NO153569B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptoacetyl-prolin-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptoacetyl-prolin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO153569B
NO153569B NO794181A NO794181A NO153569B NO 153569 B NO153569 B NO 153569B NO 794181 A NO794181 A NO 794181A NO 794181 A NO794181 A NO 794181A NO 153569 B NO153569 B NO 153569B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
proline
methyl
give
formula
oxopropyl
Prior art date
Application number
NO794181A
Other languages
English (en)
Other versions
NO794181L (no
NO153569C (no
Inventor
John Krapcho
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO794181L publication Critical patent/NO794181L/no
Publication of NO153569B publication Critical patent/NO153569B/no
Publication of NO153569C publication Critical patent/NO153569C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

ANALOGIFREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV TERAPEUTISK AKTIVE MERKAPTOACETYL-PROLIN-DERIVATER.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye merkapto-acetyl-prolin- og pipekolsyre-derivater med formel I og salter derav:
R og Rg er hydrogen eller lavere alkyl.
R^ og R^ er hydrogen, lavere alkyl eller halogen-substituert
lavere alkyl.
X, og X2 er oksygen eller svovel.
R^ og R2 er lavere alkyl, eller R^ og R ? danner sammen
en eventuelt lavere alkyl-substituert polymetylenkjede for å fullføre en 5- eller 6-leddet ring.
Når R^ og R£ sammen'danner en polymetylenkjede med 2
eller 3 karbonatomer, kan disse cykliske ketaler og tioketaler illustreres som følger:
hvor t er 2 eller 3 og Rg og R^q begge er hydrogen eller begge er lavere alkyl, eller en er hydrogen og den andre er lavere alkyl.
Fortrinnsvis er bare ett karbonatom i polymetylenkjeden substituert.
Rj. er hydrogen, lavere alkanoyl, benzoyl eller en sulfidgruppe
med formelen
m er 0, 1 eller 2.
Stjernen i den ovenstående formel angir et asymmetrisenter
i ringen. Dette senter er i L-konfigurasjon.
Asymmetrisentere kan også være til stede i merkaptoacyl-sidekjeden, avhengig av betydningen av R^, R^ og Rg. Et annet asymmetrisenter kan også være til stede i ringen når X^-R^
og X2-R2 er forskjellige. Syntesen beskrevet nedenfor kan anvende racematet eller en av enantiomerene som utgangsmateriale. Når det racemiske utgangsmateriale anvendes ved syntesen, blir stereoisomerene oppnådd i sluttproduktet adskilt på vanlig måte ved kromatografi eller fraskjonert krystallisasjon. Hvis det er et asymmetrisenter i merkaptoacyl-sidekjeden, er dette i D-konfigurasjon.
Foreliggende oppfinnelse angår i sitt bredeste omfang fremstilling av merkaptoacyl-derivater av prolin med formel I og salter derav, som kan anvendes som anti-hypertensive midler.
Uttrykket lavere alkyl som er anvendt i definisjonen
av symbolene R, R^, R2, R4 0<3 R6 angi*" lineære eller forgrenede hydrokarbonradikaler med opptil 7 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, osv. Foretrukne lavere alkylgrupper er de med opptil 4 karbonatomer, hvorav metyl og etyl er mest foretrukket. På samme måte angir uttrykket lavere alkoksy og lavere alkyltio slike lavere alkylgrupper bundet til oksygen eller svovel.
Uttrykket halogen-substituert lavere alkyl angir slike lavere alkylgrupper som er beskrevet ovenfor hvor ett eller flere av hydrogenatomene er erstattet med klor, brom eller fluor, så som trifluormetyl, pentafluoretyl, 2,2,2,-trikloretyl klormetyl, brommetyl osv.
Når det gjelder merkaptoacyl-sidekjeden, er foretrukne sluttprodukter de forbindelser hvor Rj. er hydrogen, m er 0
eller 1, R^ er hydrogen, og R^ og Rg er begge lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig er begge metyl, eller Rg er hydrogen og R^ er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig metyl, eller trifluormetyl. Også foretrukket, både som mellomprodukter og sluttprodukter, er de ovenståedne sidekjeder hvor R5 er lavere alkanoyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig acetyl eller benzoyl.
Særlig foretrukne som sluttprodukter er de forbindelser
med formel I som har en merkaptoacylsidekjede hvor R,, er hydrogen,
m er 1, R^ og Rg er hydrogen, og R^ er metyl.
Foretrukne forbindelser med hensyn til substituentene
på prolinringen, er de hvor R^ og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig metyl eller etyl; eller X^-R^ og X2_R2 er bundet sammen for å danne
hvor Rg og R^q begge er hydrogen eller begge lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig er begge hydrogen eller begge
metyl, eller Rg er hydrogen og R^q er lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig metyl.
De mest foretrukne forbindelser med hensyn til substituentene på prolinringen, er de hvor X, og X2 er like, særlig de hvor Xl-Rl°^ X2_R2 begge er metoksy eller begge etoksy eller X1~R1°^ X2-R2 er kun<^et sammen for å danne
Forbindelsene med formel I erholdes ved at substituert prolin eller pipekolsyre med formelen
(II)
kobles med en syre eller dens kjemiske ekvivalent så som et syreklorid med formelen hvor R,.1 er lavere alkanoyl eller benzoyl, for å gi produktet med formelen
Reaksjonen kan utføres i nærvær av et koblingsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid eller lignende, eller syren kan aktiveres ved dannelse av dens blandede anhydrid, symmetriske anhydrid, syrehalogenid, aktive ester eller ved anvendelse av Woodward reagens K, N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin eller lignende. For en oversikt over acyleringsmetoder, henvises til Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. XV, part II, side 1 og videre (1974). Fortrinnsvis omsettes syrehalogenidet, særlig syrekloridet med formel III med syren med formel II.
Hvis prolinet med formel II omsettes i
esterformen, kan det resulterende esterprodukt med formel IV, dvs. R er alkyl, omdannes til den frie syre, dvs. R er hydrogen, ved vanlige metoder. F.eks., når R er etyl kan denne ester-beskyttende gruppe fjernes ved forsepning.
Produktet med formel IV isoleres og renses fortrinnsvis ved krystallisasjon, f.eks. ved dannelse av dicykloheksylaminsaltet og derefter omdannelse av saltet til den frie syreform ved behandling med en vandig oppløsning av en syre, så som kaliumbisulfat.
Produktet med formel IV kan omdannes til produktene
med formel I hvor R,, er hydrogen ved vanlig hydrolyse eller ved ammonolyse.
Produktene med formel I hvor R^ er
erholdes ved direkte oksydasjon med jod av et produkt med formel I hvor R,, er hydrogen.
Estrene med formel I hvor R er lavere alkyl kan erholdes fra karboksylsyre-forbindelsene, dvs. hvor R er hydrogen, ved vanlige forestringsmetoder, f.eks. ved forestring med et diazoalkan så som diazometan, et l-alkyl-3-p-tolyltriazen, så
som l-n-butyl-3-p-tolyltriazen eller lignende.
De disubstituerte proliner med
formel II hvor X-^_R^ og X2_R2 er -'•-i-ke' ^an erholdes ved omsetning av en N-beskyttet keto-forbiridelse med formelen
hvor Cbz betyr karbobenzyloksy, med en alkohol eller tiol med formelen
i nærvær av et ortoformiat eller tioformiat med formelen HCCX^-R^)^ og en syre så som konsentrert svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Denne omsetning kan utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel så som benzen, eddiksyre, eter, cykloheksan o.l., fortrinnsvis lander oppvarmning, f.eks.
ved omkring tilbakeløpstemperatur. Se Buehler et al.,
Survey of Organic Syntheses (Wiley & Sons, 19 77) vol. 1,
sider 516-519. Produktet fra denne omsetning er det N-beskyttede mellomprodukt med formelen
Det N-beskyttede mellomprodukt med formel VII kan behandles med en molekvivalent av en alkohol eller tiol med formelen
i henhold til betingelsene beskrevet ovenfor for å gi mellomproduktet Ved anvendelse av et molart overskudd av alkoholen eller tiolen med formel VIII, får man mellomproduktet
Den N-beskyttende gruppen kan fjernes ved vanlige metoder, f.eks. når X^ og X begge er oksygen, ved hydrogenolyse i nærvær av en palladium-kull-katalysator, eller når en av eller begge X^ og X_ er svovel, ved behandling med HBr og eddiksyre for å oppnå de disubstituerte forbindelsene med formel II.
Tilsvarende kan spiro-forbindelsene med formel II (dvs.
og R2 er bundet sammen i en polymetylenkjede) oppnås ved omsetning av keto-forbindelsen med formel V med en alkohol eller tiol med formelen
hvor Rg, R^0 og t er som ovenfor angitt i nærvær av en syre så som p-toluensulfonsyre, for å gi mellomproduktet
Alternativt kan den disubstituerte forbindelsen med formel VII behandles direkte med et molart overskudd av alkoholen eller tiolen med formel XI for å gi mellomproduktet med formel XII. Denne fremgangsmåte er særlig nyttig når en av eller begge Rg og R1Q er forskjellig fra hydrogen.
Som angitt ovenfor kan den N-beskyttende gruppe derefter fjernes for å gi spiro-forbindelsen med formel II.
Som en alternativ fremgangsmåte kan innføringen av X^-R^- og X2-R2-gruppene foretas senere i reaksjonsforløpet. I henhold til denne modifikasjon behandles den beskyttede keto-forbindelse med formel V, for å fjerne den beskyttende gruppen, f.eks. med hydrogenbromid, noe som resulterer i et mellomprodukt med formelen som derefter acyleres med syren, fortrinnsvis syrehalogenidet, med formel III for å gi forbindelsen med formelen
kan så innføres på dette punkt, ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, for å gi produktet med formel IV.
Det henvises også til følgende publikasjoner for ytterligere illustrativ metodikk for fremstilling av utgangsmaterialer og mellomprodukter: US-patenter 4.046.889, 4.105.776,
4.154 .935 og 4. 116 .962; Can. J. Biochem. & Physiol. J37, 584
(1959) ; J.A.C.S. 79, 189 (1957); J. Med. Chem. 21, 445 (1978); Aus. J. Chem. 20, 1493-1509 (1967); Buehler et al., Survey of Organic Syntheses (Wiley & Sons, 1977), vol. 1, side 516-519, vol. 2, side 461-470; Chem. Pharm. Bull., Tokyo 26, 2209 og 2217 (1978); Can. J. Chem. 47, 860 (1969); J. Amer. Chem.
Soc, 80, 6350 (1968); Harrison et al., Compendium of
Organic Synthetic Methods, (Wiley-Interscience, New York, 1971), side 449-456 ; J. Amer. Chem. Soc, 79^, 192 (1956); Bull. Soc. Chem., 1965(8) side 2253-2259 ; J. Org. Chem. 2J5, s. 521-530
(1960) .
Fremgangsmåtene illustrert i disse kan anvendes som generelle metoder for syntese av forbindelsene og adskilling av isomerene som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse. Ytterligere illustrerende detaljer er angitt i eksemplene som tjener som modell for fremstilling av andre forbindelser i gruppen.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse danner basiske salter med forskjellige uorganiske eller organiske baser. Det saltdannende ion fra slike baser kan være metall-ioner, f.eks. aluminium, alkalimetallioner, så som natrium eller kalium, jordalkalimetallioner så som kalsium eller magnesium, eller et aminsalt-ion, hvorav mange er kjent for dette formål, f.eks. aralkylaminer så som dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, lavere alkylaminer så som metylamin, t-butylamin, prokain, lavere alkylpiperidiner så som N-etyl-piperidin, cykloalkylaminer så som cykloheksylamin eller dicykloheksylamin, 1-adamantanamin, benzatin eller salter av aminosyrer så som arginin, lysin eller lignende. De fysiologisk akseptable salter så som natrium- eller kalium-saltene kan anvendes medisinsk som beskrevet nedenfor, og foretrekkes. Disse og andre salter som ikke nødvendigvis er fysiologisk godtagbare er nyttige for isolering eller rensing av et produkt som er godtagbart for de nedenfor beskrevne formål, som illustrert med dicykloheksylaminsaltet i eksemplene. Saltene fremstilles ved omsetning av syreformen av forbindelsen med en ekvivalent av basen som gir det ønskede basiske ion,i et medium hvor saltet utfelles eller i et vandig medium, og påfølgende lyofilisering. Den frie syreformen kan erholdes fra saltet ved vanlige nøytraliserings-teknikker, f .eks. med kaliumbisulfat, saltsyre osv.
Forbindelsene med formel I er nyttige som
hypotensive midler. De hemmer omdannelsen av
dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II, og er derfor nyttige til å lindre angiotensin-tilknyttet hypertensjon. Virkningen av enzymet renin på angiotensinogen, et pseudo-globulin i blodplasma, frembringer angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved et angiotensin-omdannende enzym (ACE) til angiotensin II. Sistnevnte er en aktiv pressorsubstans som antas å være. årsaken ved forskjellige former for hypertensjon i forskjellige pattedyrarter, f.eks. rotter og hunder. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen griper inn i angiotensinogen ->■ (renin) -> angiotensin I -> (ACE) ->• angiotensin II-forløpet ved å hemme angiotensin-omdannende enzym og redusere eller eliminere dannelsen av pressor-substansen angiotensin II. Ved administrering av et preparat inneholdende én, eller en kombinasjon av forbindelser med formel I kan angiotensin-
avhengig hypertensjon i pattedyr-arter som lider av dette, bli lindret. En enkel dose, eller fortrinnsvis to til fire daglige
doser, som gis på grunnlag av 0,1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis ca. 1 til 15 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag er passende til å redusere blodtrykket. Forbindelsen administreres fortrinnsvis oralt, men parenteral, så som.
subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal administrering kan også anvendes.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også
anvendes i kombinasjon med et diuretisk middel for behandling av hypertensjon. Et kombinasjonsprodukt som omfatter en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og et diuretisk middel kan administreres i en effektiv mengde som omfatter (for et pattedyr på 70 kg) en total daglig dose på ca. 30 til 600 mg, fortrinnsvis ca. 30 til 300 mg, av den nye forbindelsen og ca. 15 til 300 mg, fortrinnsvis ca. 15 til 200 mg av et diuretisk middel,- til et pattedyr som har behov for det. Eksempler på diuretika som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, er tiazid-diuretika, f.eks. klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroglumetiazid, benzdroflumetiazid, methchlotiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid, så vel som etakrynsyre, tikrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton, oq salter av slike forbindelser.
Forbindelsene med formel I kan for reduksjon av blodtrykk, tilberedes i preparater så som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Ca. 10 til 500 mg av en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I blandes med en fysiologisk akseptabel bærer, eksipiens, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel,
smaksstoff osv. i den enhetsdoseform som kreves i henhold til godtagbar farmasøytisk praksis. Mengden av aktivt stoff i disse blandinger eller preparater, er slik at en egnet dose i det angitte område oppnås.
Illustrerende fremgangsmåtedetaljer er angitt i de følgende eksempler for de forskjellige reaksjoner. Disse eksempler er foretrukne utføreIsesformer og tjener også som modell for fremstilling av andre forbindelser med formel I. Temperaturene er gitt i °C.
Prolinringen er i hvert tilfelle i L-konfigurasjon og sidekjeden i D-konfigurasjon.
(a) Ij-0 er konsentrasjonen av prøveforbindelsen (ug/ml)
som frembringer 50% hemning av angiotensin-omdannende enzym isolert fra kaninlunge. (b) % hemning av angiotensin-omdannende enzym som er tilbake efter 24 timer hos rotter, som målt ved hjelp av blodtrykk efter intravenøs infusjon av Angiotensin I.
Dose av prøveforbindelsen - 10 mg/kg ekvivalenter av captopril.
Eksempel 1
[ 7( S), 8S]- 7-'( acetylfib)- 2- metyl- l- oksbpropyl]- 1, 4- diokso-7- azaspiro [ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre
a) N- karbobenzyloksy- 4- hydroksy- L- prolin
26,5 g (0,20 mol) 4-hydroksy-L-prolin og 32,8 ml (0,23 mol)
benzylklorformiat omsettes i 200 ml vann og 100 ml aceton i nærvær av 20 g (0,02 mol) kaliumbikarbonat og 69,2 g (0,50 mol) kaliumkarbonat og opparbeides med 90 ml konsentrert saltsyre som beskrevet i Can. J. Biochem. & Physiol. _37, 584 (1959) for å oppnå N-karbobenzyloksy-4-hydroksy-L-prolin. Dette produkt omsettes med cykloheksylamin for å danne cykloheksylaminsaltet i et utbytte på 69 g, sm.p. 193-195°. Saltet (34 g) nøytraliseres med N-saltsyre for å oppnå 27 g av den frie syre som farveløst glass [a]^<6> -70° (c, 1% i kloroform).
b) N- karbobenzyloksy- 4- keto- L- prolin
21,5 g (0,81 mol) N-karbobenzyloksy-4-hydroksy-L-prolin
oksyderes i 1,2 liter aceton med 83 ml 8N kromsyre i svovelsyre som beskrevet i J.A.C.S. 79 , 189 (1957). For å lette den på-følgende filtrering av kromsalt, settes 30 g Celite (diatomé-jord) til acetonoppløsningen før innføring av oksydasjons-midlet. Luftrører anvendes. Reaksjonsblandingen filtreres,
og acetonfiltratet konsentreres til ca. 300 ml før fortynning med 1 liter kloroform. Oppløsningen vaskes med 300 ml mettet natriumklorid (fire ganger), tørres (MgS04), filtreres og oppløsningsmidlet avdampes for å gi N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin (22,8 g) som krystalliseres fra eter (50 ml) -
heksan (150 ml) for å oppnå 17,2 g (81%) av produktet,
sm.p. 99-101°, [a]^<6> +17° (c, 1% i kloroform).
c) N- karbobenzyloksy- 4, 4- etylendioksy- L- prolin
En omrørt blanding av 12,8 g (0,049 mol) N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin, 53 ml (0,095 mol) etylenglykol og 0„35 g p-toluensulfonsyre'H20 i 1,31 liter benzen oppvarmes, og den resulterende oppløsning tilbakeløpsbehandles i 7 timer (vann som dannes oppsamles i et Dean-Stark-apparat). Efter henstand natten over ved romtemperatur fraskilles det nedre glykolskikt og benzenoppløsningen vaskes med 150 ml mettet natriumklorid, tørres (MgSO^) og oppløsningsmidlet avdampes for å gi 14,6 g N-karbobenzyloksy-4,4-etylendioksy-L-prolin som et sirupaktig residuum. Dette oppløses i 60 ml etanol, filtreres, behandles med 5 g cykloheksylamin og fortynnes med eter. Ved kimpodning og gnidning utskilles det krystallinske cykloheksylaminsalt; vekt efter avkjøling natten over, 9,0 g, sm.p. 179-180° (s. 173°). Materialet omkrystalliseres fra acetonitril, sm.p. 182-184° (s. 179°), [ct]^<6> -21° (c, 1% i EtOH) .
Cykloheksylaminsaltet (8,4 g) suspenderes i 40 ml etylacetat, omrøres, avkjøles og behandles med 40 ml IN saltsyre. Skiktene adskilles, den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 40 ml), de samlede organiske skikt tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes, til slutt ved 0,2 mm.
Det sirupaktige residuum som begynner å krystallisere, gnies under eter og eteren avdampes for å gi 6,4 g (42%) av nesten farveløst N-karbobenzyloksy-4,4-etylendioksy-L-prolin, sm.p. 101-103° (s. 98°), [a]p<6> -34° (c, 1% i CHC13).
d) 4 , 4- etylendioksy- L- prolin
En oppløsning av 3,2 g (0,0104 mol) N-karbobenzyloksy-4,4-etylendioksy-L-prolin i 100 ml metanol-vann (2:1) behandles med 1 g 5% palladium-kull og ristes på en Parr hydrogenator i 6 timer. Katalysatoren frafiltreres under nitrogen, vaskes med metanol, og de samlede filtrater inndampes, til slutt ved 0,1-0,2 mm, for å gi 1,7 g (94%) av et farveløst fast stoff, 4,4-etylendioksy-L-prolin, sm.p. 245-247° (spaltn.); [a]^ -32°
(c, 0,5% i 1:1 MeOH-H20).
e) [ 7( S), 8S]- 7-[ 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 1, 4-diokso- 7- azaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre
En omrørt oppløsning av 3,2 g 4,4-etylendioksy-L-prolin (0,0185 mol) i 50 ml vann avkjøles til 5° og behandles porsjonsvis med fast natriumkarbonat til pH 8,5. Derefter tilsettes porsjonsvis en oppløsning av 3,7 g (0,020 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid i 5 ml eter under
fortsatt omrøring og avkjøling, mens pH-verdien holdes på 8,5
med 25%ig natriumkarbonatoppløsning (ca. 14 ml). Efter 1 1/4 time behandles oppløsningen med 50 ml etylacetat, omrøres, avkjøles, surgjøres forsiktig med saltsyre (1:1) til pH 2,0, mettes med natriumklorid og skiktene separeres. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 50 ml), de samlede organiske
lag tørres (MgSO^) og oppløsningsmidlet avdampes til slutt ved 0,2 mm. Det faste residuum utgnies under eter, og inndampning gjentas for å få 5,9 g (100%) [7 (S) ,8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-1- oksopropyl]-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre,
sm.p. 108-111°.
Produktet omdannes til dicykloheksylaminsaltet med 3,4 g dicykloheksylamin i 70 ml etylacetat. Ved kimpodning og gnidning utfelles det krystallinske salt og omkrystalliseres fra 95 ml acetonitril; utbytte 6,7 g, sm.p. 187-189° (s. 184°), [a]j?,<5> -59°
(c, 1% i EtOH).
Dicykloheksylaminsaltet omdannes til den frie syre ved
at det suspenderes i etylacetat og behandles med 75 ml 10%ig kaliumbisulfat og omrøres inntil to lag erholdes. Efter separering ekstraheres den vandige fase med etylacetat
(4 x 75 ml), de . organiske lag samles, tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes for å gi 4,1 g farveløs [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-1,4-diokso-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-karboksylsyre, sm.p. 120-122° (s. 117°) [a]^5 -118°
(c, 1% i EtOH).
Eksempel 2
[7(S)-8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-1,4-diokso-7-azaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre
Argon føres gjennom en kald oppløsning av 8,5 ml konsen-
trert ammoniumhydroksyd i 20 ml vann. 4,0 g (0,013 mol)
[7 (S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-1,4-diokso-7-azaspiro-[4.4]nonan-8-karboksylsyre fra eksempel le til-
settes derefter, og blandingen omrøres i et isbad i noen få
minutter og ved romtemperatur under argon i 2 timer. Opp-
løsningen behandles med 30 ml etylacetat, avkjøles, omrøres og surgjøres med 16 ml saltsyre (1:1). Lagene separeres, den <0 >vandige fase ekstraheres med ytterligere 30 ml etylacetat (to ganger), etylacetatekstraktene samles, tørres (MgSO^)
og oppløsningsmidlet avdampes for å gi [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2- metyl-l-oksopropyl)-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre som et fast residuum. Produktet utgnies under eter og inndampning gjentas. Produktet utgnies derefter med 30 ml heksan, avkjøles i 1 time, filtreres under argon og tørres i vakuum for å gi 2,7 g av farveløs fast [7(S),8S]-7-(3-merkapto-
2-metyl-l-oksopropyl)-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre, sm.p. 131-133° (s. 125°), [a]D<5> -66°
(c, 1% i EtOH).
Eksempel 3
( S)- 1-[( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4, 4- dimetoksy-L- prolin
a) N- karbobenzyloksy- 4, 4- dimetoksy- L- prolin- metylester
En omrørt oppløsning av 7,8 g (0,03 mol) N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin fra eksempel 1 i 60 ml metanol behandles med 96 ml trimetylortoformiat, fulgt av 0,6 ml konsentrert svovelsyre og får stå natten over ved romtemperatur.
Den blekgule oppløsning omrøres, behandles med 1,5 g kaliumkarbonat, fulgt av 30 ml vann, og størstedelen av opp-løsningsmidlet fjernes på en rotasjonsinndamper for å gi et sirupaktig residuum som rystes med 30 ml vann og 30 ml kloroform. Efter separering av lagene ekstraheres den vandige fase med ytterligere kloroform (3 x 30 ml), og de samlede organiske lag vaskes med 45 ml mettet natriumkloridoppløsning og tørres
(MgSO^). Avdampning av oppløsningsmidlet gir 8,4 g (88%) N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L-prolin-metylester.
b) . N- karbobenzyloksy- 4, 4- dimetoksy- L- prolin
Esteren (8,4 g, 0,026 mol) fra del a) oppløses i 80 ml
metanol, behandles dråpevis ved -1 til 4° med 18 ml (0,036 mol) 2N natriumhydroksyd, holdes ved 0° i 1 time og ved romtemperatur natten over'. Efter fjerning av ca. halvparten av oppløsningsmidlet på en rotasjonsinndamper, fortynnes opp-løsningen med 150 ml vann, vaskes med 100 ml eter (vaskevæsken kastes), surgjøres under avkjøling med 63 ml 1:1 saltsyre til pH 2 og ekstraheres med etylacetat (4 x 750 ml). De samlede ekstrakter vaskes med 50 ml mettet natriumkloridoppløsning, tørres (MgSO^) og oppløsningsmidlet avdampes for å gi 8,0 g av en blekgul viskøs olje. Oljen oppløses i 35 ml etanol, behandles med 3,0 g cykloheksylamin i 10 ml etanol og fortynnes til 500 ml med eter. Ved kimpoding og gnidning utskilles det krystallinske N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L-prolin-cykloheksylaminsalt; vekt efter avkjøling natten over, 7,0 g, sm.p. 157-159° (s, 151),
26 o
[a]Q -34 (c, 1% i EtOH). Dette materiale omkrystalliseres fra
i eksempel 4 for å gi 2,4 g (92% (S)-4,4-dietoksy-l-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-L-prolin som en nesten farveløs, viskøs sirup [a]^ -64° (c, 1% i etanol).
Analyse:
Beregnet for C13H23N05-0,25 H20: C 50,38, H 7,64, N 4,52, S 10,35 Funnet: C 50,68, H 7,96, N 4,78, S 10,07.
Eksempel 7
[ 2( S), 3S]- 2-[ 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 6, 10- diokso-2- azaspiro[ 4. 5] dekan- 3- karboksylsyre
a) N- karbobenzyloksy- 4, 4- trimetylendioksy- L- prolin
Reaksjon mellom 8,2 g (0,031 mol) N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin og 45 ml (0,62 mol) 1,3-propandiol i 450 ml benzen
i nærvær av 500 mg p-toluensulfonsyre gir 12,3 g rått, viskøst esterprodukt. Dette produkt forsepes med 70 ml IN natriumhydroksyd for å gi 10,6 g rått N-karbobenzyloksy-4,4-trimetylendioksy-L-prolin som en gul olje. Denne oppløses i 40 ml etanol - 400 ml eter og behandles med 3,2 g cykloheksylamin for å gi 10,1 g N-karbobenzyloksy-4,4-trimetylendioksy-L-prolin-cykloheksylaminsalt, sm.p. 163-165° (s. 160°),
[a]j^ -27° (c, 1% i etanol). Krystallisasjon av 9,8 g av saltet fra 300 ml acetonitril gir 9,5 g farveløst, fast cykloheksylaminsalt, sm.p. 165-167° (s, 162°) la]* 5 -27° (c, 1% i etanol).
Cykloheksylaminsaltet (9,-0 g) suspenderes i 40 ml etylacetat, omrøres, avkjøles og behandles med 45 ml IN saltsyre. Lagene adskilles, den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 40 ml), de samlede organiske lag tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet inndampes for å gi 7,1 g (75%) av et glassaktig N-karbobenzyloksy-4,4-trimetylendioksy-L-prolin.
b) 4, 4- trimetylendioksy- L- prolin
En oppløsning av 7,1 g (0,022 mol) N-karbobenzyloksy-4,4-trimetylendioksy-L-prolin i 200 ml 2:1 metanol-vann hydrogeneres i nærvær av 2 g av en 5% palladium-kull katalysator for å gi 3,8 g (93%) nesten farveløst 4,4-trimetylendioksy-L-prolin,
sm.p. 234-236° (spaltn.), efter forutgående gradvis mørkning og sintring; [a]^<5> -36° (c, 0,5% i 1:1 metanol-vann).
Analyse: Beregnet for CgH^NC^: C 51,33, H 7,00, N 7,48
Funnet: C 51,42, H 7,11, N 7,40.
c) [ 2 ( S), 3S]- 2-[ 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 6, 10-dioksb- 2- azaspiro[ 4, 5] dekah- 3- karboksylsyre
4,4-trimetylendioksy-L-prolin (3,7 g, 0,02 mol) acyleres
med 4,0 g (0,022 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropionylklorid i 50 ml vann i nærvær av natriumkarbonat i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 1(e) for å gi 7,3 g av et glassaktig rå-produkt .
Produktet omdannes til dicykloheksylaminsaltet med 3,6 g dicykloheksylamin i 70 ml etylacetat. Ved kimpodning og gnidning, utfelles det krystallinske saltet og gir 7,5 g dicykloheksylaminsalt, sm.p. 168-170° (s. 166°), [ a]^ 6 -59° (c, 1% i etanol). Omkrystallisering fra 30 ml acetonitril gir 6,5 g farveløst,
fast salt, sm.p. 169-171°, [ a.]* 5 -63° (c, 1% i etanol).
Dicykloheksylaminsaltet omdannes til den frie syre ved
at 6,4 g suspenderes i 75 ml etylacetat og behandles med 75 ml 10%ig kaliumbisulfat og omrøres, inntil to lag oppnås. Efter separering ekstraheres den vandige fase med etylacetat
(4 x 75 ml), de organiske lag samles, tørres (MgS04), og oppløsningsmidlet inndampes for å gi 4,3 g (6 7%) glassaktig [2(S),3S]-2-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-6,10-diokso-2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksylsyre.
Eksempel 8
[ 2( S), 3S]- 2-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 6, 10- diokso- 2-azaspiro[ 4. 5] dekan- 3- karboksylsyre
[2(S),3S]-2-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-6,10-diokso-2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksylsyre (4,3 g, 0,013 mol) hydrolyseres med 8,5 ml konsentrert ammoniakk i 20 ml i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 2 for å gi 0,9 g av et farveløst, fast produkt; ta]D -64° (c, 0,5% i etanol). Ytterligere 0,8 g produkt erholdes ved ekstraksjon av den vandige fase med kloroform; [a]^ -66°. De to porsjoner oppløses i kloroform, inndampes, utgnies under eter og inndampes igjen for å gi 1,7 g (46%) [2(S),3S]-2-(3-merkapto-2-metyl-1-oksopropyl)-6,10-diokso-2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksylsyre, sm.p. 169-171° (s. 167°), [a]^<6> -71° (c, 1% i metanol).
Analyse:
Beregnet for C12HigN05S: C 49,81, H 6,62, N 4,84, S 11,08 Funnet: C 49,67, H 6,67, N 4,93, S 11,10.
Eksempel 9
[ 7( S), 8S]- 7-[ 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 7- aza- l, 4-ditiaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre
a) N- karbobenzyloksy- 4, 4- etylenditio- L- prolin- metylester
En omrørt oppløsning av 3,9 g (0,014 mol) N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin-metylester i 60 ml metylenklorid behandles med 3 ml (0,036 mol) etanditiol, avkjøles til 8° og behandles under et teppe av argon med 3 ml (0,02 4 mol) bortrifluorideterat. Efter fjerning av kjølebadet, omrøres den blekgule oppløsning
i ytterligere 1 time og holdes natten over ved romtemperatur. Oppløsningen omrøres, behandles med flere stykker knust is, fulgt av 20 ml vann. Efter 30 minutter separeres lagene, og den vandige fase (50 ml) ekstraheres med ytterligere metylenklorid (3 x 30 ml). De samlede organiske lag vaskes med 50 ml mettet natriumklorid-oppløsning,'tørres (MgS04), og oppløsningsmidlet fjernes på en rotasjonsinndamper for å gi 6 g (100%) av en blekgul olje, N-karbobenzyloksy-4,4-etylenditio-L-prolin-metylester.
b) N- karbobenzyloksy- 4, 4- etylenditio- L- prolin Metylesterproduktet fra del (a) (7,4 g, ca. 0,018 mol)
oppløses i 65 ml metanol, behandles dråpevis ved -1 til 4° med 14,5 ml (0,029 mol) 2N natriumhydroksyd, holdes ved 0° i 1 time og ved romtemperatur natten over. Efter at ca. halvparten av oppløsningsmidlet er fjernet på en rotasjonsinndamper, fortynnes oppløsningen med 125 ml vann, vaskes med eter (vaskevæsken kastes), surgjøres under avkjøling med 5 ml 1:1 saltsyre til pH 2, og ekstraheres med etylacetat (4 x 50 ml).
De samlede ekstrakter vaskes med 50 ml mettet natriumklorid, tørres (MgS04), og oppløsningsmidlet inndampes for å gi 6 g av en blekgul, viskøs olje. Denne olje oppløses i 25 ml etanol, behandles med 1,8 g cykloheksylamin i 5 ml etanol, og fortynnes til 300 ml med eter. Ved kimpodning og gnidning utskilles det krystallinske cykloheksylaminsalt for å gi efter avkjøling natten- over, 5,7 g N-karbobenzyloksy-4,4-etylenditio-L-prolin-cykloheksylaminsalt, sm.p. 205-207° (s. 201°). Omkrystallisering fra 50 ml etanol - 400 ml eter gir 4,9 g
av et farveløst, fast salt, sm.p. 207-209° (s. 201°),
[a]^ -15° (c, 1% i kloroform).
Cykloheksylaminsaltet (4,8 g), suspenderes i 25 ml etylacetat, omrøres og behandles med 25 ml IN saltsyre. Når to klare lag er oppnådd, separeres disse, den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 25 ml), de samlede organiske lag tørres (MgSO^) og oppløsningsmidlet inndampes for å gi 3,8 g (62%) N-karbobenzyloksy-4,4-etylenditio-L-prolin som en blekgul, viskøs sirup.
c) 4, 4- etylenditio- L- prolin- hydrobromid
N-karbobenzyloksy-4,4-etylenditio-L-prolin (3,7 g, 0,011 mol)
behandles med 20 ml hydrogenbromid i eddiksyre (30-32%),
korkes løst og omrøres magnetisk. Blanding er vanskelig på
grunn av viskositeten til utgangsmaterialet, og dette brytes opp så meget som mulig med en spatel. Imens begynner det krystallinske produkt å utskilles. Ytterligere mengder hydrogenbromid i eddiksyre tilsettes efter 15 minutter (10 ml) og efter 25 minutter (5 ml) og omrøring fortsettes i tilsammen 35 minutter. Eter (250 ml) tilsettes for å fullføre utfellingen av produktet, og efter avkjøling i 15 minutter filtreres det kremfarvede materiale under nitrogen, vaskes med eter og tørres i vakuum for å gi 2,7 g 4,4-etylenditio-L-prolin-hydrobromid, sm.p. 240-242° (spaltn.); sintring og mørkning fra ca. 200°;
[a]p6 -40° (c, 0,5% i 1:1 kloroform-metanol).
d) [ 7( S), 8S]- 7-[ 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 7- aza-1, 4- ditiaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre
En omrørt oppløsning av 2,6 g (0,0091 mol) 4,4-etylenditio-L-prolin-hydrobromid i 25 ml vann avkjøles til 5° og bringes
til pH 8,2 ved tilsetning av 25% natriumkarbonat (vekt/volum). Under fortsatt omrøring og avkjøling tilsettes porsjonsvis
en oppløsning av 1,9 g (0,01 mol) D-3-acetyltio-2-metyl-propionylklorid i 2,5 ml eter mens pH holdes på 7,5-8,2 ved dråpevis tilsetning av 25% natriumkarbonat. Når pH-verdien er stabilisert på 8,2-8,5 (efter ca. 15 minutter), fortsettes omrøring og avkjøling i tilsammen 1 time. Oppløsningen vaskes derefter med 25 ml etylacetat (vaskevæsken kastes), dekkes med et
lag med 25 ml etylacetat, avkjøles, omrøres, surgjøres forsiktig med 1:1 saltsyre til pH 2,0, mettes med natriumklorid, og lagene adskilles. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 25 ml), de samlede organiske lag tørres
(MgSO^) og oppløsningsmidlet inndampes, til slutt ved 0,2 mm,
for å gi 2,6 g av et sirupaktig produkt som begynner å krystallisere. Dette behandles i 30 ml etylacetat med 1,5 g dicykloheksylamin for å gi 3,0 g farveløst dicykloheksylaminsalt; sm.p. 176-178° (s, 170°); [a]^<6> -55° (c, 1% i etanol). Dette materiale males i en morter under 15 ml acetonitril, avkjøles i 1 time, filtreres, vaskes med 5 ml kald acetonitril og med eter, og tørres for å gi 2,9 g dicykloheksylaminsalt, sm.p. 177-179° (s, 172°); [a]^<6> -56° (c, 1% i etanol).
Analyse :
Beregnet for C13HigN04S•C12H23<N:> C 56,56, H 7,98, N 5,28, S 18,12 Funnet: C 56,21, H 8,18, N 5,05, S 18,00.
Det ovenfor angitte dicykloheksylaminsaltet omdannes til
den frie syre ved at 2,8 g suspenderes i 30 ml etylacetat, avkjøles og behandles med 30 ml 10%ig kaliumbisulfat for å
gi to klare lag. Efter separering ekstraheres den vandige fase med etylacetat (3 x 30 ml), de samlede organiske lag tørres (MgSO.), og oppløsningsmidlet inndampes, til slutt ved 0,1-0,2 mm og 45° for å gi 2,0 g (63%) farveløs, fast [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-7-aza-l,4-ditiaspiro[4.4]-nonan-8-karboksylsyre, sm.p. 125-126° (s. 122°), [ct]^<6> -101
(c, 1% i etanol).
Eksempel 10
[ 7( S), 8S]- 7-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 7- aza- l, 4-ditiaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre
Argon føres gjennom en kald oppløsning av 3,5 ml konsentrert ammoniakk i 8,5 ml vann i 15 minutter. Blandingen settes derefter under avkjøling og under et teppe av argon,
til 1,9 g (0,0054 mol) [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl ]-7-aza-l,4-ditiaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre og blandingen hvirvles i et isbad inntil en oppløsning er oppnådd. Omrøring under argon fortsettes ved romtemperatur i ytterligere 2 timer, derefter ekstraheres oppløsningen med 15 ml etylacetat under en argonatmosfære. Det vandige lag
avkjøles, omrøres, dekkes med et lag av 15 ml etylacetat og surgjøres porsjonsvis med 6,5 ml 1:1 saltsyre. Lagene separeres, den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 15 ml), de samlede acetatlag tørres (MgSO^),
og oppløsningsmidlet inndampes for å gi et glassaktig residuum som blir fast ved gnidning under eter. Inndampning gjentas,
og det farveløse produkt suspenderes i 30 ml heksan,
filtreres og tørres i vakuum for å gi 1,4 g (84%) [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-7-aza-l,4-ditiaspiro[4.4]-nonan-8-karboksylsyre; sm.p. 116-118° (s, 105°); [a]^<6> -44°
(c, 1% i etanol).
Analyse:
Beregnet for C^H^NO-jS: C 42,97, H 5,57, N 4,56, S 31,29, SH 100%. Funnet: C 42,70, H 5,71, N 4,54, S 31,16, SH 100%.
Eksempel 11
( 8S)- 7-[ 3-( acetyltio)- 2D- trifluormetyl- l- oksopropyl]- l, 4- diokso-7- azaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre
a) D, L- 3-( acetyltio)- 2- trifluormetylpropionsyre a-trifluormetylakrylsyre (10 g, 0,071 mol) [fremstilt
i henhold til fremgangsmåten angitt i J. Chem. Soc, 1954 ,
s. 371] avkjøles i et salt-is-vann-bad, omrøres og behandles porsjonsvis med 5,7 ml (0,075 mol) 97%ig tioleddiksyre. Efter tilsetningen omrøres den gule væske kaldt i 1 time, får oppvarmes til romtemperatur og destilleres for å gi 14 g (91%) D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropionsyre som en lysegul
olje, k.p. 149-153°/13 mm. Materialet blir fast ved lagring kaldt. b) D, L- 3-( acetyltio)- 2- tri fluormetylpropionylklorid D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetyl-propionsyre (7 g,
0,032 mol) behandles med 18 ml (0,25) omdestillert tionylklorid og blandingen tilbakeløpsbehandles i 3 timer. Efter fjerning av overskudd av tionylklorid på en rotasjonsinndamper,
destilleres residuet for å gi 6,8 g D,L-3-(acetyltio)-2-trifluor-metylpropionylklorid som en blekgul olje, k.p. 80-82°/16 mm.
c) ( 8S)- 7-[ 3-( acetyltio)- 2 D- trifluormetyl- l- oksopropyl]-!, 4-diokso- 7- azaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre
4,4-etylendioksy-L-prolin (2,4 g, 0,014 mol) omsettes
med 3,4 g (0,014 mol) D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetyl-propionylklorid i 40 ml vann i nærvær av natriumkarbonat i henhold til fremgangsmåten fra eksempel l(e) for å gi 4,5 g nesten farveløst, fast produkt; sm.p. 126-145° (s. 115°),
[d]p<5> -34° (c, 1% i etanol).
Blandingen av diastereoisomerer (4,2 g) suspenderes i
45 ml eter, omrøres i 2 timer, avkjøles i 20 minutter og det uoppløste faste stoff filtreres, vaskes med kald eter og luft-tørres for å gi 2,7 g av produktet; sm.p. 166-172° (s. 140°),
25' o
[a]D -62 (c, 1% i etanol). Materialet findeles derefter i en morter under 25 ml eter, filtreres efter 15 minutter, vaskes med noe eter og lufttørres påny for å gi 2,1 g av produktet;
sm.p. 172-177° (s. 143°). Påfølgende krystallisering fra 11 ml kokende isopropanol og avkjøling natten over gir 1,55 g farveløs (8S)-7-[3-(acetyltio)-2D-trifluormetyl-l-oksopropyl]-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre;
sm.p. 192-194° (s, 183°), [a]^<5> -32° (c, 1% i etanol). En prøve omkrystalliseres fra isopropanol; sm.p. 193-195°
(s. 184°), [a]p<5> -134° (c, 1% etanol).
Eksempel 12
( 8S)- 7- ( 3- merkapto- 2D- trifluormetyl- l- oksopropyl)- 1, 4- diokso-7- azaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre.
Produktet fra eksempel 16 (1,45 g, 0,0039 mol) hydrolyseres med 2,5 ml konsentrert ammoniakk i 6 ml vann i en periode på 1 time som beskrevet i eksempel 2, for å gi 1,25 g (97%) farveløs (8S)-7-(3-merkapto-2D-trifluormetyl-l-oksopropyl)-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre, isomer A, som et glassaktig produkt, [a]p<5> -61° (c, 1% i etanol).
TLC: Rf 0,40 (95:5:5 metylenklorid-metanol-eddiksyre;
vis. SH-reagens, PMA og varme).
Analyse: chh;l4F3N05S:
Beregnet: C 40,12, H 4,28, N 4,25, S 9,74, F 17, 31
Funnet: C 40,10, H 4,43, N 4,51, S 9,63, F 17,10.
Syren ovenfor oppløses i etylacetat og behandles med 1-adamantanamin for å gi 1-adamantanaminsaltet; sm.p. 213-215°
(spaltn.), [a]p<5> -47° (c, 1% i metanol).
Eksempel 13
1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 4, 4- dimetyltio- L- prolin
a) 4- keto- L- prolin- hydrobromid
Til 4,0 g (0,015 mol) N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin
settes 20 ml hydrogenbromid i eddiksyre (30-32%). Blandingen hvirvles ofte i en periode på 8 minutter. Ved slutten av denne periode (brusing har sluttet) dekkes den gul-oransje oppløsning med et lag med 25 ml eter, og det gummiaktige produkt utgnies. Eter-laget kastes, og det resulterende klebrige faste stoff utgnies med frisk eter og til slutt med 50 ml acetonitril for å gi 4-keto-L-prolin-hydrobromid som et krystallinsk fast stoff som veier 2,7 g (85%), sm.p. 153-155° (spaltn.),
[a]-49° (c, 1% i vann).
b) 1-[ 3-( acetyltio- l- oksopropyl]- 4- okso- L- prolin
En omrørt oppløsning av 4,1 g (0,0195 mol) 4-keto-L-prolin-hydrobromid i 50 ml vann avkjøles til 5° og behandles porsjonsvis med fast natriumkarbonat (skumming kontrolleres ved tilsetning av noen få dråper eter) til pH 8,0 (ca. 2 g er nødvendig). Under fortsatt omrøring og avkjøling tilsettes så en oppløsning av 3,5 g (0,012 mol) 3-acetyltiopropanoylklorid i 5 ml etylacetat porsjonsvis ved hjelp av en pipette mens pH-verdien holdes ved 7,0-8,0 ved dråpevis tilsetning av 25% (vekt/volum) natriumkarbonatoppløsning (ca. 10 ml). Efter ca. 10 minutter stabiliseres pH-verdien på 8,0-8,4. Efter fortsatt omrøring og avkjøling i tilsammen 1 time, vaskes opp-løsningen med etylacetat (2 x 50 ml), dekkes med et lag av 50 ml etylacetat, omrøres, avkjøles, surgjøres forsiktig med konsentrert saltsyre til pH 2,0, mettes med natriumklorid,
og lagene separeres. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 50 ml), de samlede organiske lag tørres (MgSO^)
og oppløsningsmidlet inndampes, til slutt ved 0,2 mm for å gi 4,8 g av et gul-oransje glassaktig residuum. Dette residuum oppløses i 35 ml etylacetat og behandles med en oppløsning av 3,5 g dicykloheksylamin i 5 ml etylacetat. Ved kimpodning og gnidning utskilles det krystallinske 1-[3-(acetyltio-l-okso-propyl)]-4-okso-L-prolin-dicykloheksylaminsaltet, vekt efter avkjøling natten over, 2.7 g (nesten farveløst), sm.p. 191-193°
(spaltn.) [a]p<6> -24° (c, 1% i CHC13).
Dette dicykloheksylaminsalt omdannes til den frie syre under anvendelse av kaliumbisulfat som beskrevet i eksempel 1 (e), for å gi 3,7 g 1-[ 3-(acetyltio)-1-oksopropyl]-4/^okso-L-prolin som et blekgult, glassaktig fast stoff.
c) 1-[ 3- ( acetyltioj- l- oksopropyl]- 4, 4- dimetyltio- L- prolin
1-[3-(acetyltio)-l-oksopropyl]-4-okso-L-prolin omsettes
med metyltio i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 9
(a) for å gi 1-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]-4,4-dimetyltio-L-prolin .
d) 1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 4, 4- dimetyltio- L- prolin
Produktet fra del (b) hydrolyseres med konsentrert
ammoniakk i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 2 for å
gi 1-(3-merkapto-l-oksopropyl)-4,4-dimetyltio-L-prolin.
Eksempel 14
[ 7 ( s), 8S]- 7-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 1, 4- diokso- 7-azaspiro[ 4. 4] nonan- 2- metyl- 8- karboksylsyre
a) N- karbobenzyloksy- 4, 4-( 1- metyletylendioksy)- L- prolin-metylester
En omrørt blanding av 8 g (0,025 mol) N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L-prolin-metylester fra eksempel 3a, 2,4 g (0,032 mol) 1,2-propandiol, 0,4 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 400 ml toluen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur (110-112°). Tilbakeløpsbehandlingen reguleres slik at
oppløsningsmiddel destilleres sakte ved hjelp av et Dean-
Stark rør inn i en gradert sylinder. Når 80 ml oppløsnings-middel er oppsamlet, tilsettes et likt volum friskt opp-løsningsmiddel til reaksjonskolben gjennom en tilsetningstrakt. Denne metode med fjerning og tilsetning av 80 ml av oppløsnings-midlet, gjentas fire ganger i løpet av en total tilbakeløps-behandlingstid på 1,25 timer.
Efter henstand natten over vaskes blandingen med vann
(2 x 100 ml), de samlede vaskevæsker tilbakeekstraheres med 100 ml toluen, de samlede organiske lag tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet fjernes på en rotasjonsinndamper, til slutt ved 0,2 mm, for å gi 8,2 g (99%) N-karbobenzyloksy-4,4-(1-metyletylendioksy)-L-prolin-metylester som en gul, viskøs olje.
b) N- karbobenzyloksy- 4, 4-( 1- metyletylendioksy)- L- prolin
Det rå metylesterproduktet fra del (a) (8,2 g, 0,025 mol)
oppløses i 80 ml metanol, behandles dråpevis ved -1 til 4° med 18 ml (0,036 mol) 2N natriumhydroksyd, holdes ved 0° i 1 time,
og ved romtemperatur natten over. Efter fjerning av ca. halvparten av oppløsningsmidlet på en rotasjonsinndamper fortynnes oppløsningen med 150 ml vann, vaskes med 100 ml eter (vaskevæsken kastes), surgjøres under avkjøling med 6,3 ml
1:1 saltsyre til pH 2, og ekstraheres med etylacetat (4 x 75 ml). De samlede ekstrakter vaskes med 50 ml mettet natriumklorid, tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet inndampes for å gi 8 g av en rød-oransje, viskøs olje. Denne olje oppløses i 50 ml acetonitril, oppvarmes, omrøres og behandles med 3,8 g 1-adamantanamin. Det faste saltet utskilles hurtig. Efter avkjøling natten over filtreres materialet, vaskes med kald acetonitril og med eter og tørres i vakuum for å gi 10,3 g rått adamantanaminsalt, sm.p. 202-204° (spaltn.),
[2]D 26 -13 o (c, 1% i metanol). Efter utgnidning med 50 ml kokende acetonitril og avkjøling, veide det lysbrune, faste salt 9,4 g, sm.p. 202-204° (spaltn.), [a]^<6> -13° (c, 1% i metanol).
Det ovenstående adamantanaminsaltet suspenderes i 40 ml etylacetat, omrøres og behandles med IN saltsyre. Når to klare lag er oppnådd adskilles disse, den vandige fase ekstraheres med med ytterligere etylacetat (3 x 40 ml), de samlede organiske lag tørres (MgSO^) og oppløsningsmidlet inndampet, til slutt ved 0>2 mm og 40 , for å gi 5>8 g (72%) N-karbobenzyloksy-4,4-(1-metyletylendioksy)-L-prolin som en gul-oransje, viskøs sirup.
c) 4, 4-( 1- metyletylendioksy)- L- prolin
En oppløsning av det ovenfor angitte N-karbobenzyloksy-4,4-(1-metyletylendioksy)-L-prolin (5,6 g, 0,017 mol) i 150 ml 2:1 metanol-vann behandles med 1,6 g 5% palladium-kull-katalysator og rystes under 3 atmosfærer hydrogen i 5 timer. Katalysatoren f raf Utreres under nitrogen, vaskes med metanol,
og de samlede filtrater inndampes, til slutt ved 0,l-o,2 mm for å gi et krystallinsk residuum. Dette suspenderes i 200 ml metanol og inndampning gjentas. Det faste residuum utgnies under eter (inndampning gjentas påny) for å gi 3,0 q (94%)
av et lys brunlig 4 ,4-(1-metyl -
etylendioksy)-L-prolin , sm.p. 219-221° (spaltning), efter forutgående mørkning og sintring; tot]^ -22° (c, 1% i 1:1 etanol-vann) .
d) [ 7( S), 8S]- 7-[ 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 1, 4- diokso-7- azaspiro[ 4. 4] nonan- 2- metyl- 8- karboksylsyre
4,4-(i-metyletylendioksy)-L-prolin (2,8 g, 0,015 mol) omsettes med 3,0 g (0,017 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropionyl-klorid i 40 ml vann i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 1 (e) for å gi 5,0 g av et viskøst, gult produkt. Dette behandles med 2,8 g dicykloheksylamin i 45 ml etylacetat for å gi 4,2 g nesten farveløst [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-okso-propyl] -1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-2-metyl-8-karboksylsyre-dicykloheksylaminsalt; sm.p. 170-172° (s. 168°), M^<5> -58°
(c, 1% i etanol). Efter krystallisasjon fra 12 ml acetonitril, veier det farveløse, faste salt 3,85 g (51%), sm.p. 170-172°
(s. 168°), [a]^<5> -57°, (c, 1% i etanol).
Analyse: c14H2iN06<S>"<C>12H23<N:>
Beregnet: C 60,90, H 8,65, N 5,46', S 6,26
Funnet: C 60/93, H 8,72, N 5,43, S 6,35.
Dicykloheksylaminsaltet omdannes til den frie syren ved at 3,8 g suspenderes i etylacetat og behandles med 45 ml 10%ig kaliumbisulfat under omrøring, inntil to lag er oppnådd. Efter
separering ekstraheres den vandige fase med etylacetat
(4 x 40 ml), de organiske lag samles, tørres (MgSO^) og oppløsningsmidlet inndampes for å gi 2,5 g (51%) nesten farve-løs, fast [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-2-metyl-8-karboksylsyre,
sm.p. 65-68° (s. 48°); [a]" -100° (c, 1% i etanol).
e) [ 7 ( S) , 8S]- 7-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 1, 4- diokso-7- azaspiro[ 4. 4] nonan- 2- metyl- 8- karboksylsyre
Produktet fra del (d) hydrolyseres med konsentrert ammoniakk i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 2 for å
gi 2,05 g [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-mety1-1-oksopropyl)-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-2-metyl-8-karboksylsyre som en
25 o
viskøs, farveløs olje, [a]D -57 (c, 1% i etanol).
Eksempel 15
( S, S, S, S)- 7, 7'- [ ditiobis ( ;2- metyl- l- okso- 3, 1- propandiyl) ] - bis[ 1, 4- dioksa- 7- azaspiro[ 4. 4] nohan- 8- karboksylsyre]
]7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre (3,0 g, 0,0109 mol)
fra eksempel 2 oppløses i 80 ml vann og pH-verdien reguleres til 6,5 med IN natriumhydroksyd. Til denne omrørte opp-
løsning settes dråpevis ialt 11 ml 0,5M jodoppløsning i 95% etanol (6>34 g jod/50 ml oppløsning) mens pH holdes ved 5>5 til 6,5 med IN natriumhydroksyd. Efter 15 minutter fjernes spor av overskudd av jod med fortynnet natriumtiosulfat og oppløsningen konsentreres til ca. 50 ml, avkjøles og sur-gjøres med 1:1 saltsyre. Metylenklorid (30 ml) tilsettes, og blandingen mettes med natriumklorid, omrøres og lagene separeres. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere metylenklorid (3 x 20 ml), de samlede organiske lag tørres
(MgSO^) og oppløsningsmidlet inndampes, til slutt ved 0,2 mm.
Det sprø residuet utgnies under eter og inndampning gjentas
for å gi 2,8 g av et blekgult, fast residuum. Materialet oppløses påny i 50 ml metylenklorid, vaskes med vann (3 x 10 ml), de samlede vandige lag tilbake-ekstraheres med 20 ml metylenklorid, og de samlede lag tørres (MgSO^). Inndampning og utgnidning med eter som ovenfor gir 2,2 g (73%) av et krem-farvet, amorft, fåst stoff (S,S,S,S)-7,71 -[ditiobis(2-metyl-l-okso-3,1-propandiyl)]bis[1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre]; sm.p. 61-63° (skumming), (s. 50°), [a]p6 -92°,
(c, 1% i etanol).
Analyse, S^<N>^<S>^<O:>
Beregnet: C 46,63, H 6,05, N 4,94, S 11,31
Funnet: C 46,52, H 6,29, N 4,63, S 10,96.
Eksempel 16
( S, S, S, S)- 7, 7'-[ di ti obis( 2- mety1- okso- 3, 1- propandiy1) j bi s-[ 7- aza- l, 4- ditiaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre]
[7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-mety1-1-oksopropyl)-7-aza-l,4-ditiaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre fra eksempel 10
omsettes med jod i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 125 for å gi (S,S,S,S)-7,7'-[ditiobis(2-metyl-l-okso-3,1-propandiyl)]-
bis-[7-aza-l,4-ditiaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre].
Eksempel l^.
( S, S, S, S)- 1, 1'-[ ditiobis( 2- metyl- l- okso- 3, 1- propandiyl)]-bis [ 4, 4- dimetoksy- L- prolin]
(S)-1-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-4,4-dimetoksy-L-prolinet fra eksempel 4 omsettes med jod i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 125 for å gi (S,S,S,S)-1,1'-[ditiobis(2-metyl-l-okso-3,1-propandiyl)]-bis-[4,4-dimetoksy-L-prolin] .
Eksempel 18
[ 7( S), 8( S)]- 7-[ 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 1, 4- diokso-7- azaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre- metylester
En oppløsning av produktet fra eksempel 1 i eter behandles med et lite overskudd diazometan. Efter henstand ved romtemperatur i 2 timer, inndampes oppløsningsmidlet for å gi [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre-metylester.
Eksempel 19 i
[ 7( S), 8S]- 7-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 1, 4- diokso- 7-azaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre- metylester
Produktet fra eksempel 12 8 hydrolyseres med konsentrert ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2
for å gi [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre-metylester.
Eksempel 2 0
( S)- 1-[ 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4, 4- dimetoksy-L- prolin- mety lester
En oppløsning av produktet fra eksempel 3 i eter behandles med et lite overskudd diazometan. Efter henstand ved romtemperatur, inndampes oppløsningsmidlet for å gi (S)-l-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4,4-dimetoksy-L-prolin-metylester.
i
Eksempel 21
( S)- 1-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 4, 4- dimetoksy- L- prolin-mety les ter
Produktet fra eksempel 130 hydrolyseres med konsentrert ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 4
for å gi (S)-1-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-4,4-dimetoksy-L-prolin -metylester.
Eksempel 22
[ 7( S), 8S]- 7-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 1, 4- diokso- 7-azaspiro[ 4. 4] nonan- 8- karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 1,0 g av produktet fra eksempel 2 oppløses i 10 ml vann og behandles med en ekvivalent natriumbikarbonat. Oppløsningen frysetørres for å gi [ 7 (S) ,8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboksylsyre-natriumsalt.
På tilsvarende måte, ved å anvende kaliumbikarbonat,
får man det tilsvarende kaliumsalt.
Eksempel 23
( S)- 1-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 4, 4- dimetoksy- L- prolin-natriumsalt
En oppløsning av 1,0 g av produktet fra eksempel 4 oppløses i 10 ml vann og behandles med en ekvivalent natriumbikarbonat. Oppløsningen frysetørres for å gi (S)-1-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-4,4-dimetoksy-L-prolin-natriumsalt.
På lignende måte, ved å anvende kaliumbikarbonat, får
man det tilsvarende kaliumsalt.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive forbindelser med formelen
    og fysiologisk godtagbare salter derav,
    hvor R og R^ er hydrogen eller lavere alkyl; R^ og R^ er hydrogen, lavere alkyl eller halogen-substituert lavere alkyl; X^ og X2 er oksygen eller svovel;
    R, og R2 er lavere alkyl, eller R^ og R2 er bundet sammen til en eventuelt lavere alkyl-substituert polymetylenkjede for å fullføre en 5- eller 6-leddet ring;
    m er 0, 1 eller 2; R^ er hydrogen, lavere alkanoyl, benzoyl eller en sulfidgruppe
    med formelen
    slik at det dannes et bis-symmetrisk disulfid-produkt,
    og prolinringen er i L-konfigurasjon og sidekjeden i D-konfigurasjon, Karakterisert ved at et substituert prolin med formelen
    kobles med en syre, eller dens kjemiske ekvivalent så som et syreklorid, med formelen
    hvor R,.<1> er lavere alkanoyl eller benzoyi, og nevnte gruppe fjernes for å danne et produkt hvor R,, er hydrogen, og dette produkt oksyderes med jod for å danne et bls-symmetrisk disulfid-produkt, og en racemisk blanding separeres i sine stereoisomerer, og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et fysiologisk godtagbart salt.
NO794181A 1978-12-22 1979-12-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptoacetyl-prolin-derivater. NO153569C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97231478A 1978-12-22 1978-12-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO794181L NO794181L (no) 1980-06-24
NO153569B true NO153569B (no) 1986-01-06
NO153569C NO153569C (no) 1986-05-21

Family

ID=25519507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO794181A NO153569C (no) 1978-12-22 1979-12-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptoacetyl-prolin-derivater.

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS5594357A (no)
AT (1) AT374174B (no)
AU (1) AU533149B2 (no)
BE (1) BE880815A (no)
CA (1) CA1132985A (no)
CH (1) CH642065A5 (no)
CS (1) CS215036B2 (no)
DD (1) DD148338A5 (no)
DE (1) DE2951200A1 (no)
DK (1) DK159115C (no)
ES (2) ES8102094A1 (no)
FI (1) FI70886C (no)
FR (1) FR2444669A1 (no)
GB (1) GB2039478B (no)
GR (1) GR78384B (no)
HK (1) HK15684A (no)
HU (1) HU179644B (no)
IE (1) IE49321B1 (no)
IL (1) IL58930A (no)
IT (1) IT1126841B (no)
LU (1) LU82023A1 (no)
NL (1) NL7909246A (no)
NO (1) NO153569C (no)
NZ (1) NZ192449A (no)
PH (1) PH19213A (no)
PL (1) PL133414B1 (no)
PT (1) PT70620A (no)
SE (1) SE451839B (no)
SU (1) SU1115668A3 (no)
YU (1) YU314879A (no)
ZA (1) ZA796720B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2455585A1 (fr) * 1979-05-04 1980-11-28 Ono Pharmaceutical Co Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique
US4288368A (en) * 1979-07-30 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithioacylproline derivatives
US4356182A (en) * 1979-10-22 1982-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
HU184082B (en) * 1979-12-29 1984-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
US4284624A (en) 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
US4416831A (en) 1981-04-27 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4374131A (en) 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416833A (en) 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
CA1258853A (en) * 1982-04-30 1989-08-29 Rudiger D. Haugwitz Substituted 4-phenoxy prolines
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4709046A (en) * 1983-05-09 1987-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylmercaptoalkanoyl and mercaptoalkanoyl spiro compounds
AU632596B2 (en) * 1989-08-21 1993-01-07 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
IT7851510A0 (it) * 1977-10-28 1978-10-16 Sandoz Ag Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti
PH15381A (en) * 1978-02-21 1982-12-17 Squibb & Sons Inc Halogen substituted mercaptoacylamino acids
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines

Also Published As

Publication number Publication date
AU5371479A (en) 1980-06-26
GB2039478B (en) 1983-02-16
DK159115B (da) 1990-09-03
IL58930A (en) 1983-07-31
AT374174B (de) 1984-03-26
NL7909246A (nl) 1980-06-24
ES8103039A1 (es) 1981-02-16
ES487180A0 (es) 1980-12-16
FI794027A (fi) 1980-06-23
FR2444669B1 (no) 1983-06-03
IT7951167A0 (it) 1979-12-21
IT1126841B (it) 1986-05-21
IL58930A0 (en) 1980-03-31
ZA796720B (en) 1980-11-26
HK15684A (en) 1984-03-02
PL133414B1 (en) 1985-05-31
IE49321B1 (en) 1985-09-18
CA1132985A (en) 1982-10-05
CH642065A5 (de) 1984-03-30
PT70620A (en) 1980-01-01
YU314879A (en) 1983-04-30
GR78384B (no) 1984-09-26
DE2951200A1 (de) 1980-07-10
FI70886B (fi) 1986-07-18
DK159115C (da) 1991-02-11
IE792468L (en) 1980-06-22
FI70886C (fi) 1986-10-27
GB2039478A (en) 1980-08-13
HU179644B (en) 1982-11-29
NO794181L (no) 1980-06-24
ES8102094A1 (es) 1980-12-16
SU1115668A3 (ru) 1984-09-23
LU82023A1 (de) 1980-04-23
JPS5594357A (en) 1980-07-17
AU533149B2 (en) 1983-11-03
SE451839B (sv) 1987-11-02
CS215036B2 (en) 1982-06-25
FR2444669A1 (fr) 1980-07-18
NO153569C (no) 1986-05-21
DD148338A5 (de) 1981-05-20
NZ192449A (en) 1984-05-31
DK550079A (da) 1980-06-23
PH19213A (en) 1986-02-04
ES488752A0 (es) 1981-02-16
BE880815A (fr) 1980-06-23
ATA805479A (de) 1983-08-15
SE7910550L (sv) 1980-06-23
PL220609A1 (no) 1980-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO153569B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptoacetyl-prolin-derivater.
US4692458A (en) Anti-hypertensive agents
US4311697A (en) Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4052511A (en) Carboxyacylproline derivatives
US4192945A (en) Process for preparing proline and homoproline derivatives
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
CA1168245A (en) Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
US4225495A (en) Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
NO790568L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US4312809A (en) Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids
US4734420A (en) Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) Anti-hypertensive agents
US4833152A (en) Anti-hypertensive agents
US4330548A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
CA1138878A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
CA1263657A (en) [1&#39;(s),5&#39;s]hexahydro-1&#39;-(3-sulfur containing-2- methyl-1-oxopropyl)spiro[1,3-benzodithiole-2,3&#39;- pyrrolidine]-5&#39;carboxylic acid compounds
NO800620L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prolin- og pipekolsyre-derivater.
US4313948A (en) Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines
GB2070586A (en) Derivatives of Proline or Pipecolic Acid
US4308388A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid