CH642065A5 - Ketal- und thioketalderivate von mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren. - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind Ketal- und Thioketalderivate von Mercaptoacylprolinen und pipecolinsäuren der allgemeinen Formel I

r3 0

lE2?P

(CVa

S.-S-(CH) -C -C 5 m .

N -

C-COOR

it

H

(I)

in der 45 Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, halogensubstituierte '

R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest be- niedere Alkyl-, hydroxylsubstituierte niedere Alkylreste oder deutet, Reste der allgemeinen Formeln R, und R2 unabhängig voneinander niedere Alkyl-, niedere

(CH_ ) 2 n

-(CH_)

2- n

X.

/

-<ch2).

n^J

V M S

oder Rt und R2 zusammen einen Polymethylenrest der allgemeinen Formel

Rn R.

IO

-(Ct)

\

bedeutet,

Xi, X2 und X3 unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten,

R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, -(CH2)n-SH- oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeuten,

R6 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass R6 nur dann ein niederer Alkylrest 60 ist, wenn R3 ebenfalls einen niederen Alkylrest bedeutet, m den Wert 0, 1 oder 2 hat, -

n den Wert 1, 2 oder 3 hat,

p und q jeweils den Wert 1 oder 2 haben, mit der Massgabe, dass nicht beide den Wert 2 haben,

65 t den Wert 2 oder 3 hat,

R7 ein Wasserstoffatom, einen C,_)-Alkyl-, C^-Alkoxy-, Cw-Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl" oder Hydroxylgruppe bedeutet.

7

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Rg und R1() beide Wasserstoffatome, beide niedere Alkylreste oder hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest oder einen Rest oder ein Rest davon ein Wasserstoffatom und der andere Rest der allgemeinen Formeln einen niederen Alkyl-, halogensubstituierten niederen Alkyl-

bedeuten, Setzung, dass weder R3 noch R4 einen Rest der allgemeinen

R5 ein Wasserstoffatom, eine durch Hydrolyse oder auf chemi- 15 Formel -(CH2)n-SH darstellen, ein Sulfid der allgemeinen schem Wege entfernbare Schutzgruppe oder, unter der Voraus- Formel

R,

R-> 0

-S- (CH) -C- C

m 1

R„

R1 R2

I X l*

y \

iH2C)p (CVq

N

C-COOR I *

H

bedeutet,

sowie Salze dieser Verbindungen.

3 Kohlenstoffatomen bilden, so lassen sich die entsprechenden 35 cyclischen Ketale und Thioketale durch die nachstehenden allge-

Wenn Rj und R2 zusammen eine Polymethylenkette mit 2 oder meinen Formeln wiedergegeben.

1°^ 9

/C)üN\

0 0

R

10

R-

/c»tN

10

/{C)t\

Vorzugsweise ist nur 1 Kohlenstoffatom der Polymethylenket- produkt erhaltenen Stereoisomeren auf übliche Weise durch te substituiert. chromatographische Verfahren oder durch fraktionierende Kri-

Innerhalb der Bedeutung von R7 sind als C^-Alkyl- 1C1-4- stallisation aufgetrennt werden. Wenn ein asymmetrisches Zen-

Alkoxy- und CM-Alkylthioreste die Reste mit jeweils einem 50 tram in der Mercaptoacyl-Seitenkette vorhanden ist, liegt dies Kohlenstoffatom, d. h. die Methyl-, Methoxy- oder Methylthio- vorzugsweise in der D-Konfiguration vor.

gruppe, besonders bevorzugt. Die erfindungsgemässen Mercaptoacylderivate von Prolin und

Die in den vorstehend angegebenen Formeln enthaltenen Pipecolinsäure der allgemeinen Formel I sowie die Salze dieser

Sterne bezeichnen ein asymmetrisches Zentrum im Ring. Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe mit antihypertensiver

Im Fall von Prolin, d. h. wenn p und q jeweils den Wert 1 55 Wirkung, die sich zu entsprechenden Arzneimitteln verarbeiten haben, liegt dieses Zentrum in der L-Konfiguration vor. ImFall lassen.

von Pipecolinsäure, d.h. wenn p und q jeweils den Wert 2 haben, Der Ausdruck «niederer Alkylrest», der zur Definition der liegt dieses Zentrum in der D,L- oder L-Konfiguration vor. Reste, R, Rj, R2, R3, R4 und R§ verwendet wird, bedeutet

Asymmetrische Zentren können je nach Bedeutung von R3, R4 geradkettige oder verzweigte Reste von Kohlenwasserstoffen mit und Rfi auch in den Mercaptoacyl-Seitenketten vorhanden sein. 60 bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Ein weiteres asymmetrisches Zentrum kann auch im Ring vorlie- Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentyl-gen, wenn X^R] und X2-R2 verschieden sind. Demgemäss gruppe. Bevorzugt werden niedere Alkylreste mit bis zu 4

können die Produkte in stereoisomeren Formen oder als razemi- Kohlenstoffatomen, wobei die Methyl- und Äthylgruppe beson-sche Gemische vorliegen. Alle diese Formen fallen unter den ders bevorzugt sind. In entsprechender Weise beziehen sich die

Gegenstand der Erfindung. Bei der nachstehend näher erläuter- 65 Ausdrücke «niederer Alkoxyrest» und «niederer Alkylthiorest» ten Synthese können als Ausgangsmaterialien das Razemat oder auf derartige niedere Alkylreste, an die ein Sauerstoff- oder eines der beiden Enantiomeren verwendet werden. BeiVerwen- Schwefelatom gebunden ist.

dung eines razemischen Ausgangsmaterials können die als End- Der Ausdruck «Cycloalkylrest» bezieht sich auf gesättigte

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Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Cyclohexylgrup-pe besonders bevorzugt ist.

Der Ausdruck «halogensubstituierter niederer Alkylrest» bezieht sich auf die vorstehend erläuterten niederen Alkylreste,

wobei 1 oder mehr Wasserstoff atome durch Chlor-, Brom- oder 5 Fluoratome substituiert sind. Beispiele für entsprechende Gruppen sind die Trifluormethyl-, Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichlor-äthyl-, Chlormethyl- und Brommethylgruppe.

Der Ausdruck «hydroxylsubstituierter niederer Alkylrest» bezieht sich auf die vorstehend definierten niederen Alkylreste, bei w denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist. Beispiele dafür sind die Hydroxymethyl- und 2-Hydroxy-äthylgruppe.

Der Ausdruck «niederer Alkenylrest» im Rahmen der Reste Rj und R2 bedeutet einfach ungesättigte, geradkettige oder 15 verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Äthenyl-, Propenyl-, Isopropenyl- und Butenyl-gruppe. Unter dem Ausdruck «niederer Alkinylrest» sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung zu verstehen, bei- 20 spielsweise die Propargylgruppe. Bevorzugt sind niedere Alke-nylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomem und niedere AlkinyIreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Unter dem Ausdruck «durch Hydrolyse entfernbare Schutzgruppe» im Rahmen der Definition von R5 sind Gruppen zu verstehen, die durch übliche Hydrolyse oder Ammonolyse entfernt werden können. Für diesen Zweck eignen sich Acylreste der allgemeinen Formel

(CH2>rir ij<

oder

X3*

to^r"

25

0

11

Rg-G-

30

35

wobei R8 eine der folgenden Bedeutungen haben kann: Niederer Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch 1 oder mehr Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituierter niederer Alkylrest, -(CH2)r-Cycloalkylrest, Arylrest, beispielsweise der allgemeinen Formel

40

45

und heterocyclischer Rest, beispielsweise Reste der Formeln wobei r den Wert 0,1,2 oder 3 hat und R7 und X3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Bevorzugt sind niedere Alkano-ylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetyl-gruppe sowie die Benzoylgruppe.

Unter dem Ausdruck «auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppen» im Rahmen der Definition von R5 sind Gruppen wie die p-Methoxybenzyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Tri-tyl-und tert.-Butoxycarbonylgruppe zu verstehen. Diese Gruppen können nach Beendigung der Acylierungsreaktion auf verschiedene Weise je nach der Bedeutung von Xi-Rj und Xt-R2 entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Trifhior-essigsäure und Anisol, Natrium und flüssigem Ammoniak oder Quecksilber(II)-trifluoracetat.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die L-Prolinderivate, d. h. p und q haben beide den Wert 1 und R bedeutet ein Wasserstoffatom.

Bezüglich der Mercaptoacyl-Seitenkette werden als Endprodukte solche Verbindungen bevorzugt, in denen R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, m den Wert 0 oder 1 hat, R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 und R6 jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Wasserstoffatomen, insbesondere beide eine Methylgruppe, bedeuten, oder in denen R6 ein Wasserstoffatom und R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, eine Trifluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe bedeuten. Bevorzugt werden auch Zwischenprodukte und Endprodukte, bei denen in der Seitenkette R5 einen niederen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe, oder eine Benzoylgruppe bedeutet.

Besonders bevorzugte Endprodukte sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Mercaptoacyl-Seitenkette, in der R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, m den Wert 1 hat, R4 und R6 Wasserstoffatome bedeuten, R3 eine Methylgruppe bedeutet und das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R3 gebunden ist, in der D-Konfiguration vorliegt.

Bezüglich der Substituenten am Prolinring sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen Rj und R2 unabhängig voneinander niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, oder einen Rest der allgemeinen Formeln

50

-CH.

R

' I

, -CH -2

t oder

■CH.

/\ Jo|

'XN-^

65

bedeuten und R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet oder X,-R, und oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine X2-R2 einen Ring der Formeln

9

642 065

Rq Ro

< / 9

C C

*10 ! I " R10

O 0

\ ./R9 \ /R9 V"10

R^C ?X*R ' ./C~CN. , H2C CH2 1° I I 10 R10 ] j R10 | \

OS / s '

R9^R10 ^^^10

h2c ch2 , h2c ch2

I

o ooer bedeuten, wobei R9 und R10 beide Wasserstoffatome oder beide dere die Trifluormethylgruppe bedeutet.

niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere In bezug auf den Prolinring sind solche Verbindungen beson-beide Wasserstoffatome oder beide Methylgruppen, bedeuten ders bevorzugt, bei denen Xi und X2 die gleiche Bedeutung oder Rq ein Wasserstoffatom und R10 einen niederen Alkylrest 30 haben, und insbesondere solche Verbindungen, bei denen Xj-R^ mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, und X2-R2 jeweils Methoxygruppen oder jeweils Äthoxygruppen einen hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 bedeuten oder bei denen Xj-Ri und X2-R2 zusammen Reste der

Kohlenstoffatomen, insbesondere die Hydroxymethylgruppe, folgenden Formeln bilden oder einen halogensubstituierten niederen Alkylrest, insbeson-

CH-,

./

H2C CH2 ' H?C CH ' H C CH

II 21 I 2| l 2

0 0 OO s s

CH / 3

H2C

- CH

I

s s

I

s

CH2

ch,

CH_

/

h2c ch2

Nachstehend wird die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutert:

R 1 2

*1 .x2 -

Ein substituiertes Prolin bzw. eine substituierte Pipecolinsäure 55 der allgemeinen Formel II

(II)

(HPC)n

2 p

6 u

HN-

c-coor

1 *

H

642 065

10

wird mit einer Säure oder deren chemischem Äquivalent der allgemeinen Formel III

R

R.

* -C-(CH) - C— COOK

5 m .

(III)

in der R'5 ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse oder Bildung eines Produktes der allgemeinen Formel IV auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe bedeutet, unter

R,

R.

Re-S-(CH) -

3 III

X. Ï / \

f3

C— CO

I

(H2C'p

N

CCH2'g

C-COOR

I*

H

(IV)'

gekuppelt.

Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Säure durch Bildung eines gemischten Anhydrids, eines symmetrischen Anhydrids, eines Säurehalogenids, eines aktiven Esters oder unter Verwendung von Woodward-Reagens K, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l ,2-di-hydrochinolin oder dergleichen zu aktivieren. Ein Überblick über derartige Acylierungsverfahren findet sich in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV, Teil II (1974), S. 1 ff. Vorzugsweise wird das Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, der allgemeinen Formel III mit der Säure der allgemeinen Formel II umgesetzt.

Wird das Prolin oder die Pipecolinsäure der allgemeinen Formel II in der Esterform umgesetzt, kann der erhaltene Ester der allgemeinen Formel IV, d. h. Rbedeutet einen Alkylrest,

nach üblichen Verfahren in die freie Säure, d. h. R bedeutet ein 30 Wasserstoffatom, übergeführt werden. Wenn R beispielsweise eine Äthylgruppe bedeutet, kann diese Esterschutzgruppe durch Verseifung entfernt werden.

Das Produkt der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise isoliert und durch Kristallisation gereinigt, beispielsweise indem man das Dicyclohexylaminsalz bildet und anschliessend dieses Salz durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung einer Säure, wie Kaliumhydrogensulfat, in die freie Säure überführt.

Produkte der allgemeinen Formel IV, die einen Acylrest der allgemeinen Formel R8-CO- aufweisen, können durch herkömmliche Hydrolyse oder Ammonolyse in Produkte der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, übergeführt werden.

Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 keinen Rest der allgemeinen Formel -(CH2)n-SH bedeuten und 45 in der R5 einen Rest der allgemeinen Formel

35

40

R,

R.

-S- (CH)— C m

R,

CO

xX2

(H2C)P

N-

(CVq

C-COOH

H

bedeutet, werden erhalten, indem man ein Produkt der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, direkt mit Jod oxidiert.

Die Ester der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. R bedeutet ein Wasserstoffatom, nach üblichen Veresterungsverfahren herstellen, beispielsweise durch Vereste65

rung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, einem l-Alkyl-3-p-tolyltriazen, wie l-n-Butyl-3-p-tolyltriazen, oder dergleichen.

Die disubstituierten Proline oder Pipecolinsäuren der allgemeinen Formel II, in der X1-R1 und X2-R2 die gleiche Bedeutung haben, lassen sich erhalten, indem man eine N-geschützte Keto-verbindung der allgemeinen Formel V

11

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C

/ \

(H2C)p (CH2)q (V)

Cbz N CrCOOR

i

H

in der Cbz die Carbobenzyloxygruppe bedeutet, mit einem Alkohol oder Thiol der allgemeinen Formel VI

R^Xj-H (VI)

in Gegenwart eines Orthoameisensäureesters oder Orthothio-ameisensäureesters der allgemeinen Formel

HCÇX^RAa und einer Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure oder p-Toluol-15 sulfonsäure, umsetzt. Diese Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Essigsäure, Diäthyl-äther oder Cyclohexan, vorzugsweise unter Erwärmen, beispielsweise auf die Rückflusstemperatur, durchgeführt werden; vgl. Buehler und Mitarb., Survey of Organic Syntheses, Wiley & 20 Sons, 1977, Bd. 1, S. 516 bis 519. Als Produkt dieser Umsetzung erhält man das N-geschützte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII

Ri fi I I

X X

4 /1

XC

/ \ (Vp ^Vq

Cbz — N — C-COOR

t (vii)

H

40

Das N-geschützte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel gemäss den vorstehend erläuterten Bedingungen behandelt wer-VII kann mit einem molaren Äquivalent eines Alkohols oder den, wobei man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Thiols der allgemeinen Formel VIII IX erhält.

R2-X2-H (VIII)

45

R1 R2

\ h

C

<«2C)P * <CH2'q

Cbz - N

C-COOR !*

hT

(IX)

65

Bei Verwendung eines molaren Oberschusses des Alkohols schenprodukt der allgemeinen Formel X oder Thiols der allgemeinen Formel VIII erhält man ein Zwi-

642 065

12

*?2 fz

<H2?'P

X_ X

/ S»

\

(CEJ , * ^

Cbz

N

CrCOOR (*

H

(X)

Anschliessend kann die N-Schutzgruppe nach üblichen Verfahren entfernt werden, beispielsweise, wenn Xj und X2 beide Sauerstoffatome bedeuten, durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle oder, wenn einer oder beide der Reste Xj und X2 Schwefelatome bedeuten, durch Behandlung mit HBr und Essigsäure. Dabei erhältman die disubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II.

In ähnlicher Weise können die Spiro Verbindungen der allgemeinen Formel II, d. h. Ri und R2 sind miteinander in einer Polymethylenkette verbunden, durch Umsetzung der Ketover-bindung der allgemeinen Formel V mit dem Alkohol oder Thiol der allgemeinen Formel XI

R R n

< / 10

Eine andere Möglichkeit besteht darin, die disubstituierte 15 Verbindung der allgemeinen Formel VII direkt mit einem molaren Überschuss des Alkohols oder Thiols der allgemeinen Formel XI zu behandeln, wodurch man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII erhält. Dieses Verfahren ist insbesondere dann zweckmässig, wenn von den Resten Rg und Ri0 entweder 20 beide oder keines ein Wasserstoffatom bedeutet.

Wie vorstehend erläutert, kann anschliessend die N-Schutz-gruppe entfernt werden, wodurch man die Spiroverbindungen 25 der allgemeinen Formel II erhält.

(C).

/\ X,

H

X,

r

H

(XI)

Gemäss einer anderen Verfahrensweise kann die Einführung 30 der Reste Xi-Rj und X2-R2 in einer späteren Verfahrensstufe erfolgen. Gemäss dieser Ausführungsform wird die geschützte Ketoverbindung der allgemeinen Formel V zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, beispielsweise mit Wasserstoffbromid, wodurch man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIII

in der R9, Rio und t die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden. Dabei entsteht das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII

R

10

* /

X x2

\ /

c

40

45

50

o

II

c

'V'p

H N

\

(CH2>g

C-COOH

(XIII)

fH2C)p

Cbz-N

(CH2}q

I "

- C-COOR

I*

H

R4 •

i

R'—S - (CH) — nt

> erhält, das dann mit der Säure, vorzugsweise mit dem Säurehalo-

genid, der allgemeinen Formel III acyliert wird, wodurch man (XII) e'ne Verbindung der allgemeinen Formel XIV

O

!!

c i3 ? (B2I'p TVq c C N C-COOH ( XIV )

H

13

642 065

erhält.

Die Reste X^Rj und X2-R2 oder der Spirorest

\ /Rio

^ (CK

können an dieser Stelle nach den vorstehend erläuterten Verfahren eingeführt werden, wodurch man ein Produkt der allgemeinen Formel IV erhält.

Bezüglich der Herstellung der Ausgangsprodukte und der Zwischenprodukte wird auch noch auf folgende Literaturstellen verwiesen: US-PSen 4046 889,4105776,4154935 und4116962; Can. J. Biochem. &Physiol., Bd. 37 (1959), S. 584; J. A. C. S., Bd. 79 (1957), S. 189; J. Med. Chem., Bd. 21 (1978), S. 445; Aus. J. Chem., Bd. 20 (1967), S. 1493 bis 1509; BuehlerundMitarb., Surveyof OrganicSyntheses, Wiley&Sons, 1977,Bd. 1,S. 516 bis 519, Bd. 2, S. 461 bis 470; Chem. Pharm. Bull., Tokio, Bd. 26 (1978), S. 2209 und 2217; Can. J. Chem., Bd. 47(1969), S. 860; J. Amer. Chem. Soc., Bd. 80 (1958), S. 6350; Harrison und Mitarb., Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience, New York, 1971, S. 449 bis 456; J. Amer. Chem. Soc., Bd. 79 (1956), S. 192; Bull. Soc. Chem., 1956 (8), S. 2253 bis 2259; und J. Org. Chem., Bd. 25 (1960), S. 521 bis 530.

Die hier erläuterten Verfahren können als allgemeine Methoden zur Synthese von Verbindungen und zur Auftrennung von Isomeren, die erfindungsgemäss verwendet werden können, eingesetzt werden. Zusätzliche Einzelheiten finden sich in den nachstehenden Beispielen, die als Modell verfahren zur Herstellung von anderen Gliedern der jeweiligen Verbindungsgruppen dienen können.

Die Verbindungen der Erfindung bilden mit einer Reihe von anorganischen oder organischen Basen Salze. Nachstehend sind Beispiele für Metalle und Amine aufgeführt, von denen sich die Salze ableiten können: Aluminium, Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium oder Magnesium, Amine, wie Aralkylamine, z.B. Dibenzylamin und N,N-Di-benzyläthylendiamin, niedere Alkylamine, z. B. Methylamin und tert.-Butylamin, Procain, niedere Alkylpiperidine, z. B. N-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z. B. Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin, 1-AdamantanaminundBenzathin. Ferner können sich die Salze auch von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, ableiten. Die physiologisch verträglichen Salze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze, können für die nachstehend erläuterten medizinischen Zwecke eingesetzt werden und sind daher bevorzugt. Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise physiologisch verträglich sein müssen, eignen sich zur Isolierung und Reinigung von für die nachstehenden Zwecke geeigneten Produkten. Dies wird in den Beispielen für das Dicyclohexyl-aminsalz erläutert. Die Salze werden hergestellt, indem man die Verbindung in der Säureform mit einer äquivalenten Menge der Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium unter anschliessender Lyophilisation umsetzt. Die freie Säure lässt sich nach üblichen Neutralisationsverfahren aus dem Salz erhalten, beispielsweise mit Kaliumhydrogensulfat oder Salzsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel

0

I!

r8 - c -

oder den Substituenten vom Disulfid-Typ bedeutet, und insbesondere die Verbindungen, in denen R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, sind wertvolle Wirkstoffe mit hypotensiver Wirkung. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II und sind deshalb wertvolle Wirkstoffe zur Sen-5 kung von mit Angiotensin in Zusammenhang stehendem Hochdruck. Durch die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensino-gen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, entsteht Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Das letztgenannte Pro-10 dukt ist eine aktive blutdruckerhöhende Substanz, die in ursächlichem Zusammenhang mit verschiedenen Formen von Hochdruck bei verschiedenen Säugetieren, wie Ratten und Hunden, gebracht wird. Die Verbindungen der Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensionogen—» (Renin) —> Angiotensin I 15 —» (ACE) —> Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin-Converting-Enzyme hemmen und die Bildung der blutdruckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder ganz verhindern. Somit wird durch Verabfolgung eines Mittels, das eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält, der 20 von Angiotensin abhängige Hochdruck bei Säugetieren gemildert. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise 2 bis 4 auf den Tag verteilte Dosen, wobeiTagesdosenvonetwaO,l bis 100 mg pro kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 1 bis 15 mg pro kg Körpergewicht eingehalten werden, bewirken eine Senkung des 25 Blutdrucks. Die Mittel werden vorzugsweise oral verabfolgt. Es kann aber auch eine parenterale Verabreichung erfolgen, beispielsweise auf subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intraperitonealem Wege.

Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von 30 Hochdruck auch zusammen mit einem Diureticum formuliert werden. Ein Kombinationsprodukt mit einem Gehalt an einer Verbindung der Erfindung und einem Diureticum kann an Säugetiere von 70 kg Körpergewicht in Gesamttagesdosen von etwa 30 bis 600 mg und vorzugsweise etwa 30 bis 300 mg für die 35 Verbindung der Erfindung und von etwa 15 bis 300 mg und vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg für das Diureticum verabfolgt werden. Beispiele für Diuretica, die zusammen mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, sind Thiazid-Diuretica, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, 40 Hydroglumethiazid, Benzdroflumethiazid, Methchlothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid und Benzthiazid sowie Etacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salze dieser Verbindungen.

45 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu entsprechenden Darreichungsformen konfektioniert werden, beispielsweise zu T abletten .Kapseln oder Elixieren für die orale Verabfolgung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabfolgung. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbin-50 dung der allgemeinen Formel I oder eines Gemisches von derartigen Verbindungen werden zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen und dergleichen zu einer Einheitsdosis verarbeitet, wie es 55 an sich in der pharmazeutischen Praxis üblich ist. Die Wirkstoffmenge in derartigen Präparaten wird so gewählt, dass sie dem vorerwähnten Dosierungsbereich entspricht.

Ausführungsbeispiele

60

Beispiel 1

[7(S),8S]-7-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

65 a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin

26,5 g (0,20 Mol) 4-Hydroxy-L-prolin und 32,8 ml (0,23 Mol) Chlorameisensäurebenzylester werden in 200 ml Wasser und 100ml Aceton in Gegenwart von 20 g (0,02 Mol) Kaliumhydro-

642 065

14

gencarbonat und 69,2 g (0,50 Mol) Kaliumcarbonat umgesetzt undmit 90 ml konzentrierter Salzsäure aufgearbeitet; vgl. Can. J. Biochem. & Physiol., Bd. 37 (1959), S. 584. Man erhältN-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin. Dieses Produkt wird mit Cyclohexylamin umgesetzt. Man erhält 69 g Cyclohexylaminsalz 5 von F. 193 bis 195° C. 34 g dieses Salzes werden mit In Salzsäure neutralisiert. Man erhält 27 g der freien Säure in Form eines farblosen Glases.

[a]2d = — 70° (c = 1 %; Chloroform).

10

b) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin 21,5 g (0,81 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin werden in 1,21 Aceton mit 83 ml 8n Chromsäure in Schwefelsäure gemäss J. A. C. S., Bd. 79 (1957), S. 189 oxidiert. Um die anschliessende Filtration der Chromsalze zu erleichtern werden 15 30 g Diatomeenerde (Celite) zur Acetonlösung gegeben, bevor das Oxidationsmittel zugesetzt wird. Zur Umsetzung wird ein Luftrührer verwendet. Das Reaktionsgemisch wird sodann filtriert. Das Acetonfiltrat wird auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt und anschliessend mit 11 Chloroform verdünnt. Die 20 Lösung wird 4 mal mit je 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 22,8 g N-Carbo-benzyloxy-4-keto-L-prolin, das aus 50 ml Äther und 150 ml Hexan kristallisiert wird. Man erhält 17,2 g (81 % der Th.)

Produkt vom F. 99 bis 101°.

[a]2o = +17° (c = 1%; Chloroform).

25

30

c) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendioxy-L-prolin Ein Gemisch aus 12,8 g (0,049 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin, 53 ml (0,095 Mol) Äthylenglykol und 0,35 g p-Toluolsulfonsäure-H20 in 1,311 Benzol wird unter Rühren erwärmt. Die erhaltene Lösung wird 7 h unter Rückfluss erwärmt, wobei das gebildete Wasser in einer Apparatur gemäss 3S Dean-Stark gesammelt wird. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die untere Glykolphase wird abgetrennt und die Benzollösung mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,6 g N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylen- 40 dioxy-L-prolin als sirupösen Rückstand. Dieser Rückstand wird in 60 ml Äthanol gelöst, filtriert, mit 5 g Cyclohexylamin behandelt und mit Diäthyläther verdünnt. Nach Änimpfen und Reiben scheidet sich das kristalline Cyclohexylaminsalz ab. Nach Stehenlassen in der Kälte erhält man 9,0 g Produkt vom F. 179 bis 45 180° C (Sintern 173°). Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wonach der F. 182 bis 184° (Sintern 179°) beträgt. Md = ~21° (c = 1%; Äthanol).

8,4 g des Cyclohexylaminsalzes werden in 40 ml Essigsäureäthylester unter Rühren und Kühlen suspendiert und mit 40 ml In 5Q Salzsäure behandelt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck zum Schluss 0,2 Torr beträgt. Der erhaltene sirupöse Rückstand beginnt beim Anreiben in Diäthyläther zu kristallisieren. Nach dem Abdampfen des Diäthyläthers erhält man 6,4 g (42 % der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendioxy-L-prolin in Form eines nahezu farblosen Produktes vom F. 101 bis 103° C (Sintern 98° C).

[<x]d = -34° (c = 1 % ; CHC13).

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d) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin

Eine Lösung von 3,2 g (0,0104 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendioxy-L-prolin in 100 ml MethanolAV asser (2:1) wird mit 65 1 g 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und 6 h in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei der Druck am Ende 0,1

bis 0,2 Torr beträgt. Man erhält 1,7 g (94 % der Th.) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin als farblosen Feststoff vom F. 245 bis 247°C (Zers.).

[a] d = —32° (c = 0,5%; 1:1 Methanol/Wasser).

e) [7(S) ,8S]-7-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l ,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Eine Lösung von 3,2 g (0,0185 Mol) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5°C abgekühlt und durch portionsweise Zugabe von festem Natriumcarbonat auf den pH-Wert 8,5 gebracht. Anschliessend wird unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,7 g (0,020 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid in 5 ml Diäthyläther portionsweise zugesetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 25%igerNatriumcarbonatlösung (etwa 14 ml) auf 8,5 gehalten wird. Nach l'A h wird die Lösung mit 50 ml Essigsäureäthylester behandelt, gerührt, gekühlt, vorsichtig mit Salzsäure (1:1) auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 mm beträgt. Der feste Rückstand wird unter Diäthyläther angerieben. Der Abdampfvorgang wird wiederholt. Man erhält 5,9 g (100 % der Th.) [7(S),8S]-7-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l ,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure vom F. 108 bis 111° C.

Dieses Produkt wird mit 3,4 g Dicyclohexylamin in 70 ml Essigsäureäthylester in das Dicyclohexylaminsalz übergeführt. Nach Animpfen und Anreiben fällt das kristalline Salz aus. Nach Umkristallisation aus 95 ml Acetonitril erhält man 6,7 g Produkt vom F. 187 bis 189°C (Sintern 184°C).

[«] d = ~59° (c = 1 %; Äthanol).

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man es in Essigsäureäthylester suspendiert und mit 75 ml 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt und rührt, bis 2 Phasen gebildet werden. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 4 mal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,1 g [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure als farbloses Produkt vom F. 120 bis 122°C (Sintern 117°C).

[<x]^ = -118° (c = 1%; Äthanol).

Beispiel 2

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carbonsäure

Argon wird durch eine kalte Lösung von 8,5 ml konzentriertem Ammoniak in 20 ml Wasser geleitet. Sodann werden 4,0 g (0,013 Mol)[7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dio-xo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure von Beispiel le zugesetzt. Das Gemisch wird einige Minuten in einem Eisbad und sodann 2 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die Lösung mit 30 ml Essigsäureäthylester behandelt, gekühlt, gerührt und mit 16 ml Salzsäure (1:1) angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit weiteren 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden vereinigt und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man [7(S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure als festen Rückstand. Das Produkt wird unter Diäthyläther angerieben. Der Verdampfungsvorgang wird wiederholt. Anschliessend wird das Produkt mit 30 ml Hexan behandelt, 1 h gekühlt, unter Argon filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,7 g [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]non-an-8-carbonsäure als farblosen Feststoff vom F. 131 bis 133° C

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io

(Sintern 125° C).

[a] n = —66° (c = 1%; Äthanol).

Beispiel 3

(S)-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin a) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester

Eine Lösung von 7,8 g (0,03 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-

L-prolin von Beispiel 1 in 60 ml Methanol wird mit 96 ml Orthoameisensäuretrimethylester und anschliessend mit 0,6 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

Die blassgelbe Lösung wird unter Rühren mit 1,5 g Kaliumcar-bonat und anschliessend mit 30 ml Wasser behandelt. Der 15

Grossteil des Lösungsmittels wird mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird mit 30ml Wasser und 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 30 ml zusätzlichem Chloroform extrahiert. Die vereinigten organi- 20 sehen Phasen werden mit 45 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 8,4 g (88 % der Th.) N-Carbo-benzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester.

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b) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin

8,4 g (0,026 Mol) des Esters von (a) werden in 80 ml Methanol gelöst, tropfenweise bei -1 bis 4°C mit 18 ml (0,036 Mol) 2n Natriumhydroxidlösung behandelt und sodann 1 h bei 0° C und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wird mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Die verbleibende Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 100ml Diäthyläther gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen) , unter Kühlen mit 63 ml Salzsäure (1:1) auf den pH-Wert 2 angesäuert und 4 mal mit je 750 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,0 g eines hellgelben, viskosen Öls. Dieses Öl wird in 35 ml Äthanol gelöst, mit 3,0 g Cyclohexylamin in 10 ml Äthanol behandelt und mit 500 ml Diäthyläther verdünnt. Nach Animpfen und Anreiben fällt kristallines N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-cyclo-hexylaminsalz aus. Nach Kühlstellen über Nacht erhält man 7,0 g Produkt vom F. 157 bis 159°C (Sintern 151°C).

[a]o = -34° (c = 1%; Äthanol).

Dieses Material wird aus 100 ml Äcetonitril umkristallisiert. Man erhält das Salz in Form eines farblosen Feststoffs vom F. 158 bis 160°C (Sintern 154°C).

[ufo = — 33° (c = 1%; Äthanol).

Das N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-cyclohexyla- 50 minsalz wird in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 25 ml In Salzsäure behandelt. Nach dem Auftreten von zwei klaren Phasen werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis zu einem endgültigen Druck von 0,2 Torr bei 40°C abgedampft. Man erhält 7,2 g (70 % der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin als blassgelben viskosen Sirup. ^

c) 4,4-Dimethoxy-L-prolin

Eine Lösung von 72 g (0,022 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin in 210 ml Methanol/Wasser (2:1) wird mit 2,3 g 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und 6 h in einer fi5 Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei der Druck am Schluss 0,1 bis 0,2 Torr beträgt. Man erhält einen teilweise kristallinen

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35

40

45

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Rückstand. Dieser Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen. Der Eindampfvorgang wird wiederholt. Beim Anreiben des Feststoffs unter Diäthyläther (der Abdampfvorgang wird wiederholt) erhält man 3,6 g (95 % der Th.) 4,4-Dimethoxy-L-prolin als nahezu farblosen Feststoff vom F. 192 bis 194° C (Zers.).

[cc]d = —47° (c = 1 %; Methanol).

Nach Umkristallisation einer Probe aus Methanol/Diäthyl-äther erhält man ein farbloses Produkt vom F. 197 bis 198° C (Zers.).

Md = -49° (c =1%; Methanol).

d) (S)-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dime-thoxy-L-prolin

Eine Lösung von 3,3 g (0,019 Mol) 4,4-Dimethoxy-L-prolin in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und durch ' Zugabe einer 25%igen (Gew./Vol.) Natriumcarbonatlösung auf den pH-Wert 8,5 gebracht. Anschliessend wird unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,8 g (0,021 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropanoylchloridin 5 ml Diäthyläther portionsweise zugesetzt, wobei der pH-Wert durch portionsweise Zugabe von 25 %iger Natriumcarbonatlösung im Bereich von 7,5 bis 8,5 gehalten wird. Nachdem sich der pH-Wert bei 8,2 bis 8,4 stabilisiert hat (nach etwa 15 min) wird insgesamt noch 1 h gerührt und gekühlt. Die Lösung wird sodann mit 50 ml Essigsäureäthylester (die Waschflüssigkeit wird verworfen) gewaschen, mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, gekühlt, gerührt, vorsichtig mit Salzsäure (1:1) auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Man erhält 6,7 g eines sirupösen Produkts. Dieser Sirup wird in 70 ml Essigsäureäthylester mit 3,9 g Dicyclohexylamin behandelt. Man erhält 6,5 g farbloses (S)-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopro-pyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin-dicyclohexylaminsalz in 2 Ausbeuten von 3,1 und 3,4 g. Der F. beträgt 158 bis 160° C (Sintern 145° C).

[°0d = —71° (c = 1%; Äthanol).

Nach Umkristallisation aus 20 ml heissem Essigsäureäthyl-ester/60 ml Hexan erhält man 6,0 g farbloses Salz vom F. 158 bis 166°C (Sintern 155°C).

[cx]d = -69° (c = 1%; Äthanol).

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 5,0 g des Salzes in 50 ml Essigsäureäthylester suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und mit 60 ml 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Man erhält 2 klare Phasen. N ach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis zu einem Enddruck von 0,1 bis 0,2 Torr bei 45° eingedampft. Man erhält 4,1 g (69 % der Th.) (S)-l-[3-(Ace-tylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin in Form eines viskosen, fast glasartigen Materials.

[cx]d = -112° (c = 1%; Äthanol).

Beispiel 4

(S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

Argon wird Yt h durch eine kalte Lösung von 8,5 ml konzentriertem Ammoniak in 20 ml Wasser geleitet. Diese Lösung wird unter Kühlen und unter Argon zu 4,1 g (0,013 Mol) (S)-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin gegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gerührt, wobei nach etwa 15 min eine blassgelbe Lösung entsteht. Anschliessend wird weitere 2 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung mit 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Dieser

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Arbeitsgang und auch die folgenden Massnahmen werden soweit wie möglich unter Argon durchgeführt. Die wässrige Phase wird gerührt, abgekühlt, mit 30 ml Essigsäureäthylester überschichtet und portionsweise mit etwa 16 ml Salzsäure (1:1) angesäuert. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 30 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen werden über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,5 g (100 % d. Th.) (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-di-methoxy-L-prolin als farblosen, viskosen Sirup.

[a]o = —720 (c = 1%; Äthanol).

3,4 g des letztgenannten Produkts werden mit 20 ml Essigsäureäthylester behandelt, angerieben, mit 30 ml Hexan verdünnt und abgekühlt. Man erhält 2,6 g eines farblosen Feststoffs vom F. 108 bis 110°C.

[a]o = —77° (c = 1%; Äthanol).

Beispiel 5

(S)-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-diäthoxy-L-prolin a) N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin-äthylester Gemäss Beispiel 3a) werden unter Verwendung von Ortho-

ameisensäuretriäthylester anstelle von Orthoameisensäuretri-methylester und unter Verwendung von Äthanol anstelle von Methanol 10,8g N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin-äthylester in Form eines gelben Öls erhalten.

b) N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin

10,8 g (0,03 Mol) des rohen Esters von Teil (a) werden gemäss Beispiel 4b) mit 70 ml In Natriumhydroxidlösung verseift. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol in Portionen von j e 10 ml erhält man eine Lösung, die 10,5 g eines gelben viskosen Öls ergibt. Dieses Öl wird in 100 ml Diäthyläther gelöst und mit 3,0 g Cyclohexylamin behandelt. Nach Animpfen und Anreiben erhält man 8,3 g kristallines N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin-cyclo-hexylaminsalz vom F. 123 bis 126°C (Sintern 114°C). [a]p = —32° (c = 1%; Äthanol).

Dieses Material wird aus 20 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 7,0 g farbloses Salz vom F. 125 bis 128° C (Sintern 115°C).

[a]i> = -31° (c = 1%; Äthanol).

Das N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin-cyclohexyl-aminsalz wird in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 20 ml In Salzsäure behandelt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,6 g (56 % der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin als hellgelbes Öl.

c) 4,4-Diäthoxy-L-prolin

Eine Lösung von 5,6 g (0,017 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin in 180 ml Äthanol/Wasser (2:1) wird mit 2 g 5 %igem Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und 6 h bei einem Wasserstoffdruck von 3 at geschüttelt. Das rohe, teilweise feste Produkt wird zuerst unter Äthanol und anschliessend unter Diäthyläther angerieben, wobei der Eindampfvorgang jeweils wiederholt wird. Man erhält 3 g (91 % der Th.) 4,4-Diäthoxy-L-prolin als nahezu farblosen Feststoff vom F. 172 bis 174° C (Zers. ; vorher allmähliches Dunkelwerden und Sintern).

[<xp6 = —40° (c = 1%; Methanol).

C9H17N04-0,25 H20 ber.: C 52,03 H 8,49 N 6,74 gef.: C 52,22 H 8,59 N 6,69

d) (S)-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-diäthoxy-L-prolin

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2,9 g (0,014 Mol) 4,4-Diäthoxy-L-prolin von Teil c) und 3 g (0,017 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid werden in 3,5 ml Diäthyläther gelöst und in 35 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel 3d) umgesetzt. Man erhält 5 5,4g eines blassgelben viskosen Öls. Dieses ölige Produkt wird in 40 ml Essigsäureäthylester mit 2,6 g Dicyclohexylamin behandelt und mit 60 ml Hexan verdünnt. Man erhält in 2 Äusbeuten 4,9 g (S)-l-[(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-diäthoxy-L-prolin-dicyclohexylaminsalz vom F. 135 bis 138° C (Sintern io 132° C). Nach Umkristallisation aus 15 ml heissem Essigsäure-äthylester/45 ml Hexan erhält man 4,2 g kristallines farbloses Salz vom F. 138 bis 140°C (Sintern 135°C).

[a]d = — 63° (c = 1%; Äthanol).

QsHzsNOfiS-CnHBN 15 ber.: C 61,33 H 9,15 N 5,30 S 6,06 gef.: C 61,48 H 9,55 N 5,25 S 5,91

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 4,2 g des Salzes in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und mit 40 ml 10%iger 20 Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Man erhält 2 Phasen. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,0 g (61 % der Th.) (S)-

1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-diäthoxy-L-prolin als blassgelben, viskosen Sirup.

Beispiel 6

30 (S)-4,4-Diäthoxy-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-

prolin

Argon wird % h durch eine kalte Lösung von 5,5 ml konzentriertem Ammoniak in 13 ml Wasser geleitet. Die Lösung wird sodann unter Kühlen und unter Argon zu 3,0 g (0,0086 Mol) (S)-35 l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-diäthoxy-L-prolin gegeben. Das Gemisch wird gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,4g (92% der Th.) (S)-4,4-Diäthoxy-l-(3-mercap-to)-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolin als nahezu farblosen viskosen Sirup.

40 [a] d = -64° (c = 1 %; Äthanol).

CI3H23N05-0,25 H2Ö ber.: C 50,38 H 7,64 N 4,52 S 10,35 gef.: C 50,68 H 7,96 N 4,78 S 10,07

45 Beispiel 7

[2(S),3S]-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-6,10-dioxo-

2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure a) N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin so Durch Umsetzung von 8,2 g (0,031 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin und 45 ml (0,62 Mol) 1,3-Propandiol in 450 ml Benzol in Gegenwart von 500 mg p-Toluolsulfonsäure erhält man 12,3 g eines rohen viskosen Esters .Dieses Produkt wird mit 70 ml In Natriumhydroxidlösung verseift. Man erhält 10,6 g N-Carbo-55 benzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin in Form eines gelben Öls. Dieses Öl wird in 40 ml Äthanol/400 ml Diäthyläther gelöst und mit 3,2 g Cyclohexylamin behandelt. Man erhält 10,1 g N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin-cyclohexyl-aminsalz vom F. 163 bis 165° C (Sintern 160° C).

60 [a] d = —27° (c = 1 % ; Äthanol). Nach Kristallisation von 9,8 g dieses Salzes aus 300 ml Acetonitril erhält man 9,5 g farbloses Cyclohexylaminsalz vom F. 165 bis 167° C (Sintern 162° C). [®]d = "27° (c = 1%; Äthanol.

9,0 g des Cyclohexylaminsalzes werden in 40 ml Essigsäure-65 äthylester suspendiert. Die Suspension wird gerührt, gekühlt und mit 45 ml In Salzsäure behandelt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinig und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lö

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sungsmittels erhält man 7,1 g (75 % der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin in Form eines glasartigen Produkts.

b) 4,4-Trimethylendioxy-L-prolin

Eine Lösung von 7,1g (0,022 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin in 200 ml Methanol/Wasser (2:1) wird in Gegenwart von2g5% Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Man erhält 3,8 g (93 % der Th.) 4,4-Trimethylendioxy-L-prolin in Form eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 234 bis 236° C (Zers.; vorher allmähliches Dunkelwerden und Sintern).

[o]d = —36° (c = 0,5%; Methanol/Wasser = 1:1).

C8H13N04

ber.: C 51,33 H 7,00 N 7,48

gef.: C 51,42 H 7,11 N 7,40

c) [2(S) ,3S]-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-6,10-dioxo-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure

3,7g(0,02Mol) 4,4-Trimethylendioxy-L-prolin werden mit 4,0g (0,022 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 50 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel le) acyliert. Man erhält 7,3 g eines glasartigen Rohproduktes.

Dieses Produkt wird mit 3,6 g Dicyclohexylamin in 70 ml Essigsäureäthylester in das Dicyclohexylaminsalz übergeführt. Nach Animpfen und Anreiben fällt das kristalline Salz aus. Man erhält 7,5 g Dicyclohexylaminsalz vom F. 168 bis 170° C (Sintern 166° C).

[cx]d = —59° (c = 1%; Äthanol).

Nach Umkristallisation aus 30 ml Acetonitril erhält man 6,5 g farbloses Salz vom F. 169 bis 171° C.

Md = -63° (c = 1%; Äthanol).

D as Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 6,4 g des Salzes in 75 ml Essigsäureäthylester suspendiert und unter Rühren mit 75 ml 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt, bis sich 2 Phasen bilden. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 4 mal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,3 g (67 % der Th.) [2(S) ,3S]-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-6,10-dioxo-2-azaspiro-[4.5]decan-3-carbonsäure in Form eines glasartigen Produkts.

Beispiel 8

[2(S),3S]-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-6,10-dioxo-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure

4,3 g (0,013 Mol) [2(S) ,3S]-2-[3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxo-propyl]-6,10-dioxo-2-azaspiro[4.5] decan-3-carbonsäure werden mit 8,5 ml konzentriertem Ammoniak in 20 ml Wasser gemäss Beispiel 2 hydrolysiert. Man erhält 0,9 g eines farblosen Feststoffs.

[a]2D = -64° (c = 0,5%; Äthanol).

Weitere 0,8 g Produkt erhält man durch Extraktion der wässrigen Phase mit Chloroform.

[a] d = —66°. Die beiden Ausbeuten werden in Chloroform gelöst, eingedampft und unter Diäthyläther angerieben. Nach nochmaligem Eindampfen erhält man 1,7 g (46 % der Th. ) [2(S),3S]-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-6,10-dioxo-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäurevomF. 169 bis 171°C. (Sintern 167°C).

[a] q = —71° (c = 1%; Methanol).

C12H19N05S

ber.: C 49,81 H 6,62 N 4,84 S 11,08 gef.: C 49,67 H 6,67 N 4,93 S 11,10

Beispiel 9

[7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-7-aza-l,4-di-thiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

5 a) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin-methylester

Eine Lösung von 3,9 g (0,014 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin-methylester in 60 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 3 ml (0,036 Mol) Äthandithiol behandelt, auf 8° gekühlt und unter Argon mit 3 ml (0,024 Mol) Bortrifluorid-ätherat io behandelt. Nach Entfernung des Kühlbads wird die blassgelbe Lösung 1 weitere Stunde gerührt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Hierauf wird die Lösung gerührt, mit mehreren Stücken zerkleinertem Eis und anschliessend mit 20 ml Wasser behandelt. Nach 30 min werden die Phasen getrennt. Die 15 wässrige Phase (50 ml) wird 3 mal mit je 30 ml zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels mit einem Rotationsverdampfer erhält man 6 g 20 (100%derTh.)N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin-methylester in Form eines blassgelben Öls.

b) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin

7,4 g (etwa 0,018 Mol) des Methylesters von Teil a) werden in 25 65 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei — Ibis 4° C tropfenweise mit 14,5 ml (0,029 Mol) 2n Natriumhydroxidlösung behandelt und sodann 1 h bei 0° C und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird etwa die Hälfte des Lösungsmittels mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Die verbleiben-30 de Lösung wird mit 125 ml Wasser verdünnt, mit Diäthyläther gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen), unter Kühlung mit 5 ml Salzsäure (1:1) auf den pH-Wert 2 angesäuert und 4 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 6 g eines blassgelben viskosen Öls. Dieses Öl wird in 25 ml Äthanol gelöst, mit 1,8 g Cyclohexylamin in 5 ml Äthanol behandelt und mit 300 ml Diäthyläther verdünnt. Beim Animpfen und Anreiben fällt kristallines Cyclohexylamin-40 salzaus. Nach Kühlstellen über Nacht erhält man 5,7g N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin-cyclohexylaminsalz vom F. 205 bis 207° (Sintern 201°). Nach Umkristallisation aus 50 ml Äthanol/400 ml Diäthyläther erhält man 4,9 g farbloses Salz vom F. 207 bis 209°C (Sintern 201°C).

43 [a]ü =-15° (c = 1%; Chloroform).

4,8 g des Cyclohexylaminsalzes werden in 25 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 25 ml In Salzsäure behandelt. Nach Bildung von 2 klaren Phasen werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 25 ml zusätzlichem 50 Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,8 g (62 % der Th.) N-Carbo-benzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin als blassgelben viskosen Sirup.

55

c) 4,4-Äthylendithio-L-prolin-hydrobromid

3,7 g (0,011 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin werden mit 20 ml Bromwasserstoff in Essigsäure (30 bis 32 %) behandelt, lose verschlossen und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Mischen erweist sich aufgrund der Viskosität des Ausgangsmaterials als schwierig. Das Ausgangsmaterial wird soweit wie möglich mit einem Spatel aufgebrochen. Dabei beginnt sich ein kristallines Produkt abzuscheiden. Zusätzliche Mengen an Bromwasserstoff in Essigsäure werden nach 15 min (10 ml) und nach 25 min (5 ml) zugesetzt. Sodann wird bis zu einer Gesamtzeit von 35 min weiter gerührt. Durch Zusatz von 250 ml Diäthyläther wird die Fällung des Produkts vervollständigt. Nach 15-minütigem Kühlen wird das cremefarbene Material

35

65

642 065

18

unter Stickstoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Manerhält2,7g4,4-Äthylen-dithio-L-prolin-hydrobromid vom F. 240 bis 242° C (Zers. ; Sintern und Dunkelfärbung ab etwa 200° C).

[o|d = —40° (c = 0,5%; Chloroform/Methanol = 1:1).

d) [7(S) ,8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-7-aza-1,4-dithiaspiro [4.4]nonan-8-carbonsäure

Eine Lösung von2,6 g (0,0091 Mol) 4,4-Äthylendithio-L-prolm-hydrobromid in 25 ml Wasser wird auf 5°C gekühlt und durch Zugabe einer 25%igenNatriumcarbonatlösung (Gew./ Vol.) auf den pH-Wert 8,2 gebracht. Unter fortdauerndem Rühren und Kühlen wird eine Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 2,5 ml Diäthyläther portionsweise zugesetzt, wobei der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von 25 %iger Natriumcarbonatlösung im Bereich von 7,5 Ms 8,2gehalten wird. Nach Stabilisation des pH-Werts im Bereich von 8,2 bis 8,5 (nach etwa 15 min) wird weiter gerührt und gekühlt (insgesamt 1 h). Sodann wird die Lösung mit 25 ml Essigsäureäthylester gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen) , mit 25 ml Essigsäureäthylester überschichtet, gekühlt, gerührt, vorsichtig mit Salzsäure (1:1) auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit j e 25 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Man erhält 2,6 g eines sirupösen Produkts, das zu kristallisieren beginnt. Dieses Produkt wird in 30 ml Essigsäureäthylester mit 1,5 g Dicyclohexylamin behandelt. Man erhält 3,0<g farbloses Dicyclohexylaminsalz vom F. 176 bis 178° C (Sintern 170° C).

[a]® = -55° (c = 1 % ; Äthanol). Dieses Produkt wird in einem Mörser mit 15 ml Acetonitril verrieben, 1 h gekühlt, filtriert und imt5 ml kaltem Acetonitril und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,9 g Dicyclohexylaminsalz vom F. 177 bis 179° C (Sintern 172°C).

[a]l = -56° (c = 1 %; Äthanol).

Ci3H19N04S-C12H23N ber.: C 56,56 H 7,98 N 5,28 S 18,12 gef.: C 56,21 H 8,18 N 5,05 S 18,00

Das vorgenannte Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 2,8 g Salz in 30 ml Essigsäureäthylester suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und mit 30 ml 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Man erhält 2 klare Phasen. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei am Schluss ein Druck von 0,1 bis 0,2 Torr bei 45° herrscht. Man erhält 2,0 g (63 % der Th.) [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-7-aza-l,4-di-thiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure als farblosen Feststoff vom F. 125 bis 126° C (Sintern 122°C).

[a] d = —101° (c = 1 % ; Äthanol).

Beispiel 10

[7(S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-7-aza-l ,4-di-thiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Argon wird 15 min durch eine kalte Lösung von 3,5 ml konzentriertem Ammoniak in 8,5 ml Wasser geleitet. Die Lösung wird unter Kühlung und unter Argon zu 1,9 g (0,0054 Mol) [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyly]-7-aza-l,4-dithiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure gegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gerührt, bis eine Lösung entsteht. Sodann wird weitere 2 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die Lösungmit 15 ml Essigsäureäthylester unter Argon extrahiert. Die wässrige Phase wird gekühlt, gerührt, mit 15 ml Essigsäureäthylester überschichtet und portionsweise mit etwa 6,5 ml Salzsäure (1:1) angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit j e 15 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten 5 Essigsäureäthylesterphasen werden über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen glasartigen Rückstand, der beim Verreiben unter Diäthylester erstarrt. Der Eindampfvorgang wird wiederholt. Das erhaltene farblose Produkt wird in 30 ml Hexan suspendiert, filtriert und 10 unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,4 g (84 % derTh.)[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-7-aza-l,4-dithiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure vom F. 116 bis 118° C (Sintern 105° C).

[<x]d = —44° (c = 1%; Äthanol).

15 C11H17NO3S3

ber.: C 42,97 H 5,57 N 4,56 S 31,29 SH100%

gef.: C 42,70 H 5,71 N 4,54 S 31,16 SH 100%

20

Beispiel 11

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure a)[7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure

25 Gemäss Beispiel 1 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-Carbobenzyloxy-5-keto-L-pipecolinsäure anstelle von N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin ein Teil c) und anschliessend gemäss dem Verfahren von Teil d) und e) [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro-

30 [4.5]decan-8-carbonsäure hergestellt.

b) [7 (S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l ,4-dioxo-7-azaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure

35 Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.5]decan-8-carbonsäure

40

45

50

Beispiel 12

[l(S),2S]-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-5,5-dimethoxy-2-piperidincarbonsäure a) [l(S),2S]-l-[3-(Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl]l-5,5-di-methoxy-2-piperidincarbonsäure

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 erhält man unter VerwendungvonN-CarbobenzyIoxy-5-keto-L-pipecolinsäure anstelle von N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin in Teil a) [l(S),2S]-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-5,5-dime-thoxy-2-piperidincarbonsäure.

b)[l(S),2S]-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-5,5-dime-thoxy-2-piperidincarbonsäure Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzen-55 triertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [1(S) ,2S]-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-5,5-dimethoxy-2-piperidincar-bonsäure.

Beispiel 13

60 [l(S),2±]-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-2-piperidincarbonsäure a) [l(S),2±]-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-di-methoxy-2-piperidincarbonsäure ß5 Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-Carbobenzyloxy-4-keto-2-pipecolinsäure an stelle von N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin in Teil a) [l(S),2±]-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dime-thoxy-2-piperidincarbonsäure.

b) [l(S),2±]-l-[3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dime-thoxy-2-piperidincarbonsäure

Das Produkt vonTeil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [l(S),2±]-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-2-piperidincar-bonsäure.

Beispiel 14

[2(S),3S]-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-6,10-dithia-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure a) [2(S),3S]-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl)-6,10-di-thia-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure

Gemäss Beispiel 9 erhält man unter Verwendung von 1,3-Propandithiol anstelle von Äthandithiol in Teil a) [2(S),3S]-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-6,10-dithio-2-azaspiro-[4.5]decan-3-carbonsäure.

b)[2(S),3S]-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-6,10-di-thia-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure

Das Produkt von Teil a) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 10 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [2(S),3S]-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-6,10-di-thia-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure.

Beispiel 15

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyI-l-oxopropyl)-l-oxo-4-thia-7-azaspiro [4.4] nonan-8-carbonsäure a)[7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l-oxo-4-thia-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Mercaptoäthanol anstelle von Äthylenglykol ein Teil c) [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l-oxo-4-thia-7-azaspiro [4.4] nonan-8-carbonsäure.

b) [7 (S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l-oxo-4-thia-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [7(S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l-oxo-4-thia-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure.

Beispiel 16

(8S)-7-[3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure (Isomere A und B)

a) D ,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionsäure

10 g (0,071 Mol) a-Trifluormethylacrylsäure (hergestellt gemäss J. Chem. Soc., 1954, S. 371) werden in einem Salz/Eis/ Wasser-Bad gekühlt und unter Rühren portionsweise mit 5,7 ml (0,075 Mol) 97%iger Thiolessigsäure behandelt. Nach der Zugabe wird die gelbe Flüssigkeit 1 h in der Kälte gerührt. Anschliessend lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Bei der Destillation erhält man 14g(91 % derTh.) DX-3-(Acetyl-thio)-2-trifluormethylpropionsäure als hellgelbes Öl vom Kp. 149 bis 153° C/13 Torr. Das Material erstarrt bei Lagerung in der Kälte.

b) D ,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionylchlorid

7 g (0,032 Mol) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropion-säure werden mit 18 ml (0,25 Mol) redestilliertem Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 h unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids mit einem Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält 6,8 gD,L-3-( Acetylthio)-2-trifluormethylpro-pionylchlorid als hellgelbes Öl vom Kp. 80 bis 82° C/16 Torr.

19 " 642 065

c) (8S)-7-[3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-l-oxopropyl]-l ,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure (Isomere A und B)

2.4 g (0,014 Mol) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin werden mit 3,4 g (0,014 Mol) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifhiormethylpropionylchlo-

5 rid in 40 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel le) umgesetzt. Man erhält 4,5 g eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 126 bis 145°C (Sintern 115°C).

[apo = — 34° (c = 1%; Äthanol).

4,2 g des Diastereoisomerengemisches werden in 45 ml Di-10 äthyläther suspendiert, 2 h gerührt und 20 min gekühlt. Der ungelöste Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 2,7,g Produkt vom F. 166 bis 167°C (Sintern 140°C).

[a]d = -62° (c = 1 %; Äthanol).

15 Dieses Material wird sodann in einem Mörser mit 25 ml Diäthyläther zermahlen, nach 15 min filtriert, mit etwas Diäthyläther gewaschen und wieder an der Luft getrocknet. Man erhält 2,1 g Produkt vom F. 172 bis 177°C (Sintern 143° C). Nach Kristallisation aus 11 ml siedendem Isopropanol und nach Ab-

20 kühlen über Nacht erhält man 1,55 g (8S)-7-[3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]-nonan-8-carbonsäure (Isomeres A) als farblosen Feststoff vom F. 192 bis 194° C (Sintern 183°C).

[a] d = —32° (c = 1 %; Äthanol).

Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe weist einen F. von 193 bis 195° C (Sintern 184° C) auf.

[a]n = -134° (c = 1%; Äthanol).

Das Isomere B wird erhalten, indem man die vorerwähnten Diäthyläther- und Isopropanolfiltrate vereinigt. Nach Entfernen 30 der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 2,2 g eines blassgelben Feststoffs vom F. 108 bis 109° C (Sintern 95° C).

[a] p = +30° (c = 1%; Äthanol).

. Dieses Material wird durch Kristallisation aus 6 ml Isopropanol gereinigt. Man erhält 1,2 g eines nahezu farblosen Feststoffs 35 vom F. 153 bis 155°C (Sintern 130°C).

[a] d = +40° (c = 1 % ; Äthanol). Nach Kristallisation aus 4 ml Essigsäureäthylester/6 ml Hexan erhält man 1,1g (8S)-7-[3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspi-ro[4.4]nonan-8-carbonsäure (Isomeres B) vom F. 153 bis 155° C 40 (Sintern 141° C).

[a] d = +41° (c = 1%; Äthanol).

Beispiel 17

45 (8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure (Isomeres A)

1,45 g (0,0039 Mol) des Isomeren A von Beispiel 16 werden gemäss Beispiel 21h mit 2,5 ml konzentriertem Ammoniak in 6ml Wasser hydrolysiert. Man erhält 1,25 g (97 % d. Th.) (8S)-7-50 (3-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspi-ro[4.4]nonan-8-carbonsäure (Isomeres Ä) als glasartiges Produkt.

[cc]d = —61° (c = 1%; Äthanol).

Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert0,40 (95:5:5 =Methy-55 lenchlorid:Methanol:Essigsäure; Sichtbarmachung SH-Rea-gens, PMA und Erwärmen).

CuHwFaNOjS

ber.: C 40,12 H 4,28 N 4,25 S 9,74 F 17,31 gef.: C 40,10 H 4,43 N 4,51 S 9,63 F 17,10 60 Die vorgenannte Säure wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1-Adamantanamin behandelt. Man erhält das 1-Adamant-anaminsalz vom F. 213 bis 215°C (Zers.).

[oc] d = — 47° (c = 1 %; Methanol).

65 Beispiel 18

(8S)-7-(2-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure (Isomeres B)

1.05 g (0,028 Mol) des Isomeren B von Beispiel 16 werden

642 065

20

gemäss Beispiel 2 mit 2 ml konzentriertem Ammoniak in 5 ml Wasser hydrolysiert. Man erhält 0,9 g (97 % d. Th.) (8S)-7-(3-Mercapto-2-trifhiormethyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure (Isomeres B) als blassgelben viskosen Sirup.

[a] d = —16° (c = 1 % ; Äthanol). Das Material erstarrt zu einem wachsartigen Feststoff vom F. 61 bis 64° C (Sintern 55° C). Q1H14F3N 05S -0,25 HsO ber.: C 39,58 H 4,38 N 4,20 S 9,61 F 17,01 gef.: C 39,60 H 4,28 N 4,26 S 9,62 F 16,89

Beispiel 19

l-[3-(AcetyIthio)-2-trifluonnethyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin (Isomere A und B)

Gemäss Beispiel 16 erhält man unter Verwendung von 4,4-Dimethoxy-L-prolin anstelle von 4,4-Äthylendioxy-L-prolin in Teil c) l-[3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin als razemisches Gemisch. Dieses Gemisch kann gemäss Beispiel 16 in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Beispiel 23

(8S)-7-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-aza-spiro[4.4]-nonan-8-carbonsäure

5 a) 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäure

12,5 g (0,094 Mol) 2-(Methylthio)-acrylsäuremethylester [hergestellt aus 2-Chloracrylsäuremethylester gemäss Gundesmann und Mitarb., Chemische Berichte, Bd. 94(1916), S. 3254]

werden unter Eiskühlung mit 94 ml In wässriger Natriumhydro-10 xidlösung gerührt. Sodann lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es 5 h. Die erhaltene Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen und anschliessend mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Der feste Niederschlag wird in Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit 15 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(Methylthio)-acrylsäu-re als festen Rückstand vom F. 70 bis 75" C, der sofort zur nachfolgenden Umsetzung eingesetzt wird.

Äquimolare Mengen 2-(Methylthio)-acrylsäure und Thioles-20 sigsäure werden unter Argon vermischt und mehrere Stunden bei 80° C gerührt. Man erhält 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-pro-pionsäure.

Beispiel 20

l-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L- 25 prolin (Isomere A und B)

Die einzelnen Isomeren von Beispiel 19 werden gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält die Isomeren A und B.

b) 3-(AcetyIthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid 3-( Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäure wird 2 h in Thio-nylchlorid unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von überschüssigem Thio-nylchlorid destilliert. Das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-pro-

Beispiel 21

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-l-oxopropyl)-l,4-diaxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure a) [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-l-oxo-propyI]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

GemässBeispiel 1 erhält man unter Verwendung von D-2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionylchlorid anstelle von D-3-AeetyIthio-2-methylpropionylchlorid in Teil e) [7(S) ,8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

[7(S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-Z-mercaptomethyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspi-ro[4.4]nonan-8-carbonsäure.

Beispiel 22

(S)-l-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin a) (S)-l-[3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin

GemässBeispiel 3 erhält man unter Verwendung von D-2-AcetyIthiomethyl-3-acetylthiopropionylchlorid anstelle von D-3-AcetyIthio-2-methylpropionylchlorid in Teil d) (S)-l-[3-(Acetyl-thio)-2-(acetylthiomethyl)-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin.

b)(S)-l-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-l-oxopropyl)-4,4-di-methoxy-L-prolin

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-l-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

30 pionsäurechlorid.

c) (8S)-7-[3-(Acetylthio)-2-methylthio-l-oxopropyl]-l ,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel le) mit3-35 (Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid umgesetzt. Man erhält (8S)-7-[3-(Acetylthio)-2-methylthio-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure.

d) (8S)-7-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-l ,4-dioxo-40 7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil c) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak behandelt. Man erhält (8S)-7-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]hpnan-8-carbonsäure.

45

Beispiel 24

l-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

50 a) l-[3-(Acetylthio)-2-methylthio-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin

Gemäss Beispiel 3d) wird 4,4-Dimethoxy-L-prolin mit 3-(Ace-tylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid umgesetzt. Man erhält l-[3-(Äcetylthio)-2-methylthio-l-oxopropyl]-4,4-dime-thoxy-L-prolin.

b) l-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

Da's Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält l-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

55

60

Beispiel 25

65 (8S)-7-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-l ,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure a) (8S)-7-[3-( Acetylthio)-l-oxopropyl]-l ,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel le) mit 3-Acetylthiopropionylchlorid umgesetzt. Man erhält (8S)-7-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]-nonan-8-carbonsäure.

b) (8S)-7-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-l ,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(3-Mer-capto-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbon-säure.

Beispiel 26

l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin a) l-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin 4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3d) mit 3-Ace-

tylthiopropionylchlorid umgesetzt. Man erhält l-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl] -4,4-dimethoxy-L-prolin.

b) l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

Beispiel 27

(8S)-7-(4-Mercapto-l-oxobutyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure a) (8S)-7-[4-(Acetylthio)-l-oxobutyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel le) mit 4-Acetylthiobutyroylchlorid umgesetzt. Man erhält 8(S)-7-[4-(Acetylthio)-l-oxobutyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-car-bonsäure.

b) (8S)-7-(4-Mercapto-l-oxobutyl)-l ,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(4-Mer-capto-l-oxobutyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbon-säure.

Beispiel 28

l-(4-Mercapto-l-oxobutyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin a) l-[4-(Acetylthio)-l-oxobutyl]-4,4-dimethoxy-L-proIin 4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3d) mit 4-Ace-

tylthiobutyroylchlorid umgesetzt. Man erhält l-[4-(Acetylthio)-l-oxobutyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin.

b) l-(4-Mercapto-l-oxobutyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält l-(4-Mercapto-l-oxobutyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

Beispiel 29

(8S)-7-(2-Mercapto-l-oxoäthyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure a) (8S)-7-[2-(Acetylthio)-l-oxoäthyl]-l ,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel le) mit Ace-tylthioacetylchlorid umgesetzt. Man erhält (8S)-7-[2-(Acetyl-thio)-l-oxoäthyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbon-säure.

21 642 065

b) (8S)-7-(2-Mercapto-l-oxoäthyl)-l ,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(2-Mer-

5 capto-l-oxoäthyl)-l ,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbon-säure.

Beispiel 30

10 l-(2-Mercapto-l-oxoäthyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin a) l-[2-(Acetylthio)-l-oxoäthyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin

4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3d) mit Acetyl-

thioacetylchlorid umgesetzt. Man erhält l-[2-(Acetylthio)-l-oxoäthyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin.

15

b) l-(2-Mercapto-l-oxoäthyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält l-(2-Mercapto-l-oxoäthyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

20

Beispiel 31

(8S)-7-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-aza-spiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

25 a) (8S)-7-[3-(Acetylthio)-2,2-dimethyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel le) mit 3-Acetylthio-2,2-dimethylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält

30 (8S)-7-[3-(Acetylthio)-2,2-dimethyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4)nonan-8-carbonsäure.

b) (8S)-7-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-l ,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

35 Das Produkt von Teil a) wird mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsâure.

Beispiel 32

40 l-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin a) l-[3-(Acetylthio)-2,2-dimethyl-l-oxopropyl]-4,4-dime-thoxy-L-prolin

45 4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3d) mit 3-Ace-tylthio-2,2-dimethylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-[3-(Acetylthio)-2,2-dimethyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin.

50 b) l-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält l-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

55

Beispiel 33

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-Äthyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-aza-spiro [4.4] nonan-8-carbonsäure

60 a) [7(S) ,8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-äthyl-l-oxopropyl]-l ,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel le) mit D-3-Acetylthio-2-äthylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält [7(S) ,8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-äthyl-l-oxopropyl]-l ,4-dioxo-7-

65 azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure.

b) [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-äthyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

642 065 22

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzen- nylchlorid von Teil a) wird gemäss Beispiel 9d) mit 4,4-Äthylen-

triertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [7(S),8S]-7-(3- dithio-L-prolin umgesetzt. Man erhält [8S]-7-[3-[[(4-Methoxy)-

Mercapto-2-äthyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro- phenylmethyl]-thio]-2-methylthio-l-oxopropyl]-7-aza-l,4-di-

[4.4]nonan-8-carbonsäure. thiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure.

(S)-l-(3-Mercapto-2-äthyl-l-oxopropyl-4,4-dimethoxy-L-prolin

Beispiel 34 c) [8S]-7-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-7-aza-l,4-

dithiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil b) wird unter Stickstoff mit Trifluoressig-a) (S)-l-[3-(Acetylthio)-2-äthyI-l-oxopropyI]-4,4-dimethoxy- säure und Anisol vermischt. Nach dem Entfernen der Lösungs-L-prolin io m£ttel unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand [8S]-

4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3d) mit D-3- 7-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxo-propyl)-7-aza-l,4-dithiaspi-Acetylthio-2-äthylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält (S)-l- ro[4.4]nonan-8-carbonsäure. [3-(Acetylthio)-2-äthyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin.

Beispiel 37

rolinS)"1"(3"MerCaPt0"2"äthyI"1"OXOPrOPyl)"4'4"dimethOXy"L" 15 [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-3-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-" azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-l-(3-Mercapto- a) I7(S) ,8S]-7-[3-(Acetylthio)-3-methyl-l-oxopropyl]-l ,4-

2-äthyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin. dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

-o 4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel le) mit D-3-

Beispiel 35 Acetylthio-3-methylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält rooi n /o <. i * -n i , .. n „ 1 , [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-3-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-

r8Sl-7-(3-Mercapto-2-tnfluormethyl-l-oxopropyl)-7-aza-l,4-di- L v i. ,L, v i. / v *31

, . . ra ji n u •• azaspirol4.4lnonan-8-carbonsaure. thiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsaure L 1

a) 3-[[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio]-2-trifluormethylpro- 25 b) [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-3-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-pionylchlorid 7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Ein unverdünntes Gemisch aus 3,9 g l-Trifluormethylacrylsäu- Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzen-re und 4,3 g 4-Methoxybenzylthiol wird 1 h bei 100 bis 110° C triertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [7(S) ,8S]-7-(3-

gerührt. Anschliessend lässt man das Gemisch auf Raumtempe- ^ Mercapto-3-methyl-l-oxopropyl)-l ,4-dioxo-7-azaspiro-ratur abkühlen. Der Feststoff wird aus Cyclohexan umkristaili- ' [4.4]nonan-8-carbonsäure.

siert. Man erhält 3-[[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio]-2-tri-

fluormethylpropionylsäure vom F. 72 bis 74° C. Beispiel 38

Durch Behandlung dieser Säure mit Thionylchlorid erhält man . . . T

3-[[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio]-2-trifluormethylpropio- ^ (SHn(3-Mercapto-3-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-

nylchlorid.

a) (S)-l-[3-(Acetylthio)-3-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dime-

b)[8S]-7-[3-[[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio]-2-trifluorme- thoxy-L-prolin thyl-l-oxopropyl]-7-aza-l,4-dithiaspiro[4.4]nonan-8-carbon- 4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3d) mit D-3-säure Acetylthio-3-methylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält (S)-

Das 3-[[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio]-2-trifluormethyl- l-[3-(Acetylthio)-3-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-propionylchlorid von Teil a) wird gemäss Beispiel 9d) mit 4,4- prolin.

Äthylendithio-L-prolin umgesetzt. Man erhält [8S]-7-[3-[[(4-Me-

thoxy)-phenylmethyl]-thio]-2-trifluormethyl-l-oxopropyl]-7- b) (S)-l-(3-Mercapto-3-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-

aza-l,4-dithiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure. 45 L-prolin

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzen-

c) [8S]-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-7-aza- triertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-l-(3-Mercapto-l,4-dithiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure 3-methyl-l-oxopropyl)4,4-dimethoxy-L-prolin.

Das Produkt von Teil b) wird unter Stickstoff mit Trifluoressig-säure und Anisol vermischt. Nach dem Entfernen der Lösungs- 50 Beispiel 39

mittel unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand [8S]- i-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4,4-dimethylthio-L-prolin 7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-7-aza-l,4-dithia-

spiro[4,4]nonan-8-carbonsäure. a) 4-Keto-L-prolin-hydrobromid

4,0 g (0,015 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin werden

Beispiel 36 55 mit 20 ml Bromwasserstoff in Essigsäure (30 bis 32 %) versetzt.

ro„, , ,, .. , _ .... - n - 1 . Das Gemisch wird innerhalb von 8 min häufig aufgerührt.

[8S]-7-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-7-aza-l,4-dithia- „ , ,, c , ... , . . , b ,,b c ,

• r a ai n t_ Danach (das Schäumen ist beendet) wird die gelb-orangefarbene spiro[4.4]nonan-8-carbonsaure Lösungmit25 ml Diäthyläther überschichtet Das kautschukarti-

a) 3-[[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio]-2-methylthiopropio- ge Produkt wird verrieben. Der Diäthyläther wird verworfen, nylchlorid 60 Der erhaltene klebrige Feststoff wird mit frischem Diäthyläther

3-[[(4-Methoxy)-phenylmethyI]-thio]-2-methyIthiopropansäu- und schliesslich mit 50 ml Acetonitril verrieben. Man erhält 2,7 g re, die gemäss Beispiel 10 der US-PS 4116 962 hergestellt worden (85 % d. Th.) 4-Keto-L-prolin-hydrobromid als kristallinen Festist, wird mit Thionylchlorid behandelt. Man erhält 3-[[(4-Me- Stoff vom F. 153 bis 155°C (Zers.). thoxy)-phenylmethyI]-thio]-2-methy]thiopropionylchlorid. [a] d = —49° (c = 1 %\ Wasser).

65

b)[8S]-7-[3-[[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio]-2-methylthio- b) l-[3-(Acetylthio-l-oxopropyl]-4-oxo-L-prolin l-oxopropyl]-7-aza-l,4-dithiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure Eine Lösung von 4,1 g (0,0195 Mol) 4-Keto-L-prolin-hydro-

3-[[(4-Methoxy)-phenylmethyl]-thio]-2-methylthiopropio- bromid in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und

durch portionsweises Versetzen mit festem Natriumcarbonat (das Schäumen wird durch Zusatz von einigen Tropfen Diäthyläther unter Kontrolle gehalten) auf den pH-Wert 8,0 gebracht, wozu etwa 2 g erforderlich sind. Anschliessend wird unter fortgsetztem Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,5 g (0,012 Mol) 3-Acetylthiopropanoylchlorid in 5 ml Essigsäureäthylester portionsweise mit einer Pipette zugegeben, wobei der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 25%igen (Gew./Vol. ) Natriumcarbonatlösung (etwa 10 ml) im Bereich von 7,0 bis 8,0 gehalten wird. Nach etwa 10 min stabilisiert sich der pH-Wert im Bereich von 8,0 bis 8,4. Nach weiterem Rühren und Kühlen von insgesamt 1 h wird die Lösung 2 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen, mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, gerührt, gekühlt, vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit j e 50 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei sich am Schluss ein Druck von 0,2 Torr ergibt. Man erhält 4,8 g eines gelborangefarbenen glasartigen Rückstands. Dieser Rückstand wird in 35 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von 3,5 g Dicyclohexylamin in 5 ml Essigsäureäthylester behandelt. Nach Animpfen und Anreiben fällt kristallines l-[3-(Acetylthio-l-oxopropyl)]-4-oxo-L-prolin-dicyclohexylaminsalz aus. Nach Stehenlassen über Nacht erhält man 2,7 g eines nahezu farblosen Produktes vom F. 191 bis 193°C (Zers.).

Md = -24° (c = 1%; CHCI3).

Dieses Dicyclohexylaminsatz wird gemäss Beispiel le) unter Verwendung von Kaliumhydrogensulfat in die freie Säure übergeführt. Man erhält 3,7 g l-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-4-oxo-L-prolin als blassgelben glasartigen Feststoff.

c) l-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-4,4-dimethylthio-L-prolin l-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-4-oxo-L-prolin wird gemäss

Beispiel 9a) mit Methylthiol umgesetzt. Man erhält l-[3-(Acetyl-thio)-l-oxopropyl]-4,4-dimethylthio-L-prolin.

d) l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4,4-dimethylthio-L-prolin

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4,4-dimethylthio-L-prolin.

Beispiel 40

[2(S),3S]-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-8,8-dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure a) [2(S) ,3S]-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-8,8-di-methyl-6,10-dioxo-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol anstelle von Äthylenglykol in Teil c) [2(S),3S]-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-8,8-dime-thyI-6,10-dioxo-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure.

b)[2(S),3S]-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-8,8-dime-thyl-6,10-dioxo-2-azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure

Das Produkt von Teil a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [2(S) ,3S]-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-8,8-dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure.

Beispiel 41

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-2-methyl-8-carbonsäure a) N-Carbobenzyloxy-4,4-(l-Methyläthylendioxy)-L-prolin-methylester

Ein Gemisch aus 8 g (0,025 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-

23 642 065

dimethoxy-L-prolin-methylester von Beispiel 3a), 2,4 g (0,032 Mol) 1,2-Propandiol, 0,4 gp-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 400 ml Toluol wird auf die Rückflusstemperatur (110 bis 112° C) erwärmt. Die Rückflussmenge wird so eingestellt, dass das 5 Lösungsmittel langsam mittels eines Dean-Stark-Rohrs in einen Messzylinder destilliert. Nachdem 80 ml Lösungsmittel aufgefangen sind, wird das gleiche Volumen an frischem Lösungsmittel über einen Tropftrichter in den Reaktionskolben gegeben. Während einer gesamten Rückflussdauer von VA h wird dieser 10 Vorgang (Entfernen und Ersetzen von 80 ml Lösungsmittel) 4 mal wiederholt.

Anschliessend wird das Gemisch über Nacht stehengelassen und sodann 2 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten werden mit 100 ml Toluol extrahiert. Die 15 vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird mit einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Man erhält 8,2 g (99 % der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-(l-methyläthylen-dioxy)-L-prolin-methylester als gelbes viskoses Öl.

20

b) N-Carbobenzyloxy-4,4-(l-methyläthylendioxy)-L-prolin

8,2 g (0,025 Mol) des rohen Methylesters von Teil a) werden in

80 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei —1 bis 4°C tropfen-25 weise mit 18 ml (0,036 Mol) 2n Natriumhydroxidlösung versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 1 h bei 0° C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen von etwa der Hälfte des Lösungsmittels mit einem Rotationsver-dampfer wird die Lösung mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 100 ml Diäthyläther gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen), 30 unter Kühlen mit 6,3 ml Salzsäure (1:1) auf den pH-Wert 2 angesäuert und 4 mal mit j e 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 8 g eines rot-orangefarbenen viskosen Öls. Dieses Öl wird in 50 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird unter Rühren erwärmt und mit 3,8 g 1-Adamantanamin versetzt. Das entsprechende Salz fällt rasch aus. Nach Kühlstellen über Nacht wird das Material abfiltriert, mit kaltem Acetonitril und mit Diäthyläther gewa-40 sehen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 10,3 g rohes Adamantanaminsalz vom F. 202 bis 204°C (Zers.).

[a] o = -13° (c = 1 %; Methanol).

Nach Verreiben mit 50 ml siedendem Acetonitril und anschliessendem Abkühlen erhält man 9,4 g eines blass-gelb-45 braunen Salzes vom F. 202 bis 204°C (Zers.).

ja] d = —13° (c = 1%; Methanol).

Das vorstehende Adamantanaminsalz wird in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit In Salzsäure behandelt. Nach Bildung von 2 klaren Phasen 50 werden diese getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr bei 40° beträgt. Man erhält 5,8 g (72 % d. Th.) N-Carbo-55 benzyloxy-4,4-(l-methyläthylendioxy)-L-prolin in Form eines gelb-orangefarbenen viskosen Sirups.

c) 4,4-(l-Methyläthylendioxy)-L-prolin

6C Eine Lösung von 5,6 g (0,017 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-(l-methyläthylendioxy)-L-prolin in 150 ml Methanol/Wasser (2:1) wird mit 1,6 g 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und 5 h unter einem Wasserstoffdruck von 3 at geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei der Druck " am Schluss 0,1 bis 0,2 Torr beträgt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird in 200 ml Methanol suspendiert. Der nach Wiederholen des Eindampfvorgangs erhaltene Rückstand wird unter Diäthyläther angerieben. Sodann wird nochmals einge

642 065

24

dampft. Man erhält 3,0 g (94 % d. Th.) 4,4-(l-Methyläthylendio-xy)-L-prolin als blassen gelbbraunen Feststoff vom F. 219 bis 221°C (Zers.; vorher allmähliche Dunkelfärbung und Sintern).

[a] d = -22° (c = 1%; Äthanol 1:1).

d)[7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-2-methyl-8-carbonsäure

2,8 g (0,015 Mol) 4,4-(l-Methyläthylendioxy)-L-prolin werden gemäss Beispiel le) mit 3,0 g (0,017 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 40 ml Wasser umgesetzt. Man erhält 5,0 g eines viskosen gelben Produkts. Dieses Produkt wird mit 2,8 g Dicyclohexylamin in 45 ml Essigsäureäthylester behandelt. Man erhält 4,2 g [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyI-l-oxopro-pyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-2-methyl-8-carbonsäure-di-cyclohexylaminsalz in Form eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 170 bis 172°C (Sintern 168°C).

[cx]d = -58° (c = 1%; Äthanol).

Nach Kristallisation aus 12 ml Acetonitril erhält man 3,85 g (51 % d. Th.) farbloses Salz vomF. 170bis 172°C (Sintern 168° C).

[<x]d = -57° (c = 1 %; Äthanol).

C14H21N06S-C12H23N

ber.: C 60,90 H 8,65 N 5,46 S 6,26

gef. : C 60,93 H 8,72 N 5,43 S 6,35

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 3,8 g des Salzes in Essigsäureäthylester suspendiert und die Suspension unter Rühren mit 45 ml 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Die erhaltenen 2 Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 4 mal mit 40 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt 5 und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,5 g (51 % d. Th.) [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-2-methyI-8-carbonsäure als farblosen Feststoff vom F. 65 bis 68°C (Sintern 48°C).

10 [«]d = -100° (c = 1 %; Äthanol).

e) [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-2-methyl-8-carbonsäure Das Produkt von Teil d) wird gemäss Beispiel 2 mitkonzen-15 triertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 2,05 g [7(S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-2-methyl-8-carbonsäure als viskoses farbloses Öl. [a] d = —57° (c = 1%; Äthanol).

20 Beispiele 42 bis 75

Gemäss Beispiel 41 werden die in Spalte I aufgeführten Dimethoxyverbindungen (oder deren Alkylester) mit dem in Spalte II angegebenen Diol oder Dithiol behandelt. Man erhält 25 die in Spalte III aufgeführten Spiro-Zwischenprodukte. Nach Entfernung der N-Schutzgruppe (und der Alkylestergruppe) und Acylierung mit dem in Spalte IV angegebenen Acylchlorid erhält man das Produkt von Spalte V, das sodann zum Produkt von Spalte VI hydrolysiert werden kann.

Spalte I

SDalte il

HC

J0

CH. 0 '

\ /

c

(h2c)p VVq

C-COOH I

H

Cbz-N

R,

10

(C) / -

H

\

X, I " H

Spalte III

R9 y R10 \ / ^ (c)tx

X • X2

Xl\ / 2

C

(H2C)p (CH2)q o

Spalte IV Ri. 0

'4 >3 |l

R -C-S-(CH) -c— C-Cl S m

Cbz-N C-COOH

!

H

25

Spalte V

642 065

R.

Rn~C--S- (CH) C

b ru

R.

O

il c

(h-c)

2i P

N

(CH2>a

C-COOH

i

H

Soalte VI

R.

R

.9 \ / /-(C)è

X X

1\ / 2

10

r,

hs- (ch) c m

r,

O

II

C

2. p

N

\

(ch )

I q

- c-cooh I

h

Beispiel p q / R]L0' R3 R4 m Rs

(c)fc

X \

X X

nl n2

42 1 1 /CK CH3 H H L CH3

II^C-C 'I i ^CH 0 0 H H

642 065

26

Beispiel p q / ^10 R; Rf, Ri m R.s

/C\

X X

H1 H2

n c eu

43 1 1 3 V / 3 CH3 H H 1 CH3

/ \

II c eu 2| 2

S S

H II

44 1 1 CH OH CH3 H H 1 CH3

HC Cu i Ì

O O II H

45 1 1 H II CH3 H H 1 CH3

I I II C-C C-CII

J ,

o o

H . H

S S H H

II C

2i

/ CH

0 O

52 1 1 H „ 11 H H H

U2C— C~C!l2C1

1 i

O O

II H

<2>-

0 o

H H

46 1 1 H5CO SC2U5 CH3 H H 1

^ </

/ \

II c cil

2, | 2

o o

H H

47 1 1 112^ ?H2 H H H 1 Jj-CH

NS^l,2

48 1 1 H2^ ^2 CF3 H H 1 Cl-®-

49 1 1 H2C C»2 H H H H I^CO -^Ô}-€H2-

O-

t I o s li H

50 1 1 H CH3 CH3 H

H C C-C II

£ i | 2. j

O O H II

51 1 1 CF H H Null C2H5

i 3

27

642 065

60

o o

58 1 1 " " OCH CH, H H

k3

zero

Beispiel p q / 10 Ra Rfi R4 m R*

(c)t X \

X X

H^

El

53 1 1 U c — C-CH —\0 / CH3 H H 1 CH3

2\ I 2 V-7

0 O H H

54 1 1 H |1—TI CH3 H H

ne — c-cn4J

1 I 5 s s

H H

55 1 1 CH CH3 H H

y v2 p—«.

H C CII-CH

2i i 2

O 0

56 1 1 Cil H CH3 H H 1 CH3

V X Ç«-c»2-{Ô)

S S "cl u n

57 1 1 „ , _/^\ „„„ CH, H

<2>-

tol.

en i 2

CH \

UC CH

2, | 2

0 O H II

59 1 1 H C CH-CH-/oV-nr H H H z ch3

2 j I 2\zJ 3

O o

1 • 1 HC— CII-CH,

1 I S s H II

61 2 1 HC CU CH3 H H 1 CH,

2, | 2

OH OH

62 1 2 H2C —— Cil CH, H H 1 CH3

Ì i

OH • OH

63 1 2 H2C CIi2 CH, H H 1 (0V~

1 i W

SII SII

2-@ H H 1 e-(òh»;

642 065

28

Beispiel p M \ Q

A

X X

• ;

en ,—,

64 1 2 ' ^ CH, H H 1 H,CO-(0)-CH *

H_C CH 3 V-/ 2

2i i 2

OH O! I

/CU7

65 2 1 / CF3 H H 1 CH3

• HC \CIJ

i | 2

SII SII

H„C •: CH . ,

66 2 1 2| j2 H H H 1

OH SII S

HC C H-

67 2 1 2j J - — CH3 H H 1 V^CIL

_c"^2) CHs H H ! 0_

OH OH

CH„-(U)-OCH

OH OH

2 H2c CH-CH^O)

i '

OH

OH

74 1 2 HP Cil-rn -/HS QH, H H

O 2

ê)~

68 1 2 I 3 H H H 2 C,HS

CH / \

H-C CH

2| I

OH OH

H C CH.

69 1 2 3 \ / 3 H H - Null

C /

/ \ Cl

H C CI!

2i i "

OH OH

70 1 1 H C-HC CH-CH SCH H H 1 CH3

3 l i 3

OH OU

71 2 1 H2C CH-CF3 CH3 H H 1 CH3

OH OH

72 2 1 HC CH-Clf-53 CH, H H 1 CH3

2i I 2

SH SH

73 1 1 H2C CH-CH 2^JU CH, H H 1 CH3

Beispiel 75 bis 124 j (oder deren Alkylester) mit einem molaren Überschuss des

Gemäss Beispiel 41 werden die disubstituierten Verbindungen Alkohols oder Thiols von Spalte II zu behandeln, wodurch man von Spalte I (oder deren Alkylester) mit einem molaren Äquiva- 65 die disubstituierte Verbindung der Spalte IV erhält. Nach Entfei lent des Alkohols oder Thiols von Spalte II behandelt. Man nen der N-Schutzgruppe (und der Alkylestergruppe) vomZwi-

erhält die Verbindung von Spalte III. Eine andere Möglichkeit schenprodukt der Spalte III bzw. IV und nach anschliessender besteht darin, die dimethoxysubstituierte Verbindung von Spalte Acylierung mit dem Säurechlorid von Spalte V erhält man die

29 642 065

Produkte von Spalte VI bzw. VII. Diese Verbindungen können dann zu den Produkten der Spalte VIII bzw. IX hydrolysiert werden.

_§PSpalte II R R

I1 I1

y y

1 1 R--X-H

\ / / c\

(H.Q (CH2)q

Cbz-N C-COOH

2

H

Spalte' III Spalte IV

i1 f2 f2 «2

^ \ /X2

c x c

•{H2C)p (CH2)q (H2C)p ' (CH )

I 2 *

C-

l

H H

Cbz-N C-COOH Cbz-N C-COOH

i l

Spalto V O R. R_ 0

» I4 i3 Ii

R-C-S-(CH) -C C-Cl o m i

R6

.Spalte VI

R R

fl | 2 X1 X2

y 2

C

/ \

O R R, 0 ^p «CH2}q

Ii l4 I3 II I I

R -C-S- (CH) -C — C N C-COOH

8m, ,

R6

H

642 065

30

Spalte VII

O

I

R.

O

II

R -C-S- (CH) -C C 8 10 j

R,

b

X

X.

(H2='P

(CH2'q

N

C-COOH

i

H

Spalte VIII

K-

X1

X.

\ / C

\

R4 0 {H2C)n

14 ,3 ,| 2. p

(ÇH2>g

ES- (CH)m"C — C

R

N

C-COOH !

H

Spalte IX

R.

X.

R,

R O (HC) (CE?K

3 2 , d . 2 q

HS- (CM)

ra

C—CX.'H

il

31

642 065

Beispiel p x.-r,

-o-CH3

-o-CH3

-o-CH3

-o-CH3

-o-CH3

-o-CH3

-o-CH3

-o-CH3 -o-CH3 -o-CH3 -o-CH3 -o-CH3 -o-CH3 -o-CH3

-o-ch3 -o-c2h5

-0-CH3

-o-c2h5

-0-CH3 -0-CH3 -0-CH3

-o-c2h5

-0-CH3 -0-CH3 -0-CH3 -0-CH3

-o-c2h5

-0-CH3 -0-CH3

-o-c2h5

-0-CH3

x,-r2 -s-CH3

-s-c2h5

-0-ì-c3h7 —O— t —1C4H9

-0-cii2-(g>

-0-ch2-<Jo)-ch

-o-ch

KÖ)-

3

oca

3 CI

-°- (ch2) 2-<q)

-o-ch2-(ô)-cf3

"°"(CH2)3^§)"S"C1

-o-cH2jgi

-°-(ch2)2~r7ì ^ s/

-O-CIL-'Lx

-o-ch

'2 V -o-ch

■°-CI,2-0

-o-ch2cci3 -o-ch2cf3

-0-CH2Br

-o-ch2-oh

-o-ch2ch2oh

-o-ch=ch2

-o-ch,ch=ch2

-o-ch2c=ch

-°-o

—S— t —C^Hg

-s-ch

2 V:

2)

-s-(a,2)2-{o>

—S-CH^-^O /'

-s-cu2-^0)

och. CI

I 1 pp

•s-ch as> 3

RJ

R6

R4

m

-ch3

h h

1

-ch3

h h

1

h h

h

2

-ch3

-ch3

h

1

-ch3

h h

1

h h

-

Null

-ch3

h

1

1

h h

h

1

-ch3

h h

1

h h

-

Null

-ch3

h h

1

-sch3

h h

1

-ch3

h h

1

-c2h5

h h

1

h h

-

Null

1

O

03

GJ

h h

1

ch3

h h

1

h h

ch3

1

-ch3

-ch3

h

1

-ch3

h h

1

h h

h

2

-ch3

h h

1

h h

-

Null h

h h

1

-ch3

h h

1

h h

h

1

-ch3

h h

1

h h

h

Z

cf,

h h

1

h h

-

Null

1

O JE

h h

1

r«

co-

ii3co-@>-ai

CH3

Ç1-

ch3

O-

O^

ch3

no)-

o tsJLcH2-

c2h5

(o)— (cn2)

ch3

I

ch3 ch3

ch3 ©-

ch3

<2V

c2h5 ch3

2 2

&-

ch3

ch3 ch3 ch3

642 065

32

Beispiel p

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

2 1

1

2 2 1 1

1 1 1 1 1 1

1

2 2 1

1

2

3

X,-R,

-O-CH3

-O-CH3

-O-CH3

-0-C2HS

-O-CH3

-O-CH3

-O-CH3

-O-CH3

-O-CH3

-O-CH3

-OCH3

-O-CH3

-O-CH3

x2-r3

-s-(ch2)2-y

R,

R,

-S-CHj-llojl

-s-™2-(0>

~S"0

-S-CH2-CH=CH2

-S-CHr-C=CH

-0-CH2-<@> "°-<c"2»2-<0)

<2>-

-O-CH

-O-CH.

sch.

J

SS n on

2 0^

-s-ch2-(ô)-cp;

-S-CH2-t^)

-SCH, H

-CF3 H

-CH3

H

H

-CH3

-cf3

H

-CH3

H H H H H H

-CH3 H H H -CH, H

H H H

R4

H H H H H

H H H H H H H

1

1

Z

1

1

Null 1

1

2 1

1

2 1

cv

R«

CH3

U-c'r

®-(ch2)2-

ch3 ch3 ch3 ch3 c2h5

ch3 ch3 ch3

119

120

1 1

2 2

-O-CH3 -s--0-CH3

~ , ,VI_U

(CHI -Cü 3

2 2 s -o-ch2cci3

H H

H H

H

Null 1

CH3

ch3

121

2

1

-O-CH3

-O-CF3

-CH3

H

H

1

ch3

122

2

1

-O-CH3

-o-ch2oh

-ch3

H

H

1

<2>-

123

1

2

-O-CH3

-0-CHr-CH=CH2

-ch3

H

H

1

ch3

124

2

1

-o-ch3

-S-CF3

-ch3

H

H

1

ch3

45

Beispiel 125

(S,S,S,S)-7,7'-[Dithiobis-(2-metiiyl-l-oxo-3,l-propandiyl)]-bis-[l,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

3,0 g (0,0109 Mol) [7(S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxo-propyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure von Bei-spiel 2 werden in 80 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit In Natriumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt. Diese Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit insgesamt 11 ml 0,5m Jodlösung in 95%igem Äthanol (6,34 g Jod/50 ml Lösung) versetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von In Natriumhydroxidlösung im Bereich von 5,5 bis 6,5 gehalten wird. Nach 15 min werden Spuren von überschüssigem Jod durch Zusatz von verdünnter Natriumthiosulfatlösung beseitigt. Die Lösung wird auf etwa 50 ml eingeengt, abgekühlt und mit Salzsäure (1:1) angesäuert. Sodann werden 30 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und gerührt.

Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 20 ml zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Der spröde Rückstand wird unter Diäthyläther 65 angerieben. Nach dem Eindampfen des Diäthyläthers erhält man 2,8 g blassgelben festen Rückstand. Dieses Produkt wird wieder in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 3 mal mit je 10 ml Wasser

55

60

gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Nach Eindampfen und Verrei- j ben mit Diäthyläther erhältman 2,2g(73% der Th.) (S,S,S,S)-7,7'-[dithiobis-(2-methyl-l-oxo-3,l-propandiyl)]bis[l,4-dioxo-7| azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure als crèmefarbenen amorphen Feststoff vom F. 61 bis 63° C (Schäumen; Sintern 50° C). [a]n = -92° (c = 1 %; Äthanol)

C22H32N2O10S-H2O ber.: C46,63 H 6,05 N 4,94 S 11,31 gef.: C 46,52 H 6,29 N 4,63 S 10,96

Beispiel 126

(S,S,S,S)-7,7'-[Dithiobis-(2-methyl-oxo-3,l-propandiyl)]-bis[7-j aza-l,4-dithiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-7-aza-l,4-di| thiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure von Beispiel 10 wird gemäss f Beispiel 125 mit Jod umgesetzt. Man erhält (S,S,S,S)-7,7'-[dithiobis-(2-methyl-l-oxo-3, l-propandiyl)]-bis-[7-aza-l ,4-di-thiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure.

Beispiel 127

(S,S,S,S)-l,l'-[Dithiobis-(2-methyl-l-oxo-3,l-propandiyl)]-bis|

33

642 065

[4,4-dimethoxy-L-prolin]

(S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin von Beispiel 4 wird mit Jod gemäss Beispiel 125 umgesetzt. Man erhält (S,S,S,S)-1, r-[Dithiobis-(2-methyl-l-oxo-3,1-pro-pandiyl)]-bis-[4,4-dimethoxy-L-prolin].

Beispiel 128

[7(S),8(S)]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure-methylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1 in Diäthyläther wird mit einem geringen Überschuss Diazomethan behandelt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält [7(S),8S]-7-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbon-säure-methylester.

Beispiel 129

]7(S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l ,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure-methylester

Das Produkt von Beispiel 128 wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält [7(S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure-methylester.

Beispiel 130

(S)-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 3 in Diäthyläther wird mit einem geringen Überschuss an Diazomethan behandelt.

Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält (S)-l-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxo-propyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester.

Beispiel 131

(S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester

Das Produkt von Beispiel 130 wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin-me-thylester.

45

Beispiel 132

Natriumsalz von [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxo-propyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Eine Lösung von 1,0 g des Produkts von Beispiel 2 wird in 10 ml 50 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1 Äquivalent Natriumhydro-gencarbonat behandelt. Nach Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz von [7(S) ,8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure.

Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung von Ka-liumhydrogencarbonat das entsprechende Kaliumsalz.

Beispiel 134

Es werden 1000 Tabletten der nachstehend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:

Beispiel 133

Natriumsalz von (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

1,0 g des Produkts von Beispiel 4 werden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1 Äquivalent Natriumhydrogencar-bonat behandelt. Nach Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz von (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung von Ka-liumhydrogencarbonat das entsprechende Kaliumsalz.

5 [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure Maisstärke Gelatine

Mikrokristalline Cellulose (Avicel) io Magnesiumstearat

100 mg 50 mg 7,5 mg 25 mg 2,5 mg

185 mg

Der Wirkstoff und die Maisstärke werden mit einer wässrigen 15 Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver zermahlen. Anschliessend werden die mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat unter Granulierung zugemischt. Das Gemisch wird sodann in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt 20 von je 100 mg verpresst.

Beispiel 135

Gemäss Beispiel 134 werden Tabletten mit einem Gehalt von je 100 mg (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dime-thoxy-L-prolin hergestellt.

Beispiel 136

Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen werden 1000 Tabletten mit einem Gehalt an je 50 mg [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-car-bonsäure hergestellt.

25

30

35

40

55

60

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-

l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure 50 g

Lactose 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel) 150 g

Maisstärke 50 g

Magnesiumstearat 5 g

Wirkstoff, Lactose und mikrokristalline Cellulose werden vermischt und anschliessend mit der Maisstärke vermengt. Sodann wird das Magnesiumstearat zugesetzt. Das trockene Gemischwird zu 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 355 mg und einem Wirkstoffgehalt von 50 mg verpresst. Die Tabletten werden mit einer Methylcelluloselösung (Methocel E 15), die Farbstoff mit einem Gehalt an Gelb Nr. 6 enthält, überzogen.

Beispiel 137

Gemäss Beispiel 136 werden Tabletten mit einem Gehalt an jeweils 50 mg (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin hergestellt.

Beispiel 138

Zweiteilige Nr. 1-Gelatinekapseln werden jeweils mit einem Gemisch aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen vermischt:

Natriumsalz von [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-carbonsäure 100 mg

Magnesiumstearat 7 mg

Lactose 193 mg

65

Beispiel 139

Gemäss Beispiel 138 werden Gelatinekapseln mit einem Gehalt an jeweils 100 mg Natriumsalz von (S)-l-(3-Mercapto-2-

642 065

34

methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin hergestellt.

Beispiel 140

Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen wird eine Injektionslösung hergestellt:

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-

1,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure 500 g

4-Hydroxybenzoesäure-methylester 5 g

4-Hydroxybenzoesäure-propylester 1 g

Natriumchlorid 25 g

Wasser für Injektionszwecke ad 5 Liter

Wirkstoff, Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden in 31 Wasser gelöst und sodann auf ein Volumen von 51 gebracht. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Fläschchen gebracht, die dann mit vorsterilisier-ten Gummiverschlüssen verschlossen werden. DieFläschchen enthalten jeweils 5 ml Injektionslösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 100 mg/ml.

Beispiel 141

Gemäss Beispiel 140 wird eine Injektionslösung mit einem Gehalt an (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dime-thoxy-L-prolin hergestellt.

Beispiel 142

6000 Tabletten, die jeweils folgende Bestandteile enthalten,

10

werden hergestellt:

[7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-

l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure

Mikrokristalline Cellulose (Avicel)

Hydrochlorthiazid

Lactose (U.S. Pharmakopoe)

Maisstärke (U.S. Pharmakopoe)

Stearinsäure (U.S. Pharmakopoe)

100 mg 100 mg 12,5 mg 113 mg 17,5 mg 7 mg

350 mg

Die entsprechenden Mengen an Wirkstoff, Avicel und ein Teil der Stearinsäure werden vermischt. Die groben Bestandteile 15 werden gemahlen und durch ein Sieb Nr. 2 gegeben. Anschliessend werden Hydrochlorthiazid, Lactose, Maisstärke und die restliche Stearinsäure zugemischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu kapseiförmigen Tabletten von jeweils 350 mg Gewicht verpresst. Die Tabletten werden mit einer Rille verselo hen, so dass sie halbiert werden können.

Beispiel 143

Gemäss Beispiel 142 werden Tabletten mit einem Gehalt an 25 (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin und Hydrochlorthiazid hergestellt.

Ebenso können die Produkte der Beispiele 1,3 und 6 bis 133 gemäss den Verfahren der Beispiele 134 bis 143 zu Arzneimitteln verarbeitet werden.

m

Claims (38)

1. 642 065 2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Ketal- und Thioketalderivate von Mercaptoacylprolinen und -pipecolinsäuren der allgemeinen Formel I

   R

   1.
2. R.
3. R.

   * /

   r3 ? "Vrip

   II

   R--S-(CH) -C -C 5 m .

   R,

   N

   '"i'q

   C-COOR

   H

   (I)

   in der

   R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,

   Rx und R2 unabhängig voneinander niedere Alkyl-, niedere

   -(CÎMn

   2 n

   Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, halogensubstituierte niedere Alkyl-, hydroxylsubstituierte niedere Alkylreste oder Reste der allgemeinen Formeln

   25
4. R.

   (CH J

   2- n

   X3

   oder

   - (CH )

   2 n

   /X

   O

   v N

   oder R! und R2 zusammen einen Polymethylenrest der allgemeinen Formel bedeuten, -

   Xi, X2 und X3 unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten,

   R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, -(CH2)n-SH- oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeuten,

   R6 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass Rû nur dann ein niederer Alkylrest ist, wenn R3 ebenfalls einen niederen Alkylrest bedeutet, m den Wert 0,1 oder 2 hat,

   n den Wert 1, 2 oder 3 hat,

   p und q jeweils den Wert 1 oder 2 haben, mit der Massgabe, dass nicht beide den Wert 2 haben;

   t den Wert 2 oder 3 hat,

   R7 ein Wasserstoffatom, einen Cj_4-Alkyl-, C^-Alkoxy-, CM-Alkylthiorest, ein Chlo>, Brom- oder Fhioratom, eine Trifluor-methyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet,

   R9 und R10 beide Wasserstoffatome, beide niedere Alkylreste oder ein Rest davon ein Wasserstoffatom und der andere Rest 50 einen niederen Alkyl-, halogensubstituierten niederen Alkyl-oder hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formeln

   40

   45

   -(CH2'n

   55

   -(CVn

   2 n

   -(CH )-

   oder 2 n o
5. R.

   65

   bedeuten,

   R5 ein Wasserstoffatom, eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe oder, unter der Voraussetzung, dass weder R3 noch R4 einen Rest der allgemeinen Formel -(CH2)n-SH darstellen, ein Sulfid der allgemeinen Formel ;

   3

   642 065

   R,

   R1 R2

   R O 73 ,,

   -S- (CH) -C- C m ,

   R,

   (H2C)p

   (CH2}q

   N C-COOR

   I *

   H

   bedeutet sowie Salze dieser Verbindungen.
6. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass p den Wert 2 und q den Wert 1 hat.
7. 3. Verbindungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass p den Wert 1 und q den Wert 2 hat.
8. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass p und q beide den Wert 1 haben.
9. 5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Xi und X2 unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Ri und R2 jeweils CM-Alkylreste oder zwei miteinander verbundene Methylengruppen, R3 und R4 jeweils Wasserstoffatome oder C1-4-Alkylreste, R5 ein Wasserstoffatom, einen CM-Alka-noyl- oder Benzoylrest und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet und m den Wert 0 oder 1 hat.

   20 6. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Xi und X2 jeweils Sauerstoffatome, R, R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff atome, Ri und R2 jeweils CH- Alkylreste oder jeweils Methylengruppen, die einen Äthylendioxyring vervollstän-25 digen, und R3 eine Methylgruppe bedeutet und m den Wert 1 hat.
10. 7. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Xj-Ri und X2-R2 einen Äthylendioxyring vervollständigen.
11. 8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel r.

    RC~S~ (CH );r 5 m

    C

    I

    r,

    COOR

    in der niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Cycloalkyl-, halogensub-

    R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest be- stituierten niederen Alkyl-, hydroxylsubstituierten niederen Al-

    deutet, kylrest, einen Rest der allgemeinen Formel

    Ri und R2 unabhängig voneinander einen niederen Alkyl-, 45

    <CH2'n-]r

    oder

    ~(CH ) 2 n bedeuten, oder Rx und R2 zusammen einen Polymethylenrest der allgemeinen Formel

    ^10

    /

    (C)

    \

    55

    60

    bilden,

    Xj, X2 und X3 unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten,

    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkylthioreste, Reste der allgemeinen Formel

    -(CH2)n-SH oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeutet,

    Re ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass R6 nur dann einen niederen Alkylrest bedeutet, wenn R3 ebenfalls ein niederer Alkylrest ist,

    m den Wert 0,1 oder 2 hat,

    n den Wert 1,2 oder 3 hat,

    t den Wert 2 oder 3 hat,

    R7 ein Wasserstoffatom, einen CM-Alkyl-, Q-4-Alkoxy-, Q.4- Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet,

    R9 und R10 beide Wasserstoffatome oder beide niedere Alkyl-65 reste oder ein Rest davon ein Wasserstoffatom und der andere einen niederen Alkyl-, halogensubstituierten niederen Alkyl-, hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest, einen Rest der Formeln

    642 065

    4

    2 n \

    -(CH2'n
12. R.

    -(CH)-

    oder 2 n.
13. X.

    ■o

    SN-'

    bedeutet, Setzung, dass weder R3 noch R4 einen Rest der allgemeinen

    Rs ein Wasserstoffatom, eine durch Hydrolyse oder auf chemi- Formel -(CH2)„-SH darstellt, einen Rest der allgemeinen Formel schem Wege entfernbare Schutzgruppe oder unter der Voraus- io bedeutet

    -S-(CH) — C m i

    R,

    COOR
14. 9. Verbindungennach Anspruch8, dadurch gekennzeichnet, Methylthio-oderMercaptomethylgruppe, R5ein Wasserstoffa-

    dass R ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom, R3 und Rg 25 tom, einen CM-Alkanoyl- oder Benzoylrest, Xi und X2 Sauer-

    jeweils Ci_4-Alkylreste oder Rg ein Wasserstoffatom und R3 ein Stoff- oder Schwefelatome, R! und R2 CM-Alkylreste, Reste der

    Wasserstoffatom, einen CM-Alkylrest, eine Trifluormethyl-, allgemeinen Formeln

    ■-chV
15. R.

    -CH

    2 |i |!

    W

    "CH,

    oder

    -CK.

    N

    bedeuten, m den Wert 0 oder 1 hat und R7 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
16. 10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom, R3 und R6 beide Methylgruppen oder Rg ein Wasserstoffatom und R3 ein

    40 Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methylthio-oderMercaptomethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Ace-tyl- oder Benzoylgruppe, Xj und X2 die gleiche Bedeutung haben, Ri und R2 Methyl- oder Äthylgruppen oder Rçste der allgemeinen Formeln

    45

    -CH

    ><
17. R.

    Xs

    -CH

    *1

    oder

    -CH2-

    o

    VN ^

    bedeuten, m den Wert 0 oder 1 hat und R7 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
18. 11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome, R3 eine Methylgruppe bedeuten, m den Wert 1 hat und Rj und R2 beide Methyloder Äthylgruppen bedeuten.
19. 12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Xi und X2 beide Sauerstoffatome bedeuten.
20. 13. (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
21. 14. (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-diäthoxy-L prolin als Verbindung nach Anspruch 1.

    60
22. 15. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet dass R ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom, R3 und Rf beide Ci_4-Alkylreste oder Ré ein Wasserstoffatom und R3 ein Wasserstoffatom, einen CM-Alkylrest, eine Trifluormethyl-,

    65 Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, einen Cw-Alkanoyl- oder Benzoylrest bedeuten, Xj-R[ und X2-R2 unter Bildung eines der folgenden Reste verbunden sind

    5

    642 065

    R« Rn

    >9 / 9

    ^ C — cx

    Ri^l 1 Rio

    0 0
23. f . R

    R „ / 9

    i

    \

    10 | ' "10

    s s

    Rq Rg

    ^ / 3 -

    R10 I I R10 0 s

    ^9 /R10 c

    H2^ CT2

    \ /»

    C

    - / \

    H2C CH2

    0

    o oder

    V"

    / \

    H2C

    CH,

    Rg und Rio beide Wasserstoffatome oder beide Ci_4-Alkylreste oder R9 ein Wasserstoffatom und Ri0 einen C^-Alkylrest, hydroxylsubstituierten C^-Alkylrest oder halogensubstituierten Q_4-Alkylrest bedeutet und m den Wert 0 oder 1 hat.
24. 16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Rq und Rio beide Wasserstoffatome, oder R9 ein Wasserstoffatom und R10 eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet.

    35

    K C

    Z\

    0

    CH,

    0
25. 17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom, R3 und R6 beide Methylgruppen oder Rg ein Wasserstoffatom und R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methylthio-oder Mercaptomethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Ace-tyl- oder Benzoylgruppe bedeutet und Xi-Ri und X2-R2 unter Bildung eines der folgenden Reste verbunden sind

    HC I

    CH-CH. I

    0

    H2f - -I I

    S s h2c _ ch-ch3

    CH„ / 2 \

    HC CH

    2, ,2

    0

    0

    H,

    CH v / 2\

    ^ i i

    0
26. CK.

    0
27. 18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome und R3 eine Methylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat.
28. 19. [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyI-l-oxopropyl)-l,4-dio-xo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
29. 20. [2(S),3S]-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-6,10-dio-xo-2-azaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure als Verbindung nach An-

    65 spruçh 1.
30. 21. [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-7-aza-1.4-dithiaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

    642 065
31. 22. [7(S),8S]-7-(3-Mercapto-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-2-methyl-8-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
32. 23. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R, R4, R5 und R6 Wasserstoff atome und R3 eine Trifluormethylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat.
33. 24. (8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
34. 25. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, 5 dass R3 und R4 keinen -(CH2)„-SH-Rest und R3 einen Rest der allgemeinen Formel

    R,

    (CH)
35. R.

    m

    0

    R,

    bedeutet.
36. 26. (S,S,S,S)-7,7'-[Dithiobis-(2-methyl-l-oxo-3,l-propan-diyl)]-bis-[l ,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
37. 27. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
38. 28. Arzneimittel nach Anspruch 27, gekennzeichnet, durch

    X1

    -N-

    20

    H

    (L)

    -COOR

    einen zusätzlichen Gehalt an einem Diureticum.

    25