DE2645085A1 - 2-acetidinon-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

. 6.

50 528 - Dr.T

Anmelder:

Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
No. 3, 2-chome Doshomachi, Higashi-ku Osaka, Japan

2-Acetidinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Sie Erfindung betrifft neue 2-Acetidimm-Verbindungen mit einer antimikrobiellen Aktivität (Wirksamkeit) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung; die Erfindung betrifft insbesondere neue 2-Acetidinon-Verbindungen, speziell solche mit verschieden substituierten Carboxyalkyl-Hesten in der ersten Position und einer variierenden G-ruppe in der vierten Position des Acetidinon-Kernes (-Ringes), die eine antimikrobielle Aktivität bzw. Wirksamkeit gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen aufweisen und wertvolle Antibiotika für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Säugetieren einschließlich Menschen und Tieren darstellen.

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-z-

Es sind bereits die verschiedensten Verbindungen "bekannt, die den Stand der Technik darstellen, von dem die vorliegende Erfindung ausgeht, und von denen nachfolgend einige Beispiele angegeben sind:

CH₃CONHj-J

J-N-CH CH

COOH

(Tetrahedron, Bd. 23, S. 4769, 1967)

CH.

-CH CH (Tetrahedron, Bd. 23,

I S. 4769, 1967) 0OH CH,

-CONH-

-N-CH

. (Tetrahedron, Bd. 23,

0 I \ S. 4769, 1967) COOH CH₃

HOOC-CH(CH₂)₂0-C J -C NH,

-P% -r-CONH-N-OH _Λ

(US-PS 3923.977)

COOH

sS/V

N ^SCH3

N.

COOCH₃ ^CH3

(Tetrahedron'Letters, No.9.S.725-728)

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Die vorstehend angegebenen "bekannten Verbindungen weisen jedoch kaum eine antimikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber pathogenen Mikroorganismen auf oder weisen eine antimikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber nur einem spezifischen G-ram-negativen Bakterium, Pseudomonas aerugino s a, auf _o

Ziel der Erfindung ist es daher, neue 2-Acetidinori-Verbindungen, die eine antimikrobielle Aktivität (Wirksamiceit) gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben·

Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Acetidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

worin bedeuten:

E Amino, substituiertes Amino, substituiertes Hydroxy, Azido, Halogen,

E Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aralkoxyiminomethyl, Aryl, Aralkenyl, Formyl, Carboxy oder einen Rest eines Nukleophils und

* eine Gruppe der Formel

"^CH'^R .-C=C(R⁶) (R⁷)

oder I

R⁵ _R5

E Aryl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische

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worin darstellen:
Aryl, A]
Gruppe,

Br Carboxy oder ein Derivat davon,

R Alkyl, Halogenalkyl, Arylthio oder heterocyclisches Thio-

alkyl und
E' Wasserstoff, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl,

mit der Maßgabe, daß dann,

wenn R Amino oder Acylamino, dessen Acylrest von einer organischen Carbonsäure oder einer organischen Sulfonsäure abge-

P
leitet ist, und R Wasserstoff bedeuten, R eine Gruppe der Formel bedeutet.

-CH-R⁴ -C=C(R⁶)(R⁷) -C=CH-R⁸

oder R^J R^J R⁵

/I

worin R Phenyl, tragend ΪΤ-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido oder Aroylalkoxy, Uaphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe, R Alkyl, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl, R' Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl,

R A_rylthio bedeuten und

Έ? die oben angegebenen Bedeutungen hat, und

1 2

wenn R Amino, substituiertes Amino oder Azido und R Aryl oder einen Rest eines Fukleophils, ausgewählt aus Halogen oder einem Rest eines S-Nukleophils bedeutet, R eine Gruppe der Formel darstellt

-CH-R⁴ -C=C(R⁶) (R⁷) -O=CH-R⁸

oder ,R⁵

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-Mf-

4.
R Aryl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe,

R Alkyl oder heterocyclisches Tfcsaalkyl,

7
R' heterocyclisches Thioalkyl,

R Arylthio "bedeuten und

Tp die oben angegebenen Bedeutungen hat, und

wobei in den Definitionen der oben angegebenen Gruppen die Alkan-, Aren- und heterocyclischen Reste einen oder mehrere Substituenten aufweisen können.

Bezüglich der vorstehend angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sei darauf hingewiesen, daß es sich dabei auch um ein oder mehrere stereoisomere Paare, wie z.B. optische und/oder geometrische Isomere als Folge der Anwesenheit eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome und/oder einer oder mehrerer Doppelbindungen in dem Molekül handeln kann und daß diese Isomeren ebenfalls von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umfaßt werden.

Nachfolgend werden einige Reaktionsschemata für Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach Verfahren hergestellt werden, die der Bequemlichkeit halber durch die nachfolgend angegebenen Reaktionsschemata erläutert werden, wobei es sich bei den Verfahren 1 bis 10 jeweils um die Grundverfahren handelt, während es sich bei den restlichen Verfahren um modifizierte oder alternative Verfahren handelt_o

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1.) Verfahren 1

J.¹

R¹ - CH₂COOH + [CH₉ = N - R³]η

-N

i) Lewis-Säure _ ^N (III) ii) Base ° ^R (i·)

worin bedeuten:

R substituiertes Amino, substituiertes Hydroxy,

Azido oder Halogen« und

Ir eine Gruppe der Formel

-CH-R⁴ -C=C(R⁶)(R⁷)

5 oder
R⁵ _R5

worin darstellen:

R Aryl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische

Gruppe,

R^ Carboxy oder ein Derivat davon, R Alkyl, Halogenalkyl, heterocyclisches Thioalkyl oder

Arylthio,
R' Wasserstoff, Halogenalkyl oder heterocyclisches ThIo-

alkyl und

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 mit der, Maßgabe, daß dann,

wenn R Acylamino, dessen Acylrest von einer organischen Carbonsäure oder einer organischen Sulfonsäure abgeleitet ist, und R Wasserstoff bedeuten, R^ eine Gruppe der Formel darstellt

~^^Η~^Κ -CsC(R⁶) (R⁷) -C=CH-R⁸

p5 -'s ^Oder L

^R R⁵ R⁵

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worin bedeuten:

R Phenyl,tragend N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido oder Aroylalkoxy, Naphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl, eine heterocyclische Gruppe, R Alkyl, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl,

η Ί&' Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl,

R Arylthio und worin

R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, und dann

V

wenn R substituiertes Amino oder Azido und R Aryl oder den Rest eines Kukleophils, ausgewählt aus Halogen, und demRest eines s-Nukleophils bedeuten, R eine Gruppe der Formel darstellt

-CH-R-

-C=C(R⁶)(R⁷)

oder

-C=CH-R I

R'

worin bedeuten:

R Aryl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische

Gruppe,

R Alkyl oder heterocyclisches Thioalkyl, R' heterocyclisches Thioalkyl,

R Arylthio und worin

Έ? die oben angegebenen Bedeutungen hat.

2.) Verfahren 2

R¹' -CH₂COOH +

R^-CH=N-R

CL

(IV)

	JO	/1	2)	<
3
a —		W	R3 a
		IN \
	(I

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worm bedeuten: "3 ·

R geschütztes Amino, substituiertes Hydroxy, Azido oder Halogen,

R_Q Aryl, Aralkenyl oder einen Rest eines Nukleophils und

R,/ eine Gruppe der Formel

el

¹S R⁵

4 5

worin R _ Aryl und Ή/ Carboxy oder ein Derivat davon a a

darstellen.

3.) Verfahren 3

^N3^-<^ „„,... ^H ₂ ^NV-X

Reduktion

'N

-N.

worin bedeuten:

R- Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aryl, Aralkenyl oder einen Rest eines Nukleophils und

R, ^ eine Gruppe der Formel

^{tt K}b oder

5 R⁵

^Rb ^a

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worin darstellen: ' ·

R-. Aryl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe,

R^ Carboxy oder ein Derivat davon oder Alkyl, das Carboxy oder ein Derivat davon aufweist,

R Alkyl, Halogenalkyl, Arylthio oder heterocyclisches Thioalkyl,

R ' Wasserstoff, Halogenalkyl oder heterocyclisches 'Ihioalkyl und worin

R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat. a

4.) Verfahren 4-

R¹ R? ^H?^{N R}h

a\ / D Etf d " X/

'a>s. y ° Entfernung der

j Aminoschutζgruppe

^l 0 ' *

(VI) (I⁴)

worin bedeuten:

R geschütztes Amino,

'S

R ^J eine Gruppe der Formel
c

CH-R^ -C-C(Rj)(rJ) -C=CH-R⁸

oder f a

R⁵ ' I^s '5

a ^Ra R?

worin darstellen:

R, Alkyl, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl,

R, ' Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl,

β 8 Arylthio und worin

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A- 5
^ und E₀^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben

D α.

und

ρ
die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

mit der Maßgabe, daß dann, wenn E-, Wasserstoff bedeutet, E^ eine Gruppe der Formel darstellt

-ch-rJ -c-c αφ (φ

5 _R5 oder ^Ra » a

4
worin bedeuten: B, Phenyl, tragend ΪΤ-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido oder Aroylalkoxy, Naphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe und worin

j- rr rj Q

. E , E-, , E, ' und E jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben·

5·) Verfahren

Acylierungsmittel

(VD) (I⁵)

worin E ^ Acylamino bedeutet und E^ und E₀^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

ρ
mit der Maßgabe, daß dann, wenn E-, Wasserstoff darstellt, E./ eine Gruppe der formel bedeutet

-CH-R^ -C=C(R^)(R^) -C=CH-R^ • ς ' c . oder 15

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'46.

worin R^ Phenyl, tragend N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido oder Aroylalkoxy, Naphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet und

R , ^^-Ki %/ ^¹¹^ ^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

6.) Verfahren 6

H₂N_N_ Rjv

R-CHO

^N , 0* ^R-

o k^{3 a}

(Vl) (I⁶)

worin bedeuten:

R Dialkylamino-methylenamino oder Aralkylidenamino,

Έ/ Dialkylamino oder Aryl und worin

R * die oben angegebenen Bedeutungen hat.

cL

7.) Verfahren 7

^{nl n}l . R^ CHO

c d

Oxydationsmittel

. \ τ ' λ N

a O

(IX) (I⁷)

worin bedeuten:

R-j Acylamino oder Azido,

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2 .

eine Gruppe der Formel -CH=CH-R , worin E Aryl ist, und worin

R_n die oben angegebenen Bedeutungen hat, a

8.) Verfahren 8

CHO

iP-O-NH,

(X)

(I⁸)

worin bedeuten: E¹¹ Aralkyl,

2 1i

Ej eine Gruppe der Formel -CH=IT-OR , worin R wie oben definiert ist, und worin

1 3

R, und R_ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben. υ a

9.) Verfahren 9

CHO

Reduktion

,CH₂OH

(XI)

(i⁹)

worin R_ die oben angegebenen Bedeutungen hat.

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10.) Verfahren 10

. /ffc.

y CHO

¹—N.

(ΧΠ)

Oxydationsmittel_v

-N_v

CI¹⁰)

1 -5 worin E-J₅ und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

haben.

11.) Verfahren 11

R¹-CHCH₀NH-R^ e , L c

COOH

Cyclisierung

-Nv

O'

worin E_ Aralkylamine. Azido oder Halogen bedeuten und 5

^ di

die oben angegebenen Bedeutungen hat.

12.) Verfahren 12

Entfernung der Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxy-Schutzgruppe ;.

0'

-N

¹ χ

CXIV) worin bedeuten:

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Rj, Acylamino mit mindestens einer funktionellen Gruppe, ausgewählt aus geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy und geschütztes Carboxy,

R Acylamino mit mindestens einer funktionellen Gruppe,

ausgewählt aus Amino, Hydroxy und Carboxy,und Έ.-Γ eine Gruppe der Formel

-CH-R* -C-C(Rj)(R_b)

5 „5 oder _D5 a

K , K ^ R_a

Zl
worin R_n Phenyl, tragend N-substituiertes oder unsub-

stituiertes Alkansulfonamido oder Aroylalkoxy, Haphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet,und

c c η Q

R_a » R, , R-J₃ und R_& jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben·

13.) Verfahren

Ss

R¹ R?

N\ ι Τ?η+;·Ρρ>τ>·ηιτηο· γΙρ»τ> ί '

Entfernung der

0' Rq Carboxy-Schutz-

gruppe

-N.

7 0 R³

worin bedeuten: (I¹³)

Rg eine Gruppe der Formel

-CH-R* -C-C(Rg)(Rj) _; -C=CH-R^{8 1 b b} oder I ^a

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- vf-

c /j. g n

worin R^ verestertes Carboxy bedeutet und R, , R, , R,' und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

R- eine Gruppe der Formel

-CH-R* -C=C(R^)(R^) -^c=CH"^Ra COOM , COOM ^oder COOM

worin M V/asserstoff oder ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet und R-J₃ , R^ > R^, und R_& jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, R¹ und r2 _{wie oben definiert}

sind, ^D

mit der Maßgabe, daß dann, wenn R, Wasserstoff bedeutet, R ^J eine Gruppe der Formel darstellt

-CH-R ι	4 b	9	-C=C ι	(.RbJ CR	7 h)	oder	-C=CH-R8
R5		R5			R5
C	C		C

worin R^ Phenyl^ tragend N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfοnamido oder Aroylalkoxy bedeutet und R^, R-J₃ , R^' und R_a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und

R_f^ eine Gruppe der Formel darstellt

-CH-R* -C=C(R^) (Rj) -C=CH-R⁸

COOM , COOM ^oder COOM

worin R, Phenyl, tragend N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfοnamido oder Aroylalkoxy bedeutet und R, , R, '. R und M jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

DD 3.

haben«

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• U

14.) Verfahren 14-

,1

' Entfernung der

Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxy-Schutzgruppe

(XVT)

worin bedeuten:

R * eine Gruppe der Formel

-CH-R*

worin R_d Aralkyl mit mindestens einer funktioneilen Gruppe, ausgewählt aus geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy und geschütztes Carboxy, darstellt und R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat,

R, eine Gruppe der Formel

-CH-R*

worin R Aralkyl mit mindestens einer funktioneilen Gruppe, ausgewählt aus Amino, Hydroxy und Carboxy, bedeutet und R-⁷ die oben angegebenen Bedeutungen hat, und

R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. 15.) Verfahren 15 '

Halogenierungsmittel

70981 S/ 1200

worin bedeuten:

Rr. einen Rest eines Nukleophils, ausgewählt aus Alkyl-

thio, Aralkylthio, Arylthio und heterocyclisch.es Thio,

ρ
R Halogen und worin

R und

jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

16.) Verfahrest 16

ι² g

N,

(i¹⁵)

R^{2 R}h

O'

(i¹⁶)

worin R, einen Rest eines Nukleophils mit Ausnahme von

12 3

Halogen bedeutet und R , R und R_ o^eweüs die oben an- » 6 a

gegebenen Bedeutungen besitzen.

17.) Verfahren 17

R¹V

Halogenierungsmitt el

R^J

(XVnE)

(i¹⁷)

worin bedeuten:

.y eine Gruppe der Formel

-C=C(R¹²) (R¹³)
R^S

1P 1 ^i *?

worin R und R ^p jeweils Alkyl bedeuten und R-⁷ die oben

CL

angegebenen Bedeutungen besitzt,

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S eine Gruppe der Formel

6 7

worin R Alkyl oder Halogenalkyl, R Halogenalkyl be-

C ' c C

deuten und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und

R die oben·angegebenen Bedeutungen hat, 18.) Verfahren 18

\p3 heterocyclisches

^Kj o?hioi

worin bedeuten:

Ri^ eine Gruppe der Formel

C= k

worin R^ Alkyl oder heterocyclesches Thioalkyl,

7

Rj heterocyclisches Thioalkyl bedeuten und R ^y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und

1 *5
R und R. jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

19.) Verfahren 19

μ ii) Base

ⁿ5

i) Halogenierungsmittel ^N

i)

70981S/1200

. Vi.

worin bedeuten: E-, eine Gruppe der Formel

-CHCH.-R^ ^Ra

C O

worin E ^ und E₀ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

8. 3.

haben,

E eine Gruppe der Formel

-C=CH-R^

C Q

worin E ^ und E jeweils die oben angegebenen Bedeutungen 8. a

haben, und

E die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

20.) Verfahren 20

J₁ EN₂ oder ihr Salz

y Ni³ ^ ο

(XXI) ^{U J}

1 ^

worin E, Halogen bedeutet und Ε_β^ die oben angegebenen η a

Bedeutungen besitzt. 21.) Verfahren 21

¹T ^D Hydroxylamin JL-N ι oder sein Salzv

-N

(XXII) worin bedeuten:

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1 14 I4-

Rj eine Gruppe der Formel R -COCORH-, worin R Aryl ist, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, R. eine Gruppe der Formel

R¹⁴-C-CONH-

Il

OH

14
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und R, und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß dann,

ρ
wenn R-, Wasserstoff bedeutet,

R_n eine Gruppe der Formel darstellt

Λ fi 7 8

ru D^ η-ΓίΏ^Ό~\ίΏ M -Γ=ΓΗ-κ

-Cn-Kv -»-•-»-'vKkJ L"■κ·' Li-υπ λ

D .DD t a.

worin R-, Phenyl,tragend N-substituiertes oder unsubstitu iertes Alkansulfonamido oder Aroylamino, Naphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet und

C. f. Π

R , R-. , Rj/
tungen haben.

yy

C. f. Π Q

R , R-. , Rj/ micL R_a jeweils die oben angegebenen BedeuBezüglich der vorstehend angegebenen Verfahren (1) bis (21) sei auf die folgenden Punkte hingewiesen:

1.) In den oben angegebenen Formeln sind jeweils die Gruppen R_Q ⁶ und R 7 R,⁶ und R ? 'H_n ⁶ und R ? R,⁶ und R-/ sowie R¹²

äyii^-cL DD C C CL Q.

und R jeweils an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden.

2·) In den Definitionen der Gruppen in den For.meln in den oben angegebenen Verfahren können die Alkan-, Aren- und heterocyclischen Reste mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen, wobei diesbezügliche Einzelheiten aus der nachfolgenden Beschreibung hervorgehen.

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• IC.

3·) Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäße Verbindimg der Formel (I), die nach den vorstehend erläuterten Verfahren hergestellt werden kann, auch ihre Derivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze an den Carboxy- und Aminofunktionen umfaßt.

Zu Beispielen für Derivate an der Carboxylgruppe gehören Säureamide, Ester, nitrile und dgl. und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend näher erläutert.

a) Zu den Säureamiden gehören das Säureamid, das F-Alkylsäureamid (wie F-Methylsäureamid, IT-Äthylsäureamid und dgl.), das N,N-Dialkylsäureamid (wie ΙΤ,ΙΤ-Dimethylsäureamid, N,F-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-ET-methylsäureamid und dgl.), das N-Phenylsäureamid, das Säureamid mit Pyrazol, Imidazol oder 4-Alkylimidazol und dgl.

b) Zu den Estern gehören z_oB. die Silylester, die aliphatischen Ester, die eine aromatische oder eine heterocyclische Gruppe enthaltenden Ester und die Ester mit einer N-Hydroxyverbindung.

Zu geeigneten Silylestern gehören z.B. Trialkylsilylester (z.B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.) und dgl*

Zu geeigneten Beispielen für die aliphatischen Ester gehören: gesättigte oder ungesättigte, acyclische oder cyclische aliphatische Ester, wobei die acyclischen aliphatischen Ester verzweigt sein können, wie z.B. die Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Octyl-, Konyl-, Undecylester und dgl.); die Alkenylester.(wie Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester und dgl.); die Alkinylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und dgl.); die Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester und dgl.) und dgl.

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Zu geeigneten Beispielen für die einen aromatischen Ring enthaltenden Ester gehören z.B. Arylester (wie Phenyl-, Tölyl-, XyIy1-, Haphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dgl.); Aralkylester (wie Benzyl-, Phenäthylester und dgl.); Aryloxyalkylester (wie Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester und dgl.); Arylthioalkylester (wie Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.); Arensulfinylalkylester (wie Benzolsulfinylmethyl-, Benzolsulfinyläthylester und dgl.); Aroylalkylester (wie Phenacyl-, Toluoyläthylester und dgl.) und dgl«,

Zu geeigneten Beispielen für Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, gehören: heterocyclische Ester, heterocyclische Alkylester und dgl.; wobei die geeigneten heterocyclischen Ester enthalten eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder kondensierte, 3- bis 1O-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4- Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, aufweist (wie z.B. Pyridyl-, Piperidinyl-, 2-Pyridon-1~yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.) und dgl.; und zu geeigneten heterocyclischen Alkylestern gehören z.B. Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propylester und dgl.), die durch eine der oben genannten heterocyclischen Gruppen substituiert sind, und dgl.

Zu geeigneten Beispielen für die Ester mit einer U-Hydroxy-Verbindung gehören die Ester mit N, N-Malky !hydroxylamin (wie F, U-Dime thy !hydroxylamin, ΪΓ,Ν-Diäthy !hydroxylamin, NjN-Dipropylhydroxylamin und dgl.), Ester mit Aldoxim oder Ketoxim (wie Propanaloxim, Butanaloxim, Acetoxim und dgl.), Ester mit ÜT-Hydroxyimid (wie IT-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid und dgl.) und dgl.

In den Silyiestern, den aliphatischen Estern, den einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Estern und den Estern mit einer N-Hydroxyverbindung, wie sie oben erwähnt sind, kann der Rest dieser Ester gegebenenfalls einen oder mehrere f^fi^ffe⁶/ Su^gW-tuenten aufweisen,

z.B. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dgl.), Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclohexyl und dgl.), Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Alkanoyloxy (wie Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy und dgl.), Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio und dgl.), Alkansulf inyl (wie Methansulfinyl, Äthansulfinyl, Propansulfinyl und dgl.), Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl und dgl.), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Cyano, Nitro und dgl.

Konkrete Beispiele dafür sind folgende: Mono(Di- oder Tri)-halogenalkylester (wie Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlor— methyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthyl-, 2,2,2-Trifluoräthylester und dgl.), Cyanoalkylester (wie Cyanomethyl-, Cyanoäthylester und dgl.), Mono(Di-, Tri-, Tetra- oder Penta)~ halogenphenylester (wie 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4-,5-Trichlorphenyl-, 2,4-,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und dgl.), oycloalkylsubstituierte Alkylester (wie 1-Cyclopropyläthylester und dgl.) und dgl.

Nachfolgend werden einige Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze an den Carboxy- und Aminofunktionen der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze an der Carboxygruppe sind ein Salz mit einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base, d.ho ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base (wie Methylamin, Tr!Diethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Pyridin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Ν,Ν-Dimethylanilin und dgl.), eine Aminosäure (wie Glycin, Alanin, Serin, Asparaginsäure, Arginin, Lysin und dgl.) und dgl«,

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Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze an der Aminogruppe sind ein Salz mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Saure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.), einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.) und dgl«,

Nachfolgend werden die verschiedenen Substituents en, die sich an den oben angegebenen verschiedenen Gruppen befinden können, näher erläutert und geeignete Beispiele dafür gehen aus der folgenden Beschreibung hervor:

Substituiertes Amino umfaßt Acylamino, Aralkylamine, Dialkylaminomethylenamino, Aralkylidenamino und dgl. und es wird nachfolgend konkreter erläuterte

Acylamino umfaßt Acylamino, wie e.B. ein aliphatisches Acylamino, ein aromatisches Acylamino, ein araliphatisches Acylamino, ein heterocyclisches Acylamino und ein heterocyclischaliphatisches Acylamino und ein Acylamino der Formel

worin Q Oxy-oder Aryl-substituiertes Methylen, X Carbonyl oder Imino und Z Oxo oder substituiertes Methylen bedeuten, wobei es sich bei dem Substituenten um A_ryl oder eine heterocyclische Gruppe oder um

R-

N-

709815/1200

ί.

handelt, worin R Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dgl.) darstellte

a)_Aey_lrest von Acylamino

In dem oben genannten Acylamino ist der Acylrest von organischen Carbonsäuren, organischen Sulfonsäuren und organischen Phosphorsäuren abgeleitet und bei dem Acylrest kann es sich insbesondere handeln un eine aliphatisch^, aromatische, araliphatisch^, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Acylgruppe, für die nachfolgend einige Beispiele angegeben sind: aliphatisches Acyl, wie z.B.

Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl_$ Yaleryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Lauroyl, Palmitoyl und dgl.); Alkenoyl (wie Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl uid dgl.);

Alkyloxalyl (wie Methyloxalyl, Ithyloxalyl, Propyloxalyl, Isopropyloxalyl und dgl.);

Alkansulfonyl (wie Mesyl, Ithansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.);

Alkensulfonyl (wie Ä'thylensulfonyl, Propensulf onyl und dgl.); Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Ä'thoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und dgl.); Dialkylphosphoryl (wie Dime thy lphosphoryl, Diäthylphosphoryl, Liisopropylphosphoryl und dgl.); und dgl«;

aromatisches Acyl, wie z.B.:

Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, ITaphthoyl, Phthaloyl und dgl.);

Ary!oxalyl (wie Phenyloxalyl, Tolyloxalyl, Faphthyloxalyl und dgl.);

Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylolsulfonyl, liaphthaiinsulfonyl und dgl.); Diary lphosphoryl (wie Di-pheny lphosphoryl und dgl.) und dgl«;

araliphatisches Acyl, wie z.B.:

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64508

Aralkanoyl (wie Phenylacetyl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Biphenylylacetyl, Phenylpropionyl, ToIyI-propionyl, Naphthylpropionyl, 2-Methyl-3-phenylpropionyl, 2-Methyl-2-phenylpropionyl, 2-Methyl-3-naphthylpropionyl, Phenylbutyryl, Naphthylbutyryl, Phenylvaleryl, To IyI-valeryl, Naphthylvaleryl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl und dgl.);

Aralkyloxalyl (wie Benzyloxalyl, Phenäthyloxalyl, Phenylpropyloxalyl und dgl.);

Aralkansulfonyl (wie Phenylmesyl, Tolylmesyl, Naphthylmesyl, Phenyläthansulfonyl, ITaphthyläthansulfonyl, Phenylpropansulfonyl, Phenylbutansulfonyl und dgl.); Aralkensulfonyl (wie Phenyläthylensulfonyl, Tolyläthylensulfonyl, Uaphthyläthylensulfonyl, Phenylpropensulfonyl, Naphthylpropensulfonyl, Phenylbutensulfonyl und dgl.); Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, Phenylpropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und dgl.); Diaralkylphosphoryl (wie Dibenzylphosphoryl und dgl.) und dgl.

Heterocyclisches Acyl, wie z.B.:

heterocyclisches Carbonyl, das eine 3- Ms 1O-gliedrige monocyclisch^ oder kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält (wie z.B. Aziridincarbonyl, Acetidincarbonyl, Pyrrolcarbonyl, 2H-Pyrrolcarbonyl, Imidazolcarbonyl, Pyrazolcarbonyl, Pyridincarbonyl, Pyrazincarbonyl, Piperidincarbonyl, Piperazinearbonyl, Pyrimidincarbonyl, Pyridazincarbonyl, Triazolcarbonyl, Thiazolincarbonyl, Triazincarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Imidazolidincarbonyl, Oxirancarbonyl, Furoyl, Pyrancarbonyl, Thenoyl, Morpholincarbonyl, Purazancarbonyl, Oxazolcarbonyl, Isoxazolcarbonyl, Thiazolcarbonyl, Thiadiazolcarbonyl, Oxadiazolcarbonyl, Indolcarbonyl, 3H-Indolcarbonyl, Isoindolcarbonyl, Indolizincarbonyl, IH-Indazolcarbonyl, Purincarbonyl, Benzimidazolcarbonyl, Benzotriazolcarbonyl, Chinolincarbonyl, Isochinolincarbonyl, Haphthiridincarbonyl, Chinoxalinearbonyl, Chinazolincarbonyl, Benzofurancarbonyl, Chromencarbonyl, Isobenzo-

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furancarbonyl, Benzothiophencarbonyl, Xanthencarbonyl, Benzoxazolcarbonyl, Benzisoxazolcarbonyl, Benzothiazolcarbonyl und dgl.);

heterocyclisches Oxalyl (wie Thienyloxalyl, Furyloxalyl, Pyridyloxalyl, Purinyloxalyl, Tetrazolyloxalyl und dgl.) und dgl. ·

Heterocyclisch-aliphatisches Acyl, wie z.B.: heterocyclisches Alkanoyl (wie Thienylacetyl, Furylacetyl, Pyridylacetyl, (Pyridyl-1-oxid)acetyl, Pyrrοlylacetyl, Imidazolylacetyl, Pyrazolylacetyl, Triazolylacetyl, Tetrazolylacetyl, Oxazolylacetyl, Oxadiazolylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiazolinylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Morpholinylacetyl, Pyranylacetyl, Pyrrolidinylacetyl, Pyrroliny!acetyl, Thienylpropionyl, IPurylpropionyl, Pyridylpropionyl, Imidazolylpropionyl, OxazoIylpropionyl, Oxadiazolylpropionyl, Thiazolylpropionyl, Thiadiazolylpropionyl; Benzothienylacetyl, Benzoxadiazolylacetyl, Benzothiazolylacetyl, Benzoxazolylacetyl, Benzisoxazolylacetyl, Benzotriazolylacetyl, Indolylacetyl, Purinylacetyl_r Purinylpropionyl, Indolylpropionyl und dgl.); heterocyclisches Alkyloxalyl (wie Thenyloxalyl, Furfuryloxalyl, Pyridylmethyloxalyl, Tetrazolylmethyloxalyl, Thiadiazo Iy lmethyloxalyl und dgl.).

In dem wie oben angegebenen Acylrest kann der aliphatisch^ Kohlenwasserstoffrest, der aromatische Kohlenwasserstoffrest und der heterocyclische Eest in dem Acylrest, wie oben angegeben, einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl und dgl.), Alkenyl (wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Naphthyl, Methylnaphthyl und'dgl.), Mono- oder Dialkylamino (wie Methylamino, Äthylainino, Isopropylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diäthylamino und dgl.), Arylamino (wie Anilino, Toluidino, Xylidino, Naphthylamine und dgl.), Aralkylamine (wie Benzylamino, Phenäthylamino,

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Diphenylmethylamino und dgl.), Alkoxy (wie Methoxy, Ithoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy und dgl.)» Aryloxy (wie Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy, Faphthoxy und dgl.), Aralkoxy (wie Benzyloxy, Phenäthyloxy, Phenylpropoxy, Phenylbutoxy, Diphenylmethoxy und dgl.), Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isöpropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, JNeopentylthio und dgl.), Arylthio (wie Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio, Naphthylthio und dgl.), Aralkylthio (wie Benzylthio, Phenäthylthio, Phenylpropylthio, Phenyl— butylthio, Diphenylmethylthio und dgl.), Alkansulfonamido (wie Mesylamino, Äthansulfonamido, Propansulfonamido und dgl·), Alkanoylamino (wie Pormylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino und dgl.), Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl (wie IT-Methylcarbamoyl, IT-lthylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, F-Isobutylcarbamoyl und dgl.), Carbazoyl, F-Alkylcarbazoyl (wie F-Methylcarbazoyl, IT-Äthylcarbazoyl, JSf-Propylcarbazoyl, IT-Isopropylcarbazoyl und dgl.), Alkoxyimino (wie Met hoxy imino, A" th oxy imino, Propoxyimino und dgl.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Nitro, Halogen, SuIfο, Cjano^ Mercapto, Amino, Imino und Kombinationen davon.

Die Alkan- und Arenreste der oben genannten Substituenten können außerdem eine oder mehrere geeignete funktionelle Gruppen aufweisen, wie z.B. Amino, Mono- oder Dialkylamino (Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamine, Diäthylamino und dgl.), Hydroxy, Carboxy, Uitro, Halogen, SuIfο, Cyano und dgl. Die Amino-, Imino-, Hydroxy-, Hydroxyimino-, Mercapto- und Carboxygruppe in diesen Substituenten, wie sie oben erwähnt sind, kann durch konventionelle Schutzgruppen geschützt sein*

Geeignete Beispiele für derartige Amino- und Imino-Schutzgruppen sind: substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Chlormethoxy—

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carbonyl, Bromäthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Irichloräthoxycarbonyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Mtrobenzyloxycarbonyl, Brombenzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Dinitrobenzyloxycarbonyl und dgl.), halogeniertes Alkanoyl (wie Trifluoracetyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl (wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Brombenzyl, ITitrobenzyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Arylthio ^wie Phenylthio, Nitrophenylthio, Dinitrophenylthio und dgl.), substituiertes oder-unsubstituiertes Älkyliden (wie Äthylen, Isopropyliden, 2-Carboxyisopropyliden und dgl.) oder sein tautomeres 1-Alkenyl (wie 2-Methoxycarbonyl-i-methylvinyl und dgl.), Aralkyliden (wie Benzyliden, Salicyliden und dgl.) und dgl.

Geeignete Beispiele für die Hydroxy-, Hydroxyimino- und Mercapto-Schutzgruppen sind die gleichen, wie sie oben für die Amino- und Imino-Schutzgruppen angegeben worden sind, sowie zusätzlich: substituiertes oder unsubstituiertes Alkanoyl (wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Bromacetyl, Diehloracetyl, Trifluoracetyl und dgl,), substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Mtrobenzoyl, Brombenzoyl, Salicyloyl und dgl.), Aroylmethyl (wie Phenacyl und dgl.) und dgl.

Geeignete Beispiele für die Carboxy-Schutzgruppe sind ein Ester, wie z.B. ein Silylester, ein aliphatischen? Ester, Ester, die eine aromatische oder eine heterocyclische Gruppe enthalten, Ester mit einer ΪΓ-Hydroxyverbindung und konkrete Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung des Esters der Verbindung (I) und dgl. angegeben worden sind.

Bevorzugte konkrete Beispiele für den oben erläuterten Acylrest sind: Bromacetyl, Bichloracetyl, Glykoioyl,

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Glycyl, Phenylglykoloyl, Phenylglycyl, 2-Hydroxyimino-2-phenylacetyl, 2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 4—Hydroxyphenylglycyl, IT-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-phenylglycyl, N-Benzyloxycarbonylpyranylglycyl, 3,5-Dinitrobenzoyl, Azidoacetyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl, 2-Brom-2-phenylacetyl, Methoxyacetyl., 2-(2-Amino-2-carboxyäthoxy)acetyl, Methylthioacetyl, 2-(2-Amino-2-carboxyäthylthio)acetyl, Phenoxyacetyl, Naphthoxyacetyl, Phenylthioacetyl, Methoxybenzoyl, 4-Methoxyphenyloxalyl, 4-Hydroxyphenyloxalyl, 5-Methylisoxazol - carbonyl, 2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-Hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)-acetyl, 2-(3-Mesylaminophenyl)glycyl, Cyanoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl, 2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetyl, 2-Hydroxyimino-2-[4-(3-tert.-butoxycarbonylamino-3-methoxy-carbonylpropoxy)phenyl]acetyl, 2-Hydroxyimino-2-[4_(3-phthalimido-3-methoxycarbonylpropoxy)phenyl]acetyl, 4— (3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)-phenylglyoxyloyl, 4-(3-Phthalimiao-3-methoxycarbonylpropoxy)-phenylglyoxyloyl, 2-Benzoyloxyimino-2-[4-(3-tert.-butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)phenyl]acetyl, 4-C3-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-3-tert.-butoxycarbonylamino]-phenylglyoxyloyl, 2-[3-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyl]-2-hydroxyiminoacetyl, 3-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloyl und dgl.

Geeignete Beispiele für das oben genannte Acyl sind insbesondere Phthalimido oder eine Gruppe der Formel

R^T-Λ

H-C-CO- „ -^- _e

oder (R O) po-

worin "bedeuten:

R^a V/asserstoff oder Alkoxy, das durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Amino und Carboxy substituiert sein kann,'

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R Wasserstoff oder Amino und
R^c Wasserstoff

oder worin R und R miteinander verbunden sein können unter Bildung von Oxo oder Hydroxyimino,

R Aryloxyalkyl, heterocyclisch.es Alkyl, Aryl oder Aralkoxy, worin der Arenrest durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, und
R^e Alkyl,

wobei in den Definitionen der oben angegebenen Gruppen das Amino, Hydroxyimino und Carboxy durch eine oder mehrere geeignete Schutzgruppen,für die weiter oben geeignete Beispiele angegeben sind, geschützt sein kann.

Nachfolgend sind einige geeignete Beispiele für die Gruppen angegeben, die durch .R^a, R und R^e dargestellt werden: Geeignete Beispiele für Alkoxy für R sind: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, see.-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy und dgl.

Geeignete Beispiele für Aryloxyalkyl für R sind: Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Tolyloxymethyl, Xylyloxymethyl, Naphthyloxymethyl und dgl.

Geeignete Beispiele für den heterocyclischen Rest von heterocyclischen! Alkyl für R sind die gleichen, wie sie weiter oben für den heterocyclischen Rest von heterocyclischen! Acyl in Acylamino angegeben worden sind, und geeignete Beispiele für den Alkylrest sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl_o Geeignete Beispiele für Alkyl für R^e sind die gleichen, wie sie weiter oben für den Alkylrest für R angegeben worden sind.

In den Definitionen der oben angegebenen Gruppen können die Alkan-, Aren- und heterocyclischen Reste mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen^ wobei geeignete Beispiele für den Substituenten die gleichen sein können, wie sie oben in bezug auf die Erläuterung der Substituenten von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind_e

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b) Aralkylrest von Aralkylaminos

In dem Aralkylamino sind geeignete Beispiele für den Aralkylrest folgende: Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, 4~Methylbenzyl, 3,4--Dimethylbenzyl, 4-Methylphenätb.yl, . Haphthylmethyl und dgl., die gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aufweisen können_o Geeignete Beispiele für den Substituenten sind die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung der Substituenten von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.

c) Dialkylamino-methylenamino:

In dem Dialkylamino-methylenamino sind geeignete Beispiele für den Dialkylaminorest folgende: ϋΤ,Ν-Bialkylamino (wie Dirnethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Dihexylamino, F-Methyl-F-äthylamino, N-Propyl-H-pentylamino, If-IthyΙ-ΪΓ-hexylamino und dgl.), Polymethylenamino (wie Ithylenamino, Trimethylenamino, Tetramethylenamino, Pentamethylenamino, Hexamethylenamino, Heptamethylenamino, Octamethylenamino und dgl.) und dgl.

d) Aralkylidenamino:

In dem Aralkylidenamino sind geeignete Beispiele für den Aralkylidenrest folgende: Benzyliden, Tolylmethylen, Xylylmethylen, liaphthylmethylen und dgl., die gegebenenfalls mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen können, wobei geeignete Beispiele für den Substituenten die gleichen sind, wie sie oben bei der Erläuterung der Substituenten von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.

2.) AcyIr es t von Acylamino CR , E^ , R^ , R_f und R ] Geeignete Beispiele für den Acylrest in der Acylaminogruppe sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung des Acylrestes von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind_o

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Λ 1 '

.1 E- -

Zu Beispielen für substituiertes Hydroxy gehören Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Acyloxy und dgl., wie nachfolgend konkreter angegeben*

a) Alkoxy:

In dem oben angegebenen Alkoxy sind Beispiele für den Alkylrest folgende: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Keopentyl, Hexyl und dgl.

"b) Aralkoxy:

In dem oben angegebenen Aralkoxy sind Beispiele für den Aralkylrest von Aralkoxy die gleichen wie sie oben unter (1-b) für Aralkylamino angegeben worden sind.

c) Aryloxy:

In dem obigen Aryloxy sind Beispiele für den Arylrest des Aryloxy folgende: Phenyl, Tolyl, XyIyI, Naphthyl und dgl. und der Arenring kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein, wobei geeignete Beispiele für den Substituenten die gleichen sind wie sie für den Substituenten von Acylamino oben unter (1-a) angegeben worden sind.

d) Acyloxy:

In dem obigen Acyloxy sind Beispiele für den Acy Ire st von Acyloxy die gleichen wie sie für den Acylrest von Acylamino oben unter (1-a) angegeben worden sind,

4-.) Halogen CR¹, R¹', R^, R^¹ und R ²I Geeignete Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom, Jod und dgl.

5·) Geschütztes Amino CR und R_n ]

In dem oben angegebenen geschützten Amino sind geeignete

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•59.

Beispiele für die Sehntζgruppe folgende: Acyl, wie Alkoxycarbonyl, Dialkylphosphoryl, Aralkoxycarbonyl, Diaralkylphosphoryl, Aralkylamino und dgl.; konkrete Beispiele dafür sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind, und zusätzliche Beispiele für das geschützte Amino sind beispielsweise spezi fische Gruppen der Formel

worin Jr Carbonyl oder Imino bedeutet (d.h. 2,4-,5-Trioxooxazolidin-3-yl und 3j5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4—yl) oder der Formel

worin R jeweils Aryl bedeutet; geeignete Beispiele dafür sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung der Definition yon Aryl unter (1-a) angegeben worden sind«,

6.) Dialkylamino-methylenamino [R„ ]

Geeignete Beispiele für den Dialkylaminorest der oben angegebenen Gruppe sind die gleichen wie sie oben für den Dialkylaminorest unter (1-c) angegeben worden sind.

7·) Aralkylidenamino [B ]

Geeignete Beispiele für den Aralkylidenrest der oben angegebenen Gruppe sind die gleichen wie sie oben für den Aralkylidenrest unter (1-d) angegeben worden sind«,

8.) Aralkylrest von Aralkylamino [R_e ], Aralkoxyiminomethyl [R²] und Aralkylthio [R_f ²] und Aralkyl [R⁴, R^, R^,

^{4 4} i ^y

Geeignete Beispiele für Aralkyl oder den Aralkylrest der oben

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-yC-

264508b

angegebenen Gruppen sind die gleichen wie diejenigen, wie sie oben unter (1-b) für den Aralkylrest von Aralkylamine) angegeben worden sind.

9o) Geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy und geschütztes

1 4-Carboxy LIL, und K-, 3

Geeignete Beispiele für jede dieser Schutzgruppen sind die gleichen wie sie weiter oben bei der Erläuterung von Amino-, Hydroxy- und Carboxy-Schutζgruppen für Acylamino unter (1-a) jeweils angegeben worden sind.

10.) Aryl [E², E_& ², R^, R⁴, R_& ⁴, R_fe ⁴, R_g ⁴, E¹⁰ und E¹⁴] und Arylrest von Arylthio CE_f ², R⁶, R_& ⁶ und R_& ⁸] und Arylthioalkyl ]R⁴, R, ⁴ R ⁴ und R_n,⁴]

Geeignete Beispiele für Aryl und den Arylrest sind folgende: Phenyl, ToIyI, XyIyI, Mesityl, Eaphthyl und dgl., die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen können. Geeignete Substituenten sind beispielsweise die gleichen, wie sie bei der obigen Erläuterung der Substituenten von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind, sowie außerdem N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfοnamido, wie Alkansulfοnamido (z.B. Mesylamino, Äthansulfοnamido, Propansulfonamido und dgl.), N-Arylglyoxyloylalkansulfon~ amido (wie IT-Phenylglyoxyloylmesylamino,. K-Phenylglyoxyloyläthansulfonamido, W-TolylglyoxyloylproiDansulfonamido, N-Naphthylglyoxyloylmesylamino und dgl.), IT-Aroyl^älkänoylalkansulfonamido _wie N-!genz"C3^i.äcety|mesylamino, lT-(Phthalimidoacetyl)mesylammo·, HH^enztSQ£Äat;etymthansulfonamido, IT-^hthalimidoacety^propansulfonamido, N-^hthalimidopropionyi)-mesylamino und dgl«^, Aroylalkoxy (wie Phenacyloxy, Benzo;v-1-äthoxy, Benzoylpropoxy, Toluoylmetho:cy, Toluoyläthoxy, , Faphthoylmethoxy und dgl.) und dgl«,

7 0 9 8 15/1200

264bÜ8b

11.) Aralkenyl [R², R_& ² und R_b ²]

Geeignete Beispiele für Aralkenyl sind folgende: Styryl, Cinnamyl, Tolylvinyl, Xylylvinyl, Faphthylvinyl und dgl., wobei der Arylrest durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann_o Bei den geeigneten Substituenten kann es sich beispielsweise um diejenigen handeln, wie sie bei der Erläuterung der Substituenten von Acylamino oben unter (1-a) angegeben worden sind.

12.) Rest eines Nukleophils [R , R_& ², R^² und R_h ²] Zu. geeigneten Beispielen für einen Rest eines Nukleophils

2 2 2 2
für R , R , R-^ und R, gehören: Halogen, ein Rest eines ΪΤ-Nukleophils, wie z.B. disubstituiertes Amino, Azido, ein Rest eines O-Nukleophils, wie Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, ein Rest eines S-Nukleophils, wie Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, heterocyclisches Thio und dgl., wobei der Arylrest und der heterocyclische Rest durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein können.

Geeignete Beispiele für disubstituiertes Amino sind folgende: N,N"-Dialkylamino (wie Ν,Ν-Dimethylaiiiino, N-Äthyl-JT-methylamino, IT-Methyl-F-propylamino, ΪΓ,Ν-Diäthylamino, ΪΓ-Äthyl-N-propylamino, ΪΓ,N-DipropjT-lamino, Ν,Ν-Diisopropylamino und dgl.); U-Alkyl-lT-arylamino (wie IT-Methylanilino,· K-lthylanilino, N-Propylanilino, N-Isopropylanilino, N-Methyltoluidino, IP-Äthyltoluidino, N-Propyltoluidino, N~Methylxylidino, F-Äthylxylidino, N-Methyl-N-naphthylamino, IT-Xthyl-N-naphthylamino, IT-Propyl-lT-naphthylamino und dgl.); N-Alkyl-lT-aralkylamino (wie IT-Benzyl-lT-methylamino, IT-Benzyl— IT-äthylamino, IT-Benzyl-N-propylamino, IT-B enhy dry 1-lT-met hylamino, ΪΓ-Benzhydryl-lT-äthylamino und dgl.) und dgl.

Geeignete Beispiele für Halogen können die gleichen sein, wie sie bei der Erläuterung von Halogen unter (4) oben angegeben worden sind_e

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Geeignete Beispiele für den Alkylrest von Alkoxy und Alkylthio können die gleichen sein, wie sie bei der Erläuterung des Alkylrestes von Alkoxy oben unter (3-a) angegeben worden sind.

Geeignete Beispiele für den Aralkylrest von Aralkoxy und Aralkylthio können die gleichen sein wie sie oben bei der Erläuterung des Aralkylrestes von Aralkylamine unter (1-b) angegeben worden sind.

Geeignete Beispiele für den Arylrest von Aryloxy und Arylthio können die gleichen sein wie sie oben bei der Erläuterung des Arylrestes von Aryloxy unter (3-c) angegeben worden sind.

Geeignete Beispiele für den heterocyclischen Rest von heterocyclischen Thio können die gleichen sein wei sie oben bei der Erläuterung des heterocyclischen Restes von heterocyclischem Acyl in Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.

13.) Heterocyclische Gruppe [E , R. , R ^ und ε/Ί

DC g

und hterocyclischer Rest von heterocyclischen! Thio

O C^ £\ fc*

[R~ 3 und heterocyclischen! Thioalkyl [R , R , R, ,

V'.^ejA: bl Tt X³

Geeignete Beispiele für die heterocyclische Gruppe und den heterocyclischen Rest sind beispielsweise die entsprechenden heterocyclischen Gruppen, wie sie oben bei der Erläuterung der Beispiele für heterocyclisches Acyl von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.

) Alkyl [R_b ⁵, R⁶, R_& ⁶, R^⁶, R_c ⁶, R¹² und R¹³3 und Alkylrest von Alkylthio [S-²J, Arylthioalkyl [R⁴, R^ , R- und R J und heterocyclischen! Thioalkyl [R und

⁶ !^{6 7} Ι⁷⁷Ι

Geeignete Beispiele für das Alkyl und den Alkylrest sind folgende: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Efeopentyl, Hexyl und dgl.,

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- Vi.

die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen können. Geeignete Substituenten sind z.B. die gleichen wie sie oben "bei der Erläuterung der Substituenten von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.

15.)__Eine Carb^xjjsrujrpe tragender organischer Res t_ [Ir]_-Der eine Carboxygruppe tragende organische Rest umfaßt ζ.Bo die folgenden Reste: einen aromatischen Kohlenwasserstoff rest, der stets die Carboxygruppe trägt, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der stets die Carboxygruppe trägt, einen aromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, in dem der aliphatische Kohlenwasserstoff-Anteil stets die Carboxygruppe trägt, wobei in jedem der vorstehend angegebenen Reste der aliphatische Kohlenwasserstoffanteil durch mindestens einen anderen geeigneten Substituenten als die Carboxygruppe substituiert sein kann und ein beliebiges Kohlenstoffatom dieses aliphatischen Kohlenwasserstoffanteils durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und woran der aromatische Anteil durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann_o Geeignete Beispiele für die oben angegebenen Reste werden nachfolgend konkreter erläutert.

a) Bezüglich des aromatischen Kohlenwasserstoffrestes, der stets eine Carboxygruppe trägt, umfaßt der aromatische Kohlenwasserstoffrest eine Arylgruppe, wie z.B. Phenylj Tolyl, XyIyI, Mesityl, Maphthyl und dgl., und der aromatische Kohlenwasserstoffrest kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten, wie nachfolgend angegeben, substituiert sein.

b) Bezüglich des aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes, der stets eine Carboxygruppe trägt, in dem ein beliebiges Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, substituiert sein kann, gehören zu. Beispielen für den aliphatischen Kohlenwasserstoffrest

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264508b

Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Feopentyl und dgl.), Alkenyl (wie Yinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, 1- oder 2-Methylpropenyl, Pentenyl und dgl.), Alkinyl (wie Äthinyl, Propinyl, Butinyl, 1- oder 2-Methylpropinyl, Pentinyl und dgl.), Alkoxyalkyl (wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Methoxyäthyl und dgl.), Alkoxyalkenyl (wie Methoxyvinyl, Methoxypropenyl und dgl.), Alkoxyalkinyl (wie Metboxyäthinyl, iithoxypropinyl und dgl.), Alkylthioalkyl (wie Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Ithylthioäthyl und dgl.), Alkylthioalkenyl (wie Methylthiovinyl, Methylthiopropinyl, Äthylthiopropinyl und dgl.) und Alkylthioalkinyl (wie Methylthioäthinyl, Methylthiopropinyl und dgl.).

Der aliphatische Kohlenwasserstoffrest, der "beispielsweise Alkyl, Alkenyl und Alkinyl umfaßt, kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten, wie nachfolgend angegeben, substituiert sein, und die Anzahl der Kohlenstoffatome des aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes beträgt bis zu 6, vorzugsweise 1 bis 4·, insbesondere 1 bis 3©

c) Bezüglich des aromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoff— restes, in dem der aliphatische Kohlenwasserstoffanteil stets eine Oarboxygruppe trägt, umfaßt der aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffrest einen aromatischen, carbocyclischsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und einen aromatischen, heterocyclisch-substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Beispiele für den aliphatischen Kohlenwasserstoffanteil sind die gleichen wie sie weiter oben angegeben worden sind (d.h. Alkyl, Alkenyl und Alkinyl), in denen ein beliebiges Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, substituiert sein kann, wobei die Einzelheiten bzw. Besonderheiten dieser Gruppen nachfolgend konkreter erläutert werden·

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2 6 4 b U 8 5

i) Aromatischer carbocyclisch-substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, worin der aliphatische Kohlenwasserstoffreste jstets _eine_Carboxygruppe_trägt

In diesem Rest umfaßt der aromatische, carbocyclisch-substituierte Kohlenv/asserstoffrest einen aryl-aliph^tischen Kohlenwasserstoffrest, wobei Beispiele für den Arylrest und den aliphatischen Kohlenwasserstoffrest weiter oben angegeben sind.

Geeignete Beispiele dafür sind folgende: Aralkyl (wie Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Tolylmethyl, Tolyläthyl, Tolylpropyl, Xylylmethyl, Silyläthyl, Zylylpropyl, Mesitylmethyl, Mesityläthyl, Mesitylpropyl, Uaphthylmethyl, ETaphthyläthyl, ITaphthylpropyl, Haphthylbutyl, Diphenylmethyl, Diphenyläthyl, Diphenylpropyl und dgl.);

Aralkenyl (wie Styryl, Cinnamyl, Phenylbutenyl, Phenylpentenyl, Tolylvinyl, Tolylpropenyl, Tolylbutenyl, Xylylvinyl, Xylylpro-penyl, Mesitylvinyl,. Naphthylvinyl, Kaphthylpropenyl und dgl.) und dgl.

In den obigen Beispielen für den aromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest kann ein beliebiges Kohlenstoffatom des aliphatischen Kohlenwasserstoffanteils durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel und dgl., ersetzt sein, wobei geeignete Beispiele folgende sind: Aryloxyalkyl (wie Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Tolyloxymethyl, Naphthoxyäthyl und dgl.);

Aryl-substituiertes Alkoxyalkyl (wie α-Methoxybenzyl, a- oder ß-Methoxyphenäthyl, α- oder ß-lthoxyphenäthyl, cc- oder ß-Propoxyphenäthyl, a-,ß- oder ^-Methoxyphenylpropyl, a-,ß- oder V-Ithoxj^phenylpropyl und dgl.); Aryloxyalkenyl (wie Phenoxyvinyl, Phenoxypropenyl, Kaphthoxypropenyl und dgl.);

Aryl-substituiertes Alkoxyalkenyl (wie α- oder ß-Methoxystyryl, α-, ß- oder V^L-Methoxycinnamyl, α-, ß- oder V--Athoxy-

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cinnamyl und dgl.); *

Arylthioalkyl (wie Phenylthiomethyl, Phenylthioäthyl, Phenylthiopropyl, Phenylthiobutyl, (Tolylthiomethyl, ToIy1-thioäthyl, Xylylthioäthyl, Xylylthiopropyl, Mesitylthiobutyl, Naphthylthiomethyl, Naphthylthifoäthyl, Naphthylthiopropyl und dgl.);

Arylthioalkenyl (wie Phenylthiovinyl, Phenylthiopropenyl, Phenylthiobutenyl, Tolylthiovinyl, Xylylthiopropenyl, Naphthylthiovinyl, Naphthylthiopropenyl und dgl.) und dgl.

ii) Aromatischer heterocyclisch-substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in dem der aliphatisch^

Kohl^nwass^r^s^ffanteil .stets _eine_Carboxygruppe_trägt__ In diesem Rest umfaßt der aromatische, heterocyclischsubstituierte aliphatische Rest einen heterocyclischsubstatuierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen mono cyclischen (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen) heterocyclisch-substituierten aliphatischen Rest und einen kondensierten polycyclischen (vorzugsweise 9- bis 10-gliedrigen)heterocyclisch-substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei der Heterocyclus mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, und geeignete Beispiele dafür sind folgende:

Heterocyclisches Alkyl, wie Thienylalkyl (z.B. Thienylmethyl, Thienyläthyl, Thienylpropyl, Thienylbutyl, Dithienylpropyl und dgl.), Farylalkyl (z.B. Purylmethyl, Furyläthyl, ITurylpropyl, Difurylbutyl und dgl.), Pyridylalkyl (z.B. Pyridylmethyl, Pyridyläthyl,.Pyridylpropyl und dgl.), Pyrrolylalkyl (z.B. Pyrrolylmethyl, Pyrrolyläthyl und dgl.), Pyrasinylalkyl (z.B· Pyrazinylmethyl, Pyrazinyläthyl und dgl.), Imidazolylalkyl (z.B. Imidazo Iy lme thyl, Imidazo lyläthyl und dgl.), Pyrimidinylalkyl (z.B. Pyrimidine lme t'hyl, Pj^rimidinyläthyl und dgl.), Thiazolylalkyl (z.B. Thiazolylmethyl, Thiazolyläthyl und dgl.), Oxazolylalkyl (z.B. Oxazolylmethyl, Oxazolyläthyl und dgl.), Thiadiazolylalkyl (z.B. Thiadiazolyl-

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methyl, Thiadiazolyläthyl und dgl.), OxadiazoIy!alkyl (z.B. Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolyläthyl und dgl.), Isoxazolylalkyl (z.B. Isoxazolylmethyl, Isoxazolyläthyl und dgl.), Isothiazolylalkyl (z.B. IsothiazoIylmethyl, Isothiazolyläthyl und dgl.), Triazolylalkyl (z.B. Triazolylmethyl, Triazolyläthyl und dgl.), Tetrazolylalkyl (z.B. TetrazoIylmethyl, TetrazoIyIäthyl und dgl«), Indolylalkyl (z.B* Indolylmethyl, Indolyläthyl und dgl.), Purinylalkyl (z.B. Purinylmethyl, Purinyläthyl und dgl.), BenzimidazoIyI-alkyl (z.B. BenzimidazοIylmethyl, Benzimidazolyläthyl und dgl.), Benzotriazolylalkyl (z.B. Benzotriazolylmethyl, Benzotriazolyläthyl und dgl.), Chinolylalkyl (z.B. Chinolylmethyl, Ohinolyläthyl und dgl.), Benzofurylalkyl (z.B. Benzofurylmethyl, Benzofuryläthyl und dgl.), Benzothienylalkyl (z.B. Benzothienylmethyl, Benzothienyläthyl und dgl.), Benzoxazolylalkyl (z.B. BenzoxazoIylmethyl, Benzoxazolyläthyl und dgl.);

heterocyclisches Alkenyl, wie Thienylalkenyl (z.B. Thienylvinyl, Thienylpropenyl, Thienylbutenyl und dgl.), Furylalkenyl (z.B. Furylvinyl, Furylpropenyl und dgl.), Pyridylalkenyl (z.B₀ Pyridylvinyl, Pyridylpropenyl und dgl.), Isoxazolylalkenyl (z.B. IsoxazolylTinyl, Isoxazolylpropenyl und dgl.), Isothiazolylalkenyl (z.B. Isothiazolyl-vinyl, Isothiazolylpropenyl und dgl.), Oxazolylalkenyl (z.B. Oxazolylvinyl, Oxazolylpropenyl und dgl.), OxadiazoIylalkenyl (z.B. Oxadiazolylvinyl, Oxadiazolylpropenyl und dgl.), Thiazolylalkenyl (z.B. Thiazolylvinyl, Thiazolylbutenyl und dgl.), Thiadiazolylalkenyl (z.B. Thiadiazolylpropenyl, ThiadiazolyllDutenyl und dgl.) und dgl.

In dem vorstehend erläuterten aromatisch (einschließlich aromatisch-carbocyclisch- und aromatisch-heterocyclisch)-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest können soxvohl der aromatische Anteil als auch dier aliphatische Kohlenwasserstoffanteil durch mindestens einen geeigneten Substituenten, wie nachfolgend angegeben, substituiert sein_e Perner sei

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. Vf.

darauf hingewiesen, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome des aliphatischen Kohlenwasserstoffanteils bis zu 6, vorzugsweise 1 bis 4-, insbesondere 1 bis 3, besonders bevorzugt 1,beträgt und daß für den Pail, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome des aliphatischen Kohlenwasserstoffanteils 1 (am meisten bevorzugt) beträgt, der aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffrest, in dem der aliphatische Kohlenwasserstoff anteil stets die Carboxygruppe trägt, durch die nachfolgend angegebene Formel dargestellt werden kann:

4
CH R f

R⁵b

worin R- einen aromatischen (einschließlich einen aromatisch-carbocyclischen und aromatisch-heterocyclischen) Rest und R^ Carboxy oder ein Derivat davon oder Alkyl, das Carboxy oder ein Derivat davon trägt, bedeuten, wobei die Bedeutung des aromatischen Anteils der weiter oben angegebenen Erläuterung entspricht und worin vorzugsweise der organische Rest, der Carboxy trägt, durch die folgende Formel dargestellt werden kann:

CH R⁴ _g

R⁵b

worin R Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet und R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat.

Aryl, Aralkyl und Arylthioalkyl sind jeweils zweckmäßig wie oben angegeben definiert.

Bei den geeigneten Substituenten, wie sie bei der Erlauterun der Reste oben unter (a), (b) und (c) angegeben worden sind« kann es sich beispielsweise xua. die gleichen handeln, wie sie bei der Erläuterung der Substituenten von Acylamino oben unter (1-a) angegeben worden sind. Bezüglich des Restes in

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2 β 4 b Ü 8 b

dem obigen Abschnitt (c) handelt es sich bei den bevorzugten Substituenten insbesondere um folgende:

Beispiele für Substituenten für den aliphatischen Kohlenwasserstoff anteil (wie z.B. Alkyl und dgl.) sind Alkoxy, ^lkylthio und dgl. Beispiele für Substituenten für den aromatischen carbocyclischen Anteil (wie Aryl und dgl.) und den aromatischen heterocyclischen Anteil sind Hydroxy, Mercapto, Nitro, Amino, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aralkoxy, Aralky1-thio, N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido, Aroylalkoxy und dgl. Geeignete Beispiele für N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido sind die gleichen, wie sie weiter oben bei den Substituenten von Aryl unter (10) angegeben worden sind.

16.) N-Substituierter oder unsubstatuierter Alkansulfonamidorest von Phenyl tragendem, N-subsSituiertem oder unsubstituiertem Alkansulfonamido.. [R , E^ und E ]

Es sei darauf hingewiesen, daß es sich bei einem geeigneten N-substituierten oder unsubstituierten Alkansulfonamido um das gleiche handeln kann, wie es oben bei den Substituenten von Aryl unter (10) angegeben worden ist.

4-17·) Aroylalkoxyrest von Phenyl tragendem Aroylalkoxy [E , E,

4-,
und R ]

Es sei darauf hingewiesen, daß es sich bei dem geeigneten Aroylalkoxy um das gleiohe handeln kann, wie es bei den Substituenten von Aryl oben unter (10) angegeben worden ist.

18.) Esterrest von verestertem Carboxy [R ^]

Es sei darauf hingewiesen, daß es sich bei dem geeigneten veresterten Carboxy um das gleiche handeln kann, wie es oben bei der Erläuterung der Ester in der Verbindung (I) angegeben worden ist.

19.) Derivat von Carboxy [R , E^ _una R

_una R ]

3. D

Es sei darauf hingewiesen, daß es sich bei einem geeigneten Derivat von Carboxy um das gleiche handeln kann, wie es bei der

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Erläuterung des Derivats von Carboxy in der Verbindung (I), wie oben angegeben, handeln kann.

20.) Halogenalkyl [R⁶, R_& ⁶, R^⁶ , R₀ ⁶, R⁷, R_& ⁷, R^⁷ und rJ Geeignete Beispiele für die oben genannte Gruppe Halogenal kyl sind vorzugsweise Monohalo?;enalkyl (wie Chlormethyl, Brommethyl, Jodmethyl, 1-Bromäthyl, 1-Brompropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Jodäthyl, 1-Brorahexyl und dgl.).

21.) Anorganisches oder organisches Kation für M in der Gruirpe

R ³

^Rf

Zu geeigneten Beispielen für das anorganische oder organische Kation gehören ein Metallkation, wie z.B. ein Alkalimetallkation (z.B. das Natrium-, Kaliumkation und dgl.), ein Erdalkalimet al lkat ion (z.B. das Calcium-, Magnesiumkation und dgl·.), das Ammoniumion, das Ion einer organischen Base Cz.B. das Methylamnonium-, 5?rimethy1ammonium-, Triäthy!ammonium-, Dicyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-, Pyridinium-, 2-Hydroxyäthylammonium-, Bis-(2-hydroxyäthyl)ammonium-, Ν,ΪΤ-Dimethyl-K-phenylammoniumion und dgl.]_o

22.) Dia-lkylamino [R°]

Es sei darauf hingewiesen, daß es sich bei den geeigneten Beispielen für Dialkylamino um die gleichen handeln kann, wie sie bei der Erläuterung des Dialkylaminorestes in Diaikylamino-methylamino oben unter (6) angegeben worden sind.

Bei den geeigneten Beispielen für Aryl kann es sich um die gleichen handeln, wie sie für die Erläuterung des Arylrestes bei Aralkylidenamino oben unter (7) angegeben worden sind.

(R²]

Bei geeigneten Beispielen für das s-lTukleophil kann es sich um die gleichen handeln, wie sie für das s-Nukleophil in einem Rest eines Nukleophils oben unter (12) angegeben worden ^sind· 709815/1200

Nachfolgend werden die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen näher erläutert. Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen umfassen sowohl bekannte Verbindungen als auch neue* Verbindungen und sie können wie folgt hergestellt werden:

a)__Her^tjeljLung_d£r_Ausgangs_:ve_rbindung

Das Ausgangsmaterial (III) kann hergestellt werden durch

7.

Kondensieren einer Aminosäure der Formel R-NHp mit Formaldehyd entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:

R³-NH_O + HCHO >■ [CH₀ = N - R³] (III)

worin R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Bei dieser Herstellung sind einige der Aminosäuren der Formel R-NEU, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, neu und sie können jeweils nach konventionellen Verfahren unter Anwendung bekannter Aminosäuresynthesen hergestellt werden.

Bei dieser Herstellung können die Aminosäuren der Formel R-NHp in Form eines Salzes mit einer Säure, wie z.B. in Form eines Salzes einer anorganischen Säure (z.B. des Hydrochlorids, des Hydrobromids und dgl.), des Salzes einer organischen Säure (z.B. des Formiats, Acetat, p-Toluolsulfonats und dgl.) und dgl.,verwendet werden oder sie können in Form eines Salzes mit einer Base, wie z.B. in Form eines Salzes mit einer anorganischen Base (z.B. des Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalzes und dgl.), in Form des Salzes mit einer organischen Base (z.B. in Form des Trimethylamine, Dicyclohexylamin-, Pyridin-, Picolin-, Lutidin-, Ethanolamin-, Morpholinsalzes und dgl.)^und_dgl. verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie V/asser, Methanol, Äthanol, Diäthyläther, oder in irgendeinem Lösungsmittel, das keinen nachteiligen

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Einfluß auf die Reaktion ausübt, durchgeführt. Die
Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen,, die Umsetzung wird jedoch in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.

b) Herstellung der Ausgangsverbindung (IV\

/"VcHCOOH C₂H₅OCHS /~\CHCOOH CH₃I

NH₂ NHCHS

U \\cHCOOH

N = CH-SCH.

c) Herstellung der Ausgangsverbindungen (XIII^) und (XIII "

HO

CHCOOH I	CH2	,Cl C NCOOH C	OH
NH2			\
			COOH
' i 2 ι X=/ COOH COOH
N-J-CHCH9N
COOH

(C₆H₅) ₃C-NHCHCH₂NHCH-^-OH

Reduktion (C₆H₅)₃C-C£

COOH COOH COOH COOH

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d) Herstellung der Ausgangsverbindung (XVIII«)

C_cH_-CH_oC0NHi

-N-

(1) tert-BuOCl
/C

(2)

H,

-N CH_

^Vc=c ³

CH₃ COOCH„

Pd

(xviii_a)

C=C

COOCH.

(Molekiilmodifikation in "Drug Design", Seiten 22-23, 1964-, publiziert von The American Chemical Society)

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2645005

Detaillierte Erläuterung der Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 2-Acetidinon-Verbindungen

1.) Verfahren 1

1· ο R¹' R -CH,COOH + [CH₀ = N - R]_n >

-N

(ID (in) (i¹)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer 5-geschütztes Amino-2-acetidinon-Verbindung (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit 2-substituierter Essigsäure (II) in Gegenwart einer Lewis-Säure und Base.

Zu typischen reaktionsfähigen Derivaten der substituierten Essigsäure (II) gehören ihr Säureanhydrid, ihr Ester, Säurehalogenid, Amid, Azid und dgl.

i) Bei dem Säureanhydrid kann es sich handeln um ein gemischtes Anhydrid mit einer Säure, wie Dialky!phosphorsäure, Aryl- oder DiaryIphosphorsäure, Diaralkylphosphorsäure, Halogenphosphorsäure, Dialkylphosphorigsaure, Schwefelsäure, Alky!kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure, einer aromatischen Carbonsäure oder um das symmetrische Säureanhydrid, vorzugsweise mit einer Säure, wie DiäthyIphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, Äthylkohlensäure, tert.-Butylkohlensäure, Trichloräthylkohlensäure, Pivalinsäure, Trichloressigsaure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure und dgl«,

ii) Bei einem geeigneten Ester kann es sich um einen konventionellen aktivierten Ester, wie z.B. einen substituierten Alkylester (wie Cyanomethylester, Methoxymethylester und dgl.), einen olefinischen Ester (wie Allylester, Propargylester und dgl.), einen substituierten Arylester (wie

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4~Nitrophenylester, 2,4—Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester und dgl.), einen Silylester (wie Trimethylsilylester, Dimethylmethoxysilylester und dgl.), einen Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, wie Acetoxim, Η— Hydroxysuccinimid, H-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol und dgl., und dgl. handeln.

iii) Bei dem Säureamid kann es sich um ein aktiviertes Amid, z.B. ein Pyrazolid, Imidazolid, 4—Methylimidazolid und dgl. handeln.

iv) Bei einem geeigneten Säurehalogenid kann es sich um das Säurechlorid, Säurebromid und dgl. handeln.

Zu Beispielen für Lewis-Säuren gehören eine halogenierte Metall- oder Mchtmetallverbindung, besonders bevorzugte Beispiele sind ein Bortrihalogenid (wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortribromid und dgl.); ein Komplex eines Bortrihalogenids mit einem Lösungsmittel, wie Äther (z.B. Diäthyläther und dgl.), einem Alkohol (Methanol und dgl.), einer Carbonsäure (wie Essigsäure und dgl.) und dgl., ein Aluminiumhalogenid (wie Aluminiumchlörid, Aluminiumbromid und dgl.), ein Zinkhalogenid (wie Zinkchlorid und dgl.), ein Zinn(IV)halogenid (wie Zinn(IV)chlorid und dgl.), ein Eisen(III)halogenid (wie Eisen(III)chlorid und dgl.), ein Titanhalogenid (wie Titanchlorid und dgl.), ein Siliciumtetrahalogenid (wie Siliciumtetrachlorid und dgl.), ein Antimonhalogenid (wie Antimonchlorid und dgl.) und dgl. Unter den oben angegebenen Beispielen für Lewis-Säuren wird erfindungsgemäß das Bortrifluoriddiäthylätherat bevorzugt verwendet.

Zu geeigneten Beispielen für die Base gehören eine organische Base, z.B. Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin und dgl.); K,N-Dialkylanilin (wie N,N-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin und dgl.); N,N-Dialkylbenzylamin

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264508b

(wie Ν,Ν-Dimethylbenzylainin und dgl.); eine N-substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Verbindung (wie N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Picolin, Luthidin, Chinolin, 1,5-Diazabicyclo-[4-.3.0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo-[5'.4-.0]-8-undecen und dgl.) und dgl.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann vorzugsweise unter Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt werden und sie wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie z.B. in Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dioxan, Pyridin, N,N-Dimethylformamid oder einer beliebigen Mischung davon, oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Wenn die Lewis-Säure und/oder die Base flüssig sind, können sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Bei^der erfindungsgemäßen Reaktion kann während des Verlaufs der Umsetzung oder während der Nachbehandlung gelegentlich auch die folgende Nebenreaktion auftreten:

- Die Carboxygruppe der Verbindung (I) oder (III) kann in die entsprechenden funktionellen Derivate umgewandelt werden oder die funktionellen Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (I) oder (III) können umgekehrt in die freie Carboxygruppe umgewandelt werden;

- in einem oder mehreren der oben genannten Substituenten in dem die Carboxygruppe tragenden organischen Rest für R der Verbindung (III) können die Amino-, monosubstituierte Amino- (z.B. Alkansulfonamidogruppe und dgl.), Mercapto- und/oder Hydroxy-Gruppe(n) mit der Verbindung der Formel (II) zu der entsprechenden Acylamino-, N-mono-substituierten-N-Acylamino-, Acylthio- und/oder Acyloxy-Gruppe acyliert werden; oder diese. Aminogruppe kann mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure(_wi_e Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.)und einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, p-Toluol- sulf onsäure und dgl.) in ihr Salz überführt v/erden; und

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64508b

- die oben genannte(η) Schutzgruppe(en) für den (die) Substituenten, wie z.B. Amino, mono-substituiertes Amino, Mercapto, Hydroxy oder Carboxy in der Erläuterung des die Carboxygruppe tragenden organischen Restes für R und die oben genannte(n) Schutzgruppe(en) für den (die) Substituenten, wie Amino, mono-substituiertes Amino, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyimino oder Carboxy in dem substituierten Amino, dem substituierten Hydroxy für E können entfernt werden unter Bildung des entsprechenden Amino, mono-substituierten Amino, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyimino oder Carboxy in der Verbindung (I )♦

Selbstverständlich fällt die vorstehend angegebene Nebenreaktion ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 1 hergestellte erfindungsgemäße Verbindung (I) kann wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der dritten Position des Acetidinringes in Form einer Mischung aus zwei Stereoisomeren erhalten werden und diese Mischung kann erforderlichenfalls optisch in die entsprechenden Stereoisomeren aufgespalten werden unter Anwendung konventioneller Aufspaltungsverfahren,

2.) Verfahren 2

R¹¹CH₂COOH + A - CH = N -R³a ?) f

(i²)

Dieses Verfahren bezieht räch auf ein Verfahren zur Herstellung einer 3-geschütztes Amino~4~substituierten-2-acetidinon-Verbindung (I ) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Essigsäurederivat (II)_β

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2BA508b

Das Essigsäurederivat (II) kann in Form seines reaktionsfähigen Derivats an der Garboxygruppe verwendet werden und geeignete Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie oben "bei der Erläuterung der 2-substituierten Essigsäure (II) in dem Verfahren 1 angegeben worden sind«,

Die Umsetzung kann auf konventionelle Weise, beispielsweise "bevorzugt unter Kühlen bis zu Raumtemperatur und in der Regel in einem Lösungsmittel, welches keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, z.B. in Äthylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, N,N-Dimethylformamid, Wasser und dgl.,durchgeführt werden und unter den oben genannten Lösungsmitteln kann ein hydrophiles Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden; geeignete Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens 1 angegeben worden sind, sowie zusätzlich eine anorganische Base (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Fatriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumbicarbonat, Calciumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.). Außerdem kann die Umsetzung gelegentlich in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt werden und geeignete Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung des Verfahrens 1 angegeben worden sind.

3.) Verfahren	3	j	Reduktion	H > -	N	ι	R2b
				0	(i3)
3 ■ ι						-R3b
I
O (V]

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1645085

Dieses Verfahren "bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (I) durch Reduktion einer Azidogruppe einer Verbindung der Formel(V)₀ Die Reduktion wird auf konventionelle Weise, beispielsweise als chemische Reduktion und als katalytisch^ Reduktion, durchgeführt.

Beispiele für geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden können, sind ein Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder eine Kombination aus einer Metallverbindung (wie Chromchlorid, Chromacetat und dgl.) mit einer organischen oder anorganischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.).

Beispiele für geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden können, sind konventionelle Katalysatoren, wie z.B. Platinkatalysatoren (wie eine Platinplatte, schwammartiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid oder Platindraht und dgl.), Palladiumkatalysatoren (z.B. schwammartiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat und dgl.), Nickelkatalysatoren (z.B. reduziertes nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel und dgl.), Kobaltkatalysatoren (z.B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt und dgl.), Eisenkatalysatoren (z.B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen und dgl.), Kupferkatalysatoren (z.B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer und dgl.) und dgl.

Die -Reduktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als geeignetes Lösungsmittel kann beispielsweise verwendet werden Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol und irgendein anderes konventionelles organisches Lösungsmittel oder eine Mischung davon* Außerdem können dann, wenn die bei der chemischen Reduktion verwendeten oben genannten

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• GO .

Säuren flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden· Ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion verwendet wird, kann beispielsweise sein das oben genannte Lösungsmittel und irgendein anderes konventionelles Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. oder eine Mischung davon.

Die Umsetzung wird vorzugsweise unter etwas milderen Bedingungen, wie z.B. unter Kühlen oder Erwärmen, durchgeführt.

4.) Verfahren 4-

	I L	R2b	J	RJC	Entfernung der Aminoschutzgruppe	H2N	O	R2b	/	\
					/	I	R3=
	N
/

(VI)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch Entfernung der Schutzgruppe an der geschützten Aminogruppe der Verbindung der Formel (VI).

Die Umsetzung dieses Verfahrens wird unter Entfernung der substituierten Gruppe an der Aminogruppe auf konventionelle Weise durchgeführt. Eine geeignete Methode für diese Entfernungsreaktion ist z.B. eine Hydrolysereduktion, ein kombiniertes Verfahren, welches die Iminohalοgenierung und die Iminoverätherung und die anschließende Hydrolyse umfaßt, und dglo Beispiele für geeignete Reagentien, die in den oben genannten Verfahren verwendet werden können, sind folgende:

i) Für die Hydrolyse, welche die gleiche Bedeutung hat.wie die Solvolyse einschließlich z.B. der Azidolyse, der Alkoholyse,

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der Aminolyse, der Hydrazinolyse und dgl.: die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführte Eine geeignete Säure ist eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und dgl.), eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, BenzoIsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.), ein saures Ionenaustauscherharz und dgl.

Eine geeignete Base ist eine anorganische Base, wie z.B_o ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat (wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Fatriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und dgl.), Ammoniumhydroxid und dgl.; eine organische Base, wie z.B. ein Alkylat oder Phenolat des oben angegebenen Metalls (wie Hatriumäthylat, Natriummethylat, Lithiumphenolat, ein Amin, wie Mono-, Di- oder Trialkylamin (z.B. Methylamin, Ä'thylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, If, Ii-Dimethyl-1,3-propandiamin, Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), ein unsubstituiertes, mono- oder disubstituiertes Arylamin (wie Anilin, E-Methylanilin, ΪΓ,ΙΤ-Dimethylanilin und dgl.) oder eine heterocyclische Base (z.B. Pyrrolidin, Morpholin, ΪΓ-Methylmorpholin, ΙΓ-MethyIpiperidin, N,N-Dimethylpiperazin, Pyridin und dgl.), ein Hydrazin (wie z.B. Hydrazin, Methylhydrazin, Äthylhydrazin und dgl.), ein basisches Ionenaustauscherharz und dgl.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter etwas milderen Bedingungen, z.B. unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt, und in der Regel wird sie vorzugsweise in irgendeinem Lösungsmittel, welches keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung hat, z.B. in Wasser, in einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, H,U-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid und dgl. oder einer Mischung davon durchgeführt. Wenn die oben genannten Säuren und Basen flüssig sind, können sie auch

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* Oh.

als Lösungsmittel verwendet werden.

ii) Für die Reduktion:

Die Reduktion wird auf konventionelle Weise durchgeführt, z.B. durch chemische Reduktion und katalytisch^ Reduktion. Die chemische Reduktion und die katalytisch^ Reduktion werden auf praktisch die gleiche Weise wie oben für das Verfahren 3 angegeben, durchgeführt. Bezüglich geeigneter Reagentien und der angewendeten Reaktionsbedingungen (z.B. des verwendeten Lösungsmittels, der angewendeten Temperatur und dgl.) darf auf die Erläuterung des Verfahrens 3 verwiesen werden.

iii) Für ein kombiniertes Verfahren:

In diesem Verfahren kann dann, wenn die geschützte Aminogruppe für R ein organisches Carboxamid ist, die Carboxamidbindung vorzugsweise unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen modifizierten Hydrolyse gespalten werden. Das* heißt, die Verbindung der Formel (VI) wird zuerst einer Iminohalogenierung, einer Iminoverätherung und dann einer Hydrolyse unterworfen. Die erste Stufe und die zweite Stufe dieses Verfahrenswerden vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel bei ziemlich niedriger Temperatur durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel für die erste Stufe (d.h. die Iminohalogenierung) ist z.B. ein aprotisches Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Diäthyläther, Dioxan und dgl., und geeignete Lösungsmittel für die zweite Stufe (d.h. die Iminoverätherung) sind in der Regel die gleichen wie in der oben angegebenen ersten Stufe. Diese beiden Stufen und die letzte Stufe (d.h. die Hydrolyse) werden besonders bevorzugt in einem 1-Chargen-System durchgeführt.

Zu geeigneten Iminohalogenierungsmitteln gehören ein HaIogenierungsmittel, wie eine Phosphorverbindung (z.B. Phosphortrichlorid, Phpsphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und dgl.), Thienylchlorid, Phosgen und dgl.

709815/1200

Bei einem geeigneten Iminoverätherungsmittel kann es sich handeln -um einen Alkohol, wie z.B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol-und dgl.) oder um das entsprechende Alkanol, das Alkoxy aufweist (wie ζ.Β» Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol und dgl.), ein Thiol, wie z.B. ein Alkanthiol (wie Methanthiol, Äthanthiol und dgl.) und ein Alkylat oder Thiolat eines Metalls, wie z.B. eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls (wie Natriummethylat, Kaliumäthylat, Magnesiumäthylat, Lithiummethylat, Kaliummethanthiolat und dgl.) und dgl. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls auf übliche Weise hydrolysiert. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung durchgeführt und sie läuft ab durch einfaches Eingießen der Reaktionsmischung in Wasser oder ein hydrophiles Lösungsmittel, wie z.B. einen Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), der Feuchtigkeit enthält oder mit Wasser gemischt ist, und erforderlichenfalls unter Zugabe einer Säure oder Base, wie oben angegeben.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren läuft gelegentlich dann, wenn die geschützte Aminogruppe für R der Verbindung der Formel (VI) eine Gruppe vom Phthalimido-Typ ist, die Entfernungsreaktion teilweise ab unter Bildung einer Phthalamidsäure oder einer Verbindung vom Phthalamid-Typ als Zwischenprodukt, die ebenfalls zu dem Rahmen der Verbindungen der Formel (VI) gehört, diese Typen von Zwischenprodukt-Verbindungen können jedoch weiter umgewandelt werden in die 3-Amino-2-acetidinon-Verbindung der Formel (I) durch die Entfernungsreaktion dieses Verfahrens. Im Verlaufe des erfindungsgemäßen Verfahrens können außerdem einige Arten der Substituenten (z.B. ein F-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido, Carbamoyl, geschütztes Hydroxy, geschütztes Carboxy und dgl.; in der Gruppe für R₀ (insbe-

Zj. ■ ^

Sondere R-. ) der Verbindung der Formel (VI) gelegentlich

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. Ot.

auch in die entsprechende Alkansulfonamido-, Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppe und dgl. umgewandelt werden. Selbstverständlich gehören alle diese Fälle der Reaktion zu dem Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens.

5.) Verfahren 5

Acylierungsmittel

R³C

Cf

ι—_N

(VII)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer J-Amino-S-acetidinon-Verbindung der Formel (VII) mit einem Acylierungsmittel.

In dieser Reaktion kann die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-2-acetidinon-Verbindung der Formel (VII) in der aktivierten Form verwendet werden, d.h. sie kann verwendet werden als aktiviertes Derivat der an die dritte Position der Verbindung der Formel (VII) gebundenen Aminofunktion. Zu einem solchen aktivierten funktioneilen Derivat gehören das Isocyanat oder Isothiocyanat, die Schiffsche Base, das Salz mit einer Säure (wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.) und andere konventionelle reaktionsfähige Derivate, wie sie durch umsetzung mit einer Silylverbindung (wie z.B. Trimethylsilylchlorid und dgl.), einer Phosphorverbindung (wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und dgl.) gebildet werden, und dgl.

Zu Beispielen für ein Acylierungsmittel gehören eine organische Säure, wie z.B. eine organische Carbonsäure, eine organische Kohlensäure, eine organische Carbaminsäure,

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eine organische Sulfonsäure, eine organische Phosphorsäure und dgl., die denjenigen entsprechen, die den Acylrest des oben unter (1-a) erwähnten Acylamino aufweisen, und ein Salz oder ein reaktionsfähiges Derivat davon. Bei der organischen Säure handelt es sich insbesondere um eine Säure, die aliphatische, aromatisch-araliphatische, heterocyclische und heterocyclisch-aliphatische Acylgruppen enthält.

Bezüglich geeigneter reaktionsfähiger Derivate für die oben genannte organische Säure darf jeweils auf diejenigen verwiesen werden, wie sie in der Erläuterung für die 2-substituierte Essigsäure der Formel (II) in dem Verfahren 1 angegeben sind ο

Die Umsetzung kann zweckmäßig insbesondere im Falle der Verwendung einer entsprechenden freien Säure als Acylierungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Ε",ίί^!- Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-lf'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-(4—diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, Ν,ΙΡ-Diäthylcarbodiimid, ΙΤ,ΪΓ'-Diisopropylcarbodiimid, H-Äthyl-IT¹-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N!-Carbonylbis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-i-chloräthylen, 6-Chlor-1-(4—chlorbenzolsulfonyloxy)-1H-benzotriazol, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(ni-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid, (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid, 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-i,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin, oder eines gemischten Kondensationsmittels, wie z.B. Triphenylphosphin und eines Tetrachlorhalogenids (wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff und dgl.)^oder eines Halo_ gens (wie z.B. Chlor, Brom und dgl.) und dgl.,durchgeführt werden· Im Falle der Verwendung eines reaktionsfähigen

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Derivats als Acylierungsmittel kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie sie beispielsweise in dem Verfahren 1 angegeben ist, durchgeführt werden.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt, z.B. in Wasser, Aceton, Dichlor— methan, Chloroform, Ν,ΪΤ-Dimethylformamid und dgl., es kann aber auch ein flüssiges Kondensationsmittel oder eine flüssige Base als Lösungsmittel verwendet werden.

Der Typ der Acylierungsmittel, die verwendet werden, v/ie z.B. in Form der freien Säure, in Form eines Salzes oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats davon, wird in der Regel in Abhängigkeit von der Art der für die spezifische Reaktion verwendeten Säure und des verwendeten Lösungsmittel ausgewählt. In diesem Verfahren einschließlich der Reaktions- und Nachbehandlungsstufen können gelegentlich Nebenprodukte auftreten als^ Folge beispielsweise einer Nebenreaktion zwischen der Amino-, monosubstituierten Amino-, Hydroxy- und/oder Mercaptofunktion der Aus gangs verbindung der Formel (VII) und des Acylierungsmitteis unter Bildung der .^-Acylamino^-acetidinon-Verbindungen der Formel (I), die den entsprechenden acylierten Substituenten trägt. Diese Fälle von Reaktionen fallen ebenfalls in den Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens.

6.) Verfahren 6

R⁹-CHO R¹C

Ra

(VIII) (I⁶)

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2^45085

Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel (I ) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Formy!verbindung .der Formel R -CHO, worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.

Das reaktionsfähige Derivat der Formylverbindung umfaßt ein Derivat ihrer Formylfunktion (-CHO), wie z.B. Acetal

(-CH , worin H-* und E jeweils Alkyl bedeuten)

OE¹⁶

(z.B. Dimethylacetal, Diäthylacetal, Dipropylacetal und .dgl.), ein Dihalogenid

(-CH. ρ , worin X und X jeweils Halogen bedeuten)

X
(z.B. das Dichlorid, Dibromid und dgl.) und dgl.

Die-Umsetzung kann vorzugsweise auf konventionelle Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Kondensationsmittel, wie es in dem Verfahren 5 angegeben ist, sowie in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosphortribromid, Phosgen und dgl., und dgl.

7«) Verfahren 7

R²C R¹U CHO Oxydation N /

, N

3.

(IX) (I⁷)

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Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung mit einer Formylgruppe der Formel (IO durch oxydative Spaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung einer an die vierte Position des Kerns (Ringes) gebundenen Aralkenylgruppe einer Verbindung mit einer Aralkenylgruppe der Formel (IX).

Die Oxydation wird auf konventionelle Weise durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie eines Permanganate (z.B. Kaliumpermanganat und dgl.), eines Metalloxids (z.B. Chromtrioxid, Osmiumtetroxid und dgl.), Distickstoffmonoxid, Wasserstoffperoxid, Ozon unddgl.

8.) Verfahren 8

A i

_Rn _Ri_b

Υ —

(X)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Iminomethylgruppe der

Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(X) mit einer Aminoverbindung der Formel R 0-M₅, worin

11 '

R die oben angegebenen Bedeutungen hat, auf konventionelle Weise.

Die AminoverbindungCR 0-NHp) kann in Form ihres Salzes mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und dgl.) und einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.) verwendet werden, wobei die Reaktion

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1645085

vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer Alkalimetallverbindung (wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumphosphat und dgl.), einer Erdalkalimetallverbindung (wie Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dgl.) und dgl. durchgeführt werden kann_o Die Umsetzung wird auf konventionelle Weise durchgeführt.

9.) Verfahren 9

N₃ · CH₂OH Reduktion \ /

-N.

(χι) (i⁹)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Hydroxymethylgruppe der Formel (I) durch Reduktion der Formylgruppe einer Verbindung mit einer Formylgruppe der Formel (XI) auf konventionelle Weise. Eine geeignete Reduktion, die für die erfindungsgemäße Reaktion angewendet werden kann, kann beispielsweise sein die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Uatriumborhydrid, Lithiumborhydrid und dgl.) und dgl. Die Umsetzung wird auf konventionelle Weise durchgeführt.

10.) Verfahren 10

R¹b CHO

Jι Oxydationsmittel

⁰ R³a

709815/1200 _(I ¹⁰)

(XII)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Carboxygruppe der

10
Formel (I ) durch Oxydation der Formylgruppe in der vierten Position des Kerns (Ringes) einer Verbindung mit einer Formylgruppe der Formel (XII).

Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind ein Permanganat (wie Kaliumpermanganat und dgl.), Chromtrioxid, Salpetersäure, Wasserstoffperoxid, eine organische Persäure oder ein Salz davon (z.B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure und dgl. oder das Natrium- oder Kaliumsalz davon und dgl.), ein Metalloxid (wie z.B. Silberoxid und dgl.)

wxrd
und dgl. Die Reaktion/auf konventionelle Weise durchgeführt.

11.) Verfahren 11

3 R¹B

RC _N

Cyclisierung ^—~^N _N 3 COOH =*■ R

(XIII) _(I11)

Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß man eine Verbindung der Formel (XIII) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Carboxygruppe einer intramolekularen Cyclisierungsreaktion unterwirft«, Die Umsetzung kann vorzugsweise durchgeführt werden durch Aktivierung der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XIII), d.h. durch Umwandlung der Carboxygruppe in das entsprechende reaktionsfähige Derivat. Ein . geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe ist entsprechend das gleiche, wie es für die 2-substituierte Essigsäure der Formel (II) in dem Verfahren 1 angegeben worden ist.

Die Umsetzung kann in der Regel auf konventionelle Weise, beispielsweise in einem Lösungsmittel, in Gegenwart eines

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2645083

Kondensationsmittels und/oder einer Base durchgeführt werden· Geeignete Beispiele für Basen sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung der Basen in den Verfahren 1 und 2 oben angegeben worden sind, und geeignete Beispiele für das Kondensationsmittel können die gleichen sein wie sie in dem Verfahren 5 angegeben worden sind, und zusätzlich Essigsäureanhydrid, ein Grignard-Reagens (wie Äthylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid und dgl.), eine Trialkylmetal!verbindung (wie Triisobutylaluminium und dgl.) und dgl.

12.) Verfahren 12

Λ Α,

Entfernung der I Amino-, Hydroxy-

N und/oder Carboxy- I ν

\ 3 schutzgruppe '/ \ R d > O _R3_d

(XIV)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Her-

Ί2 stellung einer Verbindung der Formel (I ), bei dem man eine Verbindung der Formel (XIV) einer Reaktion zur Entfernung einer darin enthaltenen Schutzgruppe unterwirft. Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in der Verbindung der Formel (XIV) wird nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse, und nach einem anderen konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Reduktion, einem Verfahren, bei dem ein Metallsalz, wie z.B. ein Metallhalogenid, ein Metallmercaptid, ' ein Metallcyanid, ein Metallthiocyanat und dgl. verwendet wird. Bei dieser Reaktion wird eine Schutzgruppe an der (den) geschützten Amino-, geschützten Hydroxy- und/oder

si

geschützten Carboxyfunktion(en) in dem Acylamino (R_f ) der Verbindung der Formel (XIV) entfernt unter Bildung der ent-

709815/1200

ΛΧ.

sprechenden Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxyfunktion(en)_o

Bezüglich der Entfernungsreaktion ist das Reaktionsverfahren praktisch das gleiche wie in den Verfahren 3 und 4- und dementsprechend sind die Art der Durchführung des Verfahrens (z.B. die 'Hydrolyse, die Reduktion und dgl.) und die Beispiele für die Reagentien, Lösungsmittel und die anderen Reaktionsbedingungen (z.B. die Temperatur und dgl.) praktisch die gleichen wie diejenigen, wie sie in den Verfahren 3 und 4-angegeben worden sind.

13.) Verfahren 13

R\	—I	R2b /	Entfernung der Carboxyschutz- gruppe	/	RX n //	.E2b
J		ί	O
O		R3f (i13)

(XV)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Carboxyverbindung der Formel (I *), bei dem man aus einer Verbindung der Formel (XV) die darin enthaltene Carboxyschutzgruppe entfernte Zu den Methoden, die für diese Reaktion angewendet werden, gehören die Hydrolyse, die Reduktion und andere konventionelle Methoden, z.B. die Verwendung eines Metallsalzes, wie z.B. eines Metallhalogenide, eines Metallmercaptids, eines Metallcyanide, eines Metallthiocyanats und dgl. Die Hydrolyse und die Reduktion werden jeweils auf konventionelle Weise durchgeführt.

Die geeigneten Reagentien, Lösungsmittel und anderen Reaktionsbedingungen (z.B. die Temperatur und dgl.) und dgl., die bei der Hydrolyse und bei der Reduktion verwendet werden, sind praktisch die gleichen wie diejenigen, wie sie bei den Erläuterungen des Verfahrens 4- bzw. des Verfahrens 3 angegeben worden sind und daher sei bezüglich der Einzelheiten

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26Λ5085

derselben auf die entsprechenden Erläuterungen verwiesen. 14·.) Verfahren 14-

j Entfernung der Amino-, J—N

/^-N Hydroxy- und/oder / \

\ Carboxy-Schutzgruppe ^ ^

O 3 7 ^{K n}

Rg

(XVI) ^{(I }}

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I ), bei dem man aus einer Verbindung der Formel (XVI) eine darin enthaltene Schutzgruppe entfernte Die Reaktion zur Entfernung der Amino-, Hydroxy- und/oder Oarboxyschutzgruppe(n) im der Gruppe R der Verbindung der Formel (SVI) wird auf

e>

konventionelle Weise durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion und dgl., die jeweils praktisch die gleichen sind, wie sie in den Verfahren 3_r 4- und 12 angegeben worden sind, wodurch die Schutzgruppe(n) der geschützten Amino-, geschützten Hydroxy- und/oder geschützten Carboxyfunktion(en) in der Aralkylgruppe (R^ ) der Verbindung der Formel (XVI) entfernt wird unter Bildung der entsprechenden Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxyfunktion(en)₀

Die Art der Durchführung der Reaktion und die Beispiele für die Reagentien, Lösungsmittel und anderen Reaktionsbedingungen (z.B. die Temperatur und dgl.) sind praktisch die gleichen wie diejenigen, die in dem Verfahren 12 angegeben worden sind, so daß bezüglich der Einzelheiten derselben auf die Erläuterungen des Verfahrens 12 und auch auf die Erläuterungen der Verfahren 3 "und 4· verwiesen wird.

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264508&

15.) Verfahren

R²f

R³a

(XVII)

Halogenierungsraittel

R²g

R³a

(i¹⁵)

Dieses Verfahren "bezieht sich auf ein Verfahren zur Her-Stellung einer Verbindung mit Halogen der Formel (I ^) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII) mit einem Halogenierungsmittel auf konventionelle Weise.

Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören Halogen, wie Chlor, Brom, Jod, eine anorganische Halogenverbindung, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Kupfer(I)Chlorid und dgl., eine organische Halogenverbindung, wie z.B. ein N-Halogenamid (wie F-Bromacetamid, K-Jodacetamid und dgl.), ein- N-Halogenimid (z.B. IT-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, ÜT-Chlorphthalimid und dgl.), Pyridiniumbromid . Perbromid, Dioxanbromid, eine Unterhalogenige Säure oder ein Alkylester davon (z.B. die Unterchlorige Saure, tert.-Butylhypochlorit und dgl.), ein Sulfenylhalogenid (z.B. Benzolsulf enylchlor id , Chinolin-2-sulfenylchlorid und dgl.) und dgl. Die Reaktion wird in der Regel auf konventionelle Weise durchgeführt, wie sie bei der Halogenierungsreaktion angewendet wird.

16.) Verfahren 16

⁰ R³a

(I¹⁵)

Rh - H

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,R²h

⁰ R³a

(I¹⁶)

645085

Dieses Verfahren "bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer heterocyclischen Thio-

16
gruppe der Formel (I ) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I¹^) mit einem Nukleophil der Formel R ν,-Η, worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, auf konventionelle Weise.

Zu Beispielen für die Nukleophile der Formel R ,-H gehören N-Nukleophile, wie Stickstoffwasserstoffsäure, ein Amin; O-Nukleophile, wie eine aliphr.tische, araliphatische oder aromatische Hydroxyverbindung (z.B. ein Alkanol, ein Aralkanol, Phenol und dgl.); und S-Nukleophile, wie z.B. eine aliphatische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Thiolverbindung (wie ein Alkanthiol, ein Arenthiol, ein Aralkanthiol, ein heterocyclisches Thiol und dgl.) und Bei-

p
spiele für Definitionen von R^ sind bereits in der obigen Erläuterung der Gruppe detailliert angegeben.

Unter diesen Hukleophilen können die S-Nukleophile und die O-Nukleophile in Form eines Salzes, wie z.B. eines Alkalimetallsalzes (wie eines Natrium-, Kaliumsalzes und dgl.) und in Form eines Erdalkalimetallsalzes (wie eines Magnesium-, Calciumsalzes und dgl.) oder dgl. verwendet werden. Die Stickstoffwasserstoffsäure wird zweckmäßig in Form ihres Alkalimetallsalzes, d.h. in Form von Natriumazid, verwendet.

17«) Verfahren 17

Halogenierungsmittel

Ri

₁₇ (i¹⁷)

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Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Her-

1*7

Stellung einer Verbindung der Formel (I) durch Halogenierung einer Verbindung der Formel (XVIII) auf konventionelle Weise ο

Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören Halogen (wie Chlor, Brom, Jod), ein N-HaIogenamid, wie N-Halogenacetamid (z.B. N-Bromacetamid), ein F-HaIogenlactarn (z.B. N-Bromcaprolactam), ein N-HaIogenimid (z.B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid und dgl.), ein N-Halogenhydantoin (z.B. N-Chlorhydantoin, N-Bromhydantoin und dgl.) und dgl.

Die Halogenierung wird auf konventionelle Weise durchgeführt, vorzugsweise unter Einwirkung von Licht oder in Abwesenheit einer katalytischen Menge eines anderen konventionellen radikalischen Initiators, wie eines Peroxids (z.B. Benzyl— peroxid, m-Chlorperbenzoesäure, tert.-Buty!hydroperoxid und dgl-.), einer Azoverbindung (z.B. Azobis(isobutyronitril), Methyl-α,α'-azoisobutyrat und -^gI.) und dgl. oder in gleichzeitiger Anwesenheit des Peroxids (z.B. tert.-Butylhydroperoxid) und eines Kobalt- oder Kupfersalzes einer organischen Carbonsäure (wie Laurinsäure und dgl.).

18.) Verfahren 18

heterocyclisches Thiol

CC¹⁸)

7 0 9 8 1 B / 1 2 0 0

2645Ü85

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer halogenierten Verbindung der Formel (1^) mit einer heterocyclischen Thio!verbindung.

Bei der heterocyclischen Thio!verbindung handelt es sich um ein Thiol-Nukleophil, das durch die Formel R¹^-SH

•j rp

(worin E ' eine heterocyclische Gruppe bedeutet) dargestellt werden kann. Geeignete Beispiele für die heterocyclische

17

Gruppe für R sind die gleichen, wie sie weiter oben bei der Erläuterung des heterocyclischen Restes in dem heterocyclischen Acyl in dem oben unter (1-a) erwähnten Acylamino angegeben worden sind, und diesbezüglich sei darauf verwiesen. Bei dieser Reaktion reagiert die Halogenalkylgruppe für R_c und/oder R ' der Verbindung (I¹^) mit der heterocyclischen Thiolverbindung (R '-SH) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I ), worin I?_d und/oder R^ heterocyclisch^ (R ')—ThLoalkyl bedeuten. Diese Umsetzung wird auf konventionelle Weise durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart einer Base, die im wesentlichen die gleiche ist, wie sie in dem Verfahren 2 angegeben worden ist.

19.) Verfahren 19

i) Halogenierungsmittel ii) Base

(XX)

(i¹⁹)

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Dieses Verfahren "bezieht sich auf ein Verfahren zur Her-

19 stellung einer Olefinverbindung der Formel (I) durch Halogenierung einer Verbindung der Formel (XX) und kontinuierliche Dehydrohalogenierung des dabei erhaltenen Produktes auf konventionelle Y/eise. Bei diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel (XX) zuerst halogeniert durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer halogenierten Verbindung der Formel

R¹ 4

^ X

N-CH-CH-R⁸ _a

COOH

4
worin X Halogen, wie Chlor, Brom und dgl., bedeutet und

1 8
R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben·

El

Zu'geeigneten Halogenierungsmitteln gehören Halogen (wie Chlor, Brom und dgl.), Sulfurylhalogenid (wie Sulfurylchlorid und dgl.), ΪΤ-Halogenamid (wie ΪΓ-Bromacetamid und dgl.), N-Halogenimid (wie N-Bromsuccinimid, ÜT-Bromphthalimid und dgl.), eine N-Halogen-heterocyclische Verbindung (wie N-Chlor-IH-benzotriazol, 1,3,5-Trichlor-2,4,6-trioxoperhydrotriazin und dgl.), ein Komplex aus Halogen und einer Halogemrerbindung (wie Phenyljodidchlorid, Pyridiniumjodidbromid und dgl.), ein Metallhalogenid (wie Kupfer(Il)-chlorid und dgl.) und irgendein anderes Halogenierungsmittel, wie es üblicherweise für die Halogenierung an dem einem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoffatom verwendet wird.

Die dabei erhaltene halogenierte Verbindung wird dann dehydrohalogeniert unter Bildung der Verbindung der Formel (I -Oo Diese Dehydrohalogenierung wird in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt, beispielsweise einer solchen, wie sie für die Hydrolyse in dem Verfahren 1 an-

709815/1200

M.

gegeben ist«, Sowohl die Halogenierung als auch die Dehydrohalogenierung werden in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt.

20.) Verfahren 20 R¹Ix'

HN, oder ein Salz davon

(i²⁰)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer 3-Azido-2-acetidinon-Verbindung der Formel

PO

(I ) durch Umsetzung einer 3-Halogen-2-acetidinon-Verbindung der Formel (XXI) mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Salz davon auf konventionelle Weise.

Zu geeigneten Salzen der Stickstoffwasserstoffsäure gehören ein Alkalimetallsalz (wie ETatriumazid, Kaliumazid und dgl.)» ein Erdalkalimetallsalz (wie Calciumazid, Magnesiumazid und dgl.) und dgl. Die Reaktion wird nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt.

21.) Verfahren 21

R¹I R²b

(XXII)

H₂N-OH

(i²¹)

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Iminogruppe der Formel

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2645Ü85

2Ί
(I ) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit Hydroxylamin oder einem Salz davon.

Ein geeignetes Salz von Hydroxylamin kann beispielsweise sein ein Salz einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und dgl.), ein Salz einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, 2,2,2-Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.)«, In einem solchen Falle kann die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Eine geeignete Base kann eine anorganische Base (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumbicarbonat und dgl.) oder eine organische Base (wie Triäthylamin, Pyridin, Lutidin und dgl.) sein.

Die Umsetzung wird in der Regel auf konventionelle Weise durchgeführt. So wird beispielsweise die Umsetzung vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder etwas erhöhter Temperatur durchgeführt und sie wird in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt, wie z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Ν,Ν-Dimethylformamid oder einer Mischung davon.

Jedes der Reaktionsprodukte in den oben genannten Verfahren kann auf eine dem Fachmanne auf diesem Gebiet bekannte konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden und es kann auch ohne Isolierung und Reinigung als Ausgangsverbindung für die nachfolgenden Verfahren verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) stellt ein wertvolles Antibiotikum für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Tieren und Menschen sowie ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung geeigneter Antibiotika dar. Das heißt, die 3~Acylamino-2-acetidinon-Verbindungen der Formel (I) weisen antimikrobielle Aktivitäten (ViTirksamkeiten) gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen, wie sie nachfolgend angegeben sind, auf und eignen sich aj

70981 5/1 200

* &Λ

Antibiotika für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Tieren und Menschen; so stellt beispielsweise die 3-Phthalimido-, 3-Azido- oder 3-Amino-2-acetidinon-Yerbindung der Formel (I) ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung der oben genannten 3-Acylamino-2-_acetidinoη-Verbindung dar, wie in den weiter oben beschriebenen Verfahren erläuterte

Die antimikrobiellen Aktivitäten (Wirksamkeiten) einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen, d.h. der J-Acylamino^-acetidinon-Verbindung, gegenüber pathogenen Mikroorganismen werden nachfolgend durch die MIC-Werte (die minimalen Inhibierungskonzentrationen) angegeben, die nach einer konventionellen Methode bestimmt wurden.

Beispiel Nr. d. erfindungsgem. Verbindung	j	114	Mikroorganismus	M.I.C.(ug/m£)
91		Escherichia coli	I 0.25
108	; 115	Pseudomonas aeruginosa	4
Escherichia coli	0.5
Staphylococcus aureus	3.75
Pseudomonas aeruginosa	15
Escherichia coli	15
Bacillus subtilis	" 15
Staphylococcus aureus	60

709815/120Ό

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können für die Verabreichung auf irgendeine geeignete Weise analog zu anderen Antibiotika formuliert werden,,

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann daher in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, das beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegt und die aktive erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder mit einem für die externe oder parenterale Verabreichung geeigneten Hilfsstoff enthalte Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit üblichen Trägern gemischt und zu Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppo— sitorien, Lösungen, Emulsionen, wäßrigen Suspensionen und anderenFormen, die sich für die therapeutische Verabreichung eignen, verarbeitet werden· Bei den Trägern, die verwendet werden können, handelt es sich um Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxid, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die sich für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form eignen, und außerdem können Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Eindickungsmittel und Färbemittel und Riechstoffe verwendet werden«, Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, um dadurch die Aktivität des aktiven Bestandteils in den gewünschten Präparaten stabil zu halten» Die erfindungsgemäße aktive Verbindung der Formel (I) ist in der erfindungsgemäßen Zubereitung in einer Menge enthalten, die ausreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung auf den bakteriell infizierten Prozeß oder Zustand zu erzielen. Obgleich die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßeη Verbindung der Formel (I) in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des jeweiligen Einzelpatienten, der damit behandelt werden soll, abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0,5 bis etwa 5» vorzugsweise von 1 bis 2 g aktivem Bestandteil pro Tag verabreicht«

70981B/ 1200

264S085

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien A) Nach dem Verfahren 1

Beispiel A-1

Herstellung von 1,3_t5-Tris[D-1-methoxycarbonyl-1-(2-thienyl)-

methyl]perhydro-1,3,5-triazin

25,0 g D-2-(2-Thienyl)glycinmethylesterhydrochlorid wurden in 130 ml Wasser gelöst und zu der wäßrigen Lösung wurden 250 ml Benzol zugetropft. Zu der Mischung wurden unter Eiskühlung 120 ml wäßriges 1 η Natriumhydroxid zugetropft und außerdem wurden 9»9 ml einer 37 %igen wäßrigen Formaldehydlösung zu der Mischung zugegeben, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen !Temperatur gerührt. Die Benzolschicht wurde von der Reaktionsmischung abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt und die abgetrennte Benzolschicht wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Diisopropyläther kristallisiert wurde unter Bildung von 16,5 g 1,3,5-Tris-(D-1-methoxycarbonyl-1-(2-thienyl)methyl]perhydro-1,3,5-triazin. IR-Absorptionsspektrum (nachfolgend abgekürzt mit IR):

y_cm"¹ (Nuöol): 1739

KMR-Absorptionsspektrum (nachfolgend abgekürzt mit KMR): (interner Standard: Tetramethylsilan, nachfolgend abgekürzt mit TMS):

ο ppm (CDCl₃) : 3.69 (9H, s), 3.78 (6H, s) , 4.89 (3H_f s),

6.80 - 7.43 (9H, m)

7 0 9 8 15/1200

264bÜ85

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele A-2 bis A-18) wurden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Aminderivats mit Formaldehyd auf praktisch die gleiche Weise wie vorstehend in Beispiel A-1 beschrieben.

Beispiel A-2

1,3,5-T^i^s(D-a-methoxy"carbonyl-3-mesylam.inobenzyl)perhydro-

IR

Von"¹ (film) NMR(TMS) b ppm (CDCl-)

3550 (breit), 3240, 1730

3.08 (3H, s), 3.61 (5H, breit s),

4.53 (IH, s), 7.0 to 7.6 (4H, m),

7.71 (IH, breit s)

Beispiel A-3

1,3_i5-Tris-[dl-1-methoxycarbonyl-1-(1-naphthyl)methyl]-perhydro-1,3,5-triazin, F. 148 - 151°C.

Beispiel A-4

1,3,5-Tris-(dl-1-methoxycarbonyl-2-phenylthioäthyl)-perhydro-1,3,^-triazin

NMR (TMS) m (CDCl.,) : 3.10 - 3.90 (15H, m) , 3.68 (9H, s) ,

7.1 -· 7.5 (15H, m)

709815/120Ω

Beispiel A-5

1,3» 5-Tris-(4-benzyloxy-a-methoxycarbonylphenäthyl)perb.ydro-1,3,5-triazin, P. 106 - 1O9°C

Beispiel A-6

1,3»^-Tris-Cdl-erythro-a-methoxycarbonyl-ß-methoxyphenäthyl)-perhydro-1,3»5-triazin.

Beispiel A-7

1,3,5-Tris-Cdl-1-(2-ftu?yl)-1-methoxycarbony lmethyl] -perhydro-1,3,5^rXaZiH.

NMR (TMS)

S ppm (CDCl₃) : 3.5 - 3.8 (12H, m), 4.74 (3H, s),

6.28 (6H, in), 7.32 (3H₇ m)

Beispiel A-8

1,3,5-Tris(methoxycarbonylmethyl)-perhydro-1,3,5-triazin

I R

^cirf¹ (Film) : 1740 - 1755 NMR (TMS)

i (CDCl₃) : 3.48 (6H, s) , 3.73 (15H, s)

7 0 3 8 15/1200

Beispiel A-9

1,3,5-Tris(äthoxycarbonyl methyl)-perhydro-1,3,5-triazin I R

^ cm"¹ (Film) : 1730 - 1750 NMR (TMS)

b ppm (CDCl₃) : 1.25 (9H, t, J=6Hz), 3.45 (6H, s),

3.73 (6H, s), 4.17 (6H, q, J=6Hz)

Beispiel A-IO

1,3,5-Tris(benzyloxycarbonylmethyl)-perhydro-1,3,5-triazin .

I R cm"¹ (I¹Um) : 1740

NMR (TMS) _&ppm (CDCl₃) : 3.44 (6H, s) , 3.69 (6H, s) ,

5.10 (6H, s), 7.40 (15H, s)

709815/1200

Beispiel A-11

1,3,5-Tris (D-ot· -methoxycarbonylbenzyl) -perhydro-1,3,5-triazin , F. 148 - 155°C. I R

^cnf¹ (Nujol) : 1730 NMR (TMS) I ppm (CDCl₃) : 3.49 (9H, s), 3.51 (6H, s),

4.50 (IH, s) , 7.42 -■ 6.90 (15H, m)

Beispiel A-12

1,3,5-Tris(D-4-benzyloxy-ot-methoxycarbonylbenzyl)-perhydro-l,3,5-triazin.-,F. 141- 145°C. R

V cm"¹ (Nujol) : 1725 NMR (TMS)

(CDCl₃) : 3.58 (15H, s), 4.50 (3H, s),5.04 (6H, s), 6.80 (6H, d, J=9Hz), 7.29 (6H, d, J=9Hz), 7.40 (15H, s)

709815/1200

Beispiel A-13

1,3,5-Tris(D-4-benzyloxycarbonyloxy-Ot-methoxycarbonylbenzyl)-perhydro-1,3,5,-triazin I R

V cm""¹ (Film) : 1740, 1710. NMR (TMS)

(CDCl₃) : 3.50 (15H, s), 4.42 (3H, s) ,

ppm (CDCl₃)

5.23 (6H, s), 6.99 (6H, d, J=9Hz), 7.23 (6H, d, J=9Hz), 7.27 (15H, s)

Beispiel A-14-

1,3,5-Tris (dfl.-2-methoxycarbonyl-l-phenyläthyl) perhydro-1,3,5-triazinj, F. 92 - 96°C. I R
^ cm"¹ (Nujol) : 1735

Beispiel A-15

1,3,5-Tris(4-methoxycarbonylphenyl)-perhydro-1,3,5-triazin ,F". 208 - 209.5⁰C. (Zers.) I R
^ cm"¹ (Nujol) : 1710

7 0 9 8 15/1200

Beispiel A-16

1,3,5-Tris(D-Ot-benzyloxycarbonylbenzyl)-perhydro-

1,3,5-triazin , F. H8 - 119⁰C. I R

V cm"¹ (Nujol) : 1730, 1740 (Schulter) NMR (TMS)

b ppm (CDCl₃) : 3'.57 (6H, s) , 4.52 (3H, s) ,

/ 4.95 (6H, s), 6.95 - 7.45 (3OH, m)

Beispiel A-17

1,3,5-Tris(D-ol -methoxycarbonyl-3-nitrobenzyl)-perhydro-1,3,5-triazin

IR

•»1

^cm (Bussiger^ilm) : 1740

NMR (TMS) b ppm (CDCl₃) : 3.65 (15H, breit s), 4.65 (3H, s),

7.45 - 8.2 (12H, m).

Beispiel A-18

1,3,5-Tris(D-cL-benzyloxycarbonyl-4-benzyloxybenzyl) perhydro-1,3,5-triazin ·, p. 108 - 110⁰C.

709815/1200

IR *

Vcm"¹ (Nujol) : 1745, 1735, 1720 NMR (TMS)

δ ppm (CDCl₃) : 3.55 (6H, s), 4.47 (3H, s), 4.92(12H, s),

6.76 (6H, d, J=8Hz), 7.00 - 7.44(36H, m)

Beispiel A-19

Herstellung von 1 ^^-Tris-^-phenacyloxy-a-phenacyloxycarbonylbenzyl)perhydro-1,3» 5-triazin

100 ml einer Ν,ΙΪ-Dimethylformamid-Lösung, die 9,18 g K-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4~hydroxyphenyl)glycin, 6,86 g Phenazylbromid und 1,37 S Natriumhydroxid enthielt, wurde 4· Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Wasser gegossen und mit 3 50 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 13»19 g eines öligen IT-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycinphenacylesters erhielt.
IR:

V "¹ (Film): 34-00 (breit), 1750, 1710, 1690. cm

71 ml einer getrockneten Acetonlösung, die 3,56 g der oben hergestellten Verbindung, 1,84- g Phenacylbromid und 1,28 g Kaliumcarbonat enthielt, wurde 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die unlöslichen Substanzen wurden aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei einen Rückstand erhielt, der in Chloroform gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Das Chloroform wurde aus der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert unter Bildung eines Rückstandes. Der Rückstand wurde in Diisopropyiäther kristallisiert,

709815/1200

wobei man 4,12 g N-tert.-Butoxycarbonyl^-^-phenacyloxyphenyl)glycinphenacylester erhielt, der aus Äthanol umkristallisiert wurde unter Bildung des reinen Materials, P. 125 - 126,5°C.

Zu 10 ml einer Äthyl ac et at lösung, die 1,0 g der oben angegebenen Verbindung enthielt, wurden 2 ml einer Mischung aus Bromwasserstoffsäure und Essigsäure (Volumenverhältnis 4:1) zugegeben, danach wurde die Mischung 1/2 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 830 mg 2-(4-Phenacyloxyphenyl)glycinphenacylesterhydrobromid erhielt, das aus einer Mischung aus Äthanol, Methanol und Diäthyläther umkristallisiert wurde unter Bildung von 0,55 g des reinen Materials, F. 176 - 177°C·

9,5 S der so erhaltenen Verbindung wurden mit 6 ml einer 37 %igen wäßrigen Formaldehydlösung auf praktisch die gleiche Weise wie vorstehend in Beispiel A-1 beschrieben umgesetzt, wobei man 7,25 g 1,3,5-Tris-(4-phenacyloxy-a-phenacyloxycarbonylbenzyl)perhydro-1,3,5-triazin erhielt, F. 80 -

NMR (TMS)

h Ppm (CDCl₃) : 3.70 (6H, s), 4.65 (3H, s), 5.19 (6H,s),

5.23 (6H, s), 6.86 - 8.04 (42H, m).

B) Nach dem Verfahren 2 Beispiel B-1

Herstellung des D-2-(4-Benzyloxyphenyl)-lT-methylthiomethylen-glycinbenzylesters

Eine Lösung von 3,9 S Triethylamin in 10 ml wasserfreiem Chloroform wurde zu einer Lösung von 20 g des p-Toluolsulfonats des D-2~(4-Benzyloxyphenyl)glycinbenzylesters

709815/1200

264Ö085

in 400 ml wasserfreiem Chloroform unter Eiskühlung und Tinter Rühren zugetropft. Zu dieser Mischung wurde bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 5»21 g O-Äthylthioformiat in 10 ml wasserfreiem Chloroform zugetropft und dann wurde die Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 ml Eiswasser gegossen und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Die organische Schicht wurde mit 1 %iger wäßriger Phosphorsäure bzw. mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampfte 13»1 g des Rückstandes wurden an 100 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol eluiert_o Das fraktionierte Eluat, welches das gewünschte Produkt enthielt, wurde kombiniert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 3,66 g kristallinen D-2-(4-Benzyloxyphenyl)N-thioformylglycinbenzylester erhielt, der aus einer Mischung aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung des reinen Materials, P. 124 - 126⁰C.

Eine Mischung aus 3,56 g des D-2-(4-Benzyloxyphenyl)-H-thioformylglycinbenzylesters, 0,63 g Kaliumcarbonat und 3,89 g Methyljodid in 35 ml wasserfreiem Aceton wurde 23 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die festen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man eine kritalline Masse erhielt, die mit Diisopropyläther verrieben und durch Filtrieren gesammelt wurde, wobei man 3,08 g D-2-(4-Benzyloxyphenyl)-F-meth7lthiomethylenglycinbenzylester erhielt. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man das reine Material, F. 78 - 80⁰C.

7G981S/120Ö

•is.

I R
Vcnf¹ (Nujol) : 1730, 1610

NMR (TMS)

Spprn (CDCl₃) ι 2.36 (3H,s) , 5.00 (2H, s) , 5.08 (IH; s) ,

5.10 (2H, s), 6.78 - 7.56 (14H, m) ,

8.25 (IH, s)

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele B-2 und B-3) wurden auf praktisch die gleiche Weise wie vorstehend in Beispiel B-1 beschrieben hergestellt.

Beispiel B-2

D-2-(4-Benzyloxyphenyl)-N-methylthiomethyleneglycinmethy1-ester.

NMR (TMS)

& ppm (CDCl₃) : 2.40 (3H, s), 3.65 (3H, s), 5.01 (IH, s),

5.06 (IH, s), 6.83 - 7.53 (9H, m), 8.28 (IH, s)

Beispiel B-5

D-N-Methylthiomethylen,-2-phenylglycin- methyl ester. NMR (TMS)

(CDCl₃) : 2.36 (3H, β), 3.60 <3H, s) , 5.03 (IH, s), > 7.25 (5H, s), 8.20 (lH_f s)

709815/1200

264bO85

Beispiel B-4

Herstellung des D-H-Benzyliden-2-(4-hydroxyphenyl)-· glycinmethylesters

250 ml einer Methanollösung, die 16,8 g D-2-(4~Hydroxyphenyl)glycinmethylester und 9»86 g Benzaldehyd enthielt, wurde 1 Stunde lang unter Bückfluß erhitzt. Das Methanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt, der in 200 ml Benzol gelöst wurde· Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Benzol umkritallisiert, wobei man 21,0 g D-N-Benzyliden-2-(4- hydroxyphenyl )-glycinmethyle st er erhielt, P. 128⁰C.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele B-5 und B-6) wurden auf praktisch die gleiche Weise wie vorstehend in Beispiel B-4· angegeben hergestellt.

Beispiel B-5

D-N-Benzyliden -2-pheny!glycin —methyl-ester.

IR

₁ V cm"¹ (Nujol) : 1740, 1635

Beispiel B-6

D-N-Cinnamyliden—2-phenylglycin- methyl ester. I R

^cm" (Film) : 1740, 1635
NMR (TMS)

i_£pm (CDCl₃) : 3.66 (3H, s), 5.05 (IH, s),

6.93 - 7.08 (2H, m), 7.16 - 7.60 (1OH, m), 8.05 (IH, q)

709816/1200

- 9<Γ-

Herstelliing der erfindungsgemäßen Verbindungen

Beispiel 1

2 ml einer Dichlormethanlösung, die 4-80 mg Pyridin enthielt, wurden zu 20 ml einer Dichlormethanlösung, die 1,34- g 2-Phthalimidoacetylchlorid enthielt, innerhalb von 15 Minuten bei -35 bis -30°C zugetropft. Zu der Lösung wurden 10 ml einer Dichlormethanlösung, die sowohl 55° mg 1,3,5 [D~1-(2-thienyl)-1-methoxycarbonylmethyl3perhydro-1,3*5-triazin als auch 4-30 mg Bortrifluoriddiäthylätherat enthielt, innerhalb von 15 Minuten bei -60⁰C zugetropft, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und dann 1/2 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt. Es wurden 30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser in den Rückstand gegossen und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Die Ithylacetatschicht wurde von dem Filtrat abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat schicht en wurden 3 mal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 3 mal mit wäßrigem Uatriumbicarbonat und 1 mal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt, der einer Säulenchromatographie an 20 g Silicagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert, wobei man ein Öl von Methyl-D-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-2-(2-thienyl)-acetat (720 mg einer Mischung aus zwei Isomeren in der dritten Position des Acetididinringes) erhielte Die so erhaltene Verbindung wurde aus Äthanol umkritallisiert, wobei

' 70981 5/1200

2646085

- u

man 300 mg eines der beiden Isomeren der gleichen kristallinen erfindungsgemäßen Verbindung erhielt, F. 167 -

Die nachfolgend angegebenen "Verbindungen (Beispiele 2 bis I5) wurden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Perhydro-1,3i5~"triazin-Derivate mit dem entsprechenden 2-substituierten Acetylchlorid auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1 angegeben.

Beispiel 2

Methyl-D-2-(3-a.zido-2~oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetst-[Mischung aus zwei Isomeren (a) und (b) (etwa 3^1) in der dritten Position des Acetidinringes]

V cm"¹ (Film) : 2080, 1760, 1730. NMR (TMS)

8 ppm (CDCl₃) :

Isomeies(a) ; Isomere s(b) ;

2.93 (IH, q, J=2Hz, 6Hz) 3.26 - 3.76 (2H, m)

3.73 (3H, s) 3.80 (3H, s)

3.86 (IH, t, J=6Hz) 4.50 (IH, q, J=2Hz, 5Hz)

4.63 (IH, q, J=2Hz, 6Hz) 5.60 (IH, s)

5.56 (IH, s) 7.33 (5H, s)

7.28 (5H, s)

709815/1200

Beispiel 3

Methyl-dl-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)~3-plienylthiopropionat [Mischung der zwei Isomeren (a) und ("b) (etwa 3:2) in der dritten Position des Acetidinringes]

I R

(Nujol) : 1785, 1770, 1735, 1715

NMR (TMS)

b Ppm (CDCl₃) :

Isomereaia) : Isomeredb) :

3.1 - 3.9 (4H, m) 3.1 - 3.9 (4H, m)

3.76 (3H, s) 3.76 (3_H, _s)

4.64 (IH, d,d, J=8.5, 5Hz) 4.64 (IH, d,d, J=8.5, 5Hz)

, 5.20 (IH, d,d, J=6, 3Hz) 5.40 (IH, t, J=6Hz)

7.30 (5H, in) 7.30 (_5H, _m)

7.70 (4H, m) ₇.₇₀ (_4H, _m)

Beispiel M-

Methyl-dl-2-(1~naphthyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-acetat, P. 200,5 - 201,5°C

709815/1200

264Ö085

* cm"¹ (Nujol) : 1724, 1740, 1750, 1782 NMR (TMS)

S ppm. (CDCl₃) : 3.16 (IH, d,d, J=6, 3Hz), 3.80 (3H, s) ,

3.89 (IH, t, J=6Hz), 5.50 (IH, d,d, J=6, 3 Hz), 6.45 (IH, s), 7.3 _ 8.3 (7H, m)

Beispiel 3

^- ( 2-oxo-3-pkthalimido~1-acetidiiiyl)propionat (zwei Isomere (a) und (t>) (etwa 3:2)]
Isomeres (a): ϊ¹. 150 - 155°C

I R

^cm"¹ (Nujol): 1785 (Schulter), 1760, 1735, 1715 NMR (TMS)

δ ppm (CDCl₃) : 3.24 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.56

(IH, d, J=8Hz), 4.84 (IH, d, J=8Hz), 5.08 (IH, d,d, J=3,6Hz), 7.37 (5H, s) , 7.6 - 7.8 (4H, m) Isomeies(b) :
NMR (TMS)

6ppm (CDCl₃) : 3.36 (3H, s) , 3.68 (3H, s), 4.71

(IH, d, J=6Hz), 4.95 (lH, d, J=6Hz), 5.38 (IH, d,d, J=6, 4Hz), 7.40 (5H, s), 7.6 - 7.9 (4H, m)

709815/1200

• 39.

Beispiel 6

Methyl-dl-3-(4·-benzyloxyphenyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-1· acetidinyl)propionat (Mischung von zwei Stereoisomeren)

R

[f¹ (Nujol) : 1780, 1760, 1738, 1705

Beispiel 7

Methyl-D-2-(3-azido-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(2-thienyl)acetat [Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) (etwa 1:1) in der dritten Position des Acetidinringes]

NMR (TMS)

6 ppm (CDCl₃) :

IsomeiBsCa) ; Isomeres(b) ;

3.17 (IH, d,d, J=2.5, 6Hz) 3.60 (2H, m)

3.80 (3H, s) 3.82 (3H, s)

3.95 (IH, t, J=6Hz) 4.53 (IH, d,d, J=2.5, 6Hz)

4.70 (IH, d,d, J=2.5, 6Hz) 5.87 (IH, s)

5.88 (IH, s) 7.05 (2H, m)

7.05 (2H, m) 7.26 (IH, m)

7.26 (IH, m)

709815/1200

' /00 .
Beispiel 8

liethyl-D-2-[2-oxo-3-(2-oxo-4,5-diphenyl-4--oxazolin-3-yl) ■ 1-acetidinyl]-2-(2-thienyl)acetat [Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) (etwa 2:1) in der dritten Position des Acetidinringes].

NMR (TMS)

δ ppm (CDCl₃) :

Isomeiss(a) : Isomeies(b) :

3.67 (IH, d,d, J=2.5, 6Hz) 3.60 (IH, t, J=6Hz)

3.76 (3H, s) 3.80 (3H, s)

3.84 (IH, t, J=6Hz) 4.08 (IH, d,d, J=2.5, 6Hz)

4.92 (IH, d,d, J=2.5, 6Hz) 4.80 (IH, d,d, J=2.5, 6Hz)

5.82 (IH, s) 5.78 (IH, s)

6.88 - 7.62 (13H, m) 6.88 - 7.62 (13H, m)

Beispiel 9

Phenacyl-D-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-2-(4-phenacyloxyphenyl)acetat [Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) (etwa 2:1) in der dritten Position des Acetidinringes]

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I R

-1

\>cnf^X (Film) : 1780 (Schult ei) , 1760, 1720, 1700,

1680 (Schulter) NMR (TMS)

ppm (CDCl₃)

Isomeres! a) ; 3.43 (IH, d,d, J=3Hz, 5Hz) 3.82 (IH, t, J=5Hz) 5.30 - 5.54 (5H, m)

5.95 (IH, s) 7.04 - 8.08 (18H, m>

Isomere s(b) ; 3.55 (IH, t, J=5Hz) 4.06 (IH, d,d, J=3Hz, 5Hz) 5.30 -· 5.54 (5H, m)

5.85 (IH, s) 7.04 - 8.08 (18H, m)

Beispiel 10

Methyl-dl-2-(2-furyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-acetat [Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) (etwa 4:1)], P. 176 - 178⁰C.

I R

-1

V cm (Nujol) : 1770 (Schulter), 1760, 1730, 1710

Beispiel 11

Benzyl-D-2-(3-azido-2-oxo-1-ac et idinyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)acetat [Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) in der dritten Position des Acetidinringes]

7098 15/1200

R

cm"¹ (Film)

2100, 1765, 1735

NMR (TMS) b ppm (CDCl₃) :

IsomejBs(a) ; Isomere^b) ;

2.94 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz) 3.35 (IH, t, J=5Hz) 3.84 (IH, t, J=5Hz) 3.56 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz)

4.62 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz) 4.46 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz) 5.03 (2H, s) 5.03 (2H, s)

5.13 (2H, s) 5.61 (IH, s) 7.09 (4H, AB-q, J=8Hz) 7.12 - 7.56 (1OH, m)

5.18 (2H, s) 5.58 (IH, s) 7.09- (4H, AB-q, J=8Hz) 7.12 - 7.56 (10H, m)

Beispiel 12

Benzyl-dl-2-(3-"benzyloxy"-2-oxo-1-acetidin7l)-2-phenylacetat [Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) (etwa 5*2]

709815/1200

264508S

R

»cnf¹ (IiIm) : 1760, 1740

NMR (TMS) δ ppm (CDCl-) :

IsomeiBs(a) ; Isomere^b) ;

3.18 (IH, d,d, J=4Hz, 5Hz) 3.52 (IH, d,d, J=4Hz, 5Hz) 4.02 (IH, d,d, J=5Hz, 6Hz) 3.78 (IH, d,d, J=2Hz, 4Hz)

5.17 (4H, s) 5.12 (IH, d,d, J=2Hz, 6Hz)

5.27 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz) 5.17 (4H, s)

5.75 (IH, s) 5.72 (IH, s)

6.8 - 7.4 (15H, m) 6.8 - 7.4 (15H, m)

Bei-spiel 13

Methyl-D-2-(3-phenoxy-2-oxo-1-ac et idinyl)-2-phenylacetat [Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) (etwa 1:1) in der dritten Position des Aoetidinringes]

R

"¹

Vom ■"■ (Film): 1790, 1740 NMR (TMS) b ppm (CDCl₃)

Isomeies(a) J 3.15 (IH, d,d, J=2Hz, 6Hz) 3.70 (3H, s) 5.28 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz) 5.67 (IH, s)

Isomere^b) ;

3.52 (IH, d,d, J=5Hz, 6Hz) 3.70 (3H, s)

5.06 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz) 5.63 (IH, s)

6.8 - 7.4 (1OH, m) 6.8 ~ 7.4 (1OH, m)

70981 5/1200

264bÜ8b

Beispiel 14-

Methyl-D-2-(3-chlor-2-oxo~1-acetidinyl)-2-phenylacetat [Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) (etwa 1:1) in der dritten Position des Acetidinringes]

Von"¹ (Film) : 1770 (breit), 1740 NMR (TMS) b ppm (CDCl-.) :

Isomere^a) ; Isomere s(b) ;

3.14 (IH, d,d, J=2Hz, 6Hz) 3.60 (IH, t, J=6Hz)

3.75 (3H, s) 3.78 (3H, s)

4.81 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz) 4.77 (IH, d,d, J=2Hz, 6Hz)

5.64 (IH, s) 5.61 (IH, s)

'7.2 - 7.5 (5H, m) 7.2 - 7.5 (5H, m)

Beispiel 15

Methyl-D-2-(3-diäthylphosphorylamino-2-oxo-i-acet idinyl)-2-phenylacetat (Mischung von zwei Isomeren in der dritten Position des Acetidinringes)

I R ^"¹ (Film) : 3450, 1750, 1710, 1270

709815/1200

- υκτ -

Beispiel 16

2,2 g Methyl-D-2-C3-^-mesyl-2-(phthalimido)acetamidoJphenyl]-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)acetat wurden hergestellt durch Umsetzung von 2,53 S 1 ,3»5-Tris-(D-a-methoxycarbonyl-3-mesylaminobenzyl)perhydro-1,3,5-triazin mit 8,38 g 2-Phthalimidoacetylchlorid auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1 angegeben, F. 127 - 132⁰G.

IR
Ocm"¹ (Nujol) : 1780 (Schulter), 1770, 1730, 1720.

NMR (TMS)

Sppm (CDCl₃) : 3.57 (3H, s), 3.74 (IH, m), 3.85 (3H,s),

4.03 (IH, t, J=6Hz), 4.22 (2H, s),

5.54 (IH, d,d, J=6Hz, 3Hz),

5.93 (IH, s), 7.60 (12H, m)

Beispiel 17

Eine Lösung von 1,4-7 S Phthalimidoacetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 2,67 g D-2-(4-Benzyloxyphenyl)-N~methylthiomethylenglycinbenzylester in 27 ml Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten unter Rühren und unter Kühlen bei 0 bis 5°C zugetropft. Nach weiterem 15-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 0,67 g Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur zu der Mischung zugetropft und weitere 40 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat

709815/1200

2 ΰ 4 5 Ü B b

406

getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (3,69 g) wurde an 110 g Silicagel
chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Die fraktionierten Eluate wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei man 3 »15 S öliges Benzyl-D-2~(4—benzyloxyphenyl)-2-(4-methylthio-2-oxo-3-phthalimido-1-acatidinyl)-acetat erhielt, das als etwa 1:1,7-Gemisch der beiden 3,4--trans-Isomeren (a) und (b) identifiziert wurde.

I R

cm"¹ (EiIm) : 1780, 1770, 1740, 1720

NMR (TMS)

8ppm (CDCl₃) : IsomeiEs(a) ;

2.10 (3H, s)

4.69 (IH, d, J=2.5Hz) 5.01 (2H, s)

5.30 (IH, d, J=2.5Hz) 5.57 (IH, s)

6.69 - 7.52 (14H, m) 7.56 - 7.94 (4H, m)

Isomere s( b)

1.83 (3H, s)

5.02 (2H, s)

5.29 (2H, s)

5.40 (IH, s)

6.69 ~ 7.52 (14H, m)

7.56 - 7.94 (4H, m)

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 18 bis 29) wurden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden
Glycinderivate mit 2-substituiertem Acetylchlorid auf praktisch die gleiche V/eise wie in Beispiel 17 angegeben.

709815/1200

26450BS

- IQZ-

Beispiel 18

Methyl-D-2-(4-benzyloxyphenyl)-2-(4~methylthio-2-oxo-3-phthalimido-1--acetidinyl)acetat [Mischung der beiden transisomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes (etwa 2:1)3

R

-1

Von"""¹- (Film) : 1780, 1770, 1740, 1720 NMR (TMS)

Sppm (CDCl₃) :

Isomere^a) ; 2.14 (3H, s) 3.79 (3H, s) 4.71 (IH, d, J«2.5Hz) 5.04 (2H, s) 5.33 (IH, d, J=2.5Hz) 5.54 (IH, s) 6.86 - 7.54 (9H, m) 7.58 - 7.96 (4H, m)

Isomeies(b) ;

1.87 (3H, s)

3.81 (3H, s)

5.05 (2H, s)

5.30 (2H, s)

6.86 - 7.54 (9H, m)

7.58 - 7.96 (4H, m)

Beispiel 19

Methyl-2-(3-azido-4-methylthio-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat [Mischung der beiden trans~-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes]

709815/1200

264508b

R

_1

Vcm (Him) : 2120, 1778, 1750 NMR (TMS) Sppm (CDCl₃) :

Isomere£a) ;

1.73 (3H, s)

3.74 (3H, s)

4.54 (IH, d, J=2Hz)

4.82 (IH, d, J=2Hz)

5.40 (IH, s)

7.40 (5H, s)

Isomere^b) ;

1.98 (3H, s)

3,74 (3H, s)

4.38 (IH, d, J=2Hz)

4.54 (IH, d, J=2Hz)

5.28 (IH, s)

7,38 (5H, s)

Beispiel 20

Benzyl-2-(3-azido-4~methylthio~2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat [Mischung der beiden trans-Isomeren (a) und (t>) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes]

I R

V cm (Film) NMR (TMS)

foppm (CDCl₃) : Isomeres'a) ;

1.67 (3H,s)

4.45 (IH, d, J=2Hz)

4.80 (IH, d, J=2Hz)

5.26 (2H, s)

5.43 (IH, s)

2110, 1780, 1740

Isomere^b) ; 1.93 (3H, s) 4:33 (IH, d, J=2Hz) 4.48 (IH, d, J=2Hz) 5.26 (2H, s) 5.30 (IH, s)

709815/1200

7.30 <5H, s) 7.27 (5H, s)

7.35 (5H, s) 7.32 (5H, s)

- v&r-

Beispiel 21

Methyl-2-(3-azido-4-methylthio-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)acetat [Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes]

^cm"¹ (Film) : 2120, 1775, 1745 NMR (TMS)

(CDCl₃)

Isomereia) ;

1.74 (3H, s)

3.76 (3H, s)

4.49 (IH, d, J=2Hz)

4.80 (IH, d, J=2Hz)

5.04 (2H, s)

5.24 (IH, s)

6.92 - 7.56 (9H, m)

Isomereäh) ; 2.00 (3H, s) 3.76 (3H, s) 4.36 (IH, d, J=2Hz) 4.49 (IH, d, J=2Hz) 5.04 (2H, s) 5.24 (IH, s) 6.92 - 7.56 (9H, m)

Beispiel 22

Methyl-2-(3-azido-2-oxo-4-phenyl-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (Mischung von Stereoisomeren)

I R

(Film) : 2100, 1770, 1740

Beispiel 23

Methyl-2-(3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-^zl—phenyl-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (Mischung von Stereoisomeren).

709815/1200

I R

^cm"¹ (Film) : 3320, 1770, 1740, 1720

NMR (TMS)

Sppm (CDCl₃) : 3.56, 3.70 (3H,jedes s), 4.86 (2H, s),

5.08 - 5.52 (2H, m), 5.52 (IH, s), 6.68 - 7.50 (15H, m)

Beispiel 24

Methyl-2- ( 2-oxo-5-phenoxy-4-phenyl-1 -acet idinyl) -2-phenylacetat (Mischung von Stereoisomeren)

I R

Vcm"¹ (ElIm) : 1770, 1740

Beispiel 25

Methyl-D-2-(3-azido-2-oxo-4-acetidinyl)-2-(4~hydroxyphenyl)· acetat (Mischung der beiden cis-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes] Isomeres (a): Έ. 1p8 - 142°C

I R

>>cm~^J- (CHCl₃) : 3300, 2120, 1765, 1745 NMR (TMS)

6ppm (CDCl₃) : 3.67 (3H, s), 4.94 (IH, d, J=5Hz),

5.06 (IH, d, J=5Hz), 5.38 {IH, s),

709815/12 00

6.56 (2H, d, J=8Hz), 6.90 (2H, d, J=8Hz),

7.12 (5H, m)
I sortiere s(b) ;
F. 67 - 71°C
I R

Vcnf¹ (CHCl-) : 3300, 2120, 1765, 1750 NMR (TMS)

6ppm (CDCl₃) : 3.60 (3H, s), 4.82 (IH, d, J=5Hz),

4.90 (IH, d, J=5Hz), 5.12 (IH, s),

6.72 (2H, d, J=8Hz), 7.08 (2H, d, J=8Hz),

7.36 (5H, s)

Beispiel 26

Methyl-D-2-[4-trans-styryl-2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung der beiden cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes), F. 144 - 145°C. -

I R

^cm"¹ (Nujol) : 1770, 1740 (Schulter), 1720 ί

Beispiel 27

Methyl-D-2-C3-azido-4-trans-styryl-2-oxo-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

tfcnf¹ (Film) : 2120, 1780, 1770, 1750 NMR (TMS)

Sppm (CDCl₃) : 3.68, 3.75 (3H,jedes s), 4.12 to 4.94

(2H, m), 5.48, 5.60 (lH,jedes s), 6.28 6.52 (2H, m), 7.36 (5H, s)

"^r ■ 709815/1200

264508b -

. /f/J

Beispiel 28

Methyl-2-(3-azido-2-oxo-4~-phenyl· 1-acetidinyl)-2~phenylacetat (eines der beiden trans-Isomeren) wurde erhalten in Gegenwart von Bortrifluoriddiäthylätherat auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 17 angegeben.

¹ : 2120, 1770, 1740

NMR (TMS)

ppm (CDCl₃) : 3.59 <3H, s), 4.30 (IH, d, J=2.5Hz),

4.35 (IH, d, J=2.5Hz), 5.22 (IH, s),

6.84 - 7.55 (1OH, m)

Beispiel 29

Met hyl-2- C 3-az ido-4- ( 5-me t hyl-1,3,4-thiadiazo 1-2-ylthio ) 2-0X0-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes), F. 81 - 84⁰C.

Beispiel 30

3,4 g Methyl-D-2-(3-azido-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(2-thienyl)-acetat wurden in 34- ml Dioxan gelöst und zu der Lösung wurden als Katalysator 10 % Palladium auf Kohle (1,7 g) zugegeben. Die Eeaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei gewöhnlicher Temperatur unter Verwendung einer Mitteldruck-Vorrichtung in einem Wasserstoffgasstrom einer katalytischen Reduktion unterworfeno Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 2,98 g eines öligen Rückstandes erhielt, der einer Säulenchromatographie an 50 g Silicagel

709815/12 00

264bü85

-ws-

unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Eluat entfernt, wobei man 2,60 g Methyl-D-2-(3-amino-2-oxo--1-acetidinyl)-2-(2-thienyl)acetat (eine Mischung aus zwei Isomeren in der dritten Position des Acetidinringes) erhielt.

I R

(B¹Hm) : 3390, 1765, 1740

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 31 bis 45) wurden hergestellt durch Reduzieren der entsprechenden Verbindungen mit Azidogruppe . auf praktisch die gleiche Weise wie in dem obigen Beispiel 30 angegeben.

Beispiel 31

Methyl-2-(3-amino-4-methylthio-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)acetat (Mischung der beiden trans-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

I R

(Film) : 3400, 1770, 1740

NMR

(CDCl₃)

Isomere ^a) ;
1.71 (2H, s) 2.01 (3H, s) 3.78 (3H, s) 4.03 - 4.28 (2H, m) 5.07 (2H, s) 5.23 (IH, s)

Isomeres(b) ;
1.72 (3H, s) 1.80 (2H, s) 3.78 (3H, s) 4.15 (IH, d, J-2HZ) 4.63 (IH, d, J=2Hz)

70981B/1200⁵·^{07 (2H}' ^sl

6.80 - 7o60 (9H, m) 5.37 (IH, s)

■■Xjfy4£^^ 6.80 - 7.60 (9H, m)

Beispiel 32

Methyl-2-(3-amino-4-methylthio-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat [Mischung der beiden trans-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes]

I R	(TMS)	(2H,	• /	S)	1740	70	(3H,	• F	S)
		(3H,	S)		80	(2H,	S)
	(CDCl3) :	(3H,	S)		74	(3H,	S)
Vcnf1 (SiIm) : 3380, 1770,	Isomezesia)	- 4.	.24 (2H, m)		05	(IH,	d, J=2Hz)
NMR	1.95	(IH,	s)		56	(IH,	d, J=2Hz)
S ppm	1.98	(5H,	s)		34	(IH,	s)
3.70				30	(5H,	s)
4.00
5.18
* 7.30
Beispiel 33	Isomere ab)
1.
1.
3.
4.
4.
5.
7.

Methyl-2-[3-amino-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-2-oxo-1-acetidinyl3-2-phenylacetat [Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes]

I R
^ cm"¹ (Film) : 3280, 1770, 1640

Beispiel 34

Methyl-2-[3-amino-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-2-oxo-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei cis Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidin

709815/1200

- TilQ-

^IR ./Vi.

»atf¹ (Film) : 3350, 1765, 1740 Beispiel 35

Benzyl-2-(3-amino-4~methylthio-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

I R

(PiIm) : 3400 - 3300, 1770, 1740, 1680 Beispiel 36 2-(3-Amino-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(2-thienyl)essigsaure

I R

Vcnf¹ (Nujol) : 2750 - 2250, 1760 (Schulter),

1745, 1620

Beispiel 37

2-(3-Amino-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(2-furyl)es sigsäure

I R

\Jcnf¹ (Nujol) : 1725, 1640

Beispiel 38

Methyl-2- (3-amino-2-oxo-l-acetidinyl)-2- (l~naphthyl)-acetafc

I R \?cm~ (Film) : 3380, 3000 (Schulter) / 1740 (breit)

709815/1200

264S08S

Beispiel 59

Methyl-2-(3-amino-2-oxo-l-acetidinyl)-2-(3-mesylaminophenyl)acetat I R Vcm J

1730 (breit).

"¹ (JiIm) : 3350 (Schulter), 3150 (breit),

Beispiel 40

Methyl-erythro-2-(3-amino-2-_OXo-l-acetidinyl)-3-methoxy-3-phenylpropionat I R

V cm (Ulm) : 3380, 1750 " Beispiel 41

Methyl_2-i3-a_minc-2-o_Xo-l-acetidi„_yl)-3-phenylthiopropionat

I R

¹ (mm) : 3380, 3300 (Schulter), I₇₄₀ (breit)

Beispiel 42

Methyl-2-(3-amino-2-oxo-l-ac_etidinyl)-3-(phenylthio) acrylat

I R

(Film) : ₃₃₈₀, 3320 <Schulte* , 1760, 1740, 1720.

709815/1200

264508b

Beispiel 45

3=

hydroxyphenyl)propionat - I R

Vera" (Ulm) _s 3200, 1750, 1720»

Beispiel 44

Methyl-2»(3-amino-2-oxo-l-aoetidinyl)-3-(4-benzyloxyphenyl)propionat

I R

-1

(Nujol) s 3300, 1750, 1740, 1720

Beispiel 4-5

Methyl-2-(3~amino~4-trans=-styryl==2-=oxo---1"=acetidinyl)--2·- phenylacetat (Mischung von zwei cis-Xsomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)o

Vcnf¹ (Film) : 3350, 1770, 1740, 1660

Beispiel 46

1,32 g N,H-I)imethy 1-1,3-propandiamin wurden zu einer Mischung von 30 ml Methanol und 18 ml Chloroform zugegeben, die 2,22 g 2-(2-0xo-3-phthalimido-1-acetidinyl)~2-(2~ thienyl)acetat enthielt_s danach wurde die Mischung über Nacht Tbei Umgebungstemperatur gerührt_o Hach. der Reaktion ^Ajrarde die

709815/1200

264508b

ReaktionsEiisckung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Äthylacetat gelöst wurde» Die Lösung wurde mit 3 Portionen einsz? wäßrigen Lösung extrahiert, die aus 6,4 ml 1 η Chlorwasserst off säure und 10 ml Wasser bestand,» Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Katriumbicarbonat und danach mit gesättigtem Natriumchlorid auf pH 8 eingestellt. Die Losung wurde mit JLthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertes. Druck zur trockne eingedampft, wobei man "Ί57 g eines Rückstandes erhielt, der einer Säulenchromatographie an 25 g Silicagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 0_f9S g Methyl-2-(3-amino-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(2-thienyl)acetat erhielt.

I R

^ cm Ci¹XlItI) : 3390, 1765, 1740

NMR (TMS)

&ppm (CDGl₃) % 2.00 und 2.09 (2H,dedes s) , 2.98 und 3.35

(IH,jedes-d,d,J=2.5, 6Hz), 3.53 und 3.86 (IH,jedes t, J=6Hz), 3.73 (3H, s) 4.05 Und 5.12 (IH,jedes d,d, J=2.5, 6Hz),

5.83 (IH, s), 6.75 - 7.55 (3H, m)

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 47 bis 63) wurden erhalten durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer Phthalimidogruppe mit ϋί,ΙΤ-Dimethyl-1,3—propandiamin auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 46 angegeben.

70981S/ 1 200

645085

Beispiel 4?

2-(3-Amino-2-O2eo-1-ae@tidinyl)~2~(2-thienyl) essigsäure I R

¹ : 2750 - 2250, 1760 (Schulter) ,

1745,

MiR (interner Standard: Natrium-2_?2₉3₉3-tetradeu.tero-3-(trimethylsilyl)propionat₉ nachfolgend abgekürzt mit TMSP)

: 3.13 und 3.45 (lH^edeaq, J=2Hz, 5Hz),

3.54 und 3.82 (IH, jedes t, J=5Hz) ,

4.21 und 4.31 (IH,Jedes q, J=2Hz_f 5Hz),

5.54 und 5.56 (IH, jedes s) , 7.10 (2R, m), 7.46 (IH, m)

Beispiel 48
2-(3-Amino-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(2-furyl)essigsäure

I R

Vcm"¹ (Nujol) : 1725, 1640
NMR (TMSP)

Sppm (D₂O) : 3.36 (IH, d,d, J=2Hz , 6Hz), 3.90 (IH, d,d, J=6Hz_f 5Hz), 5.41 (IH, s), 6.49 (2H, m), 7.37 (IH, m)-

709815/1200

264SQ8S

Beispiel

Methyl-2-(3-amino-2-oxo-l-acetidinyl)-2-(1-naphthyl)-acetat

R

vteirf¹ (Film) : 3380, 3000 (Schultet, 1740 (breit). NMR (TMS) Sppm (CDCl₃) : 1.70 (2H, s), 2.48 und 3.37 (IH,jedes d,d,

J-3HZ, 6Hz), 3.02 und 3.84 (lH,jedes d,d, J=3Hz, 6Hz),3.91 Und 4.21 (IH, jedesd_fd, J=3Hz, 6Hz), 3.74 u_nd 3.75 (3H,jedes, s) , 6.43 und 6.44 (lH,jedes s) , 7.2 (7H, m)

Beispiel 50

Methyl-2-(3-amino-2-oxo-l-aCetidinyl)-2-(3-mesylaminophenyl) acetat R Vcm"¹ (Film) : 3350 (Schulter), 3150 (breit),

1730 (breit)

Beispiel 51

^^: Methyl—erythro-2-(3-amino-2-oxo-1-aCetidinyl)-3· methoxy-3-phenylpropionat I- R V"¹ (Film) : 3380, 1750.

709815/1200

NMR (TMS)

&PP^m (CDCl₃) : 1.57 (2H, s) , 3.23 und 3.32 (3H,jedes s) ,

3.71 und 3.78 (3H, jedes s) , 4.65 (IH, d, J=5Hz)_# 4.85 (IH, d, J=SHz), 7.36 (5H, s)

Beispiel 52

Methyl-2-(3-amino-2-oxo-l-acetidinyl)-3-phenylthiopropionat

R

Vcm"¹ (Film) : 3380, 3300 (Schulter), 1740 (breit).

NMR (TMS)

Sppm (CDCl₃) : 2.98 - 3.76 (4H, m), 3.68 (3H, s),

4.04 und 4.15 (IH,jedes d,d, J=6Hz, 3Hz), 4.54 (IH, d,d, J=IOHz, 5Hz), 7.2 - 7.5 (5H, m)

Beispiel 55

Methyl-2-(3-amino-2-oxo-l-a_cetidinyl)-3-phenylthioacrylat R

(_Film) : 3380, 3320 (Schulter), 1760, 1740,

1720.
NMR (TMS)

Sppm (CDCl₃) : 1.94 (2H, s), 3.55 (IH, d,d, J=6Hz, 3Hz),

3.76 (3H, s), 3.95 (IH, t, J=6Hz), 4.33 (IH, d,d, J=6Hz, 3Hz), 7.2 - 7.6 (6H, m)

709815/1200

26AbU85

111-

Beispiel 34

Methyl-2-(3-amino-2-oxo-1-acetidinyl)-3-methyl-3-(5-methyl-1,3,4—thiadiazol-2-ylthiomethyl)acrylat (Mischung von cis- und trans-Isomeren),

I R

c is-Form

(Film) : 1780, 1760, 1720.

H₂N-

COOCH₃CH₃

?<* trans-Form

H₂N-Pj

Wie in der obigen chemischen Struktur angegeben, handelt es sich bei dem trans-Isomeren um eine Verbindung, in der die Methylgruppe an der dritten Position und der Acetidinonring an der zweiten Position des Acrylate den entgegengesetzten Seiten der Doppelbindung sich befinden, während es sich bei dem cis-Isomeren um eine solche Verbindung handelt, in der sie auf der gleichen Seite der Doppelbindung angeordnet sind. Die oben angegebene Beziehung zwischen den trans- und cis-Isomeren dieser Verbindungen ist die gleiche in den nachfolgend angegebenen Beispielen.

Beispiel 53

~" Methyl-2- (3-amino-2-oxo-l-acetidinyl) -3,3-bis (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2~ylthiomethyl) acrylat I R

Vera"¹ (Film)

: 3400, 1780, 1760, 1720 709815/1200

Beispiel 5β

Methyl-2-O-amino-a-oxo-l-acetidinyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propionat .
I R

tfcnf¹ (Film) : 3200, 1750, 1720.

Beispiel 57

Methyl~2-(3-amino-2-oxo-l-a_cetidinyl)-3-(4 benzyloxyphenyl)propionat .

I R

f¹ (_{Nujol) :}

Beispiel 58

Methyl~2-(3-amino-^/l-~methylthio-2-oxo-1-acetidin7l)-2-(4-■benzyloxyphenyl)acetat (Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

I R

Vcm"¹ (Film): 3400, 1770, 1740.

Beispiel 59

Methyl-2-(3-amino-^/l—in.ethylthio-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

I R

Vcm"¹ (Film) : 3380, 1770, 1740.

7 0 9 8 1 B / 1 2.0 0

Beispiel 60

Methyl-2-[3-amino-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-;7lthio)-2-oxo-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei transisomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

I R

T¹ (Film) : 328_0/ 1770, 1640.

Beispiel 61

Methyl-2-[3-amino-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-2-0X0-1-acetidinylü-2-phenylacetat (Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

I R

Vcm"¹ (Film) : 3350, 1765, 1740

Beispiel 62

Benzyl-2-(3-amino-^zt—methylthio-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes).

I R

Vcm"¹ (Film) : 3400 - 3300, 1770, 1740, 1680.

Beispiel 63

lSethyl-2-(3-amino-2-oxo-1-acetidinyi)-3-(2-t)enzothiazolylthiomethyl)-3-methylacrylat (Mischung von eis- und trans-Isomeren)

I R

Vcnf¹ (Film) : 1790, 1770, 1730, 1710.

709815/1200

Beispiel 64-

Das Methyl-2-(3-amino-4—trans-styryl-2-oxo-i-acetidinyl)-2-phenylacetat wurde hergestellt durch Umsetzung von Methyl-2-(4— trans-styryl^-oxo^-phthalimido-i-acetidinyl)· 2-phenylacetat mit Hydrazid (Monohydrat) als Aminen auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 4-6 angegeben.

I R

V cm'¹ (PiIm) NMR (TMS) Sppm (CDCl₃)

3350, 1770, 1740, 1660.

1.78 (2H, br-eit s), 3.68 und 3.74 (3H, ,jedes s) , 4.13 und 4.78 (IH, m vnd q, J=5Hz, 6Hz), 4.33 Und 4.46 (IH, Jedes d, J=5Hz), 5.52 und 5.60 (IH, äedess), 6.24 - 6.54 (2H, m) , 7.02 7.56 (1OH, m).

Beispiel 65

0,300 g einer Mischung von eis- und trans-Isomeren vom Methyl-3-methyl-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2~(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)acrylat wurde in 15 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung wurden 0,1 ml einer Äthanollösung, die 30 mg Methylamin enthielt, zugegeben· Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Äthylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet» Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der

7098 157 12 00

einer Säulenchromatographie an 5 g Silicagel unterworfen wurde«. Mit Chloroform wurde eluiert, wobei zuerst das trans-Isomere von Methyl-2-C3-L2-(N-iaethylcarbamoyl)-benzamidoj-2-OXO-1-acetidinyl]-3-met hy 1-3-(5-methyl-1,3 »4--thiadiazol-2-ylthiomethyl)acrylat und danach das cis-"Isomere der oben angegebenen gewünschten Verbindung (70 mg) eluiert wurden«. Die Ausbeute des oben angegebenen transisomeren betrug 95 mg und diejenige des obigen cis-Isomeren betrug 70 mg.
trans-Isomeres:

Vcm"¹ (Film)
NMR (TMS)

5ppm (CD₃OD)

Ci s-1. somer e s
R

Vcnf¹ (Ulm)
NMR (TMS)
Sppm (CD₃OD)

1780, 1760, 1-730, 1660.

2.29 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.84 - 4.00 (2H, m), 4.24, 4.50 (2H, AB-q, J=14Hz), 5.08, 5.12 (IH, d,d, J=4Hz), 7.50 - 7.72 (4H, s).

1790, 1770, 1730, 1660.

2.18 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.90 (3H, s),

3.82 (3H, s), 3.72 - 3.88 (2H, m),

4.52 (2H, s), 5.06, 5.10 (IH, d,d, J=5Hz),

7.60 (4H, s)

709815/1200

Beispiel 66

10 ml wäßriges 0,1 η Natriumhydroxid wurden zu 10 ml einer Methanollösung, die 0,4-70 g einer Mischung der cis- und trans-Isomeren von Methyl-3-methyl-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)acrylat enthielt, bei O bis 5° C zugegeben und dann wurde die Mischung 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührte Nach der Reaktion wurde das Methanol aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt, wobei man eine wäßrige Lösung erhielt, die mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der einer Säulenchromatographie an 10 g Silicagel unterworfen wurde. Es wurde mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 100:2) eluiert, wobei zuerst das trans-Isomere von Methyl-2-[3-(2-carboxybenzamido)-2-oxo-1-acetidinyll-3-methyl-3-(5-methyl-1,3,^zt-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-acrylat (105 mg) eluiert wurde und die trans- und cis-Isomeren der oben angegebenen gewünschten Verbindung (140 mg) wurden nacheinander eluiert und danach wurde das cis-Isomere der oben angegebenen Verbindung (97 mg) eluiert· trans-Isomeres:

I R

Vcm"¹ (mim) : 1780, 1760, 1720, 1660.

NMR (TMS)

bppm (CD₃OD) : 2.30 (3H, s), 2.72 (3H, s),3.82 (3H, s),

3.84 - 4.00 (2H, m), 4.24 - 4.48 (2H, AB-q, J=12Hz), 5.07, 5.12 (IH, d,d, J=5Hz), 7.50 - 8.08 (4H, m).

709815/1200

cis-Isomeres * jf9ß

Vcm" (Him) : 1780, 1760, 1710, 1660. NMR (TMS)

3.88 (2H, d, J=4Hz), 4.48 (2H, s), 5.03 (IH, t), 7.46 - 8.06 (4H, m).

Beispiel 67

380 mg 2-(3-Amino-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(2-thienyl)essigsäure wurden in 15 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension wurden 0,60 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 0,25 ml ΪΤ,Ν-Dimethylformamid zugegebene Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und die unlöslichen Materialien wurden aus der Mischung abfiltriert und zu dem Filtrat wurden 0,20 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid zugegeben, danach wurde die Mischung 1/2 Stunde lang gerührt, wobei eine Dichlormethanlösung erhalten wurde. Daneben wurden 0,440 g 4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)phenylglyoxylsäure in 10 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension wurden 0,120 g Triäthylamin und 2 Tropfen Ν,ΙΓ-Dimethylbenzylamin zugegeben. Die Mischung wurde eine Zeit lang gerührt, um sie aufzulösen, und zu der Lösung wurden bei -60°C innerhalb von 3 Minuten 5 ml einer Dichlormethanlösung, die 0,125 g Äthylchlorformiat enthielt, zugetropft, danach wurde die Mischung 5 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann 20 Minuten lang bei -20 bis -15°C gerührt, um sie aufzulösen» Zu dieser Lösung wurde die oben hergestellte Dichlormethanlösung bei -60⁰G innerhalb von 20 Minuten sugetropft, danach wurde die Mischung 1/2 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und dann 1/2 Stunde lang bei -15°C gerührt. Das Rühren wurde 1 Stunde lang bei O⁰O und weitere 1,5 Stunden

709815/1200

lang bei 20 "bis 25 C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in wäßrigem Natrium-"bicarbonat gelöst wurde„ Die dabei erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Diäthylather gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf pH 5*5 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 0,100 g 2-[3—£4--(3-tert.-butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)^ phenylglyoxyloylamino^-2-oxo-1-acetidinyl]-2-(2-thienyl)-essigsäure erhielt«

Vcm"¹ (IiIm)

NMR (TMS)
δ ppm (CDCl₃)

3450 - 3300, 1760, 1730, 171O₇

1680 - 1660.

1.41 (9H, s), 2.12 - 2.34 (2H, m),

3.30 - 4.18 (4H, m), 3.72 (3H, s),

4.36 - 4.51 (IH, m), 5.86 (IH, breit s),

7.92 (IH, d, J=8Hz), 6.80 - 8.28

(7H, m).

709815/1200

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 68 bis 77) wurden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer Aminogruppe mit dem entsprechenden Acylierungsmittel auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 67 angegeben·

Beispiel 68

Methyl-2-[3-[4— {.3-tert. -butoxycarbonylamino-J-i^-methoxybenzyloxycarbonyl)propoxy]phenylglyoxyloylamino] -2-oxo-1-acetidinyl]-2-(2-thieny1)ac etat

I R

cm"¹ (Film)

NMR (TMS) 8ppm (CDCl₃)

3450 - 3350, 1760, 1740 1710, 1690, 1660.

1.40 (9H, s), 2.18 - 2.38 (2H, m), 3.34 - 4.20 (4H, m), 3.78 und 3.80 (3H, s), 4.40 - 4.60 (IH, m), 5.12 (2H, s), 5.36 - 5.43 (IH, m), 5.94 (IH, s), 7.91 und 8.03 (IH, d, J=8Hz), 6.78 - 8.40 (11H, m).

Beispiel 69

2-Cli-3-(D-N-Benzyloxycarbonyl-2-phenylglycinamido)-2-oxo-1-acetidinyl3-2-(2-thienyl)essigsäure (Mischung der L- und D-Formen in der zweiten Position der Essigsäure). Diese Verbindung wurde zum Isolieren der Isomeren einer Säulen-

709815/1200

Chromatographie unterworfen, wobei jede der L- und D-Formen der ohen angegebenen Verbindung erhalten wurde.

L-Form:

I R

Vcnf (Film) : 3300, 2550, 1740, 1715, 1670 NMR (TMS)

ftPP^m (CD₃OD) : 3.48 (2H, m) , 4.92 (IH, d,d, J=2.5Hz,

5Hz), 5.04 (2H, s) , 5.27 (IH, s), 5.81 (IH, s), 6.92 - 7.56 (13H, m).

D-Form: F. 159 - 163°C
I R

Vera"¹ (Nujol) : 3320, 3250 2600, 1740, 1705, 1665. NMR (TMS)

S ppm (CD₃OD) : 3.14 (IH, d,d, J=2.5Hz, 5Hz),

3.75 (IH, t, J=5Hz), 4.90 (IH, d,d, J=2.5Hz, 5Hz), 5.02 (2H, s), 5.28 (IH,s) 5.80 (IH, s), 6.84 - 7.56 (13H, m) Beispiel 70

Methyl-3,3-Bis(5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-C 2-0X0-3-(2-phenoxyacet amido)-1-ac et idinyllacrylat

709815/1200

cm"¹ (Film)

NMR (TMS) δ ppm (CDCl₃)

Beispiel 71

3350, 1770, 1720, 1670.

2.60 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.80 (3H, s). 3.64, 3.66 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz), 3.86 (IH, t, J=5Hz), 4.54 (2H, s), 4.30, 4.66 (2H, AB-q, J=8Hz), 5.24 -. 5.42 (IH, m), 7.36 τ 7.82 (5H, m) , 7.96 (IH, d, J=8Hz).

Methyl-3,3-Ms-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[2-oxo-3-{2-(2-thienyl)acetamidoj-1-acetidinyl]acrylat.

Vcm"¹ (Nujol) n'm R (TMS) δppm (CDCl₃) :

3400, 1760, 1720, 1680.

3.73 (6H, s), 3.85 (3H, s), 3.23 r 4.00

(2H, m), 4.62 (2H, s), 4.27, 4.73

(2H, AB-q, J=14Hz), 5.13 - 5.40 (IH, m),

6.93 - 7.33 (3H, in), 7.85 (IH, d, J=8Hz).

Beispiel 72

Methyl-2-[4-methyIthio-2-oxo-3-(2-phenylac etamido)-1-acetidinyl]-2-(4—benzyloxyphenyl)acetat (Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und "vierten Position des Acetidinringes)

709815/ 1200

Vcm"¹ (Film) : 3300, 1770, 1750, 1670. NMR (TMS)

5ppm (CDCl₃) : 1.82 tnd 2.05 (3H,jedes _s), 3.60 (2H, s),

3.78 (3H, s), 4.40 - 4.98 (2H, m),

5.12 (2H, s), 5.30 und 5.35 (lH,gedes _s),

6.50 (IH, d, J=8Hz), 6.85 - 7.62 (14H, m)

Beispiel 75

Methyl-2-(^zl-methylthio-2-oxo-5-^2-(2-thienyl)acetamidoJ-1-acetidinyl3-2-phenylacetat (Mischung von zwei transisomeren (a) und Cb) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes]

IR
Vcnf¹ (Nujol) : 3250, 1770, 1750, 1660.

NMR (TMS)

bppm (CDCl₃) :

Isomeres^a) ; Isomere^b) ;

2.04 (3H, s) 1.78 (3H, s)

3.76 (5H, s) 3.76 (5H, s)

4.44 (IH, d, J=2Hz) 4.53 - 4.84 (2H, m)

4.87 (IH, d, J=2Hz, 7Hz) 5.35 (IH, s)

5.30 (IH, s) 6.63 (IH, d, J=7Hz)

6.63 (IH, d, J=7Hz) 6.80 - 7.69 (8H, m)

. 6.80 - 7.69 C8H, m)

709815/1200

— - _Ξ

- ver -

Beispiel 74

Methyl-2-[4-(5-methyl-1,3,^-thiadiazol-2-ylthio)-2-oxo-3-(2-(2-thienyl)acetamido3-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes) I R

Vcnf¹ (Film) : 3300, 1780, 1745, 1680. NMR (TMS)

ÖPPm (CDCl₃) : 2.60 und 2.63 (3H,jedes s), 3.65 (2H, s) ,

3.72 (3H, s), 5.05 - 5.90 (3H, m) ,

6.40 - 7.75 (9H, m). Beispiel 75

Methyl-2-[4~(5-methyl-1,3,4-±hiadiazol-2-ylthio)-2-oxo-3- £2-(2-thienyl)acetamido|-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten

Position des Acetidinringes) I R

Vcnf¹ (Ulm) : 1785, 1750, 1670. NMR (TMS)

6ppm (CDCl.,) : 2.65 (3H, s) , 3.74 (3H, s) ,

3.78 (2H, s), 4.68 - 5.72 (2H, m), 5.34 und 5.54 (IH,jedes s),

6.64 - 7.40 (8H, m) Beispiel 76

Methyl-2-[4-- methylthio-2-oxo-3-(2-phenylacetairiido)-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes] .

709815/1

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	(Nu j öl)	(3Hf	L3>	S)	• /fs*	• •
		(2H,	»	s)
I R	;tms)	(3Hf	S)	: 3290, 1785,
Von"1	(CDC]	ClH,	d.	1665.
	Isomeres(a) ;	(IH,	q#
N M R (	1.93	(IH,	s)	J=2Hz)
δ PPm	3.50	(IH,	d.	J=2HZ, 6Hz)
	3.71	- 7.	.50
	4.46	77		J=6Hz)
	4.90			(1OH, m)
	5.33
	6.90
	7.04
Beispiel

Isomere^b) ; 1.76 (3H, s) 3.51 (2H, s) 3.71 (3H, s) 4.73 - 4.88 (2H, m) 5.39 (IH, s) 6.90 (IH, d, J=6Hz) 7.04 - 7.50 (1OH, m)

Benzyl-2-[4-methylthio-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-1-acetidinyl]~2-phenylacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren (a) und (b) ία der dritten und vierten Position des Acetidinringes] * ^R

^cm" (Film) : 3300, 1770, 1740, 1670
NMR (TMS)

δppm (CDCl₃) IsomeiBs(a) ;

1.72 (3H, s)

3.53 (2H, s)

4.42 (IH, d, J=2Hz)

4.82 (IH, d, J=2Hz) Isomerejgb) ; 1.93 (3H, s) 3.50 (2H, s) 4.41 (IH, d, J=2Hz) 4.85 (IH, d, J=2Hz)

5.16 (2H, s) _709815/1200⁵·¹⁸ <^2H' s) 5.33 (IH, s) 5.23 (IH, s)

7.23 - 7.33 (15H, m) 7.23 - 7.33 (15H, m)

Beispiel 78

Methyl-2-[3-(JDI-mesyl-N-phenylglyoxyloylaaiino)phenyl]-2-(2-oxo--3--phenylglyoxyloylamino--1-acetidinyl)acetat wurde erhalten durch Umsetzung von Methyl-2-(3-amino-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(3-mesylaminophenyl)acetat mit Phenylglyoxyloylchlorid auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 67 angegeben.

Vcnf¹ (JiIm) : 3380, 1750, 1670. NMR (TMS)

δ ppm (CDCl₃) : 3.34 und 3.40 (3H,jedeSs), 3.71 und 3.75

(3H,jedess), 3.22 - 3.90 (3H,m) , 5.07 (IH, m), 5.65 und 5.75 (IH, s), 7.3 - 8.3 (9H, in) .

Beispiel 79

660 mg 2-(2,2-Dichloracetoxyimino)-2-phenylessigsäure wurden in 5 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension wurden 950 mg Phosphorpentachlorid zugegeben, danach wurde die Mischung 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Eeaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, und dann wurde Benzol zugegeben. Las Benzol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man

709815/1200

einen Rückstand aus dem oben angegebenen Säurechlorid erhielt, der in 5 ml Dichlormethan gelöst wurde. Diese Lösung wurde zu. 10 ml einer Dichlormethanlösung, die 450 mg 2-(3-Amino-2-oxo-1-acetidinyl)-3-(phenylthio)propionat und 3,25 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid enthielt, innerhalb von 5 Minuten unter Rühren bei -27 bis -20°C zugetropft. Das Rühren wurde weitere 5^ Minuten lang bei -38 bis -25°C fortgesetzt.

Es wurden 20 ml Wasser in die Reaktionsmischung gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die Dichlormethanschicht wurde von der obigen Mischung abgetrennt, nacheinander mit 4- Portionen verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt, der einer. Säulenchromatographie an 15 g Silicagel unterworfen wurde_o Es wurde mit Chloroform und einer Mischung aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 100:1) eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Eluat entfernt, wobei man 230 g Methy1-2-[3-(2— hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-1-acetidinyl]-3-(uhenylthio)propionat, F. 163 bis 169°C, erhielt.

Vcm" (Nujol) : 3480, 1760, 1730, 1670. NMR (TMS)

[(CD₃)₂CO]: 3.36 -» 3.90 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.50 (IH, m), 5.12 (IH, m), 7.2 —. 7.7 (1OH, m).

709815/1200

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele bis 89) wurden erhalten durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer Aminogruppe mit 2-(2,2-Dichloracetoxyimino)-2-phenylacetylchlorid auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 79 angegeben.

Beispiel 80

Methyl-2- [3- U-hydroxyimino^-phenylacetamido-^- oxo-l-a oetidinyl]-3-(phenylthio)acrylat I R

n"

(Nujol) : 1750, 1710, 1660. NMR (TMS)

Sppm [(CD₃J₂ CO] : 3.76 (3H, s), 3.9 - 4.2 (2H, m),

5.40 (IH, m), 7.3 - 7.7 (1OH, m),

8.49 (IH, d, J=8Hz) Beispiel 81

Methyl-erythro-2- [3- (2-hydroxyimino-2-phenylacetamido) -2-oxo-l-ac\etidinyl]-3-methoxy-3-phenylpropionat , F. 173 176 ⁰C (Zera).

I R

Vcnf (Nujol) : 3300, 1725, 1665. NMR (TMS)

[(CD₃J₂ CO] : 3.27 (3H, s), 3.73 (3H, s),

3.6 - 3.7 (IH, m), 4.09 (IH, t, J=6Hz), 4.61 (IH, d, J=5Hz), 4.89 (IH, d, J=5Hz), 5.24 (IH, d,d,d, J=3Hz, 6Hz, 7Hz), 7.2 - 7.7 (12H, m), 8.25 (IH, d, J=7Hz), 10.73 (IH, s).

709815/1200

Beispiel 82

Methyl—2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-

2-oxo-l-acetidinyl]-2-(2-thienyl)acetat _f P. 174 — 178°C (Zera).

I R

>>cnf (Nujol) : 3300, 1755, 1730, 1665. NMR (TMS)

δppm [(CD₃J₂CO] : 3.48 (IH, d,d, J=2.5Hz, 6Hz),

3.98 (IH, t, J=6Hz), 5.12 (IH, m),

5.88 (IH, s), 6.93 - 7.83 (8H, m). Beispiel 83

Methyl-*2- [3- (2-hydroxy imino-2-pheny lacetamido) 2-oxo-l-acetidinyl]-2-(1-naphthyl)acetat I R Vcitf¹ (Film) : 3250, 1740, 1660. Mass enspek-trum m/e 431- (M⁺)

Beispiel 84

Methyl-2-C3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo~1-acetidinyl] -3-methyl-3-(5-methyl--1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethylacrylat) (Mischung von trans- und cis-Isomeren). Diese Verbindung wurde zum Isolieren der Isomeren einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei man jedes der cis- und trans-Isomeren : :. der oben angegebenen Verbindung erhielt.

709815/1200

trans-Isomeres:

R

\?cm (jilm)
NMR (TMS)

Sppm (CDCl₃)

3300, 1760, 1730, 1670.

2.22 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.70 (3H, s),

3.62 - 3.92 (2H, m), 4.08 - 4.40

(2H, m), 4.08 -. 4.40 (2H, AB-q, J=14Hz),

5.15 - 5.32 (IH, m), 7.04 - 7.56

(5H, m), 8.04 (IH, d, J=8Hz).

cis-Isomeres:

Vcm"¹ (EiIm) : 3300, 1770, 1730, 1670.
NMR (TMS)

δ ppm (CDCl^) : 2.08 (3H, s) , 2.66 (3H, s) , 3.70 (3H, s) , 3-72 - 3.92 (2H, m), 4.36 (2H, s), 4.92 - 5.06 (IH, m), 7.24 - 7.52 (5H, m), 7.82 (lH, d, J=6Hz). Beispiel 85

Methyl-3~(2-"benzothiazolylthiomethyl)-2-C3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-OXO-1-acetidinyl]-3-methylacrylat (Mischung von trans- und cis-Isomeren)

vJcitf¹ (Film) : 3250, 1760, 1720, 1670.

NMR (TMS)

Sppm (CDCl.) : 2.10 und 2.24 (3H,jedes s) , 3.66 Und 3.68

(3H^jedes s) , 5.04 - 5.20 und 4.92 _ 5.08 (lH,iedes. m), 7.22 - 7.80 (9H, m) .

7 0 9 0 15/1200

Beispiel 86

2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-lacetidinyl]-2-(2-furyl)essigsäure

IR' ^cnf¹ (Nujol) : 3300, 1755, 1735, 1710, 1660.

N M R ( TMS) Sppm [(CD,)-CO]: 3.41 (IH, d,d, J=3Hz, 6Hz), 3.99 (IH,

—E=- J £.

t, J=5Hz), 5.25 (IH, m), 5.71 (IH, s), 6.46 (IH, m), 6.58 (IH, d, J=3Hz), 7.3 - 7.7 (6H, m), 8.20 (IH, m).

Beispiel 87

Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-1-acetidinyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propionat I R Vcm"¹ (Nujol) : 3230, 1750, 1725, 1642.

Beispiel 88

Methyl-D-2-[4-trans-styryl-3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-1-acetidinyl]-2~phenylacetat (Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

I R V cm"¹ (Film) : 3350, 1770 - 1740, 1670.

709815/1

Beispiel 89

Methyl-D-2-C 3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-4~hydroxy methyl-2-oxo-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes). Diese Verbindung wurde zum Isolieren der Isomeren einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Isomeren (a) und (b) erhalten wurden. Isomeres (a): i¹. 1?9 - 181,5°C
Isomeres (b): F. 196 - 198⁰G.

Beispiel 90

g Hydrazin (Monohydrat) wurden zu 20 ml einer Äthanollösung, die 0,350 g einer Mischung der eis- und trans-Isomeren von Methyl-3-methyl-3-(5-niethyl-1 »3 »4·-thiadiazol—2-ylthiomethyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)_acrylat enthielt, zugegeben, danach wurde die Mischung 19 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in verdünnter Chlorwasserstoff säure gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit Natriumbicarbonat auf pH 8,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt,der in 10 ml Dichlormethan gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 5 ml einer Diehlormethanlösung, die 0,0612 g 2-Phenoxyacetylchlorid enthielt, bei -I5 bis -10⁰C zugetropft, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure , Wasser, 5 %igem wäßrigem ftatriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man einen öligen Rückstand

7 0 9 8 15/1200

(0,120 g) erhielt, der einer Säulenchromatographie an 4 g Silicagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt· Die ersten Fraktionen, die ein transisomeres von Methyl-3-methyl-3-(5-methyl-1,3*4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-1-acetidinyl]· acrylat enthielten, wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 0,023 g der gleichen erfindungsgemäßen Verbindung erhielte Eine Mischung der eis- und trans-Isomeren der oben angegebenen erfindungsgemäßen Verbindung (0,020 g) wurde auf die gleiche Weise erhalten und dann wurde auf die gleiche Weise ein cis-Isomeres der oben angegebenen erfindungsgemäßen Verbindung (0,027 g) erhalten. trans-Isomeres
I R

-1

V cm
NMR (TMS)

Sppm (CDCl₃)

(CHCl₃) : 3450, 1760, 1730, 1685.

2.27 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.76 (3H, s)_r 3.64, 3.68 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz), 3.96 (IH, t, J=SHz), 4.06, 4.44 (2H, AB-q, J=14Hz), 4.56 (2H, s), 5.22 _ 5.38 (IH, m), 6.86 — 7.40 (5H, m) , 7.86 (IH, d, J=8Hz)

cis-Isomeres
I R

(CHCl₃)

NMR (TMS)

(CDCl₃)

: 3450, 1765, 1725, 1690.

2.06 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.81 (3H, s) , 3.69, 3.73 (IH, d,d, J=2Hz, 5Hz), 3.90 (IH, t, J=5Hz), 4.32 (2H, s) , 4.36 (2H, s), 5.00 - 5.08 (IH, m), 6.84 ,- 7.48 (5H, m).

709815/ 1200

Beispiel 91

400 mg 2-[3—£,4— O-Amino^-carboxypropox^phenylglyoxyloylaminq^ -2-oxo-i-acetidinyl]-2-(2-thienyl)essigsäure und
130 mg Hydroxylaminhydrochlorid wurden in 7 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde mit Katriumbicarbonat
auf pH 7,0 eingestellt, um sie zu lösen. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 35 bis 38⁰C gerührt und die Reaktionsmischung wurde mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3₅2 bis 3,0
eingestellt und dann wurde es unter vermindertem Druck bei 35 "bis 38°C auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt«, Das
Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie unterworfen
unter Verwendung von 80 ml des Absoirptionsharzes Amberlite XAD-4 (Warenzeichen, Hersteller Rohm & Haas Co.). Es wurde mit Wasser und danach mit Methanol eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Eluat entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit Acetonitril gepulvert wurde, wobei
man 240 mg 2-[3-C2-^4~(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylj-2-hydroxyiminoacetamido3~2-oxo-1-acetidinyl]-2-(2-thienyl)-essigsäure erhielt.

I R
V cm""¹ (Nujol) : 3400 (breit), 1740, 1660 - 1640,

1610.
NMR (TMSP)

Sppm (D₂O) : 2.38 - 2.48 (2H, m), 3.36 - 4.00 (3H, m) , 4.08 - 4.28 (2H, m), 5.00 - 5.10 (IH, m), 5.60 und 5.68 (IH, s), 6.98 - 7.59 (7H, m)

709-8 15/1200

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele bis 102) wurden hergestellt durch Umsetzung der Verbindung mit einer Phenylglyoxyloy!gruppe mit Hydroxylaminhydrochlorid auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel angegeben.

Beispiel 92

Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-lacetidiny1]-3-(phenylthio)propionat I R

Von"¹ (Nujol) : 3480, 1760, 1730, 1670.

Beispiel 93

Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-acetidinyl]-3-(phenylthio)acrylat

I R

Vom"¹ (Nujol) : 1750, 1710, 1660.

Beispiel 94-

Methyl-erythro-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido) 2-oxo-l-acetidinyl]-3-methoxy-3-phenylpropionat

I R , ^cnf¹ (Nujol) : 3300, 1725, 1665.

Beispiel 93

Methyl—2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxol-acetidinyl]-2-(2-thienyl)acetat I R

^¹ (Nujol) : 3300, 1755, 1730, 1665.

7 0 9 8 15/1

Beispiel 96

Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo 1-acetidiny1]-2-(1-naphthy1)acetat . I R

(Film) : 3250, 1740, 1660. Beispiel 97

Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-1-acetidinyl] -3-methyl-3-( 5-methyl-1,3,4—thiadiazol-2-ylthiomethyl)acrylat (eine Mischung von trans- und cis-Isomeren). Zum Isolieren der Isomeren wurde diese Verbindung einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei jeweils die trans- und cis-Isomeren erhalten wurden. I R

^ cm"¹ (Film) :

trans-Isomeres cis-Isomeres

3300 3300

1760 1770

1730 ₁₇₃₀

¹⁶⁷⁰ 1670

Beispiel 98

Methyl-3-(2-benzothiazolylthiomethyl)-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-1-acetidinyl]-3-methylacrylat (Mischung von trans- und cis-Isomeren).

I R

¹ (Film) : 3250, 1760, 1720, 1670.

709815/ 1 200

2Θ45085

Beispiel 99

1 2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-la_cstidinyl]-2-(2-furyl)essigsäure

I R

-1

(Nujol) : 3300, 1755, 1735, 1710, 1660. Beispiel 100

Methyl-2- [3- (2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l acetidinyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propionat I R V cm"¹ (Nujol) : 3230, 1750, 1725, 1642.

Beispiel 101

Methyl-D-2-[4--fcrans-styryl-3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-1-aeetidinyl]-2-phen;v-lacetat (Mischung von 2 cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes).

I R

¹ (Film) : 3350, 1770 _· 1740, 1670. Beispiel 102

Methyl-D-2-C3-(2-hydroxyimino-2~phenyIacetamido)-4—hydroxymethyl-2-oxo-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (eine Mischung von zwei cis-Iso.meren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes). Zur Isolierung der Isomeren wurde diese Verbindung einer Säulenchromatographie unterworfen, wo"bei jedes der beiden cis-Isomeren erhalten wurde.

. 709815/120

Eines der beiden cis-Isomeren: F. 179 - 181,5°C das andere cis-Isomere: F. 196 - 198⁰G.

Beispiel 105

0,39 S Triphenylphosphin wurden in 10 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und zu der Lösung wurden 5 ml einer wasserfreien Acetonitrillosung, die 0,24 g Brom enthiet, innerhalb von 5 Minuten bei 5°C zugetropft, danach wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 25 Minuten lang gerührtο Zu dieser Mischung wurden bei 5°C innerhalb von 15 Minuten 5 ml einer wasserfreien Acetonitrillosung, die 0,32 g 2-A~ido-3~(a-methoxycarbonylbenzylamino)propionsäurehydrochlorid und 0,4 g Triäthylamin enthielt, zugetropft. Die Mischung wurde 1/2 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt,-Das Acetonitril wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Ither zugegeben,. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Piltrat abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an 20 g Silicagel unterworfen. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelte Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert, wobei man eine Mischung von zwei Isomeren (a) und (b) von Methvl-2-(3-azido-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (90 mg) erhielte

70981S/1200

sicm"¹ (Film) : 2080, 1760, 1730.

NMR (TMS)

a ppm (CDCl₃) :

isomeies(a) ; Isomeiestb) ;

■ 2.93 (IH, q, J=2Hz, J=6Hz) 3.26 - 3.76 (2H, m)

3.73 (3H_r s) 3.80 (3H, s)

3.86 (IH, t, J=6Hz) 4.50 (IH, q, J=2Hz, J=SHz)

4.63 (IH, q, J=2Hz, J=6Hz) 5.60 (IH, s)

5.56 (IH, s) ⁷·^{33 (5H}' ^s)

7.28 (5H, s)

Die gleiche erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 103 wurde erhalten "bei Verwendung des nachfolgend angegebenen Kondensationsmittels oder der nachfolgend angegebenen Base (a) bis (d) auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Beispiel 103 beschrieben:

a) NjN-Dicyclohexylcarbodiimid

b) NjlT'-Diisopropylcarbodiimid

c) ϊϊ,Ν-Dimethylanilin, [2-Azido-3-(cx-methoxycarbonylbenzylamino)propionylchloridhydrochlorid wurde als Ausgangsverbindung verwendet],

d) Ithylmagnesiumbromid [Methyl-2-azido-3-(a-methoxycarbonylbenzylamino)propionat wurde als Ausgangsverbindung verwendet]

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 104 bis 106) wurden erhalten, indem man die entsprechende 2,3-d.isubstituierte Propionsäure mit !!,N'-Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 103 kondensierte.

7 0 9 8 1 B / 1 2 0 0

Beispiel 104

D~2-(3-Azido-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylessigsäure
(eine Mischung von zwei Isomeren in der dritten Position des Acetidinringes).

I R

N)Cm"¹ (film) = ^2I00' ¹⁷⁵⁰ ^^breit>

NMR (TMS)

(CDCl₃) : 3.2 ~ 3.8 (2H, m), 4.48 (IH, m) , 5.54 (IH, breit s), 7.35 (5H, s)

Beispiel 105

D-2-(3-Brom-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylessigsäure (eine Mischung von zwei Isomeren (a) und (b) in der dritten Position des Acetidinringes)<, Zur Isolierung der Isomeren wurde diese Verbindung einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei jedes der Isomeren (a) und (b) erhalten wurde,

NMR (TMS)

Sppm (CDCl₃) :

Isomere^a) ; IsomeieS(b);

3.20 (IH, d,d, J=2HZ, 6Hz) 3.54 _ 3.88 (2H_r m)

4.17 (IH, d,d, J=5Hz, J=6Hz) 4.62 _ 4.76 (IH, m) 4.83 (IH, d,d, J=2Hz, J=6Hz) 5.6 (IH,s)
5.68 (IH, s) 7.17 - 7.-45 (5H, m)

7.28 - 7.50 (5H, m)

70981 5/1200

Beispiel 106

2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-oxo-3-tritylamino-1-acetidinyl)· essigsäure, F. 135 - 139°C (Zers.).

ι R

Vom"¹ (Nujol) : 3320, 1740, 1720. NMR (TMS)

, §ppm [(CD₃)₂ SO]: 2.68 (IH, m) , 3.60 (IH, t, J=6Hz),

3.92 (IH, m), 5.24 (IH, s), 6.60 - 7.72 (19H, m)

Beispiel 107

0,480 g 2-C3-i4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)phenyiglyoxyloylamino]-2-oxo-1 -acetidinyl] 2-(2-thienyl)essigsäure wurden in 3 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurden 2 ml wäßriges 1 η Natriumhydroxid unter Eiskühlung zugegeben· Die Mischung wurde 7 Stunden lang "bei der gleichen Temperatur gerührt, während mit wäßrigem 1 η Natriumhydroxid der pH-Wert auf 9,0 bis 9,5 eingestellt wurde. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7»0 eingestellt und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5»5 eingestellt und dann mit Ithylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 bis 4,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur

. 709815/1200

Trockne eingedampft, wobei man 0,350 g 2-[3-£4-(3-tert,-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminoj 2-0X0-1-acetidinyl]-2-(2-thienyl)essigsäure erhielte

I R

Vcm"¹ (Film) : 3400 - 3300, 1750, 1730,

1710, 1680 - 1660.

Beispiel 108

0,830 g 2-[3-£A-(3-tert.-Butoxycarbonylainino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylamino3—2-OXO-1-acetidinyl]-2-(2-thienyl)essigsaure wurden zu einer Mischung aus 4 ml Benzol und 1 ml Anisol zugegeben und zu der Mischung wurden 2 ml 2,2,2-Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und der Reaktionsmischung wurden 50 ml Diä-thyläther zugesetzt, danach wurde das Rühren unter Eiskühlung 1/2 Stunde lang fortgesetzt. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt und in 30 ml Äthylacetat suspendierte Die Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt, danach wurden die unlöslichen Materialien durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,49 g 2-C3-£5--(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminoj -2-oxo-i-acetidinyl]-2-(2-thienyl)essigsaure erhielt.

I R

Vcirf¹ (Nujol) : 3450 -· 3300, 1740, 1680, 1660,

1600.

NMR (TMSP)

&ppm (D₂O + NaIICO₃) : 2.28 - 2.54 (2H, m) ,

3.32 - 4.10 (3H_f m), 4.20 -

4.38 (2H, m), 5.00 - 5.12

._:;ι!ίπ5/ι?ηη ^(2H- ■>· ⁵·^{61 llnd 5}·"

7.00 -■ 8.0Γ (''τι m)

Beispiel 109

0,19 6 2-[3-(N-Benzyloxyearbonyl-2-phenylglycinamido)~ 2~oxo-1-acetidinyl]-2-(2-thienyl)essigsäure wurden in 10 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurden 0,15 g 10 %iges Palladium auf Kohle als Katalysator zugegeben. Die Mischung wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck in einem Wasserstoffgasstrom einer katalytischen Reduktion unterworfen· Innerhalb von 6,5 Stunden wurde das berechnete Volumen an Wasserstoffgas von der Mischung absorbiert. Der Katalysator wurde aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der mit Äthylacetat pulverisiert wurde. 0,09 g des dabei erhaltenen Pulvers wurden mit einer Mischung aus Acetonitril und Wasser (Volumenverhältnis 20:1) behandelt,, wobei man 0,02 g 2-C3-(2-Phenylglycinamido)-2-oxo-1-acetidinyl3-2-(2-thienyl)-esaigsäure erhielt, P. I99 bis 215⁰C (Zers.')_o

I R

^cirf¹ (Nujol) ; 3300, 1730, 1690.

NMR (TMS)

Sppm (CD₃OD): 3.10 (IH, d,d, J=2.5Hz, 5Hz),

3.86 (IH, t, J=5Hz), 4.90 (IH, d,d,

J=2.5Hz, 5Hz), 5.56 (IH, s),

4.92 (IH, s), 6.94 - 7.60 (8H, m)

709815/1200

y.

Beispiel 110

810 mg Methyl-erythro-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido ) -2-oxo-i -acetidinyll -3-niethoxy—3-phenylpropionat wurden in 4- ml Aceton gelöst und zu der Lösung wurden 3»8 ml wäßriges 0,1 η Hatriumhydroxid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft. Das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten lang fortgesetzte Das Aceton wurde durch Destillation der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt und zu der zurückbleibenden wäßrigen Lösung wurden 5 ml Wasser zugegebene Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 3 η Chlorwasserstoff säure auf pH 2 eingestellt. Die Lösung wurde mit zwei 10 ml-Porticnen Xthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 65 mg 2-C3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-1-acetidinyl]-3-methoxy-3-pbeny!propionsäure erhielt, F. 81 bis 85°C (Zers.)·

IR ^vcm"¹ (Film) : 3300 (breit), 1750 (Schulter)

1720 (breit) , 1650.

NMR (TMS)

⁶ppra[ (CD₃) ₂CO] : 3.27 (3H, s) , 3.70 (IH, m) , 4.10 (IH, t,

J=6Hz), 4.56 (IH, d, J=5Hz), 4.93 (IH, d, J=5Hz), 5.20 (IH, m), 7.2 - 7.8 (m), • . 8.18 (IH, m)

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 111 bis 126) wurden erhalten, indem man die entsprechende Verbindung mit einer Methylesterbiiidung auf praktisch die gleiche Weise

709815/1200

- 15Θ -

wie in Beispiel 110 "beschrieben einer Hydrolyse unterwarf „ Beispiel 111

2-C3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-1-acetidinyl]-3-phenylthiopropionsäure

IR ^Vcm"¹(Film): 3250 (breit), 2900 -2700,

1730 (breit.) , 1670 (breit) . NMR (TMS)
⁶ppm [(CD₃)₂ CO]: 3.24 - 3.92 (4H, m), 4.53 (IH, m),

5.14 (IH, m), 7.15 - 7.80 (1OH, m),

8.39 (IH, m)

Beispiel 112

2-[3-(2~Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-acetidinyl]-2-(2-thienyl) essigsäure

IR ^Vcm"¹(Nujol): 3350, 1755, 1700, 1650. NMR (TMS)

" ppm'(CD₃OD)': 3.43 (IH, d,d, J=2.5Hz, 6Hz), 3.95 (IH, t, J=6Hz), 5.08 (IH, m), 5.84 (IH, s) 6.90 7.73 (8H, m)

Beispiel 115

2-C3--[4~ {.3-tert. -Butoxycarbonylamino^-C^-methoxybenzyioxycarbonyl)propoxy^-phenylglyoxyloylamino3-2-OXO-1-acetidinyl]-2-(2~thienyl)essigsäure

IR ^Vcm~¹ (P.ilm) : 3450 r 3300, 1760, 1730,

1710, 1680 - 1660.

7 0 9 8 15/1700

264508b

Beispiel 114

2- [3- (2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido) -2-oxo-l-acetidinyl]-2-(l-naphthyl)essigsäure

IR ^Vcm"¹(Film) : 3250(breit), 2900 - 2700,

1730(breit), 1670(breit).

Beispiel 115

2-[3-(2-Hydroxyimino-2-pher>7lacetamiao)-2-oxo-1-acetidin7l]-3-phenylacrylsäure, Έ, 78 bis 83°C (Zers.).

IR ^Vcm"¹(Nujol): 1740, 1710, 1680 (breit)

NMR (TMS)
^PPJnL(CD₃) ₂ CO]: 3.90 - 4.2 (2H, m) , 5.40 (IH, m) ,

7.2 - 7.8 (11H, m), 8.53 (IK,d, J=SHz)

Beispiel 116

3-Methyl-3-(5-methyl-l,3,4-thiadia_Zol-2-ylthiomethyl)-2-[2-OXO-3-(2-phenoxyacetamido)-1-acetidinyl]acrylsäure

IR ^Vcm" (Nujol): 3250, 1740, 1720, 1650.

NMR (TMS)

!epm(CD₃OD): 2.28 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.72, 3.76

(lH,d,d, J=2Hz, 5Hz), 3.90-(IH,t, J=5Kz), 4.16, 4.46 (2H, AB-g, J=14Hz), 4.56 (2H, s), 5.08, 5.12 (lH,d,d, J=2Hz, 5Hz), 6.96 -, 6.39 (5H_r m).

709815/1200

Beispiel 11?

2-[3-U-Hydroxyimino^-phenylacetamido)-2-oxo-l-acetidinyl] -3-methyl-S-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)acrylsäure

IR ^Vcm (Nujol): 3300, 1740, 1720, 1660.

Beispiel 118

3-(2-Benzothiazolylthiomethyl)-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-acetidinyl]-3-methylacrylsäure IR ^Vcm"¹(Nujol): 3250, 1740, 1720, 1660.

Beispiel 119

3,3-Bis(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[2-oxo-3-i2-(2-thienyl)acetamidoj-l-acetidinyl]acrylsäure-

dicyclohexylaminsalz

IR ^Vcm~¹(Nujol): 3300, 1760, 1675, 1640 - 1620. NMR (TMS)

⁶PPm(CD₃OD): 1.28 - 2.18 (1OH, m) , 2.68 (6K, s), 3.08 3.28 (2H, m), 3.52, 3.56 (IK, d_rd, J=2Hz, 5Hz), 3.75 (IH, t, J=5Hz), 3.76 (2H, s), 4.34 (2H, s) 4.56 (2H, s), 4.98, 5.02 (IH, d,d, J=4Hz), 6.92 - 7.26 (3H, m).

709815/1200

264508b

-Beispiel 120

2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-acetidinyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propionsäure

IR ^Vcm~¹(Film): 3400, 1735, 1720, 1660

Beispiel 121

2-(4-Benzylox3rphenyl)-2-C4-methylthio-2-oxo-3-(2-phenylacetaiaido)-1-acetidinyl)essigsäure (eine Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

IR ^Vcm"¹(Film): 3300, 1760, 1740, 1670 NMR (TMS)
ppm[(CD₃)₂COj: 1.22 und 1.89(3Hjedes _s), 3.57(2H, s),

4.51 - 5.03 (2H,m), 5.15(2H,s), 5.30 (IH,s) 6.95 - 7.69(14H,m), 8.10(lH,d, J=8Hz) Beispiel 122

2- [4- ( 5-Met hyl-1,3,4-thiadiazo 1-2-ylt hio ) -2-oxo-3-{_2- ( 2-thienyl) acetamidoj -1 -acetidinyl] -2-phenylessigsäure (eine Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes) IR ^vcm"¹(NujOl): 1775, 1740, 1660 NMR (TMS)

⁶ : 2.60(3H,s), 3.72 (2H,s), 5.48(lH,s), 5.66(lH,d, J=4Hz), 6.14(IH,d, J=4Hz), 6\68 - 7.60(8H,m).

709815/1200

2645083

Beispiel 123

2-[4-(5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-ylthio)-2-oxo-3-[2-( 2-thienyl)acetamido^-1-acetidinyl]-2—phenylessigsäure (eine Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

IR ^Vcm"¹(Nujol): 1775, 1750, 1640. NMR (TMS) ⁶PPm(CD₃OD) : 2.60 (3H,s) , 3.72 (2H,s) , 5.10 (lH,d,J=2Hz) , 5.42 (IH,s),5.66 (IH,d,J=2Hz),6.60 - 7.36 (8H,m)

Beispiel 124

2-[4-Methylthio-2-oxo-3—i.2-(2-thienyl) acetamido j -1-acetidinyl]· 2-phenylessigsäure (eine Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)

■ "iR ^Vcm"¹(Film): 3300, 1770, 1750, 1670 NMR (TMS)

⁶PPm(CDCl₃): 1.82 und 2.05 (3H„jedes s) , 3.60 (2H, s) , 3.78 (3H, s), 4.40 - 4.98 (2H, m), 5.12 . (2H, s) , 5.30 und 5.35 (lH,jedes s) , 6.50 (IH, d, J=8Hz), 6.85 -. 7.62 (14H, m).

Beispiel 125

2- [4-trans-Styryl-3- (2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-- -2-oxo-l-acetidinyl]-2-phenylessigsäure IR ^Vcm"¹(Nujol): 3250, 2600 - 2500, 1760, 1740, 1690.

709815/1200

y ν.·*

Beispiel 126

2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido) -4—hydroxymethyl-2-oxo-1-acetidinyl]-2-phenylessigsäure.

IR ^Vcm"¹(Nujol) : 3380, 3200, 1750, 1720, 1700 (Schulter.),

1650

Beispiel 127

3,0 g Methyl-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-2-(2-thienyl)acetat und 3,4- g Lithiumiodid wurden zu 4-0 ml getrocknetem Pyridin zugegeben, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Erhitzen unter Rückfluß gekocht. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 25O ml Eiswasser und 300 ml Äthylacetat gegossen. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,21 g 2-(2-0xo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-2-(2-thienyl)-essigsäure erhielt. Die Ithylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit 200 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Dieser Extrakt und die obige Äthylacetatschicht wurden miteinander vereinigt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 2,26 g der gleichen erfindungsgemäßen Verbindung erhielt_o Die gleiche Verbindung (0,17 g) wurde außerdem aus der Mutterlauge gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 2,64- g, F. 199 bis 2O1°C.

7 0 9 8 15/1200

264S085

IR ^Vcm"¹(Nujol): 2750 ~ 2500, 1770, 1740, 1720 NMR (TMSP)

PPm(D₂O + NaHCO₃): 3.36 (IH,q, J=3Hz, 5Hz), 3.91 (IH,t,

J=5Hz), 5.38 (IH,q, J=3Hz, 5Hz), 5.74 (IH, s), 7.00 - 7.80 (7H, m)

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 128 und 129) wurden erhalten durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer Methylesterbindung mit wasserfreiem Lithiumjodid in Pyridin in praktisch der gleichen Weise wie in Beispiel 127 beschrieben.

Beispiel 128

2-(3-Azido-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylessigsäure (eine Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) in der dritten Position des Acetidinringes).

IR ^Vcm (Film): 2570, 2100, 1740, 1720

NMR (TMS)

⁶PPm(CD₃OD):

Isomeres (a) Isomeres (b)

2.95(lH,q, J=2Hz, 5Hz) 3.39(IH,t, J=5Hz)

3.90(lH,t, J=5Hz) 3.56(lH,q, J=2Hz, 5Hz)

4.77(lH,q, J=2Hz, 5Hz) 4.59(lH,q, J=2Hz, 5Hz)

5.56(1H, s) 5.54(1H, s)

7.36(5H, s) 7.36(5H, s)

709815/1200

Beispiel 129

D-2-(2-0xo-3-phenoxy-1-acetidinyl)-2-phenyles sigs äure (eine Mischung von zwei Isomeren (a) und (b) in der dritten Position des Acetidinringes)

IR ^vcm "'"(Film) : 1740 (breit)

NMR (TMS)

⁵ppm[(CD₃)₂CO3:

Isomeres (a) Isomeres (b)

3.18(lH,d,d, J=2Hz,6Hz) 3.56 (IH,m)

4.02(IH,t, J=6Hz) 3.77(IH,m)

5.27(lH,m) 5.13(lH,m)

5.72(lH_fs) · 5.69(lH,s)

6.8 - 7.5(10H,m) 6.8 ~ 7.5(10H^)

Beispiel I30

105 mg D~2-(3-Benzyloxy-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylessigsäure (eine Mischung von zwei Isomeren (a) und (b) in der dritten Position des Acetidinringes) wurde erhalten durch Umsetzung von 280 mg Benzyl-D-2-(3~t>enzyloxy-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat mit 280 mg wasserfreiem Lithiumiodid in 3 ml Pyridin auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 127 angegebene

709815/1200

IR ^Vcm (Film): 1730 (breit)

N M R (TMS)

6ppm

Isomerea(a) ;

3.14(lH,d,d, J=3Hz, 6Hz) 3.5 to 3.8 (IH,in) 4.00(lH,t, J=6Hz) 5.30(lH,d,d, J=3Hz,6Hz)

5.41(lH,d,d, J=3Hz, 6Hz) 5.63(lH,s) 5.65(lH,s) 6.8 - 7.5 (1OH,m)

6.8 - 7.5 (1OH,m)

Beispiel 131

20 ml wäßriges 0,1 η Natriumhydroxid wurden zu 15 ml einer Acetonlösung, die 656 mg Methyl-2-(3-€imino-2-oxo-1-acetidinyl) -3-methyl-3-( 5-methyl-1,3 ,^--thiadiazol^-ylthiomethyl) ·<· acrylat enthielt, unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 10 bis 15°C gerührt und dann wurden 200 mg Katriumbicarbonat zu der Mischung zugegebene Zu der Mischung wurden 5 ml einer Acetonlösung, die 830 mg N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-phenylglycylchlorid enthielt, unter Rühren bei 0 bis 5°C zugetropft, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Aceton wurde aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt, wobei man eine wäßrige Lösung erhielt, die mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und 5 %igem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der einer Säulenchromatographie an 12 g Silicagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt.Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck

709815/1200

aus dem Eulat entfernt, wobei man I30 mg 2-[3-£ίΓ-(2,2,2-Trichloräthoxycar'bon3^rl)-2-phenylglycinamido3-2-oxo-1-acetidinyl3-3-methyl-3-(5-methyl-1,3,4—thiadiazol-2-ylthiomethyl)acrylsäure erhielt.

IR ^Vcmi (Film): 3250, 1760, 1720, 1700, 1670.

NMR (TMS)

⁶ppm(CDCi₃): 2.24(3H,s), 2.66(3H,s), 3.56, 3.60(lH,d,d, J=2Hz, 5Hz), 3.84(lH,t), 3.98, 4.52(2H, AB-q, J=14Hz), 4.71(2H,s), 4.88, 4.92(lH,d,d, J=2Hz, 5Hz), 7.28 - 7.48(5H,m).

Beispiel 132

1,5 g Methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-(2-oxo--3-phthalimido-1-acetidinylpropionat) wurden in einer Mischung aus 20 ml Äthanol und 10 ml Äthylacetat gelöst und danach wurden 1,5 g 10 %iges Palladium auf Kohle zu der Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Iformaltemperatur unter Verwendung einer Mitteldruckapparatur innerhalb von 3 Tagen einer katalytischen Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom unterworfen und die Reaktionsmischung absorbierte das berechnete Volumen an Wasserstoffgas. Nach der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtrieren aus der Reaktionsmischung entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampfte Der dabei erhaltene Rückstand (1,01 g) wurde in einer Mischung von Diäthyläther und Ithylacetat kristallisiert, wobei man 0,33 g 3-(4--Hydroxyphenyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinylpropionat) erhielt. Das gleiche Produkt (0,05 g) wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 0,38 g.

IR

vcnf¹ (Nujol) : 3250, 1780, 1762, 1735, 1690

70981 5/1200

^-3 O CJD CO

Beispiel 133

0,60 g Methyl-2-(3-azido-4—methylthio-2-oxo-i-acetidinyl)-2-phenylacetat (zwei trans-Isomere) wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und zu der Lösung wurden 5 ml einer Methylenchloridlösung, die 77 mg Chlor enthielt, innerhalb von 10 Minuten bei -65 bis -70⁰C zugetropft. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt, mit einer wäßrigen ITatriumthio sulfat lösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet ο Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand (0,64 g) wurde einer Säulenchromatographie an 15 S Silicagel unterworfen· Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert, wobei man ein öliges Gemisch von vier Isomeren (zwei trans- und zwei cis-Isomere) von Methyl-2-(3-azido-4-chlor-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (0,44- g) erhielt.
IR: Gemisch von zwei cis-Isomeren

^(flüssiger Film: 2120, 1785, 1745.

ν cm

Gemisch von zwei trans-Isomeren

ν cm

-1

(flüssiger Film 2120, 1790, 1750.

NMR (TMS) von zwei cis-Isomeren Sppm (CDCJl₃) :

eines der cis-Isomeren 3.76 (3H, s)

4.74 (IH, d, J=5 Hz) 5.34 (IH, s)

5.68 (IH, d, J=5 Hz) 7.40

das andere cis-Isomere 3.76 (3H, s)
4.86 (IH, d, J=5 Hz) 5.48 (IH, s)
6.07 (IH, d, J=5 Hz)

"7 An / π

Beispiel 134

240 mg Methyl-2-(3-azido-4-chlor-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (eine Mischung von zwei trans- und zwei cis-Is'omeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes) wurde erhalten durch Umsetzung von 0,37 g Methyl-2-(3-azido-4,5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-2—oxo-i-acetidinyl-2—phenylacetat (zwei trans-Isomere) mit 0,1 g Chlor auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 133 angegeben.
Gemisch der "beiden trans-Isomeren:

ν cm"¹ (Film) _{: 2}120, 1790, 1750. Gemisch der "beiden cis-Isomeren:

ν cm"¹ (

Beispiel 135

4,0 g Methyl-2-(3-azido-4-chlor-2~oxo-1-acetidinyl)-2-phenyläcetat (zwei trans- und zwei cis-Isoinere) wurden in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und zu der Lösung wurden 1»13 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,10 g 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol zugegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 %igem wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet«, Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand (4,05 g) wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (160 g) unterworfen. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert,

709815/1200

wobei man 2,81 g Methyl-2-[3-azido-4~(5-methy1-1,3,4--thiadia25ol-2-ylthio)-2-oxo-1-acetidinyl]-2-phenylacetat (zwei trans- und zwei cis-Isomere) (2,81 g) erhielt.

zwei trans-Isomere: F. 81 - 84°C

IR

ν cm"¹ (Nujol) : 2130, 1790, 1780 (Schulter), 1745

zwei- cis-Isomere

IR.

ν cm"¹ (film) : 2120, 1780, 1745.

Beispiel 136

0,334 g Methy1-3,3~dimethyl-2-(2-oxo-3~phthalimido-1-acetidinyl) acrylat, 0,360 g N-Bromsuccinimid und 0,020 g Benzoylperoxid wurden in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert, danach wurde die Mischung 1 Stunde lang unter Erhitzen unter Rückfluß gekocht. Nach der Reaktion wurden die ausfallenden Materialien aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt«, Der Rückstand wurde mit Tetrachlorkohlenstoff pulverisiert, wobei man 0,300 g kristallines Methy1-3,3-bis-(brommethyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)acrylat erhielt, F. 127,5 bis 131⁰C.

709815/ 1 200

-1

v cm""¹ (Nujol): 1790, 1770, 1730, 1720.

N.M.R. (TMS)

6ppm[(CD₃)₂ CO] : 3.75 (3H, s), 4.37 (2H, d, J=5Hz)

4.55, 4.75 (2H, AB-q, J=IOHz),

4.60, 4.87' (2H, AB-q, J=IOHz),

5.65 (IH, t, J=5Hz),

ι 7.93 (4H, S)

Beispiel 157

331)5 mg einer Mischung der eis- und trans-Isomeren von Methyl-3-t)3?oiiimethyl-3-nieth.yl-2- ( 2-oxo-3-phthalimido-1 — acetidinyl)acrylat wurde erhalten durch Umsetzung von 0,344- g Methyl-3,3-dimethyl-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)acrylat mit 0,178 g N-Bromsuccinimid auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 136 angegeben·

IR

-1

ν cm (Film) : 1780, 1765, 1710.

N.M.R. (TMS)
6ppm (CDCl₃)

2.31 und 2.37 (3H, s,), 3.84 und 3.88 (3H,s), 3.88 - 4.12 (2H,m), 4.12,4.76 und 4.38,4.70 (2Hjedes AB-q,J=IOHz), 5.52 5.64 (IH,m),7.72 - 7.96 (4H,m)

70981 6/1200

Beispiel 158

107 mg einer Mischung der eis- und trans-Isomeren von Methyl-3-brommethyl-3-methyl-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)acrylat wurden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung wurden 41 mg 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol zugegeben. Zu der obigen Lösung wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 31 mg Triäthylamin zugetropft, danach wurde die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in mit Eis verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5 %igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der einer Säulenchromatographie an Silicagel (4 g) unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform extrahiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Die ein trans-Isomeres von Methyl-3-methyl-3^>-methyl-1,3,4M;hiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)acrylat enthaltenden Eluate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man die gleiche Verbindung erhielt (18 mg). Die eine Mischung der eis- und trans-Isomeren der obigen Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden auf die gleiche Weise behandelt, wobei man eine Mischung der eis- und trans-Isomeren der Verbindung erhielt (30 mg)_o Auf die gleiche Weise erhielt man ferner ein cis-Isomeres der obigen Verbindung (28 mg). Physikalische Konstanten:

7 098 1 5/ 1 2.00

trans-Isomere s

^Vcm"¹(Film): 1790, 1770, 1730, 1720.

NMR(TMS)

^δppm(CDCa₃) : 2.38 (3H,s), 2.73(3H,s)_f 3.85(3H,s), 4.10(2H, d, J=5Hz),4,28, 4.78(2H, AB-q, J=IOHz), 5.64(lH,t, J=5Hz), 8.00 r 7.76(4H,m)

eis -Isomeres

^Vcm~¹(Nujol): 1780, 1760, 1730, 1720.

NMR (TMS)

⁵ ppm (CDCJl₃): 2.33(3H,s), 2.74(3H,s), 3.86(3H,s), 3.92 4.08(2H,m), 4.85, 4.72(2H, AB-q, J=IOHz), 5.56, 5.6O(1H, d,d, J=5Hz), 7.76 - 7.98 (4H,m)

Beispiel 139

mg Methyl-3,3-bis-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(2-oxo-3-phthaIimido--1-acetidinyl)acrylat wurden erhalten durch Umsetzung von 500 mg Methyl-3_i3-t>is-('brommethyl) -2-( 2-oxo-3-phthalimido-1 -acetidinyl) acrylat mit mg 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 138 angegeben.

^Vcm"¹(Film): 1790, 1770, 1730 1720.

NMR(TMS)

⁶ppm(CDCL₃); 2.75(3H,s), 2.77(3H,s), 3.90(3H,s), 4.13

(2H,d, J=4Hz),4.47, 4.80(2H, AB-q, J=14Hz), 4.77(2H,s), 5.62(lH,t, J=4Hz) , 7.40 -. 7.90

_(4H<m) 709315/1200

Beispiel 140

2,53 g einer Mischung von Methyl-3-(2-benzothiazolylthiomethyl)-3-methyl-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-acrylat lind Methyl-3₎3-t'is-(2-benzothiazolylthiomethyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)acrylat wurde erhalten durch Umsetzung von 2,54- g einer Mischung von Methyl-3-brommethyl-3-methyl-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-acrylat und Methyl-3,3-bis-(brommethyl)-2--(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)acrylat mit 0,870 g Benzothiazol-2-thiol auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 138 angegeben.

IR

^Vcm~¹(Film) : 1780, 1760, 1720

Beispiel

0,236 g 2-(3~Amino-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure wurden in 10 ml getrocknetem Chloroform suspendiert und zu der Suspension wurden 0,4-06 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid zugegeben, danach wurde die Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt_o Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden 0,200 g 1-(1,1-Dimethoxymethyl)perhydroazepin zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 3 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde eine Zeit lang gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in einer geringen Menge Aceton suspendiert wurde_o Die Suspension wurde 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur- gerührt und die pulverförmigen Materialien wurden durch Dekantieren gesammelt und dann wurde dieser

70931B/12D0

- Virt -

Vorgang dreimal wiederholt«, Die dabei erhaltenen Pulver wurden mit Aceton gewaschen, wobei man 0,330 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-C2-oxo-3-(perhydro-1-azepinylmethylenamino-1-acetidinyl]essigsäure erhielt.
IR

α"¹ (Nujol): 3500- 3400, 1740, 1690, 1600.

Beispiel

5,1 g Methyl-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-3-phenylthiopropionat und 4,Og Pyridin wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung wurden 20 ml einer Dichlormethanlösung, die 2,0 g Sulfurylchlorid enthielt, innerhalb von 70 Minuten unter Rühren bei 35 bis 40°C zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzte Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter" vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem dabei erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine Zeit lang gerührt.

Die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt und die obige Äthylacetatschicht wurden miteinander vereinigt, mit 3 Portionen verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 3 Portionen gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, 2 Portionen Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 4,95 g eines öligen Rückstandes erhielt, der einer Säulenchromatographie an 30 g Silicagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden !Fraktionen wurden gesammelte Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck

70981 5/ 1200

aus der Lösung entfernt, wobei man 4,23 g Methyl-2-(2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-3-pb-enylthioacrylat (eine Mischung des trans- und cis-Isomeren) erhielt. Diese Verbindung wurde pulverisiert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man eines der eis- oder trans-Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindung (0,84 g) erhielt, P. 170 bis 171⁰C.

IR

^Vcm"¹(Nujol): 1780, 1760, 1720(Schulter), 1710, 1610. NMR(TMS)

ppm(CDC&₃): 3.80(3H,s), 4.13(lH,t, J=6Hz), 4.29(1H, d,d, J=6Hz, 3Hz), 5.63(IH, d,d, J=6Hz, 3Hz), — 8.0 (1OH,m)

Beispiel 143

Eine Mischung von 120 mg D-2(3-Brom-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylessigsäure und 114 mg Natriumazid in 1,2 ml N,N-Dimethylformamid wurde 3 Stunden lang bei 7O⁰C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wurde der Rückstand in 5 ml Äthylacetat aufgenommen und mit 3 %iger· Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde dann zweimal mit jeweils 3 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, mit 1O %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann dreimal mit jeweils 3 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel präparativ fraktioniert, mit einem Benzol/Äthylacetat/Essigsäure (Volumenverhältnis 6/2/1)-Gemisch entwickelt und die gewünschte Frak-

70981 B/1200

tion wurde gesammelt, wobei die D-2-(3-Azido-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylessigsäure erhalten wurde, die durch direkten Vergleich des IR mit der in dem obigen Beispiel 103 hergestellten authentischen Probe identifiziert wurde»

Beispiel 144

13,0 g Methyl-2-C4-(trans-styryl-2-oxo-3-phthalimido-1-aeetidinyl]-2-phenylacetat (eine Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes) wurden in 300 ml Dichlormethan gelöst -and die Lösung absorbierte innerhalb von 45 Minuten bei -78⁰G so lange Ozongas, bis die Farbe des Ozons in der Mischung aufträte Nachdem man eine halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur Stickstoff gas in die Mischung eingeleitet hatte, wurden 6,4 ml Bimethylsulfid zugegeben und eine Zeit lang stehen gelassen. Die. Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Dichlormethan gelöst wurde. Die Lösung wurde zweimal mit 100 ml Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknete Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der einer Säulenchromatographie an 200 g Aluminiumoxid unterworfen wurde. Es wurde mit Benzol und dann mit Chloroformreluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 9,14 g Methyl-2-(4-formyl-2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (eine Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes) erhielt»

709815/1200

cm"¹ (iilm): 1785, 1740 (Schulter) , 1730, 1710 (Schulter)

NMR(TMS)
δ

⁶PPm(CDCl₃) : 3.80(3H,s), 4.27 und 4 .78 (lH,jedes d,d, J=4Hz, 6Hz), 5.51 und 5.79(IH,jedes d, J=6Hz), 5.88 Und 5.93 (IH,jedes s), 7.43(5H,s), 7.64 - 7.94 (4H,m) , 8.79 u.nd 9.98 (IH,jedes ^, J=4Hz)

Beispiel 145

390 mg Methyl-2-(4-formyl-2-oxo-3--phthalimido--1--acetidinyl)-2-phenylacetat und 17Ο mg O-Benzy!hydroxylamin wurden in 10 ml getrocknetem Benzol gelöst und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1 Stunde lang auf 50 bis 60⁰C erhitzt_o Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml 1 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknete Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 560 mg eines Rückstandes erhielt, der einer Säulenchromatographie an 15 g Silicagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelte Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 530 mg Metnyl-2-(4-benzyloxyimino-2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-2-phenylacetat erhielt.

IR

³ 1790, 1780, 1750 (Schulter) , 1730.

7098 15/120 0

Beispiel 146

Eine Mischung von 2,30 g Methyl-2-(3-azido-4-formyl-2-oxo~ 1-acetidinyl)-2-phenylacetat, 3^0 mg Natriumborhydrid, 40 ml Äthanol und 5 ml Wasser wurde 1 Stunde lang bei -10 bis O⁰C gerührt* Die Reaktionsmischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure bei der gleichen Temperatur auf pH 4 bis 5 eingestellt, danach wurde das Äthanol durch Destillation aus der Lösung entfernt, wobei man einen wäßrigen Rückstand erhielt, dem Natriumchlorid zugesetzt wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen«, Nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand (2,02 g) erhielt, der einer Säulenchromatographie an 20 g Aluminiumoxid unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelte Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,95 g Methyl-2-(3-azido-4-hydroxymethyl-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat erhielt,

IR

¹CFiIm): 3450,2130,1780 (Schulter),1770,1740.

709815/ 1200

264508b

Beispiel 147

Eine Mischung von 0,38 g Methyl-2-(4-formyl-2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-2-phenylacetat, 0,92 g Silberoxid, 9 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurde 40 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Piltrat entfernte Zu dem dabei erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugegeben und er wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, danach wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 %igem wäßrigem ITatriumbicarbonat gewaschen und die Waschwässer wurden mit 10 %iger Chlorwasserstoff säure auf pH 2 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, danach wurden dieser Extrakt und der oben erhaltene Extrakt miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 200 mg Methyl-2-(4-carboxy-2-oxo-3-phthalimido-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (eine Mischung von zwei cis-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes) erhielt.

^Vcm"¹(PiIm): 2600 - 2500, 1770, 1760, 1740 - 1720.

709815/1200

NMR(TMS) ⁶ppm[ (CDj) CO]

) : Isomere^b) :

3.66(3H, s) 3.69(3H, s)

4.89(lH,d_f J=5Hz) 4.78(lH,d, J=5Hz)

5.59(1H, s) 5.56(1H, s)

5.89 (IH,d, J=5Hz) 5.79(IH,d, J=SHz)

7.28 - 7.70(5H, m) 7.28 - 7.70(5H, m)

7.80 - 8.54(4H, m) 7.80 - 8.54(4H, m)

709815/1200

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele .148 bis 155.) wurden auf praktisch die gleiche V/eise wie in Beispiel 30 hergestellt.

Beispiel 1>8". .""

Methyl-D-2-(3-amino-2-oxo~4-phenylac et idinyl)-2-(^--hydroxyphenyl) acetat [3-a-4-a-Konfiguration des Acetidinringes]

l^cm"¹ (Nujol): 3250, 1745, 1735 (Schulter) NMR (THS)

ppm

(CDCl₃): 3.73 (3H, s), 4.52 (lH,d,J=6Hz),

5.13 (lH,d,J=6Hz), 5.37 (IH, s), 6.47 - 7.34 (9H, m).

¹ ι

Beispiel 149 '

Me thy. l-D-2- ( 3-amino -2-oxo -4-phe ny 1-1 -ac et idinyl) -2- ( 4- hydroxyphenyl)acetat [3~ß-4-ß-Konfiguration des Acetidinringes]

cm"¹ (EiIm): 3300, 1750, 1730

NMR (TMS)

h PPm (CDCl₃): 3.48 (2H, breit s), 3.58 (3Η, s), 4.21 (lH,d,J=6Hz), 4.78 (IH,d,J=6Hz), 5.20 (IH, s) , 6.70 (2H,d,J=IOHz), 7.08 (2H,d,J=IOHz) , 7.16- . 7.52 (5Η, m).

7098 15/1200

264bUBb

„ /fro,

Beispiel 150

Methyl-D-2-(3-amino-4-hydroxymethyl-2-oxo-1-acetidinyl) · 2-phenylacetat [eine Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes]

IR

0 citf¹ (Film): 3400, 1760, 1740

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiel 151 und .152) wurden hergestellt durch Umsetzung einer 3-Amino-2-acetidinon-Yerbindung mit 2-(2,2-Dichloracetoxyimino)~2-phenylessigsäure auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 79.

Beispiel -i^i *

Metnyl-D-2~[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-4 phenyl-1-acetidinyl]-2-(4-hydroxyphenyl)acetat [J-a-4-α-Eonfiguration des Acetidinringes], P. 209 bis 211⁰G.

IR

cm"¹ (Nujol) : 3270, 1765, 1735, 1645.

Beispiel 152

Methyl-D-2-C3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-^zlphenyl-1-acetidinyl]-2-(4-hydroxyphenyl)acetat [3-ß-4-ß-Konfiguration des Acetidinringes], I¹. I9I bis 192,5°C.

IR

¹ (Nujol): 335O₇ 3280, 1740, 1710, 1670

709815/1200

2641)085

- VXT-.

NMR (TMS) .

$ ppm [(CD-J₉SO]: 3.56 (3H, s), 4.95 (IH,d,J=6Hz), 5.28 (IH, s), 5.38 (lH,d,d,J=6, 8Hz), 6,48-. 7.56 (14H, m)*, 9.40 (IH,d,J=BHs) , 9.5.4 (IH, s)

Die nachfolgend angegebene Verbindung (Beispiel 153) wurde hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung mit einer Methylesterbindung auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 110 beschrieben hydroIysierte.

Beispiel

2-C 3- C 2-*Hydroxyimino~2-phenylacet amido ) -S^-oxo -4—phenyl] 2~(4—hydroxyphenyl)essigsaure [cis-Isomeres in der dritten und vierten Position des Acetidinringes]

IR

cm"¹ (Nujol): 3260, 1735 (Schulter)/ 1710, 1650.

709815/1200

Claims (1)

1. 2645035

   Patentansprüche

   At/ 2—Acetidinon-Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   R^A

   (D

   worin bedeuten:

   R Amino, substituiertes Amino, substituiertes Hydroxy, Azido oder Halogen,

   ρ
   R Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aralkoxyiminoiaethyl, Aryl, Aralkenyl, Formyl, Carboxy oder einen Rest eines Nukleophils und

   R^ eine Gruppe der Formel

   -CH-R⁴ . -C=C(R⁶)(R⁷) ' ς oder f r R⁵ R⁵

   worin darstellen:

   R Aryl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe,

   R^ Carboxy oder sein Derivat,
   R Alkyl, Halogenalkyl, heterocyclisch.es !Ehioalkyl

   oder Arylthio und
   η
   R' Wasserstoff, Halogenalkyl oder heterocycliscb.es

   Thioalkyl,

   7098 15/1200

   mit der Maßgabe, daß dann

   1
   wenn R Amino oder Acylamino, dessen Acylrest von einer organischen Carbonsäure oder einer organischen Sulfonsäure

   ρ
   abgeleitet ist, und R Wasserstoff darstellen, R eine Gruppe der Formel bedeutet

   CH-R -C=C(R⁶)(R⁷) -C=CH-R⁸ p⁵ is oder Jc

   Zl
   worin R Phenyl,tragend K-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido oder Aroylalkoxy, Naphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe, R Alkyl, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl,

   η
   R' Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl,

   R Arylthio und

   R^ die oben angegebenen Reste bedeuten, und

   1 2

   wenn R Amino, substituiertes Amino oder Azido und R Aryl oder einen Rest eines Fukleophils, ausgewählt aus Halogen und einem Rest eines S-Nukleophils.,darstellen, ¹Br eine Gruppe der !Formel bedeutet

   -CH-R⁴ -C=C(R⁶)(R⁷) -C=CH-R⁸ Ic Ic oder I _c

   R⁵ , R⁵ R⁵

   worin bedeuten: R Aryl, Aralkyl, Arylthialkyl oder eine heterocycles ehe Gruppe,

   R Alkyl oder heterocyclisches Thioalkyl R' heterocyclisches Thioalkyl,

   R Arylthio und

   R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat,

   wobei in den Definitionen der oben angegebenen Gruppen die Alkan-, Aren- und heterocyclischen Reste einen oder mehrere Substituenten aufweisen können.

   709815/1200

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen !Formel(1}R Amino, Acylamino, Aralkylamino, Malkylamino-methylenamino , Aralkylidenamino, Aryloxy, Aralkoxy, Azido oder Halogen bedeutet und in den Definitionen der oben angegebenen Gruppen die Alkan- und Aren-Reste einen oder mehrere Substituenten aufweisen können.

   3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bedeuten:

   R Amino oder Acylamino, R² Wasserstoff und

   st Il

   Έγ eine Gruppe der Formel -CH-R

   GOOH

   worin R eine heterocyclische Gruppe darstellt, wobei in den Definitionen der oben angegebenen Gruppen der heterocyclische Rest einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann.

   4. * Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   daß R Acylamino der Formel bedeutet

   R^a

   C-CONH-/\ R^b R^C

   worin R^a Wasserstoff, Alkoxy, das durch Amino und Carboxy

   substituiert sein kann, R Amino und

   R^c Wasserstoff bedeuten oder b c

   R und R miteinander verbunden sind unter Bildung von Oxo oder Hydroxyimino und

   worin R eine ^-g,l±edx±ge heterocyclische Gruppe bedeutet, die 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff -und Schwefel enthält·

   . 70981 5/ 1

   5. Verbindung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß E^a 4— (3-Amino-3-carbox3^ropoxy) bedeutet, R und R^c miteinander verbunden sind unter Bildung von Oxo oder Hydroxyimino, und R 2-Thienyl darstellt.

   6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bedeuten:

   R Amino oder Acylamino,
   R Wasserstoff und

   7. /L

   R^ eine Gruppe der Formel -CH-R

   COOH

   worin R Phenyl, tragend U-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido oder Aroylalkoxy, Naphthyl, Aralkyl oder Arylthioalkyl bedeutet,

   wobei in den Definitionen der oben angegebenen Gruppen die Alkan- und Aren-Reste einen oder mehrere Substituenten aufweisen können.

   7· * Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bedeuten:

   R. Amino oder Acylamino,

   ρ
   R Wasserstoff und

   R^ eine Gruppe der Formel

   -C=C(R⁶)(R⁷) -C=CH-R⁸ I oder I COOH _C00H

   worin R Alkyl, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl, R' Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl und R Arylthio darstellen,

   wobei in den Definitionen der oben angegebenen Gruppen die Alkan-, Aren- und heterocyclischen Reste einen oder mehrere Substituenten aufweisen können.

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   8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß "bedeuten:

   R Amino, Acylamino oder Azido,

   E Hydroxymethyl, Aralkoxyiminomethyl, Aryl, Aralkenyl,

   Formyl, Carboxy oder einen Rest eines Nukleophils und Br die oben angegebenen Bedeutungen hat, wobei in den Definitionen der oben angegebenen Gruppen die Alkan-, Aren- und heterocyclischen Reste einen oder mehrere Substituenten aufweisen können.

   9o Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   7.

   worin Ή/ einen eine Carboxygruppe tragenden organischen Rest und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.

   10. Pharmazeutische Präparate mit antimikrobieller Aktivität,enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Ansprüchen 1-9 mit üblichen Hiifs- oder Verdünnungsmitteln.

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