CS215036B2 - Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins - Google Patents

Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins Download PDF

Info

Publication number
CS215036B2
CS215036B2 CS798891A CS889179A CS215036B2 CS 215036 B2 CS215036 B2 CS 215036B2 CS 798891 A CS798891 A CS 798891A CS 889179 A CS889179 A CS 889179A CS 215036 B2 CS215036 B2 CS 215036B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
proline
acid
product
solution
Prior art date
Application number
CS798891A
Other languages
English (en)
Inventor
John Krapcho
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of CS215036B2 publication Critical patent/CS215036B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů merkaptoacylprolinů obecného vzorce I skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo· zbytek vzorce
X,'c/X‘
R, № RrS-ICHtC-C-N—C-COOR R6 H ve kterém
R a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R3 a Rá nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Xi · a Xz nezávisle na sobě znamenají vždy kyslík nebo síru a
Ri a Rž buď nezávisle na · sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou nebo Ri · a . ,-R2 jsou ·spolu spojeny · za vzniku · polymethylenového řetězce doplňujícího · nesubstituovaný nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný . kruh, m je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2 a n je číslo· o hodnotě 1, 2 nebo 3, a jejich · solí.
Pokud Ri a Rz jsou spolu spojeny za vzniku polymethylenového řetězce se · 2 až 3 atomy uhlíku, je možno takovéto cyklické ketaly a thioketaly popsat obecnými vzorci Rq Rg
X X Л’ч
O .0 ^10
MS o · S x,
S
I v nichž t má hodnotu 2 nebo 3 a buď oba ' symboly R9 a Rio znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
S výhodou je substituován pouze jeden z uhlíkových atomů polym-ethylenového řetězce.
Rs představuje atom vodíku, odštěpitelnou chránící skupinu nebo sulfidový zbytek vzorce
-S-tCHl^C-C-N ° COOR
R6 h v kterémžto případě je tedy výsledným produktem symetricky bis-substituovaný disulfid.
Hvězdička ve shora uvedených vzorcích označuje centrum asymetrie v kruhu. V případě prolinového kruhu má toto centrum L-konfiguraci.
Centra asymetrie mohou být rovněž přítomna v merkaptoacylovém postranním řetězci, a to v závislosti na významu symbolů R3, R4 a Re. V kruhu může bý-t přítomno ještě další centrum asymetrie, a to tehdy, jsou-li seskupení Xi—Ri a Xz—Rz odlišná. V souhlase s tím mohou sloučeniny podle vynálezu existovat ve stereoisomerních formách nebo v racemických směsích těchto forem. Všechny shora uvedené ' formy spadají - do rozsahu vynálezu. Při níže popsaných syntézách je možno používat jako výchozí látky vždy -buď příslušný racemát nebo některý z enantiomerů. Pokud se při syntéze používá -racemický výchozí materiál, je možno stereoisomery získané ve výsledném produktu oddělit běžnými chromatografickými metodami nebo frakční krystalizaci. Pokud se v -merkaptoacylovém postranním řetězci nachází centrum asymetrie, je toto centrum s výhodou v D-konfiguraci.
Popisovaný vynález -se v nejširším slova smyslu týká merkaptoacylderivátů prolinu odpovídajících shora - uvedenému obecnému vzorci I, - a jejich solí, a dále prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny a způsobu použití shora uvedených sloučenin jako antihypertensivních činidel. Vynález dále popisuje určité nové meziprodukty používané k přípravě sloučenin obecného vzorce I.
Alkylové skupiny ve významu symbolů R, Ri, Rz, Rs, R-i a R6 mohou mít - přímý - nebo rozvětvený řetězec a jako- jejich příklady se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová - - ápod. Výhodné -alkylové skupiny obsahují -do 4 atomů uhlíku, přičemž nejvýhodnějšími alkylovými skupinami jsou skupina methylová a ethylová.
Nejvýhodnějším cykloalkylovým zbytkem je skupina cyklohexylová.
Výrazem „halogensubstituovaná alkylová skupina“ se označují shora popsané -alkylové skupiny, v nichž jeden nebo několik atomů vodíku je nahrazeno atomy chloru, bromu či fluoru, jako jsou například skupina trifluormethylová, pentafluorethylová, 2,2,2-trichlorethylová, chlormethylová, brommethylová apod.
Výrazem - „odštěpitelná chránící skupina“, používaným při popisu významu symbolu Rs, se míní skupina, kterou je možno odštěpit běžnou hydrolýzou nebo amonolýzou. K to-, muto účelu jsou vhodné acylové skupiny vzorce
... O
II
Re—C—, kde Re může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, jako zbytek vzorce
Výhodnými skupinami tohoto druhu jsou alkanoylové skupiny obsahující do 4 atomů uhlíku, zejména skupina - acetylová a benzoylová.
Výrazem „odštěpitelná chrániči skupina“, používaným při popisu -významu symbolu Rs, -se oznaČují rovněž takové skupiny, jako skupina p-methoxybenzylová, p-methoxybenzyloxykarbonylová, tritylová, terc.butoxykarbonylová apod. Tyt-o- skupiny je možno po provedení acylační reakce odštěpit -různými způsoby v závislosti na významu seskupení Xi—Rl a Xz—Rz, jako působením trifluoroctové kyseliny a anisolu, sodíku a kapalného amoniaku nebo trifluoroctanu rtuťnatého.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se připravují kondenzací substituovaného prolinu obecného vzorce II
R<R
IГ
WW— C-COOR
1t
H (II) s kyselinou obecného vzorce III
RdR3
II
Rs— S— (CH)n— C—COOH
R6 (Ш), ve kterém Rs znamená atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu, nebo s chemickým ekvivalentem této kyseliny, jako s chloridem této kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
RfS-(ch )-c-
Tuto reakci je možno uskutečnit v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu apod., nebo je možno kyselinu aktivovat převedením na smíšený anhydrid, symetrický anhydrid, halogenid kyseliny, aktivovaný ester, nebo je možno použít Woodwardovo činidlo K, N-ethoxykarbonyl-Z-ethoxy-ljZ-dihydrochinolin apod. Přehled acylačních metod je uveden v publikaci Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), sv. XV, část II, str. 1 a další (1974). S výhodou se postupuje tak, že se halogenid kyseliny, zejména chlorid kyseliny, obecného vzorce III nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce II.
Pokud se prolin obecného vzorce II nasazuje к reakci ve formě esteru, je možno výsledný esterifikovaný produkt obecného vzorce IV, v němž R znamená alkylovou skupinu, převést na odpovídající volnou kyselinu, tj. na sloučeninu obecného vzorce IV, v němž R znamená atom vodíku. Toto převedení je možno uskutečnit o sobě známým způsobem. Tak například znamená-li R ethy lovou skupinu, je možno tuto esterovou chránící skupinu odstranit zmýd.elněním.
Produkt obecného vzorce IV se s výhodou izoluje a vyčistí krystalizaci, například převedením na sůl s dicyklohexylaminem a pak konverzí této soli působením vodného roztoku kyseliny nebo kyselého činidla, jako hydrogensíranu draselného na odpovídající volnou kyselinu.
Produkt obecného vzorce IV, nesoucí acylový zbytek vzorce Rs—CO—, je možno běžnou hydrolýzou nebo amonolýzou převést na produkty obecného vzorce I, v němž Rs znamená atom vodíku.
Produkty shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená zbytek vzorce
X /
-S-( »» í2
CHl-C-CO-H— c-c°0H
se získají přímou oxidací produktu obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená atom vodíku, jodem.
Estery obecného vzorce I, ve kterém R znamená shora definovanou alkylovou skupinu, je možno získat z příslušných karboxylových kyselin, tj. ze sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, běžnými esterifikačními postupy, například esterifikací diazoalkanem, jako diazomethanem, l-alkyl-3-tolyltriazenem, jako l-n-butyl-3-p-tolyltriazenem apod.
Disubstituované proliny obecného vzorce II, v němž zbytky ve významu seskupení Xi—Ri а X2—R2 jsou stejné, lze získat reakcí ketosloučeniny chráněné na dusíku, obecného vzorce V
O
II сч
H2cz
Cbz-N--C~COOR
I ж
H (V) ve kterém Cbz znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, s alkoholem nebo thiolem obecného vzorce VI
Ri—Xi—H [VI] v přítomnosti orthomravenčanu nebo thiomravenčanu obecného vzorce
503 В
HC(Xi—Rí)3 a kyseliny, jako koncentrované kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové. Tuto reakci je možno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, jako v benzenu, kyselině octové, etheru, cyklohexanu apod., s výhodou za záhřevu, například za záhřevu zhruba к varu pod zpětným chladičem. V tomto ohledu je možno poukázat na práci Buehler a spol., Survey of Organic Syntheses (Wiley and Sons, 1977), sv. 1, str. 516 až 519. Produktem této reakce je meziprodukt chráněný na dusíku, obecného vzorce VII
R<
i i / \
НдС Crlt
I l
Chí-N— C-COOR i * H (Vil)
Na meziprodukt chráněný na dusíku, obecného vzorce VII, je možno působit molekvivalentem alkoholu nebo thiolu obecného vzorce VIII
R2—X2—H (VIII), za podmínek popsaných výše, a získat tak meziprodukt obecného vzorce IX
Ri
I I чСч HyC' XCH, I I Cbx-N — C-COOR H (IX)
Při použití molárního nadbytku alkoholu nebo thiolu shora uvedeného obecného vzorce VIII se získá meziprodukt obecného vzorce X
/ \ _
H^c CMZ
Cbz-N— C-COOR i * M (X)
Chránící skupinu na dusíku lze pak odštěpit běžným způsobem, například známenají-li oba symboly Xi а X2 atomy kyslíku, hydrogenolýzou v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru, nebo znamenají-Ii bud oba symboly Xi а X2 nebo jeden z těchto symbolů atom síry, působ&nim bromovodíku a kyseliny octové, za vzniku disubstituovaných sloučenin obecného vzorce II.
Obdobně pak je možno spirosloučeniny 0becného vzorce II (tj. látky, v nichž Ri a R2 společně tvoří polymethylenový řetězec) získat reakcí ketosloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V s alkoholem či thiolem obecného vzorce XI
(XI) ve kterém R9, R10 a t mají shora uvedený význam, v přítomnosti kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XII
\ / (CL
X,
Cbt-N---C-COOR *
H (XII)
Alternativně je možno na disubstituovanou sloučeninu obecného vzorce VII přímo působit molárním nadbytkem alkoholu nebo thiolu obecného vzorce XI, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XII. Tento postup je zvlášť užitečný v případě, že jeden nebo oba symboly R9 a R10 mají jiný význam než atom vodíku.
Jak již bylo popsáno výše, je možno chránící skupinu na dusíku odštěpit za vzniku příslušné spirosloučeniny obecného vzorce II.
Další ilustrativní postupy pro přípravu výchozích látek a meziproduktů je možno nalézt například v následujících publikacích: americké patentní spisy čís. 4 046 889, 4105 776, 4 154 935 a 4116 962, Can. J. Biochem. & Physiol. 37, 584 (1959), J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957), J. Med. Chem. 21, 445 (1978), Aus. J. Chem. 20, 1493—1509 (1967), Buehler a spol., Survey of Organic Syntheses (Wiley and Sons, 1977), sv. 1, str. 516 až 519, sv. 2, str. 461—470, Chem. Pharm. Bull., Tokyo 26, 2209 a 2217 (1978), Can. J. Chem. 47, 860 (1969), J. Amer. Chem. Soc., 80, 6350 (1958), Harrison a spol., Compendium of Organic Synthetic Methods (Wiley - Interscience, New York, 1971), str. 449 až 456, J. Amer. Chem. Soc., 79, 192 (1956), Bull. Soc. Chem., 1965(8), str. 2253—2259, J. Org. Chem. 25, str. 521 až 530 (1960).
Postupy popsané v těchto pracích je možno použít jako obecné metody pro syntézu sloučenin a separaci isomerů, které je možno používat při práci způsobem podle vynálezu. Další ilustrativní detaily je možno nalézt v příkladech provedení, které slouží jako modelové postupy pro přípravy dalších látek z této skupiny.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu tvoří soli s řadou různých anorganických a organických bází. Solitvornými ionty odvozenými od takovýchto bází mohou být kovové ionty, jako například ionty hlinité, ionty alkalických kovů, jako. ' ionty sodné a draselné, ionty kovů alkalických zemin jako ionty vápenaté nebo horečnaté, nebo solitvorné ionty odvozené od aminů,. z nichž se široká paleta k těmto účelům běžně používá. Jako příklady vhodných aminů je . možno uvést aralkylaminy, jako dibenzylamin, Ν,Ν-dibenzylethylendiamin, nižší alkylaminy, jako methylamin, terc.butylamin, prokain, nižší alkylpiperidiný, jako .N-ethylpiperidin, cykloalkylaminy, jako · cyklohexyíamin nebo dicyklohexylamin, 1-adamantanamin, benzathin. · · Dále přicházejí v úvahu soli odvozené od .aminokyselin, jako od argininu, lysinu apod. Fyziologicky přijatelné soli, jako soli sodné nebo draselné, je možno použít v medicíně, jak je popsáno níže, a tyto soli jsou výhodné. Tyto a jiné soli, které nemusejí nezbytně být fyziologicky přijatelné, jsou užitečné k izolaci nebo čištění produktů vhodných . pro níže popsané účely, jak · je ilustrováno na příkladu dicyklohexylamoniové soli v příkladové části. · Soli se připravují reakcí příslušné sloučeniny ve formě kyseliny s bází poskytující žádaný bazický iont, v prostředí, z něhož se sůl sráží nebo ve vodném prostředí s následující lyofilizací. Sloučeninu ve formě volné kyseliny je možno získat ze soli běžnou neutralizací, například působením hydrogensíranu draselného, kyseliny chlorovodíkové apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená atom vodíku, zbytek vzorce
Re—C—
O nebo substituent disulfidového typu, a zejména pak ty, v nichž Rs znamená atom vodíku, jsou užitečné jako hypotensivní činidla. Zmíněné látky inhibují konverzi dekapeptidu angiotensinu I na angiotensin II a lze je proto používat k potlačování nebo zmírňování hypertenze způsobené angiotensinem. Účinkem enzymu reninu na angiotensinogen, jímž· je . pseudoglobulin v krevní plasmě, vzniká angiotensin I. Působením enzimu ACE (angiotensin converting enzyme) se angiotensin 1 přeměňuje na angiotensin II. Posledně zmíněná sloučenina je aktivní presorickou látkou, která způsobuje různé formy hypertenze . u . různých druhů savců, například u . krys .a psů. Sloučeniny podle vynálezu porušují postup angiotensinogen -* (renin) - angiotensin I (ACE) -> angiotensin II tím, že inhibují enzym ACE a .potlačují nebo eliminují vznik presorické látky angiotensinu II.
Tak při aplikaci prostředku obsahujícího jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu . . savcům trpícím hypertenzí . způsobenou angiotensinem dojde k zmírnění této hypertenze. K snížení krevního tlaku je vhodná jednorázová dávka v rozmezí od 0,1 do 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti denně, s výhodou zhruba od 1 do 15 mg na kilogram tělesné . hmotnosti denně, výhodně rozdělená do dvou . až čtyř dílčích denních dávek. Popisované látky se s . výhodou podávají. orálně, . je však možno použít i podání parenterální, jako subkutánní, .intramuskulární, . iniravenózní nebo intraperitoneální.
K léčbě . hypertenze je možno sloučeniny podle vynálezu rovněž kombinovat s diuretiky. Kombinovaný preparát obsahující sloučeninu podle vynálezu - a diuretikum je možno savcům, kteří jej potřebují, aplikovat v účinném množství, které odpovídá (pro savce o hmotnosti 70 kg) celkové denní dávce cca. 30 . až 600 mg, s výhodou cca 30 až 300 miligramů, sloučeniny podle vynálezu a cca 15 až 300 mg, s výhodou cca 15 až 200 mg diuretika. Jako příklady diuretik vhodných pro . použití v kombinacích se sloučeninami podle . vynálezu- je možno . uvést thiazidová diuretika, .. například . chlorthiazid; hydrochlocthiazid, llumethiazid, hydroglumethiazid, . .benzdroflumethazid, . methchlothiazid, trichlormethiazid, polythiazid nebo benzthiazid, jakož i ethakrynovou kyselinu, ticrynaften, chtorthalidon, furosemid, musolimin bumetanid, triamteren, .amilorid a spircnolakton a soli .. těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno k snižování krevního tlaku používat ve formě prostředků, . jako tablet, kapslí, či elixírů pro orální podání, nebo sterilních roztoků či suspenzí pro. podání parenterální. Tzv. „jednotková dávka“ běžně známá z farmaceutické praxe obsahuje cca 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce . I v kombinaci s fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, ředidlem, pojidlem, ochrannou látkou, stabilizátorem, chuťovou přísadou apod. Zmíněné prostředky obsahují takové množství účinné látky, aby se při jejich .aplikaci dosáhlo vhodného dávkování ve shora uvedeném rozmezí.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Tyto příklady před215036 stavují výhodná provedení a slouží rovněž jako modelové postupy pro přípravu dalších sloučenin podle vynálezu. Všechny teploty jsou v příkladech udávány ve CC.
Příklad 1 [ 7 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio) -2-methyI-l-oxopropyl ]-l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselina
a) N-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-L-prolin
26.5 g (0,20 mol) 4-hydroxy-L-prolinu- a 32,8 ml (0,23 mol) benzyl-chlorformiátu se nechá reagovat ve 200 ml vody a 100 ml acetonu v přítomnosti 20 g (0,02 mol) hydrogenuhličitanu - draselného a 69,2 g (0,50 mol) uhličitanu draselného, a směs se -zpracuje 90 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové tak, jak je popsáno v Can. J. Biochem and Physiol. 37, 584 (1959'), čímž se získá N-benzyloxyikarbonyl-4-hydroxy-L-prolin. - Tento produkt se reakcí -s cyklohexyl-aminem převede na sůl s cyklohexylaminem, rezultující ve výtěžku 69 g a tající při 193 až 195°. -34 g - této soli - se - neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou, - čímž -se získá 27 g - volné - kyseliny -ve- - formě bezbarvé sklovité hmoty -o optické rotaci [a]O 26 - = —70° (c = 1 % v chloroformu).
b) N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-prolin
21.5 g (0,81 mol) - N-benzyloxykarbonyl-4-
-hydroxy-L-prolinu -se v 1,2 litru - acetonu oxiduje- 83 ml 8N kyseliny chromové v kyselině sírové, jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957). K usnadnění následující filtrace solí chrómu - se k acetonovému roztoku před oxidačním činidlem - přidá 30 g infusoriové - hlinky. Směs se -míchá uváděním vzduchu. Reakční směs se - zfiltruje, acetonový filtrát se zahustí na objem cca 300 ml a pak se zředí 1 litrem chloroformu. Roztok se promyje čtyřikrát 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 22,8 g N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-prolinu, který po k-rystalizaci ze směsi -50 ml etheru a 150 ml hexanu poskytne 17,2 g (81 %) produktu o teplotě tání 99 až 101° a optické rotaci [a]D 26 - +17° (c = 1 % v chloroformu).
c) N-benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxy-L-prolin
Směs 12,8 g (0,049 mol) N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-prolinu, 53 ml (0,095 mol) ethylenglykolu a 0,35 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 1,31 litru benzenu se za míchání zahřeje a vzniklý roztok se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem, přičemž vznikající voda se zachytává v Dean-Starkově jímce. Reakční směs se nechá přes noc stát, - spodní glykolová vrstva se oddělí, benzenový roztok se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem- hořečnatým -a rozpouštědlo se odpaří. Ve formě sirupovitého zbytku se získá
14,6 g N-benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxy-L-prolinu, který se rozpustí v 60 ml ethanolu. Roztok se zfiltruje, přidá se k němu 5 g cyklohexylaminu a směs se zředí etherem. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby -skleněnou tyčinkou se vyloučí krystalická cyklohexylamoniová sůl. Po chlazení směsi přes noc se získá 9,0 g soli tající při 179 až 180° (slinuje - při 17-3°), z níž se po překrystalování z acetonitrilu - získá produkt o teplotě tání 182 až 184° (slinuje při 179?) a optické rotaci [ab26 = —21° (c-= 1 - ' %, ethanol).
8,4 - g cyklohexylamoniové soli se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu, suspenze se za míchání ochladí a přidá se k ní - 40 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se - oddělí, vodná fáze se - ještě třikrát - extrahuje vždy 40 ml - dalšího - ethylacetátu, spojené organické' -vrstvy - - še - vysuší síranem - hořečnatým a rozpouštědlo - - se - odpaří, - ke'- konci za - tlaku 27 Pa. Sirupovitý - zbytek,' který počíná ' krystalovat, se třituruje s - etherem a ether se odpaří. ' Získá se 6,4 - g (42 %) téměř bezbarvého - -N-benzyloxykarboňy'l-4,4-ethylendioxy-L-prollnu.o teplotě - - tání- ' 101 až 103° - (slinuje při 98°) - a -optické ' rotaci [«W6 = —34° (c '=' 1 % v chloroformu).
d) - 4,4-ethylendioxy-L-prolin
K roztoku- 3,2 g (0,0104 mol) N-benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxy-L-prolinu ve 100 mililitrech směsi methanolu a vody (2:1) se přidá - 1 - -g 5% paládia na uhlí a směs ' se 6 hodin třepe - v Parrově hydrogenačním aparátu. -Katalyzátor se odfiltruje pod dusíkem, promyje se methanolem -a ' spojené filtráty se odpaří, ke ' konci za tlaku 13 až 27 Pa. Získá se 1,7 g (94 %) bezbarvého pevného ' 4,4-éthylendioxy-L-proHnu o teplotě tání - 245 až 247° [rozklad) a optické rotaci [a]D28 = = —32° (c ' ' = 0,5 % ve směsi stejných dílů methanolu a vody).
e) (7 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio) -2-methyI-l-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselina
Roztok 3,2 g (0,0185 mol) 4,4-ethylendioxy-L-prolinu v 50 ml vody se ochladí na 5° a po částech se k němu přidává pevný uhličitan sodný až do pH 8,5. Za neustálého míchání a chlazení a za udržování pH na hodnotě 8,5 (spotřebuje se cca 14 ml 25% roztoku uhličitanu sodného) se po- částech přidá roztok 3,7 g (0,020 mol) D-3-acetylt0io-2-methylpropαnoylchloridu v 5 ml etheru. Po 1 1/4 hodině - se k reakčnímu roztoku přidá 50 ml ethylacetátu, směs se ochladí a za míchání se opatrně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 2,0, načež se nasytí chloridem . sodným a - vrstvy se oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy -50 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa. Pevný zbytek se trituruje s - etherem a odpaření se opakuje. Získá se 5,9 g (100 [ 7 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio j -2-methyl-l-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny - o teplotě tání 108 - až 111°.
Tento produkt se působením 3,4 g dicyklohexylaminu v 70 ml ethylacetátu převede na dicyklohexylamoniovou sůl. Po naočkování a trituraci se vysráží krystalická sůl, která se překrystaluje . z 95 ml acetonitrilu. Získá se 6,7 g soli o teplotě tání 187 až 189° (slinuje při 184°) a -optické rotaci [a]D25 - = = —59° (c = 1 % v ethanolu).
Dicyklohexylamo.niová sůl - se převede na volnou kyselinu tak, že se suspenduje v ethylacetátu, přidá se 75 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného· - a směs se míchá až do rozdělení na dvě vrstvy. Po oddělení se vodná fáze extrahuje čtyřikrát vždy 75 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 4,1 g bezbarvé [7(S)_,8SJ-7-(3-( acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylové kyseliny -o teplotě -tání 120 až 122° (slinuje při 117°) a optické rotaci [ah25 = = —118° (c = 1 % v ethanolu).
Příklad 2 [ 7 (S) ,8S ] . -7- (3-merkapto-2-methyl-1-oxopropyl )-l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselina
Do studeného -roztoku 8,5 - ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 20 ml vody se uvádí argon, pak se přidá 4,0 g (0,013 mol) [ 7 (S) ,8S j -7- [3- {acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-azaspiro[ 4,4 ] -nonan-8-karboxylové kyseliny z příkladu le) a směs se pod argonem míchá nejprve několik minut za chlazení v ledu a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok se po přidání 30 ml ethylacetátu ochladí a za míchání se okyselí 16 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1). - Vrstvy se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje dalšími 30 ml ethylacetátu, ethylacetátové - extrakty se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Jako pevný zbytek se získá [ 7 (S) ,8S j -7- (3-mer.kapto-2-methyl-l-oxopropyl) -l,4-dioxo-7-azaspiro{ 4,4 j -nonan-8-karboxylová kyselina. Tento produkt - se trituruje s etherem a odpaření se opakuje. Produkt se pak trituruje s - 30 ml hexanu, směs se 1 hodinu chladí, zfiltruje se pod argonem a pevný zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se 2,7 g bezbarvé pevné [7(S),8S]-7- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl) -1,4- -dioxo-7-azaspir o [ 4,4 ] nonan-8-kar boxy love kyseliny o teplotě tání 131 - až 133° (slinuje při 125°) a optické rotaci [a^5 = —66° (c = 1 % v - ethanolu).
Příklad 3 (S )-1-( 3(acetylthio )-2-m°thy 1-1-oxopropyí]-4,4-dimethoxy-L-prolrn
a] Metbylester N-benzyIoxykarbonyi-4,4- -dimethoxy-L-prolinu
K - -roztoku 7,8 g (0,03 mol) N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-piOlinu z příkladu 1 v 60 ml methanolu se za míchání přidá nejprve 96 ml trimethyl-orthoformiátu a pak 0,6 ml koncentrované kyseliny sírové, a směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti.
K výslednému světležlutému roztoku se za míchání přidá nejprve 1,5 g uhličitanu draselného a pak 30 ml vody, a většina rozpouštědla se odpaří na rotační odparce. Sirupovitý odparek se protřepe se 30 ml vody a 30 ml chloroformu, po oddělení fází se vodná fáze ještě třikrát extrahuje vždy 30 ml chloroformu, spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se - síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 8,4 g (88 %) methylesteru N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethyl-L-prolinu.
b) - N-benzyloxykarbonyl-4,4-dmieíhoxy-L-
-prolin
8,4 - g (0,026 mol] - esteru připraveného v odstavci a) se rozpustí v 80 ml methanolu, k roztoku se při -teplotě od — 1 do - 43 přikape 18 ml (0,036 mol) 2N hydroxidu sodného a směs se nechá reagovat - nejprve 1 hodinu při teplotě 0° a pak přes noc při teplotě místnosti.- Zhruba polovina - rozpouštědla se odpaří na - rotační odparce, - zbylý roztok se zředí 150 ml vody, směs se promyje 100 ml etheru - (promývací kapalina se odloží), pak se -za chlazení okyselí 63 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na pH 2 a extrahuje se - čtyřikrát vždy 750 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 8,0 g - světležlutého viskózního oleje, který - se rozpustí v 35 ml ethanolu. K roztoku -se přidá 3,0 g dicyklohexylaminu v 10 - ml - ethanolu a směs se zředí etherem na - objem 500 ml. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby skleněnou - tyčinkou se začne vylučovat - cyklohexylamoniová sůl N-benzyloxyk.arbonyl-4,4-dimethoxy-L-prolinu v krystalické formě. Po chlazení směsi přes noc se získá 7,0 g soli -o teplotě tání 157 až - 159° (slinuje při 151°) a - optické rotaci - - [a]D26 = —34° (c = 1 % v ethanolu). Tento materiál poskytne po překrystalování ze 100 ml acetonitrilu žádanou sůl ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 158 až
215038
1S 18
160° (slinuje při 154°) a optické rotaci [a]D 26 = —33° (с = 1 % v ethanolu).
Cyklohexylamoniová sůl N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethoxy-L-prolinu se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu а к suspenzi se za míchání přidá 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Jakmile směs přejde na dvě čiré vrstvy, tyto vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 40 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa při teplotě 40°. Získá se 7,2 g (70 %) N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethoxy-L-prolinu ve formě světležlutého viskózního sirupu.
c) 4,4-dimethoxy-L-prolin
К roztoku 72 g (0,022 mol) N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethoxy-L-prolinu ve 210 ml směsi methanolu a vody (2:1) se přidá 2,3 g 5% paládia na uhlí a směs se 6 hodin třepe v Parrově hydrogenační aparatuře. Katalyzátor se odfiltruje pod dusíkem, promyje se methanolem a spojené filtráty se odpaří, ke konci za tlaku 13 až 27 Pa. Získá se částečně krystalický zbytek, který se vyjme 200 ml methanolu a odpaření se opakuje. Po rozetření pevného produktu pod etherem (odpaření se znovu opakuje) se získá 3,6 g (95 proč.) téměř bezbarvého 4,4-dimethoxy-L-prolinu o teplotě tání 192 až 194° (rozklad) a optické rotaci [a)D 26 = —47° (с = 1 % v methanolu).
Po překrystalování vzorku tohoto materiálu ze směsi methanolu a etheru se získá bezbarvý produkt o teplotě tání 197 až 198° (rozklad) a optické rotaci [a]D 26 = —49° (c = 1 % v methanolu).
d) (S) -1- [ 3- (acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolin
Roztok 3,3 g (0,019 mol) 4,4-dimethoxy-L-prolinu v 50 ml vody se za míchání ochladí na 5° a jeho pH se přídavkem 25% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného upraví na hodnotu 8,5. Za neustálého míchání a chlazení, a za udržování hodnoty pH přikapáváním 25% roztoku uhličitanu sodného mezi 7,5 a 8,5, se po částech přidá roztok 3,8 g (0,021 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropanoylchloridu v 5 ml etheru. Když se pH ustálí na hodnotě 8,2 až 8,4 (zhruba po 15 minutách), pokračuje se v míchání a chlazení celkem 1 hodinu. Výsledný roztok se promyje 50 ml ethylacetátu (promývací kapalina se odloží), převrství se 50 ml ethylacetátu, ochladí se, za míchání se opatrně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 2,0, nasytí se chloridem sodným a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa. Získá se 6,7 g sirupo vitého produktu, na který se v 70 tni ethylacetátu působí 3,9 g dicyklohexylaminu. Ve dvou podílech (3,1 g a 3,4 g) se získá 6,5 g bezbarvé dicyklohexylamoniové soli (S)-l- [ 3- (acetylthio) -2-methyl-l-oxopr opyl ] -4,4-dimethoxy-L-prolinu o teplotě tání 158 až 160c (slinuje při 145°) a optické rotaci [a]D 2S = —7Г (с = 1 % v ethanolu).
Po následujícím překrystalování ze směsi 20 ml horkého ethylacetátu a 60 ml hexanu se získá 6,0 g bezbarvé pevné soli o teplotě tání 158 až 166° (slinuje při 155°) a optické rotaci [a<]25 = —69° (c = 1% v ethanolu).
Dicyklohexylamoniové sůl se převede na volnou kyselinu tak, že se 5,0 g soli suspenduje v 50 ml ethylacetátu, suspenze se ochladí a přidá se к ní 60 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného. Vzniknou dvě čiré vrstvy, které se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 13 až 27 Pa při teplotě 45°. Získá se 4,1 g (69 %) (S)-l-[3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolinu ve formě viskózní, skoro sklovité látky o optické rotaci [a]D 25 = —112° (с = 1 % v ethanolu).
Příklad 4 (S) -1- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4,4-dimethoxy-L-prolin
Do studeného roztoku 8,5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 20 ml vody se po dobu 0,25 hodiny uvádí argon, roztok se pak v argonové atmosféře za chlazení přidá к 4,1 g (0,013 mol) (S)-1-(3-(acetylthio ) -2-methyl-l-oxopropyl ] -4,4-dlmethoxy-L-prolinu a směs se za chlazení v ledu míchá až do vzniku slabě žlutého roztoku (cca 15 minut). V míchání pod argonem se pak pokračuje při teplotě místnosti ještě 2 hodiny, načež se roztok extrahuje 30 ml ethylacetátu (tyto a následující operace se v co největší možné míre provádějí v argonové atmosféře). Vodná vrstva se ochladí, za míchání se převrství 30 ml ethylacetátu a okyselí se postupným přidáváním cca 16 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1). Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,5 g (100 proč.) (S) -1- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolinu ve formě bezbarvého viskózního sirupu. Produkt má optickou rotaci [a]D 25 = —72° (с = 1 % v ethanolu).
3,4 g shora připraveného produktu se trituruje s 20 ml ethylacetátu, směs se zředí ml hexanu a ochladí se. Získá se 2,6 g bezbarvé pevné látky o teplotě tání 108 až
110c a optické rotaci [a]D 25 = —77° (с = 1 proč, v ethanolu).
Příklad 5 (S) -1- [ 3- (acetylthio) -2-methyl~l-oxopropyl ] -4,4-diethoxy-L-prolin
a) Ethylester N-benzyloxykarbonyi-4,4-·
-dieth.oxy-L-prolinu
Postupem podle příkladu 3a) se za použití triethyl-orthoformiátu namísto trimethyl-orthoformiátu a za použití ethanolu namísto methanolu získá 10,8 g ethylesteru N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu ve formě žlutého oleje.
b) N-benzyioxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolin
10,8 g (0,03 mol.) surového esteru připraveného v odstavci a) se postupem podle příkladu 4b) zmýdelní 70 ml 1N hydroxidu sodného, k směsi se po částech o objemu 10 ml přidá 30 ml ethanolu a ze vzniklého roztoku se získá 10,5 g žlutého viskózního oleje. Tento olej .se rozpustí ve 100 ml etheru a k roztoku .se přidá 3,0 g cyklohexylaminu. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou se vyloučí krystalická cyklohexylamoniová sůl N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu o teplotě tání 123 až 126° (slinuje při 144°) ' a optické rotaci [a]D26 = —32° (c = 1 o/0 v ethanolu). Tento materiál poskytne po překrystalování z 20 mililitrů acetonitrilu 7,0 g soli ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 125 až 128° (slinuje při 115°) a optické rotaci [a]D 26 = = —31° (c = 1 % v ethanolu).
Cyklohexylamoniová sůl . N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu a k suspenzi se za míchání přidá 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 40 ml . ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo . se odpaří. Získá se 5,6 g (56 %) N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu ve formě nažloutlého oleje.
c) 4,4-diethoxy-L-prolin
K roztoku 5,6 g (0,017 mol] N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu ve 180 ml směsi ethanolu a vody (2:1) se přidají 2 g 5'% paládia na uhlí jako katalyzátoru a .směs se 6 hodin třepe za tlaku vodíku 0,3 MPa. Surový, zčásti pevný produkt se trituruje nejprve s ethanolem a pak s etherem, přičemž se vždy provede odpaření. Získá se 3 g (91 %) téměř bezbarvého pevného 4,4-diethoxy-L-prolinu o teplotě tání 172 až 174' (rozklad). Tání produktu předchází postupně tmavnutí a slinování. Produkt má optickou . rotaci [α]0 26 = —40° (c = 1 % v methanolu).
Analýza: pro C9Hi7^r^<^<i. 0,25 H2O vypočteno: 52,03 % C, nalezeno:
52,22 o/o C,
8,49 % H, 6,74 % N,
8,59 o/o H, 6,69 % N.
d) (S) -1- [ 3- (acetylthio) -2-metIiyM-oxopropyl /-4,4-diethoxy-L-prolm
2,9 g (0,014 mol] 4,4-diethoxy-L-proli.nu z části c) a 3 g (0,017 mol] D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloridu se rozpustí ve 3,5 mililitrech vody a směs se nechá reagovat ve 35 ml vody v přítomnosti uhličitanu sodného podle postupu popsaného v příkladu 3d). Získá .se 5,4 g světležlutého. viskózního oleje, který se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu, k roztoku se přidá 2,6 g dicyklohexylaminu a směs se zředí 60 ml hexanu. Ve dvou podílech se získá 4,9 g dicyklohexylamoniové soli (S )-1-[3-(acetylthio )-2-meihyM-oxopropyl]-4,4-diethoxy-L-prolinu o. teplotě tání 135 až 138° (slinuje plil 132°). Po překrystalování ze směsi 15 ml horkého ethylacetátu a 45 ml hexanu se získá 4,2 g bezbarvé pevné soli o teplotě tání 138 až 140° (slinuje při 135°) a optické rotaci [a]D 26 = —63° (c = 1 proč, v ethanolu).
Analýza: pro C15H25N00S . C12H23N vypočteno:
61,33 % C, 9,15 % H, 5,30 % N, 6,06 % S, nalezeno:
61,48 % C, 9,55 0/0 H, 5,25 % N, . 5,91 % S.
Dicyklohexylamoniová sůl se převede na volnou kyselinu tak, že se 4,2 g soli suspenduje ve 40 ml ethylacetátu, suspenze se 0chladí a přidá se k ní 40 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného. Vzniknou dvě vrstvy, které se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,0 g (61 . %) (S )-1-( ^-(acetylthio )-2-methyl-1-oxopropyl]-4,4-diethoxy-L-prolinu ve formě světležlutého viskózního sirupu.
Příklad 6 (S) -4,4-d je thoxy-1- (3-merkapto-2-methyl-1-oxo propyl) -L-prolin
Do studeného roztoku 5,5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 13 ml vody se po dobu 0,25 hodiny uvádí argon, výsledný roztok se v argonové atmosféře za chlazení přidá k 3,0 g (0,0086 mol) (S)-l-[3- (acetylthio) -2-imxttiy]-1-oxopropyl ] -4,4-dietho-xy-L-prolinu a směs se zpracuje postupem popsaným v příkladu 4. Získá se 2,4 g (92 %) (S)-4,4-diethoxy-l-(3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolinu ve formě téměř bezbarvého viskózního sirupu o optické rotaci [a]D26 = —64° . (c = 1 % v ethanolu).
Analýza: pro CrjbfeNOs. 0,25 H2O vypočteno:
50,38 % C, 7,64 % H, 4,52 % N, 10,35 % S, nalezeno:
50,68 o/0 C, 7,96 % II, 4,78 % N, 10,07 % S.
Příklad 7 [ 2 (S) ,3S ] -2- [ 3- (acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl ] -6,10-dioxo-2-azaspiro [ 4,5 ] dekan-3-karboxylová kyselina
a) N-henzyloxykarbonyl-4,4-triniethylendioxy-L-proIin
Reakcí 8,2 g (0,031 mol) N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-prolinu a 45 ml (0,62 mol) 1,3-propandiolu ve 450 ml benzenu v přítomnosti 500 mg p-toluensulfonové kyseliny se získá 12,3 g surového viskózního esteru. Tento produkt po zmýdelnění 70 ml IN hydroxidu sodného poskytne 10,6 g surového N-benzyloxykarbonyl-4,4-trimethylendioxy-L-prolinu ve formě žlutého oleje. Tento posledně zmíněný produkt se rozpustí ve směsi 40 ml ethanolu a 400 ml etheru a nechá se reagovat s 3,2 g cyklohexylaminu, čímž se získá 10,1 g cyklohexylamoniové soli N-benzyloxykarbonyl-4,4-trimethylendioxy-L-prolinu o teplotě tání 163 až 165° (slinuje při 160°) a optické rotaci [a]D 26 = —27° (c = = 1 % v ethanolu). Krystalizaci 9,8 g této soli ze 300 ml acetonitrilu se získá 9,5 g bezbarvé pevné cyklohexylamoniové soli o teplotě tání 165 až 167° (slinuje při 162°) a optické rotaci |>]D 25 - —27° (c = 1 °/o v ethanolu).
9,0 g této cyklohexylamoniové soli se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu, suspenze se za míchání ochladí a přidá se к ní 45 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 40 ml ethylacetátu, spojené organické fáze ,se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 7,1 g (75 %) sklovitého N-benzyloxykarbonyl-4,4-trimethylendioxy-L-prolinu.
b) 4,4-trimethylendioxy-L-prolin
Hydrogenací roztoku 7,1 g (0,022 mol) N-benzyloxykarbonyl-4,4-trimethylendioxy-L-prolinu ve 200 ml směsi methanolu a vody (2:1) v přítomnosti 2 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru se získá 3,8 g (93 %) téměř bezbarvého 4,4-trimethylendioxy-L-prolinu o teplotě tání 234 až 236° (rozklad). Tání produktu předchází jeho postupné tmavnutí a slinování. Produkt má optickou rotaci Ыо25 = —36° (c = 0,5 % ve smě' si methanolu a vody v poměru 1:1).
Analýza: pro CsHnNOi vypočteno:
51,33 % C, 7,00 % H, 7,48 % N, nalezeno:
51,42 0/0 C, 7,11 % H, 7,40 % N..
c) [ 3 (S) ,3S 1 2- [ 3- (acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl ] -6,10-dioxo-2-azaspiro [4,5]dekan-3-karboxylová kyselina
Za použití postupu popsaného v příkladu le) se 3,7 g (0,02 mol) 4,4-trimethylendioxy-L-prolinu acyluje 4,0 g (0,022 mol] D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloridu v 50 ml vody, v přítomnosti uhličitanu sodného. Získá se 7,3 g sklovitého surového produktu.
Tento produkt se reakcí s 3,6 g dicyklohexylaminu v 70 ml ethylacetátu převede na dicyklohexylamoniovou sůl. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou se ve výtěžku 7,5 g vysráží žádaná dicyklohexylamoniová sůl o teplotě tání 168 až 170° (slinuje při 166°) a optické rotaci [ajo26 —59° (с ~ 1 °/o v ethanolu). Po překrystalování ze 30 ml acetonitrilu se získá 6,5 g bezbarvé pevné soli o teplotě tání 169 až 171° a optické rotaci [a]D 25 = —63° (с = 1 % v ethanolu).
Dicyklohexylamoniová sůl se převede na volnou kyselinu tak, že se 6,4 g této soli suspenduje v 75 ml ethylacetátu, к suspenzi se přidá 75 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného a směs se míchá až do vytvoření dvou vrstev. Po oddělení se vodná fáze extrahuje čtyřikrát vždy 75 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 4,3 g (67 %) sklovité [2(S),3Sj-2-(3-(acetylthio ) -2-methyl-l-oxopropyl ] -6,10-dioxo-2-azaspiro [ 4,5 ] dekan-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 8 (2 (S), 3S ] - 2 - (3-inerkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-6,10-dioxo-2azaspiro [ 4,5 ] dekan-
3-karboxylová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 2 se 4,3 g (0,013 mol) [2(S),3S]-2-[3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-6,10-dioxo-2-a1zaspiro[4,5]dekan-3-karboxylové kyseliny hydrolyzuje 8,5 ml koncentrovaného amoniaku ve 20 ml vody, čímž se získá 0,9 g bezbarvého pevného produktu o optické rotaci [a]D 25 = = —64° (c = 0,5 o/o v ethanolu). Dalších 0,8 g produktu o optické rotaci [a]D 25 = = —66° se získá extrakcí vodné fáze chloroformem. Tyto dva podíly produktu se rozpustí v chloroformu, roztok se odpaří, zbytek se trituruje s etherem a odpaření se opakuje. Získá se 1,7 g (46 %) [2(S),3S]-2- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl) -6,10-dioxo-2-azaspiro['4,5 ] dekan-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 169 až 171° (slinuje při 167°) a optické rotaci [ a ] u26 = —71° (с = 1 % v methanolu).
Analýza: pro C.12H19NO5S vypočteno:
49,81 0/0 C, 6,62 0/0 H, 4,84 % N, 11,08 % S, nalezeno:
49,67 % C, 6,67 % H, 4,93 % N, 11,10 0/0 S.
Příklad 9 [ 7 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio) -2-methyl-l-oxopwpyl J -7-aza-l,4-dithiaspiro [4,4]nonan-8-karboxylová kyselina
a) Methylester М-Ьепгу1охукагЬопу1-4,4'ethylendithio-L-prolinu
К roztoku 3,9 g (0,014 mol] methylesteru N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-pr olinu v 60 mililitrech methylenchloridu se za míchání přidají 3 ml (0,036 mol) ethandithiolu, směs se ochladí na 8° a v argonové atmosféře se к ní přidají 3 ml (0,024 mol] bortrifluóridetherátu. Po odstranění chladicí lázně se světležlutý roztok ještě další hodinu míchá a pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Výsledný roztok se rozmíchá a přidá se к němu nejprve několik kousků drceného ledu a pak 20 ml vody. Po 30 minutách se vrstvy oddělí a vodná fáze o objemu 50 ml se ještě třikrát extrahuje vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Získá se 6 g (100 %) světležlutého olejovitého methylesteru N-benzyloxykarbonyl^4-ethylendithio-L-prolinu.
b ] N-henzyloxykarbonyl-4,4-e№ylendithio-L-proHn
7,4 g [cca 0,018 mol] methylesteru připraveného v odstavci a] se rozpustí v 65 ml methanolu, к roztoku se při teplotě od —1 do 4° přikape 14,5 ml (0,029 mol] 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá stát nejprve 1 hodinu při teplotě 0° a pak přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření zhruba poloviny rozpouštědla na rotační odparce se zbylý roztok zředí 125 ml vody, promyje se etherem (promývací kapalina se odloží), za chlazení se okyselí 5 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na pH 2 a extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 6 g světležlutého viskózního oleje, který se rozpustí ve 25 ml ethanolu. К roztoku se přidá 1,8 g cyklohexylaminu v 5 ml ethanolu a směs se zředí etherem na objem 300 ml. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou se začne vylučovat krystalická cyklohexylamoniová sůl. Po chlazení přes noc se získá 5,7 g cyklohexylamoniové soli N-benzyloxykarbonyl22
-4,4-ethylenditliio-L-prolinu o teplotě tání 205 až 207° (slinuje při 201°), která po překrystalování ze směsi 50 ml ethanolu a 400 mililitrů etheru poskytne 4,9 g bezbarvé pevné soli o teplotě tání 207 až 209° (slinuje při 20Г) a optické rotaci [a]D 25 = —15° (c = 1% v chloroformu).
4,8 g cyklohexylamoniové soli se suspenduje ve 25 ml ethylacetátu а к suspenzi se za míchání přidá 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vytvořené dvě čiré vrstvy se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,8 g (62 %) N-benzylioxykarbonyl-4,4-ethylendithio-L-prolinu ve formě světležlutého viskózního sirupu.
c) 4,4-etbyIendithio-L-prolin-hydrobromid
К 3,7 g (0,011 mol) N-benzyloxykarbonyl-4,4-ethyÍe.iidithío-L-prolinu se přidá 20 ml 30 — 32% roztoku bromovodíku v kyselině octové, reakční baňka se pevně uzavře a magneticky se míchá. Vzhledem к viskozitě výchozího materiálu je míchání obtížné a výchozí látka se tedy v maximální možné míře rozdrtí špachtlí. Během míchání se začne vylučovat krystalický produkt. Po 15 minutách se přidá dalších 10 ml roztoku bro-movodíku v kyselině octové a po 25 minutách dalších 5 ml tohoto roztoku, a v míchání se pokračuje celkem 35 minut. К ukončení srážení produktu se přidá 250 ml etheru, po patnáctiminutovém chlazení se krémově zbarvený materiál odfiltruje pod dusíkem, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 2,7 g 4,4-ethylendithio-L-prolin-hydrobromidu o teplotě tání 240 až 242° (rozklad), který slinuje a tmavne zhruba od teploty 200° a má optickou rotaci [aj0 2G = —40° (c — 0,5 % ve směsi chloroformu a methanolu v poměru 1:1).
d) [7(S),8S]-7-[3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-7-aza-l,4-dithiaspiro- [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselina
Roztok 2,6 g (0,0091 mol) 4,4-ethylendithio-L-prolin-hydrobromidu ve 25 ml vody se za míchání ochladí na 5° a přidáním 25% [hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného se jeho pH upraví na hodnotu 8,2. Za míchání a chlazení, a za udržování pH přikapáváním 25% roztoku uhličitanu sodného na hodnotě 7,5 až 8,2, se po částech přidá roztok 1,9 g (0,01 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloridu ve 2,5 ml etheru a jakmile se pH ustálí na hodnotě 8,2 až 8,5 (zhruba po 15 minutách) se v míchání a chlazení pokračuje celkem 1 hodinu. Výsledný roztok se promyje 25 ml ethylacetátu (promývací kapalina se odloží), převrství se 25 ml ethylacetátu, ochladí se a za míchání se opatrně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 2,0, načež se na215038 sytí chloridem sodným. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se · vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa. Získá se 2,6 g sirupovitého produktu, který začíná krystalovat. K tomuto produktu se ve 30 ml ethylacetátu přidá 1,5 g dicyklohexylaminu, čímž se získá 3,0 g bezbarvé dicyklohexylamoniové soli o teplotě tání 176 až 178° (slinuje při 170°) a optické rotaci [a]D26 = —55° (c = 1 '% v ethanolu). Tento materiál se rozdrtí v třecí misce pod 15 ml acetonitrilu, směs se 1 hodinu chladí, pak se zfiltruje, promyje se 5 ml studeného ace- . tonitrilu a etherem, a vysuší se. Získá se
2.9 g dicyklohexylamoniové soli o teplotě tání 177 až .179c (slinuje při 172°) a optické rotaci [a]D26 = —56° (c = 1 % v ethanolu).
Analýza: pro CisHiaNOiS . C12H23N vypočteno:
56,56 . % C, 7,98 % H, 5,28 % N, 18,12 % S, nalezeno:
56,21 % C, 8,18 % H, 5,05 0/0 N, 18,00 0/0 S.
Shora připravená dicyklohexylamoniová sůl . se převede na volnou kyselinu tak, že se 2,8 g této soli suspenduje ve 30 ml ethylacetátu, suspenze se ochladí a přidá se k ní 30 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného. Vzniknou dvě čiré vrstvy, které se oddělí a vodná vrstva . se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 13 až 27 Pa a při teplotě 45°. Získá se 2,0 g (63 proč.) bezbarvé pevné [7(S),8SJ-7-[3-(acetylthio )-2-wethy l-l-oxo]3roi3yl ]-7-aza-l,4-di thia-s pi ro [ 4,4 j nonan-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 125 až 126° (slinuje při 122°) a optické rotaci [a]D26 = —101° (c = = 1 % v ethanolu).
Příklad 10 [ 7 (S) ,8S ] . -7- (3-merkapto-2-methyM-oxopropyl) -7-azal,4~dithiaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselina
Do studeného. roztoku 3,5 ml koncentrovaného amoniaku v 8,5 ml vody se po dobu 15 minut uvádí argon, výsledný roztok se v argonové atmosféře za chlazení přidá k
1.9 g (0,0054 mol) [7(S),8S]-7-[3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-7-aza-l,4-dithiaspiro[4,4}no-nan-8-karboxylové kyseliny a směs se míchá za chlazení v ledu až do vzniku roztoku. V míchání pod argonem se pokračuje ještě další 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se roztok v argonové atmosféře extrahuje 15 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se ochladí, za míchání se převrství 15 ml ethylacetátu a okyselí se postupným přidáním cca 6,5 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1). Vrstvy se oddělí, vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 15 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Sklovitý zbytek ztuhne po triturací s etherem. Odpaření se opakuje, bezbarvý produkt se suspenduje ve 30 ml hexanu, odfiltruje se a vysuší se ve vakuu. Získá se 1,4 g (84 %) [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-7-aza-l,4-dithiaspir o [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 116 až 118° (slinuje při 105°) a optické rotaci [c]d2s = —44° (c = 1 % v ethanolu).
Analýza: pro C11H17NO2S3· vypočteno:
42,97 % C, 5,57 0/0 h, 4,56 % N, 31,29 0/0 S, SI-I: 100 %, nalezeno:
42,70 0/0 C, 5,71 % H, 4,54 % N, 31,16 % S, SH: 100 %.
Příklad li (8S) -7- [ 3- (acetylthio) - 2-trif luormethyl-1-oxopropyl] -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselina (isomery A a B)
a) D,L-3·· (acetylthio) -2-trifluormethylpropionová kyselina g (0,071 mol) a-trifluormethylakrylové kyseliny (připravené postupem popsaným v J. Chem. Soc., 1954, str. 371] se ochladí v chladicí lázni tvořené směsí ledu a chloridu sodného a za míchání se k ní přidá po částech 5,7 ml (0,075 mol) 97% thioloctové kyseliny. Po .skončeném přidávání se vzniklá žlutá kapalina 1 hodinu míchá za studená, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a podrobí se destilaci. Získá . se 14 g (91 %) DL^-accty Шпо]-2-1Ш luormethylpropionové kyseliny ve formě nažloutlého oleje o teplotě varu 149 až 15371733 Pa. Tento produkt při skladování v chladnu ztuhne.
b) D,L-3- (acetylthio ) -2-trifluormethylpropionytchiorid
K 7 g (0,032 mol) D,L-3-( acetylthio )-2-trifluormethylpropionové kyseliny se přidá 18 mililitrů (0,25 mol) redestilovaného thionylchlorídu a směs se 3 hodiny zahřívá k va-ru pod zpětným chladičem. Po odpaření nadbytku thionylchloridu na rotační odparce se zbytek podrobí destilaci. Získá se 6,8 g D,L-3- (acetylthio) -2-trif luormethylpropionylchloridu ve formě světležlutého oleje . o teplotě varu 80 až 82°72133 Pa.
215038
2S
c) (8S)-7- [ 3- (acetylthio )-2 tňfluormethyl-l-oxop.rcoyyb-M~dioxo-7--a.zaspiro[4,4 7nonan-8-karboxylová kyselina (isomery AaB)
Analogickým postupem jako v příkladu le) se 2,4 g (0,014 mol) 4,4-ethylendioxy-L-prolinu nechá reagovat s 3,4 g (0,014 mol) D,L-3- (acetylthio) -2-trif luormethylpropionylchloridu ve 40 ml vody v přítomnosti uhličitanu sodného. Získá se 4,5 g téměř bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 126 až 145° [slinuje při 115°) a optické rotaci [a]D25 = —34° [c = 1 % v ethanolu).
4,2 g směsi diastereomerů se suspenduje ve 45 ml etheru, suspenze se 2 hodiny míchá, pak se 20 minut chladí, nerozpustný pevný materiál se odfiltruje a po promytí studeným etherem se vysuší na vzduchu. Získá se 2,7 g produktu o teplotě tání 166 až 172° (slinuje při 140°) a optické rotaci [a]/5 = —62° (c = 1 % v ethanolu). Tento materiál se rozetře v třecí misce pod 25 ml etheru, po 15 minutách se odfiltruje, promyje se malým množstvím etheru . a znovu se vysuší na vzduchu. Získá se 2,1 g žádaného produktu o teplotě tání 172 až 177° (slinuje při 143°). Po následující krystalizaci z 11 ml vroucího isopropanolu a chlazení přes noc se získá 1,55 g bezbarvého isomeru A (8SJ-7-(3-( acetylthio) -2-trif luormethyl-lioxopr opyl ] -1,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 192 až 194° (slinuje při 183°) a optické rotaci [«]Ό25 = —32° (c = 1 % · v ethanolu). Vzorek produktu taje po překrystalování z isopropanolu při 193 až 195° (slinuje při 184°) a má · optickou ro-taci . (a^5 = —134° (c = = 1 % v ethanolu).
Isomer B se získá tak, že se shora uvedené etherové a isopropanolové filtráty spojí a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,2 g světležluté pevné látky o teplotě tání 108 až 109° (slinuje při 95°) a optické rotaci [a^5 = +30° (c = 1 °/o v ethanolu). Tento· materiál poskytne po· vyčištění krystalizaci z 6 ml isopropanolu 1,2 g téměř bezbarvé pevné látky o teplotě tání 153 až 155° (slinuje při 130°) a optické rotaci [a]i25 = +40° [c = 1 o/o v ethanolu). Po krystalizaci ze směsi 4 ml ethylacetátu a 6 ml hexanu se získá 1,1 g isomeru B (8S) -7- [ 3- (acetylthio) -24rif luormethyl-1-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-aza.spiro [4,4]nonan-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 153 až 155° (slinuje při 141°) a optické rotaci [a]i25 = +41° (c = 1 o/o v ethanolu).
Příklad 12 (8S )-7-( 3-merkapto-2-tiifluormetbyl-l-oxopropyl) -1,4-d ioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny (isomer A)
1,45 g [0,0039 mol) isomeru A připraveného v příkladu 11 se postupem podle příkladu 2 1 hodinu hydrolyzuje 2,5 ml koncentrovaného amoniaku v 6 ml vody. Získá se 1,25 g [97 %) bezbarvého isomeru A (8S) -7- [ 3-merkapto-2-trif luormethyl-l-oxopropy 1) -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny ve formě sklovitého produktu o optické rotaci [a^5 = —61° [c = · 1 % v ethanolu). Při chromatografii na tenké vrstvě v systému methylenchlorid-methanol-kyselina octová (95:5:5) má produkt Rí = 0,40.
Analýza: pro C11H14F3NO5S vypočteno:
40,12 % C, 4,28 o/0 H, 4,25 o/0 N, 9,74 % S, 17,31 % F, nalezeno:
40.10 θ/o C, 4,43 o/o H, 4,51 o/o N, 9,63 % S,
17.10 % F.
Shora uvedená kyselina se rozpustí v ethylacetátu a působením 1-adamantanaminu se převede na sůl s 1-ada.mantanaminem, která má teplotu tání 213 až 215° (rozklad) a optickou rotaci [a^5 = —47° (c = 1 % v methanolu).
Příklad 13 [ 7( S) ,8S ] -7- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropy 1) -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] _ nonan-2-methyl-8-karboxylová kyselina
a) Methylester N-benzyloxykarbonyl^^- (1-methylethylendioxy) -Irprolinu
Směs 8 g [0,025 mol) methylesteru N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethoxy-L-prollnu z příkladu 3a), 2,4 g (0,032 mol) 1,2-propandiolu, 0,4 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 400 ml toluenu se zahřeje k varu pod zpětným chladičem (110 až 112°). Intenzita varu pod zpětným chladičem se reguluje tak, aby rozpouštědlo pomalu destilovalo přes Dean-Starkův nástavec do odmerného válce. Po odebrání 80 ml rozpouštědla se do reakční baňky přikapávací nálevkou přidá stejný objem čerstvého rozpouštědla. Celý tento postup, tj. · oddestilování 80 ml rozpouštědla. a jeho nahrazení čerstvým rozpouštědlem se opakuje čtyřikrát, přičemž celková doba varu pod zpětným chladičem činí 1,25 hodiny.
Reakční směs se nechá přes noc stát, pak se promyje dvakrát · vždy 100 ml vody, spojené kapaliny z promývání se extrahují 100 mililitry toluenu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo· se odpaří na rotační odparce, ke konci za tlaku 27 Pa. Získá se 8,2 g (99 %) methylesteru. N-benzyloxykarbonyl-4,4- [ 1-methylethylendioxy )-L-prolinu ve formě žlutého viskózníhio oleje.
b ] N-benzyloxykarbonyl-4,4- - l-methylethylendioxy) -L-prolin
8,2 g (0,025 mol) surového methylesteru připraveného v části a) se rozpustí v 80 ml methanolu, к roztoku se při teplotě od —1 do 4° přikape 18 ml (0,036 mol) 2N hydroxidu sodného a reakční směs se nechá stát nejprve 1 hodinu při teplotě 0 c a pak přes noc při teplotě místnosti. Zhruba polovina rozpouštědla se odpaří na rotační odparce, zbylý roztok se zředí 150 ml vody, promyje se 100 ml etheru (promývací kapalina se odloží), za chlazení se okyselí 6,3 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na pH 2 a extrahuje se čtyřikrát vždy 75 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 8 g červenooranžově zbarveného viskózního oleje. Tento olej se rozpustí v 50 ml acetonitrilu, roztok se zahřeje a za míchání se к němu přidá 3,8 g 1-adamantanaminu, přičemž se rychle vysráží pevná sůl. Po chlazení přes noc se vyloučený produkt odfiltruje, promyje se studeným acetonitrilem a etherem, a vysuší se ve vakuu. Získá se 10,3 g surové adamantanamoniové soli o teplotě tání 202 až 204° (rozklad) a optické rotaci [a]D 26 = —13° (c = = 1 o/o v methanolu). Po trituraci s 50 ml vroucího acetonitrilu a ochlazení se získá slabě červeniožlutě zbarvená pevná sůl o teplotě tání 202 až 204° (rozklad) a optické rotaci [oHd26 = —13° (с = 1 % v methanolu). Výtěžek činí 9,4 g.
Shora připravená adamantanamoniová sůl se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu а к suspenzi se za míchání přidá IN kyselina chlorovodíková. Po vytvoření dvou čirých vrstev se tyto vrstvy oddělí, vodná fáze se extrahuje ještě třikrát vždy 40 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa a při teplotě 40°. Získá se 5,8 g (72 %) N-benzyloxykarbonyL· -4,4-(l-methylethylendioxy )-L-prolinu ve formě žlutooranžového viskózního sirupu.
c) 4,4-( 1-methylethylendioxy) -L-prolin
К roztoku 5,6 g (0,017 mol) shora připraveného N-benzyloxykarbonyl-4,4- (1-methylethylendioxy )-L-prolinu ve 150 ml směsi methanolu a vody (2:1) se přidá 1,6 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru a směs se 5 hodin třepe za tlaku vodíku 0,3 MPa. Katalyzátor se pod dusíkem odfiltruje, promyje se methanolem a spojené filtráty se odpaří, ke konci za tlaku 13 až 27 Pa. Získá se krystalický zbytek, který se suspenduje ve 200 ml methanolu a odpařování se opakuje. Pevný zbytek se rozetře pod etherem (odpařování se znovu opakuje), čímž se získá 3,0 g (94 %) světle červenožlutě zbarveného 4,4-( 1-methylethylendioxy )-L-prolinu o teplotě tání 219 až 22Г (rozklad). Roztavení produktu předchází postupné tmavnutí a slinování. Produkt má optickou rotaci [a]D 25 = —22° (c = 1 o/o ve směsi ethanolu ů vody v poměru 1:1).
d) 17 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio)-2-methyll-loxopropyl7-l,4-diox(r7-azaspiro- [ 4,4 ] nonan-2-methyl-8-karboxylová kyselina
Reakci 2,8 g (0,015 mol) 4,4-(l-methylethylendioxy)-L-prolinu s 3,0 g (0,017 mol) D-3-acetylthiO-2-methylpropionylchloridu ve 40 ml vody za použití postupu popsaného v příkladu le) se získá 5,0 g žlutého viskózního produktu. Na tento produkt se působí
2,8 g dicyklohexylaminu ve 45 ml ethylacetátu za vzniku 4,2 g téměř bezbarvé dicyklohexylamoniové soli [ 7 (S) ,8S ] -7-[ 3- (acetylthio)-2-methy 1-1-oxopropyl ]-l,4-dioxo-7-azaspir o [ 4,4 ] nonan-2-methyl-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 170 až 172° (slinuje při 168°) a optické rotaci [a]D 25 = —58° (c = 1 % v ethanolu). Po následujícím překrystalování z 12 ml acetonitrilu se získá 3,85 g (51 %) bezbarvé pevné soli o teplotě tání 170 až 172° (slinuje při 168°) a optické rotaci [a]D 25 = —57° (c = 1 % v ethanolu).
Analýza: pro C14H21NO6S . C12H23N vypočteno:
60,90 % C, 8,65 0/0 H, 5,46 % N, 6,26 % S, nalezeno:
60,93 % C, 8,72 % H, 5,43 % N, 6,35 0/0 S.
Dicyklohexylamoniová sůl se převede na volnou kyselinu tak, že se 3,8 g soli suspenduje v ethylacetátu, к suspenzi se přidá 45 mililitrů 10% roztoku hydrogensíranu draselného a směs se míchá až do vytvoření dvou vrstev. Po oddělení vrstev se vodná fáze extrahuje čtyřikrát vždy 40 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 2,5 g (51 %) bezbarvé pevné [ 7 (S} ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl ]-l,4-dioxo-7-azaspiro[ 4,4] nonan-2-methyl-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 65 až 68° (slinuje při 48°) a optické rotaci [a]D 25 = — 100е (с = 1 % v ethanolu).
e) [ 7 (S) ,8S ] -7- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl) -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-2-methyl-8-karboxylová kyselina
Produkt připravený v části d) se postupem podle příkladu 2 hydrolyzuje koncentrovaným amoniakem za vzniku 2,05 g [ 7 (S) ,8S ] -7- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-2-methyl-8-karboxylové kyseliny rezultující ve formě viskózního bezbarvého oleje o optické rotaci [a]D 25 = —57° (с = 1 % v ethanolu).
Příklad 14 (S,S,S,S) -7,7'- {dithiobis (2-meíhyM-oxo-3,1-propandiyl) ] bis (l,4-dioxo-7-azaspiro[ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselina)
3,0 g (0,0109 mol] [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-diO'XO-7-azaspiro[ 4,4 ]nonan-8-kar boxy lově kyseliny z příkladu 2 se rozpustí v 80 ml vody a pH se 1N hydroxidem sodným upraví na hodnotu 6,5. К tomuto roztoku se za míchání prikape celkem 11 ml 0,5M roztoku jodu v 95% ethanolu (6,34 g jodu v 50 ml roztoku), a to za udržování hodnoty pH přidáváním 1N hydroxidu sodného na 5,5 až 6,5. Po 15 minutách se zbylé stopy jodu odstraní přidáním zředěného thiosíranu sodného, roztok se zahustí na objem cca 50 ml, ochladí se a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1). Po přidání 30 ml methylenchloridu se směs nasytí chloridem sodným, promíchá se a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ještě třikrát vždy 20 ml methylenchloridu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa. Křehký zbytek se rozetře pod etherem a odpaření se opakuje. Získá se 2,8 g světležlutého pevného zbytku, který se rozpustí v 50 ml methylenchloridu, roztok se promyje třikrát vždy 10 ml vody, spojené vodné vrstvy se promyjí 20 ml methylenchloridu a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření a trituraci zbytku s etherem se získá 2,2 g (73 %] krémově zbarvené amorfní pevné (S,S,S,S)-7,7‘-[ dithiobis (2-methyl-l-oxíO-3,l-propandiyl) ]bis (1,4-dioxo-7-azaspiro[4,4 Jnonan-8-karboxylové kyseliny] o teplotě tání 61 až 63° (pěnění) (slinuje při 50°) a optické rotaci [a]D 26 = = —92° (c - 1 % v ethanolu).
Analýza: pro C22H32N2O10S . H2O vypočteno:
46,63 % C, 6,05 % H, 4,94 % N, 11,31 0/0 S, nalezeno:
46,52 o/o C, 6,29 % H, 4,63 % N, 10,96 % S.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob výroby ketalových a thioketalových derivátů merkaptoacylprolinů, obecného vzorce I ve kterém
R a Re nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Rs a Rd nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ku,
Xi а X2 nezávisle na sobě znamenají vždy kyslík nebo síru,
Ri a R2 buď nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce kde n je číslo u uouíiiue δ nebo 3, nebo Ri a Rz jsou spolu spojeny za vzniku polymethylenového řetězce doplňujícího pěti- nebo šestičlenný kruh, m je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2 a
Rs znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, odštěpitelnou chránící skupinu nebo sulfidový zbytek obecného vzorce v němž jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, v kterémžto případě je výsledným produktem symetricky bis-substituovaný disulfid, vyznačující se tím, že se substituovaný prolin obecného vzorce II
2 1 5 O 3 B
HN—C-COOR
H (11) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzuje s kyselinou obecného vzorce III
R4 R3 |· I;
Rs—S— (CHJm—C—COOH
Re (ΠΙ), ve kterém
Rs, Ri, Rs a m mají shora uvedený význam a
Rs představuje alkanoylovou skupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo odštěpitelnou chránící skupinu, nebo s jejím funkčním ekvivalentem, jako s chloridem této kyseliny, ze získaného produktu obecného vzorce I se popřípadě odštěpí skupina ve významu symbolu Rs za vzniku odpovídajícího produktu obsahujícího ve významu symbolu. Rs atom vodíku, a tento produkt se popřípadě oxiduje jodem za vzniku příslušného symetricky bis-substituovaného diisulfidu.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že 'se jako výchozí látka použije kyselina shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém Rs, Ri, Re a m mají význam jako v bodu 1 a Rs znamená alkanoylovou skupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, nebo funkční ekvivalent této kyseliny, jako chlorid kyseliny, a z výsledného produktu obecného vzorce I se skupina ve významu symbolu Rs odštěpí amonolýzou nebo hydrolýzou za vzniku odpovídajícího produktu, v němž Rs ' znamená atom vodíku.
Syverografia, n. p., závod 7 Most
CS798891A 1978-12-22 1979-12-17 Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins CS215036B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97231478A 1978-12-22 1978-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS215036B2 true CS215036B2 (en) 1982-06-25

Family

ID=25519507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS798891A CS215036B2 (en) 1978-12-22 1979-12-17 Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS5594357A (cs)
AT (1) AT374174B (cs)
AU (1) AU533149B2 (cs)
BE (1) BE880815A (cs)
CA (1) CA1132985A (cs)
CH (1) CH642065A5 (cs)
CS (1) CS215036B2 (cs)
DD (1) DD148338A5 (cs)
DE (1) DE2951200A1 (cs)
DK (1) DK159115C (cs)
ES (2) ES487180A0 (cs)
FI (1) FI70886C (cs)
FR (1) FR2444669A1 (cs)
GB (1) GB2039478B (cs)
GR (1) GR78384B (cs)
HK (1) HK15684A (cs)
HU (1) HU179644B (cs)
IE (1) IE49321B1 (cs)
IL (1) IL58930A (cs)
IT (1) IT1126841B (cs)
LU (1) LU82023A1 (cs)
NL (1) NL7909246A (cs)
NO (1) NO153569C (cs)
NZ (1) NZ192449A (cs)
PH (1) PH19213A (cs)
PL (1) PL133414B1 (cs)
PT (1) PT70620A (cs)
SE (1) SE451839B (cs)
SU (1) SU1115668A3 (cs)
YU (1) YU314879A (cs)
ZA (1) ZA796720B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2455585A1 (fr) * 1979-05-04 1980-11-28 Ono Pharmaceutical Co Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique
US4288368A (en) * 1979-07-30 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithioacylproline derivatives
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4356182A (en) * 1979-10-22 1982-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines
HU184082B (en) * 1979-12-29 1984-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
US4284624A (en) 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
US4416831A (en) 1981-04-27 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4374131A (en) 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416833A (en) 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
ZA832762B (en) * 1982-04-30 1983-12-28 Squibb & Sons Inc Substituted 4-phenoxy prolines
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4709046A (en) * 1983-05-09 1987-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylmercaptoalkanoyl and mercaptoalkanoyl spiro compounds
CA2021409A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Donald S. Karanewsky Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
IT7851510A0 (it) * 1977-10-28 1978-10-16 Sandoz Ag Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti
PH15381A (en) * 1978-02-21 1982-12-17 Squibb & Sons Inc Halogen substituted mercaptoacylamino acids
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines

Also Published As

Publication number Publication date
ES8102094A1 (es) 1980-12-16
CH642065A5 (de) 1984-03-30
DD148338A5 (de) 1981-05-20
PL133414B1 (en) 1985-05-31
AU533149B2 (en) 1983-11-03
DE2951200A1 (de) 1980-07-10
SE7910550L (sv) 1980-06-23
NL7909246A (nl) 1980-06-24
IE49321B1 (en) 1985-09-18
GR78384B (cs) 1984-09-26
PH19213A (en) 1986-02-04
DK550079A (da) 1980-06-23
FI70886C (fi) 1986-10-27
IE792468L (en) 1980-06-22
FI70886B (fi) 1986-07-18
IL58930A0 (en) 1980-03-31
SU1115668A3 (ru) 1984-09-23
ES8103039A1 (es) 1981-02-16
FR2444669A1 (fr) 1980-07-18
AU5371479A (en) 1980-06-26
PL220609A1 (cs) 1980-12-01
DK159115C (da) 1991-02-11
HK15684A (en) 1984-03-02
LU82023A1 (de) 1980-04-23
IT7951167A0 (it) 1979-12-21
FR2444669B1 (cs) 1983-06-03
GB2039478A (en) 1980-08-13
JPS5594357A (en) 1980-07-17
GB2039478B (en) 1983-02-16
NZ192449A (en) 1984-05-31
NO794181L (no) 1980-06-24
AT374174B (de) 1984-03-26
YU314879A (en) 1983-04-30
ATA805479A (de) 1983-08-15
NO153569C (no) 1986-05-21
ES487180A0 (es) 1980-12-16
DK159115B (da) 1990-09-03
NO153569B (no) 1986-01-06
FI794027A7 (fi) 1980-06-23
HU179644B (en) 1982-11-29
ES488752A0 (es) 1981-02-16
PT70620A (en) 1980-01-01
CA1132985A (en) 1982-10-05
IL58930A (en) 1983-07-31
BE880815A (fr) 1980-06-23
ZA796720B (en) 1980-11-26
SE451839B (sv) 1987-11-02
IT1126841B (it) 1986-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS215036B2 (en) Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins
CA1205476A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids
KR880002707B1 (ko) 우레아 유도체의 제조방법
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
CA1246554A (en) Derivatives of tricyclic aminoacids, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use, and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US4217359A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4311697A (en) Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
HU176021B (en) Process for producing substituted acylthio-derivatives of proline
CA1168245A (en) Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
CA1291478C (en) Pyridazodiazepine derivatives
HU190541B (en) Process for preparing disubstituted proline derivatives
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US4206122A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4483991A (en) Hypotensive agents
US4252943A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4330548A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
CA1137498A (en) Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
US4308388A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid
CA1138878A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
GB2070586A (en) Derivatives of Proline or Pipecolic Acid
CA1138452A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
HAYASHI et al. Studies on angiotensin-converting enzyme inhibitors. I. Syntheses and angiotensin-converting enzyme inhibitory activity of 2-(3-mercaptopropionyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives
IE59185B1 (en) New derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use