DE69020752T2

DE69020752T2 - Peptide, die eine reninhemmende Aktivität besitzen, deren Herstellung und Verwendung.

Info

Publication number: DE69020752T2
Application number: DE69020752T
Authority: DE
Inventors: Kunio Hiwada; Yasuteru Iijima; Mitsuru Kataoka; Hiroyuki Koike; Tatsuo Kokubu; Yasuhiro Morisawa; Hidekuni Takahagi; Yuichiro Yabe
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1989-02-16
Filing date: 1990-02-16
Publication date: 1996-03-28
Anticipated expiration: 2010-02-17
Also published as: CA2010260A1; DK0383635T3; ES2077021T3; DE69020752D1; IE70080B1; EP0383635A3; GR3017697T3; IE900585L; EP0383635A2; US5378689A; EP0383635B1; KR900012945A; ATE124867T1

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer Oligopeptide mit renin-hemmender und daher blutdrucksenkender Wirkung, die daher von besonderem Wert bei der Diagnose, Prophylaxe und Behandlung von durch Versagen des Renin- Angiotensinsystems verursachtem Bluthochdruck sind. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei einer derartigen Behandlung.
Es gibt beträchtliche Beweise, daß die Herabsetzung von erhöhtem Blutdruck die Risiken der Morbidität und Mortalität herabsetzt. Erhöhter Blutdruck (Hypertension) kann durch eine Vielzahl von Faktoren verursacht sein und es gibt eine große Zahl an zur Behandlung von Hypertension verfügbaren Medikamenten, wobei das Medikament der Wahl zum Großteil von der Ursache des Bluthochdrucks bestimmt wird.
Angiotensin I ist ein Polypeptid, das in vivo durch Einwirkung von Renin auf ein Plasmaprotein gebildet wird; es wird in vivo durch die Einwirkung von ACE (angiotensinumwandelndes Enzym) zu Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II verursacht das Zusammenziehen von Arteriolen und kann somit zum Bluthochdruck führen. Bluthochdruck dieses Typs kann dadurch herabgesetzt werden, daß die Plasmakonzentration von Angiotensin 11 herabgesetzt wird, was wiederum durch Hemmen der Aktivität von Renin erzielt werden kann. Die Anzahl von verfügbaren Medikamenten dieses Typs der Hemmwirkung ist jedoch sehr beschrankt, und bis zum heutigen Tag ist kein einziges Medikament im Handel verfügbar. Es gibt jedoch verschiedene Peptidderivate, von denen bekannt ist, daß sie diesen Typ Aktivität aufweisen.
Beispiele bekannter Peptidderivate, die reninhemmende Aktivität aufweisen, umfassen beispielsweise das Tetrapeptid, Tripeptid und ähnliche Derivate, wie sie z. B. in der jap. Patentveröffentlichung Nr. Sho 58- 39149, in der jap. Patentveröffentlichung Kokai Nr. Sho 61-275256, in den EP-A 152 255, 173 481, 184 550, 236 734, 278158 sowie 297 816 und in der WIPO-Veröffentlichung 87/04 349 beschrieben sind. Jene Verbindungen nach dem Stand der Technik, von denen angenommen wird, daß sie den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung am nächsten kommen, sind in den EP-A 184 550, 236 734 und 278 158 beschrieben. Sowohl die EP-A 184 550 als auch die EP-A 236 734 beschreiben Derivate von 4-Amino- 4-hydroxyvaleryamid-Verbindungen, die Renininhibitoren sind und als Antihypertensivika verwendet werden können. Die EP-A 278 158 beschreibt Verbindungen für eine ähnliche Anwendung, die Renininhibitoren sind und Phenylalanyl-Histidinersetzungen aufweisen
Ein fast allen bekannten reninhemmenden Oligopeptiden, darunter viele der im vorhergehenden Absatz erwähnten, gemeinsamer ernsthafter Nachteil ist der, daß es in der Praxis nötig ist, sie auf parenteralem Weg zu verabreichen, z. B. durch Injektion, als Zäpfchen oder sogar durch Inhalation. Dies trifft auch bei solchen Fällen zu, wo die Verbindungen zur oralen Verabreichung vorgeschlagen worden waren, da es oft anschließend gefunden wurde, daß sie entweder unzureichend stabil gegenüber Enzymen, z. B. Esterasen, sind, die im Verdauungssystem vorliegen, oder daß sie aus dem Magen und/oder aus dem Darmtrakt in unzureichender Weise absorbiert werden. Natürlich kann diese geringe Stabilität im Verdauungssystem bei Oligopeptiden erwartet werden, da das Säugetierverdauungssystem spezifisch dazu ausgelegt ist, Verbindungen dieses Typs abzubauen. Als Folge davon können selbst wenn die Verbindungen oral verabreicht werden können, entsprechend hohe Dosierungen nötig sein, um die schlechte Absorbtion und/oder durch die Verdauung bedingte Verluste auszugleichen, so daß die orale Verabreichung nicht durchführbar wird.
Die orale Verabreichung von Verbindungen, die strukturell den erfindungsgemäßen ähnlich sind, wird beispielsweise in der EP-A 228 192 angesprochen. Die dort beschriebenen Verbindungen sind reninhemmende Oligopeptide, von denen angegeben wird, daß sie zur oralen Verabreichung besonders geeignet seien.
Natürlich ist bekannt, daß der orale Weg der bevorzugte Verabreichungsweg ist, insbesondere wo (wie bei den Medikamenten, min denen sich die vorliegende Erfindung beschäftigt) diese Medikamente dazu gedacht sind, durch den Patienten selbst verabreicht zu werden, im allgemeinen während einer langen Zeitdauer.
Daher stellt die Unfähigkeit vieler bekannter reninhemmender Oligipeptide ,Wirksamkeit zu zeigen, wenn sie auf dem oralen Weg verabreicht werden, einen ernsthaften Nachteil bezüglich ihrer praktischen therapeutischen Verwendung dar, trotz all ihrer nützlichen Wirksamkeiten.
Es wurde nunmehr eine Reihe von Peptid-Derivaten aufgefunden, die eine sehr ausgeprägte Fähigkeit zur Hemmung der Reninaktivität aufweisen, und von welcher Fähigkeit angenommen wird, daß sie deutlich besser als jene der Verbindungen nach dem Stand der Technik ist. Jedoch wurde als besonders bedeutsam und überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Absorbtionseigenschaften aufweisen (insbesondere über den Magen/Darm- und Verdauungstrakt), wenn sie oral verabreicht werden, und das stellt einen bedeutenden Gegensatz zu den Erfahrungen dar, die man mit den meisten Oligopeptid-Verbindungen gemäß dem Stand der Technik gemacht hat. Überdies haben verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen zusätzlich und unerwarteterweise sehr gute Stabilität bei der oralen Verabreichung gezeigt (d. h. sie sind stabil gegenüber Verdauungsenzymen, z. B. Esterasen).
Die unerwarteten Eigenschaften machen die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere geeignet sowohl für die orale Verabreichung als auch natürlich für die traditionelleren parenteralen Verabreichungswege.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Peptide, darstellbar durch die allgemeine Formel I
worin:
R¹ für
eine heterocyklische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1-3 Stickstoffund/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese heterocyklische Gruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, oder
für eine Gruppe der Formel
in der,
R&sup7; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht und R&sup8; für eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit zumindest einem der nachstehend definierten Substituenten (b), eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe mit zumindest einem Phenylsubstituenten, in der der Phenylsubstituent unsubstituiert ist oder zumindest einen der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweist, oder für eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe steht,
R² für eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit zumindest einem der nachstehend definierten Substituenten (b), eine unsubstituierte Naphthylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe steht, die zumindest einen der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweist,
R³ für Thiazolylgruppe steht,
R&sup4; für eine Cyklohexylgruppe oder eine Isopropylgruppe steht,
R&sup5; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht, und
R&sup6; für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht,
wobei die Substituenten (a) ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Halogenatomen, Sauerstoffatomen, unsubstituierten Phenylgruppen und substituierten Phenylgruppen mit zumindest einem der nachstehend definierten Substituenten (b),
und wobei die Substituenten (b) ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen und Halogenatomen; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Erfindung sieht weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Behandlung oder Prophylaxe von angiotensininduziertem Bluthochdruck in einem Tier vor, insbesondere einem Säugetier, das ein Mensch oder kein Mensch sein kann. Die Erfindung sieht weiterhin eine Zusammensetzung vor, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält, zur Behandlung oder Prophylaxe von angiotensininduziertem Bluthochdruck in einem Tier, insbesondere in eine Säugetier, das ein Mensch oder kein Mensch sein kann
Weiterhin sieht die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von angiotensininduziertem Bluthochdruck vor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt
werden durch das miteinander Umsetzen zweier Verbindungen, von denen eine eine endständige Carboxygruppe aufweist, oder eines reaktiven Derivats davon, und von denen die andere eine endständige Aminogruppe aufweist, oder eines reaktiven Derivats davon, unter bei der Peptidsynthese üblichen Bedingungen, wobei die beiden Verbindungen den Fragmenten entsprechen, die durch Spaltung irgendeiner der Peptidbindungen in der Verbindung der Formel I ableitbar sind. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen werden nachstehend detaillierter beschrieben.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wo R¹ eine 5- oder 6- gliedrige heterocyclische Gruppe ist, kann sie eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe sein, und wenn sie eine ungesättigte heterocyclische Gruppe ist, kann sie eine aromatische oder nicht-aromatische Gruppe sein. Sie ist jedoch vorzugsweise eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe und noch mehr bevorzugt eine gesättigte heterocyclische Gruppe. Sie enthält 1-3, mehr bevorzugt 1 oder 2, Stickstoffund/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome. Vorzugsweise ist zumindest eines der Heteroatome ein Stickstoffatom und noch mehr bevorzugt ist die Gruppe über dieses Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden. Noch mehr bevorzugt enthalt sie mindestens 1 Stickstoffatom, über das es mit dem Rest des Moleküls verbunden ist, und 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1, andere Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome. Beispiele solcher Gruppe umfassen die Pyrrolidinyl- (z. B. 1-Pyrrolidinyl), die Piperidyl- (z. B. 1-Piperidyl, d. h. Piperidino), die Morpholinyl- (z. B. Morpholino), die Thiomorpholinyl- (z. B. Thiomorpholino), und die Piperazinylgruppen (z. B. 1-Piperazinyl). Als Alternative, aber weniger bevorzugt, umfassen die heterocyclischen Gruppen Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furazanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl und Piperazinylgruppen. Diese Gruppen können unsubstituiert sein oder mindestens einen der Substituenten (a) wie oben definiert und wie im folgenden veranschaulicht aufweisen. Wo ein anderes Stickstoffatom als das (wenn anwendbar), über das die Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist, vorhanden ist, und wo die Gruppe substituiert ist, wird bevorzugt, daß es dieses Stickstoffatom ist, das substituiert ist. Beispiele für diese Gruppen und Atome, die von den Substituenten (a) umfaßt werden, sind
C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppen;
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, wie die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sec-Butoxy-, Isobutoxy- und t-Butoxygruppen, in welchem Falle sie lediglich Substituenten an Kohlenstoffatomen darstellen können;
Halogenatome wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, in welchem Fall diese nur Substituenten an Kohlenstoffatomen sein können;
Sauerstoffatome (d. h. zur Bildung einer Oxogruppe), in welchem Fall diese nur ein Substituent an einem Kohlenstoff sein können, und
unsubstutierte Phenylgruppen und substituierte Phenylgruppen mit zumindest einem der nachstehend definierten Substituenten (b), beispielsweise die Phenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Äthoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorophenyl, o-, m- oder p-Bromophenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl, o-, m- p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Äthylphenyl und o-, m- oder p-Trifluoromethylphenylgruppen.
Von den oben als Substituenten (a) angeführten Gruppen und Atomen sind die C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, die unsubstituierten Phenyl- und die substituierten Phenylgruppen bevorzugt.
Alternativ kann R¹ für eine Gruppe der Formel
stehen, in der R&sup7; und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben.
Wenn R&sup7; für eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe steht, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein und Beispiele dafür umfassen die Methyl-, Äthyl-, Propyl, Isopropyl-, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl- und t-Butylgruppen, von denen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen bevorzugt sind, und die Methylgruppe noch bevorzugter ist.
Alternativ dazu kann R&sup8; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe stehen, die mindestens einen Phenylsubstituenten aufweist, wobei der Phenylsubstituent selbst substituiert oder nicht substituiert sein kann. Wenn der Phenylsubstituent substituiert ist, werden die Substituenten aus dem oben definierten Substituenten (b) ausgewählt, nämlich C&sub1;-C&sub4; -Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen und Halogenatomen. Beispiele für die Alkyl- und Alkoxygruppen und die Halogenatome sind jene, die in bezug auf die korrespondierenden Gruppen und Atome als Beispiele für die obigen Substituenten (a) angegeben sind. Von den Beispielen für die Alkylgruppen, die durch die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe substituiert sind, werden die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und sec-Butylgruppen angegeben, von denen die C&sub1;-C&sub3;-Gruppen bevorzugt, die Methyl- und Äthylgruppen bevorzugter und die Methylgruppe am meisten bevorzugt ist. Beispiele für unsubstituierte Phenyl-Alkylgruppen umfassen die Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, Phenäthyl(2-Phenyläthyl)-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl- und 4-Phenylbutylgruppen. Beispiele für substituierte Phenylalkylgruppen umfassen jene unsubstituierten Gruppen, in welchen der Phenylteil durch eine o-, m- oder p-Chlorophenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl, o-, m- oder p-Bromophenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl oder o-, m- oder p-Trifluoromethylphenylgruppe ersetzt ist. Von den Phenylalkylgruppen sind die bevorzugten Gruppen die Benzyl-, Phenäthyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl- und 4-Chlorbenzylgruppen.
Alternativ kann R&sup8; für eine Phenylgruppe stehen, die substituiert oder nicht substituiert sein kann. Wenn sie substituiert ist, werden die Substituenten aus den oben definierten Substituenten (b) ausgewählt. Beispiele für Gruppen und Atome, die durch die Substituenten (b) dargestellt sind, umfassen die Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Halogenatome, die oben unter Bezugnahme auf die selben Gruppen und Atome, die durch die Substituenten (a) dargestellt sind, als Beispiele angegeben werden, und die Trifluormethylgruppe. Von diesen sind die bevorzugten Gruppen die Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Methoxyphenyl- und 4-Chlorphenylgruppen.
Weiterhin kann R&sup8; für eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe stehen, d. h. für eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, von denen die Cyclohexylgruppe bevorzugt ist.
Wenn R² für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht, können diese substituiert oder unsubstituiert sein, und im Falle sie substituiert sind, werden die Substituenten ausgewählt aus den wie oben definierten und durch Beispiele erläuterten Substituenten (b). Beispiele für diese Gruppen umfassen die Phenyl-, o-, m- oder p- Chlorophenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl, o-, m- oder p- Bromophenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Trifluoromethylphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Chloro-1-naphthyl, 6-Chloro- 1-naphthyl, 4-Fluoro-1-naphthyl, 6-Fluoro-1-naphthyl, 4-Bromo-1-naphthyl, 6-Bromo-1-naphthyl, 4-Methyl-1- naphtnyl, 6-Methyl-1-naphthyl, 4-Methoxy-1-naphthyl, 6-Methoxy-1-naphthyl, 4-Trifluoromethyl-1-naphthyl, 6-Trifluoromethyl-1-naphthy1, 4-Chloro-2-naphthyl, 6-Chloro-2-naphthyl, 4-Methyl-2-naphthyl, 6-Methyl- 2-naphthyl, 4-Methoxy-2-naphthyl und 6-Methoxy- 2-naphthylgruppen, von denen die Phenyl-, o-, m- oder p- Tolyl, o-, m- oder p-Chlorophenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl und 1- und 2-Naphthylgruppen bevorzugt sind.
Wenn R&sup5; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein, wobei Beispiele dafür die Methyl-, Äthyl- Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppen umfassen, von denen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Isobutylgruppen bevorzugt sind.
Wenn R&sup6; für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein, und Beispiele dafür umfassen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- und Isohexylgruppen, von denen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Hexylgruppen bevorzugt sind und die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Isobutylgruppen am meisten bevorzugt sind.
Beispiele für bevorzugte Gruppen, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen durch R¹ bezeichnet sind, umfassen die 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 2-Methylpiperidino, 3-Methylpiperidino, 4-Methyipiperidino, 2-Ethylpiperidino, Morpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, Perhydro-1,4-thiazin-4-yl (bekannter als Thiomorpholino), 1-Piperazinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Phenyl-1-piperazinyl, 4-(p-Fluorophenyl)-1- piperazinyl, 4-(p-Chlororophenyl)-1-piperazinyl, 4-(o-Chlorophenyl)-1-piperazinyl, 4-(m-Chlorophenyl)-1- piperazinyl, 4-(c-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl, 4-(m-Trifluoroinethylphenyl)-1-piperazinyl, N-Phenyl- N-methylamino, N-Benzyl-N-methylamino, N-Benzyl-N- ethylamino, N-Phenethyl-N-methylamino, N-(o-Methoxybenzyl)-N-methylamino, N-(o-Methoxybenzyl)-N-methylamino, N-(m-Methoxybenzyl)-N-methylamino, N-(o-Methylbenzyl)-N-methylamino, N-(p-Methylbenzyl)-N-methylamino, M-(m-Methylbenzyl)-N-methylamino, N-(o-Chlorobenzyl)-N- methylamino, N-(p-Chlorobenzyl)-N-methylamino, N-(m-chlorobenzyl)-N-methylamino, N-Benzyl-N-isopropylamino, N-Methyl-N-(p-tolyl)amino und N-Cyclohexyl-N- methylaminogruppen.
Beispiele für bevorzugtere Gruppen, die durch R¹ dargestellt sind, umfassen die 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Perhydro-1,4-thiazin-4-yl, 1-Piperazinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Phenyl- 1-piperazinyl, N-Benzyl-N-methylamino, N-Benzyl- N-ethylamino, N-Phenethyl-N-methylamino, N-(o-Methoxybenzyl)-N-methylamino, N-(p-Methoxybenzyl)-N-methylamino, M-(m-Methoxybenzyl)-N-methylamino, N-(o-Methylbenzyl)-N-methyl-amino, N-(p-Methylbenzyl)-N-methylamino, N-(m-Methylbenzyl)-N-methylamino, N-(o-Chlorobenzyl)- N-methylamino, N-(p-Chlorobenzyl)-N-methylamino, N-(m-chlorobenzyl)-N-methylamino und N-Cyclohexyl- N-methylaminogruppen.
Beispiele von bevorzugten Gruppen, die durch R² dargestellt sind, umfassen die Phenyl, o-, m- oder p- Tolyl, o-, m- oder p-Chlorophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, und 1- oder 2-Naphthylgruppen.
Ein Beispiel einer bevorzugten Gruppe, die durch R³ dargestellt ist, ist die 4-Thiazolylgruppe.
Ein Beispiel für eine bevorzugte Gruppe, die durch R&sup4; dargestellt ist, ist die Cyclohexylgruppe.
Beispiele für bevorzugte Gruppen, die durch R&sup5; dargestellt sind, umfassen die Methyl-, Äthyl-, Propyl, Isopropyl- und Isobutylgruppen.
Beispiele für bevorzugte Gruppen, die durch R&sup6; dargestellt sind, umfassen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Hexylgruppen.
Noch bevorzugtere Gruppen, die durch R¹ dargestellt sind, umfassen die Morpholino- und N-Benzyl-N-methylaminogruppen, wobei die Morpholinogruppe am bevorzugtesten ist.
Noch mehr bevorzugte Gruppen, die durch R² dargestellt sind, umfassen die Phenyl-, und die o-, m- und p-Methoxyphenylgruppen.
Noch mehr bevorzugte Gruppen, die durch R&sup5; dargestellt sind, umfassen die Methyl-, Äthyl- und Isopropylgruppen.
Noch mehr bevorzugte Gruppen, die durch R&sup6; dargestellt sind, umfassen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Isobutylgruppen.
Die Verbindung gemäß der Erfindung enthalten notwendigerweise mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen und können daher optische Isomeren bilden. Obwohl diese im allgemeinen alle hierdurch eine einzige Molekularformel dargestellt sind, umfaßt vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen, isolierten Isomeren und Mischungen davon, einschließlich Racemate. Wo stereospezifische Synthesetechniken angewandt werden, können direkt die einzelnen Isomeren hergestellt werden; wenn auf der anderen Seite eine Mischung von Isomeren hergestellt wird, können die einzelnen Isomeren durch übliche Auflösungstechniken erhalten werden. Als Alternative
können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn gewünscht, als Mischung aus 2 oder mehreren derartigen Isomeren angewendet werden.
Von den verschiedenen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen werden insbesondere bevorzugt:
Jene, in denen das durch ein Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der R-Konfiguration vorliegt;
jene, in denen das mit einem Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vorliegt;
Jene, in denen das durch ein Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vorliegt;
Jene, in denen das durch ein Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der S-Figuration vorliegt;
und jene, in denen das durch ein Doppelsternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
die folgende Konfiguration aufweist.
Bevorzugtere Isomeren sind jene, in denen alle der durch ein Einzelsternchen bezeichneten Kohlenstoffatome in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vorliegen und das mit dem Doppelsternchen bezeichnete Kohlenstoffatom die Konfiguration
aufweist.
Noch mehr bevorzugt liegt das durch ein Sternchen in der Einheit der Formel
in der R-Konfiguration vor und alle durch Einzelsternchen bezeichnete Kohlenstoffatome in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vor und das mit einem Doppelsternchen bezeichnete Kohlenstoffatom weist die Konfiguration
auf.
Am meisten bevorzugt liegt das durch ein Sternchen in der Einheit der Formel
bezeichnete Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vor und alle durch Einzelsternchen in der Einheit der Formel
bezeichneten Kohlenstoffatome in der S-Konfiguration vor und das mit einem Doppelsternchen bezeichnete Kohlenstoffatom weist die Konfiguration
auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze bilden. Bezüglich der Art dieser Salze gibt es keine besonderen Beschränkung mit der Maßgabe, daß sie, wenn sie für therapeutische Verwendung gedacht sind, pharmazeutisch annehmbar sind. Wenn sie für für nicht therapeutische Verwendung gedacht sind, z. B.: als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer, möglicherweise aktiverer, Verbindungen kommt diese Einschränkung nicht zum Tragen. Beispiele solcher Säureadditionssalze umfassen: Salze mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; Salze mit einer organischen Karbonsäure, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Askorbinsäure, Milchsäure, Glukonsäure oder Zitronensäure; und Salze mit einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Äthansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Weiterhin können die Verbindungen eine freie Karbonsäuregruppe enthalten und können in diesem Fall Salze mit Kationen bilden, für die folgende Beispiele angegeben werden:
Metallatome, insbesondere Alkalimetallatome, wie Natrium- und Kaliumatome, Erdalkalimetallatome, wie das Kalziumatom, und andere Atome, wie das Magnesium- und Aluminiumatom;
Die Ammoniumgruppe;
von einem Trialkylamin, wie Triäthylamin oder von einer anderen organischen Base abgeleitet Kationen, wie z. B. von Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, Phenäthylamin, 2-Phenyläthylbenzylarnin, Äthanolamin, Diäthanolamin, einem Polyhydroxyalkylamin oder N-Methylglucosamin;
und basische Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Ornithin oder Histidin.
Von den obigen werden Salze einer Mineralsäure, insbesondere von Salzsäure, einer organischen Karbonsäure, insbesondere Essigsäure, oder einer Sulfonsäure, insbesondere Methansulfonsäure bevorzugt.
Bevorzugte Verbindungen sind jene der Formel I, in der
(1) R¹ für eine pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl oder 4-phenylpiperazinyl -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
steht, in der R&sup7; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und R&sup8; eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe mit einem Phenylsubstituenten darstellt, wobei der Phenylsubstiuent umsubstituiert ist oder mindestens einen Methyl- und /oder Äthyl- und/oder Methoxyund/oder Chlorsubstituenten aufweist.
(2) R² für eine Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl-, Methoxyphenyl- oder Naphthylgruppe steht;
(3) R&sup6; für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Hexylgruppe steht.
Bevorzugtere Verbindungen, sind jene Verbindungen der Formel I in denen
(4) R¹ für eine pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl oder 4-phenylpiperazinyl -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
steht, worin R&sup7; für eine Methyl- oder Äthylgruppe und R&sup8; für eine benzyl, phenethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl oder 4-chlorobenzyl steht.
Insbesondere sind bevorzugtere Verbindungen jene, in denen R¹ wie oben unter (4) definiert ist, R² wie oben unter (2) definiert und R&sup6; wie oben unter (3) definiert ist.
Noch bevorzugtere Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel I in denen
(5) R¹ eine Morpholinyl- oder N-Benzyl-N-Methylaminogruppe ist;
(6) R² für eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe steht
(7) R&sup4; für Zyklohexylgruppe steht
(8) R&sup5; für eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe steht
(9) R&sup6; für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl oder Itobutylgruppe steht.
Insbesondere sind noch bevozugtere Verbindungen jene, in denen R¹ wie oben unter (5) definiert ist, R², wie oben unter (6) definiert ist, R&sup4; wie oben unter (7) definiert ist, R&sup5; wie oben unter (8) definiert ist und R&sup6; wie oben unter (9) definiert ist.
Am meisten bevorzugt von den durch R¹ dargestellten heterozyklischen Gruppen sind jene, die über ihre Stickstoffatome mit dem Rest des Moleküls verbunden sind, d. h.: jene in den Klassen (1), (4) und (5).
Auch bevorzugt sind die Salze der obigen bevorzugten und bevorzugteren Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride, Acetate und Methansulfonate.
Spezifische Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 aufgelistet, worin die Verbindungen die oben angebene Formel I aufweisen und R¹, R², R&sup4; und R&sup5; und R&sup6; wie in der Tabelle angegeben sind. In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen verwendet und haben die unten angebene Bedeutung.
Bu butyl
iBu isobutyl
Bz benzyl
Et ethyl
Hx hexyl
cHx cyclohexyl
Me methyl
Mor morpholino
Np naphthyl
Ph phenyl
Pip 1-piperidyl
Pr propyl
iPr isopropyl
Piz 1-piperazinyl
Pyrd 1-pyrrolidinyl
Thz perhydro-1,4-thiazin-4-yl (= thiomorpholino) Tabelle 1
Von den oben aufgelisteten Verbindungen sind die bevorzugten Verbindungen jene mit den Nummern 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 41, 44, 54, 75, 79, 80, 81 und 82,
und die bevorzugten Verbindungen sind:
1. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy- 2,N-dimethylhexanamid, insbes. das (2R,4S,5S)-5- {N-[2(R)-benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N- dimethylhexanamidisomer;
4. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-methylhexanamid, insbes. das (2R, 45, 5S)- 5-{N-[2(R)-benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3- (4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-methyihexanamidisomer;
5. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-N-hexyl-4- hydroxy-2-methylhexanamid, insbes. das (2R, 45, 5S)- 5-{N-[2(R)-benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3- (4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-N-hexyl-4- hydroxy-2-methylhexanamidisomer;
7. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy- 2-isopropyl-N-methylhexanamid, insbes. das (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamidisomer;
8. 5-{(N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-isopropylhexanamid, insbes. das (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-N-butyl-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamidisomer;
15. N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5-{N-[2-(4- methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-methylhexanamid insbes. das (2R, 4S,5S)-N-butyl-6-cyclohexyl-4- hydroxy-5-{N-(2(R)(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2- methylhexanamidisomer;
17. 5-{N-[2-(4-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid, insbes. das (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-(4-methoxybenzyl)-3- (morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N- methylhexanainidisomer;
19. N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-5-{N- [2-(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}aminohexanamid, insbes. das (2S,4S,5S)-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- isopropyl-5-{N-(2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}aminohexanamidisomer;
33. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid, insbes. das (2R,4S,5S)-5-(N-[2(R)-benzyl-3-(N-benzyl-N- methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamidisomer;
34. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6 cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid, insbes. das (2R,4S,5S)-5-{N-(2(R)-benzyl-3-(N- benzyl-N-methylaminocarbonyl)propiony]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy-2-methylhexanamidisomer;
35. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl-L-alanyl}-amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-N-propylhexanamid, insbes. das (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-benzyl-3-(N- benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-N- propylhexanamidisomer;
36. 5-{N-(2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-N-isopropyl-2-methylhexanamid, insbes. das (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-benzyl-3-(N- benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isopropyl-2- methylhexanamidisomer;
37. 5-{N-[2-Benzyl-3-(-N-benzyl-N-methulaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-N- butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid, insbes. das (2R,4S,5S)-5-{N-(2(R)-benzyl-3-(N- benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamidisomer;
38. 5-{N-(2-Benzyl-3-(N-benzyl--N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-N-isobutyl-2-methylhexanamid, insbes. das (2R,4S,5S)-5-{N-(2(R)-benzyl-3-(N- benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isobutyl-2- methylhexanamidisomer;
41. 5-{N-(2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid, insbes. das (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-benzyl-3-(N- benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N- methylhexanamidisomer;
44. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-N- butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamid, insbes. das (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-benzyl-3-(N- benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- isopropylhexanamidisomer;
54. N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5-{N-[2- (4-methoxybenzyl)-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-methylhexanamid insbes. das (2R,4S,5S)-N-butyl-6- cyclohexyl-4-hydroxy-5-{N-[2-(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(N- benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-2-methylhexanamidisomer;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, insbesonders die Hydrochloride.
Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen mit den Nummern 1,4, 5, 7, 8, 15, 17 und 19 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, insbesonders die Hydrochloride.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind Oligopeptide und können daher wie dies auf dem Fachgebiet gut bekannt ist, durch miteinander umsetzen der ihre Komponenten bildenden Aminosäuren oder funktionellen Derivate davon in jeder geeigneten Reihenfolge, durch miteinander umsetzen von 2 oder mehreren niederen Oligopeptiden oder funktionellen Derivaten davon (wiederum wenn notwendig, in jeder geeigneten Reihenfolge) oder durch umsetzen einer oder mehreren ihre Komponenten bildenden Aminosäuren oder funktionellen Derivaten davon mit einem oder mehreren niedrigen Oligopeptiden oder funktionellen Derivaten davon (wiederum, wenn notwendig, in jeder geeigneten Reihenfolge). Jedoch gibt es, im Falle die korrekte Sequenz von Aminosäureresten im Oligopeptit der Formel I erzielt wird, keine besondere Einschränkung bezüglich der Reihenfolge, in der diese Reaktionen durchgeführt werden.
Allgemein ausgedrückt können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden durch miteinander umsetzen einer Verbindung der Formel II oder IIa
R¹'-H (II)
oder
R¹''-X (IIa)
oder eines reaktiven Derivats davon, einer Verbindung der Formel III
oder eines reaktiven Derivats davon, einer Verbindung der Formel IV
¬ oder eines reaktiven Derivats davon, einer Verbindung der Formel V
oder eines reaktiven Derivats davon, und einer Verbindung der Formel VI
NH&sub2;-R&sup6; (VI)
oder eines reaktiven Derivats davon [in den obigen Formeln sind R2 bis R6 wie oben definiert; R10 stellt eine wie für R1 definierte heterozyklische Gruppe dar, die an das in der Verbindung der Formel II gezeigte Wassserstoffatom über ein Ringstickstoffatom gebunden ist oder die Gruppe der Formel
in der R7 und RB wie oben definiert sind; R1'' steht für eine wie oben für R1 definierte heterozyklische Gruppe, die an das durch X bezeichnete Atom in Formel IIa über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, wobei X für ein Halogenatom steht].
Oder durch umsetzen einer Peptidverbindung die ableitbar ist durch Reaktion einiger der Verbindungen der Formeln II, IIa, III, IV , V oder VI oder derer reaktiver Derivate mit dem Rest dieser Verbindungen oder dessen deren) reaktiven Derivats(Derivate), oder mit einer Peptidverbindung oder Peptidverbindungen, die ableitbar sind durch Reaktion dieses Restes oder dessen (deren) reaktiven Derivats (Derivate), wobei die Reaktion(-en) in einer Reihenfolge abläuft (ablaufen) die der Reihenfolge der aus den Verbindungen der Formeln II, IIa, III, IV, V und VI abgeleiteten Reste in der Verbindung der Formel I entspricht.
Je nach Bedarf kann die erhaltene Verbindung der Formel I irgendeiner oder mehreren verschiedenen gewünschten Reaktionen unterworfen werden, beispielsweise der Salzbildung.
In spezifischen Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung, können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach irgendeinem der folgenden Reationsschemas A, B, C erhalten werden. Verfahren A Stufe A1 Verfahren B Stufe B2 Verfahren C
In den obigen Formeln haben R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die obige Bedeutung.
Bei Verfahren A (Stufe A1) wird eine Verbindung der Formel I dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der Formel VII oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird. Dies eine Standardkondensationsreaktion des Typs, der üblicherweise bei der Peptidsynthese eingesetzt wird und kann nach irgend einer der üblicherweise bei der Peptidsynthese gut bekannten Vorgangsweisen durchgeführt werden, beispielsweise nach dem Azidverfahren, dem Aktivesterverfahren dem Mischanhydridverfahren oder dem Kondensationsverfahren. Die bei diesen Reaktionen eingesetzten reaktiven Derivate sind jene reaktiven Derivate, die man bei diesem Verfahren üblicherweise anwendet. Verschiedener dieser Verfahren werden im folgenden genauer beschrieben.

Azid Verfahren

Zuerst wird die Karbonsäure der Formel VII als solche oder, üblicherweise in Form ihres korrespondierenden Alkylesters, mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel zum Erhalt des korrespondierenden Säurehydrazids behandelt. Die Art des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch und jedes üblicherweise bei einer Reaktion dieses Typs verwendete Lösungsmittel kann auch hier eingesetzt werden, vorausgesetzt, daß es keine schädliche Wirkung auf die Reaktion hat; Es wurde allgemein als bequem gefunden, ein polares Lösungsmittel, insbesondere ein Fettsäureamid wie Dimethylformamid, einzusetzen. Weiterhin ist die Reaktionstemperatur auch nicht kritisch und die Reaktion findet in einem weiten Temperaturbereich statt; Es wird im allgemeinen als bequem empfunden, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis zu etwa Raumtemperatur durchzuführen.
Das erhaltene Hydrazid wird dann mit einem Nitrit umgesetzt, um es in ein Azid zu verwandeln wonach das Azid mit einem Amin der Formel VIII umgesetzt wird.
Beispiele für Nitrite, die verwendet werden können, umfassen Alkalimetallnitrite wie Natriumnitrit und Alkylnitrit wie Isoamylnitrit.
Die Reaktion des Säurehydrazids mit dem Nitrit und die anschließende Reaktion des erhaltenen Azids mit dem Amin der Formel VIII werden üblicherweise in derselben Reaktionslösung ohne Zwischenisolierung des Azids durchgeführt. Die Art des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktionen umfassen beispielsweise Amide insbesonders Fettsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylazetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Pyrrolidone wie N-Methylpyrrolidon. Obwohl bezüglich der Reaktionstemperatur nichts kritisch ist, wird die Reaktion mit dem Nitrit vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, z. B.: bei -50ºC bis 0ºC, durchgeführt, während die Reaktion des Azids mit dem Amin vorzugsweise bei einer Temperatur von -10ºC bis +10ºC durchgeführt wird. Die Zeit, die zur Durchführung jeder dieser Reaktionen benötigt wird, variiert in Abhängigkeit von der Natur der Reaktanden und der Reaktionstemperatur aber,unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen wird eine Zeitspanne von 5 Min. bis zu 1 Stunde einerseits und andererseits eine Zeitspanne von 10 Stunden bis 5 Tagen üblicherweise zur Reaktion mit dem Nitrit einerseits und der Reaktion des Azids mit dem Amin andererseits ausreichen.

Aktivesterverfahren

Bei diesen Verfahren wird die Karbonsäure der Formel VII zuerst in einen Aktivester umgewandelt, in dem sie zuerst mit einem geeigneten Reagens zur Herstellung von Aktivestern umgesetzt wird, und anschließend wird der Aktivester mit dem Amin der Formel VIII umgesetzt.
Die Bildung des Aktivesters erfolgt vorzugsweise durch umsetzen der Karbonsäure der Formel VII mit beispielsweise einer N-Hydroxyimidverbindung, beispielsweise mit N- Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxy- 5-Norbornen-2,3-Dicarboximid. Die Reaktion zur Bildung des Aktivesters wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol durchgeführt.
Weiterhin wird die Reaktion zur Bildung des Aktivesters vorzugsweise auch in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, solange es keinen negativen Effekt auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann über einen weiten Bereich variieren, beispielsweise von - 10ºC bis +25ºC. Die zur Durchführung der Reaktion benötigte Zeitspanne kann auch in einem breiten Bereich variieren, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, wie die Art der Reaktanden und die Reaktionstemperatur, aber eine Zeitspanne von 30 Min. bis 10 Stunden reicht üblicherweise aus.
Die Reaktion des aktiven Esters mit dem Amin der Formel VIII kann mit oder ohne Zwischenisolierung des Aktivesters durchgeführt werden. Die Umsetzung des Aktivesters mit dem Amin wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, für das Bespiele bereits bei der Herstellung des Aktivesters angeführt sind. Die zur Reaktion benötigte Temperatur ist nicht besonders kritisch und aus diesem Grund wird normalerweise bevorzugt, die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchzuführen, obwohl andere Reaktionstemperaturen mit gleichen Erfolg ebenfalls eingesetzt werden können. Die für die Reaktion benötigte Zeitspanne variiert in weiten Bereichen in Abhängigkeit von vielen Faktoren, aber eine Zeitspanne von 30 Min. bis 10 Stunden reicht üblicherweise aus.

Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren

Bei diesen Verfahren wird die Karbonsäure der Formel VII zuerst in ein gemischtes Säureanhydrid umgewandelt und dieses anschließend mit dem Amin der Formel VIII umgesetzt.
Die Herstellung des gemischten Säureanhydrids erfolgt durch Umsetzen der Säure der Formel VII mit einem geeigneten Reagens, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Geeignete Reagenzien umfassen: Niederalkyl-haloformiate, wie Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat, und Di-niederalkyl-cyanophosphonate wie Diethylcyanophosphonat. Bespiele für geeignete inerte Lösungsmittel umfassen die Amide und Äther, auf die beim Aktivesterverfahren bezuggenommen wurde.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Amins wie Triäthylamin oder N-methylmorpholin durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in einem weiten Bereich variieren, beispielsweise von -10ºC bis +25ºC. Die für die Reaktion benötigte Zeitspanne kann auch in einem breiten Bereich variieren, in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie die Natur der Reaktanden und die Reaktionstemperatur, aber eine Zeitspanne von 30 Min. bis 5 Stunden reicht üblicherweise aus.
Die Umsetzung des erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit dem Amin der Formel VIII erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, dessen Natur nicht kritisch ist, solange es die Reaktion nicht stört. Geeignete Lösungsmittel umfassen die Amide und Äther, die oben als Beispiele bezüglich des Aktivesterverfahrens genannt wurden. Die Reaktion läuft innerhalb eines breiten Temperaturbereichs ab, es wird jedoch im allgemeinen als bequem gefunden, die Reaktion bei einer Temperatur bei 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die zur Reaktion benötigte Zeitspanne kann weitgehend variieren, in Abhängigkeit von vielen Faktoren wie z. B.: die Natur der Reaktanden und die Reaktionstemperatur, aber eine Zeitspanne von 1 Stunde bis 24 Stunden reicht üblicherweise aus.

Kondensationsverfahren

Bei diesen Verfahren wird die Karbonsäure der Formel VII direkt mit dem Amin der Formel VIII umgesetzt. Eine derartige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol durchgeführt. Im übrigen sind die Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel entsprechend denen, die bereits unter Bezugnahme auf das Aktivesterverfahren beschrieben worden sind.
Im Verfahren B (Stufen B1 und B2) ist ein alternatives Verfahren hergestellt, mit dem die Verbindung der Formel I hergestellt wird, bei dem eine Verbindung der Formel VII oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der Formel XXVIIIb umgesetzt wird um eine Verbindung der Formel Ia zu ergeben; diese Reaktion kann unter Verwendung der gleichen Reagenzien und Reaktionsbedingungen wie die in Stufe A1 verwendeten durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel Ia wird dann mit einer Aminoverbindung der Formel XXIX umgesetzt um die gewünschte Verbindung der Formel I zu ergeben.
Die Umsetzung der Formel Ia mit der Verbindung der Formel XXIX wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, solange es keine gegenteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffe, bevorzugt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, unter Alkohole wie Methanol oder Äthanol. Von diesen sind Alkohole bevorzugt. Als Alternative kann ein großer Überschuß an Verbindung der Formel XXIX als Reaktionslösungsmittel eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in einem weiten Bereich variieren, beispielsweise von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC. Die Zeitspanne für die Reaktion kann auch weitgehend variieren, in Abhängigkeit der Natur der Reaktanden und von der Reaktionstemperatur, aber eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 20 Stunden reicht üblicherweise aus.
Als Alternative kann an Stelle von Stufe B1 die Verbindung der Formel Ia dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel IX (siehe Verfahren C) mit einer Verbindung der Formel Xa
unter Verwendung von Reagenzien und Reaktionsbedingungen entsprechend jenen, die oben für Stufe A1 beschrieben wurden, umgesetzt wird.
Beim Verfahren C (Stufe 01) ist ein Alternativverfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I dargestellt, worin eine Verbindung der Formel IX oder reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der Formel X auf ähnliche Art wie für Stufe A1 beschrieben, umgesetzt wird. Die Reaktion ist eine Peptidkondensation und kann daher unter Anwendung genau derselben Reaktionen und Reaktandentypen durchgeführt werden, wie dies bezüglich Verfahren A beschrieben ist.
Die Verbindung der Formel VIII, X oder XXVIIIB, die eine der Ausgangsmateralien für die obigen Verfahren ist, kann, wenn gewünscht, in Form einer korresp. Verbindung hergestellt werden, in der die Aminogruppe geschützt ist. Daher muß, bevor die Verbindung in der Reaktion gemäß Verfahren A, Verfahren B oder Verfahren C eingesetzt wird, die Schutzgruppe entfernt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe kann in üblicher Weise durchgeführt werden und die ausgewählte besondere Entfernungsreaktion hängt von der Natur der Schutzgruppe ab und ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch.
Beispielsweise kann, wenn die Aminoschutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, diese Gruppe durch Behandlung mit einer Säure (z. B.: einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Flußsäure, einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, oder einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid, vorzugsweise in Form eines Komplexes, z. B.: dem Diäthylätherat) gegebenen falls in Gegenwart eines Kationenfängers (z. B.: Anisol oder Thioanisol) entfernt werden. Eine derartige Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange es keinen gegenteiligen Effekt auf die Reaktion hat, und Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen:
Äther wie Dioxan, niedere Alkohole wie Methanol und Amide wie Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt innerhalb eines weiten Temperaturbereichs und die besondere ausgewählte Temperatur ist bezügl. der Erfindung nicht kritisch; es wird im allgemeinen als bequem empfunden, die Reaktion bei beispielsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis 30ºC durchzuführen. Die für die Reaktion benötigte Zeitspanne kann weitgehend variieren, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Natur der Reaktanden und der Reaktionstemperatur, jedoch reicht unter den oben angegebenen Bedingungen eine Zeitspanne von 20 Min. bis 1 Stunde üblicherweise aus.
Wenn die Aminogruppe durch eine Aralkyloxycarbonylgruppe oder einen anderen Carbonatrest geschützt ist, kann die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion der geschützten Verbindung in Gegenwart von Wasserstoff (z. B.: unter einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis zu 14 at) und in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, z. B.: Palladium- auf- Kohle, Palladiummohr oder Raney Nickel entfernt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, solange es keinen gegenteiligen Effekt auf die Reaktion hat, und Bespiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: Niederalkohole wie Methanol oder Äthanol, und Äther wie Tetrahydrofuran. Im allgemeinen wird es bequem gefunden, die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchzuführen, obwohl dies nicht kritisch ist. Die für die Reaktion benötigte Zeitspanne kann weitgehend variieren, in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen aber eine Zeitspanne von 1 bis 8 Stunden reicht üblicherweise aus.
Nach Beendigung irgendeiner der obigen Reaktionen oder der Endreaktion kann die gewünschte Verbindung auf übliche Weise aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Z.B. umfaßt eine geeignete Gewinnungsprozedur: wenn nötig Neutralisieren der Reaktionsmischung; Entfernen des unlöslichen Rückstands, wenn vorhanden, durch abfiltern; und das Abdestillieren des Lösungsmittels zum Erhalt der gewünschten Verbindung. Wenn notwendig kann die erhaltene Verbindung weiter gereinigt werden unter Anwendung solcher üblicher Mittel wie Umkristallisieren, Umfällen oder verschiedene chromatografische Techniken, wie Säulenchromatografie oder präparative Dünnschichtchromatografie.

Herstellung der Ausgangsmateralien

Die Verbindungen der Formeln VII, VIII, IX, X, Xa und XXVIIIB sind bekannt oder können ohne jegliche Schwierigkeit nach bekannten Verfahren hergestellt werden, (z. B. wie in Japanese Patent Kokai Publications No. Sho 63- 63649, Japanese Patent Kokai Publication No. Sho 62-53952 und Organic Reactions 8, 28 (1954) beschrieben).
Als Alternative kann das bevorzugte (R)-isomer der Verbindung der Formel IX, das ist die Verbindung der folgenden Formel IXa, stereoselektiv wie im folgenden Reaktionsschema bezüglich Verfahren D hergestellt werden. Verfahren D Stufe
In den obigen Formeln sind:
R1, R1', R1'' und R2 wie oben definiert;
steht X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom;
steht R9 für ein Phenylgruppe oder C1-C4-Alkylgruppe und
steht R10 für eine C1-C4-Alkylgruppe.
In Stufe D1 des obigen Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel XI mit einer Base behandelt (z. B. mit Butyllithium) um sie in das korrespondierende Metallsalz umzuwandeln. Dieses Metallsalz wird dann mit einer Säurehalidverbindung der Formel XII umgesetzt, um die Verbindung der Formel XIII zu ergeben. Diese Verbindung der Formel XIII wird dann in Stufe D2 mit einer Base umgesetzt (z. B. mit Lithiumdiisopropylamid) wonach die erhaltene Verbindung stereoselektiv mit der Verbindung der Formel XIV umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel XV zu erhalten. Diese Verbindung der Formel XV wird dann in Stufe D3 in die korrespondierende freie Säure der Formel XVI umgewandelt, z. B. durch katalytische Reduktion (die eine Reduktion sein kann, wie sie oben in Bezug auf die zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe angewendete katalytische Hydrierung beschrieben ist, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Holzkohle) oder durch Hydrolyse mit üblichen Mittel. In Stufe D4 wird diese freie Säure der Formel XVI mit einer Aminverbindung der Formel R1'H (II) in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B.: Diäthylcyanophosphonat und Triäthylamin) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel XVIII zu ergeben in der R1 für eine heterozyklische Gruppe steht, die über ein Stickstoffatom an die Karbonylgruppe gebunden ist. Als Alternative kann in Stufe D4 die freie Säure der Formel XVI in ihr Säurehalid umgewandelt werden, in dem sie mit einem Halogenierungsmittel, z. B.: Thionylchlorid, behandelt wird, wonach das Säurehalid mit einer Verbindung der Formel R1''-Mg-X (in der R1'' und X die oben angegebe Bedeutung aufweisen) in Gegenwart von Kadmiumchlorid, Zinkchlorid oder Kupfer(I)chlorid umgesetzt wird, wie dies in Organic Reactions 8, 28 (1954) beschrieben ist, um eine Verbindung der Formel XVIII zu erhalten, in der R1 für eine heterozyklische Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an die Karbonylgruppe gebunden ist. Endlich wird in Stufe D5 diese Verbindung der Formel XVIII hydrolysiert, um die gewünschte Verbindung der Formel IXa zu ergeben.
Aminosäuren der Formel XIX
die als Ausgangsmaterial verwendet werden können, lassen sich leicht nach der im folgenden Reaktionsschema von Verfahren E zusammengefaßten Vorgangsweise herstellen. Verfahren E Stufe
In den obigen Formeln haben R3, R10 und X die obige Bedeutung; und
R11 steht für eine aliphatische Acylgruppe, die vorzugsweise 2-6 C-Atome enthält und vorzugsweise eine Alkanoylgruppe wie eine Azetyl-Propionyl- oder Butyrylgruppe ist.
Somit wird in Stufe E1 die Verbindung der Formel XX mit einer Base (beispielsweise einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid) behandelt und dann wird das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel XXI umgesetzt, um eine Verbindung der Formel XXII zu ergeben. In Stufe E2 wird diese Verbindung der Formel XXII mit einer Säure (beispielsweise mit einer Mineralsäure wie Salzsäure) behandelt, um eine Verbindung der Formel XXI zu ergeben.
Eine Verbindung der Formel Xa kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIXa, wie unten angegeben, (die selbst durch Schützen der Aminogruppe einer Verbindung der Formel XIX hergestellt werden kann) mit einer Verbindung der Formel XXVIIIb in ähnlicher Weise, wie dies in Stufe A1 beschrieben ist, gefolgt vom Entfernen der Aminoschutzgruppe
In den obigen Formeln steht R12 für eine Aminoschutzgruppe und R3, R4 und R5 haben die oben angegebene Bedeutung.
Von den Verbindungen der Formel VIII kann das Isomer, das die bevorzugte Konfiguration aufweist, d. h. eine Verbindung der Formel VIIIa, stereoselektiv durch die Vorgangsweise hergestellt werden, die im folgenden Reaktionsschema von Verfahren F zusammengefaßt ist. Verfahren F Stufe
In den obigen Formeln haben R4, R5, R6, R10 , R12 und X die oben angegebene Bedeutung.
Unter Bezugnahme auf das obige Reaktionsschema wird in Stufe F eine Verbindung der Formel XXIII mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, reduziert, um eine Verbindung der Formel XXIV zu ergeben. Diese Verbindung wird anschließend in Stufe F2, oxidiert, z. B. mit einem Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex, und dann mit einem Lithium(niederalkyl)Azetylenkarbonat, z. B. bei einer Temperatur von -78ºC C bis 0ºC, um eine Verbindung der Formel XXV zu ergeben. In Stufe F3 wird diese Verbindung der katalytischen Reduktion unterworden, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff und Palladium - auf - Bariumsulfat, und die erhaltene Verbindung wird dann in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure erhitzt, um eine Verbindung der Formel XXVI zu ergeben. In Stufe F4 wird diese Verbindung der Formel XXVI mit einem Alkylhalid der Formel R5 - X (XXVII) in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid umgesetzt, um eine Verbindung der Formel XXVIII zu ergeben. Endlich wird diese Verbindung der Formel XXVIII in Stufe F5 mit einer Aminverbindung der Formel R6NH2 (XXIX) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel XXX zu ergeben aus der eine Aminoschutzgruppe in Stufe F6 entfernt wird, um die gewünschte Verbindung der Formel VIIIa zu ergeben.
Eine Verbindung der Formel XXVIIIb kann hergestellt werden durch Entfernen einer Aminoschutzgruppe aus einer Verbindung der Formel XXVIII (siehe Verfahren F) unter Anwendung irgendeiner der oben beschriebenen Reaktionen.
Ein Alternativverfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXVIII, in der R5 für eine Isopropylgruppe steht, d. h. eine Verbindung der Formel XXVIIIa wird im folgenden Reaktionsschema des Verfahrens G gezeigt. Verfahren G Stufe
In den obigen Formeln weisen
R4 und R12 die oben angegebene Bedeutung auf und
R13 steht für eine C1-C4 Alkylgruppe.
Die Reaktionsfolge umfaßt
Stufe G1: Das Umsetzen einer Verbindung der Formel XXVI (siehe Verfahren F) mit Azeton in Gegenwart einer Base wie Lithiumdiisopropylamid, um eine Verbindung der Formel XXXI zu ergeben;
Stufe G2: Das Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einem C1-C4 Alkyloxalylhalid wie Methyloxalylchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Triäthylamin, um eine Verbindung der Formel XXXII zu ergeben und
Stufe G3: Das Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einem Trialkylzinnhydrid wie Tributylzinnhydrid, um die gewünschte Verbindung der Formel XXVIIIa zu ergeben.

HEMMUNG DER RENINAKTIVITÄT

Die Fähigkeit verschiedener Verbindungen gemäß der Erfindung, die Aktivität von Renin zu hemmen, wurde nach dem folgenden Verfahren bestimmt, das im wesentlichen der Vorgangsweise von Kokubu et al (Hypertension, 5, 191-197 (1983)) entspricht.
Spezifisch wurde jede Testverbindung in 60% v/v wäßrigem Äthanol gelöst. Die Aktivität von menschlichem Renin in Gegenwart und Abwesenheit jeder Verbindung wurde unter Verwendung von Schafs-Angiotensinogen gemessen. Das Gesamtvolumen von 1 ml Assaymischung enthielt 0,1 mol/l Phosphatpuffer (pH 7,3), menschliches Renin (äquivalent zu 0,5 ng Angiotensin 1 pro ml pro min), Schafsangiotensinogen (äquivalent zu 200 ng Angiotensin I), 1 · 10 M Testverbindung, 6% v/v Äthanol und Angiotensinaseinhibitoren (10 mmol/l Natriumäthylendiamintetraazetat und 3,4 mmol/l 8-Hydroxychinolin). Die Mischung wurde 10 Min. lang bei 37ºC reagieren gelassen und dann wurde die Reaktion abgebrochen, indem das Reaktionsröhrchen 5 Min. in ein siedendes Wasserbad gestellt wurde. Die Mischung wurde dann abzentrifugiert und der Überstand (0,05-0,1 ml) wurde verwendet, um restliches Angiotensin I zu bestimmen.
Als Kontrolle wurde ein identischer Versuch durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Testverbindung weggelassen wurde. Aus den erhaltenen Werten wurde der Prozentsatz der Hemmung der Reninaktivität berechnet, der mittels jeder Testverbindung erzielt wurde. Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle 2 gezeigt, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Nummern der Beispiele identifiziert sind, die im folgenden ihre Herstellung beschreiben. Die angegebenen Werte sind die Mittelwerte aus 3 oder 4 Versuchen.

TABELLE 2

Testverbindung Hemmwirkung (%) gegen menschliches Renin (1 · 10 M) Verb. von Beisp. 1 95,2
Verb. von Beisp. 2 96,0
Verb. von Beisp. 3 93,1
Verb. von Beisp. 4 96,9
Verb. von Beisp. 5 95,6
Verb. von Beisp. 6 96,1
Verb. von Beisp. 8 96,2
Verb. von Beisp. 11 91,6
Verb. von Beisp. 14 95,7
Verb. von Beisp. 16 94,8.
Wie man aus den Ergebnissen der obigen Tabelle erkennt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentliche Hemmwirkung auf die Aktivität von menschlichem Renin auf und sind somit brauchbar bei der Diagnose, Prophylaxe und Therapie von Renin/Angiotensin-induziertem Bluthochdruck bei Menschen und anderen Tieren. Weiterhin wurde durch Blutplasma-Versuche gefunden, daß die Verbindungen bei oraler Verabreichung gut aus dem Verdauungstrakt aufgenommen werden, und dies wurde durch Tests an Seidenäffchen erhärtet. Weiterhin zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Tierversuchen bei Mäusen und Ratten eine geringere Toxizität. Alle diese Ergebnisse zeigen an, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen von bedeutendem therapeutischen und prophylaktischen Wert sind und daß, zum Unterschied von vielen verwandten Verbindungen, die bisher vorgeschlagen wurden, sie in der Praxis sowohl über den oralen Weg als auch über den herkömmlicheren parenteralen Weg verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu üblichen Dosierungsformen formuliert werden, gewöhnlich in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünner wie dies auf dem Fachgebiet bekannt ist. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen z. B. als Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup formuliert werden. Für die parenterale Verabreichung können sie zur Injektion in einer geeigneten Flüssigkeit oder Suppositorien formuliert werden. Die Dosierungsmenge variiert in Abhängigkeit sowohl vom Alter, den Symptomen und dem Körpergewicht des Patienten, als auch vom gewünschten Endresultat; für einen erwachsenen menschlichen Patienten kann gewöhnlich erwartet werden, eine Dosis von 0,01 mg-100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag zu verabreichen, wobei eine Einzeldosis oder mehrere Dosen verabreicht werden können.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, die die Herstellung verschiedener der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern, und den anschließenden Präparationen, (Präp.) die die Herstellung einiger der Ausgangsmateralien erläutern, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen.

Beispiel 1

(25,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl]-propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-a-lanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid

1(a) (2S,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6--cyclonexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid

Eine Mischung von 966 mg (2,51 mmol) (25,4S,5S)-5- (t-butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydrcxy-2-isopropyl-N-methylh-exanamid (hergestellt wie in Präp. 3 beschrieben) und 25 ml einer 4N- Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel aus der Mischung durch Destillation unter vermindertem Druck abgestrippt, und dem Rückstand wurde Diäthyläther zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde dann durch Abdampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Dieser Vorgang wurde 3 Mal wiederholt, wonach der endgültige Rückstand unter Abdampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden lang getrocknet wurde. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das getrocknete Material in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und 752 mg (2,76 mmol) N-(t-butoxycarbonyl)-3- (4-thiazolyl)-L-alanin wurden der Suspension zugegeben. 0,42 ml (2,77 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosponat (d. h. Diäthylcyanophosponat mit 95%iger Reinheit) und 0,77 ml (5,52 mmol) Triäthylamin wurden der Mischung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt (wobei eine 20 : 1 v/v-Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Eluens eingesetzt wurde) wobei 960 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 183-185ºC erhalten wurde.
[α]D20 = -40.0º (c = 0.43, methanol).
Elementaranalyse
C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub4;O&sub5;S·1/2H&sub2;O
ber.: C 59.21%; H 8.65%; N 10.23%; S 5.85%;
gef.: C 58.79%; H 7.22%; N 9.96%; S 5.59%.
IR Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1686, 1640.
Massenspektrum (m/e): 539 (M&spplus; + 1), 381, 127.

1(b) (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholino-carbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-a-lanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid

Eine Mischung aus 300 mg (0,56 mmol) (2S,4S,5S)-5- [N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 1a beschrieben) und 5 ml einer 4 N-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurde Diäthyläther zugefügt und die Mischung durch Abdampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Dieser Vorgang wurde 3 mal wiederholt. Nachdem der Endrückstand unter vermindertem Druck 8 Stunden lang getrocknet worden war, wurde das getrocknete Material in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend wurden der Suspension 170 mg (0,61 mmol) 2(R)-Benzyl- 3-(morpholinokarbonyl)propionsäure zugegeben. 0,09 ml (0,59 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosponat und 0,26 ml (1,86 mmol) Triäthylamin wurden anschließend der erhaltenen Mischung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde anschließend 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch präperative Dünnschichtchromatografie auf Silikagel gereinigt unter Verwendung einer 10 : 1 v/v Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Entwicklerlösungsmittel), um 281 mg (Ausbeute 72%) der Titelverbindung als weiße Kristalle zu erhalten, Fp = 83-86ºC.
[α]D20 = -38.0º (c = 0.5, methanol).
Elementaranalyse
C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub5;N&sub5;O&sub6;S·/2H&sub2;O:
ber.: C 62.85%; H 7.98%; N 9.91%; S 4.54%;
gef.: C 62.82%; H 3.08%; N 9.80%; S 4.52%.

Beispiel 2

(2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)-propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-a-lanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamid

2(a) (2S,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-N--butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamid

Eine Mischung aus 370 mg (0,87 mmol) (2S,4S,5S)-5- (t-butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- isopropyl-N-butylhexanainid (hergestellt wie in Präp. 4 beschrieben) und 5 ml einer 4N- Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang gerührt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Diäthyläther gemischt. Das Lösungsmittel wurde wiederum durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde 3 mal wiederholt und der Endrückstand im Vakuum 8 Stunden lang getrocknet. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wurde das getrocknete Material in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und 260 mg (0,96 mmol) N-(t-Butoxykarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin der Suspension zugegeben. Anschließend wurden 0,15 ml (0,99 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosphonat und 0,27 ml (1,94 mmol) Triäthylamin in dieser Reihenfolge der Suspension unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, wonach die Mischung 6 Stunden lang gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Rückstand durch Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt (unter Verwendung einer 20 : 1 v/v aus Methylenchlorid und Methanol als Eluens), um 470 mg (Ausbeute 93%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 201-203ºC zu erhalten.
[α]D20 = -43.7º (c = 1, methanol).
Elementaranalyse
C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub2;N&sub4;O&sub5;S:
ber.: C 62.04%; H 9.02%; N 9.65%; S 5.52%;
gef.: C 62.12%; H 9.07%; N 9.74%; S 5.69%.

2(b) (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl-L-ala-nyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamid

Eine Mischung aus 150 mg (0,26 mmol) (2S,4S,5S)-5- [N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl-L-alanyl]amino-N- butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 2a beschrieben) und 5 ml einer 4-N-Lösung aus Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther gemischt, der anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Diese Vorgangsweise wurde insgesamt 3 mal wiederholt. Der Endrückstand wurde im Vakuum 8 Stunden lang getrocknet und das getrocknete Material in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. 79 mg (0,29 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(morpholinokarbonyl)propionsäure wurden anschließend der Suspension zugefügt. Danach wurden 0,04 ml (0,26 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosponat und 0,12 ml (0,86 mmol) Triäthylamin in dieser Reihenfolge der Mischung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Anschließend wurde die Mischung 8 Stunden lang gerührt wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silikagel gereinigt (unter Verwendung einer 10 : 1 v/v Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Entwicklerlösungsmittel) um 138 mg (Ausbeute 72%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 161-163ºC zu erhalten.
[α]D20 = -40.4º (c = 0.5, methanol).
Elementaranalyse
C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub1;N&sub5;O&sub6;S· 1/2H&sub2;O:
ber.: C 64.14%; H 8.34%; N 9.35%; S 4.28%;
gef.: C 64.39%; H 8.07%; N 9.35%; S 4.29%.

Beispiel 3

(2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thia-zolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid

Die in Beispiel 1b beschriebene Vorgangsweise wurde wiederholt, wobei jedoch 200 mg (0,37 mmol) (2S,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 1a beschrieben) und 137 mg (0,45 mmol) 2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 188 mg (Ausbeute 70%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp 128-130ºC zu erhalten.
[α]D20 = -37.6º (c = 0.5, methanol).
Elementaranalyse
C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub7;S·H&sub2;O:
ber.: C 61.18%; H 7.97%; N 9.39%; S 4.30%;
gef.: C 61.43%; H 7.83%; N 9.31%; S 4.21%.
Massenspektrum (m/e): 728 (M&spplus; + 1), 290, 121.

Beispiel 4

(2S,4S,5S)-N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-5-{N-(2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)-propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}aminohexanamid

Die in Beispiel 2b beschriebene Vorgangsweise wurde wiederholt, wobei jedoch 300 mg (0,52 mmol) (2S,4S,5S)- 5-[N-(t-btitoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 2a beschrieben) und 175 mg (0,57 mmol) 2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 332 mg (Ausbeute 83%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 152-154ºC zu erhalten.
[α]D20 = -37.4º (c = 0.5, methanol).
Elementaranalyse
C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub3;N&sub5;O&sub7;S:
ber.: C 63.95%; H 8.25%; N 9.09%; S 4.16%;
gef.: C 63.66%; H 8.43%; N 9.10%; S 4.22%.

Beispiel 5

(2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)-propionyl]-3-(4-thiazolyl]-L-a-lanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid

5(a) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6--cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid

Eine Mischung aus 200 mg (0,56 mmol) (2R,4S,5S)-5 (t-butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N- dimethylhexanamid (hergestellt wie in Präp. 5 beschrieben) und 4 ml einer 4-N-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Benzol gemischt; Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgangsweise wurde insgesamt 3-mal wiederholt. Nach dem Trocknen des Endrückstands im Vakuum während 8 Stunden wurde das getrocknete Material 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend wurden 150 mg (1,68 mmol) N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin zur Suspension zugefügt. Danach wurden 0,1 ml (0,67 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosphonat und 0,23 ml (1,68 mmol) Triäthylamin der Mischung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Anschließend wurde die Mischung 15 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Reaktionslösungsmittel von der Mischung durch Destillation unter vermindertem Druck abgestrippt und der Rückstand mit Wasser gemischt. Der sich absetztende Niederschlag wurde durch Filtern gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dann wurde er in Methylenchlorid aufgelöst und die erhaltene Lösung unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 260 mg der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver mit einem
Fp = 158-160ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub5;S:
ber.: C 58.80%; H 8.29%; N 10.97%; S 5.28%;
gef.: C 58.86%; H 8.41%; N 10.67%; S 5.25%.

5(b) (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholino-carbanyl)propionyl-3-(4-thiazolyl)-L-al-anyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid

Eine Mischung aus 110 mg (0,215 mmol) (2R,4S,5S)-5- [N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid (hergestellt wie oben bei Stufe a beschrieben) 2 ml Methanol und 2 ml einer 4 N-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol gemischt und das Lösungsmittel aus der Mischung durch Destillation unter vermindertem Druck abgestrippt, danach wurde dieser Vorgang 3-mal wiederholt und der Endrückstand im Vakuum 8 Stunden lang getrocknet.
Das getrocknete Material wurde anschließend in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und 69,5 mg (0,215 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure wurden der Suspension zugefügt. 0,042 ml (0,258 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosponat und 0,12 ml (0,86 mmol) Triäthylamin wurden der Mischung hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silikagel gereinigt (unter Verwendung einer 10 : 1 v/v Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Entwicklerlösungsmittel) um 50 mg der Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub1;N&sub5;O&sub6;S·3 H&sub2;O:
ber.: C 58.07%; H 7.94; N 9.67; S 4.43%;
gef.: C 57. 71; H 7.56; N 9.19%; S 4.40%.

Beispiel 6

(2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)-propionyl]-3-(4-triazolyl)-L-a-lanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

6(a) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-N--butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

Eine Mischung aus 220 mg (0,552 mmol) (2R,4S,5S)-5- (t-butoxycarbonyl)amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy 2-methylhexanamid hergestellt wie in Präp. 6 beschrieben,) und 5 ml einer 4-N-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wonach der Rückstand mit Benzol gemischt wurde; Die Mischung wurde anschließend wiederum durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Diese Vorgangsweise wurde insgesamt 3-mal wiederholt. Der Endrückstand wurde 8 Stunden lang im Vakuum getrocknet. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das getrocknete Material in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und der erhaltenen Suspension 0,15 g (0,552 mmol) N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin zugefügt. Dann wurden 0,11 ml (0,662 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosphonat und 0,23 ml Triäthylamin unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre der Mischung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 14 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Wasser gemischt. Der sich absetzende Niederschlag wurde durch Filtern gesammelt und mit Wasser gewaschen.
Dann wurde er in Methylenchlorid aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther angerieben, um 243 mg der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver mit einem Fp = 172-174ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub8;N&sub4;O&sub5;S:
ber.: C 60.84%; H 8.75%; N 10.14%; S 5.80%;
gef.: C 60.51%; H 8.75%; N 10.13%; S 6.02%.

6(b) (2R,4S,5S)-5-{(N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholino-carbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L--alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

Eine Mischung aus 230 mg (0,416 mmol) (2R,4S,5S)-5- [N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl-L-alanyl]amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid (hergestellt wie im Beispiel 6a beschrieben) und 5 ml einer 4N-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang gerührt. Dann wurde die Mischung durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Benzol gemischt; Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diese Vorgangsweise wurde insgesamt 3 Mal wiederholt. Nachdem der Endrückstand 8 Stunden lang im Vakuum getrocknet worden war, wurde er in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Dann wurden der Suspension 120 mg (0,416 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure zugegeben. Anschließend wurden 82 ul (0,499 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosphonat und 0,23 mml (1,664 mmol) Triäthylamin der Mischung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, wonach die Mischung 15 Stunden lang gerührt wurde. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Wasser gemischt um einen Niederschlag absetzen zu lassen. Dieser wurde durch Filtern gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dann wurde der Niederschlag in Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Diisopropyläther angerieben um 138 mg der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver mit einem Fp = 162-163ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub6;S·0.5 H&sub2;O:
ber.: C 63.31%; H 8.11%; N 9.71%; S 4.45%;
gef.: C 63.30%; H 8.06%; N 9.92%; S 4.65%.

Beispiel 7

(2R,4S,5S)-N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5-{N-[2(R)-(4-methoxybenzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 200 mg (0,36 mmol) (2R,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 6a beschrieben) und 110 mg (0,36 mmol) 2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl) propionsäure eingesetzt wurden um 158 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Fp = 130-132ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub9;N&sub5;O&sub7;S:
ber.: C 63.13%; H 8.02%; N 9.44%; S 4.32%;
gef.: C 62.81%; H 8.11%; N 9.29%; S 5.06%.

Beispiel 8

(2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)propionyl]-3-(4-th-iazolyl)-L-alanyl}-amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 170 mg (0,308 mmol) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl]amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 6a beschrieben), und 96 mg (0,308 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 148 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Fp = 111-113ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub9;N&sub5;O&sub5;5:
ber.: C 67.62%; H 7.97%; N 9.39%; S 4.30%;
gef.: C 67.33%; H 8.04%; N 9.53%; S 4.30%.

Beispiel 9

(2R,4S,5S)-5-{N-(2(R)-Benzyl-3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4--thiazolyl)-L-alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 170 mg (0,31 mmol) (2R,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 6a beschrieben), und 94 mg (0,308 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 149 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Fp = 116-118ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub3;N&sub5;O&sub5;S:
ber.: C 66.72%; H 8.60%; N 9.49%; S 4.34%;
gef.: C 66.10%; H 8.59%; N 9.57%; S 4.84%.

Beispiel 10

(2R,4S,5S)-5-{N-(2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)-propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-a-lanyl}amino-6-cyclohexyl-N-hexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

10(a) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6--cyclohexyl-N-hexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

Eine Mischung aus 412 mg (0,96 mmol) (2R,4S,5S)-5- (t-butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-N-hexyl-4-hydroxy- 2-methylhexanamid (hergestellt wie in Präp. 7 beschrieben), und 8,0 ml einer 4N-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Benzol gemischt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diese Vorgangsweise wurde insgesamt 3 mal wiederholt und der Endrückstand im Vakuum 8 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Material wurde dann in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und der erhaltenen Suspension 289 mg (1,06 mmol) N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanin zugefügt. Anschließend wurden in dieser Reihenfolge 0,17 ml (1,06 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosphonat und 0,6 ml (4,3 mmol) Triäthylamin unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre der erhaltenen Mischung zugefügt und die Mischung 15 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, wonach der Rückstand mit Wasser gemischt wurde und die sich abscheidenden Kristalle durch Filtern gesammelt wurden. Anschließend wurden die Kristalle in Methylenchlorid aufgelöst und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther angerieben, um 465 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Fp = 156-158ºC zu ergeben.

10(b) (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholino-carbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl-L-al-anyl}amino-6-cyclohexyl-N-hexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 200 mg (0,344 mmol) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl]amino-6-cyclohexyl-N-hexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 10a beschrieben), und 105 mg (0,38 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 110 mg der Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub1;N&sub5;O&sub6;S:
ber.: C 64.92%; H 8.31%; N 9.46%; 5 4.33%;
gef.: C 64.26%; H 8.31%; N 9.50%; S 4.55%.

Beispiel 11

(2R,4S,5S)-N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5-{N-[2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)-propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-methyl-hexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 150 mg (0,27 mmol) (2R,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 6a beschrieben), und 92 mg (0,27 mmol) 2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 146 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Fp = 112- 114ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
O&sub4;&sub3;H&sub6;&sub1;N&sub5;O&sub6;S:
ber.: C 66.55%; H 7.92%; N 9.02%; S 4.13%;
gef.: C 66.31%; H 7.74%; N 9.16%; S 4.01%.

Beispiel 12

(2R,4S,5S)-N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5-{N-[2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(4-methylpiperazinocarbonyl)-propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-methyl-hexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 150 mg (0,27 mmol) (2R,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 6a beschrieben), und 93 mg (0,27 mmol) 2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(4-methylpiperazinocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 32 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Fp = 125- 126ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub2;N&sub6;O&sub6;S:
ber.: C 63.63%; H 8.28%; N 11.13%; S 4.25%;
gef.: C 63.29%; H 8.01%; N 10.98%; S 3.98%.

Beispiel 13

(2R,4S,5S)-N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5-{N-[2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(piperidinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 150 mg (0,27 mmol) (2R,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl-L-alanyl]amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid (hergestellt wie in 6a beschrieben), und 86 mg (0,28 mmol) 2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(piperidinocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 47 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Fp = 120-122ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub1;N&sub5;O&sub6;S:
ber.: C 64.93%; H 8.31%; N 9.46%; S 4.33%;
gef.: C 64.75%; H 8.56%; N 9.23%; S 4.19%.

Beispiel 14

(2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)propionyl]-3-(4-th-iazolyl)-L-alanyl}-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid

Die in Beispiel 5b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 250 mg (0,49 mmol) (2R,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 5a beschrieben), und 156 mg (0,5 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 172 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 121-123ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub3;N&sub5;O&sub5;S·1/2H&sub2;O:
ber.: C 65.74%; H 7.64%; N 9.83%; S 4.50%; gef.: C 65.77%; H 7.47%; N 9.90%; S 4.24%.

Beispiel 15

(2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)propionyl]-3-(4-th-iazolyl)-L-alanyl}-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methyl-hexanamid

Die in Beispiel 1b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 260 mg (0,48 mmol) (2S,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 1a beschrieben), und 150 mg (0,48 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 190 mg der Titel Verbindung als weißes Pulver mit einem Fp = 125-127ºC zu
Elementaranalyse
C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub5;S:
ber.: C 67.27%; H 7.85%; N 9.57%; S 4.38%;
gef.: C 67.02%; H 7.92%; N 9.48%; S 4.17%.

Beispiel 16

(2S,4S,5S)-5-{N-[2 R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)propionyl)-3-(4-thiazol-yl)-L-alanyl}-amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-hexanamid

Die in Beispiel 2b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 280 mg (0,48 mmol) (2S,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-N- butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 2a beschrieben), und 150 mg (0,48 mmol) 2 (R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 187 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Fp = 155-156ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub4;&sub4;H&sub6;&sub3;N&sub5;O&sub5;S·1/2 H&sub2;O:
ber.: V 67.49%; H 8.24%; N 8.94%; 4.09%;
gef.: C 67.74%; H 8.17%; N 8.93%; S 4.08%.

Beispiel 17

(2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)propionyl]-3-(4-th-iazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isobutyl-2-methyl-hexanamid

17(a) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6--cyclohexyl-4-hydroxy-N-isobutyl-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 5a beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 300 mg (0,753 mmol) (2R,4S,5S)-5-(t-butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-N-isobutyl-2-methylhexanamid (hergestellt wie in Präp. 17 beschrieben), und 210 mg (0,753 mmol) N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin eingesetzt wurden, um 320 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver mit einem Fp = 178-180ºC zu ergeben.

17(b) (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thi-azolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydraxy-N-isobutyl-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 300 mg (0,543 mmol) (2R,4S,5S)-5--[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isobutyl-2- methylhexanainid (hergestellt wie in Beispiel 17a beschrieben), und 170 mg (0,543 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 216 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver mit einem Fp = 118-120ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub9;N&sub5;O&sub5;S:
ber.: C 67.62%; H 7.97%; N 9.39%; S 4.30%;
gef.: C 67.50%; H 8.16%; N 9.18%; S 4.13%.

Beispiel 18

(2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)propionyl]-3-(4-th-iazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-N-propylhexanamid

18(a) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6--cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-N-propylhexanamid

Die in Beispiel 5a beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 280 mg (0,728 mmol) (2R,4S,5S)-5-(t-butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-methyl-N-propylhexanamid (hergestellt wie in Präp. 18 beschrieben), und 204 mg (0,75 mmol) N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin eingesetzt wurden, um 306 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Fp = 182-184ºC zu ergeben.

18(b) (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thi-azoyo)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-N-propylhexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 252 mg (0,468 mmol) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-N-propylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 18a beschrieben), und 152 mg (0,488 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 111 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver mit einem Fp = 115-118ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub5;S:
ber.: C 67.27%; H 7.85%; N 9.57%; S 4.38%;
gef.: C 66.97%; H 8.10%; N 9.30%; S 4.42%.

Beispiel 19

(2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)propionyl]-3-(4-th-iazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

19(a) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6--cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 5a beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 321 mg (0,87 mmol) (2R,4S,5S)- 5-(t-butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy- 2-methylhexanamid (hergestellt wie in Präp. 19 beschrieben), und 242 mg (0,89 mmol) N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin eingesetzt wurden, um 344 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 179-181ºC zu ergeben.

19(b) (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl-3-(4-thia-zolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy-2-methyl-hexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 325 mg (0,62 mmol) (2R,4S,5S)- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl-L-alanyl]amino- 6-cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid (hergestellt wie in Beispiel 19a beschrieben), und 200 mg (0,64 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 129 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 148-150ºC zu ergeben.
Elementaranalsye
C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub5;N&sub5;O&sub5;S:
ber.: C 66.92%; H 7.72%; N 9.75%; S 4.47%;
gef.: C 66.74%; H 7.64%; N 9.68%; S 4.30%.

Beispiel 20

(2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)propionyl]-3-(4-th-iazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isopropyl-2-methyl-hexanamid

20(a) (2R,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6--cyclohexyl-4-hydroxy-N-isopropyl-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 5a beschriebene Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 180 mg (0,47 mmol) (2R,4S,5S)- 5-(t-butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N- isopropyl-2-methylhexanamid (hergestellt durch Umsetzen von (3R,5S)-5-[(1S)-1-(t- Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexyl-äthyl]-3-methyldihydrofuran-2(3H)-on, wie in Präp. 2 beschrieben, mit Isopropylamin gemäß der in Präp. 19 beschriebenen Vorgangsweise), um 185 mg der Titelverbindung mit einem Fp = 185-187ºC zu ergeben.

20(b) (2R,4S,5S)-5-{(N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-th-iazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isopropyl-2-methylhexanamid

Die in Beispiel 6b beschriebenen Vorgangsweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 170 mg (0,32 mmol) (2R,4S,5S),- 5-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isopropyl-2-methylhexanamid hergestellt wie in Beispiel 20 a beschrieben), und 98,4 mg (0,32 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure eingesetzt wurden, um 108 mg der Titelverbindung mit einem Fp = 142-144ºC zu erhalten.
Elementaranalyse
C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub5;S:
ber.: C 67.27%; H 7.85%; N 9.57%; S 4.38%;
gef.: C 67.08%; H 7.90%; N 9.44%; S 4.22%.

Beispiel 21

(2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)-propionyl]-3(4-thiazolyl)-L-al-anyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid

21(a) (3R,5S)-5-[(1S)-1-(N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl-3--(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-2-cyclohexylethyl]-3-methyldihydrofuran-2(3H)-on

Eine Mischung aus 1,7 g (3,64 mmol) (3R,5S)-5- {(1S)-1-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl]amino-2-cyclohexylethyl}-3-methyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 25 beschrieben, und 20 ml einer 4-n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 60 Min. lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurde Diäthyläther zugegeben und die erhaltene Mischung durch Abdampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Diese Vorgangsweise wurde insgesamt 3 mal wiederholt. Nachdem der Endrückstand unter vermindertem Druck 8 Stunden lang getrocknet worden war, wurden die getrockneten Materialien in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. 1,11 g (4,0 mmol) 2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure wurden dann der Suspension zugefügt, wonach 0,71 ml (4,37 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosphonat und 2,0 ml (14,56 mmol) Triäthylamin der erhaltenen Mischung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben wurden. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch Titeldrucksäulenchromatografie auf Silikagel gereinigt (unter Verwendung von Äthylacetat als Eluens), um 1,43 g der Titelverbindung als farbloses amorphes Produkt zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub6;N&sub4;O&sub5;S·1/2H&sub2;O:
ber.: C 63.04%; H 7.31%; N 8.65%; S 4.95%;
gef.: C 63.28%; H 7.38%; N 8.54%; S 4.70%.

21(b) (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholino-carbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-a-lanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid

Eine Lösung von 200 mg (0,313 mmol) (3R,5S)-5- [(1S)-1-{N-[2(R)-benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-cyclohexylethyl]-3-methyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 21a oben beschrieben) in 2 ml Methanol wurde unter Eiskühlung 2,5 ml einer 40 Vol.%igen Lösung von Methylamin in Methanol zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Am Ende dieser Zeitspanne wurde jeder Überschuß an Methylamin und Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 4 ml Äthylacetat aufgelöst und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle abschieden. Diese wurden durch Filtern gesammelt, um 150 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 130- 132ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub1;N&sub5;O&sub6;S:
ber.: C 62.75%; H 7.67%; N 10.45%; S 4.79%;
gef.: C 62.74%; H 7.78%; N 10.25%; S 4.79%.

Präparation 1

(3S,5S)-5-[(1S)-1-(t-Butoxycarbonyl)amino-2-cyclo-hexylethyl]-3-isop-ropyldihydrofurofuran-2(3H)-on

1(a) (3S,5S)-5-[(1S)-1-(t-Butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl]-3-(1-hy-droxy-1-methylethyl)dihydro-furan-2(3H)-on

15,81 ml (25,3 mmol) Butyllithium (als 1,6 M-Lösung in Hexan) wurden bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von 3,55 ml (25,3 mmol) Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung 30 Min. lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 3,58 g (11,5 mmol) (5S)-5-t(1S)-1-(t-Butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexyl-äthyl]dihydrofuran-2(3H)-on in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran der Mischung zugefügt und die Mischung bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt. 1,86 ml (25,3 mmol) durch Destillation gereinigtes Azeton wurde der Mischung zugefügt und die Mischung anschließend weitere 2 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten, wässerigen Ammonchloridlösung gemischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde in der Reihenfolge mit einer 10 gew/vol%igen wässerigen Zitronensäurelösung, mit Wasser und mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, wonach sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldrucksäulenchromatografie auf Silikagel gereinigt (wobei eine 1 : 1 vol/vol-Mischung aus Hexan und Diäthyläther als Eluens verwendet wurde). Die aus den weniger polaren Fraktionen erhaltene Titelverbindung wurde als weiße Kristalle mit einem Fp = 123-125ºC isoliert und die erhaltene Menge betrug 3,65 g (Ausbeute 86%).
[α]D20 = -20.6º (c = 1, methanol).
Elementaranalasye
C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub5;NO&sub5;:
ber.: C 65.01%; H 9.55%; N 3.79%;
gef.: C 65.01%; H 9.62%; N 3.91%.
Massenspektrum (m/e): 369 (M&spplus;), 226, 170, 126.
Das Diastereomer der Titelverbindung, das die 3R- Konfiguration aufwies, wurde aus den polareren Fraktionen als weiße Kristalle mit einem Fp = 141-143ºC gewonnen und die erhaltene Menge betrug 290 mg (Ausbeute 7%).
[α]D20 = -30.4º (c = 1, methanol).
Elementaranalyse
C&sub2;&sub0;OH&sub3;&sub5;NO&sub5;:
ber.: C 65.01%; H 9.55%; N 3.79%;
gef.: C 64.99%; H 9.66%; N 3.91%.
Massenspektrum (m/e): 369 (M&spplus;), 226, 170, 126.

1(b) (3S,5S)-5-[(1S)-1-(t-Butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl-3-isopro-pyldihydrofuran-2(3H-on

1,62 ml( 11.6 mmol) Triäthylamin und 5 mg 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin wurden einer Lösung von 12,15g, (5,82 mmol) (3S,5S)-5-t(1S)-1-(t-butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl]-3-(1-hydroxy-1-methylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on in 20 mmol wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. 1,07 ml (11,6 mmol) Methyloxalylchlorid wurden anschließend der Mischung unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre zugetropft, wonach die Mischung 2 Stunden lang gerührt wurde. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthylazetat gemischt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, wonach er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand durch Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt (wobei eine 1 : 4 v/v Mischung aus Äthylacetat und Hexan als Eluens verwendet wurde) um 2,61 g einer Oxalylesterverbindung zu ergeben (Ausbeute 99%).
2,37 g (5,20 mmol) dieses Oxalylesters wurden in 30 ml Toluol aufgelöst und 2,61 g (8,97 mmol) Tributylzinnhydrid und 4,27 mg (2,60 mmol) Azobis (Isobutyronitril) der erhaltenen Lösung zugegeben. Dann wurde die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt (wobei eine 6 : 1 v/v Mischung aus Hexan und Äthylacetat als Eluens verwendet wurde), gefolgt vom Umkristallisieren aus Hexan, um 1,39 g (Ausbeute 76%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 114- 116ºC zu erhalten.
[α]D20 = -25.0º (c = 1, methanol).
Elementaranalyse
C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub5;NO&sub4;:
ber.: C 67.95%; H 9.98%; N 3.96%;
gef.: C 67.63%; H 9.92%; N 4.07%.
Massenspektrum (m/e): 353 (M&spplus;), 170, 126.

Präparation 2

(3R, 5S)-5-[(1S)-1-(t-Butoxycarbonyl)amino-2-cyclo-hexylethyl]-3-methyldi-hydrofuran-2(3H)-on

2,83 ml (7,07 mmol) Butyllithium (als 2,5 M-Lösung in Hexan) wurden bei -78ºc und unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von 0,99 ml (7,07 mmol) Diisopropylamin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde dann bei der selben Temperatur 30 Min. lang gerührt, wonach eine Lösung von 1,0 g (3,2 mmol) (5S)-5-[(1S)-1-(t-butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl] dihydrofuran-2(3H)-on in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Die Mischung wurde dann bei -78ºC 30 Min. lang gerührt, wonach 0,44 ml (7,07 mmol) Methyljodid tropfenweise zugegeben wurden. Dann wurde die Mischung bei der selben Temperatur 1,5 Stunden lang stehen gelassen wonach sie mit einer gesättigten wässerigen Ammonchloridlösung gemischt und dann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silikagel gereinigt ( wobei eine 8 : 1 v/v Mischung aus Hexan und Äthylacetat als Eluens verwendet wurden), um ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hexan angerieben um das Produkt zu kristallisieren, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, um 0,69 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 80-82ºC zu erhalten.
Elementaranalyse
C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub4;:
ber.: C 66.43%; H 9.60%; N 4.30%;
gef.: C 66.24%; H 9.67%; N 4.38%.

Präparation 3

(2S,4S,5S)-5-(t-Butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopro-pyl-N-methylhexanamid

Gasförmiges Methylamin wurde in eine Lösung von 1,33 g 3,76 mmol) (3S,5S)-5-[(1S)-1-(t-butoxy-carbonyl)amino-2 cyclohexylethyl)-3-isopropyldihydro-furan-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 1 beschrieben) in 10 ml Methanol eingebracht, um Sättigung unter Eiskühlung zu erzielen. Anschließend wurde das Reaktionsgefäß dicht mit einem Stopfen verschlossen und über Nacht stehen gelassen. Am Ende dieser Zeitspanne wurde dieses Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert,um 1,32 g (Ausbeute 91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 154-157ºC zu erhalten.
[α]D20 = -42.0º (c = 0.75, methanol).
Elementaranalyse
C&sub2;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub4;:
ber.: C 65.59%; H 10.48%; N 7.28%;
gef.: C 65.88%; H 10.28%; N 7.24%.
IR Absorptionsspektrum (KBr) ηmax cm&supmin;¹:
1666, 1629 cm&supmin;¹.
Massenspektrum (m/e): 385 (M&spplus; + 1), 158.

Präparation 4

(2S,4S,5S)-5-(t-Butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopro-pyl-N-butylhexanamid

Eine Mischung aus 890 mg (2,52 mmol) (3S,5S)-5- [(1S)-1-(t-butoxycarbonyl)amino-2cyclohexylethyl]-3- isopropyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 1 beschrieben) und 2,5 ml (25,3 mmol) Butylamin wurde 4 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde ein Butylaminüberschuß durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde durch Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt (Unter Verwendung einer 20 : 1 v/v-Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Eluens), gefolgt vom Umkristallisieren aus Diisopropyläther, um 1,05 g (Ausbeute 98%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 115-118ºC zu erhalten.
[α]D20 = -34.9º (c = 1, methanol).
Elementaranalyse
for C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4;:
ber.: C 67.57%; H 10.87%; N 6.57%;
gef.: C 67.22%; H 10.88%; N 6.73%.
IR Absorptionsspektrum (KBr) ηmax cm&supmin;¹: 1678, 1620 cm&supmin;¹.
Massenspektrum (m/e): 427 (M&spplus; +1), 200.

Präparation 5

(2R,4S,5S)-5-(t-Butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2N-dimet-hylhexanamid

Gasförmiges Methylamin wurde in eine Lösung aus 0,2 g (0,615 mmol) (3R,5S)-5-[(1S)-1-(t-butoxy-carbonyl)amino-2- cyclohexylethyl]-3-methyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 2 beschrieben) in 6 ml Methanol 3 Min. lang eingebracht, wonach die Mischung 3 Stunden lang stehen gelassen wurde. Anschließend wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Hexan angerieben, um 0,23 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 144-145ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;:
ber.: C 63.21%; H 10.19%; N 7.76%;
gef.: C 63.28%; H 10.36%; N 7.72%.

Präparation 6

(2R,4S,5S)-5-(t-Butoxycarbonyl)amino-N-butyl-6-cyclo-hexyl-4-hydroxy--2-methylhexanamid

Eine Mischung aus 0,4 g (1,23 mmol) (3R,5S)-5-[(1S)- 1-(t-butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl]3-methyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 2 beschrieben) und 6 ml Butylamin wurden unter Rühren 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, wonach der Rückstand durch Säulenchromatografie über Silikagel gereinigt wurde ( unter Verwendung von Äthylacetat als Eluens) um 0,48 g der Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben.

Präparation 7

(2R,4S,5S)-5-(t-Butoxycarbonyl)amino-6-cyclonexyl-N-hexyl-4-hydroxy--2-methylhexanamid

Eine Mischung aus 450 mg (1,38 mmol) (3R,5S)-5- [(1S)-1-(t-butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl]-3- methyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 2) und 10 ml Hexylamin wurde unter Rühren 2,2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, wonach der Rückstand durch Säulenchromatografie über Silikagel gereinigt wurde (Unter Verwendung einer 1 : 2 v/v-Mischung von Cyclohexan und Athylacetat als Eluens), um 443 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle zu erhalten.

Präparation 8

(4S)-(-)-4-Benzyl-N-(3-phenylpropionyl)-2-oxazolidinon

48,1 ml (77 mmol) Butyllithium (als 1,6 M-Lösung in Hexan wurde bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise einer Lösung von 12,41 g (70 mmol) (4 S)-(-)- 4-Benzyl-2-oxazolidinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung 30 Min. lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde eine Lösung von 13,0 g (77 mmol) 3-Phenylpropionylchlorid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran der Mischung langsam zugetropft und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gemischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silikagel gereinigt (unter Verwendung einer 1 : 4 v/v-Mischung von Äthylacetat und Hexan als Eluens), um 16,8 g (Ausbeute 78%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 92-95ºC zu erhalten.
Elementaranalyse
C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub3;:
ber.: C 73.77%; H 6.19%; N 4.53%;
gef.: C 73.57%; H 6.28%; N 4.41%.
Massenspektrum (m/e): 309 (M&spplus;).

Präparation 9

(4S)-(-)-4-Benzyl-N-[2(R)-benzy1-3-(benzyloxycarbonyl)-propionyl]-2--oxazolidinon

2,91 ml (20,8 mmol) Diisopropylamin und 13,40 ml (21,4 mmol) Butyllithium (als 1,6 M-Lösung in Hexan) wurden bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung 30 Min. lang gerührt. Eine Lösung von 5,35 g (17,3 mmol) (4S)-(-)-4-Benzyl-N-(3-phenylpropionyl)-2- oxazolidinon in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde der erhaltenen Mischung zugefügt und die Mischung bei der selben Temperatur eine Stunde lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde eine Lösung von 5,74 ml (36,2 mmol) Benzylbromazetat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise der Mischung zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde der Mischung eine gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung zugegeben und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt (unter Verwendung einer 1 : 5 v/v-Mischung von Äthylacetat und Hexan als Eluens), um 5,47 g (Ausbeute 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
Massenspektrum (m/e): 457 (M&spplus;)

Präparation 10

(4S)-(-)-4-Benzyl-N-2(R)-benzyl-3-(morpholinocarbonyl)-propionyl]-2--oxazolidinon

Eine Lösung von 5,10 g (11,1 mmol) (4S)-(-)-4-benzyl-N- [2(R)-benzyl-3-(benzyloxycarbonyl)-propionyl]-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Präp. 9 beschrieben) in 100 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart von 500 mg 10% gew/gew Palladium-auf- Holzkohle 3 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde der Katalysator durch Abfiltern entfernt und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Anschließend wurden in dieser Reihenfolge 1,16 ml (13,3 mmol) Morpholin, 2,02 ml (13,3 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosphonat und 1,86 ml (13,3 mmol) Triäthylamin der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt (unter Verwendung einer 1 : 1 v/v-Mischung aus Äthylacetat und Hexan als Lösungsmittel), um 3,90 g (Ausbeute 80%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 56-59ºC zu erhalten.
Elementaranalyse
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;:
ber.: C 68.79%; H 6.47%; N 6.42%;
gef.: C 68.59%; H 6.75%; N 6.50%.

Präparation 11

2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure

711 mg (16,9 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat wurden unter Eiskühlung einer Lösung von 3,70 g (8,5 mmol) (4S)-(-)- 4-benzyl-N-[2(R)-benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-2- oxazolidinon (hergestellt wie in Präp. 10 beschrieben), in einer Mischung von 80 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung bei der selben Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Tetrahydrofuran aus der Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck abgestrippt und der Rückstand mit einer 10% gew/vol- Natriumhydroxidlösung gemischt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und anschließend wiederum mit Methylenchlorid extrahiert. Die letzteren Methylenchloridextrakte wurden gepoolt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destilation unter vermindertem Druck eingeengt um 1,75 g (Ausbeute 75%) der Titelverbindung als weiße, ölige Substanz zu ergeben.
Massenspektrum (m/e) : 277 (M&spplus;=.

Präparation 12

4(S)-Isopropyl-3-(3-phenylpropionyl)-2-oxazolidinon

68,3 ml (0,11 mol) Butyllithium (als 1,6 M-Lösung in Hexan) wurden bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise einer Lösung von 11,75 g (91,0 mmol) 4(S)-Isopropyl-2-oxazolidinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt; Die Mischung wurde anschließend 30 Min. lang gerührt und anschließend wurde der Mischung eine Lösung von 18,41 g (0,11 mol) Phenylpropionylchlorid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb einer Zeitspanne von 10 Min. zugefügt. Dann wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt, wonach sie mit einer gesättigten wässerigen Ammonchloridlösung gemischt und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt (unter Verwendung einer 1 : 3 v/v-Mischung aus Äthylacetat und Hexan als Eluens), gefolgt vom Umkristallisieren aus Diisopropyläther, um 20,12 g (Ausbeute 85%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 62-63ºC zu ergeben.
[α]D20 = +71.40º (c = 1, chloroform).
Elementaranalsye
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub3;:
ber.: C 68.94%; H 7.33%; N 5.36%;
gef.: C 68.89%; H 7.12%; N 5.43%.
Massenspektrum (m/e): 261 (M&spplus;), 130, 104, 91.

Präparation 13

3-[2(R)-Benzyl-3-(benzyloxycarbonyl)propionyl]-4(S)-isopropyl-2-oxaz-olidinon

22,50 ml (36,0 mmol) Butyllithium (als 1,6 M-Lösung in Hexan) wurden tropfenweise, bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre, einer Lösung von 5,05 ml (36,0 mmol) Diisopropylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung 30 Min. lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde eine Lösung von 7,84 g (30,0 mmol) 4(S)-Isopropyl-3-(3-phenyl-1-oxopropyl)-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Präp. 12 beschrieben) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran der Mischung tropfenweise zugesetzt. Anschließend wurde die Mischung eine Stunde lang gerührt und anschließend 14,26 nl (90,0 mmol) Benzylbromazetat zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt und die Temperatur der Reaktionsmischung dabei zu Raumtemperatur zurückkehren gelassen. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen Ammonchloridlösung gemischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgestrippt. Der Rückstand wurde durch Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt (unter Verwendung einer 1 : 3 v/v Mischung aus Äthylacetat und Hexan als Eluens) gefolgt von Umkristallisieren aus Diisopropyläther, um 9,05 g (Ausbeute 74%) der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 118-120ºC zu ergeben.
[α]D20 = +86.6º (c = 1, chloroform).
Elementaranalyse
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub5;:
ber.: C 70.40%; H 6.65%; N 3.42%;
gef.: C 70.78%; H 6.71%; N 3.54%.
Massenspektrum (m/e): 409 (M&spplus;), 318, 130, 91.

Präparation 14

3-[ (R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-4(S)-isoprop-yl-2-oxazolidinon

Eine Lösung von 1,03 g (2,52 mmol) 3-[2(R)-benzyl- 3-(benzyloxycarbonyl)propionyl]-4(S)-isopropyl-2- oxazolidinon (hergestellt wie in Präp. 13 beschrieben) in 20 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegegenwart von 100 mg 10% gew/gew Palladium-auf-Holzkohle gerührt. Dann wurde der Katalysator durch Filtern entfernt und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und in dieser Reihenfolge 0,39 ml (3,02 mmol) N- Benzyl-N-methylamin, 0,46 ml 95%iges Diäthylcyanophosphonat und 0,42 ml Triäthylamin der Lösung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, wonach die Mischung 6 Stunden lang gerührt wurde. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldrucksäulenchromatografie über Silikagel gereinigt unter Verwendung einer 1 : 1 v/v Mischung aus Äthylacetat und Hexan als Eluens), gefolgt von Umkristallisieren aus Diisopropyläther, um 1,04 g (Ausbeute 98%) der Titelverbindung mit einem Fp = 60-62ºC zu ergeben.
[α]D20 = +107.1º (c = 1, chloroform).
Elementaranalyse
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;:
ber.: C 71.07%; H 7.16%; N 6.63%;
gef.: C 70.59%; H 7.14%; N 6.51%.

Präparation 15

2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure

80 mg (1,89 mmol) Lithiumhydroxid wurden einer Lösung von 400 mg (0,95 mmol) 3-[2(R)-benzyl- 4-(N-benzyl-N-methylamino)-4-oxobutyryl]-4-(S)-isopropyl- 2-oxazolidinon (hergestellt wie in Präp. 14 beschrieben) in einer Mischung aus 10 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Methylenchlorid gemischt. Anschließend wurde die Mischung mit einer 10% (gew/v) wässerigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wurde durch Zugaben von Zitronensäure auf einem pH-Wert von 2,0 eingestellt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenextrakte wurden gepoolt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hexan angerieben und das sich absetzende Pulver durch Filtern gesammelt und anschließend aus Diisopropyläther umkristallisiert, um 84 mg der Titelverbindung als Nadeln mit einem Fp = 119-121ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub3;:
ber.: C 73.29%; H 6.80%; N 4.50%;
gef.: C 72.74%; H 7.10%; N 4.29%.

Präparation 16

2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure

Eine ähnliche Vorgangsweise wie die in den Präparationen 12 bis 14 wurde wiederholt, wobei jedoch 3-(4- Methoxyphenyl)propionsäure als eines der Ausgangsmaterialien und Morpholin als Amin eingesetzt wurden, um Benzyl-2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionat zu ergeben. 1,62 g (4,08 mmol) dieser Verbindung wurden in 50 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart von 160 mg 10% gew/gew Palladium auf Holzkohle 4 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde der Katalysator durch Filtern entfernt und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,25 g der Titelverbindung als farblose, ölige Substanz zu ergeben.
Massenspektrum (m/e) : 307 (M&spplus;).

Präparation 17

(2R,4S,5S)-5-(t-Butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isobut-yl-2-methylhexanamid

Eine Lösung von 290 mg (0,93 mmol) (3R,5S)-5- [(1S)-1-(t-butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl]-3- methyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 2 beschrieben) in 3 ml Methanol wurde mit 3 ml Isobutylamin gemischt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Hexan angerieben, um 340 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Fp = 125-126ºC zu ergeben.

Präparation 18

(2R,4S,5S)-5-(t-Butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl--N-propylenhexanamid

Eine Lösung von 293 mg (0,9 mmol) (3R,5S)-5- [(1S)-1-(t-butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl]-3- methyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 2 beschrieben) in 3 ml Methanol wurde mit 3 ml Propylamin unter Eiskühlung gemischt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Hexan angerieben, um 315 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 115-115ºC zu ergeben.

Präparation 19

(2R,4S,5S)-5-(t-Butoxycarbonyl)amino-6-cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy--2-methylhexanamid

Eine Lösung von 325 mg (1,0 mmol) (3R,5S)-5- [(1S)-1-(t-butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl]-3- methyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 2 beschrieben) in 10 ml einer 23 wol % methanolischen Äthylaminlösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden und 55 Min. stehen gelassen, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde dann aus Diisopropyläther umkristallisiert, um 321 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 126-127ºC zu ergeben.

Präparation 20

2(R)-Benzyl-3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propionsäure

100 mg (2,42 mmol) Lithiumhydroxid wurden einer Lösung von 25 mg (1,21 mmol) 3-[2(R)-benzyl- 4-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-4-oxobutyryl-4(S)isopropyl-2-oxazolidinon (das auf ähnliche Weise in den Präparationen 12 bis 14 hergestellt worden war) in einer Mischung von 10 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung gemischt, sowie mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Zugabe einer wässerigen Zitronensäurelösung wurde der pH-Wert der wässerigen Schicht auf 2 eingestellt und anschließend wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, um 130 mg der Titelverbindung als amorphes Produkt zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub3;:
ber.: C 71.26%; H 8.31%; N 4.62%;
gef.: C 71.41%; H 8.20%; N 4.78%.

Präparation 21

2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(piperidinocarbonyl)propionsäure

Es wurde eine ähnliche Vorgangsweise wie,in den Präparationen 12 bis 14 beschrieben wiederholt, wobei jedoch 3-(4-Methoxyphenyl)propionylchlorid als eine der Ausgangsmaterialien und Piperidin als Amin eingesetzt wurden, um 3-[2(R)-(4-Methoxybenzyl)-4-piperidino-4-oxobutyryl]- 4(S)-isopropyl-2-oxazolidinon zu ergeben. 1.0 g (2,4 mmol) dieser Verbindung wurden in einer Mischung von 25 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser aufgelöst und 200 mg (4,8 mmol) Lithiumhydroxid wurden der erhaltenen Lösung zugegeben, wonach die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und dem Rückstand wurde dann Äthylacetat zugegeben. Anschließend wurde die Mischung mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Zugabe von 10% gew/v wässeriger Salzsäure wurde die wässerige Schicht angesäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, um 443 mg der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
[α]D20 = +6.0º (c = 1, methanol).
Elementaranalyse
C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub4;
ber.: C 66.86%; H 7.59%; N 4.59%;
gef.: C 66.62%; H 7.67%; N 4.35%.

Präparation 22

3- N-Benzyl-N-methylaminocarbonyl)-2(R)-(4-methoxy-benzyl)propionsäure

Eine ähnliche Vorgangsweise wie in den Präparationen 12 bis 14 beschrieben wurde wiederholt, wobei jedoch 3-(4- Methoxyphenyl)propionylchlorid als eine der Ausgangsmaterialien und N-Benzyl-N-methylamin als Amin eingesetzt wurden, um 3-[4-(N-Benzyl-N-methylamino)-2(R)-(4-methoxybenzyl)-4-oxobutyryl]-4(S)-isopropyl-2-oxazolidinon zu ergeben. 1,0 g (2,35 mmol) dieser Verbindung wurden in einer Mischung von 25 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser aufgelöst, und 200 mg (4,8 mmol) Lithiumhydroxid wurden der erhaltenen Lösung zugegeben. Die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur 23 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat verdünnt und mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wurde durch Zugabe einer wässerigen Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die gepoolten Methylenchloridextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, um 390 mg der Titelverbindung als Öl zu erge-Elementaranalasye
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub4;:
ber.: C 70.36%; H 6.79%; N 4.10%;
gef.: C 70.52%; H 6.48%; N 4.25%.

Präparation 23

Benzyl-2-(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(N-methylpiperazino-carbonyl)propio-nathydrochlorid

Eine ähnliche Vorgangswelse wie in den Präparationen 12 bis 14 wurde wiederholt, wobei jedoch 3-(4-Methoxyphenyl)propionylchlorid als eines der Ausgangsmaterialien und N-Methylpiperazin als Amin eingesetzt wurden, um 3-[2(R)- (4-Methoxybenzyl)-4-(N-methylpiperazino)-4-oxobutyryl]-4 (S)-isopropyl-2-oxazolidinon zu ergeben. 1,0 g (2,3 mmol) dieser Verbindung wurden in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre einer Lösung von 0,48 ml (4,6 mmol) Benzylalkohol in 35 ml Tetrahydrofuran zugegeben, die 1,38 ml (3,45 mmol) Butyllithium (als 2,5 M-Lösung in Hexan) enthielt. Anschließend wurde die Mischung 1 Stunde lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Mischung mit einer wässerigen Ammonchloridlösung gemischt und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silikagel gereinigt (unter Verwendung von Methylenchlorid, das 5% v/v Methanol enthielt, als Eluens), um 0,58 g eines Öls zu ergeben. Dieses gesamte Öl wurde in Dioxan aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde durch Zusatz einer 4-N-Chlorwasserstofflösung in Dioxan auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit Azeton gemischt und nach Abstehenlassen wurden 0,6 g der Titelverbindung als farbloses Pulver mit einem Fp = 188-190ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;·HCL·1/2H&sub2;O:
ber.: C 63.22%; H 7.07%; N 6.14%; Cl 7.78%;
gef.: C 63.60%; H 7.01%; N 6.19%; Cl 7.56%.

Präparation 24

2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(N-rnethylpiperazinocarbonyl)-propionsäure--hydrochlorid

Eine Suspension von 0,55 g benzyl 2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(N-rnethylpiperazinocarbonyl)propionathydrochlorid (hergestellt wie in Präp. 23 beschrieben) in 20 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart von 0,2 g von 10% gew/gew-Palladium auf Holzkohle 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Abfiltern wurde das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthanol gemischt und nach dem Abstehen der Mischung wurden 0,25 g der Titelverbindung als farbloses Pulver mit einem Fp = 117-118ºC (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse
C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;·HCl·2H&sub2;O:
ber.: C 52.34%; H 7.38%; N 7.08%; Cl 8.96%;
gef.: C 52.79%; H 6.88%; N 6.98%; Cl 8.97%.

Präparation 25

(3R,5S)-5-{(1S)-1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(-4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-2-cyclo-hexylethyl}-3-methyl-dihydrofuran-2(3H)-on

Eine Mischung aus 513 mg (1,58 mmol) (3R,5S)-5- [(1S)-1-(t-butoxycarbonyl)amino-2-cyclohexylethyl]-3- methyldihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 2 beschrieben), und 20 ml einer 4 N-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 65 Minuten lang gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Mischung abgestrippt und dem Rückstand Diäthyläther zugefügt. Anschließend wurde die erhaltene Mischung durch Abdampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Diese Vorgangsweise wurde insgesamt 3 mal wiederholt, wonach der Endrückstand durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden lang getrocknet wurde. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das getrocknete Material in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und der Suspension wurden 460 mg (1,69 mmol) N-(t-Butoxycarbonyl)- 3-(4-thiazolyl)-L-alanin zugegeben. Anschließend wurden der Mischung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,27 ml (1,69 mmol) 95%iges Diäthylcyanophosphonat und 0,88 ml (6,34 mmol) Triäthylamin zugegeben. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gemischt, wobei sich gummiförmiges Material ausschied. Dieses wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Anschließend' wurde es in Methylenchlorid aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert, um 532 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 118- 120ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;S:
ber.: C 60.10%; H 7.78%; N 8.76%; S 6.69%;
gef.: C 60.17%; H 7.77%; N 8.69%; S 6.86%.

Präparation 26

(2R,4S,5S)-5-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6--cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid

Eine Lösung von 500 mg (1,04 mmol) (3R,5S)-5- [(1S)-1-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl]amino-2-cyclohexylethyl-3-methyldihydrofuran- 2(3H)-on (hergestellt wie in Präp. 25 beschrieben) in 2,5 ml einer 40 vol.%igen Methylaminlösung in Methanol wurden bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen. Am Ende dieser Zeitspanne wurde jeglicher Überschuß von Methylamin und Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um 405 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Fp = 158-160ºC zu ergeben.
Elementaranalyse
C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub5;S:
ber.: C 58.80%; H 8.29%; N 10.97%; S 6.28%;
gef.: C 58.68%; H 8.12%; N 10.93%; S 6.04%.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

worin:

R¹ für

eine heterocyklische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1-3 Stickstoffund/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese heterocyklische Gruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist,

oder für eine Gruppe der Formel

in der

R&sup7; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht und R&sup8; für eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit zumindest einem der nachstehend definierten Substituenten (b), eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe mit zumindest einem Phenylsubstituenten, in der der Phenylsubstituent unsubstituiert ist oder zumindest einen der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweist, oder für eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe steht,

R² für eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit zumindest einem der nachstehend definierten Substituenten (b),

eine unsubstituierte Naphthylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe steht, die zumindest einen der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweist,

R³ für eine Thiazolylgruppe steht,

R&sup4; für eine Cyklohexylgruppe oder eine Isopropylgruppe steht,

R&sup5; für eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe steht, und

R&sup6; für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht,

wobei die Substituenten (a) ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4; -Alkoxygruppen, Halogenatomen, Sauerstoffatomen, unsubstituierten Phenylgruppen und substituierten Phenylgruppen mit zumindest einem der nachstehend definierten Substituenten (b),

und wobei die Substituenten (b) ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen und Halogenatomen; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für eine 5- oder 6-gliedrige nicht-aromatische heterocyklische Gruppe mit 1-3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatomen steht, von denen mindestens eines ein Stickstoffatom ist und in der die Gruppe über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für eine 5- oder 6-gliedrige nicht-aromatische heterocyklische Gruppe mit einem Stickstoffatom steht, über das sie an den Rest des Moleküls gebunden ist und die 0 oder 1 andere Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome aufweist.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, in der das durch ein Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der R-Konfiguration ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, in der das durch ein Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, in der das durch ein Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration ist.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, in der das durch ein Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration ist.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, in der das durch ein Doppel- Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

die Konfiguration

aufweist.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, in der die durch ein Sternchen gekennzeichneten Kohlenstoffatome in der Einheit der Formel

alle in der S-Konfiguration vorliegen und das durch ein Doppel-Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom die Konfiguration

aufweist.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, in der das durch ein Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der R-Konfiguration vorliegt und alle durch ein Sternchen gekennzeichneten Kohlenstoffatome in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration vorliegen und das durch ein Doppel-Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom die Konfiguration

aufweist.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, in der das durch ein Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration vorliegen und das mit dem Doppel-Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom die Konfiguration

aufweist.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, in der R¹ eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomoipholinyl-, Piperazinyl-, 4-Methylpiperazinyl- oder 4-Phenylpiperazinyl-Gruppe darstellt.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, in der R¹ eine Gruppe der Formel

darstellt, in der

R&sup7; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht und R&sup8; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe mit einem Phenylsubstituenten steht, wobei der Phenylsubstituent unsubstituiert ist oder zumindest einen Methyl- und/oder Äthyl- und/oder Methoxy- und/oder Chlorsubstituenten aufweist.

14. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R² eine Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl-, Methoxyphenyl- oder Naphthylgruppe darstellt.

15. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R&sup6; für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Hexylgruppe steht.

16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, in der R¹ für eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Piperazinyl-, 4-Methylpiperazinyl- oder 4-Phenylpiperazinylgruppe oder eine Gruppe der Formel

steht, in der R&sup7; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht und R&sup8; für eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgrrppe mit einem Phenylsubstituenten steht, wobei der Phenylsubstituent unsubstituiert ist oder mindestens einen Methyl- und/oder Äthyl- und/oder Methoxy- und/oder Chlorsubstituenten aufweist,

R² für eine Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl-, Methoxyphenyl- oder Naphthylgruppe steht und

R&sup6; für eine Methyl, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Hexylgruppe steht.

17. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R³ für eine 4-Thiazolylgruppe steht.

18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, in der R¹ für eine Gruppe der Formel

steht, in der R&sup7; für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht und R&sup8; für eine Benzyl-, Phenäthyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder für 4-Chlorbenzylgruppe steht.

19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, in der R¹ für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1- Piperazinyl-, 4-Methyl- 1-piperazinyl- oder 4-Phenyl-1-Piperazinylgruppe oder eine Gruppe der Formel

steht, in der

R&sup7; für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht und R&sup8; für eine Benzyl-, Phenäthyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 4-Chlorbenzylgruppe steht,

R&sup6; für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Hexylgruppe steht.

20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, in der R¹ für eine Morpholino- oder N-Benzyl-N-methylaminogruppe steht.

21. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R² für eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe steht.

22. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R&sup4; für eine Cyklohexylgruppe steht.

23. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R&sup5; für eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe steht.

24. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R&sup6; für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe steht.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, in der

R¹ für eine Morpholino oder N-Benzyl-N-methylaminogruppe steht,

R² für eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe steht,

R&sup4; für eine Cyklohexylgruppe steht,

R&sup5; für eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe steht, und

R&sup6; für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe steht.

26. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl] 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy- 2,N-dimethylhexanainid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

27. (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

28. 5-}N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4 hydroxy-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

29. (2R,4S,5S)-5-{N-(2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

30. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-N-hexyl- 4-hydroxy-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

31. (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-N-hexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

32. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy- 2-isopropyl-N-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

33. (25,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morphoilnocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

34. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]- 3(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-isopropylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

35. (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-al1anyl}amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamid und pharmazeutische annehmbare Salze davon.

36. N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5-{N-[2-(4- methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3- (4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

37. (2R,4S,5S)-N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5- {N-[2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

38. 5-{N-[2-(4-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

39. (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3- (morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alany}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N- methylhexanamid und pharmazeutisch annebnibare Salze davon.

40. N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-5- {N-[2-(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}aminohexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

41. (2S,4S,5S)-N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- isopropyl-5-{N-[2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}aminohexanamid und pharmazeutiseh annehmbare Salze davon.

42. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

43. (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N- methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2,N-dimethylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

44. 5-{N-(2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

45. (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N- methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-6-cyclohexyl-N-ethyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annebmbare Salze davon.

46. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-N-propylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

47. (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N- methylaminocarbcnyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alany})amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-N- propylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

48. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isopropyl-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

49. (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N- methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alany}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isopropyl-2- methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

50. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

51. (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N- methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

52. 5-{N-(2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isobutyl-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

53. (2R,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N- methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-N-isobutyl-2- methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

54. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

55. (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N- methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-N- methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

56. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

57. (2S,4S,5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N- methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-N-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- isopropylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

58. N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5{-N-(2-(4- methoxybenzyl)-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl) - propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-2-methylhexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

59. (2R,4S,5S)-N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5- {N-[2(R)-(4-methoxybenzyl)3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 2-methyihexanamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

60. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von angiotensininduziertem Bluthochdruck bei einem Tier, welche eine Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

61. Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Anwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von angiotensininduziertem Bluthochdruck.

62. Anwendung der Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von angiotensininduziertem Bluthochdruck.

63. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-59, umfassend das miteinander Umsetzen zweier Verbindungen, von denen eine eine endständige Carboxygruppe aufweist, oder eines reaktiven Derivats davon, und von denen die andere eine endständige Aminogruppe aufweist, oder eines reaktiven Derivats davon, unter bei der Peptidsynthese üblichen Bedingungen, wobei die beiden Verbindungen den Fragmenten entsprechen, die durch Spaltung irgendeiner der Peptidbindungen in der Verbindung der Formel I ableitbar sind.

64. Verfahren nach Anspruch 63, umfassend das miteinander Umsetzen einer Verbindung der Formeln II oder IIa:

R¹'-H (II)

R¹'-X (IIa)

oder eines reaktiven Derivats davon, einer Verbindung der Formel III:

oder eines reaktiven Derivats davon, einer Verbindung der Formel IV:

oder eines reaktiven Derivats davon, einer Verbindung der Formel V:

oder eines reaktiven Derivats davon, und einer Verbindung der Formel VI:

NH&sub2;-R&sup6; (VI)

oder eines reaktiven Derivats davon (in den obigen Formeln weisen R²-R&sup6; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung auf, steht R¹' für eine heterocyklische Gruppe wie für R¹ definiert, die über ein Ringstickstoffatom an das in der Verbindung der Formel II gezeigte Wasserstoffatom gebunden ist, oder steht für die Gruppe der Formel

in der R&sup7; und R&sup8; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, steht R¹'' für eine heterocyklische Gruppe wie für R¹ definiert, die über ein Ringkohlenstoffatom an das in Formel IIa mit X bezeichnete Atom gebunden ist und steht X für ein Halogenatom);

oder umfassend das Umsetzen einer Peptidverbindung, die ableitbar ist durch Reaktion einiger der Verbindungen der Formeln II, IIa, III, IV, V oder VI, oder ihrer reaktiven Derivate, mit dem Rest dieser Verbindungen oder ihres(r) reaktiven Derivats(e), oder mit einer Peptidverbindung oder Verbindungen, die ableitbar sind durch Reaktion dieses Restes oder dessen aktiven(r) Derivats(e), wobei die Reaktion(en) in einer Reihenfolge ablaufen gelassen werden, die der Anordnung der aus den Verbindungen der Formeln II, IIa, III, IV, V und VI abgeleiteten Reste in der Verbindung gemäß Formel I entspricht.