FI70886B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara keal- och tioketalderivat av merkaptoacetylprolin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara keal- och tioketalderivat av merkaptoacetylprolin Download PDFInfo
- Publication number
- FI70886B FI70886B FI794027A FI794027A FI70886B FI 70886 B FI70886 B FI 70886B FI 794027 A FI794027 A FI 794027A FI 794027 A FI794027 A FI 794027A FI 70886 B FI70886 B FI 70886B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- proline
- give
- methyl
- ethyl acetate
- carbobenzyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
s «, P__ KUULUTUSJULKAISU „ Λ__ B 11 UTLÄGG NIN GSSKRIFT 7088 6 C (45) P — -tti ^7""'··:' tfcy 'pa ' n „ l· .. ...i ,-·>··.. 1 „ + rt.y ] Λ 1 -> r> Cj ^ ^ ^ (51) Kv.ik.4/int.ci.* C 07 D 207/16 // C 07 o 491/113, 495/10 g y Q |^| p| m P (21) Patenttihakemus - Patentansökning 794027 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 21.12.79 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 21.12.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 23.06.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 18.07.86
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 22.12.78 USA(US) 972314 (71) E. R. Squibb & Sons, Inc., Lawrencevi11e-Princeton Road, Princeton,
New Jersey 08540, USA(US) (72) John Krapcho, Somerset, New Jersey, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasyy1iproliinien ketaali- ja tioketaa1ijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutistkt användbara ketal- och tioketalderivat av merkaptoacety1prolin
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasyyliproliinien ketaali- ja tioketaalijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on *lxl ... X2R2 ?3 (I)
R5-S-CH2-COCH-N ------ -COOH
jossa tarkoittaa vetyatomia tai C^_7-aikyyliryhmää, joka voi olla substituoitu halogeenilla, X^ ja X2 tarkoittavat happi- tai rikkiatomia, R^ ja R2 tarkoittavat C^_7~alkyyliryhmää tai R1 ja R2 liittyvät polymetyleeniketjuksi muodostaen 5- tai 6-jäseni-sen renkaan, ja R,- on vetyatomi tai C^_g-alkanoyyli- tai bentso-yyliryhmä.
2 70886
Kun ja R£ ovat liittyneet yhteen 2- tai 3-hiiliseen polymetyleeniketjuun, nämä sykliset ketaalit ja tioketaalit ovat esitettävissä seuraavin kaavoin: (CH„) (CH ) (CH ) ( ) ( ) ( ) o o k y k joissa t on 2 tai 3.
Edellä olevassa kaavassa tähti ilmaisee renkaassa olevan asymmetriakeskuksen paikan. Kun kyseessä on proliini, tämä keskus on L-konfiguraatiota vastava.
Merkaptoasyyli-sivuketjussa voi olla asymmetriakeskus.
Toinen asymmetriakeskus voi olla myös renkaassa, kun R^-X^ ja X2-R2 ovat erilaiset. Tämän mukaisesti tuotteet voivat olla ste-reoisomeerimuotoina tai raseemisina seoksinaan. Kaikki nämä sisältyvät keksinnön piiriin. Alla selostetussa synteesissä lähtöaineina voidaan käyttää rasemaattia tai toista enantiomeereista.
Kun synteesimenetelmässä käytetään lähtöaineena rasemaattia, lopputuotteena saadut stereoisomeerit voidaan erottaa tavanomaisin kromatograafisin tai fraktiokiteytysmenetelmin.
Jos merkaptoasyyli-sivuketjussa on asymmetriakeskus, se on lähinnä D-konfiguraatiota vastaava.
Substituentteja , R2 ja R^ määriteltäessä käytetyllä termeillä alempialkyyli tarkoitetaan suoraketjuisia tai haarautuneita! hiilivetyradikaaleja, joissa on enintään seitsemän hiiltä, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, t-butyyliä, pentyyliä, isopentyyliä jne. Edulliset alemmat alkyyliryhmät ovat enintään nelihiilisiä, metyylin ja etyylin ollessa edullisimpia.
Termillä halogeenisubstituentin sisältävä alempialkyyli tarkoitetaan sellaisia edellä selostettuja alempia alkyyliryhmiä, joissa yksi tai useampi vety on korvattu kloori-, bromi- tai fluoriatomeilla, kuten ryhmiä trifluorimetyyli, pentafluorietyy-li, 2,2,2-trikloorietyyli, kloorimetyyli, bromimetyyli jne.
Merkaptoasyyli-sivuketjun huomioiden ensisijaisia lopputuotteina ovat yhdisteet, joissa R,. on vety, ja R3 on alempialkyyli, jossa on 1-4 hiiltä, erityisesti metyyli, tai R^ on trifluori- 3 70886 metyyli. Ensisijaisia sekä väliyhdisteinä että lopputuotteina ovat myös edellä mainittuja sivuketjuja sisältävät yhdisteet, joissa Rj- on 1-4 hiilinen alkanoyyli, erityisesti asetyyli, tai bentsoyyli.
Erityisen ensisijaisia lopputuotteina ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on merkaptoasyyli-sivuketjuja, jossa on vety, R^ on metyyli, ja asymmetrinen hiilitomi, johon R^ on kiinnittyneenä, on D-konfiguraatiota vastaava.
Proliinirenkaan substituentit huomioiden ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa R·^ ja R£ tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä, jossa on 1-4 hiiltä, erityisesti metyyliä tai etyyliä.
Proliinirenkaan substituentit huomioiden edullisimpia ovat yhdisteet, joissa X·^ ja X2 ovat samoja, erityisesti yhdisteet, joissa Xi~R^ ja X2~R2 kumpikin tarkoittavat metoksia tai kumpikin etoksia tai X-^-R^ ja X2-R2 ovat liittyneinä yhteen muodostaen ryhmän CHo CH2 h2? — ?H2 h2c — CH2 h2c^ %h2 h2(< >„2 0^,0 ' .s ' οχ
Keksinnölle on tunnusomaista, että substituoituun prolii-niin, jonka kaava on
RlXlx ^^X2R2
H2?^ ^^2 (ID
HN_ CH-COOH
jossa R-^, R2* Xx ja X2 tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään happo, jonka kaava on R5-S-CH2-CHCOOH (III) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ on C^_8~alkanoyyli-tai bentsoyyliryhmä, tai sen kemiallinen ekvivalentti kuten happo-kloridi, minkä jälkeen haluttaessa lohkaistaan pois R^-ryhmä sellaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on vety.
4 70886 Tämä reaktio voidaan saada tapahtumaan kytkentäaineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin tai sen kaltaisen aineen läsnäollessa, tai happo voidaan aktivoida muodostamalla sen seka-an-hydridi, symmetrinen anhydridi, happohalogenidi, aktiivinen esteri tai käyttämällä Woodvard'in reagenssia K, N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinoliinia tai sen kaltaista reagenssia. Katso asylointimenetelmäviitteitä teoksesta Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Voi XV, osa II, sivu 1 ja seur. (1974).
Ensisijaisesti kaavan III mukaisen happohalogenidin, erityisesti happokloridin annetaan reagoida kaavan II mukaisen hapon kanssa.
Kaavan II mukaisia disubstituoituja proliineja, joissa X^-R^ ja X2-R2 ovat samoja, voidaan saada antamalla N-suojatun ketoyh-disteen, jonka kaava on 11
r N
Cbz - N _C5COOH
t
H
jossa Cbz vastaa karbobentsyylioksia, reagoida alkoholin tai tio-lin kanssa, jonka kaava on R^X^H (VI) ortoformiaatin tai tioformiaatin, jonka kaava on HC(X^-R^)3 ja hapon kuten väkevän rikkihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kuten bentseenissä, etikkahapossa, eetterissä, syklo-heksaanissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa, lähinnä lämmittämällä esim. noin kiehumislämpötilassa. Katso artikkelia Buehler ym., Survey of Organic Synthenes (Wiley & Sons, 1977), Voi. 1, sivut 516-519. Tämän reaktion tuote on N-suojattu väliyhdiste, jonka kaava on \
Cbz___N_____C*COOH
H
(VII) 5 70886
Kaavan VII mukaista N-suojattua väliyhdistettä voidaan käsitellä mooliekvivalentin kanssa alkoholia tai tiolia, jonka kaava on r2-x2~h (VIII) edellä selostettujen olosuhteiden mukaisesti, jolloin saadaan väliyhdistettä *1 R1 *1 xo c / V (IX)
Cbz ------- N----C*C00H
H
Käyttämällä mooleina ylimäärin kaavan VIII mukaista alkoholia tai tiolia saadaan väliyhdistettä R0 R~ 12 I2 ___X2
Cbz _____N_____C*COOH
H
N-suojaryhmä voidaan sitten poistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi X^:n ja X2:n ollessa kumpikin happi hydraamalla palla-dium-hiili-katalyyin läsnäollessa tai X-^:n tai X2:n tai molempien ollessa rikki käsittelemällä Hbr:n ja etikkahapon kanssa, jolloin saadaan disubstituoituja kaavan II mukaisia yhdisteitä.
Samalla tavalla saadaan kaavan II mukaisia spiro-yhdisteitä (so. R1 ja R2 ovat liittyneenä toisiinsa polymetyleeniketjussa) voidaan saada antamalla kaavan V mukaisen ketoyhdisteen reagoida alkoholin tai tiolin kanssa, jonka kaava on (CH,) / \ xi * (XI)
I I
H H
6 70886 jossa t tarkoittaa samaa kuin edellä, hapon kuten p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa, jolloin saadaan väliyhdistettä R9 R10 \ /
f,cS
/X2 (XII) fl
Cbz N -CyCOOH
H
Kuten edellä on selostettu, N-suojaryhmä voidaan sitten poistaa, jolloin saadaan kaavan II mukaisia spiro-yhdisteitä.
Lähtöaineiden ja väliyhdisteiden valmistusmenetelmien edelleen valaisemiseksi viitattakoon myös seuraaviin julkaisuihin: US-patentit 4 046 889, 4 105 776, 4 154 935 ja 4 116 962;
Can. J. Biochem. & Physiol. 37, 584 (1959); J.A.C.S. 79, 189 (1957); J. Med. Chem. 21, 445 (1978); Aus. J. Chem. 20, 1493-1509 (1967); Buehler ym., Survey of Organic Syntheses (Wiley & Sons, 1977), Voi. 1, sivut 516-519, Voi. 2, sivut 461-470;
Chem. Pharm. Bull., Tokyo 26, 2209 ja 2217 (1978); Can. J. Chem. 47, 860 (1969); J. Amer. Chem. Soc., 80, 6350 (1958); Harrison ym., Compendium of Organic Synthetic Methods, (Wiley-Inter-science, New York, 1971), sivut 449-456; J. Amer. Chem. Soc., 79, 192 (1956); Bull. Soc. Chem., 1965 (8), sivut 2253-2259; J. Org. Chem. 25, s. 521-530 (1960).
Niissä kuvattuja menetelmiä voidaan käyttää hyväksi yleisinä menetelminä yhdisteiden syntetisoimiseksi ja isomeerien erottamiseksi, joita voidaan käyttää tässä selostetun keksinnön yhteydessä. Valaisevia lisäyksityiskohtia on löydettävissä esimerkeistä, jotka ovat malleina valmistettaessa yhdisteryhmän muita jäseniä.
Tämän keksinnön yhdisteet muodostavat emäksisiä suoloja 7 70886 erilaisten epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Sellaisista emäksistä saatavan suolan muodostavana ionina voivat olla metalli-ionit, esim. aluminium, alkalimetalli-ionit kuten natrium tai kalium, maa-alkalimetalli-ionit kuten kalsium tai magnesium, tai amiinisuolaionit, joista monien tiedetään soveltuvan tähän tarkoitukseen, esimerkiksi aralkyyliamiinit kuten dibentsyyliamiini, N,N-dibentsyylietyleenidiamiini, pien-alkyyliamiinit kuten metyyliamiini, t-butyyliamiini, prokaiini, pienalkyylipiperidiinit kuten N-etyylipiperidiini, sykloalkyyli-amiinit kuten sykloheksyyliamiini tai disykloheksyyliamiini, 1-adamantaaniamiini, bentsatiini, tai aminohapoista kuten argi-niinista, lysiinistä ja näiden kaltaisista yhdisteistä saatavat suolat. Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja kuten natrium- tai kaliumsuoloja voidaan käyttää lääkkeinä kuten alla on selostettu ja ne ovat ensisijaisia suoloja. Nämä ja muut suolat, jotka eivät välttämättä ole fysiologisesti hyväksyttäviä, ovat käyttökelpoisia eristettäessä tai puhdistettaessa alla selostettuihin tarkoituksiin soveltuvaa tuotetta, esimerkeissä disykloheksyyli-amiinisuolan yhteydessä kuvatulla tavalla. Suoloja valmistetaan antamalla yhdisteen happomuodon reagoida ekvivalenttimäärän kanssa emästä, joka tuottaa haluttua emäsionia, väliaineessa, jossa suola saostuu tai vesipitoisessa väliaineessa ja suorittamalla sitten lyofolisointi. Vapaata happomuotoa voidaan saada suolasta tavanomaista neutralointitekniikkaa soveltaen, esim. käyttämällä kaliumvetysulfaattia, kloorivetyhappoa jne.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina. Ne ehkäisevät dekapeptidiangio-tensiini I:n muuttumista angiotensiini II:ksi ja sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia lievittäessään angiotensiinistä johtuvaa veren liikapaineisuutta. Reniini-entsyymin vaikutus angiotensii-niin, verinesteessä olevaan pseudoglobuliiniin, tuottaa angiotensiini I:tä. Angiotensiini I muuttuu angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE) vaikutuksesta angiotensiini II:ksi. Jälkimmäinen on aktiivinen verenpainetta kohottava aine, jonka on todettu olevan syypää eri nisäkäslajeilla, esim. rotilla ja koirilla esiintyvien 8 70886 esiintyviin erilaisiin veren liikapaineisuusmuotoihin. Tämän keksinnön yhdisteet vaikuttavat ehkäisevästi tapahtumasarjaan angiotensinogeeni -> (reniini) -> angiotensiini I ->(ACE)—^ angiotensiini II estämällä angiotensiiniä muuttavan entsyymin vaikutusta ja vähentämällä tai eliminoimalla verenpainetta lisäävän aineen angiotensiini II:n muodostumista. Näin ollen antamalla seosta, joka sisältää yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai tuon kaavan mukaisten yhdisteiden yhdistelmää, lievitetään angiotensiinistä johtuvaa veren liikapaineisuutta nisäkäslajeilla, jotka kärsivät siitä. Yksi ainoa annos, tai lähinnä kaksi - neljä jaettua päivä-annosta, edellytetyn annostuksen ollessa noin 0,1 - 100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, lähinnä noin 1-15 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, on sopiva veren paineen alentamiseen soveltuva annostusohje. Ainetta annetaan lähinnä suun kautta, mutta käyttökelpoisia ovat myös parenteraaliset antotavat kuten anto ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimon sisäisesti tai vatsaontelon sisäisesti .
Veren liikapaineisuuden hoitamiseksi tämän keksinnön yhdisteitä voidaan formuloida yhdessä virtsaneritystä lisäävän aineen kanssa. Yhdistelmätuotetta, joka sisältää tämän keksinnön yhdistettä ja virtsaneritystä lisäävää ainetta, voidaan antaa sen tarpeessa olevalle nisäkäslajille tehoavana annoksena, joka sisältää (70 kg:n painoiselle nisäkkäälle annettaessa) kokonaispäiväannoksena noin 30 - 600 mg, lähinnä noin 30 - 300 mg tämän keksinnön yhdistettä, ja noin 15 - 300 mg, lähinnä noin 15 - 299 mg virtsaneritystä lisäävää ainetta. Esimerkkeinä virtsaneritystä lisäävistä aineista, jotka ovat mahdollisia käytettäviksi tämän keksinnön yhdisteen kanssa, ovat virtsan eritystä lisäävät tiatsidit, esim. klooritiatsidi, hydroklooritiatsidi, flumetiatsidi, hydroglumetiatsidi, bentsdroflu-metiatsidi, metklotiatsidi, trikloorimetiatsidi, polytiatsidi tai bentstiatsidi samoin kuin etakryynihappo, tikrynafeeni, klooritalido-ni, furosemidi, musolimiini, bumetanidi, triamtereeni, amiloridi ja spironolaktoni ja sellaisten yhdisteiden suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida käytettäviksi veren paineen alentamiseksi seoksina kuten tabletteina, kapseleina tai eliksiireinä suun kautta tapahtuvaa antoa varten, tai steri-leiksi liuoksiksi tai suspensioiksi parenteraalista antoa varten.
Noin 10 - 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai yhdisteiden seosta 9 70886 sekoitetaan fysiologisesti hyväksyttävän väliaineen, kantajan, täyteaineen, sideaineen, suoja-aineen, stabiloimisaineen, aromiaineen jne. kanssa annosyksikkömuodoksi, joka vastaa hyväksyttävää farmaseuttista käyttöä. Aktiivisen aineen määrä näissä seoksissa tai valmisteissa on sellainen, että saadaan syntymään mainituissa rajoissa oleva sopiva annoste.
Terapeuttiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä verrattiin FI-kuulutusjulkaisusta 66596 tunnettuun kaupalliseen captopril-yhdisteeseen. Tulokset on esitetty seuraavassa: I5Q(a) % Inhibitioib) CH3 HS-CH2-CH-CO-Jr-1—COOH 0,005 3 (Captopril) n f3 r*, HS-CH2-CH-CO-N-1— COOH 0,0008 10 c*3T~l
CH, M
I M
HS-CH2-CH-CO-N-L.COOH 0,002 16 π Γ3 Λ HS-CH2-CH-CO-N-L COOH 0,002 52 (a) I5Q on tutkittavan yhdisteen pitoisuus fyug/ml), joka inhiboi 50-prosenttisesti kaniinin keuhkosta eristetyn angioten-siiniä muuttavan entsyymin (b) angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhibitio prosentteina, joka on jäljellä 24 h kuluttua rotilla, mitattuna verenpaineena sen jälkeen kun suonensisäisesti oli annettu angiotensiini I:tä.
Tutkittavan yhdisteen annos 10 mgAg captopril-ekvivalenttia.
10 70886
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat noin 3-5 niin aktiivisia kuin captopril mitattuna I^Q-arvoina ja niiden vaikutusaika "% inhibitio" on pitempi. Kysymyksen ollessa I50 -arvoista on yhdiste sitä aktiivisempi mitä alhaisempi on pitoisuus. Kysymyksen ollessa "% inhibitiosta" on vaikutusaika sitä pitempi mitä suurempi on % inhibitio 24 h jälkeen.
Seuraavissa esimerkeissä on esitetty valaisevia menetelmän yksityiskohtia erilaisten reaktioiden osalta. Nämä esimerkit ovat lähinnä tyypillisiä suorituanuotoja ja ovat myös malleina valmistettaessa muita tämän keksinnön yhdisteitä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 (1(S),8S/-7-(asetyylitio)-2-metyyli-1-oksopropyyli/-l,4-diokso-7-atsaspiro^4,4/nonaani-8-karbok syylihappo a) N-karbobentsyylioksi-4-hydroksi-L-proliini 26.5 g (0,20 moolia) 4-hydroksi-L-proliinia ja 32,8 ml (0,23 moolia) bentsyyliklooriformiaattia annetaan reagoida 200 ml:ssa vettä ja 100 mlrssa asetonia siten, että läsnä on 20 g (0,02 moolia) kaliumvetykarbonaattia ja 69,2 g (0,50 moolia) kaliumkarbonaattia ja käsittelyä jatketaan 90 ml:n kanssa väkevää kloorivetyhappoa kuten on selostettu artikkelissa Can. J. Biochem. & Physiol. 37, 584 (1959), jolloin saadaan N-karbobentsyylioksi-4-hydroksi-L-proliinia. Tämän tuotteen annetaan reagoida sykloheksyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu sykloheksyyliamiinisuolaa saannoin 69 g, sp. 193-195°.
Suola (34 g) neutraloidaan 1-norm. suolahapolla, jolloin saadaan _26 27 g vapaata happoa värittömänä lasimaisena aineena, 457d - 70, (c, 1 % kloroformissa) b) N-karbobentsyylioksi-4-keto-L-proliini 21.5 g (0,81 moolia) N-karbobentsyylioksi-4-hydroksi-L-proliinia hapetetaan 1,2 litrassa asetonia 83 ml :11a 8-norm.kromihapon rikki-happoliuosta kuten on selostettu artikkelissa J.A.C.S. 79, 189 (1957) . Seuraavaksi suoritettavan kromisuolojen suodatuksen helpottamiseksi asetoniliuokseen lisätään ennen hapettavan aineen lisäystä 30 g Celite'ä (piimaata). Tällöin käytetään ilmalla toimivaa sekoi-tinta. Reaktioseos suodatetaan ja asetonisuodos konsentroidaan noin 300 ml:ksi ennen kuin se laimennetaan litralla kloroformia. Liuos pestään 300 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta (neljä kertaa), 11 70886 kuivataan (MgSO^), suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan N-karbobentsyylioksi-4-keto-L-proliinia (22,8 g), joka kiteytetään eetteri (50 ml) - heksaani (150 ml)-seoksesta, jolloin saadaan 17,2 g (81 %) tuotetta, sp. 99-101°, + 17° (c, 1 % kloroformissa).
c) N-kartobentsyylioksi-4,4-etyleenidioksi-L-proliini
Sekoitettua seosta, jossa on 12,8 g (0,049 moolia) N-karbo-bentsyylioksi-4-keto-L-proliinia, 53 ml (0,095 moolia) etyleenigly-kolia ja 0,35 g p-tolueenisulfonihappo. I^Orta 1,31 litrassa bentsee-niä, lämmitetään ja saatua liuosta kiehutetaan 7 tuntia (muodostunut vesi kootaan Dean-Stark-laitteeseen). Seoksen oltua paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa, alempi glykolikerros eroitetaan ja bentsee-niliuos pestään 150 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois,jolloin saadaan siirappimaisena jäännöksenä 14,6 g N-karbobentsyylioksi-4,4-etyleenidiok-si-L-proliinia. Viimeksi mainittu aine liuotetaan 60 ml:aan etanolia, suodatetaan, käsitellään 5 gramman kanssa sykloheksyyliamiinia ja laimennetaan eetterillä. Siementämällä ja hiertämällä eroittuu kiteistä sykloheksyyliamiinisuolaa; paino yön kestäneen jäähdytyksen jälkeen 9,0 g, sp. 179-180 (s. 173°). Aine kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, sp. 182-184° (s. 179°), -21° (c, 1 % eta nolissa) .
Sykloheksyyliamiinisuola (8,4 g) suspendoidaan 40 ml:aan etyyliasetaattia, sekoitetaan, jäähdytetään ja käsitellään 40 ml:n kanssa 1-norm.suolahappoa. Kerrokset eroitetaan, vesifaasi uutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 40 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgS04), ja liuotin haihdutetaan pois, lopuksi 0,2 mm:n vakuumissa. Siirappimaista jäännöstä, joka alkaa kiteytyä, hierretään eetterin alla ja eetteri haihdutetaan pois, jolloin saadaan 6,4 g (42 %) lähes väritöntä N-karbobentsyylioksi-4,4-etyleenidi-oksi-L-proliinia, sp. 101-103° (s. 98°) -34° (c, 1 % CHClj:ssa).
d) 4,4-etyleenidioksi-L-proliini
Liuosta, jossa on 3,2 g (0,0104 moolia) N-karbobentsyylioksi- 4,4-etyleenidioksi-L-proliinia 100 ml:ssa metanoli-vesi-seosta (2:1), käsitellään 1 gramman kanssa 5-%:tista palladium-hiiltä ja ravistellaan Parrin hydrauslaitteessa 6 tunnin ajan. Katalyytti suodatetaan i2 70886 pois typen suojaamana, pestään metanolilla, ja yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin, lopuksi 0,1 - 0,2 mm:n vakuumissa, jolloin saadaan 1,7 g (94 %) väritöntä kiinteätä ainetta, 4,4-etyleenidiok- λ/· si-L-proliinia; sp. 245-247oc (haj.); ~ 32° (c, 0,5 % seokses sa Me0H-H20 1:1) .
e) /7(S),8S/-7-/3-asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli7-l,4-diok-so-7-atsaspiro/4,4/nonaani-8-karboksyylihappo
Sekoitettu liuos, jossa on 3,2 g 4,4-etyleenidioksi-L-proliinia (0,0185 moolia) 50 ml:ssa vettä, jäähdytetään 5°:seen ja sitä käsitellään annoksittain lisättävällä kiinteällä natriumkarbonaatilla kunnes pH on 8,5. Sitten lisätään sekoittamista ja jäähdyttämistä jatkaen annoksittain liuos, jossa on 3,7 g (0,020 moolia) D-3-ase-tyylitio-2-metyylipropanyylikloridia 5 mlrssa eetteriä pitämällä pH arvossa 8,5 25-%:sella natriumkarbonaattiliuoksella (noin 14 ml).
1 1/4 tunnin kuluttua liuosta käsitellään 50 ml:n kanssa etyyliasetaattia, sekoitetaan, jäähdytetään, tehdään varovaisesti happameksi suolahapolla (1:1) kunnes pH on 2,0, kyllästetään natriumkloridilla ja kerrokset eroitetaan. Vesifaasi uutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^) ja liuotin haihdutetaan pois, lopuksi 0,2 muun vakuumissa. Kiinteätä jäännöstä hierretään eetterin alla ja kuiviin haihduttaminen toistetaan, jolloin saadaan 5,9 g (100 %) /7(S), 8s7~7-/3-(asetyylitio)- 2-metyyli-l-oksopropyyli7~l»4-diokso-7-atsaspiro/4,47nonaani-8-karboksyylihappoa; sp. 108-111°.
Tuote muutetaan disykloheksyyliamiinisuolaksi 3,4 grammalla di-sykloheksyyliamiinia 70ml:ssa etyyliasetaattia. Siementämällä ja hiertämällä saostuu kiteistä suolaa ja se kiteytetään uudelleen 95 ml:sta asetonitriiliä; saanto 6,7 g, sp. 187-189°, (s. 184°), iäjl - 59° (c, 1 % etanolissa). Disykloheksyyliamiinisuola muutetaan vapaaksi hapoksi suspendoimalla etyyliasetaattiin ja käsittelemällä 75 ml :11a 10-%:tista kaliumvetysulfaattia ja sekoittamalla kunnes muodostuu kaksi kerrosta. Erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla (4 x 75 ml), orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan (MgSO^) ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 4,1 g väritöntä /7(S),8S/-7-/3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyy-li7~l,4-diokso-7-atsaspiro/4,4/nonaani-8-karboksyylihappoa, sp. 120-122° (s. 117°) - 118° (c, 1 % etanolissa).
13 70886
Esimerkki 2 /7(S)-8s7-7-(3-merkapto-2~metyyli-l-oksopropyyli)-1, 4-diok so-7-atsaspiro^4,47nonaani-8-karboksyylihappo
Argonia johdetaan kylmän liuoksen läpi, jossa on 8,5 ml väkevää ammoniumhydroksidia 20 ml:ssa vettä. Sitten lisätään 4,0 g (0,013 moolia) esimerkissä le saatua /1(S),8s7~7-/3-(asetyylitio)- 2-metyyli-l-oksopropyyli/-l,4-diokso-7-atsaspiro-^4,47-nonaani-8-karhoksyylihappoa ja seosta sekoitetaan jäähauteessa muutaman minuutin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa argonin suojaamana kaksi tuntia. Liuosta käsitellään 30 ml:n kanssa etyyliasetaattia, jäähdytetään, sekoitetaan ja tehdään happameksi 16 ml :11a suolahappoa (1:1). Kerrokset eroitetaan, vesifaasi uutetaan lisätyllä 30 ml :11a etyyliasetaattia (kahdesti), etyyliasetaattiuutteet yhdistetään, kuivataan (MgSO^) ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan kiinteänä jäännöksenä {Ί (S),8§7“7-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)- 1,4-diokso~7-atsaspiro^4,47nonaani-8-karboksyylihappoa. Tuotetta hierretään eetterin alla ja haihduttaminen toistetaan. Tuotetta trituroidaan sitten 30 ml:n kanssa heksaania, jäähdytetään tunnin ajan, suodatetaan argonin suojaamana ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 2,7 g väritöntä, kiinteätä /7(S), 8§7-7-(3-merkapto- 2-metyyli-l-oksopropyyli)-1,4-diokso-7-atsaspiro^4,4/nonaani-8-karboksyylihappoa, sp. 131-133° (s. 125°), /&/^- 66° (c, 1 % etanolissa) .
Esimerkki 3 (S)-1-/(3-asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli/-4,4-dimetoksi-L- proliini_ a) N-karbobentsyylioksi-4,4-dimetoksi-L-proliini, metyyliesteri
Sekoitettua liuosta, jossa on 7,8 g (0,03 moolia) esimerkissä 1 saatua N-karbobentsyylioksi-4-keto-L-proliinia 60 ml:ssa metanolia, käsitellään 96 ml:n kanssa trimetyyliortoformiaattia, ja sen jälkeen 0,6 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa ja seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan, käsitellään 1,5 gramman kanssa kaliumkarbonaattia, sen jälkeen 30 ml:n kanssa vettä ja liuotinosa poistetaan pyörivässä haihduttimessa, jolloin saadaan siirappimaista jäännöstä, jota ravistellaan 30 ml:n kanssa vettä ja 30 ml:n kanssa kloroformia. Kerrosten eroittamisen jälkeen vesifaasi uutetaan lisätyllä kloroformilla (3 x 30 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 45 ml:lla kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja kuivataan (MgSO^).
14 70886
Haihduttamalla liuotin pois saadaan S,4 g (88 %) N-karbobentsyyli-oksi-4,4-dimetoksi-L-proliinia, metyyliesteriä.
b) N-karbobentsyylioksi-4,4-dimetoksi-L-proliini
Osassa (a) saatua esteriä (8,4 g, 0,026 moolia) liuotetaan 80 ml:n metanolia, lisätään tiputtamalla -1° - +4°:ssa 18 ml (0,036 moolia) 2-norm. natriumhydroksidia, pidetään 0°:ssa tunnin ajan ja huoneen lämpötilassa yön ajan. Kun liuottimesta on poistettu pyörivässä haihduttimessa noin puolet, liuos laimennetaan 150 ml:11a vettä, pestään 100 ml:lla eetteriä (pesuneste hävitetään), tehdään jäähdyttäen happameksi 63 ml:lla suolahappoa (1:1) kunnes pH on 2, ja uutetaan etyyliasetaatilla (4 x 750 ml). Yhdistetyt uutteet pestään 50 ml:lla kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan (MgS04), ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 8,0 g vaaleankeltaista viskoosista öljyä, öljy liuotetaan 35 ml:aan etanolia, käsitellään 3.0 gramman kanssa sykloheksyyliamiinia 10 ml:ssa etanolia ja laimennetaan 500 ml:ksi eetterillä. Siementämällä ja hiertämällä eroit-tuu kiteistä N-karbobentsyylioksi-4,4-dimetoksi-L-proliini-syklohek-syyliamiinisuolaa; paino yön kestäneen jäähdyttämisen jälkeen 7.0 g,sp. 157-159° (s, 151), ~ 34° (c, 1 % etanolissa). Tämä aine kiteytetään uudelleen 100ml:sta asetonitriiliä, jolloin saadaan suolaa värittömänä kiinteänä aineena, sp. 158-160° (s. 154°)^ -33° (c, 1 % etanolissa). N-karbobentsyylioksi-4,4-dimetoksi-L-pro-liini-sykloheksyyliamiinisuola suspendoidaan 40 ml:aan etyyliasetaattia, sekoitetaan ja käsitellään 25 ml:n kanssa 1-norm.suolahappoa.
Kun on saatu muodostumaan kaksi kirkasta kerrosta, ne eroitetaan, vesifaasi uutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 40 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, lopuksi 0,2 mm:n vakuumissa ja 40°:ssa, jolloin saadaan 7,2 g (70 %) N-karbobentsyylioksi-4,4-dimetoksi-L-proliinia vaaleankeltaisena viskoosisena siirappina.
c) 4,4-dimetoksi-L-proliini ·
Liuosta, jossa on N-karbobentsyylioksi-4,4-dimetoksi-L-proliinia (72 g, 0,022 moolia) 210 ml:ssa metanoli-vesi-seosta (2:1), käsitellään 2,3 gramman kanssa 5-%:tista palladium-hiili-katalyyttiä ja ravistellaan Parr'in hydrauslaitteessa 6 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois typen suojaamana, pestään metanolilla, ja yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin, lopuksi 0,1 - 0,2 mm:n vakuumissa, jolloin saadaan osittain kiteistä jäännöstä. Tämä jäännös liuote- 15 70886 taan 200 ml:aan metanolia ja kuiviin haihduttaminen toistetaan.
Kun kiinteätä ainetta on hierretty eetterin alla (kuiviin haihduttaminen uusitaan jälleen) saadaan 3,6 g (95 %) lähes väritöntä 4,4-dimetoksi-L-proliinia, sp. 192-194°(haj.); -470 (c, 1 % me- tanolissa).
Metanoli-eetteri-seoksesta kiteytetty näyte on väritöntä ja sulaa 197-198°:ssa (haj.); /9^7^6 -49° (c, 1 % metanolissa).
d) (S)-1-/3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli7-4,4-dimetoksi-L-proliini___
Sekoitettu liuos, jossa on 3,3 g (0,019 moolia) 4,4-dimetoksi-L-proliinia 50 ml:ssa vettä, jäähdytetään 5°:seen ja pH säädetään arvoon 8,5 lisäämällä 25-%:tista natriumkarbonaattiliuosta (paino/ tilavuus). Jatkamalla sekoittamista jä jäähdyttämistä sen jälkeen lisätään annoksittain liuos, jossa on 3,8 g (0,021 moolia) D-3-ase-tyylitio-2-metyylipropanyylikloridia 5 ml:ssa eetteriä pitämällä pH välillä 7,5 - 8,5 lisäämällä tiputtaen 25-%:tista natriumkarbo-naattiliuosta. pH:n stabiloitua välille 8,2-8,4 (noin 15 minuutin kuluttua), sekoittamista ja jäähdyttämistä jatketaan kaikkiaan tunnin ajan. Sitten liuos pestään 50 ml:11a etyyliasetaattia (pesuneste hävitetään), päälle kaadetaan 50 ml etyyliasetaattia, jäähdytetään, sekoitetaan, tehdään varovaisesti happameksi suolahapolla (1:1) pH-arvoon 2,0, kyllästetään natriumkloridilla, ja kerrokset eroitetaan. Vesifaasi uutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgS04), ja liuotin haihdutetaan pois, lopuksi 0,2 mm:n vakuumissa, jolloin saadaan 6,7 g siirappimaista tuotetta. Tätä siirappia käsitellään 70 ml:ssa etyyliasetaattia 3,9 gramman kanssa disykloheksyyliamiinia, jolloin saadaan kaikkiaan 6,5 g väritöntä (S)-l-/3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oks°pr°pyyli7-4,4-dimetoksi-L-proliini-disykloheksyyli-amiinisuolaa (3,1 g ja 3,4 g), sp. 158-160° (s, 145°); - 71° (c, 1 % etanolissa).
Seoksesta 20 ml kuumaa etyyliasetaattia 60 ml heksaania suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen värittömän kiinteän suolan paino on 6,0 g, sp. 158-166° (s, 155°), /<A/^ -69° (c, 1 % etanolissa).
Disykloheksyyliamiinisuola muutetaan vapaaksi hapoksi suspendoi-malla 5,0 g siitä 50 ml:aan etyyliasetaattia, jäähdyttämällä ja käsittelemällä 60 ml:n kanssa 10-%:tista kaliumvetysulfaattiliuosta, jolloin saadaan 2 kirkasta kerrosta. Eroittamisen jälkeen vesifaasi 16 70886 uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgS04), ja liuotin haihdutetaan pois, lopuksi 0,1 - 0,2 mm:n vakuumissa ja 45°:ssa, jolloin saadaan 4,1 g (69 %) (S)-1-/ 3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli/-4,4-dimetoksi-L-
O C
proliinia viskoosisena, lähes lasimaisena aineena, Ä/d - 112° (c, 1 % etanolissa).
Esimerkki 4 (S) -1- P-merkapto^-metyyli-l-oksopropyyli) -4,4-dimetoksi-L-proliini Argonia johdetaan 0,25 tunnin ajan kylmän liuoksen läpi, jossa on 8,5 ml väkevää ammoniumhydroksidia 20 ml:ssa vettä. Viimeksi mainittu lisätään sitten jäähdyttäen ja argonin suojaamana 4,1 grammaan (0,013 moolia) (S)-1-/3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli7~4,4-dimetoksi-L-proliinia ja seosta heilutellaan jäähauteessa kunnes on saatu muodostumaan vaaleankeltainen liuos (noin 15 minuuttia). Sekoittamista argonin suojaamana jatketaan huoneen lämpötilassa vielä 2 tuntia, sen jälkeen liuos uutetaan 30 ml :11a etyyliasetaattia (tämä ja seuraavat työvaiheet suoritetaan mahdollisuuksien mukaan argon-atmosfäärin suojaamana). Vesikerros jäähdytetään, sekoitetaan, pinnalle lisätään 30 ml etyyliasetaattia ja tehdään happa-meksi lisäämällä annoksittain noin 16 ml suolahappoa (1:1) . Kerrokset eroitetaan. vesifaasi uptetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 30 ml), yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset kuivataan (MgS04), ja liuotin haihdutetaan pois,jolloin saadaan 3,5 g (100 %) (S)-ΙΟ- merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)-4,4-dimetoksi-L-proliinia värittömänä, viskoosisena siirappina, ~ 72° (c, 1 % etanolissa) .
Viimeksi mainittu (3,4 g) trituroidaan 20 ml:11a etyyliasetaattia, hierretään, laimennetaan 30 ml:11a heksaania ja jäähdytetään, jolloin saadaan väritöntä kiinteätä ainetta, jonka paino on 2,6 g, sp. 108-110°, -77° (c, 1 % etanolissa).
Esimerkki 5 (S)-1-/3-(asetyylitio)-2-metyyli-1-oksopropyyli/-4,4-dletoksi-L- proliini_ a) N-karhobentsyylioksi-4,4-dietoksi-L-proliini, etyyliesteri
Noudattamalla esimerkin 3 (a) menetelmää, mutta korvaamalla tri-metyyliortoformiaatti trietyyli-ortoformiaatilla ja metanoli etanolilla, saadaan 10,8 g N-karbobentsyylioksi-4,4-dietoksi-L-proliinia, etyyliesteriä keltaisena öljynä.
70886 b) N-karbobentsyylioksi-4,4-dietoksi-L-proliini
Osassa (a) saatua esteriä (10,8 g, 0,03 moolia) saippuoidaan 70 ml:11a 1-norm.natriumhydroksidia esimerkin 4 (b) mukaisella menetelmällä, liuoksen saamiseksi lisätään 30 ml etanolia 10 ml:n erinä, jolloin saadaan 10,5 g keltaista viskoosista öljyä. Tämä öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja käsitellään sykloheksyyliamiinin kanssa (3,0 g). Sienennettäessä ja hierrettäessä eroittuu 8,3 g kiteistä N-karbobentsyy1ioksi-4,4-dietok si-L-proliini-sykloheksyy1i-amiinisuolaa; sp. 123-126° (s, 114°) - 32° (c, 1 % etanolissa).
Tämä aine kiteytetään uudelleen 20 ml:sta asetonitriiliä, jolloin saadaan 7,0 g suolaa värittömämä kiinteänä aineena; sp. 125-128° (s, 115°) 31° (c, 1 % etanolissa).
N-karbobentsyylioksi-4,4-dietoksi-L-proliini-sykloheksyyliamiini-suola suspendoidaan 40 ml:aan etyyliasetaattia, sekoitetaan ja käsitellään 20 ml:n kanssa 1-norm. suolahappoa. Kerrokset eroitetaan ja vesifaasi uutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 40 ml), orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 5,6 g (56 %) N-karbobentsyylioksi-4,4-dietoksi-L-proliinia vaaleankeltaisena öljynä. c, 4,4-dietoksi-L-proliini
Liuosta,jossa on N-karbobentsyylioksi-4,4-dietoksi-L-proliinia (5,6 g, 0,017 moolia) 180 ml:ssa etanoli-vesi-seosta (2:1) , käsitellään 2 gramman kanssa 5-%:tista palladium-hiili-katalyyttiä ja ravistellaan kolmen atmosfäärin vetypaineessa kuusi tuntia- Raakaa, osittain kiinteätä tuotetta hierretään ensin etanolin alla, sitten eetterin alla ja kuiviin haihduttaminen toistetaan kummallakin kerralla, jolloin saadaan 3 g (91 %) lähes väritöntä kiinteätä 4,4-dietoksi-L-proliinia; sp. 172-174° (hajoten); jota edeltää asteet-tainen tummuminen ja sintrautuminen; -40° (c, 1 % metanolissa),
Analyysi, laskettu yhdisteelle CgH^N04 . 0,25 1^0: C, 52,03; H, 8,49; N, 6,74; saatu: C, 52,22; H, 8,59; N, 6,69.
d) (S)-l-^3-(asetyylitio)-2-metyyli-1-oksopropyyli7~4,4-dietoksi- L-proliini___
Osassa (c) saadun 4,4-dietoksi-L-proliinin (2,9 g 0,014 moolia) ja 3 g (0,017 moolia) D-3-asetyylitio-2-metyylipropionyylikloridia liuotettuna 3,5 ml:aan eetteriä, annetaan reagoida 35 ml:ssa vettä natriumkarbonaatin läsnäollessa esimerkin 3 (d) menetelmän mukai- is 70886 sesti, jolloin saadaan 5,4 g vaaleankeltaista viskoosista öljyä.
Tätä öljymäistä tuotetta käsitellään 40 ml:ssa etyyliasetaattia 2,6 gramman kanssa disykloheksyyliamiinia ja laimennetaan 60 ml:11a heksaania, jolloin saadaan kahtena eränä 4,9 g (S)-l-(_ (3-asetyylitio) -2-metyyli-l-oksopropyyli7“4,4-dietoksi-L-prolii-ni-disykloheksyyliamiinisuolaa; sp. 135-138° (s, 132°). Seoksesta 15 ml kuumaa etyyliasetaattia 45 ml heksaania suoritetun uusinta-kiteytyksen jälkeen värittömän kiinteän suolan paino on 4,2 g; sp. 138-140° (s, 135°), - 63° (c, 1 % etanolissa).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5H25N06S . C12H23 N: C, 61,33; H, 9,15; N, 5,30; S, 6,06; saatu: C, 61,48; H, 9,55; N, 5,25'; S, 5,91.
Disykloheksyyliamiinisuola muutetaan vapaaksi hapoksi suspen-doimalla 4,2 g 40 mlraan etyyliasetaattia, jäähdyttämällä ja käsittelemällä 40 ml:n kanssa 10-%:tista kaliumvetysulfaattiliuosta, jolloin saadaan kaksi kerrosta. Eroittamisen jälkeen vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 3,0 g (61 %) (S)-l-^3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli/-4,4-dietoksi-L-proliinia vaaleankeltaisena viskoosisena siirappina.
Esimerkki 6 (S)-4,4-dietoksi-l-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)-L-proliini Argonia johdetaan 0,25 tunnin ajan kylmän liuoksen läpi, jossa on 5,5 ml väkevää ammoniumhydroksidia 13 ml:ssa vettä. Viimeksi mainittu lisätään argon-atmosfäärin suojaamana jäähdyttäen 3,0 grammaan (0,0086 moolia) (S)-l-/3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyy-li/-4,4-dietoksi-L-proliinia ja seosta käsitellään jatkossa esimerkissä 4 selostetulla tavalla, jolloin saadaan 2,4 g (92 %) (S)-4,4- dietoksi-1-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)-L-proliinia lähes e 2 6 värittömänä viskoosisena siirappina, /¾. 7^ -64°, (c, 1 % etanolissa).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C13H23N05 · °'25 H20= C, 50,38; H, 7,64; N, 4,52; S, 10,35; saatu: C, 50,68; H, 7,96; N, 4,78; S, 10,07.
Esimerkki 7 ^2 (S),3S/-2-^3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli/-6,10-diok so- 2-atsaspiro^4,57dekaani-3-karboksyylihappo 19 70886 a) N-karbobentsyylioksi-4 #4-trimetyleenidioksi-L-proliini Annettaessa 8,2 g (0,031 moolia) N-karbobentsyylioksi-4-keto- L-proliinia ja 45 ml (0,62 moolia 1,3-propaanidiolia vaikuttaa toisiinsa 450 ml:ssa bentseeniä 500 mg:n p-tolueenisulfonihappo-erän läsnäollessa, saadaan 12,3 g raakaa viskoosista esteri-tuotetta. Tämä tuote saippuoidaan 70 ml:lla 1-norm.natriumhydroksidia, jolloin saadaan 10,6 g raakaa N-karbobentsyylioksi-4,4-trimetyleenidiokisi-L-proliinia keltaisena öljynä. Viimeksi mainittu liuotetaan seokseen, jossa on 40 ml etanolia ja 400 ml eetteriä, ja käsitellään sitten 3,2 gramman kanssa sykloheksyyliamiinia, jolloin saadaan 10,1 g N-karbobentsyy1iok si-4,4-tr ime tyleenid iok si-L-proli inia, syklohek-syyliamiinisuolaa; sp. 163-16 5° (s, 160°) , -27° (c, 1 % etanolissa). Kiteyttämällä 9,8 g suolaa 300 ml:sta asetonitriiliä saadaan 9,5 g väritöntä kiinteätä sykloheksyyliamiinisuolaa; sp. 165-167° (s, 162°) -27° (c, 1 % etanolissa).
Sykloheksyyliamiinisuolaa (9,0 g) suspendoidaan 40 ml:aan etyyliasetaattia, sekoitetaan, jäähdytetään ja käsitellään 45 ml:n kanssa 1-norm. suolahappoa. Kerrokset eroitetaan, vesifaasi uutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 40 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 7,1 g (75 %) lasimaista N-karbobentsyylioksi-4,4-trimetyleeni-oksi-L-proliinia.
b) 4,4-trimetyleenidioksi-L-proliini
Liuosta, jossa on 7,1 g (0,022 moolia) N-karbobentsyylioksi-4,4-trdmetyleenidioksi-L-proliinia 200 ml:ssa metanoli-vesi-seosta (2:1), hydrataan siten, että läsnä on 2 g 5-%:tista palladium-hiili-katalyyttiä, jolloin saadaan 3,8 g (93 %) lähes väritöntä 4,4-tri-metyleenidioksi-L-proliinia; sp. 234-236° (haj.) jota edeltää as-teettainen tummuminen ja sintrautuminen; -36° (c, 0,5 % me tanoli-vesi-seoksessa 1:1).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C8Hi3N04: C, 51,33; H, 7,00; N, 7,48; saatu: C, 51,42; H, 7,11; N, 7,40.
c) £2(S),3s7-2-^3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli7-6,10- diokso-2-atsaspiro/4,57dekaani-3-karboksyylihappo 20 70886 4,4-trimetyleenidioksi-L-proliinia (3,7 g, 0,02 moolia) asyloi-daan 4,0 grammalla (0,022 moolia) D-3-asetyylitio-2-metyylipropio-nyylikloridia 50 ml:ssa vettä natriumkarbonaatin läsnäollessa esimerkin 1 (e) mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan 7,3 g lasi-maista raakaa tuotetta.
Tuote muutetaan disykloheksyyliamiinisuolakseen 3,6 grammalla disykloheksyyliamiinia 70 ml:ssa etyyliasetaattia . Siemennettäessä ja hierrettäessä saostuu kiteistä suolaa, jolloin saadaan 7,5 g disykloheksyyliamiinisuolaa; sp. 168-170° (s. 166°), -59° (c, 1 % etanolissa). Kiteytettäessä uudelleen 30 ml:sta asetonitrii- 2 5 liä saadaan 6,5 g väritöntä natriumsuolaa; sp. 169-171°, Ä7d -63°, (c, 1 % etanolissa).
Disykloheksyyliamiinisuola muutetaan vapaaksi hapoksi suspen-doimalla 6,4 g 75 ml:aan etyyliasetaattia ja käsittelemällä 75 ml:n kanssa 10-%:tista kaliumvetysulfaattia ja sekoittamalla kunnes on muodostunut kaksi kerrosta. Eroittamisen jälkeen vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla (4 x 75 ml), orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 4,3 g (67 %) lasimaista ^2(S),3S/-2-(/3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli7*“6,10-diokso-2-atsaspiro^4,5/dekaani-3-kar-boksyylihappoa.
Esimerkki 8 /2(S),3s7-2-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)-6,10-diokso-2-atsaspiro/~4,57dekaani-3-karboksyylihappo /2(S),3s7-2-^3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli7-6,10-diokso-2-atsaspiro/4,5/dekaani-3-karboksyylihappoa (4,3 g, 0,013 moolia) hydrolysoidaan 8,5 ml:11a väkevää ammoniakkia 20 ml:ssa vettä esimerkin 2 mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan 0,9 g väritöntä kiinteätä tuotetta; -64° (c, 0,5 % etanolissa).
Tuotetta saadaan lisää 0,8 g uuttamalla Vesifaasi kloroformilla; “6 6°. Nämä kaksi erää liuotetaan kloroformiin, haihdutetaan kuiviin, hierretään eetterin alla, ja toistetaan kuiviin haihduttaminen, jolloin saadaan 1,7 g (46 %) (2 (S),3s7-2-(3-merkapto-2-metyy-li-l-oksopropyyli)-6,10-diokso-2-atsaspiro^4,5/dekaani-3-karbok syy-lihappoa; sp. 169-171° (s, 167°), -71° (c, 1 % metanolissa) .
21 70886
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci2H;l9N05S : C, 49,81; H, 6,62; N, 4,84; S, 11,08;
Saatu: C, 49,67; H, 6,67; N, 4,93; S, 11,10.
Esimerkki 9 /7(S),8S/-7-/3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli7_7-atsa-l,4-ditiaspiro/4,4/nonaani-8-karboksyylihappo a) N-karbobentsyylioksi-4,4-etyleeniditio-L-proliini, metyyliesteri
Sekoitettua liuosta, jossa on 3,9 g (0,014 moolia) N-karbobent- syylioksi-4-keto-L-proliinia, metyyliesteriä, 60 ml:ssa metyleeni-kloridia, käsitellään 3 ml:n (0,036 moolia) kanssa etaaniditiolia, jäähdytetään 8°:seen, ja käsitellään argon-atmosfäärin suojaamana 3 ml:n (0,024 moolia) kanssa booritrifluoridieteraattia. Jäähdytys-hauteen poistamisen jälkeen vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan vielä tunnin ajan ja pidetään yön ajan huoneen lämpötilassa. Liuosta sekoitetaan, käsitellään useiden jäämurskepalasten kanssa, ja sen jälkeen 20 ml:n kanssa vettä. 30 minuutin kuluttua kerrokset ovat eroittuneet ja vesifaasi (50 ml) uutetaan lisätyllä metyleeni-kloridilla (3 x 30 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 50 ml:lla kyllästettyä natriumkloridiliuosta,kuivataan (MgS04), ja liuotin poistetaan pyörivässä haihduttimessa,jolloin saadaan 6 g (100 %) vaaleankeltaista öljyä, N-karbobentsyylioksi-4,4-etyleeni-diitio-L—proliinia, metyyliesteriä.
b) N-karbobentsyylioksi-4,4-etyleenidit io-L-proli ini
Osassa (a) saatua metyyliesteri-tuotetta (7,4 g, noin 0,018 moolia) liuotetaan 65 ml:aan metanolia,käsitellään -1° - +4°:ssa tiputtamalla lisättävällä 14,5 ml :11a (0,029 moolia) 2-norm.natriumhyd-roksidia, pidetään 0°:ssa tunnin ajan ja huoneen lämpötilassa yön ajan. Sen jälkeen kun liuottimesta on poistettu noin puolet pyörivässä haihduttimessa, liuos laimennetaan 125 ml :11a vettä, pestään eetterillä (pesuneste hävitetään), tehdään jäähdytystä käyttäen happa-meksi 5 ml :11a suolahappoa (1:1) kunnes pH on 2, ja uutetaan etyyliasetaatilla (4 x 50 ml) . Yhdistetyt uutteet pestään 50 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan (MgS04), ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 6 g vaaleankeltaista viskoosista öljyä. Tämä öljy liuotetaan 25 ml:aan etanolia, käsitellään 1,8 gramman kanssa 5 ml:ssa etanolia olevaa sykloheksyyliamiinia ja laimen- 22 7 0 8 8 6 netaan eetterillä 300 ml:ksi. Siemennettäessä ja hierrettäessä eroittuu kiteistä sykloheksyyliamiinisuolaa, jolloin saadaan yön kestäneen jäähdyttämisen jälkeen 5,7 g N-karbobentsyylioksi-4,4-etyleeniditio-L-proliini-sykloheksyyliamiinisuolaa; sp. 205-207° (s, 201°). Kiytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 50 ml etanolia ja 400 ml eetteriä, saadaan 4,9 g väritöntä kiinteätä suolaa; sp. 207-209° (s, 201°), -15 (c, 1 % kloroformissa).
Sykloheksyyliamiinisuola (4,8 g) suspendoidaan 25 ml:aan etyyliasetaattia, sekoitetaan ja käsitellään 25 ml:n kanssa 1-norm.suolahappoa. Kun on saatu syntymään kaksi kirkasta kerrosta, ne eroite-taan, vesifaasi uutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 25 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgS04), ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 3,8 g (62 %) N-karbobentsyylioksi- 4.4- etyleeniditio-L-proliinia vaaleankeltaisena viskoosisena siirappina .
c) 4,4- etyleeriiditio-L-prollini, hydrobromidi N-karbobentsyylioksi-4,4-etyleeniditio-L-proliinia (3,7 g, 0,011 moolia) käsitellään 20 ml:n kanssa bromivetyä etikkahapossa (30 - 32 %), korkataan löysästi, ja sekoitetaan magneettisekoittajalla. Sekoittaminen on vaikeata johtuen lähtöaineen viskoosisuudestä ja viimemainittua pilkotaan mahdollisimman paljon spaattelilla. Sillä välin alkaa eroittua kiteistä tuotetta. 15 minuutin kuluttua lisätään bromivetyä etikkahapossa (10 ml) ja 25 minuutin kuluttua sitä lisätään 5 ml, ja sekoittamista jatketaan kaikkiaan 35 minuuttia. Tuotteen saostumisen täydellistämiseksi lisätään eetteriä (250 ml) ja 15 minuutin jäähdyttämisen jälkeen kermanvärinen aine suodatetaan erilleen typen suojaamana, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 2,7 g 4,4-etyleeniditio-L-proliinia, hydrobromidia; sp. 240-242° (haj.); sintrautuen ja tummuen noin 200°:sta alkaen; A 7^-40° (c, 0,5 % kloroformi-metanoliseokses-sa 1:1).
d) {Π (S),8S/-7-^3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli7-7-atsa- 1.4- ditiaspiro/4,4/nonaani-8-karboksyylihappo
Sekoitettu liuos, jossa on 2,6 g (0,0091 moolia) 4,4-etyleeniditio-L-proliinia , hydrobromidia, 25 ml:ssa vettä, jäähdytetään 5°: seen ja pH säädetään arvoon 8,2 lisäämällä 25-%:tista natriumkarbonaattia (paino/tilavuus). Jatkaen sekoittamista ja jäähdyttämistä lisätään 23 70 886 annoksittain liuos, jossa on 1,9 g (0,01 moolia) D-3-asetyylitio-2-metyylipropionyylikloridia 2,5 ml:ssa eetteriä pitämällä pH välillä 7,5 - 8,2 lisäämällä tiputtaen 25—%:tista natriumkarbonaattia. Kun pH on saatu stabiloitua välille 8,2 - 8,5 (noin 15 minuutin kuluttua) , sekoittamista ja jäähdyttämistä jatketaan kaikkiaan tunnin ajan. Sitten liuos pestään 25 ml :11a etyyliasetaattia (pesuneste hävitetään), päällä lisätään kerrokseksi 25 ml etyyliasetaattia, jäähdytetään, sekoitetaan, tehdään varovaisesti happameksi suolahapolla (1:1) kunnes pH on 2,0, kyllästetään natriumkloridillä ja kerrokset eroitetaan. Vesifaasi uutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 25 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, lopuksi 0,2 mm:n vakuumissa, jolloin saadaan 2,6 g siirappimaista tuotetta, joka alkaa kiteytyä. Viimeksi mainittua käsitellään 30 ml:ssa etyyliasetaattia 1,5 gramman kanssa disykloheksyyliamiinia, jolloin saadaan 3,0 g väritöntä disyklohek-syyliamiinisuolaa; sp. 176-178° (s, 170°); $-55° (c, 1 % etanolissa) . Tämä aine jauhetaan huhmaressa 15 ml:n asetonitriili-erän alla, jäähdytetään tunnin ajan, suodatetaan, pestään 5 ml:11a kylmää asetonitriiliä ja eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 2,9 g disykloheksyyliamiinisuolaa; sp. 177-179° (s, 172°); ~ 56° (c, 1 % etanolissa).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NO^S . C12H23N: C, 56,56; H, 7,98; N, 5,28; S, 18,12; saatu: C, 56,21; H, 8,18; N, 5,05; S, 18,00.
Edellä mainittu disykloheksyyliamiinisuola muutetaan vapaaksi hapoksi suspendoimalla 2,8 g 30 ml:aan etyyliasetaattia, jäähdyttämällä, ja käsittelemällä 30 ml:n kanssa 10-%:tista kaliumvetysul-faattia, jolloin saadaan kaksi kirkasta kerrosta. Eroittamisen jälkeen vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 30 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, lopuksi 0,1 - 0,2 mm:n vakuumissa ja 45°:ssa, jolloin saadaan 2,0 g (63 %) väritöntä kiinteätä ainetta, ^7(S),8s7-7-/3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli/-7-atsa-l,4-ditiaspiro/4^/nonaani-e-karbok-syylihappoa, sp. 125-126° (s, 122°); ~ 101 (c, 1 % etanolissa).
Esimerkki 10 Π(S),8^7-7-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)-7-atsa-l,4- ditiaspiro^J,47nonaani-8-karboksyylihappo 24 70886
Argonia johdetaan 15 minuutin ajan kylmä liuoksen läpi, jossa on 3,5 mol väkevää ammoniakkia 8,5 ml:ssa vettä. Viimeksi mainittu lisätään sitten jäähdyttäen ja argon-atmosfäärin suojaamana 1,9 grammaan (0,0054 moolia) {j (S),8S7-7-/3-(asetyylitio)- 2-metyyli-l-oksopropyyli7-7-atsa-l,4-ditiaspiro/M,4’/nonaani-8-karboksyylihappoa ja seosta heilutellaan jäähauteessa kunnes liuos on saatu aikaan. Sekoittamista argonin suojaamana jatketaan huoneen lämpötilassa vielä kaksi tuntia, minkä jälkeen liuos uutetaan 15 ml :11a etyyliasetaattia argon-atmosfäärin suojaamana. Vesiker-ros jäähdytetään, sekoitetaan, päälle kaadetaan 15 ml etyyliasetaattia ja tehdään happameksi lisäämällä annoksittain noin 6,5 ml suolahappoa (1:1). Kerrokset eroitetaan, vesifaasi uutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 15 ml) yhdistetyt asetaattikerrokset kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan lasimaista jäännöstä, joka muuttuu kiinteäksi hierrettäessä eetterin alla. Kuiviin haihduttaminen uusitaan ja väritön tuote sus-pendoidaan 30 ml:aan heksaania, suodatetaan ja kuivataan vakuu-missa, jolloin saadaan 1,4 g (84 %) 7J(S) , 8Sy-7-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)-7-atsa-l, 4-ditiaspiro/T/ 4ynonaani-8-kar-boksyylihappoa; sp. 116-118° (s. 105°); ZpL7q6 -44° (c, 1 % etanolissa) .
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NC^S^: C,42,97; H, 5,57; N, 4,56; S, 31,29; SH, 100 %; saatu: C, 42,70; H, 5,71; N, 4,54; S, 31,16; SH, 100 %.
Esimerkki 11 /7(S) ,8§7-7-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli) -l,4-diokso-7-atsaspiroZ4 ,.4.7nonaani-2-metyyli-8-karboksyylihappo a) N-karbobentsyylioksi-4,4-(1-metyylietyleenidioksi)-L-proliini, metyyliesteri_
Sekoitetaan seosta, jossa on 8 g (0,025 moolia) esimerkin 3a N-karbobentsyylioksi-4,4-dimetoksi-L-proliinia, metyyliesteriä, 2,4 g (0,032 moolia) 1,2-propaanidiolia, 0,4 g p-tolueenisulfoni-happo-monohydraattia ja 400 ml tolueenia, lämmitetään kiehuttaen 25 7 0 8 8 6 (110-112°). Kiehumisnopeutta säädetään siten, että liuotin tis-lautuu hitaasti Deab-Stark-putkea käyttäen asteikoilla varustettuun sylinteriin. Kun liuotinta on koottu 80 ml; reaktioastiaan lisätään lisäyssuppilon kautta tilavuudeltaan sama määrä tuoretta liuotinta. Tämä käsittely, jossa poistetaan ja korvataan liuotinta 80 ml:n erinä, toistetaan neljä kertaa, kokonaiskie-humisajan ollessa 1,25 tuntia.
Seoksen oltua paikoillaan yön ajan, se pestään vedellä (2 x 100 ml), yhdistetyt pesunesteet uutetaan takaisin 100 ml:lla tolueenia, yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), ja liuotin poistetaan pyörivässä haihduttimessa, lopuksi 0,2 mm:n vakuumissa, jolloin saadaan 8,2 g (99 %) N-karbobentsyylioksi- 4,4-(1-metyylietyleenidioksi)-L-proliinia, metyyliesteriä, keltaisena viskoosisena öljynä.
b) N-karbobentsyylioksi-4,4-(1-metyylietyleenidioksi)-L-proliini
Osan (a) raakaa metyyliesterituotetta (8,2 g, 0,025 moolia) liuotetaan 80 ml:aan metanolia, lisätään tiputtamalla -1° - +4°:ssa 18 ml (0,036 moolia) 2-norm. natriumhydroksidia, pidetään 0°:ssa tunnin ajan ja huoneen lämpötilassa yön ajan. Kun liuottimesta on poistettu noin puolet pyörivässä haihduttimessa, liuos laimennetaan 150 ml :11a vettä, pestään 100 ml :11a eetteriä (pesuneste hävitetään), tehdään happameksi jäähdyttäen lisäämällä 6,3 ml suolahappoa (1:1) kunnes pH on 2, ja uutetaan etyyliasetaatilla (4 x 75 ml). Yhdistetyt uutteet pestään 50 ml:lla kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 8 g punaisen-oranssinväristä viskoosista öljyä.
Tämä öljy liuotetaan 50 ml:aan asetonitriiliä, lämmitetään, sekoitetaan ja käsitellään 3,8 gramman kanssa 1-adamantaaniamiinia. Kiinteää suolaa erottuu nopeasti. Yön kestäneen jäähdyttämisen jälkeen aine suodatetaan erilleen, pestään kylmällä asetonitrii-lillä ja eetterillä, ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 10,3 g raakaa adamantaaniamiinisuolaa; sp. 202-204 (haj.), /IXJ^ -13° (c, 1 % metanolissa). 50 ml:lla kiehuvaa asetonitriiliä suoritetun trituroinnin ja jäähdyttämisen jälkeen vaalean nahanrus- o 2 6 o kean suolan paino oli 9,4 g; sp. 202-204 (haj.), Z/\7D "13 (c, 1 % metanolissa).
26 7 0 8 8 6
Edellä mainittu adamantaaniamiinisuola suspendoidaan 40 ml:aan etyyliasetaattia, sekoitetaan, ja käsitellään 1-norm. suolahapon kanssa. Kun on saatu muodostumaan kaksi kirkasta kerrosta, ne erotetaan, vesifaasi uuutetaan lisätyllä etyyliasetaatilla (3 x 40 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, lopuksi 0,2 mm:n vakuumissa ja 40°:ssa, jolloin saadaan 5,8 g (72 %) N-karbobentsyylioksi-4,4-(1-metyylietyleenidiok-si) -L-proliinia keltaisen-oranssinvärisenä viskoosisena siirappina.
c) 4,4-(1-metyylietyleenidioksi)-L-proliini
Liuosta, jossa on edellä mainittua N-karbobentsyylioksi- 4,4-(1-metyylietyleenidioksi)-L-proliinia (5,6 g, 0,017 moolia) 150 ml:ssa metanoli-vesi-seosta 2:1, käsitellään 1,6 gramman kanssa 5-%:tista palladiumhiili-katalyyttiä ja ravistellaan 3 atmosfäärin vetypaineessa viisi tuntia. Katalyytti suodatetaan pois typen suojaamana, pestään metanolilla, ja yhdistetyt suodok-set haihdutetaan kuiviin, lopuksi 0,1-0,2 mm:n vakuumissa, jolloin saadaan kiteistä jäännöstä. Viimeksi mainittu suspendoidaan 200 ml:aan metanolia ja kuiviin haihduttaminen toistetaan. Kiinteätä jäännöstä hierretään eetterin alla (toistamalla jälleen kuiviin haihduttaminen), jolloin saadaan 3,0 g (94 %) vaalean nahanruskeata 4,4-(1-metyylietyleenidioksi)-L-proliinia; sp.
219-221° (haj.), jota edeltää asteettainen tummuminen ja sintrau-tuminen; -22° (c, 1 % etanolivesi-seoksessa 1:1).
d) O (S),857-7-/3-(asetyylitio)-2-metyyli-l-oksopropyyli/-l,4-di- okso-7-atsaspiro/_4,47nonaani-2-metyyli-8-karboksyylihappo_ 4,4-(1-metyylietyleenidioksi)-L-proliinia (2,8 g, 0,015 moolia) annetaan reagoida 3,0 gramman (0,017 moolia) kanssa D-3-ase-tyylitio-2-metyylipropionyylikloridia 40 ml:ssa vettä esimerkin 1 (e) menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan 5,0 g viskoosista keltaista tuotetta. Viimeksi mainittua käsitellään 2,8 gramman kanssa disykloheksyyliamiinia 45 ml:ssa etyyliasetaattia, jolloin saadaan 4,2 g lähes väritöntä (J (S) ,8.5/-7-^/3-(asetyylitio) -2-metyyli-l-oksopropyyli.7-1,4-diokso-7-atsaspiro/4,47~nonaani-2-metyyli-8-karboksyylihappoa, disykloheksyyliamiinisuolaa; sp. 170-172° (s, 168°); !?X~J ^ -58°; (c, 1 % etanolissa). 12 ml: sta asetonitriiliä suoritetun kiteytyksen jälkeen väritön kiinteä suola painaa 3,85 g (51 %) ; sp. 170-172° (s, 168°; //>./q5 “57°, (c, 1 % etanolissa).
27 708 8 6
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci4H2iN06S.C^2H23N: C, 60,90; H, 8,65; N, 5,46; S, 6,26; saatu: C, 60,93; H, 8,72; N, 5,43; S, 6,35.
Disykloheksyyliamiinisuola muutetaan vapaaksi hapoksi sus-pendoiraalla siitä 3,8 grammaa etyyliasetaattiin ja käsittelemällä 45 ml:n kanssa 10-%:tista kaliumvetysulfaattia ja sekoittamalla kunnes muodostuu kaksi kerrosta. Erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla (4 x 40 ml), orgaaniset kerrokst yhdistetään, kuivataan (MgSO^) ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 2,5 g (51 %) väritöntä kiinteästä (J (S) ,8.0./-7-/3-(asetyy-litio) -2-metyyli-l-oksopropyyli/-l, 4-diokso-7-atsaspiroZ.4,4.7no-naani-2-metyyli-8-karboksyylihappoa, sp. 65-68° (s, 48°); /0(.7^ -100°, (c, 10 % etanolissa).
e) O(S),8S7~7-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)-1,4-diokso- 7-atsaspiroZ_4,47nonaani-2-metyyli-8-karboksyylihappo_
Osan (d) tuote hydrolysoidaan väkevällä ammoniakilla esimerkin 2 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan 2,05 g Z7(S),8S/- 7-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)-1,4-diokso-7-atsaspiro/4,47- 2 5 nonaani-2-metyyli-8-karboksyylihappoa viskoosisena öljynä, /DC7d -57° (c, 1 % etanolissa).
Esimerkki 12 (S,S,S,S)-7,7'-/äitiobis(2-metyyli-l-okso-3,1-propaanidiyy-
li)_7bis/ll· , 4-diokso-7-atsaspiroZ4,47nonaani-8-karboksyylihappoV
Esimerkin 2 /J(S),8Sy-7-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyy-li)-1,4-dioksi-7-atsaspiroT^,47nonaani-8-karboksyylihappoa (3,0 g 0,0109 moolia) liuotetaan 80 ml:aan vettä ja pH säädetään arvoon 6.5 1-norm. natriumhydroksidilla. Tähän sekoitettuun liuokseen lisätään tiputtamalla kaikkiaan 11 ml 0,5-mol. jodin liuosta 95-%:sessa etanolissa (6,34 g jodia/50 ml liuosta) pitämällä pH välillä 5,5- 6.5 1-norm. natriumhydroksidilla. 15 minuutin kuluttua vähäinen ylimääräinen jodi poistetaan laimealla natriumtiosulfaatilla ja liuos konsentroidaan noin 50 ml:ksi, jäähdytetään ja tehdään happameksi suolahapolla (1:1). Lisätään metyleenikloridia (30 ml) ja seos kyllästetään natriumkloridilla, sekoitetaan ja kerrokset eroitetaan. Vesifaasi uutetaan lisätyllä metyleenikloridilla (3 x 20 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), ja liuotin haihdutetaan pois, lopuksi 0,2 mm:n vakuumissa. Mure- 28 70 8 8 6 nevaa jäännöstä hierretään eetterin alla ja haihduttaminen toistetaan, jolloin saadaan 2,8 g vaaleankeltaista kiinteätä jäännöstä. Aine liuotetaan uudelleen 50 ml:aan metyleenikloridia, pestään vedellä (3 x 10 ml), yhdistetyt vesikerrokset uutetaan takaisin 20 ml:lla metyleenikloridia ja yhdistetyt kerrokset kuivataan (MgSO^). Haihduttamalla kuiviin ja trituroimalla eetterin kanssa kuten edellä saadaan 2,2 g (73 %) kermanväristä amorfista, kiinteätä ainetta, (S,S,S,S)-1,1'-/ditiobis(2-metyyli-l-okso-3,l-pro-paanidiyyli£7bis/l,4-diokso-7-atsaspiro^4,4/nonaani-8-karboksyyli-happo.a/; sp. 61-63 (vaahtoamista) , (s. 50°), /'X 7^6 -92°, (c, 1 % etanolissa) .
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H32N2°10S * H20: C, 46,63; H, 6,05; N, 4,94; S, 11,31; saatu: C, 46,52; H, 6,29; N, 4,63; S, 10,96.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten merkapto-asyyliproliinien ketaali- ja tioketaalijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on Rlxl X2R2 •3 il R -S-CH^-CHCO-N-----i-COOH jossa Rg tarkoittaa vetyatomia tai C1_^-alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu halogeenilla, X^ ja X2 tarkoittavat happi- tai rikkiatomia, R^ ja 1*2 tarkoittavat C^_^-alkyyliryhmää tai R·^ ja R2 liittyvät polymetyleeniketjuksi muodostaen 5- tai 6-jäsenisen renkaan, ja R^ on vetyatomi tai C1_g-alkanoyyli- tai bentsoyyli-ryhmä, tunnettu siitä, että substituoituun proliiniin, jonka kaava on R1X1-.V ^ X2R2 H2^ ^JH2 (II) HN -CH-COOH jossa R^, R2, X-j^ ja X2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on R5-S-CH2-CHCOOH (III) jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ on C1_g-alkanoyyli-tai bentsoyyliryhmä, tai sen kemiallinen ekvivalentti kuten happo-kloridi, minkä jälkeen haluttaessa lohkaistaan pois R,.-ryhmä sellaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rg on vety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kun Rg on C^_g-alkanoyyli- tai bentsoyyliryhmä, tämä ryhmä lohkaistaan pois tavanomaisin menetelmin sellaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R,. on vety.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97231478A | 1978-12-22 | 1978-12-22 | |
| US97231478 | 1978-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI794027A FI794027A (fi) | 1980-06-23 |
| FI70886B true FI70886B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70886C FI70886C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=25519507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI794027A FI70886C (fi) | 1978-12-22 | 1979-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara keal- och tioketalderivat av merkaptoacetylprolin |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5594357A (fi) |
| AT (1) | AT374174B (fi) |
| AU (1) | AU533149B2 (fi) |
| BE (1) | BE880815A (fi) |
| CA (1) | CA1132985A (fi) |
| CH (1) | CH642065A5 (fi) |
| CS (1) | CS215036B2 (fi) |
| DD (1) | DD148338A5 (fi) |
| DE (1) | DE2951200A1 (fi) |
| DK (1) | DK159115C (fi) |
| ES (2) | ES8102094A1 (fi) |
| FI (1) | FI70886C (fi) |
| FR (1) | FR2444669A1 (fi) |
| GB (1) | GB2039478B (fi) |
| GR (1) | GR78384B (fi) |
| HK (1) | HK15684A (fi) |
| HU (1) | HU179644B (fi) |
| IE (1) | IE49321B1 (fi) |
| IL (1) | IL58930A (fi) |
| IT (1) | IT1126841B (fi) |
| LU (1) | LU82023A1 (fi) |
| NL (1) | NL7909246A (fi) |
| NO (1) | NO153569C (fi) |
| NZ (1) | NZ192449A (fi) |
| PH (1) | PH19213A (fi) |
| PL (1) | PL133414B1 (fi) |
| PT (1) | PT70620A (fi) |
| SE (1) | SE451839B (fi) |
| SU (1) | SU1115668A3 (fi) |
| YU (1) | YU314879A (fi) |
| ZA (1) | ZA796720B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2455585A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1980-11-28 | Ono Pharmaceutical Co | Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
| US4291040A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
| US4356182A (en) * | 1979-10-22 | 1982-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US4284624A (en) | 1980-05-02 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mixed disulfides |
| US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
| US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| US4374131A (en) | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416831A (en) | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
| US4381297A (en) | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416833A (en) | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| CA1258853A (en) * | 1982-04-30 | 1989-08-29 | Rudiger D. Haugwitz | Substituted 4-phenoxy prolines |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
| US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| US4709046A (en) * | 1983-05-09 | 1987-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylmercaptoalkanoyl and mercaptoalkanoyl spiro compounds |
| CA2021409A1 (en) * | 1989-08-21 | 1991-02-22 | Donald S. Karanewsky | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| IT7851510A0 (it) * | 1977-10-28 | 1978-10-16 | Sandoz Ag | Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti |
| PH15381A (en) * | 1978-02-21 | 1982-12-17 | Squibb & Sons Inc | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
-
1979
- 1979-12-07 CA CA341,486A patent/CA1132985A/en not_active Expired
- 1979-12-11 ZA ZA00796720A patent/ZA796720B/xx unknown
- 1979-12-11 AU AU53714/79A patent/AU533149B2/en not_active Ceased
- 1979-12-12 IL IL58930A patent/IL58930A/xx unknown
- 1979-12-13 GB GB7942991A patent/GB2039478B/en not_active Expired
- 1979-12-13 GR GR60746A patent/GR78384B/el unknown
- 1979-12-17 CS CS798891A patent/CS215036B2/cs unknown
- 1979-12-18 NZ NZ192449A patent/NZ192449A/en unknown
- 1979-12-19 IE IE2468/79A patent/IE49321B1/en unknown
- 1979-12-19 DE DE19792951200 patent/DE2951200A1/de not_active Ceased
- 1979-12-19 PH PH23434A patent/PH19213A/en unknown
- 1979-12-19 NO NO794181A patent/NO153569C/no unknown
- 1979-12-19 FR FR7931132A patent/FR2444669A1/fr active Granted
- 1979-12-20 AT AT0805479A patent/AT374174B/de active
- 1979-12-20 CH CH1133979A patent/CH642065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-20 SE SE7910550A patent/SE451839B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 LU LU82023A patent/LU82023A1/de unknown
- 1979-12-21 IT IT51167/79A patent/IT1126841B/it active
- 1979-12-21 YU YU03148/79A patent/YU314879A/xx unknown
- 1979-12-21 ES ES487180A patent/ES8102094A1/es not_active Expired
- 1979-12-21 DD DD79218061A patent/DD148338A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 HU HU79SU1047A patent/HU179644B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 PL PL1979220609A patent/PL133414B1/pl unknown
- 1979-12-21 BE BE0/198709A patent/BE880815A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 FI FI794027A patent/FI70886C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 SU SU792860149A patent/SU1115668A3/ru active
- 1979-12-21 PT PT70620A patent/PT70620A/pt unknown
- 1979-12-21 NL NL7909246A patent/NL7909246A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 DK DK550079A patent/DK159115C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-22 JP JP16747179A patent/JPS5594357A/ja active Pending
-
1980
- 1980-02-20 ES ES488752A patent/ES8103039A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-02-23 HK HK156/84A patent/HK15684A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70886B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara keal- och tioketalderivat av merkaptoacetylprolin | |
| FI63754C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan | |
| US4584294A (en) | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents | |
| FI67369B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| AU601433B2 (en) | Novel antihypertensive agent | |
| CA1246554A (en) | Derivatives of tricyclic aminoacids, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use, and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| FI78684C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| US4311697A (en) | Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4684662A (en) | Disubstituted proline derivatives | |
| NZ229281A (en) | Diol-containing renin inhibitors | |
| DK149594B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| EP0049589A1 (en) | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines | |
| JPH0826036B2 (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| EP0045171B1 (en) | 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof | |
| US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
| EP0309324B1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
| US3976660A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| US20020077333A1 (en) | Tricyclic compounds and uses thereof | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4965283A (en) | Amino acid esters, process for the preparation thereof and use thereof | |
| CA1137498A (en) | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives | |
| Güller et al. | Synthesis of Aristotelia‐type alkaloids. Part IX. Synthesis of (±)‐alloaristoteline | |
| US4029665A (en) | 8-Aralkyl-1,4-ethano-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridines | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |