 400 ml Methanol wird unter Argon gerührt, mit 1,85 g
(0,10 Mol) 98-prozentigem L-Arginin behandelt und gerührt, bis wieder eine Lösung entsteht. Sodann wird das Methanol
in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der spröde Rückstand wird mit 200 ml Diäthyläther verrieben. Nach nochmaligem
Abdampfen erhält man einen farblosen Feststoff, der in 200 ml Diäthyläther resuspendiert wird. Nach 2-stündigem Kühlen und
Filtrieren unter Argon erhält man 4,6 g _/~1 (S),4R7-4-Cyclohexyl-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin-L-arginin-
salz (1:1) vom F. 126 bis 129°C (Schaumbildung); (S. 98°). kJl5 -^5° (c = 1%; Äthanol).
C15H25NO3S . C6H14N4O2 . 0,5 H3O:
C H
ber.: 52,06 8,35
gef.: 51,77 8,42
Beispiel 8
| N | 6 | S | |
| 14 | ,51 | 6 | ,64 |
| 14 | ,89 | ,70 | |
/ 1(S),4R/-4-(1,4-Cyclohexadienyl)-1-(3-mercapto-2-methyl
i-oxopropyD-L-prolin
a) cis-4-(1,4-Cyclohexadienyl·)-L-prol·in
VV- vV « _ ν ■*
cis-4-Phenyl-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 der US-PS
3 485 819 mit Lithium und Ammoniak behandelt. Man erhält
cis-4-( 1,4-CyclohexadienyD-L-prolin.
b) /~1(S),4r7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methy1-1-oxopropyl7-4-(1,4-cyclohexadienyl)-L-prolin
cis-4-( 1,4-CyclohexadienyD-L-prolin wird gemäss Beispiel 1
(d) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid umgesetzt.
Man erhält die Titelverbindung.
10
10
c) /~1(S) ,4r7-4-(1 ,4-C]
methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
Das Produkt von Abschnitt (b) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
/~*1 (S) , 4R7-4-(1 -Cyclohexenyl) -1 - (3-mercapto-2-methyl-1 -^
oxopropyl)-L-prοlin
a) cis-4-(1-Cyclohexenyl)-L-prolin
cis-4-(1,4-Cyclohexadienyl)-L-prolin wird mit Palladium-auf
Aktivkohle als Katalysator behandelt und bei einem Wasserstoffdruck
von 3 at in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Man erhält cis-4-( 1-CyclohexenyD-L-prolin.
b) /~1 (S), 4r7- 1 -/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl*/-4-(1-cyclohexenyl)-L-prolin
cis-4-(1-Cyclohexenyl)-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (d)
mit D-S-Acetylthio^-methylpropionylchlorid behandelt. Man
erhält die Titelverbindung.
c) /~*1 (S), 4R7-4- (1 -Cyclohexenyl) -1 - (3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-prolin
L . J
Das Produkt von Abschnitt (b) wird gemäss Beispiel 2 mit
konzentriertem Ammoniak behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
(4S)-1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-4-(2-thienyl)-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-^-hydroxy-il- ( 2-thienyl) -L-prolin
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer
.Q äquivalenten Menge an (2-Thienyl)-magnesiumbromid anstelle
von Phenylmagnesiumbromid N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-thienyl)-L-prolin.
b) cis-4-(2-Thienyl)-L-prolin-hydrochlorid
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-thienyl)
L-prolin mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (c) erhält man N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-4-(2-thienyl)-L-prolin.
Dieses Material wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert und mit Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-(2-Thienyl)-L-prolin-hydrochlorid.
ο) (4S)-1-/~2-(Acetylthio)-1-oxoäthylT-U-(2-thienyl)-L-
prolin
Eine Suspension von cis-4-(2-Thienyl)-L-prolin-hydrochlorid
wird gemäss Beispiel 1 (d) mit 2-Acetylthioacetylchlorid behandelt.
Man erhält die Titelverbindung.
d) (4S)-1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-4-(2-thienyl)-L-prolin
:
*
Durch Behandlung von (4S)-1-_/~~2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl7-4-(2-thienyl)-L-prolin
mit konzentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
—ft *w ν- um - - *w Vm*
/"~1(S>,4R7-1-(3-Mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-U-(3-bhienyl)·-
L-prolin
a) N-CaΓbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-thienyl)-L-prol·in
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer äquivalenten
Menge an (3-Thienyl)-magnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiurabromid N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-thienyl)-L-prolin.
b) cis-M-CS-ThienyD-L-prolin-hydrochlorid
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-thienyl)-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (c) erhält man N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-4-(3-thienyl)-L-prolin.
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert und mit Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-(3-Thienyl)-L-prolin-hydrochlorid.
c)- /""KS) >4R7-1-/~3-(Aoetylthio)-2-äthyl-1-oxopropyl7-4-(3-thienyl)-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-(3-Thienyl)-L-prolin-hydrochlorid wird, gemäss Beispiel 1 (d) mit D-3-Acetylthio-2-äthylpropio-
nylchlorid behandelt. Man erhält die Titelverbindung. 25
d) ./""1(S) ,4R7-1-(3-Mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-4-(3-thienyl)-L-prolin
Durch Behandlung von Γλ (S) ,4R7-1-_/~3-(kcetylthio)-2-äthyl-1-oxopropy_l7-4-(3-thienyl)-L-prolin
mit konzentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 12 /~1(S),4s7-1-(4-Mercapto-2-methyl-1-oxobutyl)-4-(2-furyl)-L-
a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-furyl)-L-prolin
L J
- 38 -
■■ <■*-
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer äqui
valenten Menge an (2-Furyl)-magnesiumbromid anstelle von Phe nylmagnesiumbromid als Produkt N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-furyl)-L-prolin.
b) cis-4-(2-Furyl)-L-prolin-hydrochlorid
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-furyl)-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (c) erhält man N-
10
Dieses Produkt wird gemäss Beispiel 1 (c) hydriert und mit Salzsäure behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
c) /~1(S) ,4s7-1-/~4-(Acetylthio)-2-methyl-T-oxobutyl7-4-"
(2-furyl)-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-(2-Furyl)-L-prolin-hydrochlorid
wird gemäss Beispiel 1 (d) mit D-4-Acetylthio-2-methylbutyroyl chlorid behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
20
d) /"1(S)>4S7-1-(4-Mercapto-2-methyl-1-oxobutyl)-4-(2-
furyD-L-prolin
Durch Behandlung von Γ~λ (S) ,4jS7-1-/~4-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxobutyl/-4-(2-furyl)-L-prolin
mit konzentriertem Ammoniak ^ gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 13
/~1 (S),4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropy1)-4-(3-furyl) -L-prolin
—
—
a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-furyl)-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer entsprechenden
Menge an (3-Furyl)-magnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-furyl·)-L-prolin.
b) cis-U-O-FuryD-L-prolin-hydrochlorid
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-furyl)-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (c) erhält
man N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-4-(3-furyl)-L-prolin.
5
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert und mit Salzsäure behandelt. Man erhält eis—4-(3-Furyl)-L-prolin-hydrochlorid.
c) /""1(S) ,4R7-1-/""3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-'
(3~furyl)-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-(3-Furyl)-L-prolin-hydrochlorid
wird gemäss Beispiel 1 (d) mit D-3-Acetylthio-2-methylpro-
pionylchlorid behandelt. Man erhält die Titelverbindung. 15
d) /""US) ,4R7-1-(ä-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(3-furyl)-L-prolin
Durch Behandlung von Γ~Λ (S) , 4 r7-1-_/J-(Acetylthio)-2-methyl-2ö
1-oxopropy_l7-4-(3-furyl)-L-prolin mit konzentriertem Ammoniak
gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 14 /~1(S),4K7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(3-pyridyl)-
^.ö ——^-——-
L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-pyridyl)-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer äqui- · valenten Menge an (3-Pyridyl)-magnesiumbromid anstelle von
Phenylmagnesiufflbromid N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-pyridyl)-L-prolin.
b) cis-4-(3-Pyridyl·)-L-prol·in-hydrochlorid
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-pyridyl)-
L-prolin mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-4-(3-pyridyl)-L-prolin.
L · J
BAD
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert
und mit Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-(3-Pyridyl)-L-prolin-hydrochlorid.
c) /~l(S),4R7--l-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(3-pyridyl)-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-(3-Pyridyl)-L-prolin-hydrochlorid
wird unter Rühren gemäss Beispiel 1 (d) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
d) /~1(S),4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(3-pyridyl)-L-prolin
Durch Behandlung von /~1 (S),4r7-W~3-(Acetylthio)-2-methyl-
1-oxopropyjL/-4-(3-pyridyl)-L-prolin mit konzentriertem Ammoniak
gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
/~1(S),4r7-4-/-(4-Phenyl)-phenylT-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-/ (4-phenyl)-phenyl/-4-hydroxy-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer entsprechenden
Menge an (4-Phenyl)-phenylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid als Produkt N-Carbobenzyloxy-4-_/_
4-(phenyl )-phenyJL/-4-hydroxy-L-prolin.
b) cis-4-/~4-( Phenyl j-pheny^-L-prolin-hydrochlorid
_ _
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-_/^ 4-(phenyl)-phenyl/-4-hydroxy-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-4-_/_~4-(phenyl)-phenyJLV
-L-prolin.
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert und
L · J
3 1 2 b V 4 4
mit Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-_/_~4-(Phenyl)-phenyl7-L-prolin-hydrochlorid.
c) /~1(S),4R7-1-/~3-Ucetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-/~"4-( phenyl )-phenyl7-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-/_~4-(Phenyl)-pheny_l7-L-prolinhydrochlorid
wird gemäss Beispiel 1 (d) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
behandelt. Man erhält die Titel-
verbindung.
10
10
d) /~1 (S),4r7-4-/~4-(Phenyl)-phenyl7-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
Durch Behandlung von Γ~Λ(S),4r7-1-/~3-(Acetylthio)-2~methyl-1-oxopropy_l7-4-_/_~4-(
phenyl)-pheny_l7-L-prolin mit korizentriertem
Amraoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
/~1(S),4r7-4-/~4-(Phenoxy )-phenyl7-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-/ 4-(phenoxy)-phenyl/-4-hydroxy-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer äqui-
- valenten Menge an (4-Phenoxy)-phenylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid als Produkt N-Carbobenzyloxy-4-
_/_~4-( phenoxy )-phenyl7-4-hydroxy-L- prolin.
b) cis-4-/ 4-(Phenoxy)-phenyl·^/-L,-prolin-hydrochl·orid : ~
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-_/_ 4-(phenoxy)-phenyl^/-4-hydroxy-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-.4--/_~4-(phenoxy)-phenyl7-L-prolin.
BAD ORIGINAL
Dieses Produkt wird gemäss Beispiel 1 (c) hydriert und mit
Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-/_~"4-(Phenoxy)-phenylT-L-prolin-hydrochlorid.
5 o) /~1(S),4R7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl·-^-oxo-propyl·7-4-/~4-( phenoxy) -phenylT-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-/_ 4-(Phenoxy)-phenyl/-L-prolinhydrochlorid
wird gemäss Beispiel 1 (d) mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
behandelt. Man erhält die Titel-
V,· A
verbindung.
d) /~1(S) , 4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropylM-/~4-(phenoxy)-phenyl/-L-prolin
Durch Behandlung von Γ~λ (S) ,4R7-1 -_/~3-(&eetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl-4-/_~4-(
phenoxy )-phenyl_7-L-prolin mit konzentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung
Beispiel 17 /~1(S)>4R7-^-(3-Mercapto-2-methyl·-1-oxopropyl·)-4-/~4-(phenylthio)-phenyl/-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-/ 4-(phenylthio)-phenyl7-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung einer entsprechenden
Menge an 4-(Phenylthio)-phenyllithium anstelle von Phenylmagnesiumbromid als Produkt N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-_/_~4-(phenyl
thio)-pheny_l7-L-prolin.
b) cis-4^/~4-( Phenyl thio)-pheny^-L-prolin-hydrochlorid
_
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-_/_ 4-(phenylthio)-phenyl7-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-4-
_/~4-(phenyl thio )-pheny_l/-L-prolin.
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert
_ 43 -
und mit Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-_/_ 4~(Phenylthio)-phenyl7-L-prolin~hydrochlorid.
o) /"1(S),4r7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-/~4-(phenylthio)-phenyl/-prolin
Eine Suspension von cis-4-_/~4-(Phenylthio)-phenyj:7-L-prolin
hydrochlgrid wird gemäss Beispiel 1 (d) rait D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
d) Ζ"1 (S) ,itRT-i-G-Mercapto^-methyl-i-oxopropyD-W"!!-
(phenylthio)-phenyl·7-L-prolin
Durch Behandlung von f~1 (S) , 4R7-1 -_/_~3-( Acetylthio)-2-raethyl
1-oxopropyl-4-_/_~4-(phenylthio)-phenyl7-L-prolin mit konzentriertem
Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
/~1 (S),4R7-1 -(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~4-(phenylmethyl)-phenyl7-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-/ 4-(phenylmethyl)-phenyl/-4-hydroxy
L-prolin
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer ent sprechenden Menge an L'-_/_~4-(Phenylmethyl)-pheny_l7-lithium
anstelle von Phenylmagnesiumbromid W-Carbobenzyloxy-4-_/_~4-(phenylmethyl)-phenyl7-4-hydroxy~L-prolin.
b) cis-4-/ 4-(Phenylniethyl)-phenyl/-L-prolin-hydrochlorid
_
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-_/^ 4-(phenylmethyl)-phenyl^/-4-hydroxy-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy-S^-dehydro-4-T-'
4-(phenylmethyl)-pheny^T-L-prolin.
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert
L- BAD ORIGINAL J
31257U
- 44 -
und rait Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-_/_ 4-(Phenylraethyl)-phenylT-L-prolin-hydrochlorid.
c) /~Ί(S) ,4r7-1 -/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropylT-4-/ ^-CphenylmethyD-phenylT-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-^ 4-(Phenylmethyl)-phenyl/-L-prolin-hydrochlorid
wird unter Rühren gemäss Beispiel 1 (d)
mit D-S-Acetylthio-^-methylpropionylchlorid behandelt. Man
erhält die Titelverbindung.
10
10
d) /~1 (S),4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~4-(phe-,nylmethyl)-phenyl/-L-prolin
Durch Behandlung von Γ~λ(S),4r7-1-/3-( Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl/-4-/"~4-(phenylmethyl)-phenyl/-L-prolin
mit kon- ~~ ~" "~
zentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 19
/~~1 (S) ,4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(oC-naphthyl)-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(<x-naphthyl)-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung einer entsprechenden
Menge an oc'-Naphthylmagnesiumbromid anstelle von
Phenylmagnesiumbromid als Produkt M-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(oOnaphthyl)
-L-prolin.
b) cis-4-(o(-Naphthyl)-L-prol·in-hydrochlorid
Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(<*-naphthyl)-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy-3, 4-dehydro-4-(oi-naphthyl)-L-prolin.
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert und mit Salzsäure behai
L-prolin-hydrochlorid.
und mit Salzsäure behandelt. Man erhält eis-4-(oc-Naphthyl)-
L -I
c) /T(S),4R7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(oc-naphthyl)-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-(oC-Naphthyl)-L-prolin-hydrochlorid
wird gemäss Beispiel 1 (d) unter Rühren mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
d) /T(S),4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-
(oc-naphthyl) -L-prolin
_ _ _
Durch Behandlung von l_ 1 (S) ,4_H/-1-_/_ 3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropy_l7-4-(cx-naphthyl)-L-prolin
mit konzentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
_ B e i s ρ i e 1 20
(4R)-1-(3-MerGapto-1-oxopropyl)-4-(ß-naphthyl)-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy^-hydroxy^-tß-naphthyD-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten
Menge an ß-Naphthylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid als Produkt N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(ß-naphthyl)-L-prolin.
b) cis-4-(ß-Naphthyl)-L-prolin-hydrochlorid
„ Durch Behandlung von N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(ß-naphthyl)-L-prolin
mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 1 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy-3,4-dehydro-4-(ß-naphthyl)-L-prolin.
Dieses Produkt wird sodann gemäss Beispiel 1 (c) hydriert _0 und mit Salzsäure behandelt. Man erhält cis-4-(ß-Naphthyl)-L-prolin-hydrochlorid.
c) (4R)-T-/"*3~( Acetyl thio).-1-oxopropyl7-4-( ß-napththyl)-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-(ß-Naphthyl)-L-prolin-hydrochlorid
_l
wird gemäss Beispiel· 1 (d) mit S-Acetylthiopropionylchlorid
behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
d) (MR)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4-(ß-naphthyl)-L-prolin
Durch Behandlung von (4R)-1-_/f~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl7-4-(ß-naphthyl)-L-prolin
mit konzentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
_ _
/ (1 (S) ^RZ-i-G-Mercapto-^-trifluormethyl-i-oxopropyl·)^-
phenyl-L-prolin
a) 3-/~ /~(4-Methoxy)-phenylmethyl7-thio7-2-trifluormethylpropionylchlorid
Ein unverdünntes Gemisch aus 3j9 g 1-Trifluormethylacrylsäure
und 4,3 g 4-Methoxybenzylthiol wird 1 Stunde bei 100
bis 1100C gerührt. Sodann wird das Gemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 3-J_ l_ (4-Methoxy)-phenylmethyl/-thio7-2-trifluor-methylpropansäure
vom F. 72 bis 74°C.
Durch Behandlung dieser Säure mit Thionylchlorid erhält man 3-_/JV~(4-Methoxy)-phenylmethyl_/-thi^7-2-trif luormethylpropionylchlorid.
25
25
b) /~1 (S) ,7
2-trifluormethyl-1-oxopropyl·7-4-phenyl-L-prol·in
3-_/~_/f"(4-Methoxy)-phenylmethyl7-thi^7-2-trifluorraethylpropionylchlorid
wird mit cis-4-Phenyl-L-prolin-hydrochlorid
umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
c) /~~1(S),4R7-1-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin
1~1 (S) ,4R7-1 -_/73-/Vf4-Methoxy)-phenylmethy2-7-thio_7-2-trifluorraethyl-1-oxopropyl7-4-phenyl-L-prolin
wird unter Stick
\.v
stoff mit Trifluoressigsäure und Anisol vermischt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält
man die Titelverbindung als Rückstand.
Beispiel 22
/~1(S)>4R7-1-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin
a) 3-/~/~(4.-Methoxy)-phenylmethyl7-thio7-2-methylthio-
propionylchlorid
__ _
3-]_-[_ (4-Methoxy)-phenylmethy_l_/-thio/-2-methylthiopropansäure,
die gemäss Beispiel 10 der US-PS 4 116 962 hergestellt worden
ist, wird mit Thionylchlorid behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
b) /T(S),4R/-1-/ 3-/ /T4-Methoxy)-phenylmethylthio/-2-
methylthio-1-oxopropyl7-4-phenyl-L-prolin
3-7. l_ (4-Methoxy)-phenylmethy_l/-thi^/-2-methylthiopropionylchlorid
von Abschnitt (a) wird mit cis-4-Phenyl-L-prolinhydrochlorid
umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
c) /~1(S)>4R7-T-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin
/~1(S),4R7-1-/~3-/~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl7-thio7-2-25_
__ ^ __
methylthio-1-oxopropyl_/-4-phenyl-L-prolin wird unter Stickstoff
mit Trifluoressigsäure und Anisol vermischt. Nach dem
Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 23
/~1(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenyl äthyl)-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phenyläthyl)-L-prolin
Gemäss Beispiel 1 (a) erhält man unter Verwendung einer entsprechenden Menge an (Phenyläthyl)-magnesiumbromid anstelle
BAD 0!RJGlWAl
von Phenylmagnesiumbromid N-Carbobenzyloxy -4-hydroxy-4-phenyläthyl-L-prolin.
b) Gis-4-(Phenyläthyl)-L-prolin-hydroGhlopid
Durch Behandlung von M-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phenyläthyl)-L-prolin
getnäss Beispiel 4 (b) erhält man N-Carbobenzyloxy-3
,4-dehydro-4-(phenyläthyl)-L-prolin.
Dieses Produkt wird sodann gernäss Beispiel 1 (c) hydriert
^0 und mit Salzsäure behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
c) /~Ί (S),4S7-1-/~3-(AcetyIthio)-2-methy1-1-oxopropylT-4-(phenyläthyl)-L-prolin
Eine Suspension von cis-4-(Phenyläthyl)-L-prolin-hydrochlorid
ι ο
wird gemäss Beispiel 1 (d) unter Rühren mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
d) /~1(S) ^ST-i-CB-Mercapto-a-methyl-i-oxopropyl·)^-
(phenyläthyl)-L-prolin
Durch Behandlung von _/~1 (S) , 4_s7-1-_/~3-(Acetylthio)-2-raethyl-1-oxopropylL/-4-(phenyläthyl)-L-prolin
mit konzentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung. 25
/~1(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylmethyl)-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4-(phenylmethylen)-L-prolin In einen 1 Liter-Kolben werden 7,6 g (0,16 Mol) Natriumhydrid
(50-prozentige Suspension) und 150 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid gegeben. Die Suspension wird gerührt und
30 Minuten bei 700C belassen, wonach das gesamte Natriumhydrid
umgesetzt ist. Die Lösung wird sodann auf 30 C ge-
kühlt und portionsweise mit einer Suspension von 61,1 g
L J
(0,16 Mol) Benzyltriphenylphosphoniumchlorid (über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet) in 150 ml Dimethylsulfoxid
behandelt. Die erhaltene intensiv rotgefärbte Suspension wird auf 700C erwärmt. Dieses Gemisch wird auf 25° gekühlt
und sodann innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 13,2 g (0,05 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin in 40 ml
Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei
65 bis 70 C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur belassen und hierauf in eine Lösung von 10 g Kaliumhydrogencarbonat
in 400 ml Eis-Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Eis auf ein Volumen von 1 Liter aufgefüllt und sodann
3 mal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphasen werden verworfen. Die wässrige Phase wird gekühlt
und mit 50 ml 6 η Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird 1 mal mit 250 ml und sodann 2 mal mit je 100 ml Chloroform
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO1. getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man 102 g eines blass-braunen viskosen Rückstands, der mit 500 ml Diäthyläther verrieben wird.
Nach Dekantieren des Diäthyläthers wird der braune Rückstand (in der Hauptsache Triphenylphosphinoxid) 2 mal mit
100 ml Diäthyläther verrieben. Die Ätherphasen werden vereinigt, gekühlt und portionsweise mit einer Lösung von 10 g
Natriumhydrogencarbonat in 200 ml Wasser behandelt. Nach
dem Trennen der Phasen wird die organische Phase mit 10 ml Wasser extrahiert. Die Ätherphase wird verworfen. Die wässrigen
Phasen werden vereinigt, abgekühlt, mit 18 ml 6 η Salzsäure angesäuert und 3 mal mit je 100 ml Äther extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO1, getrocknet
und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,9 g (52,6 Prozent d.Th.) eines blassgelben Schaums. Der Grossteil dieser Verbindung (8,6 g)
wird in 20 ml Acetonitril gelöst und mit 4,6 g Dicyclohexylamin versetzt. Das Produkt kristallisiert langsam. Nach
Stehenlassen über Nacht in der Kälte wird das nahezu farblose Dicyclohexylaminsalz filtriert und getrocknet. Man er-
L J
hält 11,0 g N-Carbobenzyloxy-4-(phenylmethylen)-L-prolindicyclohexylamin
vom F. 142 bis 1500C. Nach Umkristallisieren aus 65 ml Acetonitril erhält man 9,5 g des nahezu farblosen
Dicyclohexylaminsalzes vom F. 150 bis 155°C.
/Öc7p +7,7° (c = 1%; Chloroform).
20 19 4 12 23 c H N
ber.: 74,09 8,16 5,40
gef.: 73,87 8,18 5,33
9,4 g des Dicyclohexylaminsalzes werden in 100 ml Essigsäureäthylester
suspendiert und mit 100 ml 10-prpzentiger Kaliumhydrogensulfatlösung
behandelt. Das Gemisch wird ausgeschüttel Die wässrige Phase wird 2 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels erhält man 6|4 g (38 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-4-(phenylmethylen)-L-prolin
in Form eines blassgelben schaumartigen Feststoffs.
ΙΡΰψ -2,5° (c = 1%; Chloroform). Rf-Wert 0,29 (85 : 15
Toluol : Essigsäure an Kieselgel).
b) cis-4-(Phenylmethylen)-L-prolin
Eine Lösung von 6,1 g N-Carbobenzyloxy-4-(phenylmethylen)-L-prolin
in 200 ml Essigsäureäthylester wird mit 0,6 g Platindioxid behandelt. Das Gemisch wird unter einem Wasserstoffdruck
von 1 at geschüttelt. Zunächst erfolgt eine rasche Wasserstoffaufnahme, die im wesentlichen nach 30 Minuten aufhört.
Die farblose Lösung wird filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 5,7 g N-Carbobenzyloxy-cis-4-(phenylmethyl)-L-prolin.
Dieses Produkt wird in 200 ml Methanol und 30 ml Wasser gelöst und mit einer Aufschlämmung von 2 g
5% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in 70 ml Methanol
behandelt. Das Gemisch wird bei einem Wasserstoffdruck
von 2 at geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 40
y .. „ '" -♦-„
V „ ν fc - ~ - * „ „ w
Minuten im wesentlichen beendet. Nach 70 Minuten wird der Katalysator durch eine Celiteschicht abfiltriert. Nach dem
Eindampfen des Filtrats erhält man 3,3 g (89 Prozent) cis-4-(Phenylmethyl)-L-prolin
als blass-grauen Feststoff vom
F. 200 bis 2010C (Zers.).
Jjkjv? -3»5° (c = 1%; 1 η Salzsäure). In diesem Produkt ist
eine geringe Menge an Katalysator enthalten.
| C12 | H1C-NO0. 1/4 H0O • O C- £— ο |
H | N |
| . ber.: 68,71 | 7,45 | 6,68 | |
| gef.: 68,21 | 7,62 | 6,56 | |
| c) | /""1(S) ,4s7-1-/~3-(Acetylthio) | -2-methyl-1 | -oxopropyl/- |
| 4-(phenylmethyl)-L-prolin |
Eine Suspension von 2,4 g (0,012 Mol) cis-4-(Phenylmethyl)~ L-prolin in einer Lösung von 1 g Natriumcarbonat in 40 ml
Wasser wird auf 100C gekühlt und 10 Minuten mit einer Lösung
von 2,2 g (0,012 Mol) D-S-Acetylthio^-methylpropionylchlorid
in 5 ml Diäthyläther behandelt. Das Gemisch wird
während dieser Zeit portionsweise mit weiteren 1,7 g Natriumcarbonat
versetzt, um den pH-Wert auf etwa 8 einzustellen. Es ergibt sich eine Lösung. Nach dem Entfernen des Eisbads
wird die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und mit 50 ml Essigsäureäthylester versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird mit 8 ml 6 η Salzsäure angesäuert. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 2 mal mit je
25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSOn getrocknet und filtriert. Nach
dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,5 g eines blass-
gelben viskosen Rückstands. Dieser Rückstand wird in 20 ml
Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von 2,3 g Dicyclohexylamin in 5 ml Essigsäureäthylester behandelt.
Nach dem Versetzen der Lösung mit Impfkristallen kristallisiert das Dicyclohexylaminsalz rasch aus. Nach Abkühlen über
Nacht erhält man 3,8 g eines nahezu farblosen Feststoffs vom
L BAD ORIGINAL
F. 167 bis. 169°C (S. 163°C). Dieses Produkt wird in 15 ml warmem Acetonitril digeriert, abgekühlt und filtriert. Man
erhält 3,5 g eines farblosen Feststoffs vom F. 167 bis 169°C. Nach Umkristallisieren aus 45 ml Acetonitril erhält man 3,2 g
_/"~1(S) ,4^7-1-_/_~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylmethyl)-L-prolin-dicyclohexylaminsalz
vom F. 169 bis 171°C.
| L ^7D | -80° | (c = | 1%; | Chloroform). | 8 | H | 5 | N | 6 | S |
| C18H23L | I04S · | C12! | I23N: | C | 8 | ,74 | 5 | ,28 | 6 | ,04 |
| ber. | : 67,88 | ,95 | ,24 | ,00 | ||||||
| gef. | : 67,60 | |||||||||
Das gereinigte Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man es in 30 ml Essigsäureäthylester suspendiert
und portionsweise mit 30 ml einer 10-prozentigen Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Nach dem Trennen der
Phasen wird die wässrige Phase 2 mal mit je 20 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO1, getrocknet und filtriert. Nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,0 g (49 Prozent d.Th.) Γ~Λ(S),4S7-1 -7~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylmethyl)-L-prolin
als schaumartigen halbfesten Feststoff.
Γ^Τψ -121° Rf-Wert 0,15 (85 : 15 Toluol : Essigsäure an Kieselgel).
Γ^Τψ -121° Rf-Wert 0,15 (85 : 15 Toluol : Essigsäure an Kieselgel).
d) /~1(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-T-oxopropyl)-4-(phenylmethyl)-L-prolin
1,9 g /~1(S) 54_s7-1-jf 3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyJL7-4-(phenylmethyl)-L-prolin
werden unter Argon mit einer kalten Lösung von 5 ml konzentriertem Ammoniak in 12 ml
Wasser behandelt. Aus dem Gemisch entsteht nach einer Rührzeit von einigen Minuten eine Lösung. Die Lösung wird 90 Minuten
bei Raumtemperatur stehengelassen, abgekühlt und so-
dann 2 mal mit je 15 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die
L j
wässrige Phase wird gerührt, mit 15 ml Essigsäureäthylester
überschichtet und mit 10 ml 5 η Salzsäure angesäuert. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 2 mal mit je
15 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO1. getrocknet und filtriert. Der
nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene farblose Schaum wird in 10 ml Diäthylather gelöst. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer erhält man 1,63 g (96 Prozent d.Th.) Γλ (S),4_s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylmethyl)-L-prolin
als farblosen Schaum vom F. 43 bis 48°C (S. 37°C).
föCT^ -85° Cc = 1%; Äthanol). Rf-Wert 0,58 (90 : 5 : 5
Methylenchlorid : Methanol : Essigsäure an Kieselgel).
| 1/4 | H0O: | 6 | 1 | C | 6 | H | 4 | N | S | 28 | SH | 59 |
| ά | 6 | 1 | ,61 | 7 | ,95 | 4 | ,49 | 10, | 35 | 10, | 57 | |
| ber. : | ,48 | ,10 | ,69 | 10, | 10, | |||||||
| gef. : | ||||||||||||
Eine Probe der vorstehend erhaltenen Säure wird in Essigsäureäthylester
gelöst und mit 1-Adamantanamin in Essigsäureäthylester behandelt. Als Niederschlag erhält man l_ 1(S),4S/-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylmethyl)-L-prolin-1-adamantanaminE'
>alz vom F. 220 bis 222°C (Zers.).
/~1(S),4s7-4-/~(4-Fluorphenyl)-methyl7-1-(3-Mercapto-2-
methyl-1-oxopropyl)-L-prolin-L-argininsalz
a) /~~(4-Fluor phenyl ^riethylT-triphenylphosphoniumchlorid
Eine Lösung von 79,0 g (0,3 Mol) Triphenylphosphin in 400 ml Xylol wird mit 43,3 g (0,3 Mol) 4-Fluorbenzylchlorid behandelt.
Die erhaltene Lösung wird erwärmt, wobei das Produkt zu kristallisieren beginnt, und 6 Stunden unter Rückfluss
belassen. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Xylol
und sodann mit Essigsäureäthylester gewaschen und in einem
L J
Exsikkator getrocknet. Man erhält 73,3 g (60 Prozent d.Th.) ]_ (4-Fluorphenyl)-methyl_/-triphenylphosphoniumchlorid vom
F. 295 bis 298°C.
b) N-Carbobenzyloxy-4-/~(4-fluorphenyl)-methylen~-L-prolin
Durch Umsetzung von 7,6 g (0,16 Mol) Natriumhydrid (50-prozentige Suspension) mit 150 ml Dimethylsulfoxid, anschliessende
Behandlung mit 65,0 g (0,16 Mol) _/~(4-Fluorphenyl)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid
und.anschliessende Umsetzung mit 13,2 g (0,05 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin gemäss
Beispiel 24 (a) erhält man 7,0 g (39 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-4-_/~(4-fluorphenyl)-methylen_7-L-prolin
als blassgelbes Produkt vom R„-Wert 0,31 (85 : 15 Toluol : Essigsäure).
Dieses Produkt wird in 20 ml Acetonitril gelöst und mit 3,6 g Dicyclohexylamin behandelt. Das Dicyclohexylaminsalz kristallisiert
rasch aus der Lösung aus. Nach Stehenlassen über Nacht in der Kälte wird das Produkt filtriert und mit kaltem
Acetonitril und Diäthyläther gewaschen. Man erhält 8,0 g __ (30 Prozent d.Th.) farbloses N-Carbobenzyloxy-4-/"~(4-Fluor-
—
phenyl)-methylen_/-L-prolin-dicyclohexylaminsalz vom F. 159
| bis 16 | 1°C | • | c = 1%; | Chloroform). | 7 | H | 5 | N | 3 | F | 1 |
| +7 | ,0° ( | 12H23N . | 1/4 H2O: | 7 | ,73 | 4 | ,18 | 3 | ,5 | 4 | |
| C20H18 | FNO | Jl * | C | ,86 | ,89 | ,1 | |||||
| ber. | : 71,02 | ||||||||||
| gef. | : 71,35 | ||||||||||
8,0 g des vorstehend erhaltenen Dicyclohexylaminsalzes w,errden
in Essigsäureäthylester suspendiert und gemäss Beispiel 24 (a) mit einer 10-prozentigen Kaliumhydrogensulfa£lösung
behandelt. Man erhält 5,3 g N-Carbobenzyloxy-4-_/_ (4-fluor-r
phenyl)-methyle^7-L-prolin als blass-gelben Sirup. ''
- _ V ■
c) eis-4-/~(4-Fluorphenyl)-methylT-L-prolin
Durch Hydrieren von 5,1 g N-Carbobenzyloxy-4-/~(4-fluor-
L J
prolin als nahezu farbloses Produkt vom F. 207 bis 209°C
| H | 6 | N | 8 | F | |
| 6 | ,42 | 6 | ,15 | 8 | ,34 |
| 6 | 39 | ,13 | ,05 | ||
phenyl)-methylen7-L-proLin gemäss Beispiel 24 (b) erhält man
3,0 g (92 Prozent d.Th.) cis-4-/~(4-Fluorphenyl)-methyl7-L-prolin
a
(Zers.).
fy£/^5 -5,0° (c = 1%; 1 η Salzsäure)
(Zers.).
fy£/^5 -5,0° (c = 1%; 1 η Salzsäure)
C15H111FNO0 . 1/4 H„0:
XeL - ^ d C
ber.: 63,28 gef.: 63,28
d) /~1(S),4s7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-
/ (4-fluorphenyl)-methyl/-L-prolin
Durch Umsetzung von 2,7 g (0,012 Mol) cis-4-/~(4-Fluorphenyl)
methyl7-L-prolin mit 2,3 g (0,013 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
in einer wässrigen Natriumcarbonatlösung gemäss Beispiel 24 (c) erhält man 4,8 g eines blass-gelben
Sirups. Dieses Produkt wird in 30 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 2,5 g Dicyclohexylamin behandelt. Das Produkt
kristallisiert rasch aus der Lösung. Nach Abkühlen über Nacht wird das farblose Produkt filtriert und getrocknet. Man erhält
4,9 g (74 Prozent d.Th.) eines rohen Salzes vom F. 177 bis 179°C (S. 172°C). Das Produkt wird aus 45 ml Acetonitril
kristallisiert. Man erhält 4,3 g Produkt vom F. 176 bis 1780C.
ίρΰψ -67° (c = 1%; Chloroform). Nach Umkristallisieren aus
35 ml Acetonitril erhält man 4,1 g (62 Prozent d.Th.) farbloses _/_~KS) ,4^7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-
_/_~(4-fluorphenyl)-methyl7-L-prolin-dicyclohexylaminsalz vom
177 bis 179°C.
30 /0/7"Jp -69° Cc = 1%; Chloroform).
| C12 | H23N: | C | 8 | H | 5 | N | 1 | 3 | F | 5 | S |
| ,66 | 8 | ,27 | 5 | ,1 | 3 | 3 | ,46 | 5 | ,84 | ||
| ber | .: 65 | ,78 | ,35 | ,1 | ,24 | ,79 | |||||
| gef | .: 65 | ||||||||||
L BAD ORlGfNAL J
Das gereinigte Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure
übergeführt, indem man es in Essigsäureäthylester suspendiert und gemäss Beispiel 24 (c) mit einer 10-prozentigen Kaliumhydrogensulfatlösung
behandelt. Man erhält 2,7 g (62 Prozent d.Th.) /~1(S),4^7-1-/3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-_/_
(4-fluorphenyl)-methyl/-L-prolin als farbloses hygroskopisches
Produkt vom F. 40 bis 45°C (S. 35°). ~146>7° (e = rl°'i Chloroform).
e) /T(S),4s7-4-/~(4-Fluorphenyl)-methyl7-1-(3-mercapto-2-methyl-i-oxopropyD-L-prolin-L-argininsalz
Durch Behandlung von 2,7 g /~1 (S) ,4^7-1-_/J-( Acetylthio)-2-methyl-1
-oxopropyJL/-4-_/_ (4-fluorphenyl)-methyiy-L-prolin
mit wässrigem Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man 2,37 g (100 Prozent d.Th.) Γ Λ (S) ,4s7-W"~(4-Fluorphenyl)-methy_l/-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L~prolin
in Form eines äusserst hygroskopischen, farblosen, schaumartigen Produkts.
/~ÖC7^5 -84,5° (c= 1%; Äthanol). R„-Wert 0,54 (90 : 5 : 5
Methylenchlorid : Methanol : Essigsäure an Kieselgel).
2,17 g dieses Produkts werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 1,0 g L-Arginin in
100 ml Methanol gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raum-
temperatur (das L-Arginin hat sich vollständig gelöst) wird die farblose Lösung in einem Rotationsverdampfer eingedampft.
Der erhaltene granulatförmige, farblose Feststoff wird in
200 ml Diäthyläther suspendiert und verrieben. Nach dem Entfernen des Diäthyläthers erhält man 3,17 g Rückstand, der
in 100 ml Diäthyläther suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen wird. Nach dem Filtrieren erhält man 2,9 g (87 Prozent d.Th.) ΓΛ (S),4S7-4-/7(4-Fluorphenyl)-methyl7-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin-L-argininsalz
als farblosen Feststoff vom F. 124 bis 127°C Z°L~D5 ~47° (e = 1%;
- 57 -
C16H20FNO3S . C6H14N4O,, . 1/4 H2O:
C H N F S -SH
ber.: 52,42 6,80 13,89 3,77 6,36 6,56 gef.: 52,41 7,0S 12,90 3,33 6,35 6,37
Γ\ (S) ,4s7-4-/~(4-Fluorphenyl)-methyl/-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
wird in Essigsäureäthylester gelöst und rait 1-Adamantanamin behandelt. Man erhält /~~1(S),
__ _ ~
4_S/-4-/_ (4-Fluorphenyl)-methyl/-1-(3-mercapto-2-raethyl-1-oxopropyl)-L-prolin-1-adamantanaminsalz
vom F. 217 bis 219°C.
C H N
ber.: 65,52 7,83 5,88
gef.: 66,55 8,04 5,73
Beispiel 26
/~~1(S),4s7-1-(3-Meroapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(2-methoxyphenyl)-raethyl7-L-prolin
a) /~(2-Methoxyphenyl)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid
Dureh Behandlung von Triphenylphosphin rait 2-Methoxybenzylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man _/~~(2-Methoxyphenyl)-methyjLÄ-triphenylphosphoniumchlorid.
b) cis-4-/~(2-Methoxyphenyl)-methyl7-L-prolin
r~i2-Methoxyphenyl)-methyJLT-tripheny lphosphoniumchlorid wird
gemäss Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und ansehliessenc mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin
umgesetzt. Man erhält N-Carbobenzyloxy-4-_/^ (2-methoxyphenyl)-methylea/-L-prolin.
Durch Hydrieren dieses Materials gemäss Beispiel 24 (b) erhält man die Titelverbindung.
BAD ORIGINAL
L J
c) /~1(S),4s7-W~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-/~(2-methoxyphenyl)-methylZ-L-prolin
Durch Umsetzung von cis-4-/~(2-Methoxyphenyl)-methyl7-L-prolin
mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid gemäss Beispiel 24 (c) erhält man die Titelverbindung.
d) /~1(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(2-methoxyphenyl)-methyl/-L-prolin
Durch Behandlung von Γ\ (S) , 4_s7-1-_/~3-( Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-_/~(
2-methoxyphenyl) -methyl7-L-prolin mit wässrigem Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man die
Titelverbindung.
Beispiel 27 15
/~~1(S),4S7-4-/~(2-Hydroxyphenyl)-methyl?"-1-(3-mercapto-2-methyl-i-oxopropyD-L-prolin
Durch 1-stündige Behandlung von £~\ (S), 4_s7-1-(3-Mercapto-2-me
thyl-1 -oxopropyl) -4-_/~( 2-methoxyphenyl) -methylT-L-prolin
mit Pyridin-hydrochlorid bei 1000C erhält man die Titelverbindung.
._ /~1(S),4S7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(4-methylphenyl)-methyl/-L-prolin
a) /~(4-Methylphenyl)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid
Durch Behandlung von Triphenylphosphin mit 4-Methylbenzylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man _/~(4-MethylphenyD-methyl/-triphenylphosphoniumchlorid.
b) cis-4-/~(4-Methylphenyl)-methyl7-L-prolin
_/~(4-Methylphenyl)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid wird
gemäss Beispiel 24 (a) in Dimethylsulfoxid mit Natriumhydrid
und sodann mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin umgesetzt.
•j Man erhält N-Carbobenzyloxy-4-_/fT-(methylphenyl)-methylen7-L-prolin.■Durch
Hydrieren dieses Produkts geraäss Beispiel 24 (b) erhält man die Titelverbindung.
c) "/""I (S)., 4s7-1-/~3-( Acetyl thio)-2-methyl~1-oxopropyl7-4-/~(4-methylphenyl·)-methyl7-L-prolin
Durch Umsetzung von cis-4-_/~(4-Methylphenyl)-tnethyjL/-L-prolin
mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid gemäss
Beispiel 24 (c) erhält man die Titelverbindung.
10
10
d) /~^(S),4s7-i-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl·)-4-/ (4-methylphenyl)-methyl/-L-prolin
Durch Behandlung von l_ 1 (S) ,4S/-1-_/_ 3-( Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-_/_~(4-methylphenyl)-methyl7-L-prolin
mit wässrigem Ammoniak gemäss Beispiel 24(d)erhält man die Titelverbindung.
/~HS),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(4-methylthiophenyl)-propyl/-L-prolin
a) / (4-Methylthiophenyl)-propyl/-triphenylphosphoniumchlorid
Durch Behandlung von Triphenylphosphin mit (4-MethylthiophenyD-propylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man
nc _
J_ (4-Methylthiophenyl)-propy^Z-triphenylphosphoniumchlorid,
b) cis-4-/~~(4-Methylthiophenyl)-propyl7-L-prolin
J_ (4-Methylthiophenyl) -propyl^-triphenylphosphoniumchlorid
wird gemäss Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und sodann mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolinphenylmethylester
umgesetzt. Man erhält N-Carbobenzyloxy-4-£
(4-methylthiophenyl)-propyleri7-L-prolin-phenylmethylester. Durch Hydrieren dieses Produkts gemäss Beispiel 24
(b) erhält man die Titelverbindung.
-:.-.. ■„--... . 312574Λ
c) /~1(S),4S7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-/ (4-methylthiophenyl)-propylZ-L-prolin
Durch Umsetzung von cis-4-_/~(4-Methylthiophenyl)-propyl7-L-prolin
mit D-S-Acetylthio^-methylpropionylchlorid gemäss
Beispiel 24 (c) erhält man die Titelverbindung.
d) /~1(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/ (4-methylthiophenyl)-propyl/-L-prolin
Durch Behandlung von /~1(S),4s7-1~/~3-(Acetylthio)-2-methyl-
_ _ ~ ~" ~ _
1-oxopropyJL/-4-/_ (4-methylthiophenyl)-propy_l/-L-prolin mit
wässrigem Ammoniak gemäss Beispiel 24 Cd) erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 30
(4S)-1-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-4-/~(3-trifluormethylphenyl·)-methyl7-L-prolin
a) /~(3-Trifluormethylphenyl)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid
Durch Behandlung von Tripheny!phosphin mit 3-Trifluormethylbenzylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man _/~(TrifJLuormethylphenyD-methyjJT'-triphenylphosphoniumchlorid.
b) cis-4-/ (3-Trifluormethylphenyl)-methyl/-L-prolin
_/~(3-Trifluormethylphenyl)-methyl/-triphenylphosphoniumchlorid
wird gemäss Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und anschliessend mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin
umgesetzt. Man erhält N-Carbobenzyloxy-4- _/~(3-trifluormethylphenyl)-methyle^i7-L-prolin. Durch Hydrieren
dieses Produkts gemäss Beispiel 24 (b) erhält man cis-4-_/_~(3-Trifluormethylphenyl)-methyl7-L-prolin.
e) (4S)-1-/~4-(Acetylthio)-1-oxobutyl7-4-/~(3-trifluor-
methylphenyl)-methyl/-L-prolin
_ _
Durch Umsetzung von cis-4-/^ (3-Trifluormethylphenyl)-methyjL/-
L -I
- 61 -
L-prolin mit 4-Acetylthiobutyroylchlorid gemäss Beispiel
24 (c) erhält man die Titelverbindung.
d) (^S)-1-(4-Mercapto-1-oxobutyl·)-4-/~(3-tΓifl·uoΓmethyl·-
phenyl)-methyl~-L-proliri
Durch Behandlung von (4S)-1-/~4-(Acetylthio)-1-oxobutyl7-4-/_
( 3-trif luormethylphenyl )-methyJL/-L-prolin mit wässrigem Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man die Titelverbindung
.
10
10
(4S)-1-(3-Meroapto-1-oxopropyl)-4-(phenyläthyl)-L-prolin
a) (Phenyläthyl)-triphenylphosphoniumchlorid
Durch Behandlung von Triphenylphosphin mit Phenyläthylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man (Phenyläthyl)-triphenylphosphoniumch]orid.
b) cis-4-(Phenyläthyl)-L-prolin
(Phenyläthyl)-triphenylphosphoniumchlorid wird mit Natriumhydrid
in Dimethylsulfoxid und sodann mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin-phenylmethylester
zu N-Carbobenzyloxy-4-(phenyläthylen)-L-prol:Ln-phenylmethylester
umgesetzt. Durch Hydrieren dieses Produkts gemäss Beispiel 24 (b) erhält man
cis-4-(Phenyläthyl)-L-prolin.
c) (4S)-1-/~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl7-4-(phenyläthyl)-L-prolin
Durch Umsetzung von ci3-4-(Phenyläthyl)-L-prolin mit 3-Acetylthiopropionylchlorid
gemäss Beispiel 24 (c) erhält man die Titelverbindung.
d) (4S)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4-(phenyläthyl)-L-prolin
Durch Behandlung von (4S)-1-/~3-(Acetylthio)-1-oxopropy_l7-4-(phenyläthyl)-L-prolin
mit wässrigem Ammoniak gemäss Bei-
L BAD ORIGINAL
-62-spiel 24 (d) erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 32
/~1 (S),4r7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~~( 2-thienyl)-methyl~-L-prolin
a) /~~(2-Thienyl )-methyl/-triphenylphosphoniumchlorid
Durch Behandlung von Triphenylphosphin mit 2-Thienylmethylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man _/_ (2-Thienyl)-
methy^lZ-triphenylphosphoniumchlorid.
10
10
b) cis-4-/~(2-Thienyl)-methyl7-L-prolin
Γ~(2-Thienyl)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid wird
gemäss Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und sodann mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin umgesetzt. Das erhaltene N-Carbobenzyloxy-4-j^ (2-thienyl)-methyle^i/-L-prolin i^rird gemäss Beispiel 24 (b) hydriert. Man erhält die Titelverbindung.
gemäss Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und sodann mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin umgesetzt. Das erhaltene N-Carbobenzyloxy-4-j^ (2-thienyl)-methyle^i/-L-prolin i^rird gemäss Beispiel 24 (b) hydriert. Man erhält die Titelverbindung.
c) /~1(S) ,4r7-1-7~3-(Acetylthio^-methyl-i-oxo-propylT- ·
4-/"~"(2-thienyl)-methyl/-L-prolin
Durch Umsetzung von cis-4-_/^ (2-Thienyl)-methyl/-L-prolin
mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid gemäss Beispiel 24 (c) erhält man die Titelverbindung.
mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid gemäss Beispiel 24 (c) erhält man die Titelverbindung.
d) /~1(S),4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(2-thienyl)-methyl7-L-prolin
Durch Behandlung von Γ λ (S) , 4^7-1-_/~3-fAcetylthio)-2-methyl-1-oxopropy_l:/-4-_/_
(2-thienyl)-methy2L/-L-prolin mit wässrigem
Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 33
/~1(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl·)-4-/~(3-thienyl)-methyl7-L-prolin
a) /**"( 3-Thienyl) -methyl·7-triphen.ylphosphoniumchl·orid
L J
-63- " '■
j Durch Behandlung von Triphenylphsophin mit 3-ThienylmethylchlorId
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man _/~(3-Thienyl)-methy_l7-triphenylphosphoniumchlorid.
b) cis-4-/~(3-Thienyl)-methyl7-L-prolin
/TSi'hienyD-methyjLT-triphenylphosphoniunichlorid wird gemäss
Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und anschliessend mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin umgesetzt.
Das erhaltene N-Carbobenzyloxy—4-_/_~(3-thienyl)-methyle_n7-
^ L-prolin wird gemäss Beispiel 24 (b) zur Titelverbindung hydriert.
c) /~1(S),4s7-1-/~3-(Äcetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl·7-4-
/~~(3-thienyl) -methyl~-L-prolin
_ _
Durch Umsetzung von cis-4-_/ (3-Thienyl)-methyl/-L-prolin mit
D-3-Acetj''lthio-2-methylpropionylchlorid gemäss Beispiel 24
(c) erhält man die Titelverbindung.
d) /~1(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(3-thienyl)-methyl7-L-prolin
Durch Behandlung von _/~1 (S) ,4_s7-1-./~3-(Acetylthio)--2-methyl-1-oxopropy_l7-4-_/_~"(3-thienyl)-methyl7-L-prolin
mit wässrigem Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man die Titelverbindung. 25
Beispiel 34
,4s7-1-(3-Meroapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(2-furyl)-äthyl7-L-prolin
a) /~(2-Furyl)-äthyl7-triphenyl·phosphoniumchlorid
Durch Behandlung von Triphenylphosphin mit 2-Furyläthylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man _/~(2-Furyl)-äthy_l7-triphenylphosphoniumchlorid.
b) cis-4-/~(2-Furyl)-äthyl7-L-prolin
J_ (2-Furyl)-äthy_l7-triphenylphosphoniumchlorid wird gemäss
- 64 -
Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und
anschliessend mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin-phenylmethylester
umgesetzt. Der erhaltene N-Carbobenzyloxy-4- _/ (2-furyl)-äthyleji/-L-prolin-phenylmethylester wird gemäss
Beispiel 24 (b) zur Titelverbindung hydriert.
c) /~1(S) ^ST-i-^-Ucetylthio^-methyl-i-oxopropylT-4-/~( 2-furyl)-äthylT-L-prolin
Durch Umsetzung von cis-4-/~(2-Furyl)-äthyl7-L-prolin mit
D-S-Acetylthio-^-methylpropionylchlorid gemäss Beispiel 24
(c) erhält man die Titelverbindung.
d) /~1(S),4S7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(2-furyl)-äthyl/-L-prolin
Durch Behandlung von ]_ 1 (S) , 4_S/-1-/_ S-tAcetylth^^-methyl-1-oxopropy^/-4-_/~(2~furyl)-äthy_lT-L-prolin
mit wässrigem Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man die Titelverbindung.
/l(S), 4S7-1 -(3-Mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-4-/"~(3-furyl)-methyl/-L-prolin
a) /"(S-FuryD-methylT-triphenylphosphoniumchlorid
Durch Behandlung von Triphenylphosphin mit 3-Furylmethylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man _/~(3-Furyl)-methy_l7-triphenylphosphoniumchlorid.
b) cis-4-/~(3-Furyl)-methyl7-L-prolin
J_ (3-Furyl)-methy_l/-triphenylphosphoniumchlorid wird gemäss
Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und anschliessend mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin umgesetzt.
Das erhaltene N-Carbobenzyloxy-4-_/~~(3-furyl)-methylen/-L-prolin
wird gemäss Beispiel 24 (b) zur Titelverbindung hy-
,. ,
driert.
c) / KS)-,HSZ-I-/ 3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl/-4-/~(3-furyl)-methyl~-L-prolin
Durch Umsetzung von cis-4-Z~(3-Furyl)-methyl7-L-prolin mit
D-S-Acetylthio^-methylpropionylchlorid gemäss Beispiel 24
(c) erhält man die Titelverbindung.
d) /~1(S) ,4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl~1-oxopropyl)-4-/~"~(3-furyl)-methylT-L-prolin
Durch Behandlung von Γλ (S) ,4_s7-1-_/f~3-( Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropy_l^/-4-_/^
(3-furyl)-methy!L/-L-prolin mit wässrigem
Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man die Titelverbindung.
Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man die Titelverbindung.
B e i s ρ i e 1 36
/~1 (S) ,4S7-^-(3-Mercapto-2-methyl·-1-oxopropyl)-4-Z~~(4^-pyridyl)■
methyi7-L-prolin
a) /~(4-Pyridyl)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid
Durch Behandlung von Triphenylphosphin mit 4-Pyridylmethylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhäl
methyl^Z -triphenylphosphoniumchlor id.
methyl^Z -triphenylphosphoniumchlor id.
chlorid gemäss Beispiel 25 (a) erhält man J__ (4-Pyridyl)-
b) cis-4-/~~(4-Pyridyl)-methyl7-L-prolin
oc /~(4-Pyridyl)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid wird gemäss
Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid
und anschliessend mit M-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin umgesetzt.
Das erhaltene N-Carbobenzyloxy-4-_/_~(4-pyridyl)-methylen/-L-prolin
wird gemäss Beispiel 24 (b) zur Titel-
- verbindung hydriert.
- verbindung hydriert.
c) /T(S),4s7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-/~(4-pyridyl)-methyl7-L·-prolin
Durch Umsetzung von cis-4-_/_~(4-Pyridyl)-methyl7-L-prolin mit
D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid gemäss Beispiel 24
BAD ORIGfNAL
L- - . J
-66-(c) erhält man die Titelverbindung.
d) /~*1 (S) ,4s7-1-(3-Mercapto-2-methy:L--1-oxopropyl)-W~(4·-
pyridyp-methylT-L-prolin
Durch Behandlung von _/~1 (S) ,4_s7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-A~~(4-pyridyl)-methyl7-L-prolin
rait wässrigem Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man die Titelverbindung.
B e i s ρ i e 1 37 /~1 (S),4S7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(cyclohexyl ) -ciethylT-L-pmlin
a) / (Cyclohexyl^methylZ-triphenylphosphoniumchlorid
Durch Behandlung von Triphenylphosphin mit Cyclohexylmethylchlorid
gemäss Beispiel 25 (a) erhält man _/~(Cyclohexyl)-methylT-triphenylphosphoniumchlorid.
b) cis-4-/~(Cyclohexyl)-methyl~-L-prolin
l_ (Cyclohexyli-methyj^Z-triphenylphosphoniumchlorid wird gemäss
Beispiel 24 (a) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid
und anschliessend mit N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin umgesetzt.
Das erhaltene N-Carbobenzyloxy-4-_/^ (cyclohexyl)-methyle^i7-L-prolin
wird gemäss Beispiel 24 (b) zur Titelverbindung hydriert.
c) /"1(S) ^ST-i-Q-Ucetylthio^-methyl-l-oxopropylT^-
/~~(cyclohexyl) -methyl7-L-prolin
Durch Umsetzung von cis-4-/_~~(Cyclohexyl)-methylT-L-prolin
mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionyichlorid gemäss Beispiel
24 (c) erhält man die Titelverbindung.
d) /~1(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~(cyclohexyl)-methyl7-L-prolin
Durch Behandlung von Γλ (S) ,4S7-1 -^(Acetylthio)-2-methyl7-1-oxopropyJL/-4-/~(cyclohexyl)-methyl7-L-prolin
mit wässrigem
L J
Ammoniak gemäss Beispiel 24 (d) erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 38
/1(S),4s7-1-(3-Mercapto--2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-4-(phenylmethyl)-L-prolin
a) /1(S)>4s7-l-/~3-/~/~~(^-Methoxy)-phenylmethyl7~thio 7-2-trifluormethyl-1-oxopropyl7-4-(phenylmethyl)--L-prolin
3-jf~/_"~(4-Methoxy)-phenyiraethyl7-thi£7-2-trifluormethylpro-
^0 pionylchlorid wird mit 2is-4-(Phenylmethyl)-L-prolin zur
Titelverbindung umgesetzt.
b) /~1(S)>4s7-1-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-
4-(phenylmethyl)-L-prolin
l_ 1(S) r4^/-1-_/_ 3-7. L (1»-Methoxy)-phenylmethy-l/-thi£/-2-trifluormethyl-1-oxoprcpyl7-4-(phenylmethyl)-L-prolin
wird unter Stickstoff mit Trifluoressigsäure und Anisol vermischt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem
Druck erhält man die Titelverbindung.
/~1(S),4s7-4-/~(4-Fluorphenyl)-methyl7-1-(3-mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-L-prolin
a) /~1(S) >4s7-4-/~(4-Fluorphenyl)-methyl7-1-/'~3-/~/~(4- me thoxy)-phenylene thy l7-thio7-2-me thy 1 thio- 1-oxopropyl7-L-prolin
a) /~1(S) >4s7-4-/~(4-Fluorphenyl)-methyl7-1-/'~3-/~/~(4- me thoxy)-phenylene thy l7-thio7-2-me thy 1 thio- 1-oxopropyl7-L-prolin
3-/~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl7-thio7-2-methylthiopropionylchlorid
wird mit cis-4-_/~(4-Fluorphenyl)-methyl7-L-prolin
ου zur Titelverbindung umgesetzt.
b) /T(S) ,4S7-4-/""(4-F LuorphenyD-methyl7-1-(3-mercapto-2-methylthiö-1-oxopropyl)-L-prolin
ok Z~1 <■ s>
' 4S/-4-/~( 4-Fluorphenyl) -methyl7-1 -/~3-/~/~( 4-methoxy) phenylmethyl7-thio7-2-methylthio-1-oxopropyl7-L-prolin
wird
BAD ORIGINAL
Γ - 68 - Π
unter Stickstoff rait Trifluoressigsäure und Anisol vermischt.
Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
/~1 (S), 4s7-4-/~( 4-Chlorph,enyl) -methylT-1 - (3-mercapto-2-
methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
a) / (4-Chlorphenyl)-methyl/-triphenylphosphoniumchlorid
158 g (0,60 Mol) Tripheriylphosphin und 97 g 4-Chlorbenzylchlorid
werden gemäss Beispiel 25 (a) in 800 ml siedendem Xylol umgesetzt. Man erhält 161 g _/~(4-Chlorphenyl)-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid
als farblosen Feststoff vom F. 283 bis 285°C.
b) N-Carbobenzyloxy-4-/"~(4-chlorphenyl)-methylen~-L-prolin
Durch Umsetzung von 15,2 g (0,32 Mol) 50-prozentigem Natriumhydrid
(Öldispersion) mit 300 ml Dimethylsulfoxid, anschliessende
Behandlung mit einer Suspension von 135 g (0,32 Mol) J_ (4-Chlorphenyl)-methyl/-triphenylphosphoniumchlorid
in 300 ml Dimethylsulfoxid (erwärmt auf 700C und
anschliessend gekühlt auf 22°C) und anschliessende Umsetzung mit einer Lösung von 26,4 g (0,1 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin
in 80 ml Dimethylsulfoxid gemäss Beispiel 24
(a) erhält man 13 g blass-gelbes Produkt in Form eines klebrigen Schaums. Dieses Produkt wird in 30 ml Acetonitril
gelöst und mit 6,5 g Dicyclohexylamin behandelt. Man erhält 15,3 g N-Carbobenzyloxy-4-_/~(4-chlorphenyl)-methylenT-L-prolin-dicyclohexylaminsalz
als nahezu farbloses Produkt „ vom F. 180 bis 182°C (S. 177°C).
| ζ | STf5 | +6,2° | (c = | 1%; | Chloroform). | 5, | N | 6 | Cl |
| C | 2OH18 | ClNO21 . | C12H | 23N | 5, | 07 | 6 | ,41 | |
| C H | 03 | ,23 | |||||||
| ber. | : | 69,48 7,47 | |||||||
| gef. | : | 69,14 7,20 | |||||||
L J
7,5g dieses Dicyclohexylaminsalzes werden in Essigsäureäthylester
suspendiert und gemäss Beispiel 24 (a) mit 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Man erhält
5,3g klebriges N-Carbobenzyloxy-4-_/~(4-chlorphenyl)-methyle_n/-L-prolin.
c) cis-4-/~(4-Chlorphenyl)-methyl/-L-prolin-hydrobromid
Eine Lösung von 5,3 g (0,014 Mol) n-Carbobenzyloxy-4-_/_~(4-chlorphenyl)-methylen_7-L-prolin
in 150 ml Äthanol wird mit 0,45 g Platindioxid behandelt und in einer Parr-Hydriervorrichtung
bei einem Ausgangsdruck von 15 Ib (Flaschenüberdruck) geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme wird sorgfältig
überwacht. Sobald der Druck unter 5 Ib fällt, wird die Flasche bis zu einem Wasserstoffdruck von 15 Ib aufgefüllt.
Nach 8 Minuten lässt sich eine merkliche Verlangsamung der Wasserstoffaufnähme feststellen. Die Hydrierung
wird nach einer Gesamtzeit von 10 Minuten (21,5 Ib Wasserstoff) abgebrochen. Der Katalysator wird unter Stickstoff
durch eine Celite-Schicht filtriert und gründlich mit Ätha-20
nol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei einem
Enddruck von 0,2 Torr eingedampft. Man erhält 4,6 g N-Carbobenzyloxy-cis-4-_/^(4-chlorphenyl)-methy_lT-L-prolin
als farblosen, spröden Schaum.
4,5 g (0,012 Mol) dieses Produkts werden mit 25 ml Bromwasserstoff
in Essigsäure GO bis 32 Prozent) behandelt, lose verschlossen und magnetisch gerührt. Nach 30 Minuten
wird das gelb-orangefarbene Gemisch (es scheidet sich eine
gewisse Menge an kristallinem Produkt ab) mit Diäthyläther 30
auf 500 ml verdünnt, um die Fällung zu vervollständigen.
Sodann wird unter Kühlen 30 Minuten gerührt. Das hell-rosafarbene Produkt wird unter Stickstoff abfiltriert, mit Diäthyläther
gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,3 g cis- __ ^-/"(^-ChlorphenyD-methylT-L-prolin-hydrobromid vom F. 233
ο
bis 235 C (Zers.,vorher allmähliche Dunkelfärbung und Sintern)
- 70 -
/~öüi5 +1,5° (c = 1%; Methanol).
/~öüi5 +1,5° (c = 1%; Methanol).
| C12 14 | 2 * HBr | C H | 4, | N | 24 | Br |
| 44,95 4,72 | 4, | ,37 | 24 | ,92 | ||
| ber. : | 45,03 4,72 | ,38 | 3- (Acetyl thio) -2-methyl-1 -oxopropylT"- | ,65 | ||
| gef. : | -chlorphenyl) -methy^-L-prolin | |||||
| d) /""1(S) | ,4s7-1-/~ | |||||
| 4-/~(4 | ||||||
Durch Umsetzung von 3,3 g (0,10 Mol) cis-4-_/_ (4-Chlorphenyl)-methy_l7-L-prolin-hydrobromid
und 2,1 g (0,0116 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid
in 35 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel 24 (c) erhält man
4,0 g eines blass-rosafarbenen, glasartigen Produkts. Dieses Produkt wird in 30 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit
2,0 g Dicyclohexylamin behandelt. Man erhält 4,25 g rohes Dicyclohexylaminsalz vom F. 188 bis 1900C (S. 181°C).
_/_c^/n -67 (c = 1%; Äthanol). Nach Kristallisation aus
100 ml Acetonitril erhält man 3,6 g Γλ (S) ,4S7-1 -_/~3-(Acetylthio)
-2-me thy 1-1 -oxopropyl7-4-_/~( 4-chlorphenyl) -methyl/ -L-prolin-dicyclohexylaminsalz
vom F. I89 bis 191°C (S. 181°C). 015 -68° (c = 1%; Äthanol).
3,5 g des gereinigten Dicyclohexylaminsalzes werden in die
freie Säure übergeführt, indem man es gemäss Beispiel 24 (c) in Essigsäureäthylester suspendiert und mit 10-prozentiger
Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Man erhält 2,5 g /~1-(S),
4s7-1 -i~3- (Acetyl thio) -2-methyl-1 -oxopropy_l7-4-/~( 4-chlorphenyl)-methylT-L-prolin
in Form eines klebrigen schaum artigen Produkts.
/1<Jn5 -107° (c = 1%; Äthanol). R„-Wert 0,54 (90 : 5 : 5
Methylenchlorid : Methanol : Essigsäure an Kieselgel; Ent- ! wicklung mit Phosphomolybdänsäure unter Erwärmen).
L ■
| 63 | C | 8 | H | 4 | N | 6 | Cl | 5 | S | |
| ber. : | 63 | ,75 | 7 | ,02 | 4 | ,96 | 6 | ,27 | 5 | ,67 |
| gef. : | ,75 | ,94 | ,93 | ,28 | ,43 | |||||
| 55 | C | 5 | H | 4 | N | Cl | 24 | 9 | S | |
| ber. : | 55 | ,48 | 6 | ,96 | 4 | ,04 | 10, | 39 | 9 | ,26 |
| gef. : | ,48 | ,02 | ,27 | 10, | ,19 | |||||
Γ '■"■"- τι -"" """ ":- 31257Un
! e) /~1(S),4s7-4-/-(4-Chlorphenyl)-methyl7-1-(3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-prolin
Durch Behandlung von 2,4 g (0,0062 Mol) Γλ (S),4s7-W~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-_/7~(
4-chlorphenyl )-methyl7-L-prolin
mit 4,5 ml konzentriertem Ammoniak in 11 ml Wasser gemäss Beispiel 2 erhält man 1,95 g der Titelverbindung
in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs vom F. 50 bis 53°C (S.~43°C).
ΓοΠ^ -74° (c = 1%; Äthanol). Rf-Wert 0,46 (90 : 5 : 5
^ Methylenchlorid : Methanol : Essigsäure an Kieselgel; Entwicklung
mit Phosphomolybdänsäure unter Erwärmen).
S . 0,25 H2O
Durch Behandlung dieses Produkts mit 1-Adamantanamin in
Essigsäureäthylester erhält man /~1(S),4s7-4-/~(4-Chlorphenyl)-methyl_7-1-(3-fliercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin-
1-adamantanaminsalz vom F. 218 bis 220°C (Zers.) (S. 214°C).
/~~1(S),4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin-natriumsalz
Eine vmssrige Lösung des Produkts von Beispiel 2 wird mit
einem geringen überschuss an Natriumhydrogencarbonat behandelt.
Die Lösung wird lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.
30
30
/T(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylmethyl)-L-prolin-natriumsalz
Eine wässrige Lösung des Produkts von Beispiel 24 wird mit
L J
r _ 72 _"" ' -:- 31257U"1
einem geringfügigen Überschuss an Natriumhydrogencarbonat
behandelt. Die Lösung wird lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.
/~1(S),1'(S),4R,4'R7-1,1'-/~Dithiobis-(2-methyl-1-oxopropan-3,1 -diyl) /-bis-/~4-phenyl-L-prolin7
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 2 wird in Äthanol ge-IQ
löst, gerührt und mit einer Lösung von 1 Äquivalent Jod in Äthanol behandelt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz
von 1 η Natriumhydroxidlösung auf 6 bis 7 eingestellt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand
wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Trocknen über MgSO1. wird die Lösung filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man die Titelverbindung.
/~1(S),1'(S),4S,4'S7-1,1'-/~Dithiobis-(2-methyl-1-oxopropan-
3,
1-diyl)7-bis-/~(4-phenylmethyl)-L-prolin
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 24 wird in Äthanol gelöst, gerührt und mit einer Lösung von 1 Äquivalent Jod in
Äthanol behandelt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz
von 1 η Natriumhydroxidlösung auf 6 bis 7 eingestellt. Der 25
nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Trocknen über
MgSO1. wird die Lösung filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man die Titelverbindung.
,
Γ Λ
(S),4r7- 1-/~3-CAcetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-phenyl-L-prolin-methylester
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1 in Diäthyläther wird mit einem geringfügigen überschuss an Diazomethan behandelt.
L J
Γ- - 73 -
31257U-1
Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 46
/ 1(S),4R/-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-L-
prolin-methylester
Der Methylester von Beispiel 45 wird gemäss Beispiel 2 mit
konzentriertem Ammoniak behandelt. Man erhält die Titelverbindung.
Es werden 1000 Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
15
15
| _/ 1(S),4,S/-1-(3-Mercapto-2- | 100 | mg |
| methyl-1-oxopropyl)-4- | 50 | mg |
| (phenylmethyl)-L-prolin | 7,5 | mg |
| Maisstärke | ||
| Gelatine | 25 | mg |
| mikrokristalline Cellulose | 2,5 | mg |
| (Avicel) | ||
| Magnesiumstearat | ||
185 mg 25
Hierzu werden ausreichende Mengen an Wirkstoff und Maisstärke mit einer wässrigen Lösung der Gelatine vermischt.
Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver vermählen. Die mikrokristalline Cellulose und sodann das Ma-
gnesiumstearat werden unter Granulieren zugemischt. Das Gemisch wird sodann in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten
mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg verpresst.
Auf ähnliche Weise lassen sich Tabletten herstellen, die
L J
| 50 | mg |
| 25 | mg |
| 38 | mg |
| 15 | rag |
| 2 | mg |
jeweils 100 mg der Wirkstoffe der Beispiele 1 bis 23 und bis 46 enthalten.
Es werden 1000 Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
/"US) ,4S7-1 -(3-Mercapto~2-methyl-1
-oxopropyl) -4-_/~( 4-fluorphenyl)-methyl7-L-prolin
Lactose
mikrokristalline Cellulose (Avicel) Maisstärke
Magnesiumstearat
. 130 mg
Hierzu werden zunächst Wirkstoff, Lactose und mikrokristalline Cellulose vermischt. Anschliessend wird die Maisstärke zugemischt.
Nach Zusatz des Magnesiumstearats wird das trockene ( misch zu 1000 130 mg-Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt
von jeweils 50 mg verpresst. Die Tabletten werden mit einer Methylcellulose-Lösung (Methocel E 15) die als Farbstoff
Gelb Nr. 6 enthält, überzogen.
Auf ähnliche Weise lassen sich Tabletten herstellen, die als Wirkstoff jeweils die Produkte der Beispiele 1 bis 24
und 26 bis 46 enthalten.
Beispiel 49 ι 30
Es werden 2-teilige Nr. 1-Gelatinekapseln hergestellt, die
j jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten. Hierzu werden die Kapseln mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen gefüllt:
/f"KS) , 4R7-1 -(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenyl-
L-prolin-natriumsalz
Magnesiumstearat
; Lactose
Magnesiumstearat
; Lactose
S L J
| 100 | mg |
| 7 | mg |
| 193 | mg |
31257U-1
In entsprechender Weise lassen sich Kapseln herstellen, die jeweils 100 mg der Produkte der Beispiele 1 bis 40 oder
bis 46 als Wirkstoff enthalten.
Beispiel 50
Es wird eine Injektionslösung folgender Zusammensetzung hergestellt:
Γ~Λ (S) , 4jR7-4-Cyclohexyl-1-(3-mercapto-2-methyl-1-
oxopropyl)-L-prolin 500 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 5 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 1 g
Natriumchlorid 25 g
Wasser für Injektionszwecke ad 5 1 15
Der Wirkstoff, Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst und
sodann auf ein Gesamtvolumen von 5 Liter gebracht. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert und unter aseptischen
Bedingungen in vorsterilisierte Fläschchen gefüllt, die sodann mit vorsterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen
werden. Die Fläschchen enthalten jeweils 5 ml Lösung mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg pro 1 ml Injektionslösung.
Auf ähnliche Weise lassen sich Injektionslösungen herstellen,
die als Wirkstoffe jeweils 100 mg der Verbindungen 1 bis 6 und 8 bis 46 pro 1 ml Lösung enthalten.
Es werden 1000 Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt. :
/~1(S) ,4,37-1-(3-Mercapto-2-
methyl-1-oxopropyl)-4-(phenyl-
methyl)-L-prolin 100 mg
L BAD ORIGINAL J
r " -' -:- 31257Un
- 76 -
mikrokristalline Cellulose * 100 rag
(Avicel)
Hydrochlorthiazid 12,5 mg
Lactose U.S.P. 113 mg
Maisstärke 17,5 mg
Stearinsäure U.S.P. 7 mg
25
30
35
350 mg
Hierzu werden Wirkstoff, mikrokristalline Cellulose und ein Teil der Stearinsäure vermischt und durch ein Sieb Nr.
gegeben. Anschliessend werden Hydrochlorthiazid, Lactose, Maisstärke und die restliche Stearinsäure zugesetzt. Das
Gemisch wird mit einer Tablettenpresse zu kapseiförmigen Tabletten von 350 mg Gewicht verpresst. Die Tabletten
^ werden mit einer Halbierungskerbe versehen.
Auf ähnliche Weise lassen sich Tabletten herstellen, die jeweils 100 mg der Produkte der Beispiele 1 bis 23 und
bis 46 als Wirkstoff enthalten. 20
L -I
Claims (38)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
H- Rl
25 s C \
R3 R2 He- CH2
R71-S-(CH) -CH-CO— N C-COOR
4 n
H (I)
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R1 einen der folgenden Reste
L ■■■ : ■ J
(CH„) -Cycloalkyl, 1-Cyclohexenyl, 1,4-Cyclohexadienyl,
(CVm \Uy -(CH?) -te-Naphthyl),
(Κ5}ς
(CH0) -(ß-Naphthyl), -(CH-)--C
<- m 2. m j j
bedeutet,
10
10
Rp und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen
niederen Alkyl-, niederen Alkylthio- oder halogensubstituierten niederen Alkylrcst bedeuten,
η den Wert 0, 1 oder 2 hat,
η den Wert 0, 1 oder 2 hat,
R.. ein Wasserstoffatom, eine durch Hydrolyse entfernbare ^
Schutzgruppe, eine auf chemischem Wege entfernbare Schutz·^
gruppe oder einen Rest der Formel
HC ^ CH
R3 R2 I I
-S-(CH) -CH-CO N C-COOR
n I (L)
bedeutet,
m den VJert 0, 1,2 oder 3 hat,
R1- ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen
C1 ^-Alkyl-, C1 .-Alkoxy- oder C^-Alkylthiorest oder'
eine Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Phenyl-, Phenyloxy-,
Phenylthio- oder Phenylmethylgruppe bedeutet,
q den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Massgabe, dass q nur dann grosser als 1 ist, wenn R1- ein Viasserstoff-, Chloroder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe be-
Phenylthio- oder Phenylmethylgruppe bedeutet,
q den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Massgabe, dass q nur dann grosser als 1 ist, wenn R1- ein Viasserstoff-, Chloroder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe be-
deutet und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
sowie die Salze dieser Verbindungen.
L J
2. Verbindungen nach Am-.pruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-,
Trifluormethyl- oder Methylthxogruppe, R3 ein
Wasserstoffatom, R^ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder
Benzoylgruppe bedeutet und η den Wert 0 oder 1 hat.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eineCyclohexylgruppe oder den Rest der Formel
10
bedeutet, m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R,- ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Cyclohexylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Methylgruppe und R1, ein Wasserstoffatom bedeutet
und η den Wert 1 hat.
6. J_ 1 (S) ,4JR/- 4-Cyclohexyl-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-
25
propyl)-L-prolin.
7. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 einen Rest der Formel
30
bedeutet, m den Viert 0, 1 oder 2 und R,- ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Me-
35
thylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
L BAD ORIGINAL J
-H-
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R. eine Phenylgruppe bedeutet.
9- Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass
Rp eine Methylgruppe und R1, eine Acetylgruppe bedeutet
und η den Wert 1 hat.
10. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Methylgruppe und R1, ein Wassers to ff atom bedeutet
und η den Wert 1 hat.
11. /~1 (S) , 4R7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1--oxopropyl)-4-phenyl-L-prolin.
1512. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R- eine Phenylmethylgruppe bedeutet.
13- Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass
Rp eine Methylgruppe und R1, eine Acetylgruppe bedeutet
und η den Viert 1 hat.
14. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Rp eine Methylgruppe und R1, ein Wasserstoffatom bedeutet
und η den Wert 1 hat.
15. _/~1(S) ,4_s7-1-(3-Mercapto-2-raethyl-1-oxopropyl)-4-(phenylmethyl)-L-prolin.
16. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass
R eine (4-FluorphenyD-methylgruppe bedeutet.
17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Rp eine Methylgruppe und R1, eine Acetylgruppe bedeutet und
η den Wert 1 hat.
L J
r '.:>\. ·- .::..: .; 312574ΑΠ
18. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Rp eine Methylgruppe und R2. ein Wasserstoffatom
bedeutet und η den Wert 1 hat.
19· Ζ"1 ^S) ,4_s7-4-_T~(4-Fluorphenyl)-methyl7'-1-(3-niercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin-L-argininsalz.
20. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R- eine (4-ChlorphenyD-methylgruppe bedeutet.
21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass Rp Methyl und R1, Acetyl bedeutet und η den Wert 1
hat.
22. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass Rp eine Methylgruppe und R1, ein Wasserstoffatom bedeutet
und η den Wert 1 hat.
23. /7i(S),4S7-4-_T"(4-Chlorphenyl)-mehtyl7-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin..
24. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phenyläthylgruppe bedeutet.
25. Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet,
dass Rp eine Methylgruppe und R1, eine Acetylgruppe bedeutet
und η den Wert 1 hat.
26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und R1, ein Wasserstoffatom bedeutet
und η den Wert 1 hat.
27. /~1(S),4S7-1-(3-Mercapto-2-methy1-1-oxopropyl)-4-(phenyläthyl)-L-prolin.
L J
— ο
28. Verbindungen der allgemeinen Formel
HN : C-COOR
j (L)
: H
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
R- einen'der folgenden Reste -(CH2 ^-Cycloalkyl, 1-Cyclohexenyl,
1,4-Cyclohexadienyl,
-(CH2)m-(3L-Naphthyl), -(CH2)ra-(ß-Naphthyl),
"Λ' oder
bedeutet, m den Viert 0, 1,2 oder 3 hat, R(- ein V/asserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen
C1-11-AlRyI-, C1 2,-Alkoxy- oder C1 ^-Alkylthiorest oder
eine Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Phenyl-, Phenyloxy-, Phenylthio- oder Phenylmethylgruppe bedeutet,
q den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Massgabe, dass q nur
dann grosser als 1 ist, wenn R_ ein Wasserstoff-, Chlor-35
oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet und X ein Sauerstoff- oder·Schwefelatom bedeutet.
L J
29. Verbindungen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R. eine Cyclohexylgruppe oder einen Rest der Formel
bedeutet, m den Wert O, 1 oder 2 hat und R5 ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydro-
xylgruppe bedeutet.
30. Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R- eine Cyclohexylgruppe bedeutet.
31. Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phenylgruppe bedeutet.
32. Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R- eine Phenylmethylgruppe bedeutet.
33. Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R- eine (4-Fluorphenyl)-methylgruppe bedeutet.
34. Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine (4-Chlorphenyl)-methylgruppe bedeutet.
35- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-cis-substituiertes Prolin der allgemeinen Formel
30
COOR
L J
— ο-Ι mit einer Säure oder einem chemischen Äquivalent davon
der allgemeinen Formel
R3 h
;—(CH) _—ό
H COOH
wobei R' ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe bedeutet,
kuppelt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt, in dem RJ ein Wasserstoffatom bedeutet unter Bildung
der symmetrischen bis-Verbindung oxidiert.
36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
28, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
fi
HN C-COOR
in der R1 die gleiche Bedeutung wie R1 unter Ausschluss
der 1-Cyclohexenyl- und 1,4-Cyclohexadienylgruppe besitzt
, reduziert.
1
37. Arzneimittel, enthaltend einen pharmakologisch verträglichen
Trägerstoff und mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
5
38. Arzneimittel nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein Diuretikum enthalten.
39- Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung
von Hochdruck. 10
L J
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