DE3686232T2 - Lactamderivate, deren herstellung und deren benutzung als hypotensive mittel. - Google Patents

Lactamderivate, deren herstellung und deren benutzung als hypotensive mittel.

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DE3686232T2 DE8686307853T DE3686232T DE3686232T2 DE 3686232 T2 DE3686232 T2 DE 3686232T2 DE 8686307853 T DE8686307853 T DE 8686307853T DE 3686232 T DE3686232 T DE 3686232T DE 3686232 T2 DE3686232 T2 DE 3686232T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe neuer Lactainderivate, welche die wertvolle Fähigkeit besitzen, den Blutdruck zu senken und welche daher besonders geeignet sind bei der Behandlung von an erhöhtem Blutdruck leidenden Menschen und anderen Tieren verwendet zu werden.
  • Es gibt beachtliche Hinweise darauf, daß durch Verringerung erhöhten Blutdrucks die Gefahr von Erkrankungen und die Sterblichkeit verringert wird. Erhöhter Blutdruck (Hypertension) kann durch eine Vielzahl von Faktoren verursacht sein, und es steht eine große Anzahl von Medikamenten für die Behandlung von Hypertension zur Verfügung, wobei die Auswahl des Heilmittels in großem Ausmaße durch die Ursache der Hypertension aber auch durch den Grad der Hypertension und durch die Akzeptanz durch den behandelten Patienten bestimmt wird. Eine der bekannten Ursachen für Hypertension ist die Anwesenheit des als Angiotensin II bekannten Polypeptids im Blutplasma, wobei gezeigt werden konnte, daß durch Verringerung des Blutplasmaspiegels von Angiotensin II Hypertension gemildert werden kann. Die erste Stufe beim Entstehen von Angiotensin II im Säugetierkörper ist die Umwandlung eines Blutproteins durch das Enzym Renin, in ein als "Angiotensin I" bekanntes Polypeptid. Dieses Angiotensin I wird dann durch ein Angiotensin umwandelndes Enzym (im folgenden in üblicher Weise als "ACE" bezeichnet) in Angiotensin II umgewandelt. Das Enzym ACE besitzt auch eine weitere Stoffwechselfunktion, indem es am Stoffwechsel von Bradykinin, einem natürlichen Vasodilator, teilhat und es zu einem inaktiven Stoffwechselprodukt umwandelt.
  • Das Enzym ACE ist damit in der Lage den Blutdruck in zweierlei Weise anzuheben, indem es zum einen die Produktion des selbst den Blutdruck erhöhenden Angiotensin II fördert und zum zweiten Bradykinin inaktiviert, welches wegen seiner vasodilatorischen Wirkung den Blutdruck zu verringern trachtet. In den letzten Jahren bestand deshalb beachtliches Interesse bei der Entwicklung von Verbindungen, welche die Fähigkeit besitzen die Aktivität von ACE zu inhibieren. Die Patentinhaberin hat nun eine Reihe von neuen Lactamderivaten gefunden, welche diese Fähigkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Lactamsystem 6, 7 oder 8 Ringatome und können, je nachdem ob sie 6, 7 oder 8 Ringatome besitzen, als 1,3,5-trisubstituierte Piperidin-2- -on-derivate, als 1,3,6-trisubstituierte Perhydroazepin-2- -on-derivate oder als 1,3,7-trisubstituierte Perhydroazocin-2-on-derivate angesehen werden.
  • Der am nächsten kommende Stand der Technik ist, wie angenommen wird, durch die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 46,291, die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 46,292 und Chem.Abst. 101, (1984) 86217q gegeben, wobei jede dieser Literaturstellen eine Reihe von Perhydroazepin-2-on-derivaten (oder Caprolactamderivaten) betrifft, welche Substituenten in 1-Stellung und 3-Stellung und gegebenenfalls auch einen Substituenten in 7-Stellung aufweisen. Die in diesen Literaturstellen angegebenen Verbindungen sind jedoch abweichend von den erfindungsgemäßen Verbindungen in 6-Stellung unsubstituiert. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den in den oben genannten Literaturstellen erwähnten Verbindungen des bekannten Standes der Technik mehrere Vorteile, darunter eine höhere Inhibitionswirkung gegenüber ACE und in vivo eine länger anhaltende Wirkung dieser Art, besitzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • in welcher
  • R¹ eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 4 bis 14 Ringatomen, von welchen 1 bis 5 von Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel gebildete Heteroatome sind, bedeutet, wobei die erwähnte Alkylgruppe zumindest einen der Substituenten (a) besitzt oder die erwähnte Cycloalkylgruppe, Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe zumindest einen der Substituenten (a) und (b) aufweist,
  • R³ eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil, eine C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einem heterocyclischen Substituenten oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die erwähnte heterocyclische Gruppe oder der erwähnte heterocyclische Substituent 4 bis 14 Ringatome aufweist, von welchen 1 bis 5 von Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel gebildete Heteroatome sind, oder die erwähnte Alkylgruppe zumindest einen der Substituenten (a) besitzt oder die erwähnte Cycloalkylgruppe, Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe zumindest einen der Substituenten (a) und (b) aufweist,
  • A eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-CH&sub2;-, -O-CH&sub2;- oder -S-CH&sub2;- darstellt,
  • B eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
  • wobei
  • die Substituenten (a)
  • Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen mit 0 bis 3 der Substituenten (a) und/oder Aralkyloxygruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als 0 bis 3 der Substituenten (a) und/oder (b) aufweisenden Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, von aliphatischen oder carbocyclischen aromatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil, Dialkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, Mercaptogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppen mit 0 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten im Arylteil sind und
  • die Substituenten (b)
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und Aralkylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe mit 0 bis 3 der Substituenten (a) und/oder (b) als Arylteil sind,
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester hievon.
  • Mit der Erfindung wird auch eine pharmazeutische Mischung zum Behandeln von durch Angiotensin bewirkter Hypertension geschaffen, welche Mischung ein hypotensives Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält, worin das hypotensive Mittel zumindest eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester hievon ist.
  • Mit der Erfindung wird auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters hievon zum Herstellen eines Heilmittels, insbesondere für die Behandlung von durch Angiotensin bewirkter Hypertension, geschaffen.
  • Mit der Erfindung werden auch Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen geschaffen, welche Verfahren im folgenden noch eingehender beschrieben werden.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann R eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellen.
  • Falls R¹ für eine Alkylgruppe steht, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 8, Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für solche Gruppen sind unter anderen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl- und Octylgruppe.
  • Falls R¹ für eine Cycloalkylgruppe steht, kann diese 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7, Ringkohlenstoffatome aufweisen, wie dies beispielsweise bei der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe der Fall ist.
  • Falls R¹ für eine Arylgruppe steht, handelt es sich vorzugsweise um eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14, insbesondere 6 bis 10, Ringkohlenstoffatomen, welche ein einziges Ringsystem oder ein mehrfaches (kondensiertes) Ringsystem aufweisen kann. Bevorzugte Beispiele für solche Arylgruppen sind unter anderen die Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe.
  • Falls R¹ für eine heterocyclische Gruppe steht, kann diese eine gesättigte oder ungesättigte und monocyclische oder polycyclische (vorzugsweise bicyclische) heterocyclische Gruppe sein, welche 4 bis 14, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome aufweist, von welchen 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, von Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel gebildete Heteroatome sind. Falls der heterocyclische Ring ungesättigt ist, kann er aromatisch oder nicht-aromatisch sein. Beispiele für solche heterocyclische Gruppen sind unter anderen die Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl-, Tetrahydropyranyl-, Morpholinyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- Thiadiazolyl- (z. B. 1,3,4-Thiadiazolyl-), Oxadiazolyl- (z. B. 1,3,4-Oxadiazolyl-), Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- und Indolylgruppe.
  • Diese von R¹ gebildeten Gruppen können unsubstituiert sein oder zumindest einen aus den folgenden Gruppen ausgewählten Substituenten aufweisen:
  • Ausgenommen den Fall, daß R¹ selbst eine Alkylgruppe bedeutet, eine C&sub1;-C&sub6;-, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppe,
  • carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen, welche monocyclische oder kondensierte polycyclische (vorzugsweise bicyclische) Gruppen sein können und welche selbst so wie hier definiert substituiert sein können, insbesondere die Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
  • ausgenommen den Fall, daß die von R¹ gebildete Gruppe eine Alkylgruppe ist, Aralkylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil, beispielsweise die Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl- und 3-Phenylpropylgruppe, die Hydroxygruppe,
  • C&sub1;-C&sub6;-, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe,
  • Aralkyloxygruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, insbesondere Phenylgruppe, als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;-, insbesondere C&sub1; - oder C&sub2;-Alkylgruppe und vor allem der Methylgruppe als Alkylteil, beispielsweise die Benzyloxygruppe,
  • Aryloxygruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, insbesondere der Phenylgruppe, als Arylteil, beispielsweise die Phenoxygruppe, Halogentaome, beispielsweise Fluor-, Chlor- und Bromatome,
  • die Nitro-, Cyano- und Carboxygruppe,
  • Alkoxycarbonylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-, insbesondere C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe, als Alkoxyteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl- und Äthoxycarbonylgruppe,
  • die Aminogruppe,
  • Alkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe als Alkylteil, beispielsweise die Methylamino- und Äthylaminogruppe,
  • Dialkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-, insbesondere C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, beispielsweise die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe,
  • Acylaminogruppen, welche vorzugsweise von einer aliphatischen Carbonsäure abgeleitete Acylaminogruppen mit vorzugsweise 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder von einer carbocyclischen aromatischen Carbonsäure abgeleitete Acylaminogruppen mit einem carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylteil aufweisenden aromatischen Teil, welcher insbesondere eine Phenylgruppe ist, sein können, beispielsweise die Acetamido- und Benzamidogruppe,
  • die Carbamoylgruppe,
  • die Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-, insbesondere C&sub1;-C&sub4;- und vor allem einer C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe für den Alkylteil oder für jeden Alkylteil, beispielsweise die N-Methylcarbamoyl-, N-Äthylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe,
  • die Mercaptogruppe,
  • C&sub1;-C&sub6;-, insbesondere C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, beispielsweise die Methylthio- oder Äthylthiogruppe,
  • Arylthiogruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, insbesondere einer Phenylgruppe, als Arylteil, beispielsweise die Phenylthiogruppe,
  • C&sub1;-C&sub6;-, insbesondere C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylgruppen, beispielsweise die Methansulfonyl- oder Äthansulfonylgruppe und
  • Arylsulfonylgruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, insbesondere einer Phenylgruppe, als Arylteil, beispielsweise die Benzolsulfonylgruppe.
  • Falls die von R¹ gebildete Gruppe substituiert ist, hängt naturgemäß die maximale Anzahl von Substituenten von der Größe der substituierenden Gruppe und von den von den Substituenten erzeugten sterischen Randbedingungen ab, wobei, falls die von R¹ gebildete Gruppe klein, beispielsweise eine niedere Alkylgruppe, ist und der Substituent viel Platz beansprucht, sterische Hindernisse die Anzahl möglicher Substituenten begrenzen können und wobei andererseits im Falle eines kleinen Substituenten die Anzahl der Substituenten lediglich durch die Anzahl der zur Verfügung stehenden Valenzen der Atome in der von R¹ gebildeten Gruppe begrenzt sein kann. Wenn beispielsweise der Substituent ein Fluor- oder Chloratom ist, kann R¹ eine Perfluoralkyl- oder Perchloralkylgruppe darstellen. Im allgemeinen werden jedoch 1 bis 3 Substituenten bevorzugt, obzwar einzusehen ist, daß in speziellen Fällen in der für den Chemiker erkennbaren Weise mehr Substituenten geeignet sein können.
  • R³ kann eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, heterocyclisch substituierte Alkyl- oder heterocyclische Gruppe sein.
  • Falls R³ eine Alkylgruppe darstellt, handelt es sich um eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, welche aber vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für solche Gruppen sind unter anderen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe.
  • Falls R³ eine Cycloalkylgruppe bedeutet, besitzt diese 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7, Ringkohlenstoffatome wie dies bei bevorzugten Gruppen, darunter der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe der Fall ist.
  • Falls R³ eine Aralkylgruppe darstellt, ist der Alkylteil eine C&sub1;-C&sub6;-, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;- und insbesondere eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe (Beispiele hiefür sind jene C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, welche als Beispiele für Alkylgruppen genannt worden sind, welche für R stehen können) und der Arylteil eine carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe (Beispiele hiefür sind jene Gruppen, welche als Beispiele für Arylgruppen genannt worden sind, welche für R¹ stehen können), vorzugsweise eine Phenylgruppe. Bevorzugte Aralkylgruppen sind die Benzyl-, Phenäthyl- und 3-Phenylpropylgruppe.
  • Falls R³ eine carbocyclische Arylgruppe darstellt, besitzt diese 6 bis 14, vorzugsweise 6 bis 10, Ringkohlenstoffatome, wobei diese Arylgruppe eine monocyclische oder kondensiert polycyclische (normalerweise bicyclische) Gruppe sein kann. Bevorzugte Beispiele hiefür sind unter anderen die Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe.
  • Falls R³ eine heterocyclische Gruppe oder eine einen heterocyclischen Substituenten aufweisende Alkylgruppe darstellt, besitzt die heterocyclische Gruppe 4 bis 14, vorzugsweise 5 bis 10, insbesondere 5 bis 8, Ringatome, von welchen 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, von Stickstoff und/oder Schwefel und/oder Sauerstoff gebildete Heteroatome sind. Die heterocyclische Gruppe kann gesättigt, ungesättigt oder partiell gesättigt sein und ist vorzugsweise gesättigt oder ungesättigt und kann eine monocyclische oder kondensiert polycyclische (vorzugsweise bicyclische) Gruppe sein. Beispiele für solche Gruppen sind unter anderen die Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl-, Tetrahydropyranyl-, Morpholinyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl- (z. B. 1,3,4-Oxadiazolyl-), Thiadiazolyl- (z. B. 1,3,4-Thiadiazolyl-), Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- und Indolylgruppe. Falls R³ eine einen solchen heterocyclischen Substituenten aufweisende Alkylgruppe darstellt, ist die Alkylgruppe selbst eine C&sub1;-C&sub6;-, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-, insbesondere C&sub1;-C&sub3;-, Alkylgruppe (welche eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein kann), wobei Beispiele für solche Gruppen die C&sub1;-C&sub6;-Gruppen unter jenen Gruppen sind, welche als Beispiele für Alkylgruppen genannt wurden, welche für R¹ stehen können.
  • Die oben für R³ definierten Gruppen können unsubstituiert sein oder-zumindest einen Substituenten aufweisen, welche aus jenen Substituenten ausgewählt sind, die oben unter (a) und/oder unter (b) definiert worden sind und als Beispiele für Substituenten in für R¹ stehende Gruppen angegeben worden sind. So wie im Falle von R¹ ist im Falle einer von R³ gebildeten substituierten Gruppe die Anzahl der Substituenten lediglich durch sterische Randbedingungen begrenzt, welche naturgemäß von der Art des Substituenten und der substituierten Gruppen abhängen und deshalb nicht allgemein definiert werden können. In der Regel ist es jedoch zweckmäßig im Falle solcher substituierter Gruppen 1 bis 3 Substituenten in Betracht zu ziehen, jedoch ist zu berücksichtigen, daß hiedurch in keiner Weise eine praktische Grenze gezogen wird.
  • Das Symbol A kann eine direkte Einfachbindung zwischen der von R¹ gebildeten Gruppe und dem in 3-Stellung des Lactamrings stehenden Kohlenstoffatom der Gruppe CH-NH bedeuten, jedoch kann A alternativ auch für eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe, eine Carbonylmethyl (-CO-CH&sub2;-) -gruppe, eine Oxymethyl (-O-CH&sub2;-) -gruppe oder eine Thiomethyl(-S-CH&sub2;-)gruppe stehen. Es ist bevorzugt, daß A eine Äthylengruppe bedeutet, wobei es besonders bevorzugt ist, daß die für R¹-A- stehende Gruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Isooctyl- oder Nonylgruppe,
  • eine 2-Cycloalkyläthylgruppe mit einem 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome aufweisenden Cycloalkylteil, beispielsweise eine 2-Cyclopentyläthyl- oder 2-Cyclohexyläthylgruppe,
  • eine Aralkylgruppe mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(1-Naphthyl)äthyl- oder 2-(2-Naphthyl)äthylgruppe,
  • eine Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethylgruppe oder eine heterocyclisch substituierte Äthylgruppe, beispielsweise eine 2-(2-Thienyl)äthyl-, 2-(2-Imidazolyl)äthyl- oder 2-(2- -Thiazolyl) äthylgruppe ist.
  • n kann 1, 2 oder 3 sein, ist jedoch vorzugsweise 2 oder 3.
  • B kann eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylengruppe darstellen. Die zwei "freien" Valenzen der Alkylengruppe können vom gleichen Kohlenstoffatom ausgehen (in welchem Falle die Gruppe gelegentlich als eine "Alkyliden"-gruppe bezeichnet wird) oder können von verschiedenen Kohlenstoffatomen ausgehen. Beispiele für derartige, von B gebildete Alkylengruppen sind die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Athyliden-, Propyliden- und Butylidengruppe, vorzugsweise die Methylen-, Äthylen- und Äthylidengruppe. Insbesondere stellt B eine Methylengruppe dar.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen zwei freie Carboxygruppen und können somit mit geeigneten esterbildenden Gruppen Mono- oder Diester bilden. Hinsichtlich der Art der im Rahmen der Erfindung verwendeten esterbildenden Gruppen besteht keine besondere Beschränkung außer der praktischen Überlegung, daß, falls die erhaltenen Verbindungen selbst für die Behandlung von Menschen oder anderen Tieren verwendet werden sollen, die erhaltenen Ester "pharmazeutisch annehmbar" sein müssen, was in der dem Fachmann hinlänglich bekannten Weise bedeutet, daß die esterbildenden Gruppen die Aktivität der Verbindungen in vivo nicht oder nicht in einem unannehmbaren Ausmaß verringern dürfen bzw. die Toxizität der Verbindungen nicht oder nicht in einem unannehmbaren Ausmaß erhöhen dürfen. Falls die erhaltenen Verbindungen selbst nicht als Heilmittel sondern als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen verwendet werden sollen, gilt diese praktische Beschränkung nicht, weshalb jeder für die beabsichtigte Herstellungsroute geeignete Ester hergestellt werden kann.
  • Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die allgemeine Formel (Ia)
  • veranschaulicht werden (worin R¹, R³, A, B und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R² und R&sup4; je für sich eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einem von einer carbocyclischen, unsubstituierten oder in der unten unter (c) definierten Weise substituierten carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil, eine carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine Phthalidylgruppe oder eine substituierte Silylgruppe, z. B. eine Trialkylsilylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, bedeuten, wobei die von R² und R&sup4; gebildeten Gruppen unsubstituiert sind oder zumindest einen aus den Substituenten (c) ausgewählten Substituenten aufweisen, wobei die
  • Substituenten (c) C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen (ausgenommen den Fall, daß die substituierte Gruppe eine Alkylgruppe ist), Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)-(C&sub1;-C&sub3;-alkoxy)-gruppen, von aliphatischen und aromatischen carbocyclischen Carbonsäuren abgeleitete Acyloxygruppen, Oxogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, Alkoxycarbonyloxygruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, von aliphatischen und carbocyclischen aromatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylaminogruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylaminogruppen, Mercaptogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen, carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppen, und heterocyclische Gruppen mit 5 bis 14 Ringatomen sind, von welchen 1 bis 5 von Stickstoff und/oder Schwefel und/oder Sauerstoff gebildete Heteroatome sind, wobei die erwähnten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder zumindest einen aus den obigen Substituenten (a) und (b) ausgewählten Substituenten besitzen. Beispiele für die oben angegebenen Substituenten wurden entweder zuvor im Zusammenhang mit Substituenten am Rest R¹ angegeben oder sind Kombinationen der zuvor beispielsweise genannten Substituenten.
  • Gewünschtenfalls kann der Alkylteil der Aralkylgruppe an zwei Kohlenstoffatome der Arylgruppe über zwei Kohlenstoffatome eben dieser Alkylgruppe gebunden sein und einen partiell ungesättigten, nicht-aromatischen Ring (das Nichtgesättigtsein rührt von den Kohlenstoffatomen der Arylgruppe her) bilden, über welchen diese Aralkylgruppe an den Rest des Moleküls der Verbindung der Formel (I) gebunden ist. Alternativ können die Arylgruppe und die Alkylgruppe miteinander über ein Kohlenstoffatom einer jeden Gruppe verbunden sein.
  • Beispiele für solche von R² und R&sup4; gebildete Gruppen sind unter anderen
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe,
  • Aralkyl- und Diarylalkylgruppen wie die Benzyl-, Benzhydryl-(Diphenylmethyl)-, 1-Indanyl-) 2-Indanyl-, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl- und 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe, die Phthalidylgruppe,
  • carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen, insbesondere die Phenylgruppe,
  • Trialkylsilylgruppen, insbesondere die Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppe und
  • solche der oben angegebenen Gruppen, welche zumindest einen aus Halogenen und Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Acyloxy-, Oxo-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonyloxy-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- und 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-ylgruppen (welche selbst substituiert sein können) ausgewählten Substituenten aufweisen.
  • Falls Substituenten vorliegen, ist ihre Zahl lediglich durch sterische Randbedingungen begrenzt, welche von der Größe des Substituenten und von der substituierten Gruppe abhängen, jedoch liegen in der Regel 1 bis 3 Substituenten vor.
  • Beispiele für solche von R² oder R&sup4; gebildete substituierte Gruppen sind unter anderen die 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2, 3-Dihydroxypropyl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxyäthoxymethyl-, p-Methoxybenzyl-, Acetoxymethyl-, 1 -Acetoxyäthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Phenacyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl-, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-, p-Nitrobenzyl-, 1-Cyanoäthyl-, 2-Cyanoäthyl-, Methylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Phenylthiomethyl-, 2-Methansulfonyläthyl-, 2-Benzolsulfonyläthyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe.
  • Es wird besonders bevorzugt, daß R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, eine Aralkylgruppe wie beispielsweise eine Benzylgruppe oder eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe bedeutet, welche es ermöglicht die geschützte Carboxygruppe im lebenden Körper leicht in eine freie Carboxygruppe zurückzuverwandeln wie dies beispielsweise bei einer Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Phthalidyl-, 1-(Athoxycarbonyloxy)äthyl- oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe der Fall ist.
  • Es wird auch bevorzugt, daß R&sup4; eine Carboxyschutzgruppe der bei der organischen Synthese üblicher Art wie eine t-Butyl-, Methoxymethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, oder Diphenylmethylgruppe oder eine Schutzgruppe, beispielsweise eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-(Äthoxycarbonyloxy) äthyl-, Phthalidyl- oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe, für eine Carboxygruppe bedeutet, welche im lebenden Körper die Rückbildung der freien Carboxygruppe in einfacher Weise ermöglicht.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (Ia), in welchen R² und R&sup4; die am stärksten bevorzugten Gruppen der oben definierten Gruppen sind,
  • R¹-A- eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise eine Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isooctyl-, Octyl- oder Nonylgruppe, eine Cycloalkyläthylgruppe mit einem 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome aufweisenden Cycloalkylteil wie beispielsweise eine 2-Cyclopentyläthyl- oder 2- -Cyclohexyläthylgruppe, eine Aralkylgruppe mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise eine Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(1-Naphthyl)äthyl- oder 2-(2-Naphthyl)äthylgruppe, eine Phenoxymethylgruppe, eine Phenylthiomethylgruppe, eine 2-(2-Thienyl)äthylgruppe, eine 2-(2-Imidazolyl)äthylgruppe oder eine 2-(2-Thiazolyl)äthylgruppe bedeutet,
  • R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Aralkylgruppe mit insgesamt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie eine Benzyl- oder 1-Naphthylmethylgruppe, eine Arylgruppe wie eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, eine Heterocyclylmethylgruppe wie eine 2-Imidazolylmethyl- oder 2-Indolylmethylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe wie eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Pyridyl- oder 3-Pyridylgruppe darstellt,
  • B für eine Methylengruppe steht und
  • n gleich ist 2 oder 3.
  • Noch stärker bevorzugte Verbindungen sind jene, in welchen
  • R¹ eine C&sub4;-C&sub7;-Alkylgruppe, eine C&sub5;- oder C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit zumindest einem aus den oben definierten Substituenten (a) und (b) ausgewählten Substituenten,
  • R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,
  • R³ für eine C&sub3;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit zumindest einem aus den oben definierten Substituenten (a) und (b) ausgewählten Substituenten steht,
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe ist,
  • A für eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylengruppe steht,
  • B eine Methylengruppe bedeutet und
  • n gleich ist 2.
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind jene, in welchen
  • R¹ eine Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
  • R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylgruppe, insbesondere eine Äthyl- oder Butylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,
  • R³ für eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe steht,
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylgruppe, insbesondere eine t-Butylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet,
  • A eine Äthylengruppe darstellt,
  • B eine Methylengruppe darstellt und
  • n gleich ist 2.
  • Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen eine freie Carboxygruppe oder zwei freie Carboxygruppen enthalten, können diese Verbindungen auch Salze mit Basen bilden, wobei die Art des Kations des erhaltenen Salzes für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich ist und im Falle der Verwendung der erhaltenen Verbindungen als Heilmittel nur insofern beschränkt ist als das erhaltene Salz pharmazeutisch annehmbar sein muß und im Falle der anschließenden Verwendung der Verbindung als Zwischenprodukt zum Herstellen einer anderen Verbindung diese Beschränkung nicht gilt. Naturgemäß bestehen praktische Beschränkungen wie der Preis und die Erhältlichkeit der zum Herstellen der Salze verwendeten Basen, jedoch sind diese Beschränkungen von Zeit zu Zeit veränderlich und für das Wesen der vorliegenden Erfindung nicht von Bedeutung. Beispiele für geeignete Salze sind unter anderen Alkalimetallsalze wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise Calcium- oder Magnesiumsalze, andere Metallsalze wie beispielsweise Aluminiumsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen wie beispielsweise Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Cinchonin, Guanidin oder Chinin und Salze mit basischen Aminosäuren wie beispielsweise Lysin oder Arginin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten auch eine Aminogruppe, welche eine ausgesprochen basische Wirkung entfalten kann und damit die Verbindungen für die Herstellung von Säureadditionssalzen geeignet macht. Falls die Verbindungen als Heilmittel verwendet werden sollen, ist die Art solcher Salze nur insofern einer Einschränkung unterworfen als die erhaltene Verbindung pharmazeutisch annehmbar sein soll, jedoch gilt diese Einschränkung nicht, falls die Verbindung als Zwischenprodukt verwendet werden soll, in welchem Falle irgendeine Säure verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Säuren sind unter anderen anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, organische Carbonsäuren wie beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Zitronensäure und organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure.
  • Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle gebracht, in welcher sich die angegebenen Definitionen auf die vorhergehende Formel (Ia) beziehen. In dieser Tabelle werden die folgenden Abkürzungen verwendet.
  • Bu Butyl
  • iBu Isobutyl
  • tBu t-Butyl
  • Bz Benzyl
  • Dom (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl
  • Et Äthyl
  • Etc Äthoxycarbonyl
  • Ety Äthylene (-CH&sub2;CH&sub2;-)
  • Fur Furyl
  • cHx Cyclohexyl
  • Me Methyl
  • Np Naphthyl
  • Oc Octyl
  • Ph Phenyl
  • Piv Pivaloyl
  • iPr Isopropyl
  • Thi Thienyl Tabelle Tabelle (Forts.) Tabelle (Forts.) Tabelle (Forts.) Tabelle (Forts.)
  • Von den oben angegebenen Verbindungen werden vom Standpunkt der biologischen Wirksamkeit aus gesehen die Verbindungen Nr. 1, 2, 3, 5, 84, 85, 86, 96, 97 und 98 bevorzugt, wobei die Verbindungen Nr. 1, 2, 3, 84, 85 und 86 am stärksten bevorzugt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zahlreiche asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und dementsprechend in Form zahlreicher Stereoisomerer existieren, jedoch werden von der vorliegenden Erfindung sowohl die einzelnen isolierten Isomere als auch Gemische hievon umfaßt. In den erfindungsgemäßen Verbindungen sind durchwegs die folgenden Kohlenstoffatome asymmetrische Kohlenstoffatome und zwar das die Gruppe R¹-A- tragende Kohlenstoffatom, das Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Lactamringes und das die Gruppe R³ tragende Kohlenstoffatom. Zusätzlich können in Abhängigkeit von den in den erfindungsgemäßen Verbindungen als Substituenten aufscheinenden Gruppen auch andere Kohlenstoffatome asymmetrisch sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Isomerengemische hergestellt werden, welche anschließend nach üblichen Methoden aufgespalten werden oder können nach stereospezifischen Synthesemethoden hergestellt werden, welche durchwegs dem Fachmann hinlänglich bekannt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
  • (in welcher R³, R&sup4;, B und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel (IIIa)
  • R¹-A-CH(=Y) -COOR² (IIIa)
  • (in welcher R¹, R² und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y entweder ein Wasserstoffatom plus ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe oder, falls die Kondensation unter reduzierenden Bedingungen vorgenommen wird, ein einziges Sauerstoffatom bedeutet), also mit einer Verbindung der Formel (III)
  • R¹(COOR²)-X (III)
  • (in welcher R¹, R² und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet) oder durch reduktive Kondensation der zuvor erwähnten Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV)
  • R¹-A-C(=O)-COOR² (IV)
  • (in welcher R¹, R² und A die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden.
  • In der Verbindung der Formel (III) ist ein für X stehendes Halogenatom vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und eine für X stehende Sulfonyloxygruppe vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy-, Äthansulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Sulfonyloxygruppe wie eine Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Nitrobenzolsulfonyloxy-, o-Nitrobenzolsulfonyloxy-, m-Nitrobenzolsulfonyloxy-, 2,4-Dinitrobenzolsulfonyloxy-, 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy-, p-Chlorbenzolsulfonyloxy- oder 2,5-Dichlorbenzolsulfonyloxygruppe, wobei im Falle der substituierten Gruppen die Substituenten aus den oben definierten Substituenten (a) und (b) ausgewählt sind.
  • Die Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und einer Base durchgeführt. Die Art des Lösungsmittels ist nicht wesentlich, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, wobei zu den geeigneten Lösungsmitteln unter anderen aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Benzol, aliphatische oder aromatische, vorzugsweise aliphatische, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Äthylacetat, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Nitrile wie Acetonitril zu zählen sind. Auch die Art der zu verwendenden Base ist nicht wesentlich, sofern sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Basen sind unter anderen Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Metallfluoride wie Kaliumfluorid, oder Caesiumfluorid und organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Tetraäthylammoniumhydroxid. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung in einem zweiphasigen Reaktionssystem unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel für eine Phase und unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (wie Methylenchlorid oder Chloroform) als Lösungsmittel für die andere Phase durchgeführt werden, wobei in diesem Falle ein Phasentransferkatalysator (wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriäthylammoniumjodid) verwendet werden sollte und die Base eine relativ starke Base wie ein Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) sein kann.
  • Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, weshalb die jeweils gewählte Umsetzungstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich ist, jedoch wird es im allgemeinen als zweckmäßig angesehen die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 120ºC vorzunehmen. Die erforderliche Umsetzungsdauer hängt von zahlreichen Faktoren, hauptsächlich von der Art des Lösungsmittels, der Base und der Reaktionsteilnehmer und auch von der Umsetzungstemperatur, ab, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 1 h bis 5 d.
  • Nach abgeschlossener Umsetzung kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise erhalten werden. Eine geeignete Abtrennmethode besteht beispielsweise darin dem Reaktionsgemisch ein organisches Lösungsmittel wie Äthylacetat zuzusetzen, die organische Schicht abzutrennen, mit Wasser zu waschen und zu trocknen und das Lösungsmittel abzudestillieren, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Gewünschtenfalls kann diese Verbindung nach verschiedenen üblichen Methoden wie Umkristallisieren und/oder chromatographische Methoden, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (IV) läuft unter reduzierenden Kondensationsbedingungen ab. Reduzierende Kondensationsbedingungen können in verschiedenster Weise eingestellt werden, indem beispielsweise unter Verwendung eines Metalls wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Rhodium, gegebenenfalls auf einem Träger, in Anwesenheit von Wasserstoff reduziert wird, die Reduktion mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid vorgenommen wird, mit einem aktiven Metall wie Natrium oder Magnesium, gemeinsam mit einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol, reduziert wird oder die Reduktion mit einem Metall wie Eisen und Zink und mit einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure vorgenommen wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Natur an sich nicht wesentlich ist, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt (ob zwar es an der Umsetzung teilnehmen kann). Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Wasser und viele organische Lösungsmittel, z. B. Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe und insbesondere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, oder Chloroform, Ester wie Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und organische Carbonsäuren wie Essigsäure. Es ist zu erwähnen, daß gewisse der als mögliche Lösungsmittel oben erwähnte Verbindungen auch als Teil des oben beschriebenen Reduktionssystems dienen können und in diesem Falle die gleiche Verbindung gewünschtenfalls sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel dienen kann.
  • Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von beispielsweise -20ºC bis +100ºC ab, obzwar die jeweils gewählte Arbeitstemperatur von mehreren Faktoren abhängt, von welchen der wichtigste die Art des verwendeten Reaktionssystems ist. Die Umsetzung kann unter Atmosphärendruck durchgeführt werden, obzwar es in einigen Fällen erwünscht sein mag die Umsetzung unter erhöhtem oder unter verringertem Druck durchzuführen.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) sind die medizinisch wichtigsten Verbindungen die Monoester-monocarbonsäuren mit der Bedeutung eines Esterrestes für R² und der Bedeutung eines Wasserstoffatoms für R&sup4; und die Dicarbonsäuren mit der Bedeutung eines Wasserstoffatoms sowohl für R² als auch für R&sup4; aber auch die Salze dieser Säuren. Die Monoester-monocarbonsäure kann durch selektives Abspalten des als Schutzgruppe dienenden Esterrestes R&sup4; aus einer die Esterverbindung mit der Bedeutung von Esterresten sowohl für R² als auch für R&sup4; hergestellt werden, jedoch ist es auch möglich die Monoester-monocarbonsäure dadurch herzustellen, daß eine Aminosäure der Formel (II) mit der Bedeutung eines Wasserstoffatoms für R&sup4; mit einem Ketoester der Formel (IV) mit der Bedeutung eines Esterrestes für R² reduzierend kondensiert wird.
  • Eine Dicarbonsäure der Formel (I) mit der Bedeutung eines Wasserstoffatoms für jeden der Reste R² und R&sup4; kann auch dadurch hergestellt werden, daß ein Diester oder Monoester der Formel (I) (worin R² und R&sup4; Esterreste bedeuten oder R² einen Esterrest und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt) mit einer Säure oder Base hydrolysiert wird oder die Estergruppe oder -gruppen des Diesters oder Monoesters reduzierend abgespalten werden oder daß (falls die Verbindung eine Allylestergruppe enthält) die Allylgruppe mittels eines geeigneten Katalysators als Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O) katalytisch abgespalten wird. Die eingehaltenen Umsetzungsbedingungen sind die gleichen wie die zum Abspalten einer von R&sup5; in der Verbindung der Formel (V) gebildeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe wie dies später beschrieben wird.
  • Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe der Formel (II) können in verschiedenster Weise, beispielsweise nach dem durch das folgende Reaktionsschema erläuterten Verfahren hergestellt werden. Stufe
  • In den obigen Formeln besitzen R³, R&sup4;, B und n die oben angegebene Bedeutung, gilt m = (n + 1) und stellt R&sup5; eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe dar.
  • Die Art der von R&sup5; gebildeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist für die Erfindung nicht wesentlich, da die Gruppe lediglich dazu dient die Carboxygruppe gegen eine Teilnahme bei der Umsetzung gemäß den Stufen A und B zu schützen und diese Gruppe anschließend in Stufe C sofort abgespalten wird. Dementsprechend kann jede auf dem Fachgebiet bekannte Schutzgruppe für diesen Reaktionstyp verwendet werden, und diese Schutzgruppe ist in der Regel ein Esterrest. Beispiele hiefür sind unter anderen die Methylgruppe und substituierte Methylgruppen wie die Methyl-, Allyl-, Methoxymethyl-, Methylthiomethyl-, 2-Methoxyäthoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl- oder Phthalimidomethylgruppe, andere Niederalkylgruppen (z. B. C&sub2;-C&sub6;-, vorzugsweise C&sub2;-C&sub4;-Alkylgruppen, welche substituiert oder unsubstituiert sein können, beispielsweise die Äthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Trimethylsilyläthyl-, 2-(p-Toluolsulfonyl)äthyl- oder t-Butylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppen wie beispielsweise die Benzyl-, Benzhydryl- (also Diphenylmethyl-), p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe oder Silylgruppen, vorzugsweise Trialkylsilylgruppen mit einer 1 bis 6 und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe für jeden Alkylteil, beispielsweise die Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe. Es soll jedoch darauf hingewiesen werden, daß diese Gruppen lediglich als Beispiele gebracht wurden und keine Einschränkung hinsichtlich der Art der Schutzgruppe für eine Carboxygruppe besteht, sofern diese Gruppe in der Lage ist eine Schutzfunktion auszuüben.
  • In Stufe A des obigen Reaktionsschemas wird das Acetonitrilderivat (VI) mit dem geschützten Carboxyalkylhalogenid der Formel (V) C-alkyliert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base und in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Die Art des verwendeten Lösungsmittels ist nicht wesentlich, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Benzol, Halogenkohlenwasserstoffe und insbesondere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Äthylacetat und Amide wie Dimethylformainid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Auch die Art der verwendeten Base ist nicht wesentlich, sofern es die Umsetzung nicht stört. Geeignete Basen sind unter anderen Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkyl-alkalimetallverbindungen wie Butyllithium, Alkalimetallamide wie Lithium-diisopropylamid, Lithium-dicyclohexylamid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und organische Amine wie Triäthylamin, Triäthylendiamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5- oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung in einem zweiphasigen Reaktionssystem unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel für eine Phase und unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (wie Methylenchlorid oder Chloroform) als Lösungsmittel für die andere Phase durchgeführt werden, in welchem Falle ein Phasentransferkatalysator (wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriäthylammoniumjodid) verwendet werden sollte und die Base eine relativ starke Base wie ein Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) sein kann.
  • Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, weshalb die jeweils gewählte Umsetzungstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich ist. Im allgemeinen wird es als zweckmäßig angesehen die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereiche von -20ºC bis +100ºC vorzunehmen. Die erforderliche Umsetzungsdauer kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Umsetzungstemperatur, beträchtlich schwanken, jedoch genügt innerhalb des vorgeschlagenen Temperaturbereiches in der Regel eine Umsetzungsdauer von 30 min bis 24 h.
  • Nach abgeschlossener Umsetzung kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. Eine geeignete Abtrennmethode besteht beispielsweise darin dem Reaktionsgemisch ein organisches Lösungsmittel wie Äthylacetat zuzusetzen, die organische Schicht abzutrennen, mit Wasser zu waschen und zu trocknen und das Lösungsmittel abzudestillieren, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Gewünschtenfalls kann diese Verbindung durch verschiedene übliche Methoden wie Umkristallisieren und/oder die verschiedenen Chromatographiermethoden, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • In Stufe B wird die Nitrilverbindung der Formel (VII) zur entsprechenden Aminomethylverbindung der Formel (VIII) reduziert. Diese Umsetzung kann unter ähnlichen Bedingungen und unter Verwendung ähnlicher Reagenzien durchgeführt werden wie sie oben im Zusammenhang mit der reduzierenden Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (IV) beschrieben worden sind. Nach erfolgter Reduktion kann die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) nach verschiedenen bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren, durch die verschiedenen Chromatographiermethoden wie Säulenchromatographie oder durch Herstellen eines Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure gereinigt werden.
  • In Stufe C wird die von R&sup5; gebildete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe in einer dem Fachmann hinlänglich gut bekannten Weise abgespalten, wobei die jeweils zum Abspalten dieser Gruppe verwendete besondere Reaktion für das erfindungsgemäße Verfahren nicht wesentlich ist. Die jeweils gewählte Umsetzung zum Abspalten der Schutzgruppe hängt naturgemäß von der genauen Natur der von R&sup5; gebildeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ab, wobei
  • falls R&sup5; eine Alkylgruppe wie eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, von der Verbindung die Schutzgruppe mittels eines Alkalis, vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, hydrolytisch abgespalten werden kann,
  • falls R&sup5; eine Schutzgruppe wie eine Methoxymethyl-, Methoxyäthoxymethyl-, t-Butyl-, Benzhydryl-, p-Methoxybenzhydryl-, Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe darstellt, von der Verbindung die Schutzgruppe durch Umsetzen der Verbindung mit einer Säure oder einer Lewis-Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder Aluminiumchlorid abgespalten werden kann,
  • falls R&sup5; eine Gruppe wie eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe darstellt, von der Verbindung die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium, welcher auf einem Träger wie beispielsweise Aktivkohle abgestützt sein kann, abgespalten werden kann,
  • falls R&sup5; eine Gruppe wie eine 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl- oder p-Bromphenacylgruppe darstellt, von der Verbindung die Schutzgruppe durch Reduzieren mittels eines Gemisches aus einem Metallpulver (z. B. Zinkpulver) und einer Säure (z. B. Essigsäure oder Salzsäure) abgespalten werden kann oder
  • falls R&sup5; eine Gruppe wie eine Allylgruppe darstellt, von der Verbindung durch eine katalytische Reaktion, beispielsweise unter Verwendung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) die Schutzgruppe abgespalten werden kann.
  • Die Umsetzung beim Abspalten der Schutzgruppe gemäß Stufe C wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Art an sich nicht wesentlich ist, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Das optimale Lösungsmittel hängt naturgemäß von der jeweils gewählten Umsetzung ab, wobei es für den Fachmann auf diesem Gebiet klar ist, daß in einigen Fällen das Lösungsmittel an der Reaktion beim Abspalten der Schutzgruppe teilnehmen kann. Allgemein gesagt, können geeignete Lösungsmittel aus jener Klasse von Stoffen ausgewählt werden, welche aus Wasser, Säuren, vorzugsweise organischen Carbonsäuren und insbesondere aliphatischen Carbonsäuren wie Essigsäure oder Ameisensäure, Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol, Ketonen wie Aceton, Halogenkohlenwasserstoffen und vorzugsweise aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform und aliphatischen oder aromatischen, vorzugsweise aromatischen, Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol besteht. Diese Umsetzungen laufen innerhalb eines weiten Temperaturbereiches, beispielsweise bei einer allgemein im Bereiche von -10ºC bis +100ºC liegenden Temperatur, ab, wobei die erforderliche Umsetzungsdauer von der Art der dem Abspalten der Schutzgruppe dienenden Reaktion und von anderen Reaktionsbedingungen, einschließlich der Reaktionstemperatur, abhängt und in einem Extremfall eine relativ schnelle Umsetzung innerhalb vielleicht 30 min abgeschlossen ist und im anderen Extremfall es ratsam sein mag eine Umsetzungsdauer von 24 h vorzusehen, jedoch sind dies in den Rahmen des Geschicks und des Wissens des Laboratoriumstechnikers fallende Angelegenheiten.
  • Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel (IX) nach verschiedenen bekannten Methoden, beispielsweise durch isoelektrisches Fällen, durch Umkristallisieren oder durch verschiedene chromatographische Methoden wie Säulenchromatographie, gereinigt werden.
  • Falls jedoch das Reinigen der Verbindung der Formel (IV) mühsam ist, kann die Aminosäureverbindung der Formel (IX) nach der unten gezeigten alternativen Reaktionsfolge hergestellt werden. Stufe
  • In diesen Formeln besitzen R³, R&sup5; und m die oben angegebene Bedeutung und steht R&sup6; für eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe.
  • Die Art der Schutzgruppe R&sup6; für eine Aminogruppe ist nicht wesentlich, da diese Gruppe im Laufe der Umsetzung entfernt wird und somit im Endprodukt nicht aufscheint. Dementsprechend hat sie keinen Einfluß auf die Natur des Endproduktes, weshalb sie lediglich im Hinblick auf ihre Schutzfunktion ausgewählt werden kann. Beispiele für solche Schutzgruppen sind unter anderen Alkoxycarbonylgruppen mit einem vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweisenden, substituierten oder unsubstituierten Alkoxyteil [Beispiele für Substituenten sind alle jene Gruppen, welche oben als Substituenten (a) und (b) angegeben worden sind, aber auch niedere Alkylidengruppen (z. B. C&sub1;-C&sub4;-Alkylidengruppen)], beispielsweise die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Jodäthoxycarbonyl-, 2-(p-Toluolsulfonyl)äthoxycarbonyl-, Trimethylsilyläthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, von aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete C&sub1;-C&sub7;-Acylgruppen oder von carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Carbonsäuren abgeleitete Acylgruppen, welche unsubstituiert sein oder zumindest einen der oben in den Gruppen (a) und (b) angegebenen Substituenten aufweisen können, beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Chloracetyl- oder Trifluoracetylgruppe, cyclische Diacylgruppen wie die Phthaloyl- oder 2,3-Diphenylmalonylgruppe, substituierte Methylgruppen wie die Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Benzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl oder Tritylgruppe, Alkyliden- oder Aralkylidengruppen wie die Isopropyliden-, Benzyliden- oder Salicylidengruppe, Acylvinylgruppen wie die 2-Acetyl-1-methylvinyl- oder 2-Benzoyl-1-methylvinylgruppe und Silylgruppen, insbesondere Trialkylsilylgruppen, in welchen jeder Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise die Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe. Es soll jedoch darauf hingewiesen werden, daß diese Gruppen lediglich als Beispiele genannt werden und daß die Art der Gruppe nicht wesentlich ist, sofern sie die erforderliche Schutzfunktion ausübt.
  • In Stufe J dieses Herstellungsweges wird die Aminogruppe in der Verbindung der Formel (VIII) zunächst in üblicher Weise geschützt, um die Verbindung der Formel (XV) zu erhalten.
  • Anschließend wird in Stufe K die von R&sup5; gebildete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe durch die geeignete der oben beschriebenen Umsetzungen abgespalten. Schließlich wird in Stufe L die von R&sup6; gebildete Schutzgruppe für eine Aminogruppe in üblicher Weise abgespalten, um die Aminosäureverbindung der Formel (IX) zu erhalten. Dieser Herstellungsweg ist dann besonders vorteilhaft, wenn die Verbindung der Formel (XV) leicht kristallisiert und somit ohne Schwierigkeit gereinigt werden kann.
  • In Stufe D wird die Verbindung der Formel (IX) zum entsprechenden Lactam der Formel (X) cyclisiert, indem die freie Aminogruppe mit der freien Carboxygruppe unter Bildung einer Amidbindung kondensiert wird, wie dies auf dem Gebiet der Peptidchemie hinlänglich bekannt ist. Diese Umsetzung kann im allgemeinen so bewerkstelligt werden, daß die Verbindung der Formel (IX) mit einem Dehydratisierungsmittel wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid, Diäthylcyanophosphat oder Phosphorpentachlorid in Berührung gebracht wird. Falls ein Dehydratisierungsmittel vom Carbodiimidtyp verwendet wird, kann die Umsetzung dadurch beschleunigt werden, daß die Umsetzung in Anwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder einer ähnlichen Verbindung durchgeführt wird. Es mag auch vorteilhaft sein die Umsetzung in Anwesenheit einer Base vorzunehmen, welche eine organische Base, beispielsweise Pyridin, Picolin, Triäthylamin oder N-Methylmorpholin, oder eine anorganische Base, beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat sein kann. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Art an sich nicht wesentlich ist, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Amide wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Dimethylacetamid, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrile wie Acetonitril, niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Ketone wie Aceton, Halogenkohlenwasserstoffe und vorzugsweise aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester wie Äthylacetat oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Gelegentlich kann die Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in Form von Kristallen isoliert werden, jedoch können andernfalls andere Abtrennmethoden (wie die an anderen Stellen der Beschreibung beschriebenen) angewendet werden, wobei gewünschtenfalls die Verbindung nach verschiedenen üblichen Methoden wie chromatographischen Methoden, insbesondere Säulenchromatographie, gereinigt werden kann.
  • In Stufe E wird die Verbindung der Formel (X) unter Einführung eines Bromatoms an der 3-Stellung des Lactamderivats (X) bromiert. Dies kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß Phosphorpentachlorid und Brom nach der von Nagasawa et al [Journal of Medicinal Chemistry 14, 501 (1971)] angegebenen Methode verwendet wird.
  • In Stufe F wird die erhaltene Verbindung der Formel (XI) mit einem Azid umgesetzt, um das Bromatom gegen eine Azidogruppe auszutauschen und die Verbindung der Formel (XII) zu erhalten. Das Azid ist vorzugsweise ein Alkalimetallazid wie Natriumazid oder Lithiumazid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Natur an sich nicht wesentlich ist, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton und Nitrile wie Acetonitril. Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, weshalb die jeweils gewählte Arbeitstemperatur für die Erfindung nicht wesentlich ist. Es wird im allgemeinen als zweckmäßig angesehen die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereiche von Raumtemperatur bis 100ºC vorzunehmen. Die erforderliche Umsetzungsdauer kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Umsetzungstemperatur, beträchtlich schwanken, jedoch genügt bei den oben vorgeschlagenen Temperaturen in der Regel eine Umsetzungsdauer von 1 bis 24 h. Die gewünschte Verbindung der Formel (XII) kann dann aus dem Reaktionssystem, beispielsweise durch Extrahieren des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel (wie Äthylacetat), Waschen des Extrakts mit Wasser und anschließendes Abdestillieren des organischen Lösungsmittels, erhalten werden. Erforderlichenfalls kann die Verbindung nach üblichen Methoden, insbesondere den verschiedenen chromatographischen Methoden wie Säulenchromatographie, gereinigt werden.
  • In Stufe G des Reaktionsschemas kann die Verbindung der Formel (XIV) durch N-Alkylieren der Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XIII)
  • X-B-COOR&sup4; (XIII)
  • [in welcher B und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, wofür Beispiele im Zusammenhang mit dem Atom oder der Gruppe gegeben wurden, welche in der Verbindung der Formel (III) für X stehen, wobei X vorzugsweise ein Bromatom ist] hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen und unter Verwendung der gleichen Reagenzien durchgeführt werden wie sie oben im Zusammenhang mit Stufe A beschrieben worden sind. Die gewünschte Verbindung der Formel (XIV) kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt werden. Eine geeignete Abtrennmethode besteht beispielsweise darin dem Reaktionsgemisch ein organisches Lösungsmittel wie Äthylacetat zuzusetzen, die organische Schicht abzutrennen, mit Wasser zu waschen und zu trocknen und schließlich das Lösungsmittel abzudestillieren, womit die gewünschte Verbindung erhalten wird. Erforderlichenfalls kann diese Verbindung in üblicher Weise wie durch die verschiedenen chromatographischen Methoden, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • In Stufe H wird die Azidogruppe nach irgendeiner auf dein Gebiet der organischen Synthese hinlänglich gut bekannten Methode zu einer Aminogruppe reduziert. Beispiele für geeignete Umsetzungen sind unter anderen
  • das katalytische Reduzieren in Anwesenheit von Wasserstoff unter Verwendung eines Metalls wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel, welches auf einem geeigneten Träger wie beispielsweise Kohlenstoff geeigneter Form abgestützt ist, als Katalysator,
  • das Reduzieren mittels eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid oder
  • das Reduzieren im Zuge einer Umsetzung mit einem Thiol wie 1,3-Propandithiol.
  • Die Reduktionsreaktion wird in der Regel in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht wesentlich ist, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe und insbesondere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester wie Äthylacetat, Kohlenwasserstoffe und insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, niedere Fettsäuren wie Essigsäure und Wasser. Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, weshalb die jeweils gewählte Arbeitstemperatur nicht wesentlich ist. Es wird im allgemeinen als zweckmäßig angesehen die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereiche von -20ºC bis +100ºC vorzunehmen. Nach abgeschlossener Umsetzung kann erforderlichenfalls die Verbindung nach üblichen Methoden wie Säulenchromatographie oder Herstellen eines Salzes mit einer organischen oder einer anorganischen Säure weiter gereinigt werden.
  • In den Verbindungen der Formeln (II), (XII) und (XIV) ist sowohl das die Aminogruppe oder die Azidogruppe tragende Kohlenstoffatom als auch das die von R³ gebildete Gruppe tragende Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Im Racemat einer jeden dieser Verbindungen können somit zwei Arten von Isomeren existieren, wobei in einem Isomer die Aminogruppe oder Azidogruppe und der Rest R³ die gleiche Orientierung (cis-Konfiguration) besitzen und im anderen Isomer diese Gruppen entgegengesetzt orientiert sind (also trans-Konfiguration besitzen). Erforderlichenfalls können diese Diastereoisomeren durch Chromatographieren oder durch fraktionierendes Umkristallisieren voneinander getrennt werden. Weiters können, falls solche, Amino- oder Carboxygruppen enthaltende Verbindungen so wie die Verbindungen der Formeln (II), (VIII) und (IX) racemisch sind, die Gemische von optischen Isomeren nach üblichen Methoden aufgespalten werden, indem beispielsweise Salze mit optisch aktiven Basen wie Cinchonin, Cinchonidin, Chinin oder Chinidin oder mit optisch aktiven organischen Säuren wie 1-Camphersulfonsäure oder d-Camphersulfonsäure hergestellt werden. Optische Isomere können auch nach anderen bekannten Methoden, einschließlich der verschiedenen chromatographischen Methoden, fraktionierendes Kristallisieren usw., voneinander getrennt werden.
  • Wie oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit die Aktivität von ACE, dem Angiotensin I in Angiotensin II umwandelnden und auch Bradykinin inaktivierenden Enzym zu inhibieren. Die physiologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch bewertet werden, daß jene Konzentration der Prüfverbindung bestimmt wird, welche die Aktivität von ACE in vitro um 50% (IC&sub5;&sub0;) verringert, wobei beispielsweise nach der Methode von D.W. Cushman et al [Biochemical Pharmacology, 20, 1637 (1971)] vorgegangen werden kann.
  • Im einzelnen werden Lösungen von aus Kaninchenlungen extrahiertem ACE und, als Substrat, in verschiedenen Konzentrationen mit der zu prüfenden Verbindung versetztes Hippurylhistidylleucin einer Natriumchlorid enthaltenden Lösung eines Boratpuffers zugesetzt, worauf der pH-Wert auf 8,3 eingestellt wird. Die enzymatische Reaktion wird bei 37ºC während 30 min ablaufen gelassen und dann durch Zusetzen von 1-normaler wässeriger Salzsäure abgebrochen. Die bei dieser Umsetzung entstandene Hippursäure wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf das Lösungsmittel vom Extrakt abdestilliert wird. Die Menge an in der erhaltenen wässerigen Lösung enthaltener Hippusäure wird dann durch die Ultraviolettabsorption bei 228 nm bestimmt. Die erhaltenen Werte werden dann in Form einer Kurve aufgetragen, welche den Zusammenhang zwischen der Menge an entstandener Hippursäure und der Konzentration der Prüfverbindung anzeigt. Die IC&sub5;&sub0;- Werte können dadurch erhalten werden, daß von dieser Kurve jene Konzentration der Prüfverbindung abgelesen wird, welche die Menge an entstandener Hippursäure auf die Hälfte jener Menge verringert, welche dann gebildet wird, wenn keine Prüfverbindung vorliegt. Die für verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen nach diesem Verfahren ermittelten IC&sub5;&sub0;-Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben. Die geprüften Verbindungen waren folgende
  • A: α-{3( )-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6( )-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure (Isomer A-2, Verbindung gemäß Beispiel 4);
  • B: α-{3( )-[1( )-Carboxy-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6( )-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure (Isomer B-2, Verbindung gemäß Beispiel 5);
  • C: α-{3( )-[1( )-Carboxy-3-phenylpropylamino]-6( )- (p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}essigsäure (Verbindung gemäß Beispiel 8).
    • Tabelle
  • Prüfverbindung IC&sub5;&sub0;(Mol/l)
  • A 1,4·10&supmin;&sup9;
  • B 2,0·10&supmin;&sup9;
  • C 1,7·10&supmin;&sup9;
  • Wie den Ergebnissen in der obigen Tabelle deutlich zu entnehmen ist, inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die ACE-Wirksamkeit bei sehr niedrigen Konzentrationen und sind damit als diagnostische, verhütende und therapeutische Mittel für hypertensive Patienten brauchbar, wobei Salze dieser Verbindungen ähnliche Wirkung entfalten würden.
  • Weiters wurden die Verbindungen Nr. 2, 3, 7, 10 und 12 in vivo geprüft. Jede dieser Prüfverbindungen wurde oral an Ratten verabreicht, wobei die Inhibitionswirkung auf durch Angiotensin I bewirkte Hypertension bestimmt wurde. Alle diese Verbindungen zeigten eine starke und andauernde Inhibitionswirkung.
  • Für die praktische therapeutische Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Vehikeln oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Die Verbindungen können oral oder nicht-oral (z. B. parenteral durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion) verabreicht werden, wobei die Form der verabreichten Mischung naturgemäß vom beabsichtigten Verabreichungsweg abhängt. Für orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Sirups oder Elixieren verabreicht werden. Bei parenteraler Verabreichung werden die Verbindungen in Form einer geeigneten injizierbaren Mischung verabreicht, in welcher die erfindungsgemäße Verbindung in einem pyrogenfreien injizierbaren Medium gelöst oder suspendiert ist. Die Dosis hängt von der Art und der Schwere der Störung aber auch vom Alter, Zustand und Körpergewicht des Patienten ab. Bei der Behandlung eines erwachsenen Menschen beträgt beispielsweise die Dosis bei jeder Verabreichung vorzugsweise 0,5 bis 1000 mg, insbesondere 1 bis 100 mg, bei oraler Verabreichung, wogegen bei Verabreichung durch intravenöse Injektion die bevorzugte Dosis bei jeder Verabreichung 0,1 bis 100 mg, insbesondere 0,2 bis 10 mg, beträgt. Je Tag kann zumindest eine solche Dosis verabreicht werden, wobei vorzugsweise 1 bis 3 Dosen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, mit welchen die Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen, einschließlich Trennung und/oder Herstellung einzelner Isomerer derselben, beschrieben wird. Die Werte für die optische Drehung wurden durchwegs mit der D-Linie des Natriumspektrums gemessen, weshalb alle Meßwerte Werte für [α]D sind.
    • BEISPIEL 1 t-Butyl-< &alpha;-{3-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> (Verbindung Nr. 5) 1(a) Äthyl-(5-cyano-5-phenylvalerat)
  • 5 g Natriumhydrid (in Form einer 55 gew.-%igen Dispersion in Mineralöl wurden langsam einer Lösung von 11,7 g Phenylacetonitril und 19,5 g Äthyl-(4-brombutyrat) in 150 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch während 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser verteilt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässerigen Lösung von Kaliumbisulfat und dann mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter verringertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 1 : 4 aus Äthylacetat und Cyclohexan bestehenden Gemisches als Eluiermittel unterworfen und lieferte hiebei 13,5 g der im Titel genannten Verbindung als farblose Flüssigkeit.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,22 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,7-2,1 (4H, Multiplett), 2,2-2,5 (2H, Multiplett), 3,7-4,0 (1H, Multiplett) 4,12 (2H, Quartett, J=7Hz), 7,33 (5H, Singulett).
    • 1(b)-Äthyl-[6-(t-butoxycarbonylamino)-5-phenylhexanoat]
  • Eine Lösung von 58 g Äthyl-(5-cyano-5-phenylvalerat) [hergestellt gemäß obiger Stufe (a)] in 400 ml Äthanol wurde mit etwa 10 ml Raney-Nickel versetzt, worauf das Gemisch unter einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm² während 2,5 h bei 40ºC gerührt wurde. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt, womit Äthyl-(6-amino-5-phenylhexanoat) in Form einer öligen Substanz erhalten wurde. Die Gesamtmenge dieser öligen Substanz wurde in 300 ml Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung 40 ml Triäthylamin zugesetzt wurden. Der nunmehr vorliegenden Lösung wurde in einem Eisbad 55 g Di-t-butylpyrocarbonat zugesetzt, worauf das Gemisch während 1 h gerührt und anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit wässeriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillieren unter verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der als Rückstand erhaltene Sirup wurde mit Cyclohexan vermischt, worauf das Gemisch abstehen gelassen wurde. Die hiebei abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und lieferten 25 g der im Titel genannten Verbindung. Das Filtrat wurde eingeengt und dann der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 1 : 5 aus Äthylacetat und Cyclohexan bestehenden Gemisches als Eluiermittel unterworfen und lieferte weitere 20,5 g der im Titel genannten Verbindung in Form von Kristallen mit Fp = 82 bis 84ºC. Die Gesamtausbeute betrug 45,5 g.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,22 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,42 (9H, Singulett), 1,45-1,75 (4H, Multiplett), 2,1-2,4 (2H, Multiplett), 2,55-3,75 (3H, Multiplett) 4,18 (2H, Quartett, J=7Hz), 4,35 (1H, Multiplett), 7,07-7,4 (5H, Multiplett)
    • 1(c) 6-Amino-5-phenylhexansäure·Hydrochlorid
  • 370 ml einer Suspension von 37,0 g Äthyl-[6-(t-butoxycarbonylamino)-5-phenylhexanoat] [hergestellt gemäß obiger Stufe (b)] in Äthanol wurden mit 79 ml Wasser, welches 8,8 g Natriumhydroxid enthielt, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt und dann durch Destillieren unter verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat und Wasser versetzt, worauf die wässerige Schicht durch Zusetzen von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und lieferte beim Abdampfen des Lösungsmittels in quantitativer Ausbeute 6-(t-Butoxycarbonylamino)-5-phenylhexansäure in Form einer sirupartigen Substanz.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,39 (9H, Singulett), 1,45-1,9 (4H, Multiplett), 2,1-2,45 (2H, Multiplett), 2,5-3,7 (3H, Multiplett) 4,46 (1H, Multiplett), 7,0-7,4 (5H, Multiplett).
  • Die Gesamtmenge dieses Sirups wurde in 100 ml einer 4n-Lösung von Chlorwasserstoffin Dioxan gelöst, worauf das Gemisch während 16 h gerührt und dann mit Diäthyläther versetzt wurde. Die hiebei abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und lieferten 27,5 g der im Titel genannten Verbindung mit Fp = 163-165,5ºC.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,1-1,8 (4H, Multiplett), 2,17 (2H, Triplett, J=7Hz), 2,8-3,3 (3H, Multiplett) 7,1-7,5 (5H, Multiplett)
    • 1(d) 6-Phenylperhydroazepin-2-on
  • 260 ml einer Lösung von 26,0 g 6-Amino-5-phenylhexansäure·Hydrochlorid [hergestellt gemäß obiger Stufe (c)] in Dimethylformamid wurden unter Kühlen in einem Eisbad zunächst mit 27,6 ml Diphenylphosphoriylazid und dann mit 37,5 ml N-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend während 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Gemisch aus 0,5 l Äthylacetat und 0,5 l Wasser gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit, worauf der erhaltene Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 2 : 1 aus Äthylacetat und Methylenchlorid bestehenden Gemisches als Eluiermittel unterworfen wurde, womit 4,0 g der im Titel genannten Verbindung in Form von Kristallen mit Fp = 153,5-154,5ºC (unter Zersetzung) erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,4-2,3 (4H, Multiplett), 2,4-2,9 (2H, Multiplett), 3,1-3,8 (3H, Multiplett) 6,6 (1H, Multiplett) 7,0-7,5 (5H, Multiplett).
    • 1(e) 3-Brom-6-phenylperhydroazepin-2-on
  • Einer Lösung von 4,0 g 6-Phenylperhydroazepin-2-on [hergestellt gemäß obiger Stufe (d)] in 60 ml Methylenchlorid wurde im Stickstoffstrom unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von 0 bis 5ºC langsam mit 4,4 g Phosphorpentachlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch während 20 min gerührt, anschließend mit 40 mg Jod und dann noch bei 0 bis 5ºC tropfenweise mit 21,1 ml einer 1-molaren Lösung von Brom in Methylenchlorid versetzt wurde. Nachdem diese Zusätze erfolgt waren, wurde das Reaktionsgemisch während 1 h gerührt und dann durch Eindampfen unter verringertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingeengt, womit sich die im Titel genannte Verbindung in Form von Kristallen abschied. Nach dem Zusetzen von Wasser wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen, womit 1,8 g eines Isomers der im Titel genannten Verbindung mit Fp = 218-219,5ºC erhalten wurden.
  • Diese Verbindung wird als "Isomer A" bezeichnet.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,7-2,25 (4H, Multiplett), 2,5-4,0 (3H, Multiplett) 4,7 (1H, Multiplett), 7,26 (5H, Singulett), 7,9 (1H, Multiplett).
  • Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid verdünnt, worauf das Gemisch mit wässeriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die beim Abdampfen des Lösungsmittels entstandenen abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen, womit 1,1 g an Kristallen erhalten wurden. Dieses Produkt ist ein Gemisch aus dem Isomer A und dem Isomer B.
  • Das erhaltene Filtrat lieferte beim weiteren Einengen 2,6 g einer an dem Isomer B reichen kristallinen Substanz.
    • 1(f) 3(S*)-Azido-6(R*)-phenylperhydroazepin-2-on (Isomer A)
  • 20 ml von 1,6 g 3-Brom-6-phenylperhydroazepin-2-on (Isomer A) [hergestellt gemäß obiger Stufe (e)] enthaltendem Dimethylformamid wurden mit 2,0 g Natriumazid versetzt, worauf das Gemisch bei 60ºC während 6 h gerührt und nach dem anschließenden Verdünnen mit Äthylacetat 3-mal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Der beim Abdestillieren des Lösungsmittels anschließend erhaltene kristalline Rückstand wurde in einem im Volumsverhältnis von 1 : 1 aus Methylenchlorid und Diisopropyläther bestehenden Gemisch verrieben und sodann abfiltriert, womit 1,14 g der im Titel genannten Verbindung mit Fp = 150-152ºC (Unter Zersetzung) erhalten wurden.
  • Dünnschichtchromatographie an Silicagel (ein im Volumsverhältnis von 1 : 2 aus Äthylacetat und Methylenchlorid bestehendes Gemisch als Entwicklungslösungsmittel) Rf-Wert = 0,69,
  • Infrarotabsorptionsspektrum [Nujol (Handelsmarke))-Mull]
  • &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3230, 2100, 1670.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,6-2,2 (4H, Multiplett), 2,4-3,0 (1H, Multiplett), 3,0-4,4 (3H, Multiplett) 7,0-7,4 (5H, Multiplett), 7,73 (1H, Multiplett)
    • 1(g) 3(S*)-Azido-6(S*)-phenylperhydroazepin-2-on (Isomer B)
  • Unter Verwendung eines dem im Beispiel 1(f) beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahrens lieferten 2,6 g von Kristallen des an Isomer B von 3-Brom-6-phenylperhydroazepin-2-on [hergestellt aus dem letzten Filtrat des Beispiels 1 (e)] reichen Produktes ein Rohprodukt, aus welchem 0,97 g der im Titel genannten Verbindung bei der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 2 : 1 aus Methylenchlorid und Äthylacetat bestehenden Gemisches als Eluiermittel erhalten wurden.
  • Fp = 122-125ºC (unter Zersetzung).
  • Dünnschichtchromatographie an Silicagel (Entwicklungsmittel war ein im Volumsverhältnis von 1 : 2 aus Äthylacetat und Methylenchlorid bestehendes Gemisch) Rf-Wert = 0,63.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol-Mull) &nu;max cm&supmin;¹
  • 3220, 2110, 1675.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,75-2,2 (4H, Multiplett), 2,4-3,7 (3H, Multiplett), 4,35-4,55 (1H, Multiplett), 7,1-7,4 (5H, Multiplett), 7,96 (1H, Multiplett).
    • 1(h) t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-azido-2-oxo-6(R* )-phenylperhydroazepin-1-yl]acetat} (Isomer A)
  • Eine Lösung von 1,05 g 3(S*)-Azido-6(R* )-phenylperhydroazepin-2-on (Isomer A) [hergestellt gemäß Beispiel 1(f)] in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung und im Stickstoffstrom aufeinanderfolgend mit 0,9 ml t-Butyl-bromacetat und mit 219 mg Natriumhydrid (als 55 gew.-%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt, worauf das Gemisch während 15h gerührt und dann mit Äthylacetat und Wasser versetzt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit, worauf der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 1 : 4 aus Äthylacetat und Cyclohexan bestehenden Gemisches als Eluiermittel gereinigt wurde, womit 1,54 g der im Titel genannten Verbindung in Form von Kristallen mit Fp = 119-121ºC erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol-Mull) &nu;max cm&supmin;¹
  • 2130, 1750, 1660.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,47 (9H, Singulett), 1,8-2,3 (4H, Multiplett), 2,8-4,6 (4H, Multiplett) 4,11 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta;= 0,33 ppm, J=17Hz), 7,0-7,5 (5H, Multiplett).
    • 1(i) t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-azido-2-oxo-6(S* )-phenylperhydroazepin-1-yl]acetat} (Isomer B)
  • Unter Verwendung eines dem im Beispiel 1(h) beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahrens lieferten 1,21 g 3(S*)-Azido-6(S*)-phenylperhydroazepin-2-on (Isomer B) [hergestellt gemäß Beispiel 1(g)], 1 ml t-Butyl-bromacetat und 252 mg Natriumhydrid (als 55 gew.-%ige Dispersion in Mineralöl) 1,9 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines Sirups.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2120, 1740, 1660.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,46 (9H, Singulett), 1,8-2,3 (4H, Multiplett), 2,8-4,6 (4H, Multiplett), 3,98 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,5 ppm, J=17Hz), 7,0-7,5 (5H, Multiplett).
    • 1(j) t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-amino-2-oxo-6(R* )-phenylperhydroazepin-1yl]acetat} (Isomer A)
  • Ein Gemisch aus 30 ml Äthanol und 1,4 g t-Butyl-{&alpha;-[3(S&spplus;)-azido-2-oxo-6(R*)-phenylperhydroazepin-1-yl]-acetat (Isomer A) [hergestellt gemäß Beispiel 1(h)] wurde mit 0,3 g eines 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle enthaltenden Katalysators versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei einem Wasserstoffdruck von 1 at bei 40ºC während 4 h geschüttelt wurde. Durch Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 1,56 g der im Titel genannten Verbindung in Form einer gummiartigen Substanz erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,47 (9H, Singulett), 1,5-2,3 (6H, Multiplett), 2,7-4,2 (4H, Multiplett) 4,10 (2H, Singulett), 7,0-7,5 (5H, Multiplett).
    • 1(k) t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-amino-2-oxo-6(S* )-phenylperhydroazepin-1-yl]acetat} (Isomer B)
  • Beim Reduzieren von 1,9 g t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-azido-2- -oxo-6(S*)-phenylperhydroazepin-1-yl]acetat} (Isomer B) [hergestellt gemäß Beispiel 1(i)] unter Verwendung von 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle in einer der in Beispiel 1(j) beschriebenen Weise ähnlichen Weise wurden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung in Form einer gummiartigen Substanz erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,43 & 1,46 (gemeinsam 9H, je ein Singulett), 1,7-2,3 (4H, Multiplett), 2,8-4,5 (6H, Multiplett) 3,32 (2H, breites Singulett), 7,0-7,4 (5H, Multiplett).
    • 1(l) t-Butyl-< &alpha;-{3-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> (Isomer A-1 und Isomer A-2 der Verbindung Nr. 5)
  • Eine Lösung von 1,56 g t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-amino-2- -oxo-6(R*)-phenylperhydroazepin-1-yl]acetat} (Isomer A) [hergestellt gemäß Beispiel 1(i)] in 20 ml Methylenchlorid wurde in einem Eisbad aufeinanderfolgend mit 0,73 ml Triäthylamin und mit 1,80 g Äthyl-[4-phenyl-2(R)-trifluormethansulfonyloxybutyrat] versetzt, worauf das Reaktionsgemisch während 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann durch Eindampfen unter verringertem Druck eingeengt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit wurde. Beim Chromatographieren des erhaltenen Rückstandes an Silicagel und damit Reinigen des Rückstandes unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 3 : 1 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehenden Gemisches als Eluiermittel wurden zwei Isomere getrennt erhalten.
  • Das zuerst eluierte Isomer (Isomer A-1) war ein Sirup, wurde in einer Menge von 0,84 g erhalten und wurde als t-Butyl-< &alpha;-{3(R)-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(S)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> identifiziert.
  • [&alpha;]²&sup5; = -45,3º (c = 1, Dimethylformamid)
  • Dünnschichtchromatographie an Silicagel (ein im Volumsverhältnis von 3 : 1 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehendes Gemisch als ein Entwicklungslösungsmittel) Rf-Wert = 0,49.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,24 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,46 (9H, Singulett), 1,6-2,3 (7H, Multiplett), 2,6-4,0 (7H, Multiplett) 4,04 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,40 ppm, J=18Hz). 4,14 (2H, Quartett, J=7Hz), 7,0-7,4 (10H, Multiplett).
  • Das anschließend eluierte Isomer (Isomer A-2) war ein Sirup, wurde in einer Menge von 0,95 g erhalten und wurde als t-Butyl-< &alpha;-{3(S)-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> identifiziert.
  • [&alpha;]²&sup5; = +28,1º (c = 1, Dimethylformamid).
  • Dünnschichtchromatographie an Silicagel (ein im Volumsverhältnis von 3 : 1 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehendes Gemisch als Entwicklungslösungsmittel) Rf-Wert = 0,40.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,25 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,46 (9H, Singulett), 1,7-2,3 (7H, Multiplett), 2,5-4,1 (7H, Multiplett), 4,05 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,37 ppm, J=18Hz), 4,16 (2H, Quartett, J=7Hz), 7,0-7,4 (10H, Multiplett).
    • 1(m) t-Butyl-< &alpha;-{3-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> (Isomer B-1 und Isomer B-2 der Verbindung Nr. 5)
  • Unter Verwendung einer der in Beispiel 1(1) beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurden 1,87 g t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-amino-2-oxo-6(S*)-phenylperhydroazepin-1- -yl]acetat} (Isomer B) [hergestellt gemäß Beispiel 1(k)] mit 2,45 g Äthyl-[4-phenyl-2(R)-trifluormethansulfonyloxybutyrat] N-alkyliert. Durch Säulenchromatographie an Silicagel wurde Isomer B-1 vom Isomer B-2 getrennt.
  • Das zuerst eluierte Isomer (Isomer B-1) war ein Sirup, wurde in einer Menge von 1,0 g erhalten und wurde als t-Butyl-< &alpha;-{3(R)-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2- -oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> identifiziert.
  • [&alpha;]²&sup5; = -29,2º (c = 1, Dimethylformamid).
  • Dünnschichtchromatographie an Silicagel (ein im Volumsverhältnis von 3 : 1 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehendes Gemisch als Entwicklungslösungsmittel) Rf-Wert = 0,50.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,25 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,44 (9H, Singulett), 1,7-2,3 (7H, Multiplett), 2,5-4,1 (7H, Multiplett) 4,07 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,43 ppm, J=18Hz), 4,16 (2H, Quartett, J=7Hz), 7,24 (10H, Singulett).
  • Das als nächstes eluierte Isomer (Isomer B-2) war ein Sirup, wurde in einer Menge von 1,2 g erhalten und wurde als t-Butyl-< &alpha;-{3(S)-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(S)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> identifiziert.
  • [&alpha;]²&sup5; = -11,8º (c = 1, Dimethylformamid).
  • Dünnschichtchromatographie an Silicagel (ein im Volumsverhältnis von 3 : 1 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehendes Gemisch als Entwicklungslösungsmittel) Rf-Wert = 0,40.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,25 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,46 (9H, Singulett), 1,7-2,3 (7H, Multiplett), 2,6-4,9 (7H, Multiplett), 4,07 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,34 ppm, J=18Hz), 4,16 (2H, Quartett, J=7Hz), 7,24 (10H, Singulett).
    • BEISPIEL 2 &alpha;-{3(S)-[1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2- -oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure·Hydrochlorid (Isomer A-2 der Verbindung Nr. 2)
  • Eine Lösung von 0,95 g t-Butyl-< &alpha;-{3(S)-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylaminoj-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> (Isomer A-2) hergestellt gemäß Beispiel 1(l)] in 4 ml einer 4n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde während 16 h stehengelassen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene sirupartige Rückstand mit einer geringen Menge an Äthylacetat und Diisopropyläther vermischt wurde. Das erhaltene Gemisch lieferte beim Filtrieren 0,80 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines kristallinen Pulvers mit Fp = 200-202ºC.
  • [&alpha;]²&sup5; = +27,3º (c = 1,1, Dimethylformamid).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,27 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,7-4,9 (15H, Multiplett), 4,24 (2H, Quartett, J=7Hz), 7,31 (10H, Singulett).
    • BEISPIEL 3 &alpha;-{3(S)-[1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2- -oxo-6(S)-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure·Hydrochlorid (Isomer B-2 der Verbindung Nr. 2)
  • 1,2 g t-Butyl-< &alpha;-{3(S)-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(S)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> (Isomer B-2) [hergestellt gemäß Beispiel 1(m)] lieferte beim Behandeln in einer der in Beispiel 2 beschriebenen Weise ähnlichen Weise 1,01 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines kristallinen Pulvers mit Fp = 188-190ºC.
  • [&alpha;]²&sup5; = +48,6º (c = 1,05, Dimethylformamid).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,29 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,6-4,9 (15H, Multiplett), 4,26 (2H, Quartett, J=7Hz), 7,29 (10H, Singulett)
    • BEISPIEL 4 &alpha;-{3(S)-Carboxy-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure (Isomer A-2 der Verbindung Nr. 1)
  • 400 mg &alpha;-{3(S)-[1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure·Hydrochlorid (Isomer A-2) (hergestellt gemäß Beispiel 2) wurden mit 3,3 ml einer In-Lösung von Natriumhydroxid in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann während 7 h in einem Eisbad gerührt, worauf der pH-Wert des Gemisches durch Zusetzen einer wässerigen In-Lösung von Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 2,9 eingestellt wurde. Die hiebei abgeschiedene Verbindung, die im Titel genannte Verbindung, wurde abfiltriert und hiebei in einer Menge von 338 mg erhalten.
  • [&alpha;]²&sup5; = +37,1º (c = 1,0, wässerige 0,1n-NaOH).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,6-2,2 (6H, Multiplett), 2,6-4,3 (9H, Multiplett) 7,28 (10H, Singulett).
    • BEISPIEL 5 &alpha;-{3(S)-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(S)-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure (Isomer B-2 der Verbindung Nr. 1)
  • 400 mg &alpha;-{3(S)-[1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(S)-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure·Hydrochlorid (Isomer B-2) (hergestellt gemäß Beispiel 3) wurden in einer der in Beispiel 4 beschriebenen Weise ähnlichen Weise behandelt und lieferten hierbei 330 mg der im Titel genannten Verbindung in Form einer pulverigen Substanz.
  • [&alpha;]²&sup5; = +51,7º (c = 1,0,1-normale wässerige NaOH).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,6-2,2 (6H, Multiplett), 2,6-4,8 (9H, Multiplett), 7,1-7,4 (10H, Multiplett).
    • BEISPIEL 6 t-Butyl-< &alpha;-{3-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}-acetat> (Isomer der Verbindung Nr. 96) 6(a) 6-(p-Fluorphenyl)perhydroazepin-2-on
  • Die in den Beispielen 1(a) bis (d) beschriebene Arbeitsweise wurde unter Verwendung von p-Fluorphenylacetonitril an Stelle des Phenylacetonitrils wiederholt, womit die im Titel genannte Verbindung in Form von Kristallen mit Fp = 158 bis 160ºC erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,5-2,3 (4H, Multiplett), 2,4-2,7 (2H, Multiplett), 2,73-3,7 (3H, Multiplett), 6,8-7,3 (5H, Multiplett).
    • 6(b) 3-Brom-6-(p-fluorphenyl)perhydroazepin-2-on
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1(e) beschriebenen Arbeitsweise wurde aus 6-(p-Fluorphenyl)perhydroazepin-2-on [hergestellt gemäß obiger Stufe (a)] die im Titel genannte Verbindung in Form von Kristallen mit Fp = 218ºC hergestellt (unter Verfärbung oberhalb 210ºC).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,7-2,3 (4H, Multiplett), 2,5-3,85 (3H, Multiplett), 4,71 (1H, Multiplett), 7,0-7,4 (4H, Multiplett), 7,97 (1H, Multiplett).
    • 6(c) 3(S*)-Azido-6(R*)-(p-fluorphenyl)perhydroazepin-2-on
  • Unter Verwendung einer der in Beispiel 1(f) beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurde aus 3-Brom-6-(p-fluorphenyl)perhydroazepin-2-on [hergestellt gemäß obiger Stufe (b)] die im Titel genannte Verbindung in Form von Kristallen mit Fp = 103-104,5ºC hergestellt.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,6-2,3 (4H, Multiplett), 2,4-2,9 (1H, Multiplett), 3,0-3,7 (2H, Multiplett), 4,13 (1H, Multiplett), 6,8-7,5 (5H, Multiplett).
    • 6(d) t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-azido-6(R*)-(p-fluorphenyl)-2- -oxoperhydroazepin-1-yl]acetat}
  • Nach einer der in Beispiel 1(h) beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise lieferte 3(S*)-Azido-6(R* )-(p-fluorphenyl)perhydroazepin-2-on [hergestellt gemäß obiger Stufe (c)] die im Titel genannte Verbindung in Form von Kristallen mit Fp = 135,5-137ºC.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,47 (9H, Singulett), 1,75-2,3 (4H, Multiplett), 2,8-4,3 (4H), 4,11 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,33 ppm, J=17Hz), 6,85-7,3 (4H, Multiplett).
    • 6(e) t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-amino-6(R* )-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl]acetat}
  • Nach einer der in Beispiel 1(j) beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurde aus t-Butyl-{&alpha;-[3(S* )-azido-6(R* )-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydrothiazepin-1-yl]acetat} [hergestellt gemäß obiger Stufe (d)] die im Titel genannte Verbindung in Form eines Gummis hergestellt.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,48 (9H, Singulett), 1,62 (2H, breites Singulett), 1,5-2,3 (4H, Multiplett), 2,7-4,1 (4H, Multiplett), 4,11 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,32 ppm, J=17Hz), 6,8-7,3 (4H, Multiplett).
    • 6(f) t-Butyl-< &alpha;-{3-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}acetat>
  • Nach einer der in Beispiel 1(l) beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurde beim Umsetzen von t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-amino-6(R* )-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl]acetat} [hergestellt gemäß obiger Stufe (e)] mit Äthyl-[4-phenyl-2(R)-trifluormethansulfonyloxyacetat] ein Rohprodukt erhalten, welches der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 4 : 1 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehenden Gemisches als Eluiermittel unterworfen wurde.
  • Zuerst wurde t-Butyl-< &alpha;-{3(R)-7[(S)-äthoxycarbonyl-3- -phenylpropylamino]-6(S)-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl{acetat> eluiert.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,26 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,47 (9H, Singulett), 1,7-2,25 (7H, Multiplett), 2,6-3,9 (7H, Multiplett), 4,09 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,43 ppm, J=17Hz), 4,18 (2H, Quartett, J=7Hz), 6,9-7,3 (4H, Multiplett), 7,23 (5H, Singulett).
  • Anschließend wurde t-Butyl-< &alpha;-{3(S)-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6(R)-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}acetat> eluiert.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,28 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,47 (9H, Singulett), 1,7-2,3 (7H, Multiplett), 2,5-4,0 (7H, Multiplett), 4,09 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,41 ppm, J=17Hz), 4,18 (2H, Quartett, J=7Hz), 6,85-7,3 (4H, Multiplett), 7,23 (5H, Singulett).
    • BEISPIEL 7 &alpha;-{3(S)-[1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6(R)- (p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}essigsäure·Hydrochlorid (Isomer des Hydrochlorids der Verbindung Nr. 85)
  • Nach einer der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurde aus t-Butyl-< &alpha;-{3(S)-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6(R)-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}acetat> [die zweite in Beispiel 6(f) zu eluierende Verbindung] die im Titel genannte Verbindung mit Fp = 181-183ºC hergestellt.
  • [&alpha;]²&sup5; = +25,5º (c = 1, Dimethylformamid).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,28 (3H, Triplett, J=7Hz), 1,7-4,75 (15H, Multiplett), 4,26 (2H, Quartett, J=7Hz), 7,0-7,5 (4H, Multiplett), 7,31 (5H, Singulett).
    • BEISPIEL 8 &alpha;-{3(S)-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropylamino]-6(R)-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}essigsäure (Isomer der Verbindung Nr. 84)
  • Nach einer der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurde aus &alpha;-{3(S)-[1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6(R)-(p-fluorphenyl)-2- -oxoperhydroazepin-1-yl}essigsäure·Hydrochlorid (hergestellt gemäß Beispiel 7) die im Titel genannte Verbindung in Form eines Pulvers synthetisiert.
  • [&alpha;]²&sup5; = +31,4º (c = 1, 0,1-normale wässerige NaOH).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 1,6-2,2 (6H, Multiplett), 2,5-4,6 (9H, Multiplett), 7,0-7,45 (4H, Multiplett), 7,28 (5H, Singulett).
    • BEISPIEL 9 t-Butyl-< &alpha;-{3-[1(S)-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}acetat> (Isomer der Verbindung Nr. 97)
  • Nach einer der in Beispiel 1(l) beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurde t-Butyl-{&alpha;-[3(S* )-amino-6(R*)-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl]acetat} [hergestellt gemäß Beispiel 6(e)] mit Butyl-[4-phenyl-2(R)-trifluormethansulfonyloxybutyrat] zu einem Rohprodukt umgesetzt, welches der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 3 : 1 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehenden Gemisches als Eluiermittel unterworfen wurde.
  • Zuerst wurde t-Butyl-< &alpha;-{3(R)-[1(S)-butoxycarbonyl-3- -phenylpropylamin-6(S)-(p-fluorphenyl)-2-oxo-perhydroazepin-1-yl}acetat> eluiert.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 0,7-1,1 (3H, Multiplett), 1,46 (9H, Singulett), 1,2-2,2 (10H, Multiplett), 2,5-4,2 (9H, Multiplett), 4,16 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,33 ppm, J=17Hz), 6,9-7,3 (4H, Multiplett), 7,22 (5H, Singulett).
  • Dann wurde t-Butyl-< &alpha;{3(S)-[1(S)-butoxycarbonyl-3- -phenylpropylamino]-6(R)-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}acetat> eluiert.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 0,7-1,1 (3H, Multiplett), 1,48 (9H, Singulett), 1,2-2,3 (10H, Multiplett), 2,5-4,3 (9H, Multiplett), 4,09 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,41 ppm, J=17Hz), 6,9-7,3 (4H, Multiplett), 7,22 (5H, Singulett).
    • BEISPIEL 10 &alpha;-{3(S)-[1(S)-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6(R)-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}essigsäure·Hydrochlorid (Isomer des Hydrochlorids der Verbindung Nr. 86)
  • Nach einer der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurde aus t-Butyl-< &alpha;-{3(S)-[1(S)-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6(R)-(p-fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}acetat> [die zweite der in Beispiel 9 zu eluierenden Verbindung] die im Titel genannte Verbindung mit Fp = 207ºC hergestellt.
  • [&alpha;]²&sup5; = -23,4º (c = 1, Dimethylformamid).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 0,93 (3H, breites Triplett, J=6,5Hz), 1,15-2,4 (10H, Multiplett), 2,6-4,75 (11H, Multiplett) 7,0-7,5 (4H, Multiplett), 7,32 (5H, Singulett).
    • BEISPIEL 11 t-Butyl-< &alpha;-{3-[1(S)-butoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino]-2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> (Isomer der Verbindung Nr. 98)
  • Nach einer der in Beispiel 1(l) beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurden 1,62 g t-Butyl-{&alpha;-[3(S*)-amino-2-oxo-6(S* )-phenylperhydroazepin-1-yl]acetat} [hergestellt gemäß Beispiel 1(j)] mit 2,24 g Butyl-[4-phenyl-2(R)-trifluormethansulfonyloxybutyrat] N-alkyliert, worauf das erhaltene Produkt der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 3 : 1 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehenden Gemisches als Eluiermittel unterworfen wurde.
  • Zuerst wurden 1,15 g t-Butyl-< &alpha;-{3(R)-[1(S)-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(S)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> in Form eines Öles erhalten.
  • [&alpha;]²&sup5; = -42,8º (c = 1, Dimethylformamid).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 0,7-1,1 (3H, Multiplett), 1,48 (9H, Singulett), 1,2-2,25 (10H, Multiplett), 2,6-4,25 (9H, Multiplett), 4,06 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,42 ppm, J=17Hz), 7,26 (10H, Singulett).
  • Dann wurden 1,25 g t-Butyl-< &alpha;-{3(S)-[1(S)-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> in Form eines Öles erhalten.
  • [&alpha;]²&sup5; = +28m2º (c = 1, Dimethylformamid)
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 0,7-1,1 (3H, Multiplett), 1,47 (9H, Singulett), 1,2-2,25 (10H, Multiplett) 2,36 (1H, breites Singulett), 2,5-4,25 (9H, Multiplett), 4,08 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta; = 0,34 ppm, J=17Hz), 7,24 (10H, Singulett).
    • BEISPIEL 12 &alpha;-{3(S)-[1(S)-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2- -oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure·Hydrochlorid (Isomer des Hydrochlorids der Verbindung Nr. 3)
  • Beim Arbeiten nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise lieferten 1,1 g t-Butyl-< &alpha;-{3-[3(S)-[1(S)-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat> (die zweite in Beispiel 11 zu eluierende Verbindung) 0,85 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines kristallinen Pulvers mit Fp = 167- 168,5ºC.
  • [&alpha;]²&sup5; = +25,3º (c = 1, Dimethylformamid).
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm:
  • 0,93 (3H, breites Triplett, J=6,5Hz), 1,2-2,5 (10H, Multiplett), 2,5-4,75 (11H, Multiplett), 7,33 (10H, Singulett).

Claims (29)

1. Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R¹ eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 4 bis 14 Ringatomen, von welchen 1 bis 5 von Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel gebildete Heteroatome sind, bedeutet, wobei die erwähnte Alkylgruppe zumindest einen der Substituenten (a) besitzt oder die erwähnte Cycloalkylgruppe, Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe zumindest einen der Substituenten (a) und/oder (b) aufweist,
R³ eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclisichen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil, eine C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einem heterocyclischen Substituenten oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die erwähnte heterocyclische Gruppe oder der erwähnte heterocyclische Substituent 4 bis 14 Ringatome aufweist, von welchen 1 bis 5 von Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel gebildete Heteroatome sind, oder die erwähnte Alkylgruppe zumindest einen der Substituenten (a) besitzt oder die erwähnte Cycloalkylgruppe, Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe zumindest einen der Substituenten (a) und/oder (b) aufweist,
A eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-CH&sub2;-, -O-CH&sub2;- oder -S-CH&sub2;- darstellt,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
wobei
die Substituenten (a)
Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen mit 0 bis 3 der Substituenten (a) und/oder Aralkyloxygruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als O bis 3 der Substituenten (a) und/oder (b) aufweisenden Arylteil, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe,für jeden Alkylteil, von aliphatischen oder carbocyclischen aromatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil, Dialkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, Mercaptogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppen mit 0 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten im Arylteil sind und
die Substituenten (b)
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und Aralkylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe mit 0 bis 3 der Substituenten (a) und/oder (b) als Arylteil sind,
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester hievon.
2. Verbindungen der Formel (Ia)
worin R¹, R³, A, B und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R² und R&sup4; je für sich ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einer unsubstituierten oder in der unten unter (c) definierten Weise substituierten carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil, eine carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine Phthalidylgruppe oder eine substituierte Silylgruppe bedeuten, wobei die von R² und R&sup4; gebildeten Gruppen unsubstituiert sind oder zumindest einen aus
(c) C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen außer im Falle einer von einer Alkylgruppe gebildeten Stammgruppe, Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe substituierten C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppen, von einer aliphatischen und aromatischen carbocyclischen Carbonsäure abgeleiteten Acyloxygruppen, Oxogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, Alkoxycarbonyloxygruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, von einer aliphatischen und carbocyclischen aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylaminogruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, Oialkylaminogruppen, mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylaminogruppen, Mercaptogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppen und heterocyclischen Gruppen mit 5 bis 14 Ring-Atomen, von welchen 1 bis 5 von Stickstoff und/oder Schwefel und/oder Sauerstoff gebildete Heteroatome sind, ausgewählten Substituenten aufweisen, wobei die heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder zumindest einen der Substituenten (a) und/oder (b) besitzen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Schutzgruppe darstellt, welche die geschützte Carboxygruppe im lebenden Körper leicht in eine freie Carboxygruppe umwandelbar macht.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Benzyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Phthalidyl-, 1-(Athoxycarbonyloxy)äthyl- oder (S-Methyl-²-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe darstellt.
5. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4, worin R&sup4; eine t-Butyl-, Methoxymethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-(Athoxycarbonyloxy)äthyl- Phthalidyl- oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe darstellt.
6. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹-A- eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyläthylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aralkylgruppe mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxymethylgruppe, eine Phenylthiomethylgruppe, eine 2-(2-Thienyl)äthylgruppe, eine 2-(2-Imidazolyl)äthylgruppe oder eine 2-(2-Thiazolyl)äthylgruppe darstellt,
R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit insgesamt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine Heterocyclylmethylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet,
B für eine Methylengruppe steht und
n gleich ist 2 oder 3.
7. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R¹ eine C&sub4;-C&sub7;-Alkylgruppe, eine C&sub5;- oder C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit zumindest einem aus den Substituenten (a) und den Substituenten (b) ausgewählten Substituenten darstellt,
R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
R³ für eine C&sub3;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit zumindest einem aus den Substituenten (a) und den Substituenten (b) ausgewählten Substituenten steht,
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet,
A eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylengruppe darstellt,
B für eine Methylengruppe steht und
n gleich ist 2.
8. Verbindungen nach Anspruch 2, worin
R¹ eine Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt,
R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
R³ für eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe steht
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet,
A für eine Äthylengruppe steht,
B eine Methylengruppe bedeutet und
n gleich ist 2.
9. t-Butyl-{&alpha;-[3-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl]acetat}.
10. &alpha;-[3-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- -oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl]essigsäure.
11. &alpha;-[3-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-2-oxo-6- -phenylperhydroazepin-1-yl]essigsäure.
12. t-Butyl-{&alpha;[3-[1-Äthoxycarbony1-3-phenylpropylamino)-6-( -fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl]acetat}.
13. &alpha;-[3-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-6-( -fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl]essigsäure.
14. &alpha;-[3-(1-Carboxy-3-phenylprapylamino)-6-( -fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl]essigsäure.
15. t-Butyl-{&alpha;-[3-(1-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-6-( -fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl)acetat}.
16. &alpha;-[3-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-6-( -fluophenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl]essigsäure.
17. t-Butyl-{&alpha;-[3-(1-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl]acetat}.
18. &alpha;-[3-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl]essigsäure.
19. &alpha;-{3( )-[1( )-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2-oxo-6( )-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure.
20. &alpha;-{3( )-[1( )-Carboxy-3-phenylpropylamino]-2- -oxo-6( )-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure.
21. &alpha;-{3( )-[1( )-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6( )-( -fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}essigsäure.
22. &alpha;-{3( )-[1( )-Carboxy-3-phenylpropylamino]- 6( )-( -fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}essigsäure.
23. &alpha;-{3( )-[1( )-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-6( )-( -fluorphenyl)-2-oxoperhydroazepin-1-yl}essigsäure.
24. &alpha;-{3( )-[1( )-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino-2-oxo-6( )-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure.
25. Pharmazeutische Mischung zum Behandeln von durch Angiotensin bewirkter Hypertension, welche Mischung ein hypotensives Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält, worin das hypotensive Mittel zumindest eine der in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beanspruchte Verbindung ist.
26. Verwendung eines in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 beanspruchten Verbindung zum Herstellen eines Heilmittels zum Behandeln von durch Angiotensin bewirkter Hypertension.
27. Verfahren zum Herstellen einer in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 beanspruchten Verbindung, bei welchem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(in welcher R³, B und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R&sup4; so wie in Anspruch 2 definiert ist) mit einer Verbindung der Formel (IIIa)
R¹-A-G(=Y)-COOR² (IIIa)
kondensiert wird in welcher R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Y ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet oder, falls die Kondensation unter reduzierenden Bedingungen vorgenommen wird, ein einziges Sauerstoffatom bedeutet und R² die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt), worauf gegebenenfalls eine oder mehrere der Umsetzungen Abspalten von Schutzgruppen, Verestern und Herstellen eines Salzes vorgenommen werden.
28. Verfahren nach Anspruch 27, worin die Verbindung der Formel (IIIa) die Formel (III)
R¹-A-CH(COOR²)-X (III)
besitzt, (in welcher R¹, A und R² die in Anspruch 27 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt).
29. Verfahren nach Anspruch 27, worin die Verbindung der Formel (IIIa) die Formel (IV)
R¹-A-C(=O)-COOR² (IV)
besitzt (in welcher R¹, A und R² die in Anspruch 27 angegebene Bedeutung besitzen) und die Kondensation unter reduzierenden Kondensationsbedingungen vorgenommen wird.
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