SE451839B - Forfarande for framstellning av ketal och tioketalderivat av merkaptoacylproliner - Google Patents
Forfarande for framstellning av ketal och tioketalderivat av merkaptoacylprolinerInfo
- Publication number
- SE451839B SE451839B SE7910550A SE7910550A SE451839B SE 451839 B SE451839 B SE 451839B SE 7910550 A SE7910550 A SE 7910550A SE 7910550 A SE7910550 A SE 7910550A SE 451839 B SE451839 B SE 451839B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- proline
- oxopropyl
- give
- methyl
- mercapto
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 title description 2
- -1 polymethylene chain Polymers 0.000 claims description 77
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical class [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- KUSYIGBGHPOWEL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl nonaoic acid Chemical compound CCCCCCCC(C)C(O)=O KUSYIGBGHPOWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- HGJZUVHTFSPDPZ-MQWKRIRWSA-N (2s)-4,4-dimethoxy-1-(2-methyl-3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1(OC)C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)C(C)CS)C1 HGJZUVHTFSPDPZ-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- RPLLCMZOIFOBIF-NSHDSACASA-N (2s)-4-oxo-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPLLCMZOIFOBIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OTSXNWBMDPQPHE-LBPRGKRZSA-N (8s)-7-phenylmethoxycarbonyl-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N(C1)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)O)C21OCCO2 OTSXNWBMDPQPHE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYZNAPXKDLKKRG-ZETCQYMHSA-N (2s)-4,4-diethoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1(OCC)CN[C@H](C(O)=O)C1 XYZNAPXKDLKKRG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- WWVCWLBEARZMAH-DTIOYNMSSA-N (2s)-4-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVCWLBEARZMAH-DTIOYNMSSA-N 0.000 description 3
- SFSROLZHCPCODJ-WCCKRBBISA-N (2s)-4-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1 SFSROLZHCPCODJ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XGUNBOCOUMNFAC-QMMMGPOBSA-N (3s)-2-(2-acetylsulfanylacetyl)-6,9-dioxo-2-azaspiro[4.4]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)CSC(=O)C)CC21C(=O)CCC2=O XGUNBOCOUMNFAC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VUSJTXXHTAXIGT-VIFPVBQESA-N (3s)-2-(3-acetylsulfanylpropanoyl)-6,9-dioxo-2-azaspiro[4.4]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)CCSC(=O)C)CC21C(=O)CCC2=O VUSJTXXHTAXIGT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- PTCYIWMGYCDFJR-MLWJPKLSSA-N (3s)-6,9-dioxo-2-[3,3,3-trifluoro-2-(sulfanylmethyl)propanoyl]-2-azaspiro[4.4]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)C(CS)C(F)(F)F)[C@H](C(=O)O)CC21C(=O)CCC2=O PTCYIWMGYCDFJR-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSGUKONEIBCWQN-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanylmethyl]propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CSCC(C(Cl)=O)C(F)(F)F)C=C1 PSGUKONEIBCWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSPOEQSCJVBCDR-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CC(Cl)=S PSPOEQSCJVBCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CCC(Cl)=S UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYLDJKGHDNEMOP-UHFFFAOYSA-N 5-oxohexanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CCCC(Cl)=S UYLDJKGHDNEMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RRJPAPPBVFHVJQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(2-acetylsulfanylacetyl)-4,4-dimethoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1(OC)C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)CSC(C)=O)C1 RRJPAPPBVFHVJQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GPAPFXODCIPOFR-JTQLQIEISA-N (3s)-2-(4-acetylsulfanylbutanoyl)-6,9-dioxo-2-azaspiro[4.4]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)CCCSC(=O)C)CC21C(=O)CCC2=O GPAPFXODCIPOFR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- UMFDTGCPNVMJEW-LURJTMIESA-N (3s)-6,9-dioxo-2-(2-sulfanylacetyl)-2-azaspiro[4.4]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)CS)[C@H](C(=O)O)CC21C(=O)CCC2=O UMFDTGCPNVMJEW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XZOUUABFSLGWQP-OCAOPBLFSA-N (3s)-6,9-dioxo-2-(3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-sulfanylpropanoyl)-2-azaspiro[4.4]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)C(S)(C)C(F)(F)F)CC21C(=O)CCC2=O XZOUUABFSLGWQP-OCAOPBLFSA-N 0.000 description 1
- YEMXRBJPVHLOKC-QMMMGPOBSA-N (3s)-6,9-dioxo-2-(4-sulfanylbutanoyl)-2-azaspiro[4.4]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)CCCS)[C@H](C(=O)O)CC21C(=O)CCC2=O YEMXRBJPVHLOKC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZFPAHWDJSOPB-WCVJEAGWSA-N (8S)-7-[(2S)-3-[[(2S)-3-[(8S)-8-carboxy-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl]-2-methyl-3-oxopropyl]disulfanyl]-2-methylpropanoyl]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@H](C)CSSC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)OCCO2)C(O)=O)N([C@@H](C1)C(O)=O)CC21OCCO2 ZBZFPAHWDJSOPB-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YHYNXECYFYSAGK-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)SC(C)(C(O)=O)C(F)(F)F YHYNXECYFYSAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GZGBVRKSXMCBPV-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanylmethyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CSCC(C(O)=O)C(F)(F)F)C=C1 GZGBVRKSXMCBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940082195 hydrochlorothiazide 12.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBHFMKOBJOOXCA-UHFFFAOYSA-N n-(butyldiazenyl)-4-methylaniline Chemical compound CCCCN=NNC1=CC=C(C)C=C1 DBHFMKOBJOOXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-3-oxopropyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCC(Cl)=O XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
\ 1 N pentyl, etc. De föredragna lägre alkylgrupperna har upp till 4 kolatomer och metyl och etyl föredrages helst.
Uttrycket "halogensubstituerad lägre alkyl“ avser de ovan be- skrivna lägre alkylgrupperna vari en eller flera väteatomer ersatts med klor, brom eller fluor, såsom trifluormetyl, pentafluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, klormetyl, brommetyl, etc.
Med avseende på merkaptoacylsidokedjan föredrages som slut- produkter sådana föreningar vari R5 betecknar väte, m beteck- nar 0 eller l och R betecknar väte, lägre alkyl med 1-4 kol- 3 atomer, speciellt metyl eller trifluormetyl.
Speciellt föredragna som slutprodukter är sådana föreningar med formeln I med en merkaptoacylsidokedja vari Rs betecknar väte, m betecknar 1, R3 betecknar metyl och den asymmetriska kolatomen till vilken R3 är bunden är i D-konfiguration.
Föredragna föreningar med avseende på substituenterna på prolinringen är sådana vari Rl och R2 oberoende av varandra betecknar alkyl med l-4 kolatomer, speciellt metyl eller etyl.
De mest föredragna föreningarna med avseende på substituen- terna på prolinringen är de vari X1 och X2 är lika, speciellt de vari X1 - Rl och X2 - R2 båda betecknar metoxi eller etoxi eller vari X1 - Rl och X2 - R2 förenas till bildning av ca ./ “Ä /CIÄY aC-CHZ f Hc-cn , Hc ca , Hc' \cn 2 1 2 2 2 2 2 1 1 \ a | I a 0 0 S S s s o o \\// *\o/ *\\\/,/ '\\\/// .a W. 451 359 Föreningarna med formeln I kan erhållas genom koppling av den substituerade prolinen med formeln: HN CH-COOR med en syra eller dess kemiska ekvivalent såsom en syraklorid med formeln: fa RS .___ S :- (Cflzhní CH-- COOH vari R5' är lägre alkanoyl eller bensoyl, och avlägsnar nämnda grupp till bildning av en produkt vari R är väte och oxiderar nämnda produkt med jod till bildning av den bis-symmetriska disulfidprodukten.
Denna reaktion kan åstadkommas i närvaro av ett kopplings- medel såsom dicyklohexylkarbodiimid eller liknande eller syran kan aktiveras genom bildning av dess blandade anhydrid, symme- trisk anhydrid, syrahalogenid, aktiv ester eller genom använd- ning av Woodward reagens K, N-etoxikarbonyl-2-etoxi-1,2-di- hydrokinolin eller liknande. Beträffande acyleringsmetoderna, jämför metoden i Methoden der Organischen Chemie (Houben- Weyl), volym XV, del II, sidan l och följande (1974).
Företrädesvis får syrahalogeniden, speciellt syrakloriden med formeln III reagera med syran med formeln II.
Om prolinen med formeln II får reagera i esterformen kan den erhållna esterprodukten med formeln IV, dvs. R betecknar alkyl, överföras till den fria syran, dvs. R betecknar väte, på konventionellt sätt. Om exempelvis R är etyl kan denna esterskyddande grupp avlägsnas genom förtvålning. 451 859 Slutprodukten isoleras företrädesvis och renas genom kri- stallisation, t.ex. genom bildning av dicyklohexylaminsaltet, varefter salter överföres till den fria syraformen genom be- handling med en vattenlösning av en syra såsom kaliumväte- sulfat.
Estrarna vari R betecknar lägre alkyl kan erhållas från kar- boxylsyraföreningarna, dvs. vari R betecknar väte, enligt kon- ventionella förestringsförfaranden, t.ex. genom förestring med en diazoalkan såsom diazometan, en l~alkyl-3-p-tolyltriazen, såsom l-n-butyl-3-p-tolyltriazen eller liknande.
De disubstituerade utgångsprolinerna, vari X1 - R1 och X2 - R2 är lika kan erhållas genom reaktion mellan en N-skyddad keto- förening med formeln: (V) vari Cbz betecknar karbobensyloxi, med en alkohol eller tiol med formeln: (VI) R -X -H l l i närvaro av ett ortoformiat eller tioformiat med formeln HC(Xl-Rl)3 och en syra, såsom koncentrerad svavelsyra eller p- toluensulfonsyra. Denna reaktion kan åstadkommas i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen, ättiksyra, eter, cyklo- hexan eller liknande, företrädesvis under upphettning, t.ex. till ungefär återflödestemperatur. Jämför Buehler et al., Survey of Organic Syntheses (Wiley & Sons, 1977), volym l, sid. 516-519. Produkten från denna reaktion är den N-skydda- de mellanprodukten med formeln: 4-51 839 _- n 5 (VII) RI Rl I L X I fl C- ../ \ CH.
Hzí I ¿ C232 -- N gç-COOR Den N-skyddade mellanprodukten med formeln VII kan behandlas med en molekvivalent av en alkohol eller tiol med formeln (VIII) RZ-Xz-H enligt de ovan beskrivna betingelserna till framställning av mellanprodukten (IX) R R 1 2 l i X X 2 à C f ,/ \. uzc Cfïz | I Cbz -- N f- (lí-COOR H Genom att använda ett molärt överskott av alkoholen eller tiolen med formeln VIII erhålles mellanprodukten Ö -[I>.
G1 ...x C' CN \O _. _ 6 (X) lfz 1,92 x x \2C / 2 ,/ \\ cH aZCI: I 2 Cbz N ___... fïgïcoon H Den N~skyddande gruppen kan därefter avlägsnas på konven- tionellt sätt, exempelvis när bâde X1 och X2 betecknar syre genom hydrolys i närvaro av en palladium-kol-katalysator eller när en eller båda av grupperna X1 och X2 är svavel genom behandling med HBr och ättiksyra till de di-substituera- de föreningarna med formeln II.
Hänvisningar göres även till följande publikationer avseende ytterligare âskâdliggörande metoder för framställning av utgångsmaterial och mellanprodukter: U.S. Patenten 4,046,889, 4,lO5,776, 4,l54,935 och 4,1l6,962; Can. J. Biochem. & Physiol. volym 37 (1959) sid 584; J.A.C.S. Volym 79 (1957) sid 189; J. Med. Chem. volym Zl (1978) sid 445; Aus. J. Chem. volym 20 (1967) sid 1493 - 1509; Buehler et al., Survey of Organic Syntheses (Wiley & Sons, 1977), volym 1, sidorna 516 - 519, volym 2, sidorna 461 - 470; Chem. Pharm. Bull., Tokyo, volym 26 (1978) sid 2209 och 2217; Can. J. Chem. volym 47 (1969) sid 860; J. Amer. Chem. Soc., volym 80 (1958) sid 6350; Harrison et al., Compendium of Organic Synthetic Methods (Wiley-Interscience, New York, 1971), sidorna 449 - 456; J. Amer. Chem. Soc., volym 79 (1956) sid 192; Bull. Soc.
Chem., l965(8) sidorna 2253 - 2259; J. Org. Chem. volym 25 (1960) sidorna 521 - 530. kw 451 859 De däri åskådliggjorda förfarandena kan användas som allmänna metoder för syntes av föreningar och separation av isomerer vilka kan användas enligt uppfinningen som beskrivas i denna ansökan. Ytterligare åskådliggörande detaljer framgår av exemplen, vilka tjänar som modell för framställning av andra medlemmar av gruppen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning bildar bassalter med en mångfald oorganiska eller organiska baser. De salt- bildande jonerna härledda från sådana baser kan vara metall- joner, t.ex. aluminium, alkalimetalljoner såsom natrium eller kalium, alkaliska jordartsmetalljoner såsom kalcium eller magnesium eller en aminsaltjon av vilka ett antal är kända för detta ändamål såsom exempelvis aralkylaminer såsom di- bensylamin, N,N-dibensyletylendiamin, lägre alkylaminer såsom metylamin, t-butylamin, prokain, lägre alkylpiperidin såsom N-etylpiperidin, cykloalkylaminer såsom cyklohexylamin eller dicyklohexylamin, l-adamantanamin, bensatin eller salter här- ledda från aminosyror såsom arginin, lysin eller liknande. HM De fysiologiskt acceptabla salterna såsom natrium- eller kaliumsalterna kan användas medicinskt såsom beskrives nedan och föredrages. Dessa och andra salter, som inte nödvändigtvis måste vara fysiologiskt acceptabla kan användas för isolering eller rening av en produkt acceptabel för de nedan beskrivna ändamålen vilket åskådliggöres av dicyklohexylaminsaltet i exemplen. Salterna framställes genom reaktion mellan syra- formen av föreningen och en ekvivalent av basen som tillför den önskade basjonen i ett medium vari saltet utfälles eller i vattenmedium och efterföljande lyofilisering. Den fria syra- formen kan erhållas från saltet enligt konventionell neutra- lisationsteknik, t.ex. med kaliumbisulfat, saltsyra etc.
Föreningen med formeln I vari R5 betecknar väte, lägre alkanoyl eller disulfidtypsubstituenten, speciellt vari RS betecknar väte kan användas som hypotensiva medel. De inhiberar överföringen av dekapeptidangiotensin I till angiotensin II och är därför användbara för att lindra angiotensinrelaterad hypertension. 451 859 8 _- p, Inverkan av enzymet renin på angiotensinogen, ett pseudoglobu- lin i blodplasma ger angiotensin I. Angiotensin I överföres genom angiotensinöverförande enzym (ACE) till angiotensin II.
Den senare är en aktiv pressorsubstans som angetts som orsa- kande medel i olika former av hypertension i olika däggdjurs- arter, t.ex. råttor och hundar. Föreningarna enligt före- liggande uppfinning ingriper i angiotensinogen->(renin)~o angiotensin I-9(ACE)-øangiotensin II-sekvensen genom inhibe- ring av angiotensinöverförande enzym och reducering eller eliminering av bildningen av pressorsubstansen angiotensin II.
Genom administration av en komposition innehållande en eller en kombination av föreningar med formeln I lindras angioten- sinberoende hypertension i däggdjursarter som lider därav. En enkel dos eller företrädesvis två eller fyra uppdelade dags- doser, tillhandahållna i en mängd av ungefär 0,1 till l00 mg per kg kroppsvikt per dag, företrädesvis ungefär l - 15 mg per kg kroppsvikt per dag är lämpligt för att reducera blod- trycket. Substansen administreras företrädesvis oralt men parenterala vägar såsom subkutant, intramuskulärt, intreve- .. . . .. .. :'55 nost eller intraperitonealt kan aven anvandas.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan även beredas i kombination med ett diuretikum för behandling av hyperten- sion. En kombinationsprodukt innefattande en förening enligt föreliggande uppfinning och ett diuretikum kan administreras i en effektiv mängd som innefattar (för ett 70 kg däggdjur) en total dagsdos av ungefär 30 till 600 mg, företrädesvis unge- fär 30 till 300 mg, av en förening enligt föreliggande upp- finning och ungefär 15 till 300 mg, företrädesvis ungefär till 200 mg av det diuretiska medlet till däggdjursarter i behov därav. Exempel på diuretikum som kan användas i kom- bination med en förening enligt föreliggande uppfinning är tiazid-diuretika, t.ex. klortiazid, hydroklortiazid, flume- tiazid, hydroglumetiazid, bensdroflumetiazid, metklotiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benstiazid liksom etakryn- syra, tikrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bume- tanid, triamteren, amilorid och spironolakton och salterna av dessa föreningar. 451 839 Föreningarna med formaln I kan beredas för användning för reduktion av blodtryck i kompositioner såsom tabletter, kaps- lar eller i elixir för oral administration eller i sterila lösningar eller suspensioner för parenteral adminstration.
Ungefär lO till 500 mg av en förening eller blandning av före- ningar med formeln I införlivas med en fysiologiskt accepta- bel vehikel, bärare, excipient, bindemedel, konserverings- medel, stabiliseringsmedel, aromämnen etc. i en enhetsdosform lämplig för accepterad farmaceutisk praxis. Mängden aktiv substans i dessa kompositioner eller preparat är sådan att en lämplig dos inom detangivna området erhålles.
Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturerna avser Celsius-grader.
Exemgel l [7(S)f35]'7'/3-(acetvltio)-2-metvl-l-oxooronvl/fl.4-dínxn-7 azasQiro[4,4]nonan~8-karboxylsyra a) N-karbobensyloxi-4~hydroxi-L-prolin 26,5 g (0,20 mol) 4-hydroxi-L-prolin och 32,8 ml (0,23 mol) bensylkloroformiat får reagera i 200 ml vatten och 100 ml aceton i närvaro av 20 g (0,02 mol) kaliumbikarbonat och 69,2 g (0,50 mol) kaliumkarbonat och upparbetas med 90 ml koncentrerad saltsyra såsom beskrives i Can. J. Biochem. & Physiol, volym 37 (1959) sid 584 och ger N-karbobensyloxi-4- hydroxi-L-prolin. Denna produkt får reagera med cyklohexyl- amin till bildning av cyklohexylaminsaltet i ett utbyte av 69 g, smältpunkt 193 - l95°. Saltet (34 g) nentraliseras med N-saltsyra och ger 27 g av den fria syran som färglöst glas [a]26 O D -70 , (c, 1% i kloroform). b) N-karbobensyloxi-4-keto-L-prolin 21,5 g (0,8l mol) N-karbobensyloxi~4-hydroxi-L-prolin oxide- ras i 1,2 liter aceton med 83 ml 8N kromsyra i svavelsyra så- som beskrivits i J.A.C.S. volym 79 (1957) sid 189. För att underlätta den efterföljande filtreringen av kromsalter sät- tes 30 g Celite (diatomacejord) till acetonlösningen innan införandet av oxideringsmedlet. En luftomrörare användes.
Reaktionsblandningen filtreras och acetonfiltratet koncentre- ras till ungefär 300 ml innan utspädning med l liter kloro- form. Lösningen tvättas med 300 ml mättad natriumklorid (fyra gånger), torkas (MgS04), filtreras och lösningsmedlet indunstas och ger N-karbobensyloxi-4-L-prolin (22,8 g) som kristalliseras ur eter (50 ml)-hexan (150 ml) och ger 17,2 g (81%) av produkten, smältpunkt 99 - 1010, [a]š6 +l7° (C, 1% i kloroform). ll c) N-karbobensyloxi-4,4-etylendioxi-L-prolin En omrörd blandning av 12,8 g (0,049 mol) N-karbobensyloxi- 4-keto-L-prolin, 53 ml (0,095 mol) etylenglykol och 0,35 g p-toluensulfonsyra - H20 i 1,31 liter bensen upphettas och den erhållna lösningen âterflödeskokas i 7 timmar (vatten som bildas samlas i en Dean-Stark-apparat). Efter att ha fått stå över natten vid rumstemperatur avskiljes det lägre glykol- skiktet och bensenlösningen tvättas med 150 ml mättad natrium- klorid, torkas (MgSO4) och lösningsmedlet indunstas och ger 14,6 g N-karbobensyloxi-4,4-etylendioxi-L-prolin som en siraps- liknande återstod. Den senare upplöses i 60 ml etanol, filtre- ras, behandlas med 5 g cyklohexylamin och spädes med eter. Vid ympning och rivning avskiljes det kristallina cyklohexylamin- saltet; vikt efter kylning över natten, 9,0 g, smältpunkt 179 - l80° (s. l73°). Materialet omkristalliseras ur aceto- nitril, smäitpunkt isz - 1840 (S. 179°), [a1š6 -21° (C, 1% 1 EtOH). 8,4 g av cyklohexylaminsaltet suspenderas i 40 ml etylacetat, omröres, kyles och behandlas med 40 ml lN saltsyra. Skikten separeras, vattenfasen extraheras med ytterligare etylacetat (3 X 40 ml), de konbinerade organiska skikten torkas (MgSO4) och lösningsmedlet indunstas, slutligen vid 0,2 mm. Den sirapsliknande återstoden, som börjar kristallisera rives under eter och etern indunstar och ger 6,4 g (42%) nästan färglös N-karbobensyloxi-4,4-etylendioxi-L-prolin, smältpunkt lol - 1o3° (S. 9s°), [a1š6 -34° (C, 1% 1 cac13>. d) 4,4-etylendioxi-L-prolin En lösning av 3,2 g (0,0lO4 mol) N-karbobensyloxi-4,4- etylendioxi-L-prolin i lOO ml metanol-vatten (2:l) behandlas med l g\5% palladium-kol och skakas på en Parr-hydrogenator i 6 timmar. Katalysatorn avfiltreras under kvävegas, tvättas med metanol och de kombinerade filtraten indunstas, slutli- gen vid 0,1 - 0,2 mm och ger 1,7 g (94%) färglös fast substans, 451 859 12 4,4-etylendioxi-L-prolín; smältpunkt 245 - 2470 (sönderdel- ning), [a]â6 -32° (C, o,s% 1 1=1 meon-H20). e) [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-l,4- dioxi-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra En omrörd lösning av 3,2 g 4,4-etylendioxi-L-prolin (0,0l85 mol) i 50 ml vatten kyles till 50 och behandlas portionsvis med fast natriumkarbonat till pH 8,5. Under fortsatt omrör- ning och kylning sättes portionsvis en lösning av 3,7 g (0,020 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid i 5 ml eter under det att pH hålles vid 8,5 med 25%-ig natriumkarbonat- lösning (ungefär 14 ml). Efter l l/4 timme behandlas lösnin- gen med 50 ml etylacetat, omröres, kyles, surgöres noggrant med saltsyra (lzl) till pH 2,0, mättas med natriumklorid och skikten separeras. Vattenfasen extraheras med ytterligare etylacetat (3 x 50 ml), de kombinerade organiska skikten tor- kas (MgS04) och lösningsmedlet indunstas slutligen vid 0,2 mm. N Den fasta återstoden rives under eter och indunstningen upp- repas och ger 5,9 g (l0O%) [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2- metyl-l-oxopropyl]-l,4~dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxyl- syra; smältpunkt 108 - lllo.
Produkten överföres till dicyklohexylaminsalter med 3,4 g dicyklohexylamin i 70 ml etylacetat. Vid ympning och rivning utfälles det kristallina saltet och omkristalliseras ur 95 ml acetonitrii; utbyte 6,7 g, smältpunkt 187 - 1s9° (S. 1a4°), [a1š5 -59° (C, 1% 1 Eton).
Dicyklohexylaminsaltet överföres till den fria syran genom suspendering i etylacetat och behandling med 75 ml 10%-ig kaliumbisulfat och omrörning tills tvâ skikt erhålles. Efter separation extraheras vattenfasen med etylacetat (4 x 75 ml), de organiska skikten kombineras, torkas (MgSO4) och lösnings- medlet indunstas och ger 4,1 g färglös [7(S),8S]-7¥[3-(acetyl- tio)-2-metyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan- 8-karboxylsyra, smältpunkt 120 - 1220 (s. ll7o), [d]š5 -ll8O -h- G1 _A CO LN \O (C, 1% i EtOH).
Exempel 2 [7(S)-8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8~karboxylsyra Argon passeras genom en kall lösning av 8,5 ml koncentrerad ammoniumhydroxid i 20 ml vatten. 4,0 g (0,0l3 mol) [7(S),8S]- 7-[3-(acetyltio)-2~metyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro- [4,4]nonan-8-karboxylsyra från exempel le tillsättes där- efter och blandningen omröres på isbad i några minuter och därefter vid rumstemperatur under argon i 2 timmar. Lösningen behandlas med 30 ml etylacetat, kyles, omröres och surgöres med 16 ml saltsyra (l:l). Skikten separeras, vattenfasen extraheras med ytterligare 30 ml etylacetat (tvâ gånger), etylacetatextrakten kombineras, torkas (MgSO4) och lösnings- medlet indunstas och ger [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2~metyl-l- oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra som fast återstod. Produkten rives under eter och indunstningen upprepas. Produkten sönderdelas därefter med 30 ml hexan, kyles i l timme, filtreras under argon och torkas i vakuum och ger 2,7 g färglös fast substans [7(S),8S]-7-(3-merkapto- 2-metyl~l-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiroI4,4]nonan-8-karbo- xyisyra, smältpunkt 131 - 133° (s. 125°), [oqšs -es° (c, 1% i EtOH).
Exempel 3 (S)-l-[(3-acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-4,4-dimetoxi-L- prolin a) N-karbobensyloxi-4,4-dimetoxi-L-prolin, metylester En omrörd lösning av 7,8 g (0,03 mol) N-karbobensyloxi-4- keto-L-prolin från exempel l i 60 ml metanol behandlas med 96 ml trimetylortoformiat, följt av 0,6 ml koncentrerad sva- " " 14 velsyra och får därefter stå över natten vid rumstemperatur.
Den blekt gula lösningen omröres, behandlas med l,S g kalium- karbonat, följt av 30 ml vatten och huvuddelen av lösnings- medlet avlägsnas på rotationsindunstare och ger en siraps- liknande återstod, som skakas med 30 ml vatten och 30 ml kloroform. Efter separation av skikten extraheras vattenfasen med ytterligare kloroform (3 x 30 ml) och de kombinerad orga- niska skikten tvättas med 45 ml mättad natriumkloridlösning och torkas (MgSO4). Indunstning av lösningsmedlet ger 8,4 g (88%) N-karbobensyloxi-4,4-dimetoxi-L-prolin, metyl-ester. b) N-karbobensyloxi-4,4-dimetoxi-L-prolin Estern (8,4 g, 0,026 mol) från del a upplöses i 80 ml metanol, behandlas droppvis vid -l till 40 med 18 ml (0,036 mol) 2N natriumhydroxid vid Oo i l timme och vid rumstemperatur över natten. Efter att ha avlägsnat ungefär hälften av lösnings- medlet på rotationsindunstare spädes lösningen med 150 ml vat- ten, tvättas med 100 ml eter (tvättvätskan kastas), surgöres under kylning med 63 ml 1:1 saltsyra till pH 2 och extraheras med etylacetat (4 x 750 ml). De kombinerad extrakten tvättas med 50 ml mättad natriumkloridlösning, torkas (MgS04) och lös- ningsmedlet indunstas och ger 8,0 g ljust gul viskös olja.
Oljan upplöses i 35 ml etanol, behandlas med 3,0 g cyklo- hexylamin i lO ml etanol och spädes till 500 ml med eter. Vid ympning och gnidning avskiljes det kristallina N-karbobensyl- oxi-4,4-dimetoxi-L-prolincyklohexylaminsaltet; vikt efter kyl- ning över natten 7,0 g, smältpunkt l57 - 1590 (s, l5l) [d]š6 -340 (c, 1% i Et0H). Detta material omkristalliseras ur 100 ml acetonitril och ger saltet som färglös fast substans, smäitpunkt 158 - 1eo° (s, 1s4°),' mås -33° (c, 1% i ston) .
N-karbobensyloxi-4,4-dimetoxi-L-prolincyklohexylaminsaltet suspenderas i 40 ml etylacetat, omröres och behandlas med ml lN saltsyra. När tvâ klara skikt erhålles avskiljes de, vattenfasen extraheras med ytterligare etylacetat (3 x 40 ml), de kombinerade organiska skikten torkas (MgS04) och lösnings- medlet indunstas, slutligen vid 0,2 mm och 400 och ger 7,2 g (70%) N-karbobensyloxi-4,4-dimetoxi-L-prolin som ljust gul viskös sirap. c) 4,4-dimetoxi-L-prolin En lösning av N-karbobensyloxi-4,4-dimetoxi-L-prolin (72 g, 0,022 mol) i 2lO ml metanol-vatten (2:l) behandlas med 2,3 g % palladium-kol och skakas på en Parr-hydrogenator i 6 tim- mar. Katalysatorn avfiltreras under kvävgas, tvättas med meta- nol och de kombinerade filtraten indunstas, slutligen vid 0,1 - 0,2 mm och ger en delvis kristallin återstod. Denna återstod upptas i ZOO ml metanol och indunstningen upprepas.
När den fasta substansen rives under eter (indunstningen upp- repas åter) erhålles 3,6 g (95%) nästan färglös 4,4-dimetoxi- L-proiin, smälrpunkt 192 - 194° (sönaerde1nin§); [u1š6 -47° (C, 1% i MGOH).
Ett prov kristalliserat ur metanol-eter är färglöst och smälter via 197 - 19a° (sönaerae1n1ng); {a]š6 -49° <0, 1% 1 MeOH). d) (S)-1-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-4,4-dimetoxi-L- prolin En omrörd lösning av 3,3 g (0,0l9 mol) 4,4-dimetoxi-L-prolin i 50 ml vatten kyles till 50 och överföres till pH 8,5 genom tillsats av 25%-ig natriumkarbonatlösning (vikt/volym). Där- efter tillsättes under fortsatt omrörning och kylning en lös- ning av 3,8 g (0,02l mol) D-3-acetyltio-2-metylpropanoyl- klørid i 5 ml eter portionsvis under det att pH hålles vid 7,5 - 8,5 genom droppvis tillsats av 25%-ig natriumkarbonat- lösning. När pH stabiliserats vid 8,2 - 8,4 (efter ungefär minuter) fortsätter omrörningen och kylningen i total l timme. Lösningen tvättas därefter med 50 ml etylacetat (tvätt- vätskan kastas, skiktas över med 50 ml etylacetat, kyles, om- 16 röres, surgöres noggrant med l:l saltsyra till pH 2,0, mättas med natriumklorid och skikten separeras. Vattenfasen extrahe- ras med ytterligare etylacetat (3 x 50 ml), de kombinerade organiska skikten torkas (MgSO4) och lösningsmedlet indunstas slutligen vid 0,2 mm och ger 6,7 g sirupös produkt. Denna sirap behandlas i 70 ml etylacetat med 3,9 g dicyklohexylamin och ger 6,5 g färglös (S)-l-[3-(acetyltio)~2-metyl-l-oxo- propyl]-4,4-dimetoxi-L-prolindicyklohexylaminsalt i skördar (3,1 g och 3,4 g), smä1tpunkt 158 - 1eo° (s, 14s°), [a]š6 -71° (C, 1% i EtOH).
Efter omkristallisation ur 20 ml het etylacetat - 60 ml hexan väger det färglösa festa saltet 6,0 g, smältpunkt 158 - 1es° (s, 15s°), [a1š5 -e9° (C, 1% 1 ston).
Dicyklohexylaminsaltet överföres till den fria syran genom att ,0 g suspenderas i 50 ml etylacetat, kyles och behandlas med 60 ml 10%-ig kaliumbisulfatlösning och ger två klara skikt.
Efter separation extraheras vattenfasen med etylacetat (3 x 50 ml), de kombinerade organiska skikten torkas (MgS04) och lösningsmedlet indunstas, slutligen vid O,l - 0,2 mm och 450 och ger 4,1 g (69%) (S)-l-[3-(acetyltio)-2-metyl~l-oxopropyl]- 4,4-dimetoxi-L-prolin som viskös, nästan glasliknande material [a1š5 -112° (C, 1% 1 ston).
Exemgel 4 (S)-l-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin Argon får passera genom en kall lösning av 8,5 ml koncentrerad ammoniumhydroxid i 20 ml vatten i 0,25 timmar. Den senare tillsättes därefter under kylning och under argonatmosfär till 4,1 g (0,0l3 mol) (S)-1-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]- 4,4-dimetoxi-L-prolin och blandningen omröres i ett isbad tills en ljust gul lösning erhålles (ungefär 15 minuter). Om- rörning under argon fortsätter vid rumstemperatur i ytterli- gare 2 timmar, därefter extraheras lösningen med 30 ml etyl- Jß Cm ._$ OO CJ vO acetat (detta och efterföljande förfaranden genomföres så mycket som möjligt under argonatmosfär). Vattenskiktet kyles, omröres, skiktas med 30 ml etylacetat och surgöres portionsvis med ungefär 16 ml 1:1 saltsyra. Skikten separeras, vattenfasen extraheras med ytterligare etylacetat (3 x 30 ml), de kombine- rade etylacetatskikten torkas (MgS04) och lösningsmedlet in- dunstas och ger 3,5 g (lOO%) (S)-1-(3-merkapto-2-mety1-l-oxo- propyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin som färglös viskös sirap, [a1š5 -72° (C, 1% 1 ston).
Den senare (3,4 g) sönderdelas med 20 ml etylacetat, rives, spädes med 30 ml hexan och kyles och ger en färglös fast substans, som väger 2,6 g, smältpunkt 108 - l10°, [a]š5 -770 (c, 1% i Et0H).
Exempel 5 (S)-1-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyll-4,4-dietoxi-L-prolin a) N-karbobensyloxi-4,4-dietoxi-L-prolin, etylester Enligt förfarandet i exempel 3 (a) men genom att använda tri- etylortoformiat i stället för trimetylortoformiatet och eta- nol i stället för metanol erhâlles 10,8 g N-karbobensyloxi- 4,4-dietoxi-L-prolin etylester som gul olja. b) N-karbobensyloxi-4,4-dietoxi-L-prolin Den orena estern från del (a) (10,8 g, 0,03 mol) förtvålas med 70 ml 1N natriumhydroxid enligt förfarandet i exempel 4 (b), 30 ml etanol tillsättes i 10 ml portioner till en lös- ning och ger 10,5 g av en gul viskös olja. Denna olja upplöses i 100 ml eter och behandlas med 3,0 g cyklohexylamin. Vid ympning och rivning avskiljes 8,3 g av det kristallina N- karbobensyloxi-4,4-dietoxi-L-prolincyklohexylaminsaltet; smäitpunkt 123 - 12e° (S. 114°) [a126 -32° (C, 1% i etanol).
D Detta material omkristalliseras ur 20 ml acetonitril och ger - ~ 18 7,0 g av saltet som färglös fast substans; smältpunkt 125-1280 (S. 11s°> [alšö -31° (C, 1% 1 etanol).
N-karbobensyloxi-4,4~dietoxi-L-prolincyklohexylaminsaltet suspenderas i 40 ml etylacetat, omröres och behandlas med 20 ml lN saltsyra. Skikten avskiljes och vattenfasen extraheras med ytterligare etylacetat (3 x 40 ml), de organiska skikten kombineras, torkas (MgSO4) och lösningsmedlet indunstas och ger 5,6 g (56%) N-karbobensyloxi-4,4-dietoxi-L-prolin som ljust gul olja. c) 4,4-dietoxi-L-prolin En lösning av N-karbobensyloxi-4,4-dietoxi-L~prolin (5,6 g, 0,017 mol) i l8O ml 2:1 etanol-vatten behandlas med 2 g 5%-ig palladium-kol-katalysator och skakas under 3 atmosfärer väte i 6 timmar. Den orena delvis fasta produkten rives först under etanol, därefter eter och indunstningen upprepas varje gång och ger 3 g (91%) nästan färglös fast 4,4-dietoxi-L-prolin; smöltpunkt 172 - 1740 (sönderdelnin9); föregângen av gradvis märkning och sintring [a]š6 -4o° (C, 1% 1 metanol). (m6 Analys Beräknat för C9Hl7NO4 : 0,25 H20: C, 52,03; H, 8,49; N, 6,74 Funnet: C, 52,22; H, 8,59; N, 6,69 d) (S)-l-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-4,4-dietoxi~L- Brolin 2,9 g (0,0l4 mol) 4,4-dietoxi-L-prolin från del (c) och 3 g (0,0l7 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropionylklorid upplöst i 3,5 ml eter får reagera med 35 ml vatten i närvaro av natrium- karbonat enligt förfarandet i exempel 3 (d) och ger 5,4 g ljust gul viskös olja. Denna oljiga produkt behandlas i 40 ml etylacetat med 2,6 g dicyklohexylamin och spädes med 60 ml hexan och ger tvâ skördar om 4,9 g (S)-l~[(3-acetyltio)-2- metyl-l-oxipropyl]-4,4-dietoxi-L-prolindicyklohexylaminsalt, [:> LH _J- CO LN \O smältpunkt l35 - 1380 (s. 1320). Efter omkristallisation ur l5 ml het etylacetat-45 ml hexan väger det färglösa fasta sal- tet 4,2 g; smäitpunkt 138 - 14° (S. 135°), [u1š6 -63° (c, 1% 1 etanol).
Analys Beräknat för Cl5H25NO6S . Cl2H23N: C, 61,33; H, 9,15; N, 5,30; S, 6,06 Funnet: C, 61,48; H, 9,55; N, 5,25; S, 5,9l Dicyklohexylaminsaltet överföres till den fria syran genom att 4,2 g suspenderas i 40 ml etylacetat, kyles och behandlas med 40 ml 10%-ig kaliumbisulfatlösning och ger två skikt. Efter separation extraheras vattenfasen med etylacetat (3 x 50 ml), de kombinerade organiska skikten torkas (MgSO4) och lösnings- medlet indunstas och ger 3,0 g (61%) (S)-l-I3-(acetyltio)-2- metyl-l-oxopropyl]-4,4-dietoxi-L-prolin som ljust gul viskös sirap. _ Exempel 6 (S)-4,4-dietoxi-l-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-L-prolin Argon får passera genom en kall lösning av 5,5 ml koncentre- rad ammoniumhydroxid i 13 ml vatten i 0,25 timmar. Den senare sättes därefter under kylning under argonatmosfär till 3,0 g (0,0086 mol) (S)-l-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-4,4- dietoxi-L-prolin och blandningen upparbetas såsom beskrivits i exempel 4 och ger 2,4 g (92%) (S)-4,4-dietoxi-l-(3-merkapto- 2-metyl-l-oxopropyl)-L-prolin som nästan färglös viskös sirap [a1š6 -64° (C, 1% 1 etanol).
Analys Beräknat för Cl3H23N05 . 0,25 H20: 'C, 50,38; H, 7,64; N, 4,52; S, 10,35 Funnet: C, 50,68; H, 7,96; N, 4,78; S, 10,07 45? 839 Exempel 7 [2(S),3S]-2~[3-(acetyltio)-2-metyl-1-oxopropyl]~6,l0-dioxo-2- azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylsyra a) N-karbobensyloxi-4,4-trimetylendioxi-L-prolin Samverkan av 8,2 g (0,03l mol) N-karbobensy1oxi~4-keto-L- prolin och 45 ml (0,62 mol) 1,3-propandiol i 450 ml bensen i närvaro av 500 mg p-toluensulfonsyra ger 12,3 g oren viskös esterprodukt. Denna produkt förtvålas med 70 ml lN natrium- hydroxid och ger 10,6 g oren N-karbobensyloxi-4,4-trimetylen- dioxi-L-prolin som gul olja. Den senare upplöses i 40 ml etanol - 400 ml eter och behandlas med 3,2 g cyklohexylamin och ger 10,1 g N-karbobensyloxi-4,4-trimetylendioxi-L-prolin, cyklonexylaminsalt; smältpunkt 163 - 1es° (S. 16o°), [a]š6 -270 (c, 1% i etanol). Kristallisation av 9,8 g av sal- tet ur 300 ml acetonitril ger 9,5 g färglöst fast cyklohexyl- aminsalt; smältpunkt 165 - 1s7° (s. 1sz°> [oqå-r” -27° (c, 1% i etanol).
Cyklohexylaminsaltet (9,0 g) suspenderas i 40 ml etylacetat, omröres och kyles och behandlas med 45 ml lN saltsyra. Skik~ ten avskiljes, vattenfasen extraheras med ytterligare etyl- acetat (3 x 40 ml), de kombinerade organiska skikten torkas (MgSO4) och lösningsmedlet indunstas och ger 7,1 g (75%) glas- liknande N-karbobensyloxi-4,4-trimetylendioxi-L-prolin. b) 4,4-trimetylendioxi-L-prolin En lösning av 7,1 g (0,022 mol) N-karbobensyloxi-4,4-tri- metylendioxi-L-prolin i 200 ml 2:1 metanol-vatten hydreras i närvaro av 2 g 5% palladium-kol-katalysator och ger 3,8 g (93%) nästan färglös 4,4-trimetylendioxi-L-prolin; smältpunkt 234 - 2360 (sönderdelning); föregången av gradvis mörkning och sintring; [alšs -360 (c, 0,5% i 1:1 metanol-vatten). 4> LH .A CD CN \D 21 Analys Beräknat för C8Hl3N04: C, 51,33; H, 7,00; N, 7,48 Funnet: C, 51,42; H, 7,11; N, 7,40 c) [2(S),3S]-2-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-6,lO- dioxo-2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylsyra 4,4-trimetylendioxi-L-prolin (3,7 g, 0,02 mol) acyleras med 4,0 g (0,022 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropionyl i 50 ml vat- ten i närvaro av natriumkarbonat enligt förfarandet i exempel l (e) och ger 7,3 g glasliknande oren produkt.
Produkten överföres till dess cyklohexylaminsalt med 3,6 g dicyklohexylamin i 70 ml etylacetat. Vid ympning och rivning utfälles det kristallina saltet och ger 7,5 g dicyklohexyl- sminsslt; smäupunkt 168 - 11ø° (s. 166%, mšö -59° (s, 1% i etanol). Omkristallisation ur 30 ml acetonitril ger 6,5 g färgusst fast says; smärspunkt 169 - 171°, [sqšs -63°, (s, 1% i etanol).
I W Dicyklohexylaminsaltet överföras till den fria syran genom suspendering av 6,4 g i 75 ml etylacetat och behandling med 75 ml 10%-ig kaliumbisulfat och omrörning tills två skikt erhållits. Efter separation extraheras vattenfasen med etyl- acetat (4 x 75 ml), de organiska skikten kombineras, torkas (MgS04) och lösningsmedlet indunstas och ger 4,3 g (67%) glasliknande [2(S),3S]-2-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]- 6,10-dioxo-2-azaspiro[4,5]dekan-3~karboxylsyra.
Exemgel 8 [2(S),3S]-2-(Bmerkapto-2-metylel-oxopropyl)-6,l0-dioxo-2- azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylsyra [2(S),3S]-2-[3-(acetyltio)-2-metyl~l-oxopropyl]-6,l0-dioxo- 2-azaspiro[4,Sldekan-3-karboxylsyra (4,3 g, 0,013 mol) hydro- lyseras med 8,5 ml koncentrerad ammoniak i 20 ml enligt för- 4> LU ...à CO xD 22 farandet i exempel 2 och ger 0,9 g färglös fast produkt; Ialâs -640 (c, 0,5% i etanol). Ytterligare 0,8 g av produkten erhålles genom extraktion av vattenfasen med kloroform; lalšs rives under eter och indunstningen upprepas och ger 1,7 g -660. De två skördarna upplöses i kloroform, indunstas, (46%) [2(S),3S]-2-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-6,lO-dioxo- 2-azaspiro[4,Sldekan-3-karboxylsyra; smältpunkt 169 - l7l° (S. 1s7°), [a1š6 -71° (C, 1% 1 metanol).
Analys Beräknat för Cl2Hl9N05S: C, 49,81; H, 6,62; N, 4,84; S, 11,08 Funnet: C, 49,67; H, 6,67; N, 4,93; S, ll,lO Exempel 9 [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-7-aza-l,4- ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra a) N-karbobensyloxi-4,4-etylenditio-L-prolin, metylester En omrörd lösning av 3,9 g (0,0l4 mol) N-karbobensyloxi-4- keto-L~prolin, metylester i 60 ml metylenklorid behandlas med 3 ml (0,036 mol) etanditiol, kyles till 80 och behandlas under argon med 3 ml (0,024 mol) bortrifluorideterat. Efter att ha avlägsnat kylbadet omröres den blekt gula lösningen ytterliga- re l timme och hålles över natten vid rumstemperatur. Lösnin- gen omröres, behandlas med flera bitar krossad is, följt av ml vatten. Efter 30 minuter avskiljes skikten och vatten- fasen (50 ml) extraheras med ytterligare metylenklorid (3 x ml). De kombinerad organiska skikten tvättas med 50 ml mättad natriumkloridlösning, torkas (MgS04) och lösningsmed- let avlägsnas på rotationsindunstare och ger 6 g (lO0%) av en ljust gul olja N-karbobensyloxi-4,4-etylenditio-L-prolin metylester. b) N-karbobensyloxi-4,4~etylenditio-L-prolin Metylesterprodukten från del (a) (7,4 g, ungefär 0,018 mol) .['> CH _; CO CN \O 23 upplöses i 65 ml metanol, behandlas droppvis vid -lo till 40 med 14,5 ml (0,029 mol) 2N natriumhydroxid, hålles vid Oo i l timme och vid rumstemperatur över natten. Efter att ha avlägs- nat ungefär hälften av lösningsmedlet på rotationsindunstare spädes lösningen med 125 ml vatten, tvättas med eter (tvätt- vätskan kastas), surgöres under kylning med 5 ml l:l saltsyra till pH 2 och extraheras med etylacetat (4 x 50 ml). De kombi- nerade extrakten tvättas med 50 ml mättad natriumklorid, torkas (MgS04) och lösningsmedlet indunstas och ger 6 g ljust gul viskös olja. Denna olja upplöses i 25 ml etanol, behand- las med 1,8 g cyklohexylamin i 5 ml etanol och spädes till 300 ml med eter. Vid ympning och rivning avskiljes det kris- tallina cyklohexylaminsaltet och ger efter kylning över natten ,7 g N-karbobensyloxi-4,4-etylenditio-L-prolincyklohexyl- aminsalt; smältpunkt 205 - 2070 (s. 2010). Omkristallisation ur 50 ml etanol - 400 ml eter ger 4,9 g färglöst fast salt; smältpunkt 207 - 2o9° (s. 2o1°), [cqšs -1s° (c, 1% i klore- form). .M Cyklohexylaminsaltet (4,8 g) suspenderas i 25 ml etylacetat, omröres och behandlas med 25 ml lN saltsyra. När två klara skikt erhållits avskiljes dessa, vattenfasen extraheras med ytterligare etylacetat (3 x 25 ml), de kombinerad skikten torkas (MgS04) och lösningsmedlet indunstas och ger 3,8 g (62%) N-karbobensyloxi-4,4-etylenditio~L-prolin som ljust gul viskös sirap. c) 4,4-etylenditio-L-prolin, hydrobromid N-karbobensyloxi-4,4-etylenditio-L-prolin (3,7 g, 0,011 mol) behandlas med 20 ml bromväte i ättiksyra (30 - 32%), packas löst och omröres magnetiskt. Blandningen är svår beroende på viskositeten hos utgångsmaterialet och det senare uppbrytes så mycket som möjligt med en spatel. Under mellantiden börjar den kristallina produkten avskiljas. Ytterligare mängder brom- väte i ättiksyra tillsättes efter l5 minuter (10 ml) och efter 25 minuter (5 ml) och omrörningen fortsätter i totalt 24 minuter. Eter (250 ml) tillsättes för att göra utfällnin- gen av produkten fullständig och efter kylning i 15 minuter filtreras det krämfärgade materialet under kvävgas, tvättas med eter och torkas i vakuum och ger 2,7 g 4,4-etylenditio-L- prolin, hydrobromid; smältpunkt 240 - 2420 (sönderdelning); sintring och mörkning från ungefär 2000; [a]š6 -400 (c, 0,5% i lzl kloroform-metanol). d) [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl}-7-aza-l,4- ditiasQiro[4,4]nonan-8~karboxylsyra En omrörd lösning av 2,6 g (0,009l mol) 4,4-etylenditio-L- prolin, hydrobromid i 25 ml vatten kyles till 50 och överföres till pH 8,2 genom tillsats av 25%-ig natriumkarbonat (vikt/ volym). Under fortsatt omrörning och kylning tillsättes por- tionsvis en lösning av 1,9 g (0,0l mol) D-3-acetyltio-2-metyl- propionylklorid i 2,5 ml eter under det att pä hâlles vid 7,5 - 8,2 genom droppvis tillsats av 25%-ig natriumkarbonat.
När pH stabiliserats vid 8,2 - 8,5 (efter ungefär 15 minuter) fortsätter omrörning och kylning i totaltl timme. Lösningen tvättas därefter med 25 ml etylacetat (tvättvätskan kastas), skiktas med 25 ml etylacetat, kyles, omröres, surgöres nog- grant med lzl saltsyra till pH 2,0, mättas med natriumklorid och skikten separeras. Vattenfasen extraheras med ytterligare etylacetat (3 x 25 ml), de kombinerad organiska skikten tor- kas (MgS04) och lösningsmedlet indunstas slutligen vid 0,2 mm och ger 2,6 g sirupös produkt som börjar kristallisera. Den senare behandlas i 30 ml etylacetat med 1,5 g dicyklohexyl- amin och ger 3,0 g färglöst dicyklohexylaminsalt; smältpunkt 176 - 17ß° (s. 17o°); mås -5s° (c, 1% i etanol). Detta material males i en mortel under 15 ml acetonitril, kyles i l timme, filtreras, tvättas med 5 ml kall acetonitril och eter och torkas och ger 2,9 g dicyklohexylaminsalt; smält- punkt 177 - 179° (s. 172%; [oqåö -se° (e, 1% i etanol) . 4>~ (II _..å Ci) C vd \O Analys Beräknat för Cl3Hl9N04S _ Cl2H23N: C, 56,56; H, 7,98; N, 5,28; S, l8,l2 Funnet: C, 56,21; H, 8,18; N, 5,05; S, 18,00 Det ovannämnda dicyklohexylaminsaltet överföres till den fria syran genom suspendering av 2,8 g i 30 ml etylacetat, kylning och behandling med 30 ml 10%-ig kaliumbisulfat och ger tvâ klara skikt. Efter separation extraheras vattanfasen med etyl- acetat (3 x 30 ml), de kombinerade organiska skikten torkas (MgSO4) och lösningsmedlet indunstas, slutligen vid 0,1 - 0,2 mm och 450 och ger 2,0 g (63%) färgiöst fast [7(s),ss1-7-[3- (acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-7-aza-1,4-ditiaspiro[4,41- nonâg-8-karboxylsyra, smältpunkt 125 - 1260 (s. 1220); [a]D -l0l (c, 1% i etanol).
Exemgel lO [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-7-aza-l,4- s ditiaspiro[4,4]nonan-8-karbogylsyra Argon får passera genom en kall lösning av 3,5 ml koncentre- rad ammoniak i 8,5 ml vatten i l5 minuter. Den senare till- sättes därefter under kylning och under argonatmosfär till 1,9 9 (0,0054 mol) [7(S),8S]-7-[3-(acetytio)-2-metyl-l-oxo- propyl]-7-aza-l,4-ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra och blandningen omröres i isbad tills en lösning erhållits. Om- rörning under argon fortsätter vid rumstemperatur i ytterli- gare 2 timmar, därefter extraheras lösningen med 15 ml etyl- acetat under argonatmosfär. Vattenskiktet kyles, omröres, skiktas med 15 ml etylacetat och surgöres portionsvis med ungefär 6,5 ml 1:1 saltsyra. Skikten separeras, vattenfasen extraheras med ytterligare etylacetat (3 x lS ml), de kombi- nerade acetatskikten torkas (MQSO4) och lösningsmedlet in- dunstas och ger en glasliknande återstod som stelnar när den rives under eter. Indunstningen upprepas och den färglösa produkten suspenderas i 30 ml hexan, filtreras och torkas i vakuum och ger 1,4 g (84%) [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l- 451 859 ..- n 26 oxopropyl)-7-aza-1,4-ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra; smältpunkt 116 - 11s° (s. 1os°); [oqšö -44° (c, 1% i etanol).
Analys Beräknat för CllHl7NO3S3: C, 42,97; H, 5,57; N, 4,56; S, 31,29; SH,MI% Rnmætz C, 42,70; H, 5,71; N, 4,54; S, 31,16; SH,MI% Exemgel ll [2(S),3S]-2-(3-merkapto-2-metyl-1-oxopropyl)-6,lO-ditia-2- azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylsyra a) [2(S),3S]-2~{3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-6,lO-ditia- 2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylsyra Enligt förfarandet i exempel 9 men genom att använda 1,3- propanditiol i stället för etanditiolen i del (a) erhålles [2(S),3S]-2-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-6,lO-ditio-2- azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylsyra. b) [2-(S),3S]-2-(3-merkapto-2-metyl-1-oxopropyl)-6,l0-ditía- 2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylsyra Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 10 och ger [2(S),3S]-2-(3-mer- kapto-2-metyl-l-oxopropyl)-6,lO-ditia-2-azaspiro[4,5]dekan~ 3-karboxylsyra. n: 451 839 27 Éxemgel 12 [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-mety1-1-oxopropyl)-l~oxo~4-tia-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra a) [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-l-oxo-4- tia-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra Enligt förfarandet i exempel l men genom att använda 2-mer- kaptoetanol i stället för etylenglykolen i del (c) erhålles [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-l-oxo-4- tia-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra. b) [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl~l-oxopropyl)-l-oxo-4-tia- 7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 2 och ger [7(S),8S]-7-(3-merkapto- -metyl-l-oxopropyl)-l-oxo-4-tia-7-azaspiro[4,4]nonan-8-kar- boxylsyra.
Exemgel 13 (85)-7-[3-(acetyltio)-2-trifluormetyl-l-oxipropyl]-l,4-dioxo- 7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra (Isomerer A och B) a) D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropionsyra Q-trifluormetylakrylsyra (lO g, 0,071 mol) (framställd enligt förfarandet i J. Chem. Soc., 1954, sid 371) kyles i ett salt- is-vattenbad, omröres och behandlas portionsvis med 5,7 ml (0,075 mol) 97%-ig tiolättiksyra- Efter tillsatsen omröres den gula vätskan i kyla i l timme, får uppvärmas till rums- temperatur och destilleras och ger 14 g (91%) D,L-3~(acetyl- tio)-2-trifluormetylpropionsyra som ljust gul olja, kokpunkt 149 - 1530/13 mm. Materialet stelnar när det lagras under kyla. b) D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropionylklorid D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropionylsyra (7 g, 0,032 mol) behandlas med 18 ml (O,25 mol) omdestillerad tionylklo- rid och blandningen återflödeskokas i 3 timmar. Efter att ha avlägsnat överskottet tionylklorid på en rotationsindunstare destilleras återstoden och ger 6,8 g D,L-3-(acetyltio)-2- trifluormetylpropionylklorid som blekt gul olja; kokpunkt ao - 82°/16 m. c) (SS)-7-[3-(acetyltio)-2-trifluormetyl-l-oxopropyl]-l,4- dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8~karboxylsyra (Isomerer A och B) 4,4-etylendioxi-L-prolin (2,4 g, 0,014 mol) får reagera med 3,4 g (0,0l4 mol) D,L-3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropionyl~ klorid i 40 ml vatten i närvaro av natriumkarbonat enligt för- farandet i exemçel l (e) och ger 4,5 g nästan färglös fast produkt; smäitpunkt 126 - 14s° (S. 11s°), [a1š5 -34° (C, 1% i etanol).
Blandningen av diastereoisomerer (4,2 g) suspenderas i 45 ml eter, omröres i 2 timmar, kyles i 20 minuter och den olösta fasta substansen filtreras, tvättas med kall eter och luft- torkas och ger 2,7 g produkt; smältpunkt 166 - 1720 (s. 1400), [a1š5 -62° tel under 25 ml eter, filtreras efter 15 minuter, tvättas med en liten mängd eter och lufttorkas åter och ger 2,1 g produkt, smältpunkt l72 - l77° (s. 1430). Efter kristallisation ur ll ml kokande isopropanol och kylning över natten erhålles 1,55 g färglös (85)-7-[3-(acetyltio)-2-trifluormetyl-l-oxo- propyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8~karboxylsyra, isomer A; smältpunkt 192 - 194° (S. 1s3°), [a1š5 -3z° (C, 1% 1 etanol). Ett prov omkristalliseras ur isopropanol; smältpunkt 193 - 195° (s. 184°), [a]â5 -134° (C, 1% 1 etanol). (c, 1% i etanol). Materialet males därefter i mor- 451 839 29 Isomer B erhålles genom att den ovan angivna etern och iso- propanolfiltraten kombineras och att lösningsmedlen avlägsnas under reducerat tryck och ger 2,2 g av en blek gul fast substans; smältpunkt 108 - 1o9° (5. 9s°>; [a1š5 +3o° (C, 1% 1 etanol). Detta material renas genom kristallisation ur 6 ml isopropanol och ger 1,2 g nästan färglös fast substans; smä1tpunkt 153 - 1s5° (S. 13o°), (@1š5 +4o° (C, 1% 1 etanol).
Efter kristallisation ur 4 ml etylacetat - 6 ml hexan erhålles l,l g (8S)-7-[3-(acetyltio)-2-trifluormetyl-l-oxopropyl]-l,4- dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra, isomer B; smält- punkt 153 - 15s° (S. 141°), [e1š5 +41° (C, 1% 1 etanoi).
Exemgel 14 (8S)-7-(3-merkapto-2~trifluormetyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra, Isomer A Isomer A-produkt från exempel 13 (l,45 g, 0,0039 mol) hydroly- vw seras i 2,5 ml koncentrerad ammoniak i 6 ml vatten under l timme såsom beskrivits i exempel 2 och ger 1,25 g (97%) färg- lös (8S)-7-(3-merkapto-2-trifluormetyl-l-oxopropyl)-l,4- dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra, isomer A, som en glasliknande produkt, [o]š5 -610 (c, 1% i etanol). TLC:Rf 0,40 (95:5:5 metylenklorid-metanol-ättiksyra; vis. SH reagens, PMA och värme).
Analys Beräknat för CllHl4F3N05S: C, 40,12; H, 4,28; N, 4,25; S, 9,74; F, 17,31 Funnet: C, 40,10; H, 4,43; N, 4,51; S, 9,63; F, l7,l0 Den ovan angivna syran upplöstes i etylacetat och behandlas med l-adamantanamin till framställning av l-adamantanamin- sa1tet; smältpunkt 213 - 21s° (sönaerae1n1ng), [a1å5 -47° (C, 1% i metanol).
Exempel 15 (8S)-7-(2-merkapto-2-trifluormetyl-l-oxopropyl)-l,4~dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra, Isomer B Isomer B-produkt från exempel 13 (l,O5 g, 0,0028 mol) hydro- lyseras med 2 ml koncentrerad ammoniak i 5 ml vatten enligt förfarandet i exempel 2 och ger 0,9 g (97%) (8S)-7-(3-merkapto- 2-trifluormetyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan- 8-karboxylsyra, isomer B som blekt gul viskös sirap; [u]š5 -160 (c, 1% i etanol). Detta material stelnar till en vaxliknande fast substans; smältpunkt 61 - 640 (s. 550).
Analys Beräknat för CllHl4F3NO5S . 0,25 H20: CI 39:58; H: 4:38; Nr4r2O; S: 9:61; F: 17:01 Funnet: C, 39,60; H, 4,28; N, 4,26; S, 9,62; F, 16,89 Exemmpel 16 M' l~[3~(acetyltio)-2-trifluormetyl-l-oxopropyl]-4,4-dimetoxi~L- prolin, isomer A och B Enligt förfarandet i exempel 13 men genom att använda 4,4- dimetoxi-L-prolin i stället för 4,4-etylendioxi-L-prolin i del (c) erhålles l-[3-(acetyktio)-2-trifluormetyl-l-oxo- propyl]-4,4-dimetoxi-L-prolin som racemisk blandning. De indi- viduella isomererna kan separeras på det sätt som anges i exempel 13- Exempel 17 l-(3-merkapto-2-trifluormetyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L- pgplin, isomer A och isomer B Varje individuell isomer-produkt från exempel 16 hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 4 och ger 1-(3-merkapto-2-trifluormetyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi- L-prolin, isomer A och l-(3-merkapto-2-trifluormetyl-l-oxo- propyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin, isomer B.
Exemgel 18 (85)-7-(3-merkapto-l-oxopropyl)~l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]- nonan-8-karboxxlsyra a) ((s)-7-[3-(acetyltio)~l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro- [4,4]nonan-8-karboxylsyra 4,4-etylendioxi-L-prolin får reagera med 3-acetyltiopropionyl- klorid enligt förfarandet i exempel 1 (e) och ger (8S)-7-[3- (acetyltio)-l-oxopropyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8- karboxylsyra. b) (85)-7-(3-merkapto-l-oxopropyl)-1,4-dioxo-7~azaspiro[4,4]- nonan-8-karboxzlsxra Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 2 och ger (8S)-7-(3-merkapto-l- oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra.
Exemgel 19 l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin a) l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl]-4,4-dimetoxi-L-prolin 4,4-dimetoxi-L-prolin får reagera med 3-acetyltiopropionyl- klorid enligt förfarandet i exempel 3 (d) och ger l-[3-(ace~ tyltio)-l-oxopropyl]-4,4-dimetoxi-L-prolin. b) 1-(3-merkapto~l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 4 och ger l-(3-merkapto-l-oxo- propyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin. 451 839 32 Exempel 20 (85)-7-(4-merkapto-l-oxobutyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]- nonan-8-karboxylsyra a) (85)-7-[4-(acetyltio)-l-oxobutyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro- [4,4]nonan-8-karboxylsyra 4,4-etylendioxi-L-prolin får reagera med 4-acetyltiobutyroyl- klorid enligt förfarandet i exempel l (e) och ger 8(S)-7-[4- (acetyltio)-l-oxobutyl]-1,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8- karboxylsyra. b) (85)-7-(4-merkapto-l-oxobutyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]- nonan-8-karboxylsyra Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 2 och ger (8S)-7-(4~merkapto-l- oxobutyl)-l,4-dioxo-7-azaspir0[4,4]nonan-8-karboxylsyra.
Exempel 21 l-(4-merkapto-l-oxobutyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin a) l-[4-(acetyltio)-l-oxobutyl]-4,4-dimetoxi-L-prolin 4,4-dimetoxi-L-prolin får reagera med 4-acetyltiobutyroyl- klorid enligt förfarandet i exempel 3 (d) och ger l-[4-(ace- tyltio)-l-oxobutyl]-4,4-dimetoxi-L-prolin. b) l-(4-merkapto-l-oxobutyl)>4;4-dimetoxi-L-prolin Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 4 och ger l-(4-merkapto-l-oxo- butyl)-4,4-dímetoxi-L-prolin. $> CH __; OÛ LN \Û 33 Exemgel 22 (8S)-7-(2-merkapto-l-oxoetyl)-1,4-dioxo-7-azaspiroI4,4]nonan~ 8~karboxylsyra a) (8S)~7- [2-(acetyltio)-l-oxoetyl]-1,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]~ nonan-8-karboxylsyra 4,4-etylendioxi-L-prolin får reagera med acetyltioacetylklo- rid enligt förfarandet i exempel l (e) och ger (8S)-7-[2- (acetyltio)-l-oxoetyl]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan~8- karboxylsyra. b) (8S)-7-(2-merkapto-l-oxoetyl)-1,4~dioxo-7-azaspiro[4,4]- nonan-8-karboxylsyra Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 2 och ger (85)-7-(2-merkapto-l~ QW oxoetyl)-l,4-dioxo-7-aza5piro[4,4]nonan-8-karboxylsyra.
Exemgel 23 l-(2-merkapto-l-oxoetyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin a) 1-[2-(acetyltio)-l-oxoetyl]-4,4-dimetoxi-L~prolin 4,4dimetoxi-L-prolin får reagera med acetyltioacetylklorid enligt förfarandet i exempel 3 (d) och ger lF[2-(acetyltio)-l- oxoetyl]-4,4-dimetoxi-L-prolin. b) l-(2-merkapto-l-oxoetyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 4 och ger l-(2-merkapto-l-oxo- etyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin. 451 859 34 Exemgel 24 [7(S),8S)-7-(3-merkapto-2-etyl~l-oxopropyl]-4,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karbq§Xl§yra a) [7(S),8S)-7-[3-(acetyltio)-2-etyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo- 7-azaspirol4,4]nonan-8-karboxylsyra 4,4-etylendioxi-L-prolin får reagera med D-3-acetyltio-2- etylpropionylklorid enligt förfarandet i exempel l (e) och ger [7(S),8S]-7-[3-(acetyltio)-2-etyl-l-oxopropyl]~l,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra. b) [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-etyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra ' Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 2 och ger [7(S),8S]-7-(3-merkapto- 2-etyl-l-oxopropyl)-l,4~dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxyl- syra.
Exemgel 25 (S)-l-(3-merkapto-2-etyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin a) (S)-l~[3-(acetyltio)-2~etyl-l-oxopropyl]~4,4-dimetoxi-L- Brolin 4,4-dímetoxi-L-prolin får reagera med D-3-acetyltio-2-etyl- propionylklorid enligt förfarandet i exempel 3 (d) och ger (S)-l-[3-(acetyltio)-2-l-oxopropyl]-4,4-dimetoxi-L-prolin. u 451 839 b) (S)-l-(3-merkapto*2-etyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet förfarandet i exempel 4 och ger (S)-l-(3- merkapto-2-etyl-1-oxopropyl)~4,4-dimetoxi-L-prolin.
Exemgel 26 [8S]-7-(3-merkapto-2-trifluormetyl-l-oxopropyl)-7-aza-l,4- ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra a) 3~[[(4-metoxi)fenylmetyl]tio]-2-trifluormetylpropionyl- klorid En ren blandning av l-trifluormetylakrylsyra (3,9 g) och 4- metoxibensyltiol (4,3 g) omröres vid 1oo - 11o° 1 1 timme.
Blandningen får kallna till rumstemperatur och den fasta substansen omkristalliseras ur cyklohexan och ger 3-[[(4- metoxi)fenylmetyl]tio]-2-trifluormetylpropionsyra; smält- punkt 72 - 74°.
Behandling av denna syra med tionylklorid ger 3-[[(4-metoxi)- fenylmetyl]tio]-2-trifluormetylpropionylklorid. b) [8S1-7-[3-[[(4-metoxi)fenylmetyl]tio]-2-trifluormetyl~l- oxopropyl]-7-aza-l,4-ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra 3-[[(4-metoxi)fenylmetyl]tio]-2-trifluormetylpropionylklori- den från del (a) får reagera med 4,4-etylenditio-L-prolin en- ligt förfarandet i exempel 9 (d) och ger [8S]-7-[3F[[(4- metoxi)fenylmetyl]tio]-2-trifluormetyl-l-oxopropyl]-7-aza- l,4-ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra. 451 859 c) [8S]-7-(-merkapto-2-trifluormetyl-l-oxopropyl)-7~aza-l,4- ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra Produkten från del (b) blandas med trifluorättiksyra och anisol under kvävgas. Lösningsmedlen avlägsnas under vakuum och ger som återstod [8S]-7-(3-merkapto-2-trifluormetyl-l- oxopropyl)-7-aza-l,4-ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra.
Exempel 27 l-(3-merkapto-l-oxopropyl)~4,4-dimetyltio-L-prolin a) 4-keto-L-prolin, hydrobromid Till 4,0 g (0,0l5 mol) N-karbobensyloxi-4-keto-L-prolin sät- tes 20 ml bromväte i ättiksyra (30 - 32%). Blandningen omröres då och då under en period av 8 minuter. I slutet av denna period (skumningen upphör) skiktas den gul-oranga lösningen med 250 med eter som söndelar den gummiliknande produkten.
Etern kastas och den erhållna klibbiga fasta substansen sönder- delas med ny eter och slutligen med 50 ml acetonitril och ger 4-keto-L~prolin, hydrobromid som en kristallin fast substans som väger 2,7 g (85%), (sönderdeining), mås -49° (c, 1% i vatten). b) l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl]-4-oxo-L-prolin En omrörd lösning av 4,1 g (0,0l95 mol) 4-keto-L-prolin, hydrobromid i 50 ml vatten kyles till 50 och behandlas por- tionsvis med fast natriumkarbonat (skumningen kontrolleras genom tillsats av några droppar eter) till pH 8,0 (ungefär 2 g erfordras). Under fortsatt omrörning och kylning till- sättes portionsvis en lösning av 3,5 g (0,0l2 mol) 3-acetyl- tiopropanoylklorid i 5 ml etylacetat med hjälp av en pipett under det att pH hâlles vid 7,0 - 8,0 genom droppvis tillsats av 25% (vikt/volym) natriumkarbonatlösning (ungefär 10 ml).
Efter ungefär 10 minuter stabiliseras pH vid 8,0 - 8,4. Efter u 451 839 - ~- 37 fortsatt omrörning och kylning i totalt l timme tvättas lös- ningen med etylacetat (2 x 50 ml), skiktas med 50 ml etyl- acetat, omröres, kyles, surgöres noggrant med koncentrerad saltsyra till pH 2,0, mättas med natriumklorid och skikten separeras. Vattenfasen extraheras med ytterligare etylacetat (3 x 50 ml), de kombinerade organiska skikten torkas (MgSO4) och lösningsmedlet indunstas, slutligen vid 0,2 mm och ger 4,8 g av en gul-orange glasliknande återstod. Denna återstod upplöses i 35 ml etylacetat och behandlas med en lösning av 3,5 g dicyklohexylamin i 5 ml etylacetat. Vid ympning och rivning avskiljes kristallin l-[3-(acetyltio-1-oxopropyl)]f4- oxo-L-prolindicyklohexylaminsalt som efter kylning över natten vägen 2,7 g (nästan färglös), smältpunkt 191 ~ 1930 (sönder- aeining), [a1ê6 -z4° (c, 1% i cHc1¿).
Detta dicyklohexylaminsalt överföres till den fria syran med användning av kaliumbisulfat såsom beskrivits i exempel l (e) och ger 3,7 g l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl]-4-oxo-L-prolin som ljust gul glasliknande fast substans. (N c) l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl]-4,4-dimetyltio-L-prolin l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl]-4-oxo-L-prolin får reagera med metyltiol enligt förfarandet i exempel 9 (a) och ger l-[3- (acetyltio)-l-oxopropyl]-4,4-dimetyltio-L-prolin. d) 1-(3-merkapto-l-oxopropyl)-4,4-dimetyltio-L-prolin Produkten från del (a) hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 2 och ger l-(3-merkapto-l-oxo- propyl)-4,4-dimetyltio-L-prolin. 451 839 38 Exempel 28 (S,S,S,S)-7,7'-[ditiobis(2-metyl-l-oxo-3,l-propandiyl)]bis- [l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra] [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-aza- spiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra (3,0 g, 0,0lO9 mol) från exem- pel 2 upplöses i 80 ml vatten och pH justeras till 6,5 med lN natriumhydroxid. Till denna omrörda lösning sättes droppvis totalt ll ml 0,5 M jodlösning i 95%-ig etanol (6,34 g jod/50 ml lösning) under det att blandningens pH hålles vid 5,5 - 6,5 med lN natriumhydroxid. Efter 15 minuter avlägsnas spår av överskott jod med utspädd natriumtiosulfat och lösningen koncentreras till ungefär 50 ml, kyles och surgöres med 1:1 saltsyra. 30 ml metylenklorid tillsättes och blandningen mät- tas med natriumklorid, omröres och skikten separeras. Vatten- fasen extraheras med ytterligare metylenklorid (3 x 20 ml), de kombinerade organiska skikten torkas (MgSO4) och lösnings- medlet indunstas, slutligen vid 0,2 mm. Den spröda återstoden rives under eter och indunstningen upprepas och ger 8,2 g blekt gul fast återstod. Detta material återlöses i 50 ml metylenklorid, tvättas med vatten (3 x lO ml), de kombinerade vattenskikten âterextraheras med 20 ml metylenklorid och de kombinerade skikten torkas (MgSO4). Indunstning och sönderdel- ning med eter på ovan angivet sätt ger 2,2 g (73%) krämfärgad amorf fast substans (S,S,S,S)-7,7'-[ditiobis(2-metyl-l-oxo- 3,1-propandiyl)]bis[l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxyl- syra]; smältpunkt 61 - 630 (skumning). S. 500), [u]š6 ~92°, (c, 1% i etanol).
Analys Beräknat för C22H32N2OloS . H20: C, 46,63; H, 6,05; N, 4,94; S, ll,3l Funnet: C, 46,52; H, 6,29; N, 4,63; S, 10,96 451 839 Exemgel 29 (S,S,S,S)-7,7'-[ditiobis(2~metyl-oxo-3,l-propandiyl)]bis- [7-aza-1,4-ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra] [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl~l-oxopropyl)-7-aza-l,4-di- tiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra från exempel 10 får reagera med jod enligt förfarandet i exempel 125 och ger (S,S,S,S)- 7,7'-[ditiobis(2-metyl-1-oxo-3,l~propandiyl)]bis-[7-aza-l,4- ditiaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra].
Exemgel 30 (S,S,S,S)-l,l'-[ditiobis(2-metyl-l-oxo-3,l-propandiyl)]bis- [4,4-dimetoxi-L-prolin] (S)-l-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin från exempel 4 får reagera med jod enligt förfarandet i exem- pel l25 och ger (S,S,S,S)-l,l'-[ditiobis(2-metyl-l-oxo-3,l- propandiyl)]bis[4,4]-dimetoxi-L-prolin].
Exemgel 31 [7(S),8(S)1-7-[3-(acetyltio)-2-metyl-1-oxopropyl]-l,4-dioxo- 7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra En lösning av produkten i exempel l i eter behandlas med ett lätt överskott diazometan. Efter att ha fått stå vid rums- temperatur i 2 timmar indunstas lösningsmedlet och ger [7(S),8S]-7-[3-acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-l,4-dioxo- 7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra, metylester. 451 839 40 Exempel 32 f [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra, metylester Produkten från exempel 31 hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 2 och ger [7(S),8S]-7- (3~merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-l,4~dioxo-7-azaspiro[4,4]- nonan-8-karboxylsyra, metylester.
Exempel 33 (S)-l-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-4,4-dimetoxi-L- Brolin, metylester En lösning av produkten från exempel 3 i eter behandlas med ett lätt överskott diazometan. Efter att ha fått stå vid rumstemperatur indunstas lösningsmedlet och ger (S)-l-[3- (acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-4,4-dimetoxi~L-prolin, metylester.
Exempel 34 (S)-l-(3-merkapto-2-metyl-1-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin, metylester Produkten från exempel 33 hydrolyseras med koncentrerad ammoniak enligt förfarandet i exempel 4 och ger (S)~l-(3- merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin, metyl- ester. 451 839 41 Exempel 35 [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-1,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra, natriumsalt En lösning av 1,0 g av produkten i exempel 2 upplöses i ml vatten och behandlas med en ekvivalent natriumbikar- bonat. Lösningen frystorkas och ger [7(S),8S]-7-(3-merkapto- 2-metyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-kar- boxylsyra, natriumsalt På samma sätt erhålles med användning av kaliumbikarbonat motsvarande kaliumsalt.
Exempel 36 (S)-l-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin, natriumsalt pa En lösning av 1,0 g av produkten i exempel 4 upplöses i ml vatten och behandlas med en ekvivalent natriumbikarbo- nat. Lösningen frystorkas och ger (S)-l-(3-merkapto-2-metyl- l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin, natriumsalt.
På samma sätt men genom att använda kaliumbikarbonat erhålles motsvarande kaliumsalt.
Exempel 37 1000 tabletter vardera innehållande följande beståndsdelar: [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2- metyl-l-oxopropyl)-l,4~dioxo~ 7-azaspiro[4,4]nonan-8-kar- boxylsyra 100 mg majststärkelse 50 mg gelatin 7,5 mg 451 859 .J- 5, 42 Avicel (mikrokristallin cellulosa) 25 mg magnesiumstearat 2,5 mg 185 mg framställes (av tillräckliga bulkmängder) genom blandning av [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra och majsstärkelse med en vattenlösning av gelatinet. Blandningen torkas och males till ett fint pulver. Avicel och därefter magnesiumstearat blandas under granulering. Denna blandning pressas därefter i en tablettpress till lOOO tabletter vardera innehållande 100 mg av den aktiva beståndsdelen.
Exemgel 38 Tabletter vardera innehållande 100 mg (S)-l-(É-merkapto-2- metyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin framställes såsom beskrivits i exempel 134.
Exemgel 39 1000 tabletter vardera innehållande 50 mg [7(S),8S]-7-(3- merkapto-2-metyl-l-oxopropy)-1,4-dioxo-7-azaspiroI4,4]-nonan- 8-karboxylsyra framställes av följande beståndsdelar: [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl- l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-aza- spiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra 50 g laktos 100 g Avicel 150 g majsstärkelse 50 g magnesiumstearat 5 g [7(S),BS1-7-[3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra, laktos och Avicel blandas och blandas därefter med majsstärkelsen. Magnesiumstearat 451 839 tillsättes. Den torra blandningen pressas i en tablettpress till 1000 tabletter om 355 mg vardera innehållande 50 mg aktiv beståndsdel. Tabletterna belägges med en lösning av Methocel E 15 (metylcellulosa) innefattande som färg ett pigment inne- hållande gul nr 6.
Exemgel 40 Tabletter vardera innehållande 50 mg (S)-l-(3-merkapto-2- metyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin framställes såsom be- skrivits i exempel 136.
Exemgel 41 Två bitar nr l gelatinkapslar vardera innehållande 100 mg [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7- azaspiro[4,4]nonan-8~karboxylsyra, natriumsalt fylles med en blandning av följande beståndsdelar: [7(S),BS]-7-(3-merkapto-2-metyl- l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-aza- spiro[4,41nonan~8-karboxylsyra, natriumsalt 100 mg magnesiumstearat 7 mg laktos 193 mg Exemgel 42 Gelatinkapslar innehållande lOO mg (S)-l-(3-merkapto-2-metyl- l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin, natriumsalt framställes såsom beskrivits i exempel 138.
Exemgel 43 En injicerbar lösning framställes på följande sätt: " ”i 44 [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl- å l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-aza- spiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra 500 g Ä metylparaben 5 g Q propylparaben l g natriumklorid 25 g vatten för injektion qs. 5 l Den aktiva substansen, konserveringsmedel och natriumklorid upplöses i 3 liter vatten och därefter överföres volymen till liter. Lösningen filtreras genom ett sterilt filter och fylles aseptiskt i försteriliserade flaskor vilka därefter stänges med försteriliserade gummiförslutningar. Varje flaska innehåller 5 ml lösning i en koncentration av 100 mg aktiv beståndsdel per ml lösning för injektion.
Exemgel 44_ En injicerbar lösning innehållande (S)-l-(3-merkapto-2- metyl-l-oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin framställes såsom beskrivits i exempel 43.
Exemgel 4§¿ 6000 tabletter vardera innehållande följande beståndsdelar: [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l- oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]- nonan-8-karboxylsyra lOO mg Avicel (mikrokristallin cellulosa) lOO mg hydroklortiazid 12,5 mg laktos U.S.P. 113 mg majsstärkelse 17,5 mg stearinsyra U.S.P 7 'mg 350 mg framställes av tillräckliga bulkmängder genom att bearbeta [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7- 451 839 azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylsyra, Avicel och en andel av stearinsyran. Den bearbetade produkten males och passeras genom en nr 2 sikt, blandas därefter med hydroklortiazid, lak- tos, majsstärkelse och resten av stearinsyran. Blandningen pressas till 350 mg kapselformade tabletter i en tablett- press. Tabletterna skäras för delning i halvor.
Exempel 46 Tabletter vardera innehållande (S)-l-(3-merkapto-2-metyl-l- oxopropyl)-4,4-dimetoxi-L-prolin och hydroklortiazid kan framställas såsom beskrivits i exempel 45.
Produkten från exemplen l, 3 och 6 till 36 kan även beredas enligt förfarandena i exemplen 37-46. i!!!
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av en förening med formeln: Rixi xzRz ïß 73 R _s-(cs2)f cH-cod-N cøoR 5 vari R betecknar väte eller lägre alkyl; R3 betecknar väte, lägre alkyl eller halogensubstituerad lägre alkyl; X och X l 2 betecknar syre eller svavel; Rl och R2 betecknar lägre alkyl eller Rl och R2 förenas i en polymetylenkedja till en 5- eller 6-ledad ring; m är 0, 1 eller 2; och RS är väte, lägre alka- noyl, bensoyl eller en sulfid med formeln: 'gift -S--(CH2)E-“CH-CO-~N OOR och bildar därigenom en bis-symmetrisk disulfidprodukt som k ä n n e t e c k n a s av att man kopplar en substituerad prolin med formeln: HN CH--COOR med en syra eller dess kemiska ekvivalent såsom en syraklorid med formeln: n R5'-- S -- (CH2)m-- CH-- COOH vari Rs' är lägre alkanoyl-eller bensoyl, 451 839 471 och avlägsnar nämnda grupp till bildning av en produkt vari R är väte och oxiderar nämnda produkt med jod till bildning av 5 den bis-symmetriska disulfidprodukten.
2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att R5' är lägre alkanoyl eller bensoyl och att nämnda grupp avlägsnas genom hydrolys eller ammonolys till bildning av produkten, vari R5 är väte.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97231478A | 1978-12-22 | 1978-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7910550L SE7910550L (sv) | 1980-06-23 |
| SE451839B true SE451839B (sv) | 1987-11-02 |
Family
ID=25519507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7910550A SE451839B (sv) | 1978-12-22 | 1979-12-20 | Forfarande for framstellning av ketal och tioketalderivat av merkaptoacylproliner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5594357A (sv) |
| AT (1) | AT374174B (sv) |
| AU (1) | AU533149B2 (sv) |
| BE (1) | BE880815A (sv) |
| CA (1) | CA1132985A (sv) |
| CH (1) | CH642065A5 (sv) |
| CS (1) | CS215036B2 (sv) |
| DD (1) | DD148338A5 (sv) |
| DE (1) | DE2951200A1 (sv) |
| DK (1) | DK159115C (sv) |
| ES (2) | ES8102094A1 (sv) |
| FI (1) | FI70886C (sv) |
| FR (1) | FR2444669A1 (sv) |
| GB (1) | GB2039478B (sv) |
| GR (1) | GR78384B (sv) |
| HK (1) | HK15684A (sv) |
| HU (1) | HU179644B (sv) |
| IE (1) | IE49321B1 (sv) |
| IL (1) | IL58930A (sv) |
| IT (1) | IT1126841B (sv) |
| LU (1) | LU82023A1 (sv) |
| NL (1) | NL7909246A (sv) |
| NO (1) | NO153569C (sv) |
| NZ (1) | NZ192449A (sv) |
| PH (1) | PH19213A (sv) |
| PL (1) | PL133414B1 (sv) |
| PT (1) | PT70620A (sv) |
| SE (1) | SE451839B (sv) |
| SU (1) | SU1115668A3 (sv) |
| YU (1) | YU314879A (sv) |
| ZA (1) | ZA796720B (sv) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2455585A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1980-11-28 | Ono Pharmaceutical Co | Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
| US4356182A (en) * | 1979-10-22 | 1982-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |
| US4291040A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US4284624A (en) | 1980-05-02 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mixed disulfides |
| US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
| US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| US4374131A (en) | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416831A (en) | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
| US4381297A (en) | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416833A (en) | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| CA1258853A (en) * | 1982-04-30 | 1989-08-29 | Rudiger D. Haugwitz | Substituted 4-phenoxy prolines |
| US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
| US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| US4709046A (en) * | 1983-05-09 | 1987-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylmercaptoalkanoyl and mercaptoalkanoyl spiro compounds |
| AU632596B2 (en) * | 1989-08-21 | 1993-01-07 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| IT7851510A0 (it) * | 1977-10-28 | 1978-10-16 | Sandoz Ag | Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti |
| PH15381A (en) * | 1978-02-21 | 1982-12-17 | Squibb & Sons Inc | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
-
1979
- 1979-12-07 CA CA341,486A patent/CA1132985A/en not_active Expired
- 1979-12-11 ZA ZA00796720A patent/ZA796720B/xx unknown
- 1979-12-11 AU AU53714/79A patent/AU533149B2/en not_active Ceased
- 1979-12-12 IL IL58930A patent/IL58930A/xx unknown
- 1979-12-13 GR GR60746A patent/GR78384B/el unknown
- 1979-12-13 GB GB7942991A patent/GB2039478B/en not_active Expired
- 1979-12-17 CS CS798891A patent/CS215036B2/cs unknown
- 1979-12-18 NZ NZ192449A patent/NZ192449A/en unknown
- 1979-12-19 IE IE2468/79A patent/IE49321B1/en unknown
- 1979-12-19 DE DE19792951200 patent/DE2951200A1/de not_active Ceased
- 1979-12-19 FR FR7931132A patent/FR2444669A1/fr active Granted
- 1979-12-19 PH PH23434A patent/PH19213A/en unknown
- 1979-12-19 NO NO794181A patent/NO153569C/no unknown
- 1979-12-20 SE SE7910550A patent/SE451839B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-20 CH CH1133979A patent/CH642065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-20 AT AT0805479A patent/AT374174B/de active
- 1979-12-21 DD DD79218061A patent/DD148338A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 SU SU792860149A patent/SU1115668A3/ru active
- 1979-12-21 BE BE0/198709A patent/BE880815A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 YU YU03148/79A patent/YU314879A/xx unknown
- 1979-12-21 HU HU79SU1047A patent/HU179644B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 FI FI794027A patent/FI70886C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 IT IT51167/79A patent/IT1126841B/it active
- 1979-12-21 NL NL7909246A patent/NL7909246A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 ES ES487180A patent/ES8102094A1/es not_active Expired
- 1979-12-21 LU LU82023A patent/LU82023A1/de unknown
- 1979-12-21 PT PT70620A patent/PT70620A/pt unknown
- 1979-12-21 DK DK550079A patent/DK159115C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 PL PL1979220609A patent/PL133414B1/pl unknown
- 1979-12-22 JP JP16747179A patent/JPS5594357A/ja active Pending
-
1980
- 1980-02-20 ES ES488752A patent/ES8103039A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-02-23 HK HK156/84A patent/HK15684A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE451839B (sv) | Forfarande for framstellning av ketal och tioketalderivat av merkaptoacylproliner | |
| US4296113A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
| US4217359A (en) | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines | |
| US4311697A (en) | Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| DE69930947T2 (de) | Piperazin-4-phenyl-derivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und mdm2 | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| CA1168245A (en) | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines | |
| JPS58189159A (ja) | プロリン誘導体および関連化合物の製造法 | |
| JPS6121225B2 (sv) | ||
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| US4241076A (en) | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids | |
| DE3039889A1 (de) | Prolin- und dehydroprolinverbindungen, arzneimittel und ihre verwendung | |
| NO790568L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer | |
| DE69020752T2 (de) | Peptide, die eine reninhemmende Aktivität besitzen, deren Herstellung und Verwendung. | |
| US4252943A (en) | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines | |
| US4330548A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid | |
| CA1138878A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
| SE431331B (sv) | Nya terapeutiskt aktiva svavelinnehallande n-acylerade derivat av 4-oxo-l-prolin | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
| DE3432307A1 (de) | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| KR0133281B1 (ko) | 벤젠 축합 유도체 | |
| CA1266661A (en) | Acylmercaptoalkanoyl and mercaptoalkanoyl derivatives of aryl and aralkyl sulfinyl or sulfonyl l-prolines | |
| US4313948A (en) | Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines | |
| NZ193069A (en) | Keto derivatives of mercaptoacyl proline and pipecolic acid; pharmaceutical compositions | |
| IE49357B1 (en) | Derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines and compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7910550-8 Effective date: 19920704 Format of ref document f/p: F |