DE3587674T2 - Perhydrothiazepinderivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. - Google Patents

Perhydrothiazepinderivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von Perhydrothiazepinderivaten, welche die wertvolle Eigenschaft besitzen den Blutdruck zu senken und welche daher bei der Behandlung von an erhöhtem Blutdruck leidenden Menschen und anderen Tieren wirkungsvoll eingesetzt werden können.
  • Es gibt eine beachtliche Anzahl von Hinweisen darauf, daß durch Verringerung erhöhten Blutdrucks die Gefahr von Erkrankungen und die Sterblichkeit verringert werden kann. Erhöhter Blutdruck (Hypertension) kann verschiedenste Ursachen haben, und für die Behandlung von Hypertension steht eine große Anzahl von Medikamenten zur Verfügung, deren Auswahl in großem Maße von der Ursache der Hypertension und auch vom Ausmaß der Hypertension und von der Akzeptanz durch den Patienten bei dessen Behandlung bestimmt wird. Eine der bekannten Ursachen für Hypertension ist die Anwesenheit des als Angiotensin II bekannten Polypeptids im Blutplasma, da gefunden wurde, daß durch Verringerung des Blutplasmaspiegels an Angiotensin II Hypertension verringert werden kann. Die erste Stufe bei der Produktion von Angiotensin II im Körper eines Säugetiers ist die Umwandlung eines Blutproteins in ein als "Angiotensin I" bekanntes Polypeptid durch das Enzym Renin. Dieses Angiotensin I wird sodann durch ein Angiotensin umwandelndes Enzym (im folgenden in üblicher Weise als "ACE" bezeichnet) in Angiotensin II umgewandelt. Es ist klar, daß bei diesem Entstehungsweg mehrere günstige Gelegenheiten bestehen den Plasmaspiegel von Angiotensin II, beispielsweise durch Inhibieren der Aktivität von Renin oder von ACE, zu verringern. Gewisse Polypeptide erwiesen sich als geeignet die Aktivität von Renin zu inhibieren und wurden deshalb für die Verwendung als Hypotensiva vorgeschlagen. In jüngster Zeit wurde auch gefunden, daß gewisse Perhydrothiazepinverbindungen in der Lage sind die Aktivität von ACE zu inhibieren, weshalb diese Verbindungen in ähnlicher Weise für die Verwendung als Hypotensiva vorgeschlagen wurden.
  • Ein Vorteil die Aktivität von ACE zu verhindern liegt, im Vergleich zum inhibieren der Aktivität von Renin, darin daß ACE nicht nur an der Entstehung von Angiotensin 11 sondern auch am Stoffwechsel von Bradykinin teilnimmt und dieses in einen inerten Stoff umwandelt. Bradykinin ist ein natürlicher Vasodilator, und dessen Beseitigung stellt somit einen weiteren positiven Faktor im Falle von erhöhten Blutdruck dar, Beispielsweise sind gewisse Perhydro-1,4-thiazepin-5-on-derivate (und auch ihre entsprechenden Thiazocin-Analoga) in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 68 173 angegeben, welche sich von den erfindungsgemäßen Thiazepinderivaten grundsätzlich dadurch unterscheiden, daß sie in 2-Stellung und in 3-Stellung unsubstituiert sind. Auch in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 120 728 (veröffentlicht nach der Priorität dieser Anmeldung) sind den erfindungsgemäßen 1,4-Thiazepin-derivaten ähnliche Derivate erwähnt, jedoch unterscheiden sich die dort erwähnten 1,4-Thiazepin-derivate von den erfindungsgemäßen Derivaten hauptsächlich hinsichtlich der Natur des Substituenten in 6-Stellung, wobei zusätzlich die tatsächlich geoffenbarten Derivate sowohl in 2-Stellung als auch in 3-Stellung unsubstituiert sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber den Verbindungen gemäß dem Stand der Technik den Vorteil einer höheren Aktivität und einer längeren Wirkungsdauer, was vor allem im Vergleich mit Verbindungen gemäß der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 68 173 der Fall ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen gemäß dem Stand der Technik insofern als sie in 2-Stellung und/oder in 3-Stellung eine Gruppe aufweisen, die aus gewissen spezifischen Gruppen ausgewählt ist, die ihrer Natur nach im wesentlichen hydrophob (oder lyophil) sind. Es wird angenommen, daß die hydrophobe Natur solcher Gruppen dazu führt, daß die Verbindung verstärkt an ACE gebunden wird (und damit die Aktivität von ACE in einem verstärkten Ausmaß inhibiert) und zu einer Erhöhung der Fettlöslichkeit führt (was zu einer verstärkten Retention im Gewebe des Säugetierkörpers und zu einer verzögerten Ausscheidung führt), Diese Umstände geben gemeinsam den Grund für die Erwartung, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als stärker befähigt erweisen werden den Blutdruck zu senken und daß gepaart hiemit eine längere Wirkungsdauer erzielt wird.
  • Die erfindungsgeinäßen Verbindungen werden in dieser Beschreibung als Perhydro-1,4-thiazepin-derivate bezeichnet, jedoch ist die Bezeichnung gemäß einer alternativen Nomenklatur gelegentlich 1-Thia-4-azacycloheptan-derivate.
  • Die erfindungsdemäßen Verbindungen sind jene Säuren der Formel (I):
  • worin:
  • R¹ eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen eine partiell hydrierte carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 14 Ringatomen, von welchen 1 bis 5 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoff-Heteroatome sind, darstellt, wobei die von dargestellten Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten haben, der aus der von
  • (a) Oxogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, carbocyclischen C&sub6;- C&sub1;&sub0;-Arylgruppen, Aralkylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, Alkoxyalkoxygruppen mit C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy für jeden Alkoxyteil, Aralkyloxygruppen mit einer C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe für den Alkoxyteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe für den Arylteil, Aryloxygruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe für den Arylteil, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, aliphatischen oder carbocyclischen aromatischen Acylaminogruppen einer Carbonsäure, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil, Dialkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, C&sub1;- C&sub6;-Alkylthiogruppen, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppen mit einem unsubstituierten oder 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen als Substituenten aufweisenden Arylteil
  • gebildeten Gruppe ausgewählt ist;
  • R² und R&sup4; untereinander gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und deren Arylteil eine carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe ist, oder eine carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R² und R&sup4; Wasserstoffatome bedeuten, wobei die durch R² und R&sup4; dargestellten Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen aus der vorstehend unter (a) definierten Substituentengruppe ausgewählten Substituenten haben;
  • A eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Oxymethylgruppe oder eine Thiomethylgruppe bedeutet;
  • B eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylen- oder -Alkylidengruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylen- oder -Cycloalkylidengruppe darstellt und
  • n gleich ist 0, 1 oder 2;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon; und
  • an der Carboxygruppe geschützte Ester hiervon, die aus an den Carboxygruppen geschützten Estern für die Verwendung als Synthetische Zwischenprodukte und aus an den Carboxygruppen geschützten Estern für die Verwendung als Arzneimittel ausgewählt sind.
  • Mit der Erfindung wird auch eine ein hypotensives Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthaltende pharmazeutische Mischung für die Behandlung von durch Angiotensin bewirkter Hypertension geschaffen, in welchem das hypotensive Mittel aus der aus Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und pharmazeutisch annehmbaren Estern hievon bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  • Mit der Erfindung werden auch später noch im einzelnen beschriebene Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen geschaffen.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann R¹ eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten.
  • Falls R¹ eine Alkylgruppe bedeutet, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, sein. Beispiele für solche Gruppen sind unter anderen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl- und Octylgruppe.
  • Falls R¹ eine Cycloalkylgruppe bedeutet, besitzt diese 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7, Ringkohlenstoffatome, wofür als Beispiele die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe genannt werden können.
  • Falls R¹ eine Arylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die ein einfaches oder mehrfaches (kondensiertes) Ringsystem aufweisen kann. Bevorzugte Beispiele für solche Arylgruppen sind unter anderen die Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe.
  • Falls R¹ eine partiell hydrierte carbocyclische Arylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um eine polycyclische, (insbesondere bicyclische), Gruppe mit 8 bis 14, insbesondere 9 bis 14, und ganz besonders mit 9 oder 10 Ringkohlenstoffatomen. Es wird insbesondere bevorzugt, daß diese Gruppe aus einem voll aromatischen Ring besteht, welcher an einen anderen Ring ankondensiert ist, von welchem alle Kohlenstoffatome mit Ausnahme der an den Verknüpfungspunkten stehenden Kohlenstoffatome vollständig gesättigt sind. Dementsprechend werden von solchen Gruppen die Indanylgruppe und die 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe am stärksten bevorzugt. Es wird bevorzugt, daß die Gruppe an die für A stehende Bindung oder Gruppe über eines der gesättigten Kohlenstoffatome gebunden ist. Dementsprechend werden die 2-Indanyl-, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-und 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-gruppe bevorzugt.
  • Falls R¹ eine heterocyclische Gruppe bedeutet, kann diese eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe sein, die monocyclisch oder polycyclisch (vorzugsweise bicyclisch) sein kann und vorzugsweise 5 bis 10 Ringatome aufweist, von welchen 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, Heteroatome aus der von Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen gebildeten Gruppe sind. Beispiele für solche heterocyclische Gruppen sind unter anderen die Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl-, Tetrahydropyranyl-, Morpholinyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- und Indolylgruppe.
  • Diese für R¹ stehenden Gruppen können unsubstituiert sein oder zumindest einen aus folgenden Gruppen ausgewählten Substituenten aufweisen:
  • mit Ausnahme des -alles einer für R¹ stehenden Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe&sub1; wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppe,
  • carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen, welche monocyclische oder kondensierte polycylische (vorzugsweise bicyclische) Gruppen sein können und selbst in der hier definierten Weise substituiert sein können, insbesondere die Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
  • Aralkylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil, beispielsweise die Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl- und 3-Phenylpropylgruppe,
  • die Hydroxygruppe,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe,
  • Aralkyloxygruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, insbesondere einer Phenylgruppe, als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, insbesondere einer C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe und vor allem einer Methylgruppe, als Alkylteil, beispielsweise die Benzyloxygruppe,
  • Aryloxygruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, insbesondere einer Phenylgruppe, als Arylteil, beispielsweise die Phenoxygruppe,
  • Halogenatomer beispielsweise Fluor-, Chlor- und Bromatome,
  • die Nitrogruppe, die Cyanogruppe und die Carboxygruppe,
  • Alkoxycarbonylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, insbesondere einer C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, beispielsweise die Methoxycarbonylgruppe und die Äthoxycarbonylgruppe,
  • die Aminogruppe,
  • Alkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, insbesondere einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, als Alkylteil, beispielsweise die Methylamino- und Äthylaminogruppe,
  • Dialkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, insbesondere einer C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, als Alkylteil, beispielsweise die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe,
  • Acylaminogruppen, welche aliphatische Acylaminogruppen mit vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder von carbocyclischen aromatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylaminogruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe und insbesondere einer Phenylgruppe als aromatischen Teil sind, beispielsweise die Acetamido- und Benzamidogruppe,
  • die Carbamoylgruppe,
  • Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und insbesondere einer C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, als Alkylteil, beispielsweise die N-Methylcarbamoyl-, N-Äthylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, insbesondere C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, beispielsweise die Methylthio- oder Äthylthiogruppe,
  • Arylthiogruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, insbesondere einer Phenylgruppe, als Arylteil, beispielsweise die Phenylthiogruppe,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen, insbesondere C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylgruppen, beispielsweise die Methansulfonyl- oder Äthansulfonylgruppe,
  • Arylsulfonylgruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, insbesondere der Phenylgruppe, als Arylteil, beispielsweise die Benzolsulfonylgruppe
  • Falls die von R¹ gebildete Gruppe substituiert ist, hängt naturgemäß die maximale Anzahl der Substituenten von der Größe der einzuführenden Gruppe und den von den Substituenten ausgeübten sterischen Effekten ab. Wenn die von R¹ gebildete Gruppe klein, beispielsweise eine niedere Alkylgruppe, ist und der Substituent groß ist, kann durch sterische Behinderung die Anzahl möglicher Substituenten begrenzt werden. Wenn im anderen Extremfall der Substituent klein ist, wird die Anzahl der Substituenten möglicherweise nur durch die Anzahl verfügbarer Valenzen der Atome in der von R¹ gebildeten Gruppe begrenzt sein. Wenn beispielsweise der Substituent ein Fluor- oder Chloratom ist, kann R eine Perfluoralkyl- oder Perchloralkylgruppe darstellen. Im allgemeinen werden jedoch 1 bis 3 Substituenten bevorzugt, jedoch ist darauf hinzuweisen, daß in speziellen Fällen in einer dem Chemiker hinlänglich bekannten Weise auch mehr Substituenten vorliegen können.
  • Wenn R² oder R&sup4; eine Alkylgruppe bedeuten, ist diese eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, die eine geradekettige oder verzweigt kettige Gruppe sein kann und die vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec- Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe.
  • Wenn R² oder R&sup4; eine Cycloalkylgruppe bedeuten, so hat diese 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7 Ringkohlenstoffatome und zu bevorzugten solchen Gruppen gehören die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe.
  • Wenn R² oder R&sup4; eine Aralkylgruppe bedeuten, ist der Alkylteil eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (Beispiele dafür sind solche C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, die sich unter den Beispielen für durch R¹ dargestellte Alkylgruppen befinden) und der Arylteil ist eine carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe (Beispiele davon sind Gruppen, die als Beispiele für durch R¹ dargestellte Arylgruppen dargestellt sind). Bevorzugte Aralkylgruppen sind die Benzyl-, Phenethyl- und 3-Phenylpropylgruppe.
  • Wenn R² oder R&sup4; eine carbocyclische Arylgruppe darstellen, hat diese vorzugsweise 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome und kann eine monocyclische oder kondensierte polycyclische (normalerweise bicyclische) Gruppe sein. Bevorzugte Beispiele dafür umfassen die Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe.
  • Anstelle der vorstehend beschriebenen Gruppen kann R² oder R&sup4; ein Wasserstoffatome bedeuten, jedoch können nicht beide dieser Symbole für Wasserstoffatome stehen. Anders ausgedrückt, es muß in 2- oder 3-, vorzugsweise jedoch in 2- Stellung eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe sein. Besonders bevorzugt werden Verbindungen, in denen eines von R² und R&sup4;, vorzugsweise R&sup4;, ein Wasserstoffatom und das andere von R² und R&sup4; eine der vorstehend erwähnten Gruppen bedeutet.
  • Die oben für R² und R&sup4; definierten Gruppen können unsubstituiert sein oder können mindestens einen Substituenten aufweisen, der unter den oben in (a) als Substituenten an durch R¹ dargestellten Gruppen definierten Substituenten ausgewählt ist. Wie im Fall von R¹, ist dann, wenn eine durch R² oder R&sup4; dargestellte Gruppe substituiert ist, die Zahl der Substituenten nur durch sterische Verhältnisse begrenzt, die natürlich in Abhängigkeit von der Art des Substituenten und der eingeführten Gruppen variieren und somit nicht in allgemeiner Weise definiert werden können. Normalerweise ist es jedoch dann, wenn diese Gruppen substituiert sind, günstig, daß sie 1 bis 3 Substituenten haben. Es ist jedoch anzumerken, daß dies keinesfalls eine praktische Begrenzung darstellt.
  • Das Symbol A kann eine einfache Bindung zwischen der durch R¹ dargestellten Gruppe und dem Kohlenstoffatom der Gruppe CH-NH- in 6-Stellung des Thiazepinrings bedeuten, alternativ kann es eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Oxymethylgruppe (-OCH&sub2;-) oder eine Thiomethylgruppe (-SCH&sub2;-) bedeuten. Vorzugsweise sollte A eine Ethylengruppe bedeuten und es wird besonders bevorzugt, daß die durch R¹-A- dargestellte Gruppe eine der folgenden ist:
  • eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Isooctyl- oder Nonylgruppe,
  • eine 2-Cycloalkyläthylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, beispielsweise eine 2-Cyclopentyläthyl- oder 2-Cyclohexyläthylgruppe,
  • eine Aralkylgruppe mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(1-Naphthyl)äthyl- oder 2-(2-Naphthyl)äthylgruppe,
  • eine Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethylgruppe oder
  • eine heterocyclisch substituierte Äthylgruppe, beispielsweise eine 2-(2-Thienyl)äthyl-, 2-(2-Imidazolyl)äthyl- oder 2-(2-Thiazolyl)äthylgruppe.
  • n kann für 0, 1 oder 2 stehen und ist insbesondere O.
  • R kann eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylen- oder Alkylidengruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen- oder -Cycloalkylidengruppe sein. Beispiele für solche für B stehende Alkylengruppen sind die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppe. Falls B eine Alkylidengruppe darstellt, kann diese eine Äthyliden-, Propyliden- oder Butylidengruppe, vorzugsweise eine Äthylidengruppe, sein Falls B eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen- oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylidengruppe bedeutet, kann es sich um eine Cyclopropylen-, Cyclopropyliden-, Cyclobutylen-, Cyclobutyliden-, Cyclopentylen-, Cyclopentyliden-, Cyclohexylen-, oder Cyclohexylidengruppe, vorzugsweise die Cyclopropylidengruppe, handeln B bedeutet, was am stärksten bevorzugt wird, eine Methylengruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen zwei freie Carboxygruppen und können dementsprechend mit geeigneten esterbildenden Gruppen Mono- oder Di-ester bilden. Hinsichtlich der Art der im Rahmen der Erfindung vorgesehenen esterbildenden Gruppen besteht keine praktische Beschränkung, wobei in der Praxis zu berücksichtigen ist, daß bei Verwendung der erhaltenen Verbindungen für die Behandlung von Menschen und Tieren die erhaltenen Ester "pharmazeutisch annehmbar" sein müssen, was für den Fachmann bedeutet, daß die esterbildenden Gruppen die Wirksamkeit der Verbindungen nicht oder nicht in einem unannehmbaren Ausmaß verringern dürfen und die Toxizität der Verbindungen nicht oder nicht in einem unannehmbaren Ausmaß erhöhen dürfen. Falls die Verbindungen nicht selbst als Heilmittel, sondern statt dessen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen verwendet werden, gilt naturgemäß diese praktische Beschränkung nicht, weshalb irgendein für den beabsichtigten Herstellungsweg geeigneter Ester hergestellt werden kann.
  • Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Formel (Ia) dargestellt werden.
  • (worin R¹-R&sup4;, A, B und n wie oben definiert sind und R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Arylteil eine carboxyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die unsubstituiert ist oder wie nachstehend in (b) definiert substituiert ist, darstellen und deren Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, eine carboxyclische C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine partiell hydrierte carboxyclische C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine Phthalidylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, bedeuten, wobei die durch R&sup6; und R&sup7; dargestellten Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten haben, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
  • (b) Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)-(C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy)gruppen, von aliphatischen oder carbocyclischen aromatischen Acyloxygruppen einer Carbonsäure, Oxogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, Alkoxycarbonyloxygruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, aliphatischen und carbocyclischen aromatischen Acylaminogruppen einer Carbonsäure, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylaminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppen und heterocyclischen Gruppen mit 5 bis 14 Ringatomen, von welchen 1 bis 5 von Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff gebildete Heteroatome sind, wobei diese heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder zumindest einen Substituenten aus der oben unter (a) definierten Substituenten aufweisen, gebildeten Gruppe aufweist.
  • Beispiele für solche von R&sup6; und R&sup7; gebildete Gruppen sind unter anderen
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe,
  • Aralkyl- und Diarylgruppen wie die Benzyl- und Benzhydryl- (Diphenylmethyl)gruppe,
  • partiell hydrierte carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen wie die 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)- und 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)gruppe,
  • die Phthalidylgruppe,
  • carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen, insbesondere die Phenylgruppe,
  • Trialkylsilylgruppen, insbesondere die Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppe, und
  • Gruppen der oben angegebenen Art mit einem oder mehr Substituenten aus der von Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Acyloxy-, Oxo-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonyloxy-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-substituenten (welche selbst substituiert sein können) gebildeten Gruppe
  • Falls Substituenten vorliegen, ist deren Anzahl lediglich durch sterische Überlegungen begrenzt, welche von der Größe des Substituenten und der substituierten Gruppe abhängen, jedoch liegen im allgemeinen 1 bis 3 Substituenten vor.
  • Beispiele für solche von R&sup6; oder R&sup7; gebildete Gruppen sind unter anderen die
  • 2,2,2,Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxyäthoxymethyl-, p-Methoxybenzyl-, Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Phenacyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-, p-Nitrobenzyl-, 2-Cyanoäthyl-, Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, 2-Methansulfonyläthyl-, 2-Benzolsulfonyläthyl-, (5-Methyl-2- -oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe.
  • Bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (Ia), in welchen die Substituenten in der folgenden Weise definiert sind:
  • (A) Verbindungen, worin:
  • R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylgruppe bedeutet;
  • R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen bedeuten, von denen 1 bis 3 aus der aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome sind, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste für Wasserstoffatome stehen;
  • A eine Ethylengruppe bedeutet;
  • B eine Methylengruppe bedeutet; und
  • n gleich 0 ist;
  • (A') R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, von denen 1 bis 3 aus der aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome sind und R¹, A, B und n wie oben in (A) definiert sind, mit der Maßgabe, daß nicht beide R² und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeuten;
  • (B) Verbindungen der oben unter (A) definierten Art, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil darstellt;
  • (C) Verbindungen, worin R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;- C&sub7;-Alkylgruppe bedeutet;
  • R² eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeutet;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil darstellt;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonyloxy-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)gruppe, eine (C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)oxy(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)gruppe, eine (5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, eine (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Phthalidylgruppe bedeutet;
  • A eine Äthylengruppe darstellt;
  • B eine Methylengruppe bedeutet; und
  • n gleich ist 0;
  • (D) Verbindungen, worin
  • R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylgruppe bedeutet;
  • R² eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeutet;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe als Alkylteil darstellt;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, eine (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)- Alkylgruppe, deren Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt und die einen C&sub1;- C&sub4;-Alkyl- oder -Phenylsubstituenten in 5-Stellung aufweist, oder eine Phthalidylgruppe bedeutet;
  • A eine Ethylengruppe darstellt;
  • B eine Methylengruppe bedeutet; und
  • n für 0 steht;
  • (E) Verbindungen, n denen
  • R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylgruppe darstellt;
  • R² eine Naphthylgruppe darstellt;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe als Alkylteil bedeutet;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, eine (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)- Alkylgruppe, in der die Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt und die einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Phenylsubstituenten in 5-Stellung hat, oder eine Phthalidylgruppe bedeutet;
  • A eine Ethylengruppe darstellt;
  • B eine Methylengruppe bedeutet; und
  • n für 0 steht;
  • (F) Verbindungen in denen:
  • R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylgruppe bedeutet;
  • R² ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeutet;
  • R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe bedeute;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)-oxy-(C&sub1;-C&sub3;-A- kyl)-Gruppe, eine (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)-carbonyloxy-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)- Gruppe, eine (5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe,
  • in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub3; umfaßt, eine (5-Phenyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub3; umfaßt, oder eine Phthalidylgruppe bedeutet;
  • A eine Ethylengruppe darstellt;
  • B eine Methylengruppe bedeutet; und
  • n für 0 steht.
  • Falls R&sup6; oder R&sup7; eine esterbildende Gruppe ist, handelt es sich vorzugsweise entweder um eine in der organischen Synthese üblicherweise verwendete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe wie die t-Butyl-, Methoxymethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl oder Benzhydrylgruppe oder um eine in vivo leicht in eine freie Carboxygruppe umwandelbare Schutzgruppe wie die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-, Phthalidyl- oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe.
  • Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen eine freie Carboxygruppe oder zwei freie Carboxygruppen enthalten, können diese Verbindungen auch Salze mit Basen bilden, wobei die Art des Kations des erhaltenen Salzes für die vorliegende Erfindung nicht von wesentlicher Bedeutung ist und bei Verwendung der erhaltenen Verbindungen als Heilmittel nur in dem Maße begrenzt ist, als das erhaltene Salz pharmazeutisch annehmbar sein soll. Wenn aber die Verbindung später als Zwischenprodukt für die Herstellung einer anderen Verbindung verwendet werden soll, gilt diese Einschränkung nicht. Selbstverständlich bestehen praktische Einschränkungen wie Kosten und Erhältlichkeit der zum Herstellen der Salze verwendeten Basen, jedoch sind diese sich von Zeit zu Zeit verändernden Einschränkungen für das Wesen der vorliegenden Erfindung ohne Bedeutung. Beispiele für geeignete Salze sind unter anderen Alkalimetallsalze wie die Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie die Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen wie solche mit Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Cinchonin, Guanidin oder Chinin und Salze mit basischen Aminosäuren wie solche mit Lysin oder Arginin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten auch ein Stickstoffatom, welches eine basische Wirkung ausüben kann und damit die Verbindungen befähigt Säureadditionssalze zu bilden. Falls die Verbindungen medizinisch verwendet werden sollen, ist die Art solcher Salze lediglich in dem Maße beschränkt als die erhaltene Verbindung pharmazeutisch annehmbar sein soll; falls jedoch die Verbindung als Zwischenprodukt verwendet werden soll, gilt diese Überlegung nicht, so daß dann irgendeine Säure verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Säuren sind unter anderen anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren (beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersaure, organische Carbonsäuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Zitronensäure und organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure.
  • Beispiele für einige erfindungsgemäße Verbindungen werden in der folgenden Aufstellung gebracht.
  • 1. α-[6-(1-Ethoxycarbonylnonylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 2. α-[6-(1-Carboxynonylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 3. α-[6-(3-Cyclohexyl-1-ethoxycarbonylpropyl amino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 4. α[6-(1-Carboxy-3-cyclohexylpropylamino)-5- oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 5. 2-[6-(1-Ethoxycarbonylnonylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsäure
  • 6. 2-[6-(1-Carboxynonylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsäure
  • 7. 2-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3- isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsäure
  • 8. 2-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-3-isopropyl- 5 -oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionicsäure
  • 9. 2-[3-sec-Butyl-6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsäure
  • 10. 2-[3-sec-Butyl-6-(1-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsäure
  • 11. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-Phenylpropylamino)-3-isobutyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 12. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-3-isobutyl- 5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 13. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 3-(2-methylthioethyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin- 4-yl]essigsäure
  • 14. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-3-(2-methylthioethyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 15. α-[3-Cyclohexyl-6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 16. α-[3-Cyclohexyl-6-(1-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 17. α-[3-Benzyl-6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 18. α-[3-Benzyl-6-(1-carboxy-3-phenylpropylamino)- 5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essgsäure
  • 19. α-[3-Benzyl-6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-1,5-dioxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 20. α-[3-Benzyl-6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-1,1,5-trioxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 21. α-[3-Benzyl-6-(1-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 22. 2-[3-Benzyl-6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsäure
  • 23. α-[2-Benzyl-6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 24. α-[2-Benzyl-6-(1-carboxy-3-phenylpropylamino)- 5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 25. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-p-hydroxybenzyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin- 4-yl]essigsäure
  • 26. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-3-p-hydroxybenzyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 27. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 28. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo- 3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 29. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 30. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo- 2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 31. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 3-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 32. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-3-(2- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 33. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 3-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 34. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropy-amino)-3-(1- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 55. 1-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]cyclopropancarbonsäure
  • 56. α-{3-Benzyl-6-(1-ethoxycarbonyl-2-(1- naphthyl)ethylamino]-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 57. α-{3-Benzyl-6-[1-carboxy-2-(1-naphthyl)ethylamino]-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 58. α-{6-[1-Ethoxycarbonyl-3-(2-naphthy-)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 59. α-{6-[1-Carboxy-3-(2-naphthyl)propylamino]- 5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 60. α-{6-[1-Ethoxycarbcnyl-3-(2-thienyl)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 61. α-{6-[1-Carboxy-3-(2-thienyl)propylamino]- 5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 62. α-{6-[1-Ethoxycarbonyl-3-(2-imidazolyl)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 63. α-{6-[1-Carboxy-3-(2-imidazolyl)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 64. α-{6-[1-Ethoxycarbonyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 65. α-{6-[1-Carbcxy-3-(1,3-thiazol-2-yl)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 66. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-2-phenoxyethylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 67. α-[6-(1-Carboxy-2-phenoxyethylamino)-5-oxo- 3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 68. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-2-phenylthioethylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 69. α-[6-(1-Carboxy-2-phenylthioethylamino)-5-oxo- 3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 70. Pivaloyloxymethyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin- 4-yl]acetat
  • 71. 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]acetat
  • 72. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl α-[6- (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat
  • 73. α-{5-Oxo-3-phenyl-6-(3-phenyl-1-(pivaloyloxymethoxycarbonyl)propylamino]perhydro-1,4-thiazepin-4- yl}essigsäure
  • 74. t-Butyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat
  • 75. t-Butyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat
  • 76. t-Butyl 2-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionat
  • 133. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-2- (1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 134. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- (1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 135. α-[6-1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- (1-naphthyl]-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 136. α-[6-(1-Isobutoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 137. α-[6-(1-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 138. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(2- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 139. α-[6-(1-Ethoxycarbcnyl-3-phenylpropylamino)-2- (2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 140. α-[6-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- (2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 141. α-[6-(1-Isobutoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 142. α-[6-(1-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 143. α-[6-(1-Carboxynonylamino)-2-(1-naphthyl)-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 144. α-[6-(1-Ethoxycarbonylnonylamino)-2-(1- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 145. α-[6-(1-Carboxy-3-methylbutylamino)-2-(1- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 146. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-methylbutylamino)-2- (1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 147. α-[6-(1-Carboxy-3-cyclohexylpropylamino)- 2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure
  • 148. α-[6-(3-Cyclohexyl-1-ethoxycarbonylpropylamino)- 2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 149. α-{6-(1-Carboxy-3-(2-indanyl)propylamino]- 2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 150. α-{6-[1-Ethoxycarbonyl-3-(2-indanyl)propylamino]-2-(1-naphhyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 151. 2-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- (1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsäure
  • 152. α-[6-(1-Ethoxycarbonylnonylamino)-2-(2- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 153. α-(6-(1-Ethoxycarbonyl-3-methylbutylamino)-2- (2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 154. α-[6-(3-Cyclohexyl-1-ethoxycarbonylpropylamino)- 2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 155. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-2-phenylethylamino)-2- (2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 156. α-{6-[1-Ethoxycarbonyl-3-(2-indanyl)propylamino]-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 157. Pivaloyloxymethyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl- 3-Phenylpropylamino)-2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]acetat
  • 158. Pivaloyloxymethyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]acetat
  • 159. 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat
  • 160. 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat
  • 161. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl α-[6- (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(1-naphthyl)- 5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat
  • 162. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl α-[6- (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)- 5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat
  • 163. t-Butyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]acetat
  • 164. t-Butyl α-[6-(1-ethoxycarbcnyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]acetat
  • 165. α-{2-(1-Naphthyl)-5-oxo-6-[3- phenyl-1-(pivaloyloxymethoxycarbonyl)propylamino]perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 166. α-{2-(2-Naphthyl)-5-oxo-6-[3-phenyl- 1-(pivaloyloxymethoxycarbonyl)propylamino]perhydro-1,4- thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 167. α-{6-[1-(1-Ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino]-2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 168. α-{6-[1-(1-Ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino]-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure
  • 169. 3-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- (1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsäure
  • 170. 3-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- (2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsäure
  • 171. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3- methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 172. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-3- methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 173. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3- isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 174. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-3- isopropy1-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 175. α-[3-sec-Butyl-6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 176. α-[3-sec-Butyl-6-(1-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 177. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 178. α-[6-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 179. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-2-methyl- 5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 180. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 181. α-[6-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 182. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-2- isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 183. α-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-isobutyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 184. α-[6-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-isobutyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 185. α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-2-isobutyl- 5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 186. α-[6-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5- oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 187. α-[6-(1-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 188. α-[6-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 189. α-[6-(1-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 192. α-[6-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3- methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 193. α-[6-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3- isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 194. α-[6-(1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3- sec-butyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 195. α-[6-(1-Butoxycaronyl-3-phenylpropylamino)- 3-isobutyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure
  • 202. t-Butyl α-[6-(1-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4- yl]acetat
  • 203. t-Butyl α-[6-(1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4- yl]acetat
  • 206. t-Butyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4- yl]acetat
  • 207. t-Butyl α-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4- yl]acetat
  • 208. t-Butyl α-[3-benzyl-6-(1-ethoxycarbonyl-3- phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4- yl]acetat.
  • Unter den vorstehend aufgelisteten Verbindungen werden im Hinblick auf ihre biologische Aktivität die Verbindungen Nr. 11, 12, 27, 28, 29, 30, 133, 134, 138, 139, 173, 174, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 188, 193, 194 und 195 bevorzugt. Die Verbindungen Nr. 74, 75, 76, 163, 164, 202, 203 und 206 bis einschließlich 208 sind von besonderem Wert bei der Synthese von anderen Verbindungen mit stärkerer biologischer Aktivität.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zahlreiche asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und somit in Form zahlreicher Stereoisomerer existieren, weshalb von der vorliegenden Erfindung sowohl die einzelnen isolierten Isomeren als auch Gemische hievon umfaßt werden. In allen erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden Kohlenstoffatome asymmetrisch: das Kohlenstoffatom, an welches die von R¹-A- gebildete Gruppe gebunden ist- das Kohlenstoffatom in 6-Stellung des Thiazepinringes; und eines oder beide der in 2-Stellung und 3-Stellung des Thiazepinringes stehenden Kohlenstoffatome. Zusätzlich können in Abhängigkeit von der Art der substituierenden Gruppen in erfindungsgemäßen Verbindungen auch andere Kohlenstoffatome asymmetrisch sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren hergestellt werden, die sodann nach üblichen Methoden aufgespalten werden., es ist jedoch auch möglich diese Verbindungen durch stereospezifische Synthesen herzustellen, welche dem Fachmann durchwegs bekannt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (II):
  • (in welcher R², R&sup4;, R&sup7;, B und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel (III)
  • (in welcher R¹, R&sup6; und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt) kondensiert wird oder daß die zuvor erwähnte Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • (in welcher R¹, R&sup6; und A die oben angegebene Bedeutung besitzen) reduktiv kondensiert wird.
  • Falls in der Verbindung der Formel (III) X für ein Halogenatom steht, handelt es sich vorzugsweise um ein Chlor- Brom- oder Jodatom, wogegen im Falle einer für X stehenden Sulfonyloxygruppe es sich vorzugsweise um eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxygruppe, Äthansulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe oder um eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Sulfonyloxygruppe wie eine Benzolsulfonyloxygruppe oder p-Toluolsulfonyloxygruppe handelt, wobei, im Falle von substituierten Gruppen die Substituenten aus der oben angegebenen Gruppe von Substituenten (a) ausgewählt sind.
  • Die Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und einer Base vorgenommen. Die Art des Lösungsmittels ist nicht von besonderer Bedeutung, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind unter anderen aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Benzol, aliphatische oder aromatische, vorzugsweise aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Äthylacetat, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. Auch hinsichtlich der Art der verwendeten Base bestehen keine besonderen Beschränkungen, soferne sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele für geeignete Basen sind unter anderen Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid oder organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Tetraäthylammoniumhydroxid. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung als Zweiphasenreaktion unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel für eine Phase und eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (wie Methylenchlorid oder Chloroform) für die andere Phase durchgeführt werden, wobei in diesem Falle ein Phasentransferkatalysator (wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriäthylammoniumjodid) verwendet werden sollte und die Base eine relativ starke Base wie ein Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid sein kann.
  • Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, weshalb die jeweils gewählte Arbeitstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht von wesentlicher Bedeutung ist und es im allgemeinen als zweckmäßig angesehen wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 120ºC vorzunehmen. Die erforderliche Umsetzungsdauer schwankt in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art des Lösungsmittels, der Base und der Reaktionsteilnehmer, und in Abhängigkeit von der Umsetzungstemperatur, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 1 h bis 3 d.
  • Nach abgeschlossener Umsetzung kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise erhalten werden. Eine geeignete Abtrennmethode besteht beispielsweise darin dem Reaktionsgemisch ein organisches Lösungsmittel wie Äthylacetat zuzusetzen, die organische Schicht mit Wasser zu waschen und dann zu trocknen und dann das Lösungsmittel abzudestillieren, womit die gewünschte Verbindung erhalten wird. Erforderlichenfalls kann diese Verbindung nach verschiedenen üblichen Methoden wie Umkristallisieren und/oder Chromatographieren, insbesondere durch Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (IV) verläuft unter den Bedingungen einer reduzierenden Kondensation. Reduzierende Bedingungen können in verschiedenster Weise aufrechterhalten werden, indem beispielsweise eine katalytische Reduktion unter Verwendung eines Metalls wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Rhodium, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trägers, in Anwesenheit von Wasserstoff durchgeführt wird, die Reduktion mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid vorgenommen wird, mittels eines aktiven Metalls wie Natrium oder Magnesium zusammen mit einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol reduziert wird oder die Reduktion mittels eines Metalls wie Eisen oder Zink und einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure durchgeführt wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Art nicht von wesentlicher Bedeutung ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt (obzwar es daran teilnehmen kann). Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Wasser und verschiedene organische Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester wie Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und organische Säuren wie Essigsäure. Es ist darauf hinzuweisen, daß gewisse im vorigen Zusammenhang als starke Lösungsmittel bezeichnete Verbindungen auch als Teil des oben beschriebenen Reduktionssystems dienen können und in diesem Falle die gleiche Verbindung gewünschtenfalls als Reaktionsteilnehmer und als Lösungsmittel dienen kann.
  • Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von beispielsweise -20ºC bis +100ºC ab, obzwar die jeweils gewählte Arbeitstemperatur von mehreren Faktoren abhängt, von welchen der wichtigste die Natur des angewendeten reduzierenden Systems ist. Die Umsetzung kann unter Atmosphärendruck vorgenommen werden, obzwar es in einigen Fällen erwünscht sein mag die Umsetzung unter erhöhtem Druck oder unter verringertem Druck vorzunehmen.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) sind die medizinisch wichtigsten Verbindungen die Monoestermonocarbonsäuren, in denen R&sup6; einen Esterrest und R&sup7; ein Wasserstoffatom bedeuten, und die Dicarbonsäuren, in denen beide R&sup6; und R&sup7; Wasserstoffatome bedeuten, sowie die Salze dieser Säuren. Die Monoestermonocarbonsäuren können durch selektives Abspalten des durch R&sup7; dargestellten Esterrests aus einer Diesterverbindung hergestellt werden, in der beide R&sup6; und R&sup7; Esterreste bedeuten. Gemäß einer Alternative kann sie durch reduktive Kondensation einer Aminosäure der Formel (II), in der R&sup7; ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Ketoester der Formel (IV) hergestellt werdend worin R&sup6; einen Esterrest bedeutet.
  • Eine Dicarbonsäure der Formel (I) mit der Bedeutung eines Wasserstoffatoms für jeden der Reste R&sup6; und R&sup7; kann auch durch Hydrolysieren eines Diesters oder eines Monoesters der Formel (I) (worin R&sup6; und R&sup7; Esterreste darstellen oder R&sup6; einen Esterrest und R&sup7; ein Wasserstoffatom bedeutet) mittels einer Säure oder Base hergestellt werden, kann aber auch dadurch hergestellt werden, daß die Estergruppe oder die Estergruppen des Diesters oder des Monoesters reduzierend abgespalten werden. Die eingehaltenen Umsetzungsbedingungen sind die gleichen wie sie später für das Abspalten einer in der Verbindung der Formel (VII) für R¹² stehenden Schutzgruppe für eine Carboxygruppe beschrieben werden.
  • Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (I) mit der Bedeutung von 0 für n in einer später noch im einzelnen beschriebenen Weise durch Oxydieren in eine entsprechende Verbindung mit der Bedeutung von 1 oder 2 für n übergeführt werden.
  • Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Ausgangsstoffe können in verschiedener Weise hergestellt werden. Beispielsweise können jene Verbindungen der Formel (II) mit der Bedeutung von o für n, also Verbindungen der Formel (IIa):
  • (worin R²-R&sup4;, B und R&sup7; die oben angegebene Bedeutung besitzen) nach dem im folgenden Reaktionsschema veranschaulichten Verfahren hergestellt werden.
  • In den obigen Formeln haben R² bis R&sup4;, R&sup7; und B die vorstehende Definition. R¹&sup0;, R¹¹, R¹³ und R¹&sup4; sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe (wobei R¹&sup0; und R¹¹ vorzugsweise verschieden von R¹³ und R¹&sup4; sind) und R¹² bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe.
  • Die Art der von R¹² gebildeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist für die vorliegende Erfindung nicht von besonderer Bedeutung, weil sie lediglich dazu dient die Carboxygruppe an einer Teilnahme bei der Umsetzung gemäß Stufe A1 zu schützen und in Stufe A2 sofort wieder abgespalten wird. Dementsprechend kann bei dieser Art der Umsetzung irgendeine auf dem Fachgebiet bekannte Schutzgruppe, in der Regel ein Esterrest, verwendet werden. Beispiele hiefür sind unter anderen die Methylgruppe und substituierte Methylgruppen wie die Methyl-, Allyl-, Methoxymethyl-, Methylthiomethyl-, 2-Methoxyäthoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl- oder Phthalimidomethylgruppe, andere Niederalkylgruppen (z. B. C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen und vorzugsweise C&sub2;-C&sub4;-Alkylgruppen), welche substituiert oder unsubstituiert sind, z. B. die Äthyl-, 2,2, 2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Trimethylsilyläthyl-, 2-(p-Toluolsulfonyl)äthyl- oder t-Butylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppen wie z. B. die Benzyl-, Benzhydryl-(i.e. Diphenylmethyl)-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe oder Silylgruppen, vorzugsweise Trialkylsilylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen für jeden Alkylteil wie dies beispielsweise für die Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe gilt. Es soll jedoch darauf hingewiesen werden, daß diese Gruppen lediglich als Beispiele genannt worden sind und keine Beschränkung der Art der Schutzgruppe für eine Carboxygruppe beabsichtigt ist, soferne diese Gruppe in der Lage ist eine Schutzfunktion auszuüben.
  • In ähnlicher Weise ist auch die Art der von R¹&sup0;, R¹¹, R¹³ oder R¹&sup4; gebildeten Schutzgruppen für Aminogruppen nicht von wesentlicher Bedeutung, da diese Gruppen in einzelnen Stufen des Reaktionsschemas lediglich die Teilnahme der durch diese Gruppen geschützten Aminogruppen an der in Frage kommenden Umsetzung verhindern sollen und entweder in Stufe A2 oder bin Stufe A5 abgespalten werden und damit nicht im Endprodukt, dem Ausgangsstoff der Formel (IIa), dieses Reaktionsschemas aufscheinen. Dementsprechend haben diese Schutzgruppen keinen Einfluß auf die Natur des Endproduktes, weshalb sie lediglich im Hinblick auf ihre Schutzfunktion ausgewählt werden können. Beispiele für solche Schutzgruppen sind unter anderen Alkoxycarbonylgruppen mit einem vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden und gegebenenfalls substituierten [Beispiele für Substituenten sind irgendwelche der oben unter den Substituenten (a) oder unter den Substituenten (b) angegebene Gruppen und Atome und auch niedere Alkylidengruppen, z. B. 1,4-Alkylidengruppen] Alkoxyteil wie die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Jodäthoxycarbonyl-, Trimethylsilyläthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, Alkansulfonylalkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder aromatische Sulfonylalkoxycarbonylgruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;- und vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe als Alkylteil, wobei der Arylteil unsubstituiert oder zumindest einen der zuvor unter den Substituenten (a) angegebenen Substituenten aufweisen kann, wie dies beispielsweise für die 2-Methansulfonyläthoxycarbonyl oder 2-(p-Toluolsulfonyl)äthoxycarbonylgruppe gilt, aliphatische C&sub1;-C&sub7;-Acylgruppen oder carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen mit 6 bis 10 C-Atomen im Arylteil und gegebenenfalls zumindest einem der oben unter (a) angegebenen Substituenten wie beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Chloracetyl- oder Trifluoracetylgruppe, cyclische Diacylgruppen wie die Phthaloyl- oder 2,3-Diphenylmalonylgruppe, substituierte Methylgruppen wie die Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Benzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl- oder Tritylgruppe, Alkyliden- oder Aralkylidengruppen wie die Propyliden-, Benzyliden- oder Salicylidengruppe, Acylvinylgruppen wie die 2-Acetyl-1-methylvinyl- oder 2-Benzoyl-1-methylvinylgruppe und Silylgruppen, insbesondere Trialkylsilylgruppen mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil wie dies bei der Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe der Fall ist. Es muß jedoch festgestellt werden, daß diese Gruppen lediglich als Beispiele gebracht sind und die Art der Gruppe nicht wesentlich ist, soferne sie die erforderliche Schutzfunktion ausübt.
  • Die Verbindung der Formel (V) ist ein Cysteinderivat, dessen Umsetzung mit der Verbindung der Formel (VI) im Zuge der Stufe A1 vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und einer Base vorgenommen wird. Die Art des Lösungsmittels ist nicht von besonderer Bedeutung, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt,und auch die Art der Base ist nicht von wesentlicher Bedeutung. Die Reaktionsteilnehmer und Reaktionsbedingungen wie das Lösungsmittel, die Base, die Umsetzungstemperatur und die Umsetzungsdauer und auch die Methoden zum Abtrennen und Reinigen des Reaktionsproduktes sind jenen ähnlich, wie sie im Zusammenhang mit der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) beschrieben worden sind.
  • In Stufe A2 wird die von R¹² gebildete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe und auch jede der von R¹³ und R¹&sup4; gebildete Schutzgruppe für eine Aminogruppe nach in der chemischen Synthese gut bekannten üblichen Methoden abgespalten, wobei, abgesehen von einem einzigen Umstand, die zum Abspalten dieser Gruppen angewendete Reaktion für das erfindungsgemäße Verfahren nicht wesentlich ist. Es ist jedoch erforderlich, daß die Abspaltreaktion keinen Einfluß auf die Schutzgruppen für Aminogruppen bildenden Reste R¹&sup0; und R¹¹ im Systemteil des Moleküls der Verbindung der Formel (VII) hat. Die für die Abspaltung gewählte Umsetzung oder gewählten Umsetzungen hängen naturgemäß von der genauen Natur der von R¹² gebildeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe und der für R¹³ und R¹&sup4; stehenden Schutzgruppen für Aminogruppen ab, wobei beispielsweise folgendes zu berücksichtigen ist.
  • Falls R¹² eine Alkylgruppe wie eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, kann von der Verbindung die Schutzgruppe durch Hydrolyse mittels Alkalien, vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid abgespalten werden,
  • falls R¹² eine beispielsweise von einer Methoxymethyl-, Methoxyäthoxymethyl-, t-Butyl-, Benzhydryl-, p-Methoxybenzyl-, Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe gebildete Schutzgruppe darstellt, kann die Schutzgruppe von der Verbindung durch Umsetzen derselben mit-einer Säure oder einer Lewis-Säure wie Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Aluminiumchlorid abgespalten werden und auch wenn R¹³ und/oder R¹&sup4; eine beispielsweise von einer t-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Trityl- oder t-Butyldimethylsilyläthoxycarbonylgruppe gebildete Schutzgruppe ist, kann diese in ähnlicher Weise im Zuge einer Umsetzung der Verbindung mit einer Säure oder Lewis-Säure abgespalten werden,
  • falls R¹² eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe oder eine ähnliche Gruppe und/oder R¹³ oder R¹&sup4; eine Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe bedeutet, kann die Schutzgruppe von der Verbindung unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, z. B. gegebenenfalls auf einem Träger wie Kohle abgeschiedenen Palladium, durch katalytische Reduktion abgespalten werden,
  • falls R¹² eine 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl- oder p-Bromphenacyl- oder eine ähnliche Gruppe darstellt und/oder R¹³ oder R¹&sup4; eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe darstellt, kann die Schutzgruppe von der Verbindung durch Reduktion mit einem Gemisch aus einem Metallpulver (z. B. Zinkpulver) und einer Säure (z. B. Essigsäure oder Salzsäure) abgespalten werden,
  • falls R¹² eine Allylgruppe oder eine ähnliche Gruppe darstellt und/oder R¹³ oder R¹&sup4; eine Allyloxycarbonylgruppe bedeutet, kann die Schutzgruppe durch eine katalytische Reaktion, beispielsweise unter Verwendung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O), abgespalten werden oder,
  • falls R¹³ oder R¹&sup4; eine Phthaloylgruppe oder eine ähnliche Gruppe darstellt, kann die Schutzgruppe von der Verbindung mittels Hydrazin oder eines Hydrazinderivats, vorzugsweise eines Alkylhydrazins, wie Hydrazin oder Methylhydrazin abgespalten werden.
  • Beim Abspalten der Schutzgruppen im Zuge der Stufe A2 wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet, dessen Natur an sich nicht wesentlich ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Das optimale Lösungsmittel hängt naturgemäß von den jeweils gewählten Umsetzungsbedingungen ab, wobei es für den Fachmann naheliegend ist, daß in einigen Fällen das Lösungsmittel an der zum Abspalten der Schutzgruppe führenden Reaktion teilnehmen kann. Geeignete Lösungsmittel können, allgemein gesagt, aus der von Wasser, Säuren, vorzugsweise Carbonsäuren, und insbesondere aliphatischen Carbonsäuren wie Essigsäure oder Ameisensäure, Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol, Ketonen wie Aceton, Halogenkohlenwasserstoffen und vorzugsweise aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform und Kohlenwasserstoffen, welche aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe sein können und vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe sind, wie Benzol oder Toluol, gebildeten Gruppe ausgewählt werden. Diese Umsetzungen laufen innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von beispielsweise -10ºC bis +100ºC ab, wobei im allgemeinen die eingehaltene Umsetzungsdauer von der Art der zum Abspalten der Schutzgruppe verwendeten Reaktion und anderen Umsetzungsbedingungen, einschließlich der Umsetzungstemperatur, abhängt; in einem Extremfall kann eine rasche Umsetzung vielleicht innerhalb etwa 30 min abgeschlossen sein, wogegen es im anderen Extremfall ratsam sein mag die Umsetzung während eines ganzen Tages oder einer ganzen Nacht ablaufen zu lassen, was jedoch in das Können und Wissen des Laboratoriumstechnikers fällt.
  • Selbstverständlich kann das Abspalten von Schutzgruppen für Aminogruppen und von Schutzgruppen für Carboxygruppen in beliebiger Reihenfolge oder (unter der Voraussetzung einer geeignet gewählten Abspaltreaktion für die jeweils vorliegenden Schutzgruppen) gleichzeitig vorgenommen werden, wobei in ähnlicher aber nicht bevorzugten Weise im Falle von verschiedenartigen Schutzgruppen R¹³ und R¹&sup4; für die Aminogruppen diese aufeinanderfolgend oder gleichzeitig abgespalten werden können. Im allgemeinen wird jedoch die von R¹² gebildete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe zuerst abgespalten, worauf die Schutzgruppen R¹³ und/oder R¹&sup4; abgespalten werden oder es werden zuerst die von R¹³ und/oder R¹&sup4; gebildeten Schutzgruppen für Aminogruppen zuerst abgespalten, worauf die von R¹² gebildete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe abgespalten wird oder es werden alle Schutzgruppen R¹² und R¹³ und/oder R¹&sup4; gemeinsam abgespalten. Wenn beispielsweise R¹² eine t-Butylgruppe, R¹³ eine t-Butoxycarbonylgruppe und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die Verbindung der Formel (VIII) in einer einzigen Stufe durch Abspalten der Schutzgruppe mittels einer Säure erhalten werden. In ähnlicher Weise kann, falls R¹² eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, R¹³ eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbindung der Formel (VIII) in einer einzigen Stufe durch abspalten der Schutzgruppe mit einer Kombination aus Zinkpulver und einer Säure erhalten werden.
  • Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel (VIII) nach verschiedenen üblichen Methoden, beispielsweise durch isoelektrisches Fällen, Umkristallisieren oder durch verschiedene Chromatographierverfahren wie Säulenchromatographie, gereinigt werden, jedoch kann das bei dieser Umsetzung erhaltene Rohprodukt ohne besondere Reinigung unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt werden.
  • In Stufe A3 wird die Verbindung der Formel (VIII) durch Kondensieren der freien Aminogruppe mit der freien Carboxygruppe unter Ausbildung einer Amidbindung zu einem Perhydrothiazepinderivat (IX) cyclisiert, wie dies auf dem Gebiet der Peptidchemie gut bekannt ist. Die Umsetzung kann im allgemeinen so vorgenommen werden, daß die Verbindung der Formel (VIII) mit einem Dehydratisierungsmittel wie N,N,-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid, Diäthylcyanophosphat oder Phosphorpentachlorid in Berührung gebracht wird. Falls als Dehydratisierungsmittel eine Verbindung vom Carbodiimidtyp verwendet wird, kann die Umsetzung beschleunigt werden, wenn die Umsetzung in Anwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder einer ähnlichen Verbindung vorgenommen wird. Es kann auch von Vorteil sein die Umsetzung in Anwesenheit einer Base vorzunehmen, welche eine organische Base wie Pyridin, Picolin, Triäthylamin oder N-Methylmorpholin oder eine anorganische Base wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat sein kann. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Art nicht von besonderer Bedeutung ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Amide wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylacetamid, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe und vorzugsweise aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester wie Äthylacetat oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Gelegentlich kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in Form von Kristallen isoliert werden, wogegen in anderen Fällen andere Abtrennmethoden (wie die an anderen Stellen der Beschreibung beschriebenen Methoden) angewendet werden können, wobei gewünschtenfalls das Produkt nach verschiedenen üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographieren und insbesondere Säulenchromatographie, gereinigt werden kann.
  • In Stufe A4 des Reaktionsschemas kann die Verbindung der Formel (X) durch N-Alkylieren der Verbindung der Formel (IX) mittels einer Verbindung der Formel (XI)
  • X-B-COOR&sup7; (XI)
  • [in welcher B und R&sup7; die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, wofür Beispiele in Zusammenhang mit dem in der Verbindung der Formel (III) für ein Atom oder eine Gruppe stehenden Rest X gebracht worden sind, vorzugsweise ein Bromatom darstellt] hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und einer Base vorgenommen. Die Art des verwendeten Lösungsmittels ist nicht von besonderer Bedeutung, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Benzol, aromatische oder, vorzugsweise, aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Äthylacetat, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. Die Art der Base ist ebenfalls nicht von wesentlicher Bedeutung und Beispiele hiefür sind unter anderen Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkyl-alkalimetallverbindungen wie Butyllithium, Alkalimetallamide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder organische Amine wie Triäthylamin, Triäthylendiamin, 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-non-5-en oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
  • Gewünschtenfalls kann diese Umsetzung als Zweiphasenreaktion unter Verwendung von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels als Reaktionsmedium vorgenommen werden, wobei als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel unter anderen Methylenchlorid und Chloroform geeignet sind. Im Falle einer Zweiphasenreaktion kann ein Phasentransferkatalysator wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriäthylammoniumjodid verwendet werden und die Base eine relativ starke Base wie ein Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, sein. Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von beispielsweise -20ºC bis +100ºC ab. Die erforderliche Umsetzungsdauer schwankt in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren einschließlich der Umsetzungstemperatur und auch der Art des Lösungsmittels, der Base und der Reaktionsteilnehmer beträchtlich, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 30 min bis 24 h.
  • Nach abgeschlossener Umsetzung kann die, gewünschte Verbindung der Formel (X) in üblicher Weise abgetrennt werden. Eine geeignete Abtrennmethode besteht beispielsweise darin dem Reaktionsgemisch ein organisches Lösungsmittel wie Äthylacetat zuzusetzen, die organische Schicht mit Wasser zu waschen und dann zu trocknen und schließlich das Lösungsmittel abzudestillieren, womit die gewünschte Verbindung erhalten wird. Erforderlichenfalls kann diese Verbindung in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren, oder nach verschiedenen Chromatographiermethoden wie ins besondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • In Stufe A 5 wird die Verbindung der Formel (X) durch Abspalten der Schutzgruppe von der in 6-Stellung des Thiazepinringes stehenden Aminogruppe in eine Verbindung der Formel (IIa) übergeführt. Die in Frage kommenden Umsetzungen sind ähnlich den zum Abspalten der von R¹³ und R¹&sup4; gebildeten Schutzgruppen für Aminogruppen aus der Verbindung der Formel (VII) im Zuge der Stufe A2 und,können in Abhängigkeit von den jeweils gewählten Schutzgruppen für Aminogruppen oder auch nur einer solcher Gruppe unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen Reagenzien durchgeführt werden, wie sie für Stufe A2 im einzelnen beschrieben worden sind. Im Anschluß an die Umsetzung kann das Reaktionsprodukt vom Reaktionsgemisch in der für Stufe A2 beschriebenen Weise abgetrennt und anschließend erforderlichenfalls nach üblichen Methoden wie Umkristallisieren und/oder nach einer der verschiedenen Chromatographiermethoden, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) mit der Bedeutung von oder 2 für n, also Verbindungen der Formel (IIb), können in der durch das folgende Reaktionsschema erläuterten Weise hergestellt werden.
  • In den obigen Formeln besitzen R², R&sup4;, B und R&sup7; die oben angegebene Bedeutung und in die Bedeutung von 1 oder 2.
  • In Stufe B1 oder B3 dieses Reaktionsschemas wird die gemäß den obigen Stufen A3 oder A4 hergestellte Verbindung der Formel (IX) oder (X) zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (XI) bzw. (XII) oxydiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Natur nicht wesentlich ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Wasser, Säuren und vorzugsweise Carbonsäuren und insbesondere aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure oder Ameisensäure, Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Halogenkohlenwasserstoffe und insbesondere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform oder Kohlenwasserstoffe und insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Für die Oxydationsreaktion kann jedes für das Oxydieren von Sulfiden zu Sulfoxiden (m=1) oder Sulfonen (m=2) bekannte Oxydationsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind unter anderen organische Oxydationsmittel wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure und anorganische Oxydationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Ozon oder verschiedene Perjodate. Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von beispielsweise -80ºC bis +100ºC ab, wobei die erforderliche Umsetzungsdauer in Abhängigkeit von der Art der Reaktionsteilnehmer, von den Umsetzungsbedingungen (insbesondere der Umsetzungstemperatur) und dem gewünschten Produkt Schwankungen unterliegt. Durch Auswahl von Art und Menge des Oxydationsmittels, der Umsetzungstemperatur und der Umsetzungsdauer ist es möglich wahlweise ein Sulfoxid [eine Verbindung der Formel (IIb) worin m gleich ist 1] oder ein Sulfon [eine Verbindung der Formel (II), worin m gleich ist 2] herzustellen.
  • Nach der Umsetzung kann überschüssiges Oxydationsmittel erforderlichenfalls durch Behandlung mit Dimethylsulfid, mit einer wässerigen Lösung von Natriumthiosulfat oder mit einer wässerigen Lösung von Natriumsulfit entfernt werden. Das Oxydationsprodukt, die Verbindung der Formel (XI) oder (XII), kann dann aus dem Reaktionsgemisch durch Extrahieren mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Waschen und Trocknen des Extrakts und abschließendes Abdestillieren des organischen Lösungsmittels vom Extrakt abgetrennt werden.
  • In Stufe B2 wird die Verbindung der Formel (XI) in der gleichen Weise wie in Stufe A4 unter Verwendung der gleichen Reaktionsteilnehmer und Umsetzungsbedingungen N-alkyliert. Die das Produkt aus Stufe B2 oder Stufe B3 darstellende Verbindung der Formel (XII) wird dann in der im einzelnen in Stufe A5 beschriebenen Weise unter Verwendung der gleichen Reagenzien und Umsetzungsbedingungen von ihren Schutzgruppen befreit.
  • Verbindungen der Formel (Ib):
  • (worin R¹ bis R&sup7;, B und in wie oben definiert sind und A, eine direkte Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder eine Oxymethylgruppe, d. h. irgendeine der Bindungen oder Gruppen, die durch A dargestellt sind, mit Ausnahme der Thiomethylgruppe bedeutet) können durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (Ic) hergestellt werden.
  • (worin R¹ bis R&sup7;, B und A' wie oben definiert sind).
  • Die Reaktionsbedingungen können genau die gleichen sein, wie sie vorher für Stufen B1 und B3 beschrieben wurden, wobei auch die gleichen Reagenzien angewendet werden können.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren werden normalerweise Gemische aus optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet, selbst wenn als Ausgangsmaterialien isolierte optische Isomere eingesetzt werden, da die betreffenden Reaktionen die Verbindungen racemisieren. Bei Anwendung alternativer stereospezifischer Reaktionen ist es jedoch möglich, spezifische Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten. So führt beispielsweise bei den Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (IIa) die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) unter Bildung der Formel (VII) zur Racemisierung des Kohlenstoffatoms mit dem das Stickstoffatom des Cysteins verknüpft ist, was von den durch R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² dargestellten Gruppen und der verwendeten Base abhängt, insbesondere dann, wenn R¹² in der Verbindung der Formel (V) einen Esterrest darstellt. Wenn jedoch anstelle der Verwendung der Verbindung der Formel (VI) zur Reaktion mit der Verbindung der Formel (V) eine Verbindung der Formel (XX) eingesetzt wird
  • (in der R² wie oben definiert ist) und mit einer Verbindung der Formel (V), in der R¹² typischerweise ein Wasserstoffatom darstellt unter milden Bedingungen umgesetzt wird, so verbleibt in der resultierenden Verbindung der Formel (XXI)
  • (in der R², R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² wie oben definiert sind) ein optisch aktives, nicht racemisiertes Kohlenstoffatom an der mit einem Stern markierten Stelle). Diese Verbindung der Formel XXI kann dann durch übliche Methoden (die zur Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen gut bekannt sind) reduziert werden, wobei eine Verbindung der Formel (VII) erhalten wird, in der alle Reste R&sup4;, R¹³ und R¹&sup4; Wasserstoffatome bedeuten. Diese Verbindung kann dann anschließend den bereits, vorher beschriebenen Stufen A2-A5 unterworfen werden.
  • In jedem Falle können in irgendeiner Stufe während der Herstellung des Endproduktes der Formel (I) oder des Ausgangsstoffes der Formel (II) anfallende Gemische von optischen Isomeren gewünschtenfalls durch übliche Aufspaltmethoden, beispielsweise durch Herstellung von Salzen mit optisch aktiven Basen wie Cinchonin, Cinchonidin, Chinin oder Chinidin oder mit optisch aktiven organischen Säuren wie 1-Kampfersulfonsäure oder d-Kampfersulfonsäure aufgespalten werden. Gemische von optischen Isomeren können auch auf andere bekannte Weise, einschließlich verschiedener Chromatographiermethoden, fraktionierendes Kristallisieren usw., aufgespalten werden.
  • Wie oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit die Aktivität von ACE, dem Angiotensin I in Angiotensin II überführenden Enzym, zu inhibieren und auch Bradykinin zu inaktivieren. Die physiologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch bewertet werden, daß die die Aktivität von ACE in vitro um 50% inhibierende Konzentration (IC&sub5;&sub0;) der Prüfverbindung, beispielsweise nach der Methode von D.W. Cushman et al [Biochemical Pharmachology, 20, 1637 (1971)], bestimmt wird. Hierbei werden Lösungen von aus Kaninchenlungen extrahiertem ACE und, als Substrat, Hippurylhistidylleucin, welchem die Prüfverbindung in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt worden war, einer Natriumchlorid enthaltenden Boratpufferlösung zugesetzt, worauf der pH-Wert auf 8,3 eingestellt wurde. Die enzymatische Reaktion wurde bei 37ºC während 30 min ablaufen gelassen und dann durch Zusetzen von wässeriger 1n-Salzsäure abgebrochen. Die bei dieser Reaktion gebildete Hippursäure wurde mit Äthylacetat extrahiert, worauf das Lösungsmittel vom Extrakt abdestilliert wurde. Die als Rückstand verbliebene Hippursäure wurde in Wasser gelöst. Die Menge an Hippursäure in der erhaltenen wässerigen Lösung wurde durch die Ultraviolettabsorption bei 228 nm bestimmt. Die erhaltenen Meßwerte wurden graphisch aufgetragen und ergaben eine Kurve, welche den Zusammenhang zwischen der Menge an entstandener Hippursäure und der Konzentration der Prüfverbindung zeigte. Der IC&sub5;&sub0;-Wert kann dadurch erhalten werden, daß von dieser Kurve jene Konzentration an Prüfverbindung abgelesen wird, welche die Menge an entstandener Hippursäure auf die Hälfte jener Menge verringerte, die bei Fehlen einer Prüfverbindung auftrat. Die für verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen nach diesem Verfahren ermittelten IC&sub5;&sub0;-Werte sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Die geprüften Verbindungen waren folgende:
  • A: α-{6(R)-[1( )-Carboxy-3-phenylpropylamino]-5- oxo-3( )-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Produkt des Beispiels 6);
  • B: α-{6( )-[1-( )-Carboxy-3-phenylpropylamino]- 3( )-isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Produkt des Beispiels 29);
  • C: α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5- oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Produkt des Beispiels 13);
  • H: α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)- 2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Produkt des Beispiels 38);
  • I: α-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(2- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Produkt des Beispiels 41);
  • J: α-{6( )-[1( )-Carboxy-3-phenylpropylamino]- 3( )-methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Produkt des Beispiels 32);
  • K: α-{3( )-Benzyl-6( )-[1( )-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Produkt des Beispiels 35).
    • Tabelle
  • Testverbindung IC&sub5;&sub0; (Mol/l) A 1.1 · 10&supmin;&sup9;
  • B 1.6 · 10&supmin;&sup9;
  • C 2.4 · 10&supmin;&sup9;
  • H 1.6 · 10&supmin;&sup9;
  • I 2.0 · 10&supmin;&sup9;
  • J 3.0 · 10&supmin;&sup9;
  • K 1.3 · 10&supmin;&sup9;
  • Wie den in der obigen Tabelle gebrachten Ergebnissen klar zu entnehmen ist, inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Aktivität von ACE bei sehr niedrigen Konzentrationen, weshalb diese Verbindungen als diagnostische, vorbeugende und therapeutische Mittel für an überhöhtem Blutdruck leidende Patienten brauchbar sind; Salze dieser Verbindungen werden eine ähnliche Wirkung zeigen.
  • Bei der praktischen therapeutischen Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese vorzugsweise zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Vehikeln oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Die Verbindungen können oral oder nicht-oral, z. B. parenteral durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion) verabreicht werden, wobei die Verabreichungsform naturgemäß durch den beabsichtigten Verabreichungsweg bestimmt wird. Bei oraler Verabreichung können die Verbindungen beispielsweise in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Sirups oder Elixieren verabreicht werden. Bei parenteraler Verabreichung werden die Verbindungen in Form einer geeigneten injizierbaren Mischung verabreicht, in welcher die erfindungsgemäße Verbindung in einem pyrogenfreien injizierbaren Medium gelöst oder suspendiert ist. Die zu verabreichende Dösis hängt
  • von Art und Schwere der Störung aber auch vom Alter, Zustand und Körpergewicht des Patienten ab. Für die Therapie an einem erwachsenen Menschen beträgt die Dosis bei jeder Verabreichung vorzugsweise 0,5 bis 1000 mg, insbesondere 5 bis 100 mg bei oraler Verabreichung und vorzugsweise 0,5 bis 100 mg, insbesondere 0,5 bis 10 mg bei intravenöser Verabreichung. Täglich kann zumindest eine solche Dosis verabreicht werden, wobei vorzugsweise 1 bis 3 Dosen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in welchen die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen einschließlich Abtrennung und/oder Herstellung einzelner Isomerer beschrieben ist. Bei den in einigen dieser Beispiele angegebenen magnetischen Kernresonanzspektren steht die Abkürzung "Ph" für die Phenylgruppe. Die Werte für die optische Drehung sind durchwegs mit der D-Linie des Natriums ermittelte Werten d. h. daß alle diese Werte als [α]D angegeben sind.
    • BEISPIEL I t-Butyl-α-[6(R)-(1-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3(R)phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (Verbindung 74) 1(a) 2-(R)-t-Butoxycarbonylamino-2-phenyläthanol
  • Einer Lösung von 6 g D-(-)-α-Phenylglycinol und 6 ml Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wurden 10,5 g Di-t-Butylpyrocarbonat zugesetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur während 15 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann unter verringertem Druck eingedampft, worauf der Rückstand in Äthylacetat und Wasser gelöst wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässerigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat und einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben als Rückstand Kristalle der im Titel genannten Verbindung. Beim anschließenden Waschen der Verbindung mit geringen Mengen an Diisopropyläther und Cyclohexan wurden 9,9 g der gereinigten Verbindung mit Fp = 136 bis 138ºC erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [CDCl&sub3; + (CD&sub3;)&sub2;SO in zum Auflösen der Verbindung ausreichender Menge] δ ppm:
  • 1,36 (9H, Singulett, t-Butyl),
  • 3,6-3,75 (3H, Multiplett, CH&sub2;-OH),
  • 4,3-4,7 (1H, Multiplett, Ph-CH-N),
  • 6,34 (1H, breites Dublett, J=7Hz, NH),
  • 7,20 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • 1(b) 1-(R)-t-Butoxycarbonylamino-2-methansulfonyloxy-1-phenyläthan
  • Eine Lösung von 9,9 g 2(R)-t-butoxycarbonylamino-2- phenyläthanol [hergestellt gemäß obiger Stufe (a)] in 120 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zunächst mit 11 ml Pyridin und dann mit 6,6 ml Methansulfonylchlorid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während 15 h gerührt und dann durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat und Wasser auf genommen, worauf die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit wässeriger Kaliumhydrogensulfatlösung und mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit wurde. Der kristalline Rückstand wurde abfiltriert und lieferte beim waschen mit einer geringen Menge an Diisopropyläther und Cyclohexan 12,2 g der im Titel genannten Verbindung mit Fp = 108 bis 109ºC.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,42 (9H, Singulett, t-Butyl),
  • 2,84 (3H, Singulett, CH&sub3;SO&sub2;),
  • 4,36 (2H, Dublett, J=5Hz, C-CH&sub2;-O),
  • 4,7-5,4 (2H, Multiplett, -NH-CH-Ph),
  • 7,27 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • 1(c) Benzhydrylester von S-[2(R)-t-butoxycarbonylamino-2-phenyläthyl]-N-phthaloyl-L-cystein
  • Einer Lösung eines Gemisches aus 11,7 g L-Cystein- p-toluolsulfonat und 8,8 g N-Äthoxycarbonylphthalimid in 80 ml Dimethylformamid wurden in Stickstoffatmosphäre 7,26 g Natriumbicarbonat zugesetzt, worauf das Gemisch zunächst während 3,5 h bei 90 bis 100ºC gerührt, dann gekühlt und anschließend in einem Gemisch aus Äthylacetat und wässeriger Kaliumhydrogensulfatlösung gelöst wurde. Die wässerige Schicht wurde sodann angesäuert und anschließend die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die abgetrennte Äthylacetatschicht wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann mit 8,6 g Diphenyldiazomethan versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde während 1 h im Stickstoffstrom gerührt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 140 ml Dimethylformamid gelöst, worauf die Lösung mit 12, 2 g 2(R)-t-butoxycarbonylamino-2-methansulfonyloxy-1-phenyläthan [hergestellt gemäß obiger Stufe (b)] und 12,2 g Natriumcarbonat versetzt wurde. Das Gemisch wurde sodann während 16 h bei 70ºC im Stickstoffstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Äthylacetat und Wasser gelöst, worauf die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 1 : 4 aus Äthylacetat und Cyclohexan bestehenden Gemisches als Eluiermittel unterworfen, womit 9,9 g der im Titel genannten Verbindung in Form einer amorphen Substanz erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,34 (9H, Singulett, t-Butyl),
  • 2,88 (2E, breites Dublett, J=6Hz, S-CH&sub2;),
  • 3,28 (2H, breites Dublett, J=8Hz, S-CH&sub2;),
  • 4,6-5,5 (3H, Multiplett, NH, N-CH-CO, Ph-CH-N),
  • 6,91 (1H, Singulett, CHPh&sub2;),
  • 7,23 (10H, Singulett, (C&sub6;H&sub5;)&sub2;CH),
  • 7,28 (5H, Singulett, C&sub6;H&sub5;CH-),
  • 7,5-7,9 (4H, Multiplett, Phthaloylprotonen).
    • 1(d) S-[2(R)-Amino-2-phenäthyl]-N-phthaloyl-L- -cystein-Trifluoracetat
  • Einer Lösung von 9,9 g des Benzhydrylesters von S-[2(R)-t-Butoxycarbonylamino-2-phenyläthyl]-N-phthaloyl-L- -cystein [hergestellt gemäß obiger Stufe (c)], in 50 ml Anisol wurden unter Eiskühlung 50 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, worauf das Gemisch während 2 h bei Raumtemperatur ausreagieren gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann durch Eindampfen unter verringertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand mit Diisopropyläther versetzt und die gewünschte Verbindung durch Abfiltrieren als rohes Pulver in einer Menge von 8,6 g erhalten wurde. Diese rohe Verbindung wurde ohne Reinigung im nächsten Arbeitsgang cyclisiert.
    • 1(e) 5-Oxo-3(R)-phenyl-6(R)-phthalimidoperhydro-1,4- -thiazepin
  • Eine Lösung von 8,6 g S-[(R)-Amino-2-phenäthyl]-N- -phthaloyl-L-cystein.Trifluoracetat hergestellt gemäß obiger Stufe (d)] in 50 ml Formamid und 200 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zunächst mit 9,8 g Diphenylphosphorylazid und dann mit 6,1 ml N-Methylmorpholin versetzt, worauf das erhaltene Gemisch während 16 h gerührt wurde. Die erhaltene Lösung wurde durch Abdampfen des Methylenchlorids eingeengt, worauf die gewünschte Verbindung durch Zusetzen von 100 ml Äthylacetat und dann noch einer wässerigen Natriumchloridlösung zum Reaktionsgemisch unter Schütteln und Rühren in Form von Kristallen ausgefällt wurde. Diese Kristalle wurden abfiltriert und ergaben beim Waschen mit Wasser und einer geringen Menge an Äthylacetat 2,25 g der im Titel genannten Verbindung mit Fp = 280 bis 282ºC.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
  • 2,95 (2H, breites Dublett, J=7Hz, SCH&sub2;),
  • 3,40 (2H, breites Dublett, J=6Hz, SCH&sub2;),
  • 5,00 (1H, breites Quartett, J=7Hz, HN-CHPh),
  • 5,50 (1H, breites Triplett, J=6Hz, N-CH-CO),
  • 7,1-7,5 (5H, Multiplett, Phenylprotonen),
  • 7,7 (1H, breites Dublett, J=7Hz, NH),
  • 7,77 (4H, Singulett, Phthaloylprotonen).
    • 1(f) t-Butyl-{α-[5-oxo-3 (R)-phenyl-6 (R)-phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat}
  • Eine Lösung von 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 1,9 g 5-Oxo-3 (R)-phenyl-6(R)-phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin [hergestellt gemäß obiger Stufe (e)] in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 270 mg einer 50 gew.-%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 5 min gerührt und dann mit 1,8 g t-Butyl-bromacetat versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt und dann mit weiteren 0,2 g einer 55 gew.-%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und mit 1 g t-Butyl-bromacetat versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 h weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Äthylacetat versetzt, worauf das erhaltene Gemisch mit wässeriger Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit wurde. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 1 : 40 aus Äthylacetat und Methylenchlorid bestehenden Gemisches als Eluiermittel unterworfen und lieferte hiebei 1,65 g der im Titel genannten Verbindung in Form einer amorphen Substanz.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,32 (9H, Singulett, t-Butyl),
  • 2,8-4,0 (6H, Multiplett, CH&sub2;SCH&sub2;, NCH&sub2;CO),
  • 5,30 (1H, breites Dublett, J=8Hz, N-CH-Ph),
  • 5,72 (1H, Dublett von Dubletts, J=4 & 7,5Hz, N-CH-CO),
  • 7,30 (5H, Singulett, Phenylprotonen),
  • 7,45-7,85 (4H, Multiplett, Phthaloylprotonen).
    • 1(g) t-Butyl -{α-[6(R)-amino-5-oxo-3 (R)-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]-acetat}
  • Eine Lösung von 1,65 g t-Butyl- {α-[5-oxo-3(R)-phenyl-6(R)-phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat} [hergestellt gemäß obiger Stufe (f)] in 20 ml Methylenchlorid wurde mit 0,7 ml Methylhydrazin versetzt, worauf das Gemisch während 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das Lösungsmittel und überschüssiges Methylhydrazin wurde sodann abdestilliert, worauf der Rückstand in 10 ml Methylenchlorid und 1 ml Methanol gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge an Methylenchlorid gelöst, worauf der Niederschlag abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit einem im Volumsverhältnis von 1 : 20 aus Methanol und Methylenchlorid bestehenden Gemisch unterworfen, womit die im Titel genannte Verbindung in Form einer amorphen Substanz in einer Menge von 1,1 g erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,38 (9H, Singulett, t-Butyl),
  • 2,09 (2H, breites Singulett, NH&sub2;),
  • 2,7-3,4 (4H, Multiplett, CH&sub2;SCH&sub2;),
  • 3,64 (2H, AB-Quartett,Δδ=0,47 ppm, J=18Hz, NCH&sub2;CO),
  • 4,47 (1H, Dublett von Dubletts, J=5 & 7Hz, H&sub2;N-CH-CO),
  • 5,36 (1H, Dublett von Dubletts, J=2 &10Hz, N-CH-Ph),
  • 7,40 (5H, Singulett, Phenylprotonen)
    • 1(h) t-Butyl-{α-[6(R)-(1-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat}
  • Ein in 15 ml Dimethylformamid gelöstes Gemisch von 1,1 g t-Butyl-{&alpha;-[6(R)-amino-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat} [hergestellt gemäß obiger Stufe (g)] und 1,4 g Äthyl-2-brom-4-phenäthylbutyrat wurde mit 2,4 g Natriumcarbonat versetzt, worauf dieses Gemisch während 15 h bei 65ºC gerührt und dann in Äthylacetat und wässeriger Natriumchloridlösung gelöst wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit, worauf der erhaltene Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 1 : 9 aus Äthylacetat und Methylenchlorid bestehenden Gemisches als Eluiermittel unterworfen wurde. Aus der ersten Fraktion wurde t-Butyl-{&alpha;-< 6(R)-[1(R)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino] -5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl> acetat} als ölige Substanz mit einer Ausbeute von 0,53 g erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,25 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;),
  • 1,37 (9H, Singulett, t-Butyl),
  • 1,75-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;-CH&sub2;-S),
  • 2,5-4,4 (11H, Multiplett, PhCH&sub2;-, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, N-CH&sub2;CO)
  • 4,15 (2H, Quartett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;),
  • 5,22 (1H, breites Dublett, J=8,5Hz, N-CH-Ph),
  • 7,23 (5H, Singulett, Phenylprotonen),
  • 7,31 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
  • Aus der folgenden Fraktion wurden 0,60 g t-Butyl-{&alpha;-< 6(R)-[1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5- -oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl> -acetat} als ölige Substanz erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm:
  • 1,27 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;),
  • 1,36 (9H, Singulett, t-Butyl),
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;-CH&sub2;-C),
  • 2,5-4,3 (11H, Multiplett, PhCH&sub2;, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, N-CH&sub2;CO),
  • 4,15 (2H, Quartett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;),
  • 5,26 (1H, breites Dublett, J=8,5Hz, N-CH-Ph),
  • 7,18 (5H, Singulett, Phenylprotonen),
  • 7,29 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 2 t-Butyl-&alpha;-[6(R)-(1-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl-amino)-5- oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (Verbindung Nr. 74)
  • 2 g Molekularsieb 4A wurden zu 10 ml einer Lösung von t-Butyl-&alpha;-[6(R)-5-oxo-3-(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4- yl]acetat (das gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 (g) hergestellt worden war), und 500 mg Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat in Ethanol gegeben. Die erhaltene ethanolische Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 6 ml einer ethanolischen Lösung von 90 mg Natriumcyanborhydrid tropfenweise zugefügt wurden. Das Gemisch wurde dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 5 ml einer ethanolischen Lösung von 400 mg Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat und 90 mg Natriumcyanborhydrid zugesetzt wurden und das Gemisch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat und danach mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die gebildete Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in der in Beispiel 1(h) beschriebenen Weise der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei 0,15 g t-Butyl-&alpha;-{[6(R)- [1(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat und 0,15 g t-Butyl-&alpha;{6(R)-[1(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat erhalten wurden, welche die gleichen Eigenschaften wie die Produkte des Beispiels 1 hatten.
    • BEISPIEL 3 &alpha;-{6(R)-[1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 27)
  • 0,53 g t-Butyl-&alpha;-{6(R)-[1(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4- yl}acetat (hergestellt wie in Beispielen 1 und 2 beschrieben), gelöst in 6 ml Anisol, wurde mit 6 ml Trifluoressigsäure 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, wonach das Reaktionsprodukt durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Dem Konzentrat wurden 20 ml Wasser, 0,9 g Natriumbicarbonat, eine kleine Menge Ethylacetat und eine große Menge Diisopropylether zugesetzt und das Gemisch wurde gründlich geschüttelt, wonach die wäßrige Schicht abgetrennt wurde. Zu dieser wäßrigen Schicht wurde Ethylacetat zugesetzt und der pH-Wert wurde mit 3n Chlorwasserstoffsäure auf 2,8 eingestellt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zwei weitere Male mit Ethylacetat extrahiert. Sämtliche Ethylacetatextrakte wurden kombiniert und die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffes und in einer Ausbeute von 270 mg erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,25 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;-CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,8-2,35 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-4,55 (10H, Multiplett, PhCH&sub2;-, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH&sub2;, N-CH&sub2;CO-);
  • 4,14 (2H, Quartett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 5,17 (1H, breites Dublett, J=8,5Hz, N-CH-Ph);
  • 7,17 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,22 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 4 &alpha;-{6(R)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 27)
  • 0,60 g t-Butyl-&alpha;-{6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4- yl)}-acetat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3 angegeben behandelt, wobei die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffes und in einer Ausbeute von 0,21 g erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,28 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,9-2,4 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-3,8 (9H, Multiplett, PhCH&sub2;, CH&sub2;-S-CH&sub2;, NCH&sub2;CO, N-CH-CO);
  • 4,65 (1H, breites Triplette, J=4,5Hz, N-CHCO;
  • 5,19 (1H, breites Dublett, J=8,5Hz, N-CH-Ph);
  • 7,14 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,22 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 8,90 (2H, breites Singulett, CO&sub2;H, NH).
    • BEISPIEL 5 &alpha;-{6(R)-[1(R)-Carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 28)
  • 170 mg &alpha;-{6(R)-[1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (hergestellt in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise) wurden in 0,8 ml einer 1%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und die gebildete Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu dem Reaktionsprodukt wurde 0,8 ml 1n Chlorwasserstoffsäure zugetropft und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 2,0 eingestellt. Die Titelverbindung wurde nach der tropfenweise Zugabe in Form eines Pulvers ausgefällt; dieses wurde abgetrennt und mit einer kleinen Menge an Wasser und Ethylacetat gewaschen, wobei 70 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO) &delta; ppm :
  • 1,7-2,1 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-3,4 (7H, Multiplett, PhCH&sub2;, N-CH-CO, CH&sub2;SCH&sub2;);
  • 3,51 (2H, Singulett), NCH&sub2;CO);
  • 4,33 (1H, breites Triplett, J=5Hz, N-CHCO;
  • 5,30 (1H, breites Dublett, J=9Hz, N-CH-Ph);
  • 7,23 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,39 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 6 &alpha;-{6(R)-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 28)
  • 165 mg &alpha;-{6(R)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 5 behandelt, wobei 100 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)SO&sub2; &delta; ppm :
  • 1,65-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-3,4 (7H, Multiplett, PhCH&sub2;-, N-CH-CO, CH&sub2;SCH&sub2;);
  • 3,55 (2H, Singulett), NCH&sub2;CO);
  • 4,55 (1H, breites Triplett, J=5Hz, N-CHCO);
  • 5,38 (1H, breites Dublett, J=9Hz, N-CH-Ph);
  • 7,25 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,41 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 7 t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2- phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (Verbindung Nr. 75) 7 (a) 2-t-Butoxycarbonylamino-1-phenylethanol
  • 28 g t-Butoxycarbonylazid wurden bei Raumtemperatur zu 200 ml einer Lösung von 25,3 g DL 2-Amino-1-phenylethanol und 45 ml Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und zu dem Konzentrat wurden Wasser und Diisopropylether zugefügt. Das Gemisch wurde gründlich gerührt, wobei die Titelverbindung in Form von unlöslichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124ºC in einer Ausbeute von 20,6 g erhalten wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert. Die organische Schicht in dem Filtrat wurde abgetrennt und mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die Kristalle der Titelverbindung im Rückstand wurden durch Filtration gewonnen und mit einem Gemisch aus Diisopropylether und Petrolether gewaschen, wobei weitere 18,7 g erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,40 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,15 (2H, Multiplett, C-CH&sub2;-N);
  • 4,61 (1H, Multiplett, Ph-CH-C);
  • 5,12 (1H, Dublett, J=4Hz, OH);
  • 6,00 (1H, breites Triplett,NH);
  • 7,24 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • 7 (b) 2-t-Butoxycarbonylamino-1-chlor-1-phenylethan
  • Ein Gemisch aus 3,7 ml Pyridin und 2,2 ml Methansulfonylchlorid wurde tropfenweise zu 35 ml einer Lösung von 3,5 g 2-t-Butoxycarbonylamino-1-phenylethanol (hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben) in Methylenchlorid zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und danach mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die resultierende Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan im Vol.- Verhältnis 15 : 85 verwendet wurde. Dabei wurde 0,75 g der Titelverbindung in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 59ºC erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,44 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,4-3,7 (2H, Multiplett, -CH&sub2;N);
  • 4,2-5,15 (2H, Multiplett, NH, PhCHCl);
  • 7,30 (SH, Singulett, Phenylprotonen.
    • 7(c) Benzhydrylester von S-(2-t-Butoxycarbonylamino-1- phenylethyl)-N-phthaloylcystein
  • Unter Anwendung der in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahrensweise wurde der Benzhydrylester von N-Phthaloyl-L- cystein aus 5,0 g L-Cystein-p-toluolsulfonat, 3,8 g N-Ethoxycarbonylphthalimid, 2,9 g Natriumbicarbonat und 3,3 g Diphenyldiazomethan hergestellt.
  • 5 g Natriumbicarbonat wurden zu 60 ml einer Lösung der resultierenden Verbindung und 3,9 g 2-t-Butoxycarbonylamino- 1-chlor-1-phenylethan (hergestellt wie in der obigen Stufe (b) beschrieben) in Dimethylformamid gegeben und das Gemisch wurde 40 Stunden bei 65ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan im Vol.-Verhältnis 1 : 3 als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurde die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffes und in einer Ausbeute von 4,0 g erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,36 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,15-3,7 (4H, Multiplett, CH&sub2;S, C-CH&sub2;-N);
  • 4,10 (1H, breites Triplett, J=7Hz, S-CH-Ph);
  • 4,6-5,2 (2H, Multiplett, NH, N-CH-CO),
  • 6,87 und 6,89 (zusammen 1H, beide Singuletts, CHPh&sub2;);
  • 7,24 (10H, Singulett, Phenylprotonen von Benzhydryl;
  • 7,29 (5H, Singulett, C&sub6;H&sub5;-C-);
  • 6,6-6,9 (4H, Multiplett, Phthaloylprotonen).
    • 7(d) S-(2-Amino-1-phenylethyl)-N-phthaloylcystein
  • Ein Gemisch aus 40 ml Trifluoressigsäure mit 30 ml einer Lösung in Anisol, die 4,8 g des Benzhydrylesters von S-(2-t- Butoxycarbonylamino-1-phenylethyl)-N-phthaloylcystein (hergestellt wie oben in (c) beschrieben) enthielt, wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach das Reaktionsprodukt durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Die als Rückstand erhaltene ölige Substanz wurde unter Verwendung von Diisopropylether durch Dekantieren gewaschen. Nach dem Waschen wurden der gebildeten Lösung 50 ml Wasser zugesetzt. Dann wurden unter Rühren 5 g Natriumbicarbonat zugefügt, wobei 2,4 g der Titelverbindung ausgefällt wurden. Dieses Produkt wurde abgetrennt und dann ohne weitere Reinigung der nachfolgenden Zyklisierungsreaktion in Stufe (e) unterworfen.
    • 7(e) 2-Phenyl-6-phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin-5-on
  • 830 mg 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat und 1,13 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu 40 ml einer Lösung von 2,0 g S-[2-Amino-1-phenylethyl]-N-phthaloylcystein (hergestellt wie oben in Stufe (d) beschrieben) in 40 ml Dimethylformamid gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 300 ml Ethylacetat wurden zu diesem Reaktionsgemisch zugefügt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung in kristalliner Form erhalten. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit einer kleinen Menge an Ethylacetat und Diisopropylether gewaschen, wobei 2,0 g der Titelverbindung erhalten wurden, die bei einer Temperatur von etwa 200ºC erweicht und bei 240 bis 247ºC schmilzt.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO &delta; ppm :
  • 3,9-4,4 (5H, Multiplett, Ph-CHs-, -CH&sub2;S-, -CH&sub2;N-);
  • 5,38 (1H, Dublett von Dubletts, J=3 & 9Hz, N-CHCO);
  • 7,41 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,93 (4H, Singulett, Phthaloylprotonen);
  • 8,18 (1H, breites Triplett, J=6Hz, NH).
    • 7(f) t-Butyl-&alpha;-[5-oxo-2-phenyl-6-phthalimidoperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]acetat
  • 0,35 g einer 50%igen (Gew./Gew.) Suspension von Natriumhydrid in Öl und danach 2 g t-Butyl-bromessigsäureester wurden zu 20 ml einer Lösung von 1,9 g 2-Phenyl-6- phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin-5-on (hergestellt wie oben in Stufe (e) beschrieben) in Dimetylformamid gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Methylenchlorid im Vol.- Verhältnis 1 : 20 als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei zwei Diastereomere getrennt wurden, die sich vom Kohlenstoffatom in der 2-Stellung ableiten.
  • Das zuerst in einer Ausbeute von 1,3 g eluierte Isomere wurde als "Diastereomeres A" bezeichnet und lag in Form eines kristallinen Pulvers vor, das bei etwa 100ºC erweichte und bei 118ºC schmolz.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 2,8-4,8 (7H, Multiplett, N-CH-CH&sub2;-S-, N-CH&sub2;-CO, S-CHPh-CH&sub2;);
  • 5,68 (1H, Dublett von Dubletts, J=2 & 10Hz, N-CH-CO);
  • 7,40 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,65-8,0 (4H, Multiplett, Phthaloylprotonen)
  • Das danach in einer Ausbeute von 0,4 g eluierte Isomere wurde als "Diastereomeres B" bezeichnet. Es handelte sich um einen amorphen Feststoff.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,40 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 2,45-4,5 (7H, Multiplett, N-CH-CH&sub2;-S-, N-CH&sub2;-CO, S-CHPh-CH&sub2;);
  • 5,52 (1H, Dublett von Dubletts, J=6 & 9 Hz, N-CH-CO);
  • 7,2-7,5 (5H, Multiplett, Phenylprotonen);
  • 7,6-7,8 (4H, Multiplett, Phthalylprotonen)
    • 7(g) t-Butyl-&alpha;-[6-amino-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin- 4-yl]acetat [abgeleitet von dem Diastereomeren A in Stufe (f)]
  • 1,2 g des Diastereomeren A von t-Butyl-&alpha;-[5-oxo-2- phenyl-6-phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat (hergestellt wie oben in Stufe (f) beschrieben) wurden mit Hilfe von Methylhydrazin in der in Beispiel 1 (g) beschriebenen Weise der Abspaltung der Phthaloylgruppe unterworfen, wobei 0,66 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,46 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 2,05 (2H, breites Singulett, NH&sub2;);
  • 2,4-4,5 (8H, Multiplett, -N-CH-CH&sub2;-SCH-CH&sub2;-, N-CH&sub2;CO;
  • 7,29 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • 7(h) t-Butyl-&alpha;-[6-amino-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin- 4-yl]acetat [abgeleitet von dem Diastereomeren B in Stufe (f)]
  • 0,4 g des Diastereomeren B von t-Butyl-&alpha;-[5-oxo-2- phenyl-6-phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (hergestellt wie oben in Stufe (f) beschrieben) wurde mit Hilfe von Methylhydrazin in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (g) beschrieben der Entfernung der Phthaloylgruppe unterworfen, wobei 0,22 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,41 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 2,13 (2H, breites Singulett, NH&sub2;);
  • 2,7-3,1 (3H, Multiplett C-CH&sub2;-S-CH-Ph);
  • 4,10-4,50 (5H, Multiplett, N-CH&sub2;CO, N-CH-CO), N-CH&sub2;-C-Ph);
  • 7,36 (5H, Singulett, Phenylprotonen)
    • 7(i) t-Butyl-&alpha;-{6-[1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5- oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat (Verbindung Nr. 75)
  • 0,66 g des Isomeren von t-Butyl-&alpha;-[6- amino-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat, das wie oben in Stufe (g) beschrieben hergestellt worden war, wurde nach der in Beispiel 1(h) beschriebenen Verfahrensweise der N-Alkylierung mit Hilfe von 0,84 g Ethyl-2-brom-4- phenylbutyrat unterworfen. Die gebildete Verbindung wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Ethylacetat und Methylenchlorid im Vol.-Verhältnis 1 : 20 verwendet wurde. Aus der ersten Fraktion wurde 0,28 g t-Butyl-&alpha;-[6-(1- ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]acetat als Öl erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,25 (3H, Triplett), J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, Ph-CH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4, 5 (14H, Multiplett, PhCH&sub2;, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;, NCH&sub2;CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,25 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,33 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
  • Aus der zweiten eluierten Fraktion wurde in Form eines Öls 0,26 g des anderen Isomeren erhalten, das aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in 6-Stellung der oben erhaltenen Verbindung entsteht.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,25 (3H, Triplett), J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,46 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, Ph-CH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-4,5 (14H, Multiplett, PhCH&sub2;, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;, NCH&sub2;CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,26 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,34 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • 7(j) t-Butyl-&alpha;-{6-[1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5- oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-acetat (Verbindung Nr. 75)
  • 0,22 g des Isomeren von t-Butyl-&alpha;-[6-amino-5-oxo-2- phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (hergestellt wie oben in Stufe (h) beschrieben) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(h) angegeben der N-Alkylierung mit 0,28 g Ethyl-2- brom-4-phenylbutyrat unterworfen. Das gebildete Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methylenchlorid im Vol.-Verhältnis 1 : 20 als Elutionsmittel unterworfen.
  • Aus der zuerst eluierten Fraktion wurde 0,14 g t-Butyl-&alpha;-[6- (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat als Öl erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,25 (3H, Triplett), J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,41 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,6-4,5 (14H, Multiplett, PhCH&sub2;, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;, NCH&sub2;CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,26 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,36 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
  • Aus der anschließend eluierten Fraktion wurde 0,08 g des anderen Isomeren in Form eines Öls erhalten, welches aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in 6-Stellung der oben erhaltenen Verbindung resultiert.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,25 (3H, Triplett), J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,44 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,5 (14H, Multiplett, PhCH&sub2;, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;, NCH&sub2;CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,26 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,34 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 8 &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Verbindung Nr. 29)
  • 0,28 g t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (hergestellt wie in Beispiel 7(i) oben beschrieben (erste Fraktion)) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3 angegeben, mit Hilfe von Trifluoressigsäure der Entfernung der t- Butylgruppe unterworfen, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,18 g als amorpher Feststoff erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,25 (3H, Triplett), J=7Hz, CO&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-4,6 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;-, N-CH&sub2;CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,25 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,34 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 9 &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Verbindung Nr. 29)
  • 0,26 g t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (hergestellt wie oben in Beispiel 7(i) beschrieben (zweite Fraktion)) wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise der Entfernung der t-Butylgruppe mit Trifluoressigsäure unterworfen, wobei die Titelverbindung als amorpher Feststoff in einer Ausbeute von 0,17 g erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,26 (3H, Triplett), J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-4,6 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;-, N-CH&sub2;CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,25 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,36 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 10 &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Verbindung Nr. 29)
  • 0,14 g t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (wie oben in Beispiel 7(j) (erste Fraktion) hergestellt), wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise einer Entfernung der t- Butyl-Gruppe mit Trifluoressigsäure unterworfen, wobei die Titelverbindung als amorpher Feststoff in einer Ausbeute von 0,09 g erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,25 (3H, Triplett), J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-4,5 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-SCH-CH&sub2;, N-CH&sub2;CO, COCH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,25 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,35 (5H, Singulett, Phenylprotonen)
    • BEISPIEL 11 &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Verbindung Nr. 29)
  • 0,08 g t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (hergestellt wie oben in Beispiel 7(j) beschrieben (zweite Fraktion)) wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise der Entfernung der t-Butylgruppe mit Trifluoressigsäure unterworfen, wobei die Titelverbindung als amorpher Feststoff in einer Ausbeute von 0,05 g erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,26 (3H, Triplett), J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-5,1 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;, CO-CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;-NCH&sub2;CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,25 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,34 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 12 &alpha;-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Verbindung Nr. 30)
  • 0,18 g &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5- oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (hergestellt wie oben in Beispiel 8 beschrieben) wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise hydrolysiert, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,14 g als Pulver erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,75-2,15 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;)
  • 2,55-4,6 (11H, Multiplett, PhCH&sub2;, -CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;, NCH&sub2;CO),
  • 7,30 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,40 (5H, Multiplett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 13 &alpha;-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Verbindung Nr. 30)
  • 0,17 g &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5- oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (hergestellt wie oben in Beispiel 9 beschrieben) wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid in gleicher Weise wie in Beispiel 5 hydrolysiert, wobei die Titelverbindung als Pulver in einer Ausbeute von 0,13 g erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,75-2,1 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,55-4,5 (11H, Multiplett, PhCH&sub2;, -CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;, NCH&sub2;CO);
  • 7,27 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,38 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 14 &alpha;-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Verbindung Nr. 30)
  • 90 mg &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo- 2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (hergestellt wie oben in Beispiel 10 beschrieben) wurden mit wäßrigem Natriumhydroxid in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise hydrolysiert, wobei die Titelverbindung in Form eines Pulvers in einer Ausbeute von 70 mg erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,7-2,1 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,55-4,5 (11H, Multiplett, PhCH&sub2;, -CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;, NCH&sub2;CO);
  • 7,27 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,40 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 15 &alpha;-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Verbindung Nr. 30)
  • 50 mg &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo- 2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (hergestellt wie oben in Beispiel 11 beschrieben) wurden mit wäßrigem Natriumhydroxid in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise hydrolysiert, wobei die Titelverbindung in Form eines Pulvers in einer Ausbeute von 40 mg erhalten wurde.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,7-2,1 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,6-5,1 (9H, Multiplett, PhCH&sub2;, -CH-NH-CH-CH&sub2;-S-CH-CH&sub2;;
  • 3,97 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta;=0,27 ppm, J=19Hz, NCH&sub2;CO)
  • 7,26 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,40 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 19 t-Butyl-&alpha;-{6-[1-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2- phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat (Verbindung Nr. 202)
  • 0,34 g t-Butyl-&alpha;-(6-amino-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4- thiazepin-4-yl)acetat (hergestellt wie oben in Beispiel 7(g) beschrieben) wurde in der in Beispiel 1(h) beschriebenen Weise mit 0,45 g Butyl-2-brom-4-phenylbutyrat N-alkyliert. Das resultierende Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methylenchlorid im Vol.-Verhältnis 1 : 40 als Elutionsmittel unterworfen. Dabei wurde die Titelverbindung in die Isomeren A und B (die aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an das die Phenethylgruppe gebunden ist, resultieren) getrennt.
  • Isomeres A, als erstes eluiert : ölige Substanz, Ausbeute 0,13 g
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 0,7-1,1 (3H, Multiplett, CH&sub3; von n-Butyl);
  • 1,46 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,1-2,3 [7H, Multiplett, CO&sub2;CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;, PhCH&sub2;CH&sub2;, NH];
  • 2,3-4,4 [13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;-CH-N, Protonen des Thiazepin-Rings, N-CH&sub2;-CO, CO&sub2;CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;];
  • 7,17 (10H, Singulett, Protonen der 2 Phenylgruppen).
  • Isomeres B, anschließend eluiert : ölige Substanz, Ausbeute 0,12 g.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 0,7-1,1 (3H, Multiplett, CH&sub3; von n-Butyl);
  • 1,46 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,1-2,25 [7H, Multiplett, CO&sub2;CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;, PhCH&sub2;CH&sub2;, NH];
  • 2,3-4,4 [13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CH-N, Protonen des Thiazepin-Rings, N-CH&sub2;-CO, CO&sub2;CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;];
  • 7,15 (10H,Singulett, Protonen der 2 Phenylgruppen).
    • BEISPIEL 20 &alpha;-{6-[1-Butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2- phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 188)
  • 0,12 g des Isomeren B von t-Butyl-&alpha;-[6-(1-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (hergestellt wie oben in Beispiel 19 beschrieben) wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise mit Hilfe von Trifluoressigsäure der Entfernung der t-Butylgruppe unterworfen, wobei 78 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 0,7-1,1 (3H, Multiplett, CH&sub3; von n-Butyl);
  • 1,1-1,8 [4H, Multiplett, CO&sub2;CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;];
  • 1,95-2,5 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-4,7 [13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CH-N, Protonen des Thiazepin-Rings, N-CH&sub2;-CO, CO&sub2;CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;];
  • 7,18 (10H, Singulett, Protonen der 2 Phenylgruppen).
    • BEISPIEL 21 t-Butyl-&alpha;-{6-[1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo- 2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat (Verbindung Nr. 203)
  • 0,34 g t-Butyl-&alpha;-(6-amino-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4- thiazepin-4-yl)acetat (hergestellt wie in Beispiel 7(g) beschrieben) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(h) mit Hilfe von 0,50 g Benzyl-2-brom-4-phenylbutyrat N-alkyliert. Das Reaktionsprodukt wurde der Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methylenchlorid im Vol.-Verhältnis 1 : 40 als Elutionsmittel unterworfen. Auf diese Weise wurde das Produkt in zwei Isomere A und B (die aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms gebildet werden, an welches die Phenethylgruppe gebunden ist) getrennt.
  • Das Isomere A wurde zuerst in Form eines Öls in einer Ausbeute von 0,15 g eluiert.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,46 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,8-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,5 (12H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;-CH-NH, Protonen des Thiazepin-Rings, N-CH&sub2;-CO);
  • 5,09 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta;=0,20 ppm, J=13Hz, CH&sub2;Ph);
  • 7,1-7,4 (15H, Multiplett, Protonen der 2 Phenylgruppen).
  • Das Isomere B wurde danach als Öl in einer Ausbeute von 0,15 g eluiert.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,46 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,45-4,45 (12H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;-CH-NH, Protonen des Thiazepin-Rings, N-CH&sub2;-CO);
  • 5,12 (2H, Singulett, CH&sub2;Ph);
  • 7,16, 7,27, 7,33 (zusammen 15H, jeweils Singulett, Protonen der 3 Phenylgruppen).
    • BEISPIEL 22 &alpha;-[6-(1-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2- phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl)essigsäure (Verbindung Nr. 189)
  • 0,10 g des Isomeren B von t-Butyl-&alpha;-[6-(1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]acetat (hergestellt wie in Beispiel 21 beschrieben) wurde mit Trifluoressigsäure nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren behandelt, um die t- Butylgruppe zu entfernen. 70 mg der Titelverbindung wurden als amorpher Feststoff erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,95-2,3 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-5,0 (11H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;-CH-N, Protonen des Thiazepin-Rings);
  • 5,28 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta;=2,0 ppm, J=13Hz, CH&sub2;Ph);
  • 7,1-7,35 (5H, Multiplett, CH&sub2;Ph);
  • 7,4-7,47 (zusammen 10H, jeweils Singulett, Protonen der 2 Phenylgruppen.
    • BEISPIEL 27 t-Butyl-&alpha;-[6(R)-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3(R)isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (Verbindung Nr. 2C&sub6;)
  • Das in Stufen (a) bis (h) des Beispiels 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß D-2- Amino-3-methyl-1-butanol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden zwei Isomere (die sich von dem asymmetrischen Kohlenstoffatom ableiten, an welches die Phenethylgruppe gebunden ist), d. h. t-Butyl-&alpha;-{6(R)-[1(R)ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)-isopropyl-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat (Isomeres A) und t- Butyl-&alpha;-{6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat (Isomeres B) als Öle erhalten.
    • Isomeres A
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 0,98 [6H, Dublett von Dubletts, J=3 & 6,5 Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;];
  • 1,22 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,6-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,4 (15H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings, CH(CH&sub3;)&sub2;, N-CH&sub2;-CO), CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;];
  • 7,19 (5H, Singulett, Phenylprotonen)
    • Isomeres B
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,00 [6H, Dublett, J=6,5 Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;];
  • 1,23 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,7-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,2 [13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings, CH(CH&sub3;)&sub2;, N-CH&sub2;-CO];
  • 4,12 (2H, Quartett, J=7,5 Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,19 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 28 &alpha;-{6(R)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 173)
  • 0,32 g t-Butyl-&alpha;-{6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)-isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4- yl}acetat (Isomeres B), das wie in Beispiel 27 angegeben synthetisiert worden war, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, der Ent-t-Butylierung mit Hilfe von Trifluoressigsäure unterworfen. Dabei wurden 260 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 0,98 [6H, breites Dublett, J=4Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;];
  • 1,24 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,7-2,3 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,8 (12H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings, CH(CH&sub3;)&sub2;, N-CH&sub2;-CO];
  • 4,15 (2H, Quartett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,12 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 29 &alpha;-{6(R)-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropylamino]-3(R)-isopropyl-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 174)
  • 160 mg &alpha;-{6(R)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3-(R)-isopropyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (hergestellt wie oben in Beispiel 28 beschrieben) wurden mit wäßrigem Natriumhydroxid in gleicher Weise wie in Beispiel 5 hydrolysiert, wobei 113 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 0,97 [6H, Dublett, J=6 Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;];
  • 1,7-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,3-4,4 (10H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings, CH(CH&sub3;)&sub2;];
  • 3,83 (2H, Singulett, N-CH&sub2;-CO);
  • 7,25 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 30 t-Butyl-&alpha;-[6(R)-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3(R)methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (Verbindung Nr. 207)
  • Die in Stufen (a) bis (h) des Beispiels 1 beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß D- 2-Amino-1-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden in Form von Ölen zwei Isomere erhalten (abgeleitet von dem asymmetrischen Kohlenstoffatom, an das die Phenethylgruppe gebunden ist), d. h. t-Butyl-&alpha;-{6(R)- [1(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)-methyl-5- oxoperhydro-1,4-thiazepon-4-yl}acetat (Isomeres A) und t- Butyl-&alpha;-{6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat (Isomeres B).
    • Isomeres A
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,22 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,29 (3H, Dublett, J=6Hz, 3-CH&sub3;;
  • 1,46 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,7-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,3-4,2 (10H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings;
  • 3,97 (2H, Singulett, N-CH&sub2;-CO);
  • 4,11 (2H, Quartett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,19 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • Isomeres B
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,26 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,32 (3H, Dublett, J=6Hz, 3-CH&sub3;);
  • 1,7-2,3 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,35-4,35 (10H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings;
  • 3,98 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta;=0,33 ppm, J=17Hz, N-CH&sub2;-CO);
  • 4,13 (2H, Quartett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,18 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 31 &alpha;-{6(R)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 171)
  • 0,41 g t-Butyl-&alpha;-{6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)-methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat (Isomeres B), das wie in Beispiel 30 beschrieben synthetisiert worden ist, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3 angegeben, mit Hilfe von Trifluoressigsäure der Ent-t-Butylierung unterworfen, wobei 334 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,26 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,32 (3H, Dublett, J=6Hz, 3-CH&sub3;);
  • 1,8-5,0 (15H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings;
  • N-CH&sub2;-CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,12 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 32 &alpha;-{6(R)-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropylamino]-3(R)-methyl-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 172)
  • 175 mg &alpha;-{6(R)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino] -3(R)-methyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (hergestellt wie oben in Beispiel 31 beschrieben), wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 5 mit wäßrigem Natriumhydroxid hydrolysiert, wobei 93 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO) &delta; ppm :
  • 1,28 (3H, Dublett, J=6 Hz, 3-CH&sub3;);
  • 1,7-2,1 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,3-4,35 (9H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings;
  • 3,98 (2H, AB-Quartett, &Delta;&delta;=0,2&delta; ppm , J=17Hz,
  • 7,26 (5H, Singulett, Phenylprotonen).
    • BEISPIEL 33 t-Butyl-&alpha;-[3(S)-benzyl-6(R)-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (Verbindung Nr. 208)
  • Die in den Stufen (a) bis (h) des Beispiels 1 beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß L-2-Amino-3-phenyl-1-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden in Form von Ölen zwei Isomere (abgeleitet von dem asymmetrischen Kohlenstoffatom, an das die Phenethylgruppe gebunden ist) erhalten, d. h. t-Butyl-&alpha;-{3(S)-benzyl-6(R)-[1(R)ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxoperhydro-1,4- thiazepin-4-yl}acetat (Isomeres A) und t-Butyl-&alpha;-{3(S)benzyl-6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat (Isomeres B)
    • Isomeres A
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,24 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,43 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,7-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,3-4,4 (14H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings, 3-CH&sub2;Ph, N-CH&sub2;-CO);
  • 4,14 (2H, Quartett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,19 (10H, Singulett, Protonen der zwei Phenylgruppen).
    • Isomeres B
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,27 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,8-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,4 (14H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings, 3-CH&sub2;Ph, N-CH&sub2;-CO);
  • 4,16 (2H, Quartett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,20 (10H, Singulett, Protonen der zwei Phenylgruppen).
    • EXAMPLE 34 &alpha;-{3(S)-Benzyl-6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}essigsäure (Verbindung Nr. 17)
  • 630 mg t-Butyl-&alpha;-{3(S)-benzyl-6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino]-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat (Isomeres B), das wie in Beispiel 33 angegeben synthetisiert worden ist, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3 mit Hilfe von Trifluoressigsäure der Ent-t-Butylierung unterworfen, wobei 438 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,23 (3H, Triplett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,7-2,3 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,6 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings, 3-CH&sub2;Ph, N-CH&sub2;-CO);
  • 4,14 (2H, Quartett, J=7Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,18 (10H, Singulett, Protonen der zwei Phenylgruppen).
    • BEISPIEL 35 &alpha;-{3(S)-Benzyl-6(R)-[1(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl)-essigsäure (Verbindung Nr. 18)
  • 326 mg &alpha;-{3(S)-Benzyl-6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure wurden mit wäßrigem Natriumhydroxid in gleicher Weise wie in Beispiel 5 hydrolysiert, wobei 225 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,6-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,5 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CHCO-NH, Protonen des Thiazepinrings, 3-CH&sub2;PH,
  • 7,22 (10H, Singulett, Protonen der zwei Phenylgruppen).
    • BEISPIEL 36 t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(1- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat (Verbindung Nr. 163) 36(a) 2-t-Butoxycarbonylamino-1-(1-naphthyl)-ethanol
  • Rohes 2-Amino-1-(1-naphthyl)-ethanol (durch Reduktion von 44 g 1-Naphthaldehyd-cyanhydrin mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten) wurde mit 12,8 g Triethylamin und 20 g Di-t-butylpyrocarbonat in 200 ml Methanol eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst. Die Ethylacetat- Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde durch Filtration unter Verwendung von Diisopropylether gewonnen, wobei 14,2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110ºC erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,44 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,05-3,9 (3H, Multiplett, -CH&sub2;, OH);
  • 5,08 (1H, breit, NH);
  • 5,60 (1H, Dublett von Tripletts, J=4&8Hz, -CH-OH);
  • 7,25-8,25 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).
    • 36(b) 2-t-Butoxycarbonylamino-1-chlor-(1-naphthyl)ethan
  • Zu einer Lösung von 13 g 2-t-Butoxycarbonylamino-1-(1- naphthyl)ethanol (hergestellt wie oben in Stufe (a) beschrieben) in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde bei 0 bis 5ºC eine Lösung von 9,4 g Phosphorpentachlorid in 190 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 Minuten lang gerührt, wonach 195 ml einer 4n wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einmal zu dem Reaktionsgemisch zugefügt wurden und das Gemisch weitere 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit einer großen Wassermenge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde der Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan im Vol.-Verhältnis 1 : 7 eluiert wurde. Dabei wurden 9,0 g der Titelverbindung in Form eines Sirups erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,43 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,3-4,2 (2H, Multiplett, CH&sub2;);
  • 5,00 (1H, breites Triplett, NH);
  • 5,83 (1H, Dublett von Dubletts, J=5,5 & 8 Hz, -CH-Naphthyl);
  • 7,2-8,3 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).
    • 36 (c) Benzyhydrylester von S-[2-t-Butoxycarbonylamino-1-(1- naphthyl)-ethyl]-N-phthaloylcystein
  • Zu einer Lösung von 10 g L-Cystein-p-toluolsulfonat und 7,5 g N-Ethoxycarbonylphthalimid in 68 ml Dimethylformamid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 6,2 g Natriumbicarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3,5 Stunden bei 90 bis 100ºC gerührt, wonach es gekühlt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Ethylacetat und einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegossen, um es anzusäuern. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Zu der erhaltenen Lösung wurden 7,4 g Diphenyldiazomethan zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 60 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 9,6 g 2-t-Butoxycarbonylamino-1-chlor-1-(1-naphthyl)-ethan (hergestellt wie oben in Stufe (b) beschrieben) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter einem Stickstoffstrom 16 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan im Vol.-Verhältnis 1 : 4 verwendet wurde. Dabei wurde die Titelverbindung als amorpher Feststoff in einer Ausbeute von 10,4 g erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,35 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,15-3,8 (4H, Multiplett, CH&sub2;-S, C-CH&sub2;-N);
  • 4,5-5,1 (3H, Multiplett, NH, N-CH-CO, S-CH-Naphthyl);
  • 6,61 und 6,70 (zusammen 1H, zwei Arten von Singuletts, CHPh&sub2;);
  • 6,75-8,3 [21H, Multiplett, CH(C&sub6;H&sub5;)&sub2;, Naphthylprotonen, Phthaloylprotonen].
    • 36(d) S-[2-Amino-1-(1-naphthyl)ethyl]-N-phthaloylcystein
  • Zu einer Lösung von 10,4 g des Benzyhydrylesters von S-[2-t- Butoxycarbonylamino-1-(1-naphthyl)-ethyl]-N-phthaloylcystein (hergestellt wie oben in Stufe (c) beschrieben) in 40 ml Anisol wurden 50 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und 40 ml Ethylacetat, 30 ml Wasser und 2,0 g Natriumbicarbonat wurden zu dem Rückstand unter Rühren gegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 3n Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 5,8 eingestellt. Unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch gerührt und der Niederschlag der Titelverbindung wurde durch Filtration gewonnen und mit einem Gemisch aus Aceton und Diethylether im Vol.-Verhältnis 1 : 1 gewaschen. Dabei wurden 5,6 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 199ºC erhalten.
    • 36(e) 2-(1-Naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhydro-1,4- thiazepin
  • Zu einer Lösung von 5,5 g S-[2-Amino-1-(1-naphthyl)-ethyl]-N- phthaloylcystein (hergestellt wie oben in Stufe (d) beschrieben) in 110 ml Dimethylformamid wurden 5,1 g Diphenylphosphorylazid und 2,6 ml N-Methylmorpholin gegeben und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 200 ml Wasser und etwa 500 ml Ethylacetat wurden unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch zugefügt. Der Niederschlag der Titelverbindung wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, wobei 3,5 g der Titelverbindung, die oberhalb 300ºC schmolz, erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 2,7-4,6 (4H, Multiplett, CH&sub2;-S, N-CH&sub2;-C);
  • 4,94 (1H, breites Dublett, J=8Hz, S-CH-Naphthyl);
  • 5,47 (1H, Dublett von Dubletts, J=3 & 8 Hz, N-CH-CO);
  • 7,4-8,5 (11H, Naphthylprotonen, Phthaloylprotonen].
    • 36(f) t-Butyl-&alpha;-[2-(1-naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat
  • Zu einer Suspension von 3,4 g 2-(1-Naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin (hergestellt wie oben in Stufe (e) beschrieben) in einem Gemisch aus 34 ml Dimethylformamid und 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden tropfenweise 3,25 ml Bromessigsäure-t-butylester und dann, nach und nach, 609 mg einer 55%igen (Gew./Gew.) Suspension von Natriumhydrid in Öl unter einem Stickstoffstrom bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Nach dieser Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden dem Reaktionsgemisch Ethylacetat und Wasser zugesetzt. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat im Vol.-Verhältnis 2 : 1 verwendet wurde. Dabei wurden 2,6 g der Titelverbindung in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213ºC erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,0-4,9 (6H, Multiplett, -CH&sub2;-S, N-CH&sub2;-CO), -CH&sub2;-N)
  • 5,30 (1H, Dublett, J=9Hz, N-CH-CO);
  • 5,78 (1H, breites Dublett, J=10Hz, S-CH-Naphthyl);
  • 7,3-8,35 (11H, Naphthylprotonen, Phthaloylprotonen)
    • 36(g) t-Butyl-&alpha;-[6-amino-2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]-acetat
  • Zu einer Lösung von 2,5 g t-Butyl-2-(1-naphthyl)-5-oxo-6- phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl-acetat (hergestellt wie oben in Stufe (f) beschrieben) in einem Gemisch aus 20 ml Methylenchlorid und 2 ml Methanol wurde 0,77 ml Methylhydrazin zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, zu dem Rückstand wurden 15 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Methanol und Ethylacetat im Vol.-Verhältnis 1 : 20 verwendet wurde. Dabei wurden 1,92 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 2,11 (2H, breites Singulett, NH&sub2;);
  • 2,45-4,8 (7H, Multiplett, N-CH&sub2;-CO, H&sub2;N-CH-CH&sub2;S, N-CH&sub2;-C);
  • 5,15 (1H, Dublett, J=9,5Hz, S-CH-Naphthyl);
  • 7,2-8,3 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).
    • 36(h) t-Butyl-&alpha;-[6(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (Verbindung Nr. 163)
  • Zu einer Lösung eines Gemisches aus 803 g t-Butyl-&alpha;-[6-amino- 2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat (hergestellt wie oben in Stufe (g) beschrieben) und 1,13 g 2- Brom-4-phenylbuttersäure-ethylester in 10 ml Dimethylformamid wurde 0,66 g Natriumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurden 15 Stunden bei 80ºC gerührt und danach in einem Gemisch aus Ethylacetat und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gelöst. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann verdampft. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methylenchlorid im Vol.-Verhältnis 1 : 30 als Elutionsmittel unterworfen. Dadurch wurde das Produkt in zwei Isomere, A und B, getrennt, die auf das asymmetrische Kohlenstoffatom zurückgehen, an das die Phenethylgruppe gebunden ist.
  • Isomeres A wurde zuerst eluiert : ölige Substanz in einer Ausbeute von 0,49 g.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,24 (3H, Triplett, J=7,5 Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,46 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,7-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,7 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CH-NH); CO-CH-CH&sub2;S-CH-CH&sub2;, N-CH&sub2;-CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 5,13 (1H, breites Dublett, J=9Hz, S-CH-naphthyl);
  • 7,14 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,2-8,2 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).
  • Isomeres B wurde als nächstes eluiert : Ölige Substanz in einer Ausbeute von 0,46 g.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,28 (3H, Triplett, J=7,5 Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,48 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,8-2,3 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-4,8 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CH-NH); CO-CH-CH&sub2;S-CH-CH&sub2;, N-CH&sub2;-CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 5,18 (1H, Dublett, J=9,5Hz, S-CH-naphthyl);
  • 7,21 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,35-8,3 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).
    • BEISPIEL 37 &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(1-naphthyl)-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure (Verbindung Nr. 134)
  • 455 mg des Isomeren B von t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(1-naphthyl)-5-oxoperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]-acetat (hergestellt wie in Beispiel 36(h) beschrieben) wurden in einem Gemisch aus 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Zu dem Rückstand wurde Diisopropylether unter Rühren zugefügt und das resultierende kristalline Pulver wurde durch Filtration in einer Ausbeute von 447 mg gewonnen.
  • Dieses Pulver wurde in einem Gemisch aus 2 ml Ethylacetat und 2 ml Wasser gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 0,2 g Natriumbicarbonat gegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde durch Zufügen von 3n Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Der Niederschlag der Titelverbindung wurde durch Filtration in einer Ausbeute von 216 mg gewonnen. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltenen Ethylacetat- Lösungen wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann verdampft, wobei die Titelverbindung in kristalliner Form erhalten wurde. Diese Kristalle (weitere 70 mg) wurden unter Verwendung von Diisopropylether durch Filtration gewonnen. Die kristalline Verbindung schmolz bei 201 bis 203ºC.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,28 (3H, Triplett, J=7,5 Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 2,0-2,4 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-5,4 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CH-N); Protonen des Thiazepinrings, N-CH&sub2;-CO, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,32 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,2-8,3 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen)
    • BEISPIEL 38 &alpha;-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(1-naphthyl)-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (Verbindung Nr. 133)
  • 216 mg &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(1- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]essigsäure (hergestellt wie in Beispiel 37 beschrieben) wurden mit 2 ml einer In wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid vermischt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine kleine Menge ungelöstes Material wurde abfiltriert und der pH-Wert des Filtrats wurde durch Zugabe von 1n Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Die so gebildete pulverförmige Verbindung wurde durch Filtration gewonnen und mit einer kleinen Wassermenge gewaschen, wobei 201 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,7-2,1 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-5,35 (11H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;CH-N), Protonen des Thiazepinrings), N-CH&sub2;-CO);
  • 7,28 (5H, Singulett, Phenylprotonen)
  • 7,1-8,3 (7H, Naphthylprotonen).
    • BEISPIEL 39 t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat (Verbindung Nr. 164) 39(a) 2-t-Butoxycarbonylamino-1-(2-naphthyl)-ethanol
  • Rohes 2-Amino-1-(2-naphthyl)ethanol (erhalten durch Reduktion von 26 g 2-Naphthaldehyd-cyanhydrin mit Lithiumaluminiumhydrid) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 36(a) tbutoxycarbonyliert, wobei 16 g der Titelverbindung als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 100,5ºC erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,43 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,1-3,75 (3H, Multiplett, -CH&sub2;-, OH);
  • 4,95 (1H, breit, NH);
  • 4,96 (1H, Dublett von Dubletts, J=4 & 8Hz, -CH-OH);
  • 7,4-8,0 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).
    • 39 (b) 2-t-Butoxycarbonylamino-1-chlor-1-(2-naphthyl)-ethan
  • 16 g 2-t-Butoxycarbonylamino-1-(2-naphthyl)-ethanol (hergestellt wie oben in Stufe (a) beschrieben) wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 36(b) mit Hilfe von Phosphorpentachlorid chloriert, wobei 9,1 g der kristallinen Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98ºC erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,43 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,4-4,0 (2H, Multiplett, CH&sub2;);
  • 4,93 (1H, breit, NH);
  • 5,18 (1H, Dublett von Dubletts, J=6 & 7Hz, -CH-Naphthyl);
  • 7,45-8,0 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen)
    • 39(c) Benzhydrylester von S-[2-t-butoxycarbonylamino-1-(2- naphthyl)-ethyl]-N-phthaloylcystein
  • Zu einer Lösung des Benzhydrylesters von N-Phthaloylcystein (hergestellt durch Behandeln von 10 g L-Cystein-p-toluolsulfonat, 7,5 g N-Ethoxycarbonylphthalimid, 6,2 g Natriumbicarbonat und 7,4 g Diphenyldiazomethyan in gleicher Weise wie in Beispiel 36(c)) und 9,6 g 2-t-Butoxycarbonylamino-1- chlor-1-(2-naphthyl)ethan (hergestellt wie oben in Stufe (b) beschrieben) in 80 ml Dimethylformamid wurden 7,3 Natriumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang unter einem Stickstoffstrom bei 80ºC gerührt. Die Behandlung der Reaktionslösung erfolgte in gleicher Weise wie in Beispiel 36(c) beschrieben, wobei 12,3 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,37 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 3,2-3,7 (4H, Multiplett, CH&sub2;S, C-CH&sub2;-N);
  • 4,22 (1H, Triplett, J=4,5Hz, S-CH-Naphthyl);
  • 4,67 (1H, breit, NH);
  • 5,05 (1H, Multiplett, N-CH-CO);
  • 6,79 und 7,82 (zusammen 1H, zwei Arten von Singuletts, CHP&sub2;);
  • 7,0-8,0 [21H, Multiplett, CH(C&sub6;CH&sub5;)&sub2;, Naphthylprotonen, Phthaloylprotonen]
    • 39(d) S-[2-Amino-1-(2-naphthyl)-ethyl]-N-phthaloylcystein
  • 12,3 g des Benzhydrylesters von S-[2-t-Butoxycarbonylamino-1- (2-naphthyl)ethyl]-N-phthaloylcystein (in gleicher Weise wie oben in Stufe (c) hergestellt) wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 36(d) mit Trifluoressigsäure behandelt, um die t- Butylgruppe zu entfernen. Dabei wurde die Titelverbindung (6,6 g) als Pulver erhalten. Dieses schmolz bei 196 bis 200ºC.
    • 39(e) 2-(2-Naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhydro-1,4- thiazepin
  • 6,5 g S-[2-Amino-1-(2-naphthyl)-ethyl]-N-phthaloylcystein (in gleicher Weise wie oben in Stufe (d) hergestellt) wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 36(e) der Kondensation und Zyklisierung mit Diphenylphosphorylazid unterworfen, wobei 4,25 g der Titelverbindung erhalten wurden, die von 270ºC an erweichte und bei 283 bis 285ºC schmolz.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;so &delta; ppm :
  • 3,1-4,6 (5H, Multiplett, CH&sub2;-S, N-CH&sub2;-CH-S);
  • 5,43 (1H, Multiplett, N-CH-CO);
  • 7,5-8,4 (11H, Multiplett, Naphthylprotonen, Phthaloylprotonen)
    • 39(f) t-Butyl-&alpha;-[2-(2-naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]-acetat
  • 4,15 g 2-(2-Naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhydro-1,4- thiazepin (hergestellt wie oben in Stufe (e) beschrieben) wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 36(f) mit Bromessigsäure-t-butylester behandelt, wobei 3,35 g der Titelverbindung als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209,5ºC erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 2,9-4,85 (7H, Multiplett, N-CH&sub2;-CH(Naphthyl)-S-CH&sub2;, N-CH&sub2;-CO];
  • 5,72 (1H, Dublett von Dubletts, J=2 & 10Hz, N-CH-CO);
  • 7,3-8,0 (11H, Multiplett, Naphthylprotonen, Phthaloylprotonen).
    • 39(g) t-Butyl-&alpha;-[6-amino-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]-acetat
  • 3,25 g t-Butyl-&alpha;-[2-(2-naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]-acetat (hergestellt wie oben in Stufe (f) beschrieben) wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 36(g) mit Hilfe von Methylhydrazin der Entfernung der Phthaloylgruppe unterworfen, wobei 2,6 g der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,46 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 2,26 (2H, Singulett, NH&sub2;);
  • 2,45-4,75 (8H, Multiplett, Protonen des Thiazepinrings, -N-CH&sub2;-CO);
  • 7,2-7,9 (11H, Multiplett, Naphthylprotonen, Phthaloylprotonen)
    • 39(h) t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- (2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat (Verbindung Nr. 164)
  • 0,85 g t-Butyl-a-[6-amino-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]-acetat (hergestellt wie oben in Stufe (g) beschrieben) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 36(h) der N-Alkylierung mit Hilfe von 1,08 g 2-Brom-4-phenylbuttersäure-ethylester unterworfen. Das Reaktionsprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methylenchlorid im Vol.-Verhältnis 1 : 30 unterworfen. Dabei wurde es in zwei Isomere, A und B, getrennt, die auf das asymmetrische Kohlenstoffatom zurückzuführen sind, an das die Phenethylgruppe gebunden ist.
  • Das Isomere A wurde zuerst als ölige Substanz in einer Ausbeute von 0,47 g eluiert.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,25 (3H, Triplett, J=7,5Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,7-2,2 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,4-4,6 (12H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;-CH-NH, Protonen des Thiazepinrings, N-CH&sub2;-CO);
  • 4,14 (2H, Quartett, J=7,5Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,20 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,1-7,9 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).
  • Das Isomere B wurde danach eluiert. Es handelte sich um eine ölige Substanz, Ausbeute 0,50 g.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) &delta; ppm :
  • 1,27 (3H, Triplett, J=7,5Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 1,47 (9H, Singulett, t-Butyl);
  • 1,8-2,25 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-4,6 (12H, PhCH&sub2;CH&sub2;-CH-NH; Protonen des Thiazepinrings, N-CH&sub2;-CO);
  • 4,16 (2H, Quartett, J=7,5Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,20 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,1-7,9 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).
    • BEISPIEL 40 &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl)-essigsäure (Verbindung Nr. 139)
  • 0,47 g des Isomeren B von t-Butyl-&alpha;-[6-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]-acetat (hergestellt wie in Beispiel 39(h) beschrieben) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 37 mit Hilfe von Trifluoressigsäure der Entfernung der t-Butylgruppe unterworfen, wobei 0,42 g der Titelverbindung als kristallines Pulver erhalten wurde, das von 115ºC an erweichte und bei 175 bis 180ºC schmolz.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,30 (3H, Triplett, J=7,5Hz, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 2,0-2,35 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,55-5,2 (13H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;-CH-N, Protonen des Thiazepinrings, N-CH&sub2;-CO); CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;);
  • 7,33 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,2-8,1 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).
    • BEISPIEL 41 a-[6-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure (Verbindung Nr. 138)
  • 200 mg &alpha;-[6-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2- naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl)-essigsäure (hergestellt wie oben in Beispiel 40 beschrieben) wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 38 mit Hilfe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung hydrolysiert, wobei 133 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
  • Magnetisches Kernresonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] &delta; ppm :
  • 1,7-2,1 (2H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;);
  • 2,5-4,8 (11H, Multiplett, PhCH&sub2;CH&sub2;-CH-N, Protonen des Thiazepinrings, N-CH&sub2;-CO);
  • 7,30 (5H, Singulett, Phenylprotonen);
  • 7,2-8,1 (7H, Multiplett, Naphthylprotonen).

Claims (10)

1. Säure der Formel (I):
worin:
R¹ eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, eine partiell hydrierte carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 14 Ringatomen, von welchen 1 bis 5 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoff-Heteroatome sind, darstellt, wobei die von R¹ dargestellten Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten haben, der aus der von
(a) Oxogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, carbocyclischen C&sub6;- C&sub1;&sub0;-Arylgruppen, Aralkylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe als Alkylteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, Alkoxyalkoxygruppen mit C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy für jeden Alkoxyteil, Aralkyloxygruppen mit einer C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe für den Alkoxyteil und einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe für den Arylteil, Aryloxygruppen mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe für den Arylteil, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, aliphatischen oder carbocyclischen aromatischen Acylaminogruppen einer Carbonsäure, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil, Dialkylcarbamoylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, C&sub1;- C&sub6;-Alkylthiogruppen, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppen mit einem unsubstituierten oder 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen als Substituenten aufweisenden Arylteil
gebildeten Gruppe ausgewählt ist;
R² und R&sup4; untereinander gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und deren Arylteil eine carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe ist, oder eine carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R² und R&sup4; Wasserstoffatome bedeuten, wobei die durch R² und R&sup4; dargestellten Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen aus der vorstehend unter (a) definierten Substituentengruppe ausgewählten Substituenten haben;
A eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Oxymethylgruppe oder eine Thiomethylgruppe bedeutet;
B eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylen- oder -Alkylidengruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylen- oder -Cycloalkylidengruppe darstellt und
n gleich ist 0, 1 oder 2;
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon; und
an der Carboxygruppe geschützte Ester hiervon, die aus an den Carboxygruppen geschützten Estern für die Verwendung als synthetische Zwischenprodukte und aus an den Carboxygruppen geschützten Estern für die Verwendung als Arzneimittel ausgewählt sind.
2. Säure oder Ester nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (Ia)
worin R¹ bis R&sup4;, A, B und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und die miteinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R&sup6; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einer unsubstituierten oder wie oben unter (b) definierten substituierten, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil, eine carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine partiell hydrierte carbocyclische C&sub6;- C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine Phthalidylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil bedeuten, wobei die von R&sup6; und R&sup7; gebildeten Gruppen unsubstituiert sind oder zumindest einen Substituenten aus der von
(b) Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)-(C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy) gruppen, von aliphatischen oder carbocyclischen aromatischen Carbonsäuren abgeleiteten Acyloxygruppen, Oxogrupen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe als Alkoxyteil, Alkoxycarbonyloxygruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Alkoxyteil, aliphatischen und carbocyclischen aromatischen Acylaminogruppen einer Carbonsäure, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe für jeden Alkylteil, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylaminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppen, carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylsulfonylgruppen und heterocyclischen Gruppen mit 5 bis 10 Ringatomen, von welchen 1 bis 5 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoff-Heteroatome sind, wobei diese heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder zumindest einen Substituenten aus der Gruppe der in Anspruch 1 unter (a) definierten Substituenten aufweisen, gebildeten Gruppe aufweisen;
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon;
3. Säure, Ester oder ein Salz nach Anspruch 2, worin:
R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylgruppe bedeutet;
R² und R&sup4; untereinander gleich oder voneinander verschieden sind und je für sich ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe bedeuten;
A eine Ethylengruppe bedeutet;
B eine Methylengruppe darstellt; und
n gleich 0 ist.
4. Säure, Salz oder Ester nach Anspruch 3, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil darstellt.
5. Säure, Salz oder Ester nach Anspruch 2, worin
R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylgruppe bedeutet;
R² eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphtylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeutet;
R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Alkylteil darstellt;
R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonyloxy-(C&sub1;-C&sub4;alkyl)gruppe, eine (C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)oxy-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)gruppe, eine (5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, eine (5-Phenyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Phthalidylgruppe bedeutet;
A eine Ethylengruppe darstellt;
B eine Methylengruppe bedeutet; und
n gleich 0 ist.
6. Säure, Salz oder Ester nach Anspruch 2, worin:
R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylgruppe bedeutet;
R² eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeutet;
R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe als Alkylteil darstellt;
R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, eine (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe, worin die Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt und die in Fünfstellung einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder einen Phenylsubstituenten aufweist, oder eine Phthalidylgruppe bedeutet;
A eine Ethylengruppe darstellt;
B eine Methylengruppe bedeutet; und
n gleich 0 ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 2, worin:
R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylgruppe bedeutet;
R² eine Naphthylgruppe bedeutet;
R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit einer carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe als Arylteil und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe als Alkylteil darstellt;
R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, eine (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe, worin die Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt und die in 5- Stellung einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder einen Phenylsubstituenten aufweist, oder eine Phthalidylgruppe bedeutet;
A eine Ethylengruppe darstellt;
B eine Methylengruppe bedeutet; und
n gleich 0 ist.
8. Säure, Ester oder Salz nach Anspruch 2, worin:
R¹ eine Phenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylgruppe bedeutet;
R² ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bedeutet;
R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenylethylgruppe bedeutet;
R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)-oxy-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)gruppe, eine (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)-carbonyloxy-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-gruppe, eine (5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub3; umfaßt, eine (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe, in welcher der Alkylteil C&sub1;-C&sub3; umfaßt, oder eine Phthalidylgruppe bedeutet;
A eine Ethylengruppe bedeutet;
B eine Methylengruppe bedeutet; und
n gleich 0 ist.
9. Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung von durch Angiotensin induzierter Hypertension, enthaltend ein blutdrucksenkendes Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel, worin das blutdrucksenkende Mittel mindestens eine Säure, ein Ester oder Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, welches folgende Schritte umfaßt:
Kondensieren einer Verbindung der Formel (II)
(in der R², R&sup4;, B und n wie in Anspruch 1 definiert sind, und R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet) mit einer Verbindung der Formel (III):
(in der R¹ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet) oder, unter reduzierenden Bedingungen, mit einer Verbindung der Formel (IV)
(in der R¹, R&sup6; und A wie oben definiert sind) und ggf. anschließendes Behandeln des Produkts durch eine oder mehrere der Reaktionen: Oxidation, Entfernung der Schutzgruppe, Veresterung, Austausch von Gruppen oder Salzbildung.
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