DD148338A5 - Verfahren zur herstellung von ketal-und thioketalderivaten von mercaptoacylprolinen und-pipecolinsaeuren - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketal- und Thioketalderivaten von Mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren der allgemeinen Formel (Formel) in der die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die den durch Angiotensin hervorgerufenen Hochdruck senken.

Description

-4- 2 1 806 1

Titel der Erfindung:

"Verfahren zur Herstellung von Ketal- und Thioketalderivaten von Mercaptoacylprolinen und -pipecolinsäuren"

Anwendungsgebiet der Erfindung: 20-

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung von Hochdruck.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

^ Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Behandlung von Hochdruck bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Hochdrück bereitzustellen, die sich gegenüber herkömmlichen hypotensiven Mitteln durch eine

höhere Wirksamkeit auszeichnen.

218 0 6 1

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ketal- und Thioketalderivaten von Mercaptoacylprolinen und- ^pipecolinsäuren der allgemeinen Formel I .

R₁ R₂I I

I I

R--S-(CH) -C -C 5 „

N —

C-COOR

in der

R ein VJasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,

R₁ und Rp unabhängig voneinander niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, halogensubstituierte niedere Alkyl-, hydroxylsubstituierte niedere Alkylreste oder Reste der allgemeinen Formeln

oder

oder R₁ und R_? zusammen einen Polymethylenrest der allge

meinen Formel

35 Rj

bedeuten,

218061

X₁, X₀ und X_o unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten,

Ro und Ru unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, -(CH₂) -SH- oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeuten,

Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit·der Massgabe, dass Rg nur dann ein niederer Alkylrest ist, wenn R₁, ebenfalls einen niederen Alkylrest bedeutet,

m den Wert 0, 1 oder 2 hat, η den Wert 1, 2 oder 3 hat,

ρ und q jeweils den Wert 1 oder 2 haben, mit der Massgabe,-dass nicht beide den Wert 2 haben,

t den Wert 2 oder 3 hat,

R„ ein Wasserstoffatom, einen C₁ ^.-Alkyl-, C₁ ^-Alkoxy-, Cijj-Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine

Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet, 25

Rq und R₁₀ beide Wasserstoffatome, beide niedere Alkylreste oder ein Rest davon ein Wasserstoffatom und der andere Rest einen niederen Alkyl-, halogensubstituierten niederen Alkyl- oder hydroxylsubstituierten niederen Al-

kylrest oder einen Rest der allgemeinen Formeln

-(CH 35

218061

bedeuten,

R(- eiri Wasserstoffatom, eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe oder, unter der Voraussetzung, dass weder R-, noch R^ einen Rest der allgemeinen Formel -(CH₂) -SH darstellen, ein Sulfid der allgemeinen Formel

-S-(CH)_m-C- C

"l

^(CH2^}q

C-COOR

bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, dass man

(1) ein substituiertes Prolin oder eine substituierte Pipecolinsäure der allgemeinen Formel

HN-

T²

-X₂

(CH₂)

-COOR

mit einer Säure der allgemeinen Formel

•S—

2 18061

^R4 ^R3

I I

(CH) —C—COOH

^ra I

in der R' ein VJasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse^ oderj aufs chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe bedeutet, kuppelt, oder

(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel

^R5-

	0 Il	/	1	\ (CH2)	*	H	q
						COOR
				I'
I
I R-

in der RV die vorstehende.Bedeutung hat, mit einem Al kohol oder Thiol der allgemeinen Formeln

I¹

umsetzt,

oder

wobei man ein Produkt erhält, in dem R₁- ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe bedeutet, gegebenenfalls die Schutzgruppe unter Bildung eines Produkts, in dem R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet, entfernt und gegebenenfalls

218061

Produkte, in denen Rf- ein Wasserstoff atom bedeutet, unter Bildung eines Produkts, in dem R₅ einen Rest der allgemeinen Formel

V h

S-- (CH) _m—C—CO-N C*—-COOR

^R6 H

oxidiert. .

Wenn R₁ und R_? zusammen eine Polymethylenkette mit oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, so lassen sich die entsprechenden cyclischen Ketale und Thioketale durch die nachstehenden allgemeinen Formeln wiedergeben.

R₁₀. ^B9 ^R10^, ^R9

Vorzugsweise ist nur 1 Kohlenstoffatom der Polymethylenkette substituiert. .

Innerhalb der Bedeutung von R₇ sind als C. ^-Alkyl-, C, 2,-Alkoxy- und C₁ ^.-Alkylthioreste die Reste mit jeweils einem Kohlenstoffatom, d.h. die Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, besonders bevorzugt.

Die in den vorstehend angegebenen Formeln enthaltenen Sterne bezeichnen ein -asymmetrisches Zentrum im Ring.

218 0 6 1

Im Fall von Prolin, d.h. wenn ρ und q jeweils den Wert 1 haben, liegt dieses Zentrum in der L-Konfiguration ivor. Im Fall von Pipecolinsäure, d.h. wenn ρ und q jeweils den Wert 2 haben, liegt dieses Zentrum in der D,L- oder L-Konfiguration vor.

^τ Asymmetrische Zentren können je nach Bedeutung von R-, Rn und Rg auch in den Mercaptoacyl-Seitenketten vorhanden sein« Ein weiteres asymmetrisches Zentrum kann auch im Ring vorliegen, wenn X-i-R-i und Xp-Rp verschieden sind. Demgemäss können die Produkte in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vorliegen. Alle diese Formen fallen unter den Gegenstand der Erfindung. Bei der nachstehend näher erläuterten Synthese können als Ausgangsmaterialien das Razemat oder eines der beiden Enantiomeren verwendet werden. Bei Verwendung eines razemischen Ausgangsmaterials können die als Endprodukt erhaltenen Stereoisomeren auf übliche Weise durch chromatographische Verfahren oder durch fraktionierende Kristallisation auf-

²^ getrennt werden. Wenn ein asymmetrisches Zentrum in der Mercaptoacyl-Seitenkette vorhanden ist, liegt dies vorzugsweise in der D-Konfiguration vor.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Mercaptoacylderivate von Prolin und Pipecolinsäure der allgemeinen Formel I sowie die Salze dieser Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe mit antihypertensiver Wirkung, die sich zu entsprechenden Arzneimitteln verarbeiten lassen.

Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung bestimmter heuer Zwischenprodukte, die als Ausgangsprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen.. . -

Der Ausdruck "niederer Alkylrest", der zur Definition der Reste R, R₁, Rp, R-,, Rn und R/- verwendet wird, bedeutet

-β- 218061

^ geradkettige oder verzweigte Reste von Kohlenwasserstoffen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Bevorzugt werden niedere Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Methyl- und Ithylgruppe besonders bevorzugt sind. In entsprechender Weise beziehen sich die Ausdrücke "niederer Alkoxyrest" und "niederer Alkylthiorest" auf derartige niedere Alkylreste, an die ein Sauerstoff- oder Schwefel- *" atom gebunden ist.

Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesättigte Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Cyclohexyl-r

gruppe besonders bevorzugt ist

15

Der Ausdruck "halogensubstituierter niederer Alkylrest" bezieht sich auf die vorstehend erläuterten niederen Alkylreste, wobei 1 oder mehr Wasserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituiert sind. Beispiele für

entsprechende Gruppen sind die Trifluormethyl-, Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- und Brommethylgruppe.

Der Ausdruck "hydroxylsubstituierter niederer Alkylrest"

bezieht sich auf die vorstehend definierten niederen Alkylreste, bei denen ein W'asserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist. Beispiele dafür sind die Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyäthylgruppe.

Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" im Rahmen der Reste R- und Rp bedeutet einfach ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Äthenyl-, Propenyl-, Isopropenyl- und

Butenylgruppe. Unter dem Ausdruck "niederer Alkinylrest" 35

sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung

218061

• zu verstehen, beispielsweise die Propargylgruppe. Bevorzugt sind niedere Alkenylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und niedere Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

. . ' ' '- ;. ·" . . " Unter dem Ausdruck "durch Hydrolyse entfernbare Schutzgruppe" im Rahmen der Definition von R,- sind Gruppen zu verstehen, die durch übliche Hydrolyse oder Ammonolyse entfernt werden können. Für diesen Zweck eignen sich Acyl·

^ reste der allgemeinen Formel _:

- · o

•t . R₈-C- ,

wobei Rg eine der folgenden Bedeutungen haben kann: Niederer Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch.1 oder mehr Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituierter niederer Alkylrest, -(CHp) -Cycloalkylrest, Arylrest, beispielsweise der allgemeinen Formel

und heterocyclischer Rest, beispielsweise Reste der Formeln

oder

^Λ3

wobei r den Wert 0,1, 2 oder 3 hat und R₇ und X~ die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Bevorzugt sind niedere Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe, sowie die Benzoylgruppe.

Unter dem Ausdruck "auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppen" im Rahmen der Definition von R,- sind Gruppen wie

218 0 6

die p-Methoxybenzyl-, V p-Methoxybenzyl-

oxycarbonyl-, Trityl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe zu verstehen. Diese Gruppen können nach Beendigung der Acylierungsreaktion auf verschiedene VJeise je nach der Bedeutung von X-i-R-i und Xp-Rp entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol, Natrium und flüssigem Ammoniak oder Quecksilber(Il)-trifluoracetat.

W Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die L-Prolinderivate, d.h. ρ und q haben beide den Wert 1 und R bedeutet ein Wasserstoffatom.

Bezüglich der Mercaptoacyl-Seitenkette werden als Endpro- ^ dukte solche Verbindungen bevorzugt, in denen R₁- ein Wasser stoffatom bedeutet, m den Wert 0 oder 1 hat, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und R., und R,- jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere beide eine Methylgruppe, bedeuten, oder in denen Rg ein Wasser- *^u Stoffatom und R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, eine Trifluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe bedeuten. Bevorzugt werden auch Zwischenprodukte und Endprodukte, bei denen in der Seiten-

kette Rc einen niederen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe, oder eine Benzoylgruppe bedeutet.

Besonders bevorzugte Endprodukte sind Verbindungen der all-

gemeinen Formel I mit einer Mercaptoacyl-Seitenkette, in der Rp- ein Wasserstoffatom 'bedeutet, m den Wert 1 hat, R₁. und Rg Wasserstoffatome bedeuten, R-. eine Methylgruppe bedeutet und das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R-j gebunden ist, in der D-Konfiguration vorliegt. ^ä

Bezüglich der Substituenten am Proiinring sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R₁ und R₂ unabhängig vonei-

2180 6 1

nander niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, oder einen ^; Rest der⁵ allgemeinen Formeln . . *

oder

bedeuten und R„ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluor atom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet oder X₁-R-] ^un<3 X₂-Rp ^e:*-^nen RiⁿS der Formeln

Ίο Ι

10

CH.

ι '

R₁ H„C

10 CH.,

oder

CH

S

bedeuten, wobei R. und R₁₀ beide Wasserstoffatome oder beide niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere beide Wasserstoffatome oder beide Methylgruppen, bedeuten oder R_q ein Wasserstoffatom und R _ einen niederen

218061

t Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, einen hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Hydroxymethylgruppe, oder einen halogensubstituierten niederen Alkylrest, insbesondere die Trxfluormethylgruppe, bedeutet.

In bezug auf den Prolinring sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen X₁ und Xp die gleiche Bedeutung haben, und insbesondere solche Verbindungen, bei denen X₁-R₁ und Xp-Rp jeweils Methoxygruppen oder jeweils Äthoxygruppen bedeuten oder bei denen X₁-R₁ und Xp-Rp zusammen Reste der folgenden Formeln bilden

CH, ./ ³

_HC CH , HC — CH , HC CH ,.

²I I ^{2 2}I I I »

λ r» OO SS-

H,C CH

SS

Nachstehend wird die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutert:

Ein substituiertes Prolin bzw. eine substituierte Pipecolinsäure der allgemeinen Formel II

218061

?2

/^c\

; HN C-COOR

V '* ' ' .. ' I* : . ' .

' -V ^: .· " ' · ' ' ' .: ' : ··. ^Η ...' '" ' ':'-'.' ' ''V-

wird mit einer Säure oder deren chemischem Äquivalent der allgemeinen Formel IIP

r'-S-(CH)- C— COOH (III)

5 I

in der R'r ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe bedeutet, • unter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel IV

R₁ ΚΙ¹ I²

ΐΐ /2

^C

(H₀C)

»4 f3 V.

R^S-(CH)₁₅- C- CO— N C-COOR

^! H

gekuppelt.

Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Säure durch Bildung

- it - 2 18061

eines gemischten Anhydrids, eines symmetrischen Anhydrids, eines Säurehalogenids, eines aktiven Esters oder unter Verwendung von Woodward-Reagens K, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin oder dergleichen zu aktivieren. Ein Überblick über derartige Acylierungsverfahren findet sich in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV, Teil II (1974), S. 1 ff.. Vorzugsweise wird das Säure-. halogenid, insbesondere das Säurechlorid, der allgemeinen Formel III mit der Säure der allgemeinen Formel II umgesetzt.

Wird das Prolin oder die Pipecolinsäure der allgemeinen Formel II in der Esterform umgesetzt, kann der erhaltene Ester der allgemeinen Formel IV, d.h. R bedeutet einen Al- ^ kylrest, nach üblichen Verfahren in die freie Säure, d.h. R bedeutet ein Wasserstoffatom, übergeführt werden. Wenn R beispielsweise eine Äthylgruppe bedeutet, kann diese Esterschutzgruppe durch Verseifung entfernt werden.

Das Produkt der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise isoliert und durch Kristallisation gereinigt, beispielsweise indem man das Dicyclohexylaminsalz bildet und anschliessend dieses Salz durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung einer Säure, wie Kaliumhydrogensulfat, in die freie Säure überführt.

Produkte der allgemeinen Formel IV, die einen Acylrest der allgemeinen Formel Rn-CO- aufweisen, können durch herkömmliche Hydrolyse oder Ammonolyse in Produkte der allgemeinen

Formel I, in der R^ ein Viasserstoff atom bedeutet, übergeführt werden.

Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R^ und R₁, keinen Rest der allgemeinen Formel -(.CH₀) -SH bedeuten und

" ⁿ

in der R^ einen Rest der allgemeinen Formel

218061

,is

i fa

s ²

^R3 ^{H2^C)P ^(CH2^Ja-

-S-(CH)-C-CO — 'N C-COOH

^m , * I

..·· tt . ' ^H . · .: · · ·--. "

.'.·.- />. :, ^:. ' ' ⁶. .'. ^:· ^;/. -. \

bedeutet, werden erhalten, indem man ein Produkt der allgemeinen Formel I, in der R₁- ein Wasserstoff atom bedeutet, direkt mit Jod oxidiert.

j5 Die Ester der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Carbonsäuren, d.h. R .bedeutet ein Wasserstoffatom, nach üblichen Veresterungsverfahren herstellen, beispielsweise durch Veresterung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, einem i-Alkyl-3-p-tolyltriazen, wie i-n-Butyl-3-p-tolyltriazen, oder dergleichen. ·

Die disubstituierten Proline oder Pipecolinsäuren der allgemeinen Formel II, in der X₁-R₁ und X₂-Rp die gleiche Bedeutung haben, lassen sich erhalten, indem man eine N-geschützte Ketoverbindung der allgemeinen Formel V

II

(H₂C)_p _(CH₂)_q (V)

Cbz N Cr-COOR

^H '·' '.. ' 35

in der Cbz die Carbobenzyloxygruppe bedeutet, mit einem

- 16 - 2 1 80 6 1

Alkohol oder Thiol der allgemeinen Formel VI

R₁-X₁-H (VI)

in Gegenwart eines Orthoameisensäureesters oder Orthothioameisensäureesters der allgemeinen Formel

HC(X|-R₁)₃

und einer Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, umsetzt. Diese Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Essigsäure, Diäthyläther oder Cyclohexan, vorzugsweise unter Erwärmen, beispielsweise auf die Rückflusstemperatur, durchgeführt werden; vgl. Buehler und Mitarb., Survey of Organic Syntheses, Wiley & Sons, 1977, Bd. 1, S. 516 bis 519. Als Produkt dieser Umsetzung erhält man das N-geschützte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII

RR

(H₂C)_p (CH₂)_q

— N C-COOR

I* (VII)

Das N-geschützte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII kann mit einem molaren Äquivalent eines Alkohols oder Thiolsder allgemeinen Formel VIII

218061

R₂-X₂-H (VIII)

gemäss den vorstehend erläuterten Bedingungen behandelt werden, wobei man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX erhält.

X₁ X₉ ^C

(H₂C)_p . (CH₂)_g

_cbz__N C-COOR

^H

Bei Verwendung eines molaren Überschusses des Alkohols oder . Thiols der allgemeinen Formel VIII erhält man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X 20

X₂

CbZ N— Cj-COOR _(x)

Anschliessend kann die N-Schutzgruppe nach üblichen Ver-

fahren entfernt werden, beispielsweise, wenn X₁ und X_n

beide Sauerstoffatome bedeuten, durch Hydrierung j/n Gegen wart von Palladium-auf-Aktivkohle oder, wenn einer oder beide der Reste X₁ und X_? Schwefelatome bedeuten, durch

Behandlung mit HBr und Essigsäure. Dabei erhält man die disubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel

. 18 -

218061

In ähnlicher V/eise können die Spiroverbindungen der allgemeinen Formel II, d.h. R₁ und R_? sind miteinander in einer Polymethylenkette verbunden, durch Umsetzung der Ketoverbindung der allgemeinen Formel V mit dem Alkohol oder

Thiol der allgemeinen Formel XI ;

• V _/ ^Rio

; (c)_t ",

/ \ (XI)

I¹ I²

H * H

in der Rq, R₁₀ und t die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden. Dabei entsteht das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII '

/^C\ _%

(H₂C,_p <CH₂)_q

• Cbz-N· -C-COOR (XII)

' I*

H '

Eine andere Möglichkeit besteht darin, die disubstituierte , Verbindung der allgemeinen Formel VII direkt mit einem molaren Überschuss des Alkohols oder Thiols der allgemeinen Formel XI zu.behandeln, wodurch man ein Zwischen- *

produkt der allgemeinen Formel XII erhält. Dieses Verfahren ist insbesondere dann zweckmässig, wenn von den Resten Rq

- 19 - 218061

und R' Q entweder beide oder keines ein Wasserstoffatom bedeutet.

' >! : ' ' : '.": -

Λ '

Wie vorstehend erläutert, kann anschliessend die N-Schutzgruppe entfernt werden, wodurch man die Spiroverbindüngen der allgemeinen Formel II erhält.

Gemäss einer anderen Verfahrensweise kann die Einführung der Reste Xi-Ri und X₂-R₂ in einer späteren Verfahrensstufe erfolgen» Gemäss dieser Ausführungsform wird die geschützte Ketoy^erbindung der allgemeinen Formel V zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt;. beispielsweise mit Wasserstoffbromid, wodurch man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIII

. ο

• H

H N C^COOH

H (XIII)

erhält, das dann mit der Säure, vorzugsweise mit dem Säure halogenid, der allgemeinen Formel III acyliert wird, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

i!

Ri-S-(CH) C C-N — C-COOH (XIV)

_ ItI . '

5 H

- 20 - 21 80 6 1

erhält.

Die Reste X₁-R-. und X₃=R₂ oder der Spirorest S" ^^C*£

/^R10

können an dieser Stelle nach den vorstehend erläuterten Verfahren eingeführt werden, wodurch man ein Produkt der JO allgemeinen Formel IV erhält.

Bezüglich der Herstellung der Ausgangsprodukte und der Zwischenprodukte wird auch noch auf folgende Literaturstellen verwiesen: US-PSen 4 046 889, 4 105 776, 4 154 935 " und 4 116 962; Can. J. Biochem. & Physiol., Bd. 37 (1959), S.' 584; J.A.C.S., Bd. 79 (1957), S. 189; J.Med. Chern. , Bd. 21 (1978), S. 445; Aus. J. Chem., Bd. 20 (1967), S. 1493 bis 1509; Buehler und Mitarb., Survey of Organic Syntheses, Wiley & Sons, 1977, Bd. 1, S. 516 bis 519, Bd.

2, S. 461 bis 470; Chem. Pharm. Bull., Tokyo, Bd. 26 (1978), S. 2209 und 2217; Can. J. Chem., Bd. 47 (1969), S. 860; J.Amer.. Chem. Soc, Bd. 80 (1958), S. 6350; Harrison und Mitarb., Compendium of Organic Synthetic - Methods, Wiley-Interscience, New York, 1971, S. 449 bis 456; J. Amer. Chem. Soc, Bd. 79 (1956), S. 192; Bull.

Soc. Chem., 1965 (8), S. 2253 bis 2259; und J. Org. Chem., Bd. 25 (1960), S. 521 bis 530. ·

Die hier erläuterten Verfahren können als allgemeine Methoden zur Synthese von Verbindungen und zur Auftrennung von Isomeren, die erfindungsgemäss verwendet werden können, eingesetzt werden. Zusätzliche Einzelheiten finden sich in

den nachstehenden Beispielen, die als Modellverfahren zur Herstellung von anderen Gliedern der jeweiligen Verbindungsgruppen dienen können. '

-ai- 21 80 6 1

Die Verbindungen der Erfindung bilden mit einer Reihe von anorganischen oder organischen Basen Salze. Nachstehend sind* Beispiele für Metalle und Amine aufgeführt, von denen sich die Salze ableiten können: Aluminium, Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium oder Magnesium, Amine, wie Aralkylamine, z.B. Dibenzylamin und*N,N-f)ibenzyläthylendiamin, niedere Alkylamine, z.B.Methylamin und tert.-Butylamin, Procain, niedere Alkylpiperidine, z.B. N-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin, 1-Adamantanamin und Benzathin. Ferner können sich die Salze auch von Amino-

it .· . - , . . säuren, wie Arginin oder Lysin, ableiten. Die physiologisch verträglichen Salze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze, können für die nachstehend erläuterten medizinischen " Zwecke eingesetzt werden und sind daher bevorzugt. Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise physiologisch verträglich sein müssen, eignen sich zur Isolierung und Reinigung von für die nachstehenden Zwecke geeigneten Produkten. Dies wird in den Beispielen für das Dicyclohexyl-

aminsalz erläutert. Die Salze werden hergestellt, indem man die Verbindung in der Säureform mit einer äquivalenten Menge der Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium unter anschliessender Lyophilisation umsetzt.

Die freie Säure lässt sich nach üblichen Neutralisationsverfahren aus dem Salz erhalten, beispielsweise mit Kaliumhydrogensulfat oder Salzsäure.

« Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R,- ein ->

Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel

oder den Substituenten vom Disulfid-Typ bedeutet, und insbesondere die Verbindungen, in denen R_K ein Wasserstoff-

-22- 2180

atom bedeutet, sind wertvolle Wirkstoffe mit hypotensiver Wirkung. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II und sind deshalb wertvolle Wirkstoffe zur Senkung von mit Angiotensin in Zusammenhang stehendem Hochdruck. Durch die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasmaj entsteht Angiotensin I.· Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Das letztgenannte Produkt ist eine aktive blutdruckerhöhende Substanz, die in ursächlichem Zusammenhang mit verschiedenen Formen von Hochdruck bei verschiedenen Säugetieren, wie Ratten und Hunden, gebracht wird. Die Verbindungen der Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensionogen ^ (Renin) ·> Angiotensin I -^ (ACE) ·» Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin-Converting-Enzyme hemmen und die Bildung der blutdruckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder ganz verhindern. Somit wird durch Verabfolgung eines Mittels, das eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält, der von Angio-

tensin abhängige Hochdruck bei Säugetieren gemildert-. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise 2 bis 4 auf den Tag verteilte Dosen, wobei Tagesdosen von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 1 .bis 15 mg pro kg Körpergewicht eingehalten werden, bewirken eine

Senkung des Blutdrucks. Die Mittel werden vorzugsweise oral verabfolgt. Es kann aber auch eine parenterale Verabreichung erfolgen, beispielsweise auf subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intraperitonealem Wege.

Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Hochdruck auch zusammen mit* einem Diureticum formuliert werden. Ein Kombinationsprodukt mit einem Gehalt an einer Verbindung der Erfindung und einem Diureticum kann an Säugetiere von 70 kg Körpergewicht in Gesamttagesdosen

von etwa 30 bis 600 mg und vorzugsweise etwa 30 bis 300 mg

-23- 21 80 6 1 für die Verbindung der Erfindung und von etwa 15 bis 300 mg und vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg für das Diureti- «cum verabfolgt werden.Beispiele für Diuretica, die zusammen mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, sind Thiazid-Diuretica, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroglumethiazid, Benzsidrofiumethiazid, Methchlothi.azid, Trichlormethiazid, PoIythiazid und Benzthiazid, sowie Etacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetariid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salze dieser Verbindungen. ,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu entsprechenden Darreichungsformen konfektioniert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die " orale Verabfolgung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabfolgung. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Gemisches von derartigen Verbindungen werden zusammen mit '

pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,, Geschmacksstoffen und dergleichen zu einer Einheitsdosis verarbeitet, wie es an sich in der pharmazeutischen Praxis üblich ist. Die Wirkstoffmenge in derartigen Prä-

paraten wird so gewählt, dass sie dem vorerwähnten Dosierungsbereich entspricht.

Ausführungsbeispiele:

on ; ' ·

.- Beispiel -1

Γΐ (S), 8S 7-7-(Acetylthio')-2-methyl-1-oxopropyl 7-1, . 4-dioxo-7-azaspiro / 4.*t /nonan-8-carbonsäure a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin 26,5 g (0,20 Mol) -4-Hydroxy-L-prolin und 32,8 ml (0,23 Mol) Chlorameisensäurebenzylester werden in 200 ml Wasser

^Γ -^- 21806 1

* und 100 ml Aceton in Gegenwart von 20 g (0,02 Mol) Kaliumhydrogencarbonat und 69,2 g (0,50 Mol) Kaliumcarbonat umgesetzt und mit 90 ml konzentrierter Salzsäure aufgearbeitet; vgl. Can. J. Biochem. & Physiol., Bd. 37 (1959), S. 584. Man erhält N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prQlin. Dieses Produkt wird mit Cyclohexylamin umgesetzt. Man erhält 69 g Cyclohexylaminsalz vom F. 193 bis 195°C. 34 g dieses Salzes werden mit 1 η Salzsäure neutralisiert. Man erhält 27 g der freien Säure in Form eines farblosen Glases. /Ix 7^⁶ = -70° (c = 1% ; Chloroform).

b) N-'Carbobenz.yloxy-il-keto-L-prolin

21,5 g (0,81 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin wer- " den in 1,2 Liter Aceton mit 83 ml 8 η Chromsäure in Schwe-

feisäure gemäss J.A.C.S., Bd. 79 (1957), S. 189 oxidiert. Um die anschliessende Filtration der Chromsalze zu erleichtern werdne 30 g Diatomeenerde (Celite) zur Acetonlösung gegeben, bevor das Oxidationsmittel zugesetzt wird. Zur Umsetzung wird ein Luftrührer verwendet. Das Reaktionsgemisch wird sodann filtriert. Das Acetonfiltrat wird auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt und anschliessend mit 1 Liter Chloroform verdünnt. Die Lösung wird 4 mal mit je 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSCv getrocknet und abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 22,8 g N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin, das aus 50 ml Äther und 150 ml Hexan kristallisiert wird. Man erhält 17,2 g (81 Prozent der Th.) Produkt vom F. 99 bis 101°. ·

/.""«„"/β⁶ = ⁺ 17° "(c = 1%; Chloroform).

c) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendioxy-L-prolin

Ein Gemisch aus 12,8 g (0,049 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin, 53 ml (0,095 Mol) Äthylenglykol und 0,35 g p-Toluolsulfonsäure . HpO in 1,31 Liter Benzol wird unter Rühren erwärmt. Die erhaltene Lösung wird 7 Stunden unter

218 06 1

Rückfluss erwärmt, wobei das gebildete Wasser in einer Apparatur gemäss Dean-Stark gesammelt wird- Das Gemisch ³WiTd**über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die untere Glykolphase wird abgetrennt und die Benzollösung mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO₁₁ getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,6 g N-Car- ^bobeazyloxy-iljM-äthylendioxy-L-prolin als sirupösen Rückstand. Dieser Rückstand wird in 60 ml Äthanol gelöst, filtriert, mit 5 g Cyclohexylamin behandelt und mit Diäthyl- äther verdünnt. Nach Animpfen und Reiben scheidet sich das kristalline Cyclohexylaminsalz ab. Nach Stehenlassen in der Kälte erhält man 9,0g Produkt vom F. 179 bis 18O°C (Sintern 173 )· Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wonach der F. 182 bis 184° (Sintern 179°) beträgt.

DxJ^ = -²¹° (c = ¹%; Äthanol).

8,4 g des Cyclohexylaminsalzes werden in 40 ml Essigsäureäthylester unter Rühren und Kühlen suspendiert und mit ml 1 η Salzsäure behandelt. Nach dem Trennen der Phasen

^O wird die wässrige Phase 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₁, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck zum Schluss 0,2 Torr beträgt. Der erhaltene sirupöse Rückstand beginnt beim An-

** reiben in Diäthyläther zu kristallisieren. Nach dem Abdampfen des Diäthyläthers erhält man 6,4 g (42 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendioxy-L-prolin in Form eines nahezu farblosen Produkts vom F. 101. bis 103°C (Sintern 98⁰C).

Γα ti:⁶ = -34° (c = 1%; CHCl₃).

d) 4,4-A*thylendioxy-L-prolin

Eine Lösung von 3,2 g (0,0104 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendioxy-L-prolin in 100 ml Methanol/Wasser (2:1) wird mit 1 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und

Γ

-²⁶ - 21 SO 6 t 6 Stunden in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei der Druck am Ende 0,1 bis 0,2 Torr beträgt. Man erhält 1,7 g (94 Prozent der Th.) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin als farblosen Feststoff vom F. 245 bis 247°C CZers.).

.— _T26 -jo° (° = 0,5%; 1:1 Methanol/Wasser). .L⁰^⁷D ⁼ ~^5<L

e) /~7 (S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1 ^-dioxo^-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

Eine Lösung von 3,2 g (0,0185 Mol) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5 C gekühlt und durch portionsweise Zugabe von festem Natriumcarbonat auf ™ den pH-Wert 8,5 gebracht. Anschliessend wird unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,7 g (0,020 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid in 5 ml Diäthyläther portionsweise zugesetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 25-prozentiger Natriumcarbonatlösung (etwa 14 ml) auf 8»5 gehalten wird. Nach 1 1/4 Stunden wird die Lösung mit 50 ml Essigsäureäthylester behandelt, gerührt, gekühlt, vorsichtig mit Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml zu-

sätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₁, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 mm beträgt. Der feste Rückstand wird unter Diäthyläther angerieben. Der AbdampfVorgang wird wiederholt. Man erhält 5,9 g (100 Prozent der Th.) Γΐ (S) ,8sJ7-7-^f~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4__/non'an-8-carbonsäure vom F. 108 bis 111 C.

Dieses Produkt wird mit 3,4 g Dicyclohexylamin in 70 ml

Essigsäureäthylester in das Dicyclohexylaminsalz überge-

218 0 61

* führt. Nach Animpfen und Anreiben fällt das kristalline Salz aus. Nach Umkristallisation aus 95 ml Acetonitril erhält man 6,7 g Produkt vom F. 187 bis 169⁰C (Sintern 184°C).

.— -7-25 c-oο (c = 1%; Äthanol)

Lo<J_O = -59 . _

. . ' · · . Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure überge-

.₄ führt, indem man es in Essigsäureäthylester suspendiert und mit 75 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt und rührt, bis 2 Phasen gebildet werden. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 4 mal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgSO. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,1 g ΓΊ (S),8S_7- 7-Ji 3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure als farbloses Produkt vom F.·120 bis 122⁰C (Sintern 117°C)

f~O( ~n⁵= -118° (c = 1%; Äthanol).

Beispiel2

/~~7(S)-8S 7-7-(3~Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

Argon wird durch eine kalte Lösung von 8,5 ml konzentriertem Ammoniak in 20 ml Wasser geleitet. Sodann werden 4,0 g (0,013 Mol) /~7(S) ,8S_7-7-/"3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl__/-1,4-dioxo-7-azaspiro-/ 4.4__/nonan-8-carbonsäure von Beispiel 1e zugesetzt. Das Gemisch wird einige-Minuten in einem Eisbad und sodann 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die Lösung mit 30

ml Essigsäureäthylester behandelt, gekühlt, gerührt und mit 30

16 ml Salzsäure (1 :. 1) angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase Wird 2 mal mit weiteren 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden vereinigt und über MgSO,,-getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man / 7(S),8S /-"

7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl )-1, ^-dioxo^-azaspiro-/""4.4 7nonan-8-carbonsäure als festen Rückstand. Das Pro-

- 28 - 21 806 1

dukt wird unter Diäthyläther angerieben. Der Verdampfungsvorgang wird wiederholt. Anschliessend wird das Produkt mit 30 ml Hexan behandelt, 1 Stunde gekühlt, unter Argon filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,7 g /"7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1 ,^-dioxo-T-azaspiroj^ 4.4_/nonan-8-carbonsäure als farblosen Feststoff vom F. 131 bis 133°C (Sintern 125°C). r~oc_7p⁵ = -66° (c = 1%; Äthanol).

Beispiel3

(S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4 ,4-dimethoxy-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester

Eine Lösung von 7,8 g (0,03 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-15

L-prolin von Beispiel 1 in 60 ml Methanol wird mit 96 ml Orthoameisensäuretrimethylester und anschliessend mit 0,6 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

Die blassgelbe Lösung wird unter Rühren mit 1,5 g Kaliumcarbonat und anschliessend mit 30 ml Wasser behandelt. Der Grossteil des Lösungsmittels wird mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird mit 30 ml Wasser und 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 30 ml zusätzlichem Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 45 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO₁. getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 8,4 g (88 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester. .

b) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin

8,4 g (0,026 Mol) des Esters von(a) werden in 80 ml Methanol gelöst, tropfenweise bei -1 bis 4°C mit 18 ml (0,036

^Γ -»- 21806 1 ^Ί

* Mol) 2 η Natriumhydroxidlösung behandelt und sodann 1 Stunde bei 0⁰C und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Efwa dise HälCte des Lösungsmittels wird mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Die verbleibende Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 100 ml Diäthyläther gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verwor'fen), unter Kühlen mit 63, ml Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2 angesäuert und Ά mal mit je 750 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natrium-Chloridlösung gewaschen und über MgSO₁^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,0 g eines hellgelben, viskosen GIa. Dieses Öl wird in 35 ml Äthanol gelöst, mit 3>0 g Cyclohexylamin in 10 ml Äthanol behandelt und mit ml Diäthyläther verdünnt. Nach Animpfen und Anreiben fällt kristallines N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-cyclohexylaminsalz aus. Nach Kühlstellen über Nacht erhält man 7,0 g Produkt vom F. 157 bis 159°C (Sintern 151°C).

—? fi η · . -

£οίΛ · = -34 (c= 1%; Äthanol). Dieses Material wird aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält das Salz in Form eines farblosen Feststoffs vom F. 158 bis 16O°C (Sintern 154⁰C). .

/rf7„⁶ = -33° (c = 1%; Äthanol).

Das N-Carbobenzyloxy-4,^-dimethoxy-L-prolin-cyclohexylaminsalz wird in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 25 ml 1 η Salzsäure behandelt. Nach dem Auftreten von zwei klaren Phasen werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organisehen Phasen werden über MgSO₂. getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis zu einem endgültigen Druck von 0,2 Torr bei 40° abgedampft. Man erhält 7,2 g (70 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin als blassgelben viskosen Sirup

35

c) 4,4-Dimethoxy-L-prolin

218 0 6 1

Eine Lösung von 72 g (0,022 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin in 210 ml Methanol/Wasser (2:1) wird mit 2,3 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und 6 Stunden in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei der Druck am Schluss 0,1 bis 0,2 Torr beträgt.

Man erhält einen teilweise kristallinen Rückstand. Dieser 10

Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen. Der Eindampfvorgang wird wiederholt. Beim Anreiben des Feststoffs unter Diäthyläther (der Abdampfvorgang wird wiederholt) erhält man 3,6 g (95 Prozent der Th.) 4,4-Dimethoxy-L-

prolin als nahezu farblosen Feststoff vom F. 192 bis 194°C 15

(Zers.)

= -⁴?⁰ (^c =' 1%; Methanol).

Nach Umkristallisation einer Probe aus Methanol/Diäthyläther ej

(Zers.)

äther erhält man ein farbloses Produkt vom F. 197 bis 198°C

/C(Jp = -49° (c = 1%; Methanol).

d) (S)-1-/~~3-/Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4 ,-4-dimethoxy-L-prolin

Eine Lösung von 3,3 g (0,019 Mol) 4 ,4-Dimethoxy-L-prolin in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5 C gekühlt und durch Zugabe einer 25-prozentigen (Gew./Vol.) Natriumcarbonatlösung auf den pH-Wert 8,5 gebracht. Anschliessend wird unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,8 g (0,021 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid in 5 ml Diäthyläther portionsweise zugesetzt, wobei der pH-Wert durch portionsweise Zugabe von 25-prozentiger Natriumcarbonatlösung im Bereich von 7,5 bis 8,5 gehalten wird. Nachdem sich der pH-Wert bei 8,2 bis 8,4 stabilisiert hat (nach etwa 15 Minuten) wird insgesamt noch 1 Stunde gerührt und

- ³¹ - 21 80 6 1

gekühlt. Die Lösung wird sodann mti 50 ml Essigsäureäthylester (die Waschflüssigkeit wird verworfen) gewaschen, mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, gekühlt, gerührt, vorsichtig mit Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgSO₁, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Man erhält 6,7 g eines sirupösen Produkts. Dieser Sirup wird in 70 ml Essigsäureäthylester mit 3,9 g Dicyclohexylamin behandelt. Man erhält 6,5 g farbloses (S)-1-_/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_74,4-dimethoxy-L-prolin-dicyclohexylaminsalz in 2 Ausbeuten von 3,1 und 3,4- g. Der F. beträgt 158 bis 16O°C (Sintern 145°C). r<Xj^ = -71° (c = 1%;· Äthanol).

Nach Umkristallisation aus 20 ml heissem Essigsäureäthylester /60 ml Hexan erhält man 6,0 g farbloses Salz vom F. 158 bis 166⁰C (Sintern 155°C)

Ί~*Ί^ - -69° (c = 1%; Äthanol).

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 5,0 g des Salzes in 50 ml Essigsäureäthyl-

ester suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und mit 60 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Man erhält 2 klare Phasen. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über

MgSOu getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis zu einem Enddruck von 0,1 bis 0,2 Torr, bei 45 eingedampft. Man erhält 4,1 g (69 Prozent der Th.) (S)-1-_/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin in Form eines viskosen, fast glasartigen Materials

³⁵V^-OC_-T^⁵ = -112° (c = 1%; Äthanol).

L ' . - ; JT -

Γ . . ,

- 32- 218061

Beispiel 4

(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

Argon wird 1/4 Stunde durch eine kalte Lösung von 8,5 ml konzentriertem Ammoniak in 20 ml Wasser geleitet. Diese Lösung wird unter Kühlen und unter Argon zu 4,1 g (0,013 Mol) (S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin gegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gerührt, wobei nach etwa 15 Minuten eine blassgerbe Lösung' entsteht. Anschliessend wird weitere 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung mit 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Dieser Arbeitsgang und auch die folgenden Massnahmen werden soweit wie möglich unter Argon durchgeführt. Die wässrige Phase wird gerührt, abgekühlt, mit 30 ml Essigsäureäthylester überschichtet und portionsweise mit etwa 16 ml Salzsäure . (1 : 1) angesäuert. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 30 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen werden über MgSO|, getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,5 g (100 Prozent der Th.) (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin als farblosen, viskosen Sirup.

£&3^? = ~⁷²° ^(c = ¹°/°; Äthanol).

3,4 g des letztgenannten Produkts werden mit 20 ml Essigsäureäthylester behandelt, angerieben, mit 3Ö ml Hexan verdünnt und abgekühlt. Man erhält 2,6 g eines farblosen Fest-Stoffs vom F. 108 bis 110°C.

/~CV_7p⁵ = -77° (c= 1%; .Äthanol).

B e i-s ρ i e 1 5

(S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-diäthoxy-L-prolin

t) N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin-äthylester

λ !) in Λ¹· j? & '

- 33 - 2 1 80 6 ί

Gemäss Beispiel 3 (a) werden unter Verwendung von Ortho-

ameisensäuretriäthylester anstelle von Orthoameisen-,< Isäiaretrimethylester und unter Verwendung von Äthanol anstelle von Methanol 10,8 g N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin-äthylester in Form eines gelben Öls erhalten^

b) Jf-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin

10,8 g (0,03 Mol) des rohen Esters von Teil (a) werden gemäss 'Beispiel 4 (b) mit 70 ml In Natriumhydroxidlösung verseift. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol in Portionen von je 10 ml erhält man eine Lösung, die 10,5 g eines gelben viskosen Öls ergibt. Dieses Öl wird in 100 ml Diäthyläther gelöst und mit 3,0 g Cyclohexylamin behandelt. Nach Animp- , fen und Anreiben erhält man 8,3 g kristallines N-Carbobenzyloxy-4^-diäthoxy-L-prolin-cyclohexylaminsalz vom F. 123 bis 126°C (Sintern 114⁰C).

Ä7d^{6 =} "³²° ^{(C = 1%; Äthano1})· '

Dieses Material wird aus 20 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 7,0 g farbloses Salz vom F. 125 bis 128°C (Sintern 115⁰C)

l~kl^ - -31° (c = 1%; Äthanol).

Das N-Carbobenzyloxy-4 ,il-diäthoxy-L-prolin-cyclohexylaminsalz wird in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 20 ml 1 η Salzsäure behandelt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 40 ml 'zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die or-

„₀ ganischen Phasen werden vereinigt und über MgSOi, getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,6 g (56 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin als hellgelbes öl.

c) 4,4-Diäthoxy-L-prolin

Eine Lösung von 5,6 g (0,017 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-di-

218061

äthoxy-L-prolin in 180 ml Äthanol/Wasser (2 : 1) wird mit 2 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und 6 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 at geschüttelt. Das rohe, teilweise feste Produkt wird zuerst unter Äthanol und anschliessend unter Diäthyläther angerieben, wobei der EindampfVorgang jeweils wiederholt wird. Man erhält 3 g (91 Prozent d.Th.) 4,4-Diäthoxy-L-prolin als nahezu farblosen Feststoff vom F. 172 bis 174⁰C (Zers.; vorher allmähliches Dunkelwerden und Sintern). Γ"βί_7ρ⁶ = -40° (c = 1%; Methanol).

0I	25	H2O	52	C
		ber.:	52	,03
		gef.:	,22

H N 8,49 6,74

8,59 6,69 15

d) (S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4,4-diäthoxy-L-prolin

2,9 g (0,014 Mol) 4,4-Diäthoxy-L-prolin von Teil (c) und 3 g (0,017 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid werden in 3,5 ml Diäthyläther gelöst und in 35 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel 3 (d) umgesetzt. Man erhält 5,4 g·eines blassgelben viskosen Öls. Dieses ölige Produkt wird in 40 ml Essigsäureäthyl-ester mit 2,6 g Dicyclohexylamin behandelt und mit 60 ml Hexan verdünnt. Man erhält in 2 Ausbeuten 4,9 g (S)-1-_/_""(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-4,4-diäthoxy-L-prolin-dicyclohexylaminsalz vom F. 13.5 bis 138⁰C (Sintern 132⁰C). Nach Umkristallisation aus 15 ml heissem Essigsäureäthylester/ 45 ml Hexan erhält man 4,2 g kristallines farbloses Salz vom F. 138 bis 14O°C (Sintern 135⁰C). l~o( 7^⁶ = -63° (c = 1%; Äthanol);

23N ber.:	C 61	,33	9	H ,15	5	N ,30	6	S ,06
gef.:	61	,48	9	,55	5	,25	5	,91

^Γ -35-. 21806 1 ^Ί

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 4,2 g des Salzes in 40 ml Essigsäure-

r äthylester suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und mit 40- ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt.

Man erhält 2 Phasen. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 jnal mit je 50 ml Essigsäureäthylester ext?rahiärt. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSOj. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,0- g (61 Prozent d.Th.) (S)-1-_/"~3-(Acetylthio)~ 2-methyl-1-oxopropyl_7-4,4-diäthoxy-L-prolin als blassgelben, viskosen Sirup. .

Beispiel 6

(S)-4,4-Diäthoxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin

Argon wird 1/4 Stunde durch eine kalte Lösung von 5,5 ml konzentriertem Ammoniak in 13 ml Wasser geleitet. Die Lösung wird sodann unter Kühlen und unter Argon zu 3,0 g (0,0086 Mol) (S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-4,4-diäthoxy-L-prolin gegeben. Das Gemisch wird gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,4 g (92 Prozent d.Th.) (S-)-4, 4-Diäthoxy-1-(3-niercapto)-2-methyl-1-oxopropyl)~L-prolin als nahezu farblosen viskosen Sirup. /oc7ί:⁶ = -64° (c = 1%; Äthanol).

C	1	3H23NO5	. 0	,25	H2O	C	38	7	H	4	N	10	S
					ber.:	50,	68	7	,64	4	,52	10	,35
					gef.:	50,		,96	,78	,07

Beispiel?

/""2(S), 3S 7-2-/~3-fAcetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-6,10-dioxo-2-azaspiro/ 4.5 /decan-3-carbonsäure a) N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin

Durch Umsetzung von 8,2 g (0,031 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-gg keto-L-prolin und 45 ml (0,62 Mol) 1,3-Propandiol in 450 ml Benzol in Gegenwart von 500 mg p-Toluolsulfonsäure erhält

L . -T

21806 1

man 12,3 g eines rohen viskosen Esters. Dieses Produkt wird mit 70 ml 1 η Natriumhydroxidlösung verseift. Man erhält 10,6 g N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin in Form eines gelben Öls. Dieses Öl wird in 40 ml Äthanol/400 ml Diäthyläther gelöst und mit 3,2 g Cyclohexylamin behandelt. Man erhält 10,1 g N-Carbobenzyloxy-4, 4-trimethylendioxy-L-prolin-cyclohexylaminsalz vom F. 163 bis 165°C (Sintern 16O°C).

/öc_7p = -27° Cc = 1%; Äthanol). Nach Kristallisation von 9,8 g dieses Salzes aus 300 ml Acetonitril erhält man 9,5 g farbloses Cyclohexylaminsalz vom F. 165 bis 167 C (Sintern 162⁰C)

Λ"ο(_7ρ⁵ = -27° '(ο-= 1%; Äthanol.

^ 9,0 g des Cyclohexylaminsalzes werden in 40 ml Essigsäureät'hylester suspendiert. Die Suspension wird gerührt, gekühlt und mit 45 ml T η Salzsäure behandelt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die organisehen Phasen werden vereinigt und über MgSO₁. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7,1 g (75 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy— L-prolin in Form eines glasartigen Produkts.

b) 4,4-Trimethylendioxy-L-prolin

Eine Lösung von 7,1 g (0,022 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin in 200 ml Methanol/Wasser (2:1) wird in Gegenwart von 2 g 5% Palladlum-auf-Kohlenstoff hydriert. Man erhält 3,8 g (93 Prozent d.Th.) 4,4-Trimethylendioxy-L-prolinin Form eines nahezu fabrlosen Feststoffs vom F. 234 bis 236°C (Zers.; vorher allmähliches Dunkelwerden und Sintern)

£~ot_Jv⁵ - -36° (c = 0,"5%; Methanol/Wasser = 1 : 1).

C₈H₁₃NO₄ C H; N

ber.: 51,33 7,00 7,48 gef.: 51,42 7,11 7,40

^Γ .- 37 - .21 80 6.1- ^Ί

^ /~2(S),3S 7-2-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-6,10-dioxo-2-azaspiro/ 4,5 /decan-3-carbonsäure

. '-'. ' .is« S ι

3,7 g (0,02 Mol) 4,4-Trimethylendioxy-L-prolin werden mit 4,0 g (0,022 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 50 ml Wasser in Gegenwart von -Natriumcarbonat gemäss , Beispiel, 1 (§) acyliert. Man erhält 7,3g eines glasartigen Rohprodukts.

Dieses Produkt wird mit 3,6 g Dicyclohexylamin in 70 ml 10

Essigsäureäthylester in das Dicyclohexylaminsalz-übergeführt. Nach Animpfen und Anreiben fällt das kristalline Salz aus. Man erhält 7,5 g Dicyclohexylaminsalz vom F. bis 170⁰C (Sintern 166°C).

/~oc 7^⁶ = -59° (c = 1%; Äthanol) ~~ ~~ ^υ

Nach Umkristallisation aus 30 ml Acetonitril erhält man 6,5 g farbloses Salz vom F. 169 bis 171°C. /"o( 7? = - 63° (c = 1%; Äthanol).

— — U

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 6,4g des Salzes in 75 ml Essigsäureäthylester suspendiert und unter Rühren mit 75 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt, bis sich 2 Phasen bilden. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase

4 mal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die or-Zo

ganischen Phasen werden vereinigt und über MgS(X getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,3g (67 Prozent der Th.) £~2{S), 3S_7-2-_/~3-{Äcetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-6,10-dioxo-2-azaspiro_/_ 4,5__/decan-3-

carbonsäure in Form eines glasartigen Produkts. 30

Beispiele

/""2(S), 3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6, 10-dioxo-2-azaspiro /4,5 /decan-3-carbonsäure

4,3 g (0,013 Mol _/_~2(S), 3S_7-2-jT"3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-6 ,10-dioxo-2-azaspiro_/~4,5_/decan-3-carbon-

L _r -

' λ. λ a λ SA

-38- 218061

säure werden rait 8,5 ml konzentriertem Ammoniak in 20 ml Wasser gemäss Beispiel 2 hydrolysiert. Man erhält 0,9 g eines farblosen Feststoffs

/"T*. T?:⁵ = -64° (c = 0,5%; Äthanol).

Weitere 0,8 g Produkt erhält man durch Extraktion der wässrigen Phase mit Chloroform.

7_~~<x_7_D = -66°. Die beiden Ausbeuten werden in Chloroform gelöst, eingedampft und unter Diäthyläther angerieben. Nach nochmaligem Eindampfen erhält man 1,7 g (46 Prozent der Th.) _/f"2(S) ,3S_7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10~dioxo-2-azaspiro_/¥,57decan-3-carbonsäure vom F. 169 bis 171⁰C. (Sintern 167°C). ·

jTcx_7p⁶ = -71° (c = 1%; Methanol).

C₁₂H₁₉NO₅S C HN S

ber.: 49,81 6,62 4,84 11,08 gef.: 49,67 6,67 4,93 11,10

Beispiel'9

/~7(S),8S 7-7-/~3-/Äcetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-7-

:— '—ZT^—ζ —

aza-1,4-dithiaspiro/ 4,4 /nonan-8-carbonsäure

a) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin-methylester

Eine Lösung von 3,9 g (0,014 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin-methylester in 60 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 3 ml (0,036 Mol) Ä'thandithiol behandelt, auf 8° gekühlt und unter Argon mit 3 ml (0,024 Mol) Bortrifluorid-ätherat behandelt. Nach Entfernung des Kühlbads wird die blassgelbe Lösung 1 j weitere Stunde gerührt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Hierauf wird die Lösung gerührt, mit mehreren Stücken zerkleinertem Eis und anschliessend mit 20 ml Wasser behandelt. Nach Minuten werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase (50 ml) wird 3 mal mit je 30 ml zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO₁, getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels

Γ" . ·

218 0 6 1

mit einem Rotationsverdampfer erhält man 6 g (100 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin-methj^Leste'r In Form eines blassgelben Öls.

b) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin

|,4 g (etwa 0,0,18 Mol) des Methylesters von Teil (a) wer- * derv¹ in 65 ml ^Methanol gelöst. Die Lösung wird bei -1 bis 4°C tropfenweise mit 14,5 ml (0,029 Mol) 2 η Natriumhydroxidlösung behandelt und sodann 1 Stunde bei 0 C und über 10

Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird

. etwa die Hälfte des Lösungsmittels mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Die verbleibende Lösung wird mit 125 ml Wasser verdünnt, mit Diäthyläther gewaschen .(die Wasch- . · flüssigkeit wird verworfen), unter Kühlung mit 5 ml Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2 angesäuert und 4 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgS(X getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 6 g eines blassgelben viskosen Öls. Dieses Öl wird in 25 ml Äthanol gelöst, mit 1,8 g Cyclohexylamin in 5 ml Äthanol behandelt und mit 300 ml Diäthyläther verdünnt. Beim Animpfen und Anreiben fällt kristallines Cyclohexylaminsalz aus. Nach Kühlstel-len über Nacht erhält man 5,7 g N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-

L-prolin-cyclohexylaminsalz vom F. 205 bis 207 (Sintern

201°). Nach Umkristallisation aus 50 ml Äthanol/400 ml Diäthyläther erhält man 4,9 g farbloses Salz vom F. 207 bis 209⁰C(Sintern 201⁰C)

ο_Λ /~<* "/"η⁵ = -¹5° (c = 1%; Chloroform).

4,8 g des Cyclohexylaminsalzes werden in 25 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 25 ml 1 η Salzsäure behandelt. Nach Bildung von 2 klaren Phasen werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 25 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die ver-

..." "° - 218061

einigten organischen Phasen werden über MgSO₁. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,8 g (62 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-UjU-äthylendithio-L-prolin als blassgelben viskosen Sirup.

c) 4,U-A'thylendithio-L-prolin-hydrobromid

3,7 g (0,011 Mol) N-Carbobenzyloxy^^-äthylendithio-L-prolin werden mit 20 ml Bromwasserstoff in Essigsäure (30 bis 32 Prozent) behandelt, lose verschlossen und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Mischen erweist sich aufgrund der Viskosität des Ausgangsmaterials als schwierig. Das Ausgangsmaterial wird soweit wie möglich mit einem Spatel aufgebrochen. Dabei beginnt sich ein kristallines Pro--'/ dukt abzuscheiden. Zusätzliche Mengen an Bromwasserstoff ·

in Essigsäure werden nach 15 Minuten (10 ml) und nach 25 Minuten (5 ml) zugesetzt. Sodann wird bis zu einer Gesamtzeit von 35 Minuten weiter gerührt. Durch Zusatz von 250 ml Diäthyläther wird die Fällung des Produkts vervollständigt. Nach 15-minütigem Kühlen wird das cremefarbene Material unter Stickstoff abfiltriert, mit Diäthyläther ge-

und unter vermindertem Druck waschen und/getrocknet. Man erhält 2,7 g 4 , 4-Ä'thylendithio-L-prolin-hydrobromid vom F. 240 bis 242°C (Zers.; Sintern und Dunkelfärbung ab etwa 200⁰C). ·

£oc_Tq⁶ - -40° (c = 0,5%; Chloroform/Methanol = 1:1).

d) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-7-aza-1,4-dithiaspiro/ 4,4 /nonan-8-carbonsäure

Eine Lösung von 2,6 g (0,0091 Mol) 4,4-Äthylendithio-L-prolin-hydrobromid in 25 ml Wasser wird auf 5°C gekühlt und durch Zugabe einer 25-prozentigen Natriumcarbonatlösung (Gew./Vol.) auf den pH-Wert 8,2 gebracht. Unter fortdauerndem Rühren und Kühlen wird eine Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 2,5 ml Diäthyläther portionsweise zugesetzt, wobei der pH-VIert durch tropfenweise Zugabe von 25-prozentiger Natriumcarbonatlösung

-¹¹¹- 218061

V im Bereich von 7,5 bis 8,2 gehalten wird. Nach Stabilisation des pH-Werts im Bereich von 8,2 bis 8,5 (nach etwa 15 χ Minuten) wird weiter gerührt und gekühlt (insgesamt 1 Stunde).

Sodann wird die Lösung mit 25 ml Essigsäureäthylester gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen), mit 25 ml Essigsäureäthylester überschichtet,'gekühlt, gerührt, vorsichtfg mit Salzsäure (1. : 1) auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 25 ml zu-

^ sätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSCL getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck an; Schluss 0,2 Torr beträgt. Man erhält 2,6 g eines sirupösen Produkts, das zu kristallisieren beginnt. Dieses Produkt wird in 30 ΐηΓ Essigsäureäthylester mit 1,5 g Dicyclohexylamin behandelt. Man erhält 3,0 g farbloses Dicyclohexylaminsalz vom F. 176 bis 178°C (Sintern 170⁰C)

/~cx_7p = -55° (c = 1%; Äthanol). Dieses Produkt wird in einem Mörser mit 15 ml Acetonitril verrieben, 1 Stunde ge-

kühlt, filtriert und mit 5 ml kaltem Acetonitril und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,9 g Dicyclohexylaminsalz vom F. 177 bis 179°C (Sintern 172°C). Γα 7J:⁶ = -56° (c = 1%; Äthanol).

C₁₃H₁₉NO₄S . C₁₂H₂₃N C H N S

ber.: 56,56 7,98 5,28 18,12 gef.: 56,21 8,18 5,05 18,00

Das vorgenannte Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure 30

übergeführt, indem man 2,8 g Salz in 30 ml Essigsäureäthylester suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und mit 30 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Man erhält 2 klare Phasen. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 30 ml Essigsäureäthylester ex-

' trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über

^Γ .«-. 21 80 61

MgSO₁. getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei am Schluss ein Druck von 0,1 bis 0,2 Torr bei 45° herrscht.

Man erhält 2,0 g (63 Prozent der Th.) /J(S), 8S_7-7W~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-7-aza-1 , ^-αΙΐηίβΒρίΓοΤΤΓ.^^ δ nonan-8-carbonsäure als farblosen Feststoff vom F. 125 bis

126°C (Sintern 122°). /

/"of T^⁶ = -101° (c = 1%; Äthanol).

Beispie. 110.

/""7(S) ,8s 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-7-aza-1, 4-dithiaspiro/~"4.4 7nonan-8-carbonsäure

Argon wird 15 Minuten durch eine kalte Lösung von 3,5 ml konzentriertem Ammoniak in 8,5 ml Wasser geleitet. Die Lö- .· sung wird unter Kühlung und unter Argon zu 1,9 g (0,0054 Mol) i~7(S),8S_7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-7-aza-1,4-dithiaspiro_A 4.4_/nonan-8-carbonsäure gegeben. Das' Gemisch wird in einem Eisbad gerührt, bis eine Lösung entsteht. Sodann wird weitere 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die Lösung mit 15 ml Essigsäureäthylester unter Argon extrahiert. Die wässrige Phase wird gekühlt, gerührt, mit 15 ml Essigsäureäthylester überschichtet und portionsweise mit etwa 6,5 ml Salzsäure (1 : 1) angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 15 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen werden über MgSO₁^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen glasartigen Rückstand, der beim Verreiben unter Diäthylester erstarrt. Der Eindampf-

_on Vorgang wird wiederholt. Das erhaltene farblose Produkt wird 30

in 30 ml Hexan suspendiert, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,4 g (84 Prozent d.Th.) /~7(S) ,8S_7-7-(3-Mercapto-2-_:methyl-1-oxopropyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro^ 4.4_/nonan-8-carbonsäure vom F. 116 bis -_K 118°C (Sintern 105°C). -

ToU£ = -M (c = 1%; Äthanol).

Γ .. _ Λ 4 «3» A / 4

- 43 - 21

be r.:	42	,97	5	,57	4	,56	31	,29	100%
gef. :	42	,70	5	,71	4	,54	31	,16	100%

' 'Beispiel 11

,8S T-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspirö/ 4.5 /decan-8-carbonsäure

a) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acebylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4 .5 /decan-8-carbonsäure

Gemäss Beispiel T wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-Carbobenzyloxy-5-keto-L-pipecolinsäure anstelle von N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin in Teil (c) und anschliessend gemäss dem Verfahren von Teil (d) und (e) /~7(S) ,8S_7-7-jf"3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.5_/decan-8-carbonsäure hergestellt.

b) /~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.5 /decan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält J_ 7(S),8S_/-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro- l_ 4 .5__/decan-8-carbonsäure.

Beispiel12

,2S 7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-5,5-dimethoxy-2-piperidinearbonsäure a) /~1(S),2S 7-ί-/~3-(Acetylthio-2-methyl-1-oxo.propyl 7- 5 _>5-dimethoxy-2-p'iperidincarbonsäure

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 erhält man unter Ver-Wendung von N-Carbobenzyloxy-S-keto-L-pipecolinsäure anstelle von N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin in Teil (a) /"1(S) ,2S_7-1-_/_~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-5,5

dimethoxy-2-piperidincarbonsäure

35

^r I,,,'- 21 80 6 1

b) /""1(S) ,2S 7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-5,5-dimethoxy-2-piperidincarbonsäure ,

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält /~~1(S),2S 7-1-."" ""

(3-Mercapto-2-methyl-i-oxopropyl)-5,5-dimethoxy-2-piperidin carbonsäure.

Beispiel 13

/~~1(S) ,2- 7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-

^c -* — ^c " ² .

dimethoxy-2-piperidincarbonsäure

a) /~1(S),2^ 7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-2-piperadincarbonsäure

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-Carbobenzyloxy-4-keto-2-pipecolinsäure anstelle von N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin in Teil (a) Γ Λ (S), 2ί_7-1 -/~3-{Acetyl thio) -2-me thyl-1 -oxopropyl_7-4 ,4-dimethoxy-2-piperidincarbonsäure.

b) /""KS),2- 7-1- /~3-Mercapto-2-methyl·-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-2-piperidincarbonsäure

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält ]_ 1 (S)",2-_/-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-2-piperidin carbonsäure.

. Bei-spiel 14

£ 3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10-dithia-2-azaspiro/~4.5 /decan-3-carbonsäure

a)/~2(S),3S 7-2-/3^Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10-dithia-2-azaspiro/~4.5 7decan-3-carbonsäure

Gemäss Beispiel 9 erhält man unter Verwendung von 1,3-Propandithiol anstelle, von fithandithiol in Teil (a) /"2(S),3S_7 2-_/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-6,10-dithi -2-azaspiro_/~4,5_7decan-3-carbonsäure.

^Γ -45- 21 8 0 6.1

b) /~2(S),3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10-dithia-2-azaspiro/ 4.5 /decan-3-carbonsäure

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss dem Verfahren von Bei- spiel 10 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält _T"2(S),3S_7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10-dithia-2-azaspiro_/_ 4.5_/decan-3-carbonsäure.

B e i s ρ i e 1 15

/~*7(S) ,8S 7~7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1-oxo-4-thia-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

a) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1-oxo-4-thia-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Mercapto

._ äthanol anstelle von Äthylenglykol in Teil (c) /~7(S),8s7-ίο ^^ — —

1-J_ 3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-1-oxo-4-thia-7-azaspiro_/_ 4.4_7nonan-8-carbonsäure.

b) /~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1-oxo-4-thia-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält _/J~7(S) ,8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1-oxo-4-thia-7-azaspiro- j_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure.

Beispiel 16

(8s)-7-/~3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyi 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4 .4 /nonan-8-carbonsäure (Isomere A und B) ' '

a) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionsäure

10 g (0,071 Mol) (X-Trifluormethylacrylsäure (hergestellt gemäss J.Chem. Sqc, 1954, S. 371) werden in einem Salz/ Eis/Wasser-Bad gekühlt und unter Rühren portionsweise mit 5,7 ml (0,075 Mol) 97-prozentiger Thiolessigsäure behandelt.

Nach der Zugabe wird die gelbe Flüssigkeit 1 Stunde in der

L . J~

-*⁶- 218061

Kälte gerührt. Anschliessend lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Bei der Destillation erhält man 14 g (91 Prozent d.Th.) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionsäure als hellgelbes öl vom Kp. 149 bis 153°C/ 13 Torr. Das Material erstarrt bei Lagerung in der Kälte.

b) D _>L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionylchlorid

7 g (0,032 Mol) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionsäure werden mit 18 ml (0,25 Mol) redestilliertem Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids mit einem Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält 6,8 g D,L-3-(Acetyl-· thio)-2-trifluormethylpropionylchlorid als hellgelbes öl. vom Kp. 80 bis 82°C/16 Torr.

c) (8S)-7-/~3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl 7-1 ,ll-dioxo-T-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

(Isomere A und B)

2,4 g (0,014 Mol) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin werden mit 3,4 g (0,014 Mol) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionylchlorid in 40 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel 1 (e) umgesetzt. Man erhält 4,5 g eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 126 bis 145°C (Sintern 115°C)

/~k T^⁵ = -34° (c = 1%; Äthanol).

4,2 g des Diastereoisomerengemisches werden in 45 ml Diäthyläther suspendiert, 2 Stunden gerührt und 20 Minuten gekühlt. Der ungelöste Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 2,7 g Produkt vom F. 166 bis 172°C (Sintern 14O°C) Jjxjft⁵ = -62° (c r 1%; Äthanol).

Dieses Material wird sodann in einem Mörser mit 25 ml Diäthyläther zermahlen, nach 15 Minuten filtriert, mit etwas

- *7 - 2 18061

Diäthyläther gewaschen und wieder an der Luft getrocknet. Man erhält 2,1 g Produkt vom F. 172 bis 177°C (Sintern 143°C). Nach Kristallisation aus 11 ml siedendem Isopropanol und nach Abkühlen über Nacht erhält man 1,55 g (8S)-7-_/~3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl_7-1, 4-dioxo-7-azaspiro^ 4.4_/nonan-8-carbonsäure (Isomerös A) als farblosen Feststoff vom F. 192 bis 194°C (Sintern 183°C). jfc<_7p⁵ = -32° (c = 1%; Äthanol)

Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe weist einen

F. von 193 bis 195⁰C (Sintern 184°C) auf. rbc^/p⁵ = -13^° (c = 1%; Äthanol).

Das Isomere B wird erhalten, indem man die vorerwähnten Diäthyläther- und Isopropanolfiltrate vereinigt. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 2,2 g eines blassgelben Feststoffs vom F. 108 bis 109°C (Sintern 95°C). · · ·

./~<*_7p⁵ = + 30° (c = 1%; Äthanol).

Dieses Material wird durch Kristallisation aus 6 ml Iso-

propanol gereinigt. Man erhält 1,2 g eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 153 bis 155°C (Sintern 130⁰C).

/,o(_/_D = +40 (c = 1%; Äthanol). Nach Kristallisation aus 4 ml Essigsäureäthylester/6 ml Hexan erhält man 1,1 g (8S)-7-/~~3-Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro_£ 4 .4_/nonan-8-carbonsäure (Isomeres

B) vom F. 153 bis 155°C (Sintern 141°C).

/~cK_7p⁵ = + 41° (c = 1%; Äthanol).

Beispiel Ί7 30

(8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1,4- dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonän-8-carbonsäure (Isomeres A)

1j45 g (0,0039 Mol) des Isomeren A von Beispiel 16 werden gemäss Beispiel 2 1 Stunde mit 2,5 ml konzentriertem Ammoniak in,6 ml Wasser hydrolysiert. Man erhält 1,25 g (97 Prozent

S	C	12	4	H	4	N	9	S	17	F
ber. :	40,	10	4	,28	4	,25	9	,74	17	,31
gef.:	40,		,43	,51	,63	,10

^Γ .»β- 2 1 80 6 1

d. Th.) (8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1, 4-dioxo-7-azaspiro_J/_~~4.4_7nonan-8-carbonsäure (Isomeres A) als glasartiges Produkt. ' /~cC 7?⁵ = -61° (c = 1%; Äthanol).

Dünnschichtchromatographie: R_f-Wert 0,40 (95 : 5 : 5 = Me thylenchlorid : Methanol ·: Essigsäure; Sichtbarmachung SH Reagens, PMA und Erwärmen). / -

Die vorgenannte Säure wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1-Adamantanamin behandelt. Man erhält das 1- Adamantanaminsalz vom F. 213 bis 215°C (Zers.). _/_~QWp⁵ = -47° (c = 1%; Methanol). .

Beispiel 18

(8S)-7-(2-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxoy-azaspiro/ 4.-4 /nonan-8-carbonsäure (Isomeres B)

1,05 g (0,0028 Mol) des Isomeren B von Beispiel 16 werden gemäss Beispiel 2 mit 2 ml konzentriertem Ammoniak in 5 ml Wasser hydrolysiert. Man erhält 0,9 g (97 Prozent d.Th.) (8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure (Isomeres B) als blassgelben viskosen Sirup.

. Γο( 7„⁵ = -16° (c = 1%; Äthanol). Das Material erstarrt zu einem wachsartigen Feststoff vom F. 61 bis 64 C (Sintern 55⁰C).

C₁H₁₁₁F-NCVS . 0,25 HOC H N SF

1114 3 5s

ber.:39,58 4,38 4,20 9,61 17,01 gef.:39,60 4,28 4,26 9,62 16,89

-49- 2180 6-1

B e i s ρ i e 1 19 1-/~3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl T-4, H-

: dimethoxy-L-prolin

(Isomere A und B)

Gemäss Beispiel 16 erhält man unter Verwendung von 4,4-Di-

methoxy-L-prolin anstelle von 4,4-Äthylendioxy-L-prolin in Teil (c) 1-/ 3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl_/-4,4-dimethoxy-L-prolin als razemisches Gemisch. Dieses Geraisch kann gemäss Beispiel 16 in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

B e i s ρ i e 1 20

1-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy- · L-prolin . .

(Isomere A und B)

Die einzelnen Isomeren von Beispiel 19 werden gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält die Isomeren A und B.

-.Beispiel' 21

/ 7(S),8S /-7-(3-Mercapto-2-mercäptomethyl-1-oxopropyl)-1 ^-dioxo^-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure a) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-T- oxopropyl /-1 ,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbon- säure

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von D-2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionylchlorid anstelle von D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in Teil (e) /~~7(S), — — ~ —

8S__/-7-j!_ 3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-1-oxopropyl_/-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4__/nonan-8-carbonsäure.

b)/~7(S), 8 S 7-7-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-1-oxopropvD-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure

^—^ ² ^ :

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält ]_ 7(S),8S_/-

L . .

^Γ - 50 - 21 806 1

7-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_/nonan-8-carbqnsäure.

Beispiel 22

(S)-1-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-1-oxopropyl)-4,4-dime thoxy-L-prolin ' ^:

a) (S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-1-oxopropyl /-4,4-dimethoxy-L-prolin

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von D-2-Acetylthiomethyl-S-acetylthiopropionylchlorid anstelle von D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in Teil (d)(S)-1- J_ 3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-1-oxopropyl_/-4,4-dimethoxy-L-prolin. ··

b) (S)-I-C3-Mercapto-2-mercaptomethyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-1-(3-Mer-

capto-2-mercaptomethyl-i-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

Beispiel 23

(8S)-7-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-1,4-dioxo- 7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

———j .

a) 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäure · ·

12,5 g (0,094 Mol) 2-(Methylthio)-acrylsäuremethylester (hergestellt aus 2-Chloracrylsäuremethylester gemäss Gundes mann und Mitarb., Chemische Berichte, Bd. 94 (1916), S.

3254) werden unter Eiskühlung mit 94 ml 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung gerührt. Sodann lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es. 5 Stunden. Die erhaltene Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen und anschliessend mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Der feste Niederschlag wird in Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit gesättigter Na-

-si- 21806 1

' triumchloridlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(Methylthio)-acrylsäure als festen Rückstand vom F. 70 bis 75°C, der sofort zur nachfolgenden Umsetzung eingesetzt wird.

Äquimolare Mengen 2-(Methylthio)-acrylsäure und Thiol- * essigsäure werden unter. Argon vermischt und mehrere Stunden bei 80°C gerührt. Man erhält 3-(Acetylthio)-2-(methyl-

thio)-propionsäure

10

,b) 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid

3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäure wird 2 Stunden in Thionylchlorid unter Rückfluss erwärmt. Anschlies'send · . wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid destilliert. Das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid.

c) (8S)-7-/~3-(Acetylthio)-2-methylthio-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid umgesetzt. Man erhält (8S)-7-/"3-(Acetylthio)-2-methylthio-1-oxopropyl_/-1 ,4-dioxo-7-azaspiro_/_~"4.4_/nonan-8-carbonsäure.

d) (SS^-O-Mercapto^-methylthio-i-oxopropyD-i ,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 Tnonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil (c) wird gemäss Beispiel 2 mit kon-

zentriertem Ammoniak behandelt. Man erhält (8S)-7-(3-Mercapto-2-methylthio-i-oxöpropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-

Beispiel 24

l_(3_Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

^r -sz- 21 80 61 ^η

a) 1-/~3-(Acethylthio)-2-methylthio-1-oxopropyl 7-4,itdime thoxy-L-prolin

Gemäss Beispiel 3 (d) wird 4,4-Dimethoxy-L-prolin mit 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid umgesetzt. Man erhält λ-]_ 3-(Acetylthio)-2-methylthio-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.

b) 1-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

B e i s ρ i e 1 25 (8S)-7-(3-Mercapto-I-oxopropyl)-1^-dioxo-T-azaspiro- / 4.4 /nonan-8-carbonsäure·

a) (8S)-7-/~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl 7-1 ,4-d'ioxo-7-azaspiro/ 4.4/nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit

S-Acetylthiopropionylchlorid umgesetzt. Man erhält (8S)-7-jT~3-{Acetylthio)-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro_/~*4.4__7-.. nonan-8-carbonsäure.

b) (8S)-7-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-

/~4.4 /nonan-8-carbonsäure -

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(3-3Q Mercapto-i-oxopropyD-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure.

B e .i s pi e 1 26

1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4_y4-dimethoxy-L-prolin a) 1-/"~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin

4,4-Diinethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit L . J-

^Γ -53- 218061

3-Aeetylthiopropionylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-/_ 3-(Acetylthio)-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin.

b) 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit kon-

^ ^! zentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

_n B e i s ρ i e 1 27

(8S)-7-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro- / 4.4 /nonan-8-carbonsäure

a) (8S)-7-/~4-(Acetylthio)-1-oxobutyl 7-1,4-dioxo-7-

azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure .· -.

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit 4-Acetylthiobutyroylchlorid umgesetzt. Man erhält 8(S)-7- ]_ 4-(Acetylthio)-1-oxobutyl_/-1 ,4-dioxo-7-azaspirOj/_ 4.4_7-nonan-8-carbonsäure.

b) (8S)-7-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro- / 4.4 /nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(4-

V— ,„ ι, ·

Mercapto-1-oxobutyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro^ 4.4__/nonan-8-carbonsäure. .

B e i s ρ i e 1 28 1-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

a) 1-/~4-(Acetylthio)-1-oxobutyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin

4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit 4-Acetylthiobutyroylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-_/_ 4-(Acetylthio)-1-oxobutyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.

b) T-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

:

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit kon-

^Γ -5\- 21 80 6 1

zentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

B e i s ρ i e 1 29 (8S)-7-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-1 ,4-dioxo-7-azaspiro·- /~4.4 Tnonan-8-carbonsäure " .

a) (8S)-7-/~2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit '" Acetylthioacetylchlorid umgesetzt. Man erhält (8S)-7-/~2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl_7-1,4-dioxo-7-azäspiro7/4.4j7 nonan-8-oarbonsäure.

b) (8s)-7-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-

-~

/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält -(8S)-7-(2-Mercapto-1-oxoäthyl )-1,4-dioxo-7-azaspiro_/~"4.4_7nonan-8-carbonsäure.

B e i s ρ i e 1 30

1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin a) 1-/~2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin \ .

4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit Acetylthioacetylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-_/_ 2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl_/-4,4-dimethoxy-L-prolin.

b) 1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

L . J -

-55 - 21 80 6 1

Beispiel 31

(8S)-7-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-1,^-dioxo-7-azaspiro/i 4.4 /nonan-8-carbonsäure

a) (8S)-7~/~3-(Acetylbhio)--2_>2-dimethyl-1-oxopropyl 7-1,^-dioxo-T-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 Ce) mit 3-Acetylthio-2,2-dimethylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält(8S)-7-/~3-(Acetylthio)-2,2-diraethyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure.

' b) (8S)^-7-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil (a) wird mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl )-1 ,4-dioxo-7-azaspiro_/^ 4.4_7-nonan-8-carbonsäure.

Beispiel 32 1-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

a) 1-/~3-(Acetylthio)-2,2-dimethyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin

4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit

3-Acetylthio-2,2-dimethylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-_/~3-( Acetylthio)-'2,2-dimethyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.

b) 1-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy

ι ' ι ·

L-prolm

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

Γ Π

-⁵⁶ - 21 80 6 1

Beispiel 33

/""7(S) _t8S 7-7-(3-Mercapto-2-Äthyl-1-oxopropyl 7-t,4-dioxo-7*-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure '

a) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-äthyl-1-oxopropyl 7-1,4~dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit D-3-Acetylthio-2-äthylpropionylchlorid umgesetzt. Man'erhält ./."7(S),8S_7-7-/~3-( Acetylthio)-2-äthyl-1 -oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure.

b) /~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält J_ 7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-l, 4-dioxo-7-azaspiro-/ 4.4_/nonan-8-carbonsäure.

Beispiel 34

(S)-1-(3-Mercapto-2-äthyl·-1-oxopropyl-4,4-dimethoxy-L-prolin

a) (S)-W~3-(Acetylthio)-2-äthyl-1-oxopropyl 7-4,4-ditnethoxy-L-prolin

4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d)_ mit D-3~Acetylthio-2-äthylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält (S)-1-_/~3-( Acetyl thio)-2-äthyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.

b) (S)-1-(3-Mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-

L-prolin 30

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-1-(3-Mercapto-2-äthyl-1-oxoprppyl)-4 ,4-climethoxy-L-prolin.

L . . J -

-"-' 21 80 6 1

B e i s ρ i e 1 35

/~8S 7-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-7-.,;-aza-i ,4-dfthiaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

a) 3-/~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl 7-thio 7-2-trifluor-. methylpropionylchlorid

Ein unverdünntes Gemisch aus 3,9 g 1-Trifluormethylacrylsäure und '4,3 g 4-Methoxybenzylthiol wird 1 Stunde bei 100 bis 110 C gerührt. Anschliessend lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält "i-J_ J_ (4-Methoxy)-phenylmethyl_7-thio_7-2-trifluormethylpropionylsäure vom F. 72 bis 74°C.

Durch Behandlung dieser Säure mit Thionylchlorid erhält man

— — —_ —

3,~X L (4-Methoxy)-phenylmethyl_/-thio_/-2-trifluormethylpropionylchlorid.

b) / 8S l-l-l 3-/ / (4-Methoxy)-phenylmethyl Athio / -2-trifluormethyl-1-oxopropyl / 4.4 /nonan-8-carbcnsäure

_ · trifluormethyl-1-oxopropyl /-7-aza-1,4-dithiaspiro-

Das 3-J_ l_ (4-Methoxy)-phenylmethyl_/-thio_/-2-trifluormethylpropionylchlorid von Teil (a) wird gemäss Beispiel 9 (d) mit 4,4-fithylendithio-L-prolin umgesetzt. Man erhält _/~8S_7-7W~3-/7Z~(4-Methoxy)-phenylmethyl_7-thio_7- -2-trifluormethyl-1-oxopropyl_7-7-aza-1,4-dithiaspiro/4._47-nonan-8-carbonsäure.

^c) ~ /~8S 7-7-._r(3

ρ ropyl)-7-aza-1 ,4-dithiaspiro/~4 .4 /nonan-8-carbonsäure

Das Produkt von Teil (b) wird unter Stickstoff mit Trifluoressigsäure und Anisol vermischt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand /~8S 7-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxo-— — _ _i

propyl )-7-aza-1,4-dithiaspiro_/_ 4.4__/nonan-8-carbonsäure.

- 58 - 2 1 BQ & 1

Beispiel 36

/""*8S 7-7-(3-Mercapto-2-methylthio-1 -oxopropyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

a) 3- /~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl T-thio 7-2-methylthio- ** propionylchlorid

3-/~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl__7-thio_7-2-methylthiopropansäure, die gemäss Beispiel 10 der US-PS 4 116 962 hergestellt v/orden ist, wird mit Thionylchlorid behandelt.Man erhält 3-/~ /~~(4-Methoxy)-phenylmethyl 7-thio 7-2-methyl- ~ ~

thiopropionylchlorid.

b) /""8S 7-7-/~3- /~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl 7-thio 7-2-methylthio-1-oxopropyl /-7-aza-1,4-dithiaspiro/~4 .4 7-· nonan-8-carbonsäure

: — · - . .

3—_/ l_ (4-Methoxy)-phenylmethyl_7-thio_/-2-methylthiopropionylchlorid von Teil (a) wird gemäss Beispiel 9 (d) mit 4,4-Äthylendithio-L-prolin umgesetzt. Man erhält l_ 8S_7-7-7~3- ^7V~(4-Methoxy)-phenylmethyl_7-thio_7-2-methylthio-1-oxopropyl_/-7-aza-1,4-dithiaspiro_/_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure.

c) /""8S /-7-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure Das Produkt von Teil (b) wird unter Stickstoff mit Trifluor essigsäure und Anisol vermischt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand l_ 8S_/-7-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxo-propyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure. - -

Beispiel 37

/~7(S), 8S 7-7-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

a) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl 7-

1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan^-8-carbonsäure

- 59 - dL ι 'Q ν ö »

4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit D-S-Acetylthio-S-methylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhälft 7~7(S) ,8S_7-7-jf 3-{Acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure.

b) /~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-1,4- * d'ioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält ]_ 7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-3-niethyl-1-oxopropyl)-1 ,4-dioxo-7-azaspiro- _/~4.4_7nonan-8-carbonsäure.

B e i s ρ i e 1 38

(S)-1-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

a) (S)-1-/~3-(Acetylthi.o)-3-methyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin

4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit D-S-Acetylthio-S-methylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält (S)-W~3-{Acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.

b) (S)-1-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-4,4-d-imethoxy-L-prolin

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-1 — (3— Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin. ;

B e i s ρ i e 1 39 1-( 3-Mercapto-i-oxopropyl ).-4 , 4-dimethylthio-L-prolin a) 4-Keto-L-prolin-hydrobromid

4,0 g 0,015 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin werden mit 20 ml Bromwasserstoff in Essigsäure (30 bis 32 Pro-35

zent) versetzt. Das Gemisch wird innerhalb von 8 Minuten

2180 6 1

häufig aufgerührt. Danach (das Schäumen ist beendet) wird die gelb-orangefarbene Lösung mit 25 ml Diäthyläther überschichtet. 'Das kautschukartige Produkt wird verrieben. Der Diäthyläther wird verworfen. Der erhaltene klebrige Feststoff wird mit frischem Diäthyläther und schliesslich mit 50 ml Acetonitril verrieben. Man erhält 2,7 g (85 Prozent d.Th.) %-Keto-L-prolin_rhydrobromid als kristallinen Feststoff vom F. 153 bis 155°C (Zers.).

L&J^ - -⁴9° (c = ¹°/°; Wasser)

10

b) 1-/ 3-(Acetylthio-1-oxopropyl /-4-oxo-L-prolin

Eine Lösung von 4,1 g (0,0195 Mol) 4-Keto-L-prolin-hydrobromid in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5°C gekühlt und durch portionsweises Versetzen mit festem Natriumcar- '

bonat (das Schäumen wird durch Zusatz von einigen Tropfen Diäthyläther unter Kontrolle gehalten) auf den pH-Wert 8,0 gebracht, wozu etwa 2 g erforderlich sind.,Anschliessend wird unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung von 3|5 g (0,012 Mol) 3-Acetylthiopropanoylchlorid in 5 ml Essigsäureäthylester portionsweise mit einer Pipette zugegeben, wobei der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 25-prozentigen (Gew./Vol.) Natriumcarbonatlösung (etwa 10 ml) im Bereich von 7,0 bis 8,0 gehalten wird. Nach etwa 10 Minuten stabilisiert sich der pH-Wert im Bereich von 8,0 bis 8,4. Nach weiterem Rühren und Kühlen von insgesamt 1 Stunde wird die Lösung 2 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen, mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, gerührt, gekühlt, vorsichtig

mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 ange-30

säuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO^ getrocknet. Das Löge sungsmittel wird abgedampft, wobei sich am Schluss ein Druck von 0,2 Torr ergibt. Man erhält 4,8 g eines gelb-

218 0:6 1

orangefarbenen glasartigen Rückstands. Dieser Rückstand ,wird_sin 35 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von 3,5 g Dicyclohexylamin in 5 ml Essigsäureäthylester behandelt. Nach Animpfen und Anreiben fällt kristall!- nes λ~1_ 3-(Acetylthio-1-oxopropyl )_/-4-oxo-L-prolin-dicyOlohexylaminsalz aus. Nach Stehenlassen über Nacht erhält man 2,7 g eines nahezu farblosen Produkts vom F. 191 bis 193°C (Zers.)

/I* 7 ^⁶ = -24° (c = 1%; CHClO.

Dieses Dicyclohexylaminsalz wird gemäss Beispiel 1 (e) unter Verv/endung von Kaliumhydrogensulfat in die freie Säure übergeführt. Man erhält 3,7 g 1-_/~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl_/-4-oxo-L-prolin als blassgelben glasartigen Feststoff. .

c) 1-/~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl T-H , 4-dimethylthio-L-prolin

1-Z 3-(Acetylthio)-1-oxopropyl_M-oxo-L-prolin wird gemäss Beispiel 9 (a) mit Methylthiol umgesetzt. Man erhält 1-_/~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl_/-4,4-dimethylthio-L-prolin.

d) 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4,4-dimethylthio-L-prolin

" Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4,4-dimethylthio-L-prolin.

Beispiel 40 /""2(S) ,3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-8,8-

dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro/ 4.5 /decan-3-carbonsäure a) /~2(S) ,3S 7-2-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-' 8,8-dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro/ 4.5 /decan-3-

carbonsäure 35

21806 1

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2,2-Diemthyl-1,3-propandiol anstelle von Äthylenglykol in Teil (c) /~2(S),3S 7-2-/~3-{Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-8,8-dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro_/~4.5_7decan-3-carbon- säure.

b) /~2(S),3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)- 8,8-dimethyl-6,IO-dioxo-2-azaspiro/ 4.5 /decan-3-car— bonsäure .

Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält J_ 2(S), 3S_7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-8,8-dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro_-/~4.5_7decan-8-carbonsäure.

Beispiel 41

/""7(S),' 8S 7-7-(3-Mercap.to~2-methyl-1-oxopropyl)-1 ,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-2-methyl-8-carbonsäure a) N-Carbobenzyloxy-4,4-(1-methyläthylendioxy)-L-prolinmethylester

Ein Gemisch aus 8 g (0,025 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester von Beispiel 3 (a), 2,4 g (0,032 Mol) 1,2-Propandiol, 0,4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 400 ml Toluol wird auf die Rückflusstemperatur (110 bis 112°C) erwärmt. Die Rückflussmenge wird so eingestellt, dass das Lösungsmittel langsam mittels eines Dean-Stark-Rohrs in einen Messzylinder destilliert. Nachdem 80 ml Lösungsmittel aufgefangen sind, wird das gleiche Volumen an frischem Lösungsmittel über einen Tropftrichter in den Reaktionskolben gegeben. Während einer gesamten Rückflussdauer von 1 1/4 Stunden wird dieser Vorgang (Entfernen und Ersetzen von 80 ml Lösungsmittel) 4 mal wiederholt.

Anschliessend wird das Gemisch über Nacht stehengelassen und sodann 2 mal mit je 100 ml Vlasser gewaschen. Die vereinigten

21806 1

Waschflüssigkeiten werden mit 100 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSOj. getrocknet. Das Lösungsmittel wird mit einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Man erhält 8,2 g (99 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-(1-methyläthylendioxy)-L-prolin-methylester als gelbes viskoses öl.

b) N-Carbobenzyloxy-4,4-(1-methyläthylendioxy)-L-prolin

8,2 g (0,025 Mol) des rohen Methylesters von Teil (a) werden in 80 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei -1 bis 4 C tropfenweise mit 18 ml (0,036 Mol) 2 η Natriumhydroxidlösung versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde

bei 0 C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehenge-15

lassen. Nach Entfernen von etwa der Hälfte des Lösungsmittels mit einem Rotationsverdampfer wird die Lösung mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 100 ml Diäthyläther gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen), unter Kühlen mit 6,3 ml Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2 angesäuert und 4 mal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO₁, getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 8 g eines rot-orangefarbenen

_o_ viskosen Öls. Dieses Öl wird in 50 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird unter Rühren erwärmt und mit 3,8 g 1-Adamantanamin versetzt. Das entsprechende Salz fällt rasch aus. Nach Kühlstellen über Nacht wird das Material abfiltriert, mit kaltem Acetonitril und mit Diäthyläther gewaschen und

«_n unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 10,3 g rohes Adamantanaminsalz vom F. 202 bis 204⁰C (Zers.). /ö<7^⁶ = -13° ( c = 1%; Methanol).

Nach Verreiben mit 50 ml siedendem Acetonitril und anschliessendem Abkühlen erhält man 9,4 g eines blass-gelbbraunen Salzes vom F. 202 bis 204°C (Zers.). /~oC T^⁶ = - 13° (c = 1%; Methanol).

2180 6 1

Das vorstehende Adamantanaminsalz wird in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit 1 η Salzsäure behandelt. Nach Bildung von 2 klaren Phasen werden diese getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₁, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr bei 40° beträgt. Man erhält 5,8 g (72 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-(1-methyläthylendioxy)-L-prolin in Form eines gelb-orangefarbenen viskosen Sirups.

c) 4,4-(1-Methyläthylendioxy)-L-prolin .

Eine Lösung von 5,6 g (0,017 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-15

(1-methyläthylendioxy)-L-prolin in 150 ml Methanol/Wasser

(2 : 1) wird mit 1,6 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und 5 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 3 at geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten FiI-20

träte werden eingedampft, wobei der Druck am Schluss 0,1 bis 0,2 Torr beträgt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird in 200 ml Methanol suspendiert. Der nach Wiederholen des Eindampfvorgangs erhaltene Rückstand wird unter Di-

äthyläther angerieben. Sodann wird nochmals eingedampft. 25

Man erhält 3,0 g (94 Prozent d.Th.) 4,4-(1-Methyläthylendioxy)-L-prolin als blassen gelbbraunen Feststoff vom F. 219 bis. 221°C (Zers.; vorher allmähliche Dunkelfärbung und Sintern)

__rt /~U 7^⁵ = -22° (c = 1%; Äthanol/Wasser 1 :1).

*

d) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-

1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-2-methyl-8-carbonsäure

2,8 g (0,015 Mol) 4,4-(1-Methyläthylendioxy)-L-prolin werden gemäss Beispiel 1 (e) mit 3,0 g (0,017 Mol) D-3-Acetyl-

m — f

21806

thio-2-methylpropionylchlorid in 40 ml Wasser umgesetzt. Man erhält 5,0 g eines viskosen gelben Produkts. Dieses =* Prolukt wird %iit 2,8 g Dicyclohexylamin in 45 ml Essigsäureäthylester behandelt. Man erhält 4,2 g _/~7(S) ,8S_7-7-_/~3-( Acetyl thio)-2-methyl-1-oxo propyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_/nonan-2-methyl-8-carbonsäure-dicyclohexylaminsalz in Form eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 170 bis 172°C (Sintern 168°C)

/"Ι* 7^⁵ = -58° (c = 1%; Äthanol).

Nach Kristallisation aus 12 ml Acetonitril erhält man 3,85 g (51 Prozent d.Th.) farbloses Salz vom F. 170 bis 172°C (Sintern .168⁰C)

/-(X_7p⁵ = -57° (c = 1%; Äthanol). ·

^C14^H21^NO6^S * ^C12^H23^{N c H N s}

ber.:. 60,90 8,65 5,46 6,26

gef.: 60,93 8,72 5,43 6,35

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure überge- ^ führt, indem man 3,8 g des. Salzes in Essigsäureäthylester suspendiert und die Suspension unter Rühren mit 45 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Die erhaltenen 2 Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 4 mal mit 40 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die orga-

nischen Phasen werden vereinigt und über MgSO|, getrocknet.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,5 g (51 Prozent d.Th.) _T"7(S) ,8S_7-7-_/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4_7nonan-2-methyl- 8-carbonsäure als farblosen Feststoff vom F. 65 bis 68 C (Sintern 48°C).

⁵ - -100° (c = 1%; Äthanol).

e) /~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl--1-oxopropyl)-1,4-

dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-2-methyl-8-carbonsäure 35

Das Produkt von Teil (d) wird gemäss Beispiel 2 mit kon-

218061

zentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 2,05 g l_ T(S"), 8S__/-7-(3-Mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl )-1,4-dioxo-7-azaspiroj^ 4.U_/nonan-2-methyl-8-carbonsäure als viskoses farbloses Öl.

5 ,-.-τ

/ -25 D

= -57'

(c = 1%; Äthanol).

Beispiele^ bis 75

Gemäss Beispiel 41 werden die in Spalte I aufgeführten Dimethoxyverbindungen (oder deren Alkylester) mit dem in Spalte II angegebenen Diol oder Dithiol behandelt. Man erhält die in Spalte III aufgeführten Spiro-Zwischenprodukte. Nach Entfernung der N-Schutzgruppe (und der Alkylestergruppe) und Acylierung mit dem in Spalte IV angegebenen Acylchlorid erhält man das Produkt von Spalte V, das sodann zum Produkt von Spalte VI hydrolysiert werden kann.

Spalte I

H.C CH. -³O 0 -

ι Ι

Cbz-N

C-COOH

Spalte III

10

Cbz-N

C-COOH

,4

Spalte II

Xl	X2	IV
H	H	0 H C-Cl
Spalte

-67- 21 80 6 1

Spalte V

- O R„ R, O ^x 27'p

π ι⁴.!³ H . I I

_R -_C._S.(CH) C C N -——. C-COOH

8 m ,

I H

15 τ»

Spalte VI

20 ^R9 Λθ

^xi\ /

25 ^ C.

R. R. 0 -*2Τ'ρ 7"2'q

. 1⁴ I ³ Il I I

HS-(CH)-C-C N C-COOH

^m ι I

R ^H 30 ^R6

- 68 -

218061

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B e i s ρ i e 1 75 bis 124 Gemäss Beispiel 41 werden die disubstituierten Verbindungen von Spalte I (oder deren Alkylester) mit einem molaren Äquivalent des Alkohols oder Thiols von Spalte II behandelt. Man erhält die Verbindung von Spalte III. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die dimethoxysubstituierte Verbindung von Spalte I (oder deren Alkylester) mit einem molaren Überschuss des Alkohols oder Thiols von Spalte II zu behandeln, wodurch man die disubs.tituierte Verbindung der Spalte IV erhält. Nach Entfernen der N-Schutzgruppe (und der Alkylestergruppe) vom Zwischenprodukt der Spalte III 'bzw. IV und nach anschliessender Acylierung mit dem Säurechlorid von Spalte V erhält man die Produkte von Spalte VI bzw. VII. Diese Verbindungen können dann zu den Produkten der Spalte VIII bzw. IX hydrolysiert werden.

Spalte I Spalte II .

C.

(H₂C)_p (CH₂)_q

I '

N C-COOH

I H

- ^ΊΊ - 2 t 8 O 6 1

Spalte III Spalte IV

^Λι t P P

I¹ I² ?2 f₂

A / ² ^ / 2

^(H2f^JP ^^^ ^(H2^C)P · \kA

I I I I ² '

N C

H H

10 Cbz-N C-COOH Cbz-N C-COOH

Spalte V

0 R. R- 0

15 Il I⁴ I³ Il

R₀-C-S-(CH) -C—C-Cl ο ία ι

	R	R	.Spalte	(H2	VI	C	fj	\
	I4	j 3			R			(CH2)
	(CH)	-C - Rl			5l			I
		I					- C-COOH
		Rg					H
0		0	•	c)p
H		Il	I
R8-C-S-		-C-	M

- 78 - 21

Spalte VII

O R. R,

Il I⁴ I³ Il

R₈-C-S-(CH)_1n-C-C

C-COOH ι

Spalte VIII

R₁ R₂

Γ

RP Π /Η PI

I⁴ I³ H ²I

HS-(CH) -C-C N

πι C-COOH

21806 1

Spalte IX

HS-(CH)

R O

ι II

C— C

I ^Λ C-COOH

25

30

O, I

- 80 -

21

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^Γ - 86 -.· 21 80

B e is pi e 1 125 (S,S,S,S-)-7,7^>.-/'~Dithiob.is-(2-methyl-1-oxo-3,1-propandiyl) /-bis-/ 1,U-dioxa-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

3,0 g (0,0109 MoI) r"7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1, 4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure von Beispiel 2 werden in 80 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 η Natriumhydroxidlösung auf 6,5 ein-. gestellt. Diese Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit insgesamt 11 ml 0,5 m Jodlösung in 95-Prozentigem Äthanol . (6,34 g Jod/50 ml Lösung) versetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung im Bereich von 5,5 bis 6,5 gehalten wird. Nach 15 Minuten werden Spuren von überschüssigem Jod durch Zusatz von verdünnter Natriumthio-

sulfatlösung beseitigt. Die Lösung wird auf etwa 50 ml ein-15

geengt, abgekühlt und mit Salzsäure (1 : 1) angesäuert.

Sodann werden 30 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und gerührt.·Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 20

ml zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten 20

organischen Phasen werden über MgSO₁. getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Der spröde Rückstand wird unter Diäthyläther angerieben. Nach dem Eindampfen des Diäthyläthers erhält man 2,8 g blassgelben festen Rückstand. Dieses Produkt wird wieder in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 3 mal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₁. getrocknet. Nach Eindampfen und Verreiben mit Diäthyläther erhält man 2,ag (73 Prozent d.Th.) (S,S,S,S)-7,7^f-/~dithiobis-(2-methyl-1-oxo-3,i-propandiyl )_7bis Γ~λ,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_7nonan-8-carbonsäure als cremefarbenen amorphen Feststoff vom F. 61 bis 63°C (Schäumen; Sintern \, 5O⁰C).

£oi_/^ = -.92° (c = 1%; Äthanol)

	- -	87 -	6	2	H	1	4	80	6 1	S
H2O	C		6	,05		4	N		,31
ber. :	46	,63	,29	,94	11	,96
gef. :	46	,52	,63	10

Be i s ρ ie 1Ί26 (S,S,S,S)-7,7'-/~Dithiobis-(2-met'hyl·-oxo-3,1-propandiyl) 7-bis-Y 7-aza-1,4-dithiaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure

jf~7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-7-aza-1,4- ^O dithiaspiro_/^ 4.4_/nonan-8-carbonsäure von Beispiel 10 wird gemäss Beispiel 125 mit Jod umgesetzt. Man erhält (S,S,S.S)-7,7'-/~dithiobis-(2-methyl-1-oxo-3,1-propandiyl_)7-bis- ]_ 7-aza-1 ,4-dithiaspiro_/_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure.

Beispiel^?

(S,S,S,S)-1,1^t-/~Dithiobis-(2-methyl-1-oxo-3,1-propandiyl) 7-bis-/ 4 ,4-dimethoxy-L-prolin /

(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin von Beispiel 4 wird mit Jod gemäss Beispiel 125 umgesetzt. Man erhält (S,S,S,'S)-1 ,1 ^f-_/~Dithiobis-^-me-thyl-1-OXO-3,1-propandiyl )_7-bisT-_/_~~4,4-dimethoxy-L-prolin_7.

Beispiel 128

/""7(S),8(S) 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1, 4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure-methylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1 in Diäthyläther wird mit einem geringen Überschuss Diazomethan behandelt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das __n Lösungsmittel abgedampft. Man erhält /~7(S) ,8S 7-7-/~~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro- _/_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure-methylester.

Beispiel 129 /""7(S) ,8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure-methylester

- 88 - 21 80 Das Produkt von Beispiel 128 wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält J_ 7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro- - _/"~4.4_7nonan-8-carbonsäure-methylester.

. . . -

.Beispiel. 130

(S)-1-/~3-(Acetylthio)-2~methyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 3 in Diäthyläther 10

wird mit einem geringen Überschuss an Diazomethan behandelt.

Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält (S)-1-_/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester.

Beispiel 131

(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester

Das Produkt von Beispiel 130 wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolinmethylester.

B e i s ρ i e 1 132 Natriumsalz von /~7('S) , 8S 7-7-( 3-Mercapto-2-methyl-1-0X0- propyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4 Λ 7nonan-8-carbonsäure

Eine Lösung von 1,0 g des Produkts von Beispiel 2 wird in 10 ml.Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1 Äquivalent Natriumhydrogencarbonat behandelt. Nach Gefriertrocknung der Lösung erhält man.das Natriumsalz von l_ 7(S) ,8S_/-7-(3-Mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_7- ' nonan-8-carbonsäure.

Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung von Kalium-

hydrogencarbonat das entsprechende Kaliumsalz.

2130 6 1

Beispiel 133

Natriumsalz von (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin

1,0 g des Produkts von Beispiel 4 werden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1 Äquivalent Natriumhydrogencarbonat behandelt. Nach Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz von (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.

Auf ähnliche V/eise erhält man unter Verwendung von Kaliumhydrogencarbonat das entsprechende Kaliumsalz.

Beispiel 131. '

Es werden 1000 Tabletten der nachstehend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:

_/~7(S) ,8S_7-7-0-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure 100 mg

Maisstärke 50 mg

Gelatine 7,5 mg

mikrokristalline Cellulose

(Avicel) 25 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

185 mg

Der Wirkstoff und die Maisstärke werden mit einer wässrigen Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver zermahlen. Anschliessend werden die mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat unter Granulierung zugemischt. Das Gemisch wird sodann in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 100 mg verpresst.

35

- 90 - 21 806 1

Beispiel -135 Gemäss Beispiel 134 werden Tabletten mit einem Gehalt von je 100 mg (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin hergestellt.

.. - . ' '. ' . "

Beispiel 136

Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen werden 1000 Tabletten mit einem Gehalt an je 50 mg _/~7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-

— —

l_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure hergestellt.

jT"7(S) ,8S_7-7-(3-Mercapto-

2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-

dioxo-7-azaspiro_/_ 4.4__/- ^ nonan-8_rcarbonsäure 50 g

Lactose 100 g

mikrokristalline

Cellulose (Avicel) 150 g

Maisstärke 50 g

^ Magnesiumstearat 5 g

Wirkstoff, Lactose und mikrokristalline Cellulose werden vermischt und anschliessend mit der Maisstärke vermengt. Sodann wird das Magnesiumstearat zugesetzt. Das trockene ^⁵ Gemisch wird zu 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 355 mg und einem Wirkstoffgehalt von 50 mg verpresst. Die Tabletten werden mit einer Methylcelluloselösung (Methocel E 15), die Farbstoff mit einem Gehalt an Gelb Nr. 6 enthält, überzogen.

Beispiel- 137

Gemäss Beispiel 136 werden Tabletten mit einem Gehalt an jeweils 50 mg (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin hergestellt.

- 91 - 2 1 80 6

100	mg
7	mg
193	mg

Beispiel 138

Zweiteilige Nr. 1-Gelatinekapseln werden jeweils mit einem Gemisch aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen vermischt: Natriumsalz von V~7(S),8S_7-

7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxo-

propyl)-1|4-dioxo-7-azaspiro-

J_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure

Magnesiumstearat Lactose

Beispiel 139

Gemäss Beispiel 138 werden Gelatinekapseln mit einem Ge- ' halt an jeweils 100 mg Natriumsalz von (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin hergestellt.

Beispiel 140

Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen wird eine Injektionslösung hergestellt:

/_~7(s) _>8s_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro_/~4.4_T-nonan-8-carbonsäure 500 g

4-Hydroxybenzoesäure- ·

methylester - 5g

4-Hydroxybenzoesäure-

propylester 1g

Natriumchlorid 25 g

Wasser für Injektions

zwecke . ad 5 Liter

Wirkstoff, Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser gelöst und sodann auf ein Volumen von 5 Liter gebracht. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Fläschchen ge-

21806 1

bracht, die dann mit vorsterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen werden. Die Fläschchen enthalten jeweils 5 ml Injektionslösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 100 mg/ml.

.'..', .; ·. ' ' · .' ·..;. .

B e i s ρ i e 1 141

Gemäss Beispiel 140 wird eine Injektionslösung mit einem Gehalt an (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin hergestellt- 10

Beispiel 142

6000' Tabletten, die jeweils folgende Bestandteile enthalten, werden hergestellt:

V~7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-

l_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure 100 mg

Mikrokristalline Cellulose

(Avicel) 100 mg

Hydrochlorthiazid 12,5 mg

Lactose (U.S.Pharmakopöe) 113 mg

Maisstärke (U.S.Pharmakopöe) 17,5 mg

Stearinsäure (U.S.Pharmakopöe) 7 mg

- 350 mg

Die entsprechenden Mengen an Wirkstoff, Avicel und ein Teil der Stearinsäure werden vermischt. Die groben Bestandteile werden gemahlen und durch ein Sieb Nr. 2 gegeben. Anschlxessend werden Hydrochlorthiazid, Lactose, Maisstärke

und die restliche Stearinsäure zugemischt. Das Gemisch wird 30

in einer Tablettenpresse zu kapseiförmigen Tabletten von jeweils 350 mg Gewicht verpresst. Die Tabletten werden mit einer Rille versehen, so dass sie halbiert werden können.

218061

Beispiel

Gemäss Beispiel 142 werden Tabletten mit einem Gehalt an (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin und Hydrochlorthiazid hergestellt.

Ebenso können die Produkte der Beispiele 1, 3 und 6 bis 133 gemäss den Verfahren der Beispiele 134 bis 143 zu Arzneimitteln verarbeitet werden.

Claims (19)

1. - 9U---- · 21806 1

   Erfindunqsanspruch

   1· ;. Verfahren zur Herstellung von Ketal-

   und Thioketalderivaten von Mercaptoacylprolinen der allge-

   ⁵ meinen Formel I

   fi. fa

   R₄

   R₃ O

   R₅-S-(CH) -C -C

   C^-COOR

   in der

   R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, .

   R₁ und R₂ unabhängig voneinander niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, halogensubstituierte niedere Alkyl-, hydroxylsubstituierte niedere Alkylreste oder Reste der allgemeinen Formeln

   oder

   -^tCVn

   oder R₁ und R_? zusammen einen Polymethylenrest der allgemeinen Formel . .

   bedeuten,

   - 95 - 21 80 6 1

   X₁, Xp und X-, unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten,

   R-, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff atome, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, -(CHp) -SH- oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeuten,

   Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass Rg nur dann ein niederer Alkylrest ist, wenn R- ebenfalls einen niederen Alkylrest bedeutet,

   m den Wert 0, 1 oder 2 hat, ¹⁵ η /ien Wert 1, 2 oder 3 hat,

   ρ und q jeweils den Wert 1 oder 2 haben, mit der Massgabe, dass nicht beide den Wert 2 haben,

   ²⁰ t den Wert 2 oder 3 hat,

   R„ e%n Wasserstoffatom, einen C. n-Alkyl-, C₁ ^.-Alkoxy-, C- K-Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine

   Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet, 25

   Rq und R₁₀ beide Wasserstoffatome, beide niedere Alkylreste oder ein Rest davon ein Wasserstoffatom und der andere Rest einen niederen Alkyl-, halogensubstituierten

   niederen Alkyl- oder hydroxylsubstituierten niederen Al-

   kylrest oder einen Rest der allgemeinen Formeln

   (CH₀)
   35 2 η

   -(CH )

   oder 2 η

   218061

   bedeuten,

   Rc ein Wasserstoffatom, eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe oder, unter der Voraussetzung, dass weder R^ noch Rj, einen Rest der allgemeinen Formel -(CHp) -SH darstellen, ein Sulfid der allgemeinen Formel

   -C- C
   ¹ I
   R-

   ^(CH2'q C-COOR

   bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, dass man

   (1) ein substituiertes Prolin oder eine substituierte Pipecolinsäure der allgemeinen Formel

   HN-

   (CH₂!

   -COOR

   mit einer Säure der allgemeinen Formel

   .„. 218061

   f⁴ ι³

   R·—S—(CH) —G—COOH ο m ι

   · -

   in der R¹,- ein VJasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe bedeutet, kuppelt, oder

   10 (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (H₂C)₅, (CH₂)_q

   _|4 |3 υ

   (CH) C C N C COOR

   m ι *

   1t; R_-R-

   _|4 |3

   R ^H

   6 '

   in der R¹,- die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Alkohol oder Thiol der allgemeinen Formeln

   R₁X₁H, RpXpH oder ο

   < N

   umsetzt,

   wobei man ein Produkt erhält, in dem R₁- ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege oc entfernbare Schutzgruppe bedeutet, gegebenenfalls die Schutzgruppe unter Bildung eines Produkts, in dem R₁- ein Wasserstoffatom bedeutet, entfernt und gegebenenfalls

   2 1806

   V Produkte, in denen JL· ein Wasserstoffatom bedeutet, un-

   ¹O

   allgemeinen Formel bedeutet

   ter Bildung eines Produkts, in dem R,- einen Rest der
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass ρ den Wert 2 und q den Wert 1 hat.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass ρ den Viert 1 und q den Wert 2 hat.

   ^. Verfahren nach Punkt l, gekennzeichnet dadurch, dass ρ und q jeweils den Wert 1 haben.
4. 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch', dass X₁ und Xp unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₁ und R₂ jeweils C. _i.-Alkylresteoder 2 verbundene Methylenreste, R^ und R₁, jeweils Wasserstoffatome oder C₁ ^.-Alkylreste, Rf- ein Wasserstoffatom, einen C₁ ^-Alkanoyl- oder Benzoylrest und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet und m den Wert 0 oder 1 hat.
5. 6. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, dass X₁ und Xp jeweils Sauerstoffatome, R, R₁., R^ und Rg jeweils Wasserstoff atome, R₁ und R„ jeweils C^-Alkyl-

   - 99 - 2 18061

   reste oder jeweils Methylengruppen, die einen Athylendioxyring vervollständigen, und R-, eine Methylgruppe bedeutet und m den Wert 1 hat.

   7· Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, dass X₁-R₁ und X2~^R2 ^einen Äthylendioxyring vervollständigen.
6. 8. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, dass R ein Wasserstoffatom, R₂, ein Wasserstoffatom, R_ und R- jeweils C₁ ^-Alkylreste oder R,- ein Wasserstoffatom und R-j ein V/asserstoffatom, einen C₁ ,.-Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe, Rp. ein Wasserstoffatom, einen C ^-Alkanoyl- oder Benzoylrest, X₁ und X„ Sauerstoff- oder Schv/efelatome, R₁

   und Rp C^ii-Alkylreste, Reste der allgemeinen Formeln

   ' oder 20

   -<*ή i! < -^Cii2-ir t

   -CH

   bedeuten, m den Wert 0 oder 1 hat und R„ ein Wasser- · stoff-, Chlor-, Brom- öder Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet.

   ^ 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, dass R ein Wasserstoffatom, -R₂. ein Wasserstoffatom, R_ und R^ beide Methylgruppen oder Rg ein Wasserstoffatom und R_ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe, Rf- ein Wasser-. stoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, X₁ und Xp

   - loo - 2 1 SO 6 1

   die gleiche Bedeutung haben, R, und Rp Methyl- oder Äthylgruppen oder Reste der allgemeinen Formeln

   ^R7

   ""ff

   bedeuten, m den Wert 0 oder 1 hat Und R₇ ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppebedeutet.
7. 10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, dass

   R, R₁., R,- und Rg Wasserstoff atome, R~ eine Methylgruppe bedeuten, m den Wert l hat und R, und R₂ beide Methyloder Äthylgruppen bedeuten.
8. 11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, dass X₁ und Xp beide Sauerstoffatome bedeuten.
9. 12. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, dass 25

   man (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin herstellt.

   13· Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, dass

   man (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-di-30

   äthoxy-L-prolin herstellt.
10. 14. Verfahren nach Punkt 4,gekennzeichnet dadurch, dass R ein Wasserstoffatom, R₁, ein. Wasserstoffatom, R_ und R,-beide C₁ „-Alkylreste oder R^- ein Wasserstoffatom und 1-4 ο

    R_ ein Wasserstoffatom, einen C. ^-Alkylrest, eine Tri

    21806 1

    fluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe, R₁- ein Wasserstoffatom, einen C₁ ^.-Alkanoyl- oder Benzoylrest bedeuten, X₁-R₁ und XpRp unter Bildung eines der folgenden Reste verbunden sind .

    C—

    ^Rio ' -<o\ I ^Rio

    ^{10 H}2'

    OS I

    \/ 0

    p>/ "^-u oder / ^

    ti —V. ίΠ_ο · tr /-» /11

    2 2 - - . «₂C C.

    * ^! Il

    OO . ' '

    Rq und R₁₀ beide Wasserstoffatome oder beide C₁ j,-Alkylreste oder R_q ein V/asserstoffatom und R₁₀ einen C₁ jj-Alkylrest, hydroxylsubstituierten C₁ ^-Alkylrest oder halogensubstituierten C₁ 2,-Alkylrest bedeutet und m den Wert 0 oder 1 hat.
11. 15. Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, dass R₀ und R_1n beide Wasserstoffatome oder R_q ein Wasserstoffatom und R₁₀ eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet.

    - 102 - 218061
12. 16. Verfahren nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, dass R ein Wasserstoffatom, R₁. ein Wasserstoffatom. R- und Rr beide Methylgruppen oder R,- ein Wasserstoffatom und R_ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe, R₅ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet und X₁-R₁ und Xp-Rp unter Bildung eines der folgenden Reste verbunden sind

    K-C-CH, H₉C CH-CH.,

    ²II^{2 Z}\ I - ³.

    H₂C CH₂ , H₂C — CH-CH₃

    i I Il

    H.C CH HC CH

    ¹Y I · oder I \
13. 17. Verfahren nach Punkt 16, gekennzeichnet dadurch,.dass R, R₁., R₁- und R^ Wasserstoff atome und R-. eine Methylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat.
14. 18. Verfahren nach Punkt 17, gekennzeichnet dadurch, dass

    man /~7(S) ,8S_7-7.-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1 ,4-dioxo-7-azaspiro_/^ 4.4_/nonan-8-carbonsäure herstellt.
15. 19. Verfahren nach Punkt 17, gekennzeichnet dadurch, das man jT~2(S.) , 3S_7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10-dioxo-2-azaspiro_/_ 4.5_/decan-3-carbonsäure herstellt,

    - 103 - 218061
16. 20. Verfahren nach Punkt 17, gekennzeichnet dadurch, dass man _/~7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-7-aza-1, 4-dithiaspiro_/_- 4.4_/nonan-8-carbonsäure herstellt.
17. 21. Verfahren nach Punkt 17, gekennzeichnet dadurch, dass man V~7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-

    herstellt.

    ¹^ 22. Verfahren nach Punkt 16, gekennzeichnet dadurch, dass

    R, R₁₁, R₁- und R_r Wasserstoffatome und R-, eine Trifluor-'m ο ο 3

    methylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat.

    23· Verfahren nach Punkt 22, gekennzeichnet dadurch, dass man (8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure herstellt.
18. 24. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, dass

    R^. und R₁. keinen -(CH₀) -SH-Rest und R₁- einen Rest 3 .4 2 η 5

    der allgemeinen Formel

    R₃ Ο

    -S-(CH) —C C N-

    ra ι

    (L)

    -COOR

    bedeutet.
19. 25. Verfahren nach Punkt 24, gekennzeichnet dadurch, dass man (S,S,S,S)-7 ,7'-_/.*~Dithiobis-(2-methyl-1-oxo-3,1-propandiyl )_7-bis-_/"~1, 4-dioxo-7-azaspiro_/~4.4_7nonan-8-carbonsäure herstellt.