NO800620L

NO800620L - Fremgangsmaate for fremstilling av prolin- og pipekolsyre-derivater.

Info

Publication number: NO800620L
Application number: NO800620A
Authority: NO
Inventors: Miguel Angel Ondetti
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1980-03-04
Filing date: 1980-03-04
Publication date: 1981-09-07

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av keto-derivater av merkaptoacylprolin og -pipekolsyre med formel I og saltene derav

(I)

R og R_ er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og lavere alkyl, forutsatt at er lavere alkyl bare når også er lavere alkyl.

R^ og R^er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyltio, -(CI^) -SH og halogen-substituert lavere alkyl.(

R^er hydrogen, en beskyttelsesgruppe som kan fjernes hydrolytisk, en beskyttelsesgruppe som kan fjernes kjemisk, eller når R., og R-, er forskjellig fra -(CH„) -SH, en sulfid-1^3 2 n gruppe med formelen

m er 0', 1 eller 2.

n er 1, 2 eller 3.-

p og q er hver 1 eller 2, forutsatt at begge ikke er 2. , s ' Stjernen i den ovenstående formel betegner et asymmetri-senter i ringen. For prolins vedkommende, dvs. p og q er. begge 1, er dette senter i L-konfigurasjon. For pipekolsyres vedkommende, dvs. én av p og q er 2, er dette senter i D,L-eller L-konfigurasjon.

Asymmetrisentere kan også være til stede i merkaptoacyl- sidekjeden, avhengig av definisjonen av R^, R ? og R^. Produktene kan således eksistere i stereoisomere former eller, som racemiske blandinger derav. Alle disse kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Syntesen beskrevet nedenfor kan utføres under anvendelse av racematet eller en av enantiomerene som utgangsmaterialer. Når det racemiske utgangsmateriale anvendes ved syntesen, kan stereoisomerene erholdt i sluttproduktet, separeres ved vanlig kromatografisk eller fraksjonert krystallisasjon. Hvis det er et asymmetri-senter i merkaptoacy1-sidekjeden, er det fortrinnsvis i D-konfigurasjon.

Denne oppfinnelse angår generelt fremstilling av merkapto-acy 1-derivatene av prolin og pipekolsyre med formel I ovenfor og salter derav, som er egnet som anti-hypertensive midler.

Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendt ved definisjon av symbolene R, R^, R2og R^, er lineære eller forgrenede hydrokarbonradikaler med opptil 7 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl', isopentyl, osv. De foretrukne lavere alkylgrupper inneholder opptil 4 karbonatomer, idet metyl og etyl er særlig foretrukket. Betegnelsene "lavere alkoksy" og "lavere alkyltio" betegner tilsvarende slike lavere alkylgrupper bundet til et oksygen- eller svovelatom.

Betegnelsen "halogen-substituert lavere alkyl" betegner slike lavere alkylgrupper beskrevet ovenfor hvor ett eller flere av hydrogenatomene er erstattet med klor-, brom- eller fluor-grupper, så som tri fluormety1, pentafluorety1, 2,2,2-triklorety1, klormetyl, brommetyl osv.

Betegnelsen "beskyttelsesgruppe som kan fjernes hydrolytisk" som anvendes ved definisjonen av R^, betegner en gruppe som kan fjernes ved vanlig hydrolyse eller ammonolyse. Acylgrupper med formelen R^-CO- er egnet for dette formål, hvor<*>R^ kan være lavere alkyl med 1 til 7 karbonatomer, ;lavere alkyl substituert med én eller flere klor-, brom eller fluor-grupper, - (CH2)^-cykloalkyl hvor betegnelsen "cykloalkyl" betegner mettede ringer med 3 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis eykloheksyl, en arylgruppe så som ; en heterogruppe så som eller ; hvor r er 0, 1, 2 eller 3; ;RD, er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig metyl, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, særlig metoksy, lavere alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, særlig metyltid, klor, brom, fluor, tri fluormety1 eller hydroksy; ;og X er oksygen eller svovel. Foretrukne grupper er de lavere alkanoylgrupper med opptil 4 karbonatomer, særlig acetyl, og benzoyl. ;Betegnelsen "beskyttelsesgruppe som kan fjernes kjemisk" som er anvendt ved definisjonen av R^, betegner slike grupper som p-metoksy., p-metoksybenzylkarbony1, trityl, t-butoksy-karbonyl, osv. Disse grupper kan fjernes efter fullførelse av acyleringsreaksjonen, på forskjellige måter så som ved behandling med tri fluoreddiksyre og anisol. ;Foretrukne forbindelser med formel I er det L-prolin-inneholdende derivat, dvs. p og q er begge 1, og R er hydrogen. ;Når det gjelder merkaptoacy1-sidekjeden, er foretrukne sluttprodukter de forbindelser hvor R^er hydrogen; m er 0 eller 1; er hydrogen; og R^og R ? er begge lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig begge metyl, eller R^ er hydrogen og R^ er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig metyl, trifluormetyl, metyltio eller merkaptomety1. Også foretrukket som både mellomprodukter og som sluttprodukter er de ovenstående sidekjeder hvor R^er lavere alkanoyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig acetyl, eller benzoyl. ;Særlig foretrukket som sluttprodukter er forbindelsene med formel I med merkaptoacy1-sidekjeden hvor R^er hydrogen; m er 1; R^ og R^er hydrogen; R2er metyl eller hydrogen; og når R2er metyl, er det asymmetriske karbonatom som R2er festet til, i D-konfigurasjon. ;Forbindelsene med formel I fremstilles ved at en keto-substituert prolin eller pipekolsyre med formelen ;(II) ; ; kobles med en syre eller dens. kjemiske ekvivalent med formelen • ;(III) ; hvor ; er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som kan ;fjernes hydrolytisk eller kjemisk, for å danne produktet med formelen ;(IV) ; ; Denne omsetning kan utføres i nærvær av et koblingsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid eller.lignende, eller syren kan aktiveres ved dannelse av dens blandede anhydrid, symmetriske anhydrid, syrehalogenid, aktive ester eller ved anvendelse av Woodward reagens K, N-etoksykarbony1-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin eller lignende. For en oversikt over acyleringsmetoder, kan det henvises til Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), vol. XV, del II, s. 1 og videre (1974). Fortrinnsvis omsettes syrehalogenidet, særlig syrekloridet, med formel III med syren med formel II. ;Hvis prolin- eller pipekolsyrederivatet med formel II omsettes i esterform, kan det resulterende esterprodukt omdannes- til den frie syre, dvs. R er hydrogen, på vanlig måte. Hvis f.eks. R er etyl, kan denne beskyttende estergruppe fjernes ved forsepning. ;Produktet med formel IV blir fortrinnsvis isolert og renset ved krystallisasjon, f.eks. ved å danne dicykloheksyl-aminsaltet og derefter omdanne saltet til den frie syreform-ved behandling med en vandig oppløsning av en syre, så som kalium-hydrogensulfat. ;Produktet med formel IV som inneholder acylgruppen R^-CO-kan omdannes til produktene med formel I hvor R^er hydrogen, ved vanlig hydrolyse eller ved ammonolyse. ;Produktene med formel I jivor R^og R^er forskjellig fra -(CH„) -SH og R, er 2 n 4 ; ; erholdes ved at et produkt med formel I hvor R^er hydrogen, oksyderes direkte méd jod. ;Estrene med formel I hvor R er lavere alkyl kan erholdes fra karboksylsyreforbindelsene, dvs. hvor R er hydrogen, ved vanlige forestringsmetoder, f.eks. ved forestring med et diazoalkan så som diazometan, et. l-alkyl-3-p-tolyltriazen, så som 1-n-buty1-3-p-tolyltriazen, eller lignende. ;Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved fjernelse av beskyttelsesgruppe(r) i henhold til vanlige metoder fra et keto-substituert prolin- eller pipekolsyreprodukt med formel I som har keto-funksjonen beskyttet med de vanlige beskyttelsesgrupper som f.eks. en beskyttende' ketalgruppe, f.eks. et dialkoksyketal som f.eks. ;(V) ; ; fra hvilken beskyttelsesgruppene kan fjernes ved hydrolyse, f.eks. med en vandig oppløsning av saltsyre ved romtemperatur. ;Forbindelsene med formel V kan fremstilles ved å starte med et N-karbobenzyloksy-ketosubstituert prolin- eller., pipekolsyrederivat med formel II, som derefter behandles med metanol i nærvær av trimety1-ortoformiat og konsentrert svovelsyre, og den N-beskyttende gruppe fjernes derefter ved hydrogenolyse i nærvær av en palladium-kull-katalysator for å danne dimetoksy-mellomproduktet med formelen ;(VI) ; ; Mellomproduktet med .formel VI kobles derefter med en syre eller dens kjemiske ekvivalent med formel III, for å danne dimetoksy-forbindelsene med formel V. ;Det skal også henvises til de følgende publikasjoner som gir ytterligere illustrerende opplysninger med hensyn til frem-stillingen av utgangsmaterialer og mellomprodukter: US-patenter 4.046.889, 4.105.776, 4.154.935 og 4.116.962; Can. J. Biochem.&physiol. _3_Z'583-587 (1959); JACS 79.'s. 185-192 (1957); JACS 79, s. 192-197, (1957); Bull. Soc. Chem., 1965(8), s. 2253-2259; og Aus. J. Chem. 20, s. 1493-1509 (1967). ;De her illustrerte fremgangsmåter kan anvendes som generelle metoder for syntese av forbindelsene og separering av isomerer som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Ytterligere illustrerende detaljer er vist i eksemplene som ;også tjener som modell for fremstilling av andre forbindelser fra samme gruppe. ;De nye forbindelser danner basiske salter med en rekke uorganiske eller organiske baser. Det saltdannende ion avledet fra slike baser kan være metallioner, f.eks. aluminium, alkalimetallioner, så som natrium eller kalium, jordalkali-metallioner så som kalsium eller magnesium, eller et aminsalt-ion, hvorav en.rekke er kjent for dette formål, f.eks. aralkyl-aminer så som dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, lavere alkyl-aminer så som metylamin, 't-butylamin,. prokain, lavere alkyl-piperidiner så som N-etylpiperidin, cykloalkylaminer så som cykloheksylamin eller dicykloheksylamin, 1-adamantanamin, benzatan eller salter avledet fra aminosyrer så som arginin, lysin eller lignende. De fysiologisk godtagbare salter så som natrium- eller kaliumsaltene kan anvendes medisinsk som beskrevet nedenfor, og foretrekkes. Disse og andre saltér som ikke nødvendigvis er fysiologisk godtagbare, er nyttige for isolering og rensning av et produkt som er akseptabelt for de nedenfor beskrevne formål, som illustrert med dicykloheksylamin-saltet i eksemplene. Saltene fremstilles ved at syreformen av forbindelsen omsettes med en ekvivalent av basen som gir det ønskede basiske ion, i et medium i hvilket saltet utfelles, eller i et vandig medium, hvorefter produktet lyofiliseres. Den frie syreform kan erholdes fra saltet ved vanlig nøytralisa-sjon, f.eks. med kaliumbisulfat, saltsyre osv. ;Forbindelsen med formel I hvor R^er hydrogen, R,--CO-eller substituenten av disulfidtypen, særlig hvor R^er hydrogen, er nyttige som hypotensive midler. De hemmer omdannelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II og er derfor nyttige til å lindre hypertensjon som er tilknyttet angiotensin. Virkningen av enzymet renin på angiotensinogen, et pseudoglobulin i blodplasma, fremkaller angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved hjelp av angiotensin-omdannende enzym (ACE) til angiotensin II. Sistnevnte er en aktiv pressor-substans som er foreslått som den komponent som forårsaker forskjellige former for hypertensjon i forskjellige pattedyr, f.eks. rotter og hunder. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, griper inn i angiotensinogen ->- (renin) ->- angiotensin I -> (ACE) angiotensin II forløpet ved å hemme angiotensin-omdannende enzym og redusere eller eliminere dannelsen .av pressor-substansen angiotensin II. Ved å administrere et preparat inneholdende én eller en kombinasjon av forbindelser med formel I kan man lindre den hypertensjon i pattedyr som skyldes angiotensin. En enkel dose eller fortrinnsvis.to til fire separate daglige doser, gitt på grunnlag av ca. 0,1 til 100 mg pr. kg. kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis ca. 1 til 15 mg pr. kg. kroppsvekt pr. dag, er passende til å redusere, blodtrykket. Forbindelsen administreres fortrinnsvis oralt, men parenterale■administreringsveier kan også anvendes så som subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal administrering. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med et diuretisk middel for behandling av hypertensjon. Et kombinasjonsprodukt som omfatter en. forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, og et diuretisk middel kan administreres i en effektiv mengde som omfatter (for et pattedyr på 70 kg) en total daglig dose på ca. 30- til 600 mg, fortrinnsvis ca. 30 til 300 mg, av den nye forbindelsen og ca. 15 til 300 mg, fortrinnsvis ca. 15 til 200 mg av et-diuretisk middel, til et pattedyr som har behov for det. Eksempler på diuretika som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, er tiazid-diuretika, f.eks. klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroglunetiasid, benzdroflumetiazid, methchlotiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid, så vel som etakrynsyre, tikrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton, og salter av slike forbindelser. ;De nye forbindelser med formel I kan tilberedes for anyendeise-for å redusere blodtrykket, i slike preparater som ;tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Ca. 10 til ca. 500 mg av en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff, bindemiddel, konserverings-middel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv. i en enhetsdose-form i henhold til godtatt farmasøytisk praksis. Mengden av aktivt stoff i disse preparater er slik at man får passende dosering i det angitte område. ;Illustrerende fremgangsmåtedetaljer er gitt i de følgende eksempler for de forskjellige reaksjoner. Disse eksempler representerer foretrukne utførelsesformer og tjener også som modell for fremstilling av andre forbindelser. Alle temperaturer er i °C. ;Eksempel 1, ;1-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropy1]- 4- okso- L- prolin;a) N- karbobenzyloksy- 4- hydroksy- L- proljn;26,5 g (0,02 mol) 4-hydroksy-L-prolin og 32,8 ml (0,23 mol) benzylklorformiat omsettes i 200 ml vann og 100 ml aceton i nærvær av 20. g (0,02 mol) kaliumbikarbonat og 69,2 g (0,50 mol) kaliumkarbonat og opparbeides med 90 ml konsentrert saltsyre som beskrevet i Can. J. Biochem & Physiol. 21_, 584 (1959) for å gi N-karbobenzyloksy-4-hydroksy-L-prolin. Dette produkt omsettes med cykloheksylamin for å danne cykloheksylaminsaltet, utbytte 69 g, sm.p. 193-195°. Saltet (34 g) nøytraliseres med N saltsyre for å gi 27 g fri syre som et farveløst glass [ct]^<6>-70° (c, 1% i kloroform) . ;b) N- karbobenzyloksy- 4- ke to- L- prolin;21,5 g (0,81 mol) N-karbobenzyloksy-4-hydroksy-L-prolin oksyderes i 1,2 liter aceton med 83 ml 8N kromsyre i svovelsyre . som . beskrevet i J. A. C. S. 79.' 189 (1957). For å lette den påfølgende filtrering av kromsalter, settes 30 g "Celite" (diatoméjord) til acetonoppløsningen før innføring av oksydasjonsmidlet. En luftrører anvendes. Reaksjonsblandingen filtreres, og acetonfiltratet konsentreres til ca. 300 ml før fortynning med 1 liter kloroform. Oppløsningen vaskes med .300 ml mettet natriumklorid (4 ganger), tørres (MgSO^), filtreres og oppløsningsmidlet avdampes for å gi N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin (22,8 g) som krystalliseres fra eter (50 ml) - heksan (150 ml) for å gi 17,2 g (81%) produkt, sm.p. 99-101°, [a]^<6>+ 17° (c, .1% i kloroform). ;c) 4- keto- L- prolin- hydrobromid;Til 4,0 g (0,015 mol) N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin settes 20 ml hydrogenbromid i eddiksyre (30-32%). Blandingen settes i bevegelse flere ganger i løpet av en periode på 8 minutter. Ved slutten av denne periode (brusing.har stoppet), dekkes den guloransje oppløsning med 250 ml eter, og det gummi-aktige produkt utgnies. Eteren kastes, og det resulterende, klebrige, faste stoff utgnies med frisk eter og til slutt med 50 ml acetonitril for å gi 4-keto-L-prolin-hydrobromid som et krystallinsk fast stoff med vekt 2,7 g (85%), sm.p. 153-155° (dek.), [a]^<6>-49° (c, 1% i vann). ;d) 1- [ 3- ( acetyltio)- 1- oksopropy1]- 4- okso- L- prolin;En omrørt oppløsning av 4,1 g (0,0195 mol) 4-keto-L-proiin-j-hydrobromid i 50 ml vann avkjøles til 5° og behandles porsjonsvis med fast natriumkarbonat (skumming reguleres ved å tilsette noen få dråper eter) til pil 8,0 (ca. 2 g nødvendig). Under fortsatt omrøring og avkjøling tilsettes derefter ' porsjonsvis 3,5 g (0,012 mol) 3-acetyltiopropionylklorid i 5 ml etylacetat ved hjelp av en pipette mens pH-verdien holdes ved 7,0-8,0 ved dråpevis tilsetning av 25% (vekt/volum) riatrium-karbonatoppløsning (ca. 10 ml). Efter ca. 10 minutter stabiliseres pH-verdien ved 8,0-8,4. Efter fortsatt omrøring og avkjøling i totalt 1 time vaskes oppløsningen med etylacetat (2 x 50 ml), dekkes med 50 ml etylacetat, omrøres, av-kjøles, surgjøres forsiktig med konsentrert saltsyre til pH 2,0, mettes med natriumklorid, og lagene adskilles. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 50 ml), de samlede organiske lag tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes, til slutt ved 0,2 mm for å gi 4,8 g av et gul-oransje glass lignende residuum. Dette residuum oppløses i 35 ml etylacetat og behandles med en oppløsning av 3,5 g dicykloheksy1-amirf i 5 ml etylacetat. Ved kimtilsetning og gnidning utskilles krystallinsk 1-[3 - (acetyltio-l-oksopropyl)]-4-okso-L-prolin-dicykloheksylaminsalt, vekt efter avkjøling natten over, 2,7 g (nesten farveløst), sm.p. 191-193° (dek.), [a]^<6>-24° (c, 1% i CHC13) ;Dette dicykloheksylaminsalt omdannes til den,frie syre ved å suspendere det i etylacetat og behandle det med 45 ml 10%ig kaliumbisulfat og omrøre inntil man får to lag. Efter separering ekstraheres den vandige fase med etylacetat (4 x 75 ml), de organiske lag samles, tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes for å gi 3,7 g av et lysegult, glasslignende materiale.. ;Analyse: Beregnet for C^H^NC^S: C 46 , 32 , H 5,05, N 5,40, S 12,37 Funnet: C 47,05, H 5,50, N 5,18, S 12,07. ;Eksempel 2 ;1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin;Argon føres gjennom en kold oppløsning av 9 ml konsentrert ammoniumhydroksyd i 22 ml vann i 30 minutter. Dette materiale settes derefter under avkjøling og under et teppe av argon til 3,65 gi (0,014 mol) 1-[3-(acetyltio)-1-oksopropy1]-4-okso-L-prolin. Ca. 30 minutter er nødvendig for å oppløse prolin-utgangsmaterialet ved hjelp av en magnetisk rører. Omrøring under argon fortsettes ved romtemperatur i ytterligere 2 'timer, hvorefter oppløsningen ekstraheres med 30 ml etylacetat (denne og påfølgende operasjoner utføres i størst mulig utstrekning under en argonatmosfære). Det vandige lag avkjøles, omrøres, dekkes over med 30 ml etylacetat og surgjøres porsjonsvis med 1:1 HC1. Natriumklorid tilsettes, lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 30 ml). Det blir tilbake en brun, gummiaktig fraksjon som er uoppløselig i begge faser. Efter tørring over MgSO^inndampes de samlede etylacetatlag for å gi et stort sett fast residuum som blir ;et amorft stoff når det utgnies med eter, og inndampningen gjentas for å gi 1,4 g av et blekgult materiale. ;1,3 g av dette materiale gnies under 50 ml eter, avkjøles under argon i 1 time, filtreres, vaskes med eter og tørres i vakuum for å gi 1,0 g 1-(3-merkapto-l-oksopropyl)-4-okso-L-pfolin, Rf 0,67 (metanol på silikagel, fremkalt i joddamp). Analyse : Beregnet for CgH^NO^-0,5H20: C 42 , 46, H 5,35, N 6,19, S 13,71 Funnet: C 42,66, H 5,39, N 6,30, S 13,30. ;Eksempel 3 ;( S)- 1-[( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin;Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved anvendelse av D-3-acetyltio-2-metylpropionylklorid istedenfor 3-acetyltiopropio'ny lklorid, får man (S)-1-[(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-okso-L-prolin. ;Eksempel 4 ;( S)- 1-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropy1)- 4- okso- L- prolin ;Produktet fra eksempel 3 behandles med ammoniumhydroksyd ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å gi (S)-1-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-4-okso-L-prolin. ;Eksempel. 5 ;1- [ ( 3- acetyltio) - 2- trif luormety 1- 1- oksopropy 1 ] - 4- okso- L- prolin ;a) D, L- 3-( acetyltio)- 2- trifluormetylpropionsyre;i ;a-trifluormetylakrylsyre (10 g, 0,071 mol)■[fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Chem. Soc. 1954, s. 371] avkjøles i et salt-is-vann-bad, omr.øres og behandles porsjonsvis med 5,7 ml (0,075 mol) 97%ig tioleddiksyre. Efter tilsetningen omrøres den gule væske under avkjøling i 1 time, får oppvarmes til romtemperatur og destilleres for å gi 14 g (91%) D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropionsyre som en lysegul olje, k.p. 149-153°/13 mm. Materialet stivner ved lagring under avkjøling. ;b) • D, L- 3-( acetyltio)- 2- trifluormetylpropionylklorid D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropionsyre (7 g,;0,032 mol) behandles med 18 ml (0,25 mol) redestillert tio.nyl-klorid, og blandingen tilbakeløpsbehandles i 3 timer. Efter fjernelse av overskudd av tionylklorid på en rotasjonsinndamper, ;f;destilleres residuet for å gi 6,8 g D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropionylklorid som en blekgul olje; k.p. 80-82°/16 mm. ;c) 1- [ 3- acetyltio)- 2- trifluormetyl- l- oksopropyl]- 4- okso-L- prolin ;D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropionylklorid omsettes med 4-keto-L-prolin-hydrobromid i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel .1 (d) for å gi 1-[(3-acetyltio)-2-trifluormety1-1-oksopropy 1] -4-okso-l-prolin . Denne blanding av diastereo-' • > isomerer kan derefter separeres på vanlig måte. ;Eksempel 6 ;1-( 3- merkapto- 2- tri fluormety1- 1- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin ;Produktet frå eksempel 5 (i form av den diastereoisomere blanding eller som de separerte isomerer) hydrolyseres med konsentrert ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å gi 1-(3-merkapto-2-trifluormetyl-l-oksopropyl)-4-okso j-L-prolin. ;Eksempel 7 ;( S)- 1- ( 3- merkapto- 2- merkaptometyl- l- oksopropy1)- 4- okso- L- prolin a) ( S)- l-[ 3-( acetyltio)- 2-( acetyltiometyl)- 1- oksopropy1]-4- okso- L- prolin. ;Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved anvendelse av D-3-acetyltiometyl-3-acetyltiopropionylklorid istedenfor 3-acetyltiopropionylklorid i del (d), får man (S)-1-[3-(acetyltio)-2-(acetyltiome tyl)-1-oksopropy1]-4-okso-L-prolin. ;b) ( S) - 1- ( 3- me. rkapto- 2- merkaptometyl- l- oksopropyl) - 4- okso-L- prolin ;Produktet fra del (a) hydrolyseres med konsentrert ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å gi (S) -1- (3-merkap'to-2-merkaptome.ty 1-1-oksopropyl) -4-okso-L-prolin. ;Eksempel 8 ;1-( 3- merkapto- 2- metyltio- l- oksopropy1)- 4- okso- L- prolin;a) 3-( acetyltio)- 2-( metyltio) propionsyre;12,5 g (0,094 mol) metyl-2-(metyltio)-akrylat [fremstilt fra mety1-2-klorakrylat i henhold til fremgangsmåten ifølge Gundesmann et al., Chemische Berichte 9_4, 3254 (1916)] omrøres med IN vandig natriumhydroksyd (94 ml) med isavkjøling. Blandingen får oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrøres derefter i 5 timer. Den. resulterende oppløsning vaskes med eter og surgjøres derefter til pH 2 med konsentrert saltsyre. Det faste bunnfall ekstraheres inn i metylenklorid, og opp-løsningen vaskes med mettet natriumklorid, og oppløsningsmidlet avdampes .• Det faste residuum, 2-(metyltio)-akrylsyre, sm.p. 70-75°; anvendes umiddelbart ved den følgende omsetning. ;i ;Ekvimolare mengder av 2-(metyltio)akrylsyre og tioleddiksyre blandes under argon og omrøres ved 80° i flere timer for å gi 3-(acetyltio)-2-(metyltio)propionsyre. ;b) 3-( acetyltio)- 2-( metyltio) propionsyreklorid 3-(acetyltio)-2-(metyltio)propionsyre tilbakeløpsbehandles ;i tionylklorid i 2 timer. Reaksjonsblandingen destilleres for å fjerne overskudd av tionylklorid, og produktet destilleres i vakuum for å gi 3-(acetyltio)-2-(metyltio)propionsyreklorid. ;c) 1-[ 3-( acetyltio)- 2- metyltio- l- oksopropyl]- 4- okso- L- prolin 3-(acetyltio)-2-(metyltio)propionsyreklorid omsettes med ;4-keto-L-prolin-hydrobromid i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (d) for å gi 1-[3-(acetyltio)-2-metyltio-l-oksopropyl] -4-okso-L-prolin. ;d) 1-( 3- merkapto- 2- metyltio- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin Produktet fra del (c) hydrolyseres med konsentrert ;ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å gi 1-(3-merkapto-2-metyltio-l-oksopropyl)-4-okso-L-prolin. ;Eksempel 9;1-( 4- merkapto- l- oksobutyl)- 4- okso- L- prolin;a) ' 1-[ 4-( acetyltio)- 1- oksobutyl]- 4- okso- L- prolin;Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved ;anvendelse av 4-acetyltiobutyroylklorid istedenfor 3-acetyltiopropionylklorid i del (d), får man 1-[4-(acetyltio)-1-oksobutyl]-4-okso-L-prolin. ;b) 1-( 4- merkapto- l- oksobutyl)- 4- okso- L- prolin ;Produktet fra del (a) hydrolyseres med konsentrert ;ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å gi 1-(4-merkapto-l-oksobutyl)-4-okso-L-prolin. ;Eksempel 10;1-( 2- merkapto- l- oksoetyl)- 4- okso- L- prolin ;a) 1-[ 2-( acetyltio)- 1- oksoetyl]- 4- okso- L- prolin;Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempe 1, men ved ;anvendelse av acetyltioacetylklorid istedenfor 3-acetyltiopropionylklorid i del (d), får man 1-[2-(acetyltio)-1-okso-etyl] -4-okso-L-prolin . ;b) 1-( 2- merkapto- l- oksoetyl)- 4- okso- L- prolin ;Produktet fra del (a) hydrolyseres med konsentrert ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å gi 1-(2-merkapto-l-oksoetyl)-4-okso-L-prolin. ;Eksempel 11 ;. 1-( 3- merkapto- 2, 2- dimetyl- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin;a) 1-[ 3- ( acetyltio)- 2, 2- dimetyl- l- oksopropyl]- 4- okso- L- prolin Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempe 1, men ved ;anvendelse av 3-acetyltio-2,2-dimetylpropionylklorid istedenfor 3-acetyltiopropionylklorid i del (d), får man 1-[3-(acetyltio)-2,2-dimety1-1-oksopropyl]-4-okso-L-prolin. ;b) 1-( 3- merkapto- 2, 2- dimetyl- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin Produktet fra del (a) hydrolyseres med konsentrert ;ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2, for å gi 1-(3-merkapto-2,2-dimetyl-l-oksopropyl)-4-okso-L-prolin. ;Eksempel 12 ;( S)- 1-( 3- merkapto- 2- etyl- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin;a) ( S) - 1- [ 3- ( acetyltio) - 2- ety 1- 1- oksopropyl] - 4- okso- L- pr' olin Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved ;anvendelse av D-3-acety.ltio-2-etylpropionylklorid istedenfor D-3-acetyltio-2-metylpropionylklorid i del (d), får man (S)-1-[3-(acetyltio)-2-ety1-1-oksopropyl]-4-okso-L-prolin. ;b) ( S)- 1-( 3- merkapto- 2- etyl- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin ;Produktet fra del (a) hydrolyseres med konsentrert ;ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å gi (S)-1-(3-merkapto-2-etyl-l-oksopropyl)-4-okso-L-prolin. ;Eksempel 13;i ;1-( 3- mgrkapto- l- oksopropyl)- 4- okso- L- pipekolsyre;a) 1-[ 3- ( acetyltio)- 1- oksopropy1]- 4- okso- L- pipekolsyre;i ;Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1,. men ved anvendelse av 4-keto-L-pipekolsyre istedenfor 4-keto-L-prolin i del (d), får man 1-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]-4-okso-L-pipekolsyre. ;b) 1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 4- okso- L- pipekolsyre ;Produktet fra del (a) hydrolyseres med konsentret ;ammoniakk for å gi 1-(3-merkapto-l-oksopropy1)-4-okso-L-pipekolsyre . ;Eksempel 14 ;( S)- 1-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 5- okso- L- pipekolsyre;a) ( S.) - 1- [ 3 - ( acetyltio) - 2- mety 1- 1- oksopropyl] - 5- okso-L- pipekolsyre .r Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved anvendelse av 5-keto-L-pipekolsyre istedenfor 4-keto-L-prolin i del (d) og D-3-acetyltio-2-metylpropionylklorid istedenfor acetyltiopropionylklorid i del (d), får man (S)-1-[3-(acetyltio-2-metyl-l-oksopropy1]-5-keto-L-pipekolsyre. ;b) ( S)- 1-( 3- merkapto- 2- mety1- 1- oksopropyl)- 5- keto- L- pipekolsyre Produktet fra del (a) hydrolyseres med konsentrert ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å gi ;(S)-1-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-5-keto-L-pipekolsyre. ;Eksempel 15 ;1-( 3- merkapto- 2- trifluormetyl- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin;a) 3-[[( 4- metoksy) fenyImetyl] tio]- 2- tri fluormetylpropiony1-k lorid ;En ufortynnet blanding av 1-trifluormetylakrylsyre (3,9 g) og 4-metoksybenzyltiol (4,3 g) omrøres ved 100-110° i 1 time. Blandingen får avkjøles til romtemperatur, og det faste stoff omkrystalliseres fra cykloheksan for å gi 3-[[(4-metoksy)fenylmetyl]tio]-2-trifluormetylpropionsyre, sm.p. 72-74°. ;Behandling av denne syre med tionylklorid gir 3-[[(4-metoksy)fenylmetyl]tio]-2-trifluormetylpropionylklorid. ;b) 1"^ [ 3 — [ [ ( 4- metoksy) fenylmetyl] tio] - 2- trifluormetyl- l- oksopropy1]- 4- okso- L- prolin ;3-[[(4-metoksy)fenylmetyl]tio]-2-tri fluormetylpropiony1-kloridet fra del (a) omsettes med 4-keto-L-prolin for å gi 1-[3-[[(4-metoksy)fenylmetyl]tio]-2-tri fluormety1-1-oksopropyl]-4-okso-L-prolin. ;c) 1-( 3- merkapto- 2- trifluormetyl- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin Produktet fra del (b) blandes med tri fluoreddiksyre og ;anisol under nitrogen. Oppløsningsmidlene fjernes under vakuum for å gi som residuum 1-(3-merkapto~2-trifluormetyl-l-oksopropyl) -4-okso-L-prolin. ;Eksempel 16 ;( S)- 1-( 3- merkapto- 3- metyl- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin;a) ( S)- 1-[ 3-( acetyltio)- 3- metyl- l- oksopropyl]- 4- okso- L- prolin f Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved ;anvendelse av D-3-acetyltio-3-metylpropionylklorid istedenfor 3-acetyltiopropionylklorid i del (d), får man (S)-l-[3-(acetyltio)-3-metyl-l-oksopropyl]-4-okso-L-prolin.■ ;b) ( S)- 1-( 3- merkapto- 3- mety1- 1- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin Produktet fra del (a) hydrolyseres med konsentrert ;ammoniakk for å gi (S)-1-(3-merkapto-3-metyl-l-oksopropyl)-4-okso-L-prolin. ;Eksempler 17- 25;Ved å følge fremgangsmåten i følge.eksempel 1, men ved at det istedenfor 3-acetyltiopropionylklorid anvendes syrekloridet angitt nedenfor i spalte I, får man acylmerkapto-produktet angitt nedenfor i spalte II. ; Eksempel 26 ;( S) - 1- ( 3- merkapto- 2- mety. l- l- oksopropyl) - 4- okso- L- prolin-l- adamantanaminsalt ;Produktet ifølge eksempel 4 kan også fremstilles i henhold til følgende fremgangsmåte. ;a) N- karbobenzyloksy- 4, 4- dime toksy- L- prolin- metylester;En omrørt oppløsning av 7,8 g. (0,03 mol) N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin fra eksempel 1 i 60 ml metanol behandles med 96 ml trimetylortoformiat, fulgt av 0,6 ml konsentrert svovelsyre, og får stå ved romtemperatur natten over. ;Den blekgule oppløsning omrøres, behandles med 1,5 g kaliumkarbonat, fulgt av 30 ml vann, og mesteparten av opp-løsningsmidlet fjernes på en rotasjonsinndamper for å gi et sirupaktig residuum som ristes med 30 ml vann og 30 ml kloroform. Efter separering av lagene, ekstraheres den vandige fase med ytterligere kloroform (3 x 30 ml) , og de' samlede organiske lag vaskes med 45 ml mettet natriumklorid-oppløsning og tørres (MgSO^.) . Avdampning av oppløsningsmidlet gir 8,4 g (88%) N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L-prolin-metylester. ;b) N- karbobenzyloksy- 4, 4- dimetoksy- L- prolin;Esteren (8,4 g, 0,026 mol) fra del (a) oppløses i 80 ml ;metanol, behandles dråpevis ved -1° til 4° méd 18. ml (0,036 mol) 2N natriumhydroksyd, idet den holdes ved 0° i 1 time, og ved romtemperatur natten over. Efter fjernelse av ca. halvparten av oppløsningsmidlet på en rotasjonsinndamper, fortynnes opp-løsningen med 150 ml vann, vaskes med 100 ml eter (vaskevæsker kastes) , surgjøres under avkjøling med 63 ml 1:1 saltsyre til pH 2, og ekstraheres med etylacetat (4 x 750 ml). De samlede ekstrakter vaskes med 50 ml mettet natriumklorid-oppløsning, tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes for å gi 8,0 g av en blekgul, viskøs olje. Oljen oppløses i 35 ml etanol, behandles med 3,0 g cykloheksylamin i 10 ml etanol og fortynnes til 500 ml med eter. Ved kimpodning og gnidning utskilles det krystallinske N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L-prolin-cykloheksylaminsalt; vekt efter avkjøling natten over, 7,0 g, sm.p. 157-159° (s. 151) [«]^<6>-34° (c, 1% i EtOH). Dette materiale omkrystalliseres fra 100 ml acetonitril for å gi saltet som et farveløst, fast stoff, sm.p. 158-160° (s. 154°), [a]^<6>-33° (c, 1% i EtOH). ;N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L-prolin-cykloheksylaminsaltet suspenderes i 40 ml•etylacetat, omrøres og behandles med 25 ml IN saltsyre. Når man får to klare lag, adskilles de, deri vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 40 ml), de.samlede organiske lag tørres (MgSO^), og opp-løsningsmidlet avdampes, til slutt ved 0,2 mm og 40° for å gi 7.2 g (70%) N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L-prolin som en blekgul, viskøs sirup. ;c) 4, 4- dimetoksy- L- prolin;En oppløsning av N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L-prolin (72 g, '0,022.11101) i 210 ml metanol-vann (2:1) behandles med 2.3 g 5% palladium-kull og ristes på et Parr hydrogenerings-apparat i 6 timer. Katalysatoren frafiltreres under nitrogen, i vaskes med metanol, og de samlede filtrater inndampes, til slutt ved 0,1-0,2 mm for å gi et delvis krystallinsk residuum. Dette residuum opptas i 200 ml metanol, og inndampningen gjentas. Når det faste stoff gnies under eter (inndampning gjentas igjen) får man 3,6 g (95%) nesten farveløst 4,4-dimetoksy-L-prolin, sm.p. 192-194° (dek.); [a]^<6>-47° (c, 1% i MeOH). ;En prøve omkrystallisert fra metanol-eter er farveløs og smelter ved 19.7-198° (dek.); [ a]^ 6 -49° (c, 1% i MeOH). ;d) ( S)- 1-[ 3-( acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropyl]- 4, 4- dimetoksy-L- prolin ;En omrørt oppløsning av 3,3 g (0,019 mol) 4,4-dimetoksy-L-prolin i 50 ml vann avkjøles til 5° og bringes til pH 8,5 ;ved tilsetning av 25% natriumkarbonatoppløsning (vekt/volum). Under fortsatt omrøring og avkjøling tilsettes en oppløsning av 3,8 •"g (0,021 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid i 5 ml eter porsjonsvis mens pH-verdien holdes ved 7,5-8,5 ved dråpevis tilsetning av 25%ig natriumkarbonatoppløsning. Når pH-verdien har stabilisert seg på 8,2-8,4 (efter ca. 15 minutter), fortsettes omrøring og avkjøling i. totalt 1 time. Oppløsningen vaskes derefter med 50 ml etylacetat (vaskevæsker kastes) dekkes med 50 ml etylacetat, avkjøles, omrøres, surgjøres forsiktig med ;1:1 saltsyre til pH 2,0, mettes med natriumklorid, og lagene adskilles. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 50 ml), de samlede organiske lag tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes, til slutt ved 0,2 mm, for å gi 6,7 g sirupaktig produkt. Denne sirup behandles i 70 ml etylacetat med 3,9 g dicykloheksylamin for å gi 6,5 g ;farveløst (S)-1-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4,4-dimetoksy-L-prolin-dicykloheksylaminsalt i to porsjoner (3,1 g og 3,4 g) , sm.p. 158-160° (s. 145°), [2.]^<6>-71° (c, 1% i EtOH).. ;Efter omkrystallisering fra 20 ml varm etylacetat - 60 ml heksan veier det farveløse, faste salt 6,0 g, sm.p. 158-166° (s, 155°), [a]^<5>-69° (c, 1% i EtOH). ;Dicykloheksylaminsåltet omdannes til den frie syre ved suspendering av 5,0 g i 50 ml etylacetat, avkjøling og behandling med 60 ml 10%ig kaliumbisulfatoppløsning for å gi to klare lag. Efter adski Helse ekstraheres den vandige fase med etylacetat (3 x 50 ml) , de samlede organiske- lag tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes, til slutt ved 0,l'-0,2 mm og 45° for å gi 4,1 g (69%) (S)-1-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl] -4,4-dimetoksy-L-prolin som et viskøst, nesten glasslignende materiale, [a]^ -112° (c, 1% i EtOH) . ;e) ( S)- 1-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 4, 4- dimetoksy-L- prolin ;Argon føres gjennom en kald oppløsning av 8,5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd i 20 ml vann i 0,25 time. Sistnevnte settes derefter under avkjøling og under et teppe ;av argon til 4,1 g (0,013 mol) (S)-1-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl ]-4,4-dimetoksy-L-prolin, og blandingen holdes i bevegelse i et isbad inntil man får en blekgul oppløsning (ca. 15 minutter). Omrøring under argon fortsettes ved romtemperatur i ytterligere 2 timer, derefter ekstraheres opp-løsningen med 30 ml etylacetat (denne og påfølgende operasjoner foretas i størst mulig utstrekning under en argonatmos fære) . ;Det vandige lag avkjøles, omrøres, dekkes med 30 ml. etylacetat og surgjøres porsjonsvis med ca. 16 ml 1:1 saltsyre. Lagene adskilles, den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 30 ml), de samlede etylacetatlag tørres (MgSO^), ;og oppløsningsmidlet avdampes for å gi 3,5 g (100%) ;(S)-1-(3-merkapto-2-mety1-1-oksopropyl)-4,4-dimetoksy-L-prolin som en farveløs, viskøs sirup, [<*]^ -72° (c, 1% i EtOH).

Sistnevnte (3,4 g) utgnies med 20 ml etylacetat, gnies, fortynnes med 30 ml heksan, og avkjøles for å gi et farveløst, fast stoff, vekt 2,6 g, sm.p. 10C-110°, [ct]^<5>-77° (c, 1% i EtOH).

f) ( S)- 1-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin-1- adamantanaminsalt-(S)-1-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-4,4-dimetoksy-L-prolin (0,4 g, 0,0014 mol) settes til 8 ml omrørt.N HC1 gjennom hvilken det på forhånd er ført argon i 10 minutter. Efter at man har fått en oppløsning, lukkes kolben under argon og holdes natten over ved romtemperatur. De følgende trinn foretas også under en argonatmosfære i størst mulig utstrekning. Til den omrørte oppløsning settes 20 ml metylenklorid, og efter

metning med natriumklorid adskilles lagene. Den vandige(fase ekstraheres med ytterligere metylenklorid (3 x 15 ml), de

organiske lag samles, tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlene avdampes for å gi et skumaktig residuum. Efter utgnidning med

eter (inndampning gjentas), får man 0,26 g (S)-1-(3-merkapto- . 2-metyl-l-oksopropyl)-4-okso-L-prolin som et amorft, fast stoff (hygroskopisk).

0,245 g av dette produkt oppløses i 7 ml acetonitril og behandles med 0,17 g 1-adamantanamin for å- utfelle saltet som et voluminøst, fast stoff. Efter avkjøling natten over filtreres det farveløse materiale, vaskes med kald acetonitril og eter, og tørres i vakuum for å gi 0,36 g (S)-1-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-4-okso-L-prolin-l-adamantanaminsalt (1:1), sm.p. 188-190° (dek.), s. 184°, [ a]^ 5 - 13° (c, 1% i metanol).

Analyse:

Beregnet for CgH^NO^S-C^H^N-0, 25H20:

C 58,96, H 8,02, N 7,24, S 8,29,

Funnet: C 58,60, H 8,37, N 7,16, S 8,29.

Eksempel 2 7

1, 1'-[ ditiobis( l- okso- 3, 1- propandiyl)] bis[ 4- okso- L- prolin]

Produktet fra eksempel 2 oppløses i vann, og pH reguleres til 6,5 ved tilsetning av IN natriumhydroksyd. Til denne om-rørte,oppløsning settes dråpevis en 0,5M jodoppløsning i 95% etanol (6,34 g jod/50 ml oppløsning) mens pH-verdien. holdes ved 5,5 til 6,5 med IN natriumhydroksyd. Overskudd av jod fjernes med fortynnet natriumtiosulfat, og oppløsningén konsentreres, avkjøles og surgjøres med 1:1 saltsyre. Opp- • løsningsmiddel tilsettes, og lagene adskilles.. Det organiske lag tørres (MgSO^) og oppløsningsmidlet avdampes for å gi som residuum 1,1' - [ditiobis (1-okso -3 ,1-propandiyl) ] bis'[ 4-okso-L-prolin]..

Eksempel 2 8

1-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropy1]- 4- okso- L- prolin- metylester

En oppløsning av produktet fra eksempel 1 i eter beh'andles med et lite overskudd av diazometan. Efter henstand ved romtemperatur i 2 timer avdampes oppløsningsmidlet for å gi 1-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]-4-okso-L-prolin-metylester.

Eksempel 29

1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin- metylester

Produktet fra eksempel 2 8 hydrolyseres med konsentrert ammoniakk i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 for å gi 1-(3-merkapto-l-oksopropy1)-4-okso-L-prolin-metylester.

Eksempel 30

1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 4- okso- L- prolin- natriumsalt

En oppløsning av 1,0 g av produktet ifølge eksempel 2 oppløses i 10 ml vann og behandles med en ekvivalent natrium-bikarbonat. Oppløsningen frysetørres for å gi 1-(3-merkapto-1-oksopropyl)-4-okso-L-prolin-natriumsalt.

Ved å anvende kaliumbikarbonat får man på lignende måte

det tilsvarende kaliumsalt. ■

Eksempel 31 •

( S) - 1- ( 3- merkapto- 2- mety 1- 1- oksopropyl) - 4- ok' so- L- prolin-natriumsalt

En oppløsning av 1,0 g av produktet ifølge eksempel 4 oppløses i 10 ml vann og behandles med en ekvivalent natrium-bikarbonat. Oppløsningen frysetørres for å gi 1-(3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-4-okso-L-prolin-natriumsalt.

På lignende måte, under anvendelse av kaliumbikarbonat, får man det tilsvarende kaliumsalt.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt keto-substituert prolin- eller pipekolsyrederivat med formelen

eller et fysiologisk godtagbart salt derav, hvor R jer hydrogen eller lavere alkyl; R£ og R^ er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyltio, -(CH2 )n -SH og halogensubstituert lavere alkyl; R2 er hydrogen eller lavere alkyl, forutsatt at R2 er lavere alkyl bare når R^ er lavere alkyl; m er 0, 1 eller 2; n er 1, 2 eller 3; p og q er hver 1 eller 2, forutsatt at begge ikke er 2; og R^ er hydrogen, en beskyttelsesgruppe som kan fjernes hydrolytisk, en beskyttelsesgruppe som kan fjernes kjemisk, eller, forutsatt at hverken Rn eller R-, er -(CHn) -SH, 1 3 2 n

karakterisert ved (a) et keto-substituert prolin- eller pipekolsyrederivat med formelen

kobles med en syre eller dens kjemiske ekvivalent med formelen

hvor R. ' er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som kan fjernes hydrolytisk eller kjemisk, for å danne et produkt hvor R^ er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som kan fjernes hydrolytisk eller kjemisk, og eventuelt fjernes nevnte beskyttelsesgruppe, og når R^ og R^ er forskjellig fra -(CI^) -SH, oksyderes nevnte produkt hvor R^ er hydrogen, med jod for å danne et produkt hvor R. er 4

eller (b) beskyttelsesgruppe (r) fjernes fra det ønskede produkt hvor keto-f unks jonen er -besky ttet.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ka <;> rakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale hvor p er 2 og q er 1.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale hvor p er 1 og q er 2.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes, et utgangsmateriale hvor p og q begge er 1.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R, og R2 begge er lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller R2 er hydrogen og R^ er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, tri fluormety1, metyltio eller merkaptometyl; R^ .er hydrogen; R^ ' er eller omdannes til hydrogen, lavere alkanoyl med 1 til' 4 karbonatomer eller benzoyl, m er 0 eller 1; og p og q er hver 1.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 begge er metyl og m er 1.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes utgangfe-materialer hvor R2 er eller omdannes til hydrogen, R^ er trifluormetyl og m er 1.,

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 er hydrogen, R^ er metyltio og m er 1.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 er hydrogen; R^ er merkaptometyl, og m er 1.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 begge er hydrogen.