FI87211B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin. Download PDF

Info

Publication number
FI87211B
FI87211B FI851433A FI851433A FI87211B FI 87211 B FI87211 B FI 87211B FI 851433 A FI851433 A FI 851433A FI 851433 A FI851433 A FI 851433A FI 87211 B FI87211 B FI 87211B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
multiplet
butyl
oxo
thiazepin
protons
Prior art date
Application number
FI851433A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851433L (fi
FI87211C (fi
FI851433A0 (fi
Inventor
Yoshio Tsujita
Sadao Ishihara
Hiroyuki Koike
Hiroaki Yanagisawa
Akiko Ando
Takuro Kanazaki
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59071353A external-priority patent/JPS60215678A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI851433A0 publication Critical patent/FI851433A0/fi
Publication of FI851433L publication Critical patent/FI851433L/fi
Priority to FI900816A priority Critical patent/FI87204C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87211B publication Critical patent/FI87211B/fi
Publication of FI87211C publication Critical patent/FI87211C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

87211
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten perhydro-1,4-tiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin 5
Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käytettävien seuraavan kaavan I raukaisten happojen valmistamiseksi 10 com r'-a-ch-kh—l jL (I)
o K
8 20 |
CO OH
jossa: R1 on fenyyli, 25 R2 ja R3 tarkoittavat riippumattomasti toisistaan vetyatomia, tienyy-liryhmää tai furyyliryhmää sillä edellytyksellä, että molemmat ryhmät R2 ja R3 eivät tarkoita vetyatomia, 30 A tarkoittaa etyleeniryhmää, B tarkoittaa metyleeniryhmää n on 0; 35 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja niiden C^-alkyy-liesterien valmistamiseksi.
8721 1 2
Keksinnön kohteen» on myös välituotteena yhdiste, Jolle on kaava (Ia): 5 toin I 7 AJ2 C00R5 [ xo R^A-CH-HIH-L hJ\ (Ia* 0 8 I ; C00R7 15 jossa: R1 on fenyyli, 20 R2 ja R3 tarkoittavat riippumattomasti toisistaan vetyatomia, tienyy-liryhmää tai furyyliryhmää sillä edellytyksellä, että molemmat ryhmät R2 ja R3 ei tarkoita vetyatomia; 25 A tarkoittaa etyleeniryhmää; B tarkoittaa metyleeniryhmää; n on 0; 30 ja toinen ryhmistä R6 ja R7 on bentsyyliryhmä ja toinen ryhmistä R6 ja R7 on vetyatomi, (^-C* -alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä.
Keksintö koskee sarjaa perhydrotiatsepiinijohdannaisia, joilla on arvo-35 kas kyky alentaa verenpainetta ja siitä johtuen potentiaalista käyttöä 8721 1 3 kohonneesta verenpaineesta karsivien ihmisten ja muiden eläinten hoidossa.
On olemassa huomattavaa todistusaineistoa sille, että kohonneen veren-5 paineen alentaminen vähentää sairastuvuus- ja kuolleisuusriskiä. Kohonneen verenpaineen (hypertension) voi aiheuttaa joukko tekijöitä ja sen käsittelyyn on saatavissa suuri joukko lääkkeitä, joiden valinnan määrää hyvin pitkälle kohonneen verenpaineen syy samoin kuin sen aste ja potilaan hyväksyntä käsittelylle. Yksi tunnetuista kohonneen verenpai-10 neen syistä on angiotensiini II:n nimellä tunnetun polypeptidin läsnäolo veriplasmassa ja angiotensiini II-tason alentamisen veriplasmassa on osoitettu vähentävän liikapainetta. Ensimmäinen vaihe angiotensiini II valmistumisessa nisäkkään kudoksissa on veriproteiinin muuttuminen entsyymireniinin vaikutuksesta "angiotensiini I":nä tunnetuksi polypep-15 tidiksi. Tämä angiotensiini I muuttuu sitten angiotensiiniä muuttavan entsyymin (johon jäljempänä viitataan, kuten tavallista, kirjainyhdis-teellä "ACE") angiotensiini II:ksi. Tämä valmistusketju tarjoaa selvästi useita mahdollisuuksia veriplasman angiotensiini II-tasojen vähentämiseen, esimerkiksi inhibioimalla reniinin tai ACE:n aktiivisuutta.
20 Tiettyjen polypeptidien on havaittu inhibioivan reniinin aktiivisuutta ja niiden käyttöä hypotensiivisinä aineina on ehdotettu. Äskettäin on myös keksitty, että tietyt perhydrotiatsepiiniyhdisteet kykenevät inhi-bioimaan ACE:n aktiivisuutta ja niitä on myös ehdotettu käytettäväksi : hypotensiivisinä aineina.
25
Eräs etu ACE:n aktiivisuuden inhibioinnissa verrattuna reniinin aktiivisuuden inhibioimiseen on se, että ACE ei ainoastaan osallistu angiotensiini Il:n muodostumiseen, vaan myös Bradykiniinin metabolismiin muuttaen sen inertiksi aineeksi. Bradykiniini on luonnollinen verisolu-30 jen laajentaja ja sen eliminointi olisi siten positiivinen lisätekijä kohonneessa verenpaineessa.
Esimerkiksi tiettyjä perhydro-l,4-tiatsepin-5-onijohdannaisia (samoin kuin niiden vastaavia tiatsokiinianalogeja) esitetään Eurooppa-patent-35 tijulkaisussa No 68 173; nämä tiatsepiinijohdannaiset eroavat keksinnön vastaavista siinä, että ne ovat substituoimattomia 2- ja 3-asemissa.
8721 1 4
Eurooppa-patenttijulkaisussa No 120 728 (julkaistu esilläolevan hakemuksen prioriteettipäivämäärän jälkeen) on maininta tietyistä 1,4-tiat-sepiinijohdannaisista, jotka ovat samantapaisia kuin esilläolevassa keksinnössä, mutta siinä esitetyt 1,4-tiatsepiinijohdannaiset eroavat 5 esilläolevan keksinnön vastaavista pääasiallisesti 6-asemassa olevan substituentin luonteen osalta; lisäksi tosiasiallisesti esitetyt johdannaiset ovat substituoimattomia 2- ja 3-asemissa.
Esillä olevan keksinnön yhdisteillä on etuina tekniikan tason mukaisiin 10 yhdisteisiin verrattuna yleisesti korkeampi aktiivisuus ja pitempi aktiivisuuden kestoaika, erikoisesti Eurooppa-patenttijulkaisussa No 68 173 mainittuihin verrattuna. Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat tekniikan tason mukaisista yhdisteistä siinä, että niissä on 2- ja 3-asemassa ryhmä, joka on valittu tietyistä spesifisistä ryhmistä, joilla 15 on oleellisesti hydrofobinen (tai lyofiilinen) luonne. Uskotaan, että sellaisten ryhmien hydrofobinen luonne johtaa yhdisteen korostuneeseen sitoutumiseen ACE:hen (inhibioiden siten ACE:n aktiivisuutta suuremmassa määrin) ja lisääntymiseen rasvaliukoisuudessa (joka johtaa parannettuun retentioon nisäkäskudoksissa ja viivästyneeseen erittymiseen).
20 Nämä tekijät yhdessä johtavat oletukseen, että keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat suurempaa kykyä alentaa verenpainetta yhdistyneenä suurempaan aktiivisuuden kestoaikaan.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä nimitetään tässä perhydro-l,4-tiatse-25 piinijohdannaisiksi; joskus käytetty vaihtoehtoinen nimitys on l-tia-4-atsasykloheptaanij ohdannaiset.
Keksinnön avulla voidaan saada aikaan myös farmaseuttinen seos angio-30 tensiinin aiheuttaman liikapaineen käsittelemiseksi, joka seos käsittää hypotensiivisen aineen seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoai-neen tai laimentimen kanssa, jolloin mainittu hypotensiivinen aine on valittu ryhmästä, joka käsittää kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja Cj-C^-alkyyliesterit.
35 8721 1 5
Keksinnön avulla voidaan edelleen saada aikaan menetelmä angiotensiinin aiheuttaman liikapaineen käsittelemiseksi nisäkkäässä, joka voi olla ihminen tai ei-ihminen, annostelemalla mainitulle nisäkkäälle vaikuttava määrä hypotensiivista ainetta, jolloin mainittu hypotensiivinen aine 5 on valittu ryhmästä, joka käsittää kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja C1-C4-alkyyliesterit.
Kaavan (I) yhdisteissä on kaksi vapaata karboksiryhmää ja siten ne voivat muodostaa mono- tai diestereitä sopivien estereitä muodostavien 10 ryhmien kanssa. Tässä keksinnössä käytettävien estereiden osalta on otettava huomioon, että jos tuloksena olevia yhdisteitä itseään on tarkoitus käyttää ihmisten tai eläinten käsittelyssä, tuloksena olevien estereiden on oltava "farmaseuttisesti hyväksyttäviä"; tämän merkitessä alan ammattimiehelle sitä, että estereitä muodostavat ryhmät eivät saa, 15 tai eivät saa epäsuotavassa määrin vähentää yhdisteiden aktiivisuutta tai lisätä niiden myrkyllisyyttä. Kun tuloksena olevia yhdisteitä itseään ei ole tarkoitus käyttää lääkkeinä, vaan sen sijaan välituotteina muita yhdisteitä valmistettaessa, rajoitukset eivät päde ja mikä tahansa aiottuun valmistusreittiin kaavailtu esteri voidaan muodostaa.
20
Kun keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat yhdisteet sisältävät yhden tai kaksi vapaata karboksiryhmää, nämä yhdisteet voivat muodostaa myös suoloja emästen kanssa; tuloksena olevan suolan kationin luonne ei ole kriittinen esillä olevassa keksinnössä, ja on rajoitettu käytet-25 täessä tuloksena olevia yhdisteitä lääkkeinä ainoastaan siinä määrin, että tuloksena olevan suolan on oltava farmaseuttisesti hyväksyttävä; ··- : käytettäessä yhdistettä myöhemmin toisen yhdisteen valmistuksen väli tuotteena ei edes tätä rajoitusta tarvitse soveltaa. Tietenkin on olemassa käytännöllisiä rajoitteita, kuten näiden suolojen muodostamiseen 30 käytettävien emästen hinta ja saatavuus, mutta nämä rajoitteet vaihte-levat ajan mukana ja ovat irrelevantteja esillä olevan keksinnön kannalta. Esimerkkejä sopivista suoloista ovat: alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium- ja kaliumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi kalsium-tai magnesiumsuolat; ammoniumsuolat; suolat orgaanisten emästen 35 kanssa, esimerkiksi trietyyliamiini-, disykloheksyyliamiini-, kinkonii- 8721 1 6 ni-, guanidiini- tai kinidiinisuolat; ja suolat emäksisten aminohappojen kanssa, esimerkiksi lysiini- tai arginiinisuolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät myös typpiatomeja, jotka voivat 5 potentiaalisesti aiheuttaa emäksisen vaikutuksen ja yhdisteet voivat siten muodostaa happoadditiosuoloja. Milloin yhdisteitä on tarkoitus käyttää lääkkeinä, sellaisten suolojen laatu on rajoitettu ainoastaan siinä määrin, että tuloksena olevan suolan on oltava farmaseuttisesti hyväksyttävä; milloin yhdistettä on tarkoitus käyttää välituotteena, 10 tätä rajoitusta ei tarvitse soveltaa ja voidaan käyttää mitä tahansa happoa. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat epäorgaaniset hapot, kuten vetyhaloidit (esimerkiksi suolahappo tai bromivetyhappo), rikkihappo, fosforihappo tai typpihappo; orgaaniset karboksyylihapot, esimerkiksi oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo tai sitruunahap-15 po; ja orgaaniset sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo tai bent-seenisulfonihappo.
Esimerkkejä tietyistä keksinnön mukaisista yhdisteistä (I) ja välituotteista annetaan seuraavassa luettelossa: 20 39. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-3-(2-tie-nyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 40. a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-3-(2-tienyyli)per-25 hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo — 77. a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(2-tienyyli)per- hydro-1,4-tiatsepin-4-yy1i]etikkahappo 30 78. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(2-tienyy- li)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 79. a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(2-tie-nyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 35 87211 7 80. α-[6-(1-isobutoks ikarbonyy1i-3- fenyylipropyyliamino- 5 -okso-2 - ( 2 -tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 81. a-[6-(l-bentsyy1ioks ikarbonyyli-3 - fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(2-5 tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (välituote) 82. a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(3-1ienyy1i)per-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 10 83. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(3-tienyy- li)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 84. o-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(3-tie-nyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 15 85. a-[6-(1-isobutoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-1,4-tlatsepin-4-yyli]etikkahappo 86. a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(3-20 tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (välituote) 87. a-[6-(1-karboksi-3-fenyylipropyyliamino-2-(2-furyyli)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 25 88. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-2-(2-furyyli)-5- oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 89. ar-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yy1i]etikkahappo 30 90. a-[2-(2-furyyli)-6-(l-isobutoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yy1i]etikkahappo 91. a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-2-(2-furyy-35 li)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (välituote) 87211 8 92. a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino-2-(3-furyyli)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 93. a-[6-(1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-2-(3-furyyli)-5-5 oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 94. a -[6 - (1-butoks ikarbonyyli-3 -fenyylipropyyliamino-2-(3-furyyli)- 5 -oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 10 95. a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-2-(3-furyy li) -5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (välituote) 119. t-butyyli-α-[6-(1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 15 120. t-butyyli-α-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2-(3 -1ienyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 131. a-[6-(1-etoksikarbonyyli-2-fenyylietyyliamino)-5-okso-2-(2-tie-20 nyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 132. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-2-fenyylietyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yy1i]etikkahappo 25 190. a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-3-(2- tienyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 191. a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-3-(2-tienyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (välituote) 30 196. t-butyyli-α-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso- 2 -(2 -tienyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 197. t-butyylia -[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-35 okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 87211 9 198. t-butyyli-α-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 199. t-butyyli-α-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(3-5 furyyli)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 201. t-butyyli-a -[6- (1-etoks ikarbonyyli-3- fenyy1ipropyyliamino)-5-okso -3-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 10 204. t-butyyli-o-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5- okso-3-(2-tienyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 205. t-butyyli-a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-3-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti (väli-15 tuote) 209. t-butyyli-α-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti (välituote) 20 210. t-butyyli-α-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti (välituote) 25 211. t-butyyli-α-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2- furyyli)- 5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 212. t-butyyli-α-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti (välituote) 30
Yllä luetelluista yhdisteistä suositeltavia yhdisteitä niiden biologisen aktiivisuuden kannalta ovat yhdisteet 39,40, 77,78, 79,80,82, 83,84,85,87,88,89,92,93,94 ja 190, yhdisteiden 77,78,79,82,83,84,87, 88,89,92,93 ja 94 ollessa suositeltavampia ja yhdisteiden 77,78,79,82, 35 83,84,87,88,89,92,93 ja 94 ollessa suositeltavimpia. Yhdisteet 205 ja 209-210 ovat erikoisen arvokkaita välituotteita.
8721 1 10
Esillä olevan keksinnön yhdisteet voivat sisältää monia asymmetrisiä hiiliatomeja ja siten esiintyä monien stereoisomeerien muodossa ja esillä oleva keksintö sisältää sekä yksityiset eristetyt isomeerit samoin kuin niiden seokset. Seuraavat hiiliatomit ovat asymmetrisiä 5 kaikissa keksinnön yhdisteissä: hiiliatomi, johon Rx-A-:n edustama ryhmä on kiinnittynyt; hiiliatomi tiatsepiinirenkaan 6-asemassa; ja jompi kumpi tai molemmat hiiliatomeista tiatsepiinirenkaan 2- ja 3-asemissa. Lisäksi riippuen substituentin luonteesta keksinnön yhdisteissä muutkin hiiliatomit voivat olla asymmetrisiä. Keksinnön yhdisteitä voidaan 10 valmistaa isomeerien seoksina ja erottaa sitten tavanomaisella tekniikalla tai niitä voidaan valmistaa stereospesifisillä synteesiteknii-koilla, jotka ovat kaikki alan ammattimiesten hyvin tuntemia.
Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että konden-15 soidaan kaavan (II) mukainen yhdiste 20 (01(1 > y f di) o 1
B
I η cook 30 35 (jossa R2, R3, B ja s on määritelty kuten edellä ja R7 on vetyatomi tai karboksia suojaava ryhmä) kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa: 8721 1 11 C00R6 R1-A-CH-X (III) 5 (jossa R1 ja A on määritelty kuten edellä, X on halogeeniatomi tai sul-fonyylioksiryhmä ja R6 on vetyatomi tai karboksia suojaava esteriryhmä) tai pelkistävissä olosuhteissa kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa COOR6 10 | R1-A-C—0 (IV) (jossa R1, R6 ja A on määritelty kuten edellä) ja valinnaisesti tuotteelle tehdään suojaryhmien poisto, esteröinti tai suolanmuodostus.
15
Kaavan (III) yhdisteissä, missä X tarkoittaa halogeeniatomia, tämä on edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi; kun X tarkoittaa sulfonyyli-oksiryhmää, tämä on edullisesti substituoitu tai substituoimaton Ci-Cg-alkaanisulfonyylioksiryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi-, etaanisul-20 fonyylioksi- tai trifluorometaanisulfonyylioksiryhmä, tai substituoitu tai substituoimaton aromaattinen sulfonyylioksiryhmä, kuten bent-seenisulfonyylioksi- tai j>-tolueenisulfonyylioksiryhmä; substituoitujen ryhmien tapauksessa substituentit valitaan ryhmästä, joka käsittää edellä määritellyt substituentit (a).
25 . . Kaavan (II) yhdisteen kondensaatio kaavan (III) yhdisteen kanssa suori tetaan edullisesti liuottimen ja emäksen läsnäollessa. Liuottimen luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon; sopiviin liuottimiin kuuluvat: alifaattiset ja aro-30 maattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai bentseeni; halogenoidut alifaattiset tai aromaattiset, edullisesti alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleeniloridi tai 1,2-dikloorietaani; eetterit, kuten tetrahydrofu-. . raani tai dioksaani; esterit kuten etyyliasetaatti; ketonit, kuten asetoni; amidit kuten dimetyyliformamidi; dimetyyliasetamidi tai heksa-35 metyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi. Samoin käytettävän emäksen luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin emäksiin kuuluvat esimerkiksi: alkalimetalli- ja maa-alkalimetallikarbonaatit, kuten 8721 1 12 natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kalsiumkarbonaatti; alkalime-tallibikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbonaatti; alkalimetallihydridit kuten natriumhydridi tai litiumhydridi; tai orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini tai tetra-5 etyyliammoniumhydroksidi. Haluttaessa reaktio voidaan suorittaa kaksi-faasireaktiona käyttäen vettä liuottimena toista faasia varten ja veteen sekoittumatonta liuotinta (kuten metyleenikloridia tai kloroformia) toista faasia varten; tässä tapauksessa tulisi käyttää faasinsiir-tokatalyyttiä (kuten tetrabutyyliammoniumbromidia tai bentsyylitrietyy-10 liammoniumjodidia) ja emäksen tulisi olla suhteellisen vahva emäs, kuten aikaiimetaliihydroksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi tai ka-liumhydroksidi).
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja tarkka lämpötilan va-15 linta ei ole kriitillistä esillä olevan keksinnön kannalta; yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella 0-120°C. Reaktioon tarvittava aika riippuu monista tekijöistä, mutta pääasiallisesti liuottimen, emäksen ja reagenssien luoteesta ja reak-tiolämpötilasta, mutta normaalisti riittää reaktioaika, joka on 1 tun-20 nista 3 päivään.
Reaktion loputtua haluttu yhdiste voidaan saada reaktioseoksesta tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi yksi sopiva talteenottotekniikka on . seuraava: lisätään orgaanista liuotinta, kuten etyyliasetaattia reak- 25 tioseokseen; erotetaan orgaaninen kerros ja pestään se vedellä; kuiva-taan orgaaninen kerros; ja tislataan pois liuotin halutun tuotteen saamiseksi. Jos on välttämätöntä tämä tuote voidaan puhdistaa edelleen erilaisilla tavanomaisilla tekniikoilla, kuten uudelleenkiteyttämällä ja/tai kromatografiatekniikoilla, erikoisesti pylväskromatografiällä.
30
Kaavan (II) yhdisteen reaktio kaavan (IV) yhdisteen kanssa tapahtuu pelkistävissä kondensointiolosuhteissa. Pelkistävät olosuhteet voidaan aikaansaada erilaisilla tavoilla, esimerkiksi; katalyyttinen pelkistys käyttäen metallia, kuten platinaa, palladiumia, Raney-nikkelia tai 35 rodiumia, valinnaisesti kantajalla, vedyn läsnäollessa; pelkistys me-tallihydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä, litiumborohydridillä, 13 β 72 i 1 litiumsyanoborohydridillä, natriumsyanoborohydridillä, natriumborohyd-ridillä tai kaiiumborohydridillä; pelkistys aktiivisella metallilla, kuten natriumilla tai magnesiumilla yhdessä alkoholin, kuten metanolin tai etanolin kanssa; tai pelkistys metallilla, kuten raudalla tai sin-5 kiliä, ja hapolla, kuten suolahapolla tai etikkahapolla.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon (vaikka se saattaa osallistua siihen). Sopivia liuottimia 10 ovat vesi ja erilaiset orgaaniset liuottimet, kuten esimerkiksi: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dietyylieetteri tai dioksaani; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeni-kloridi tai kloroformi; esterit kuten etyyliasetaatti; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni; amidit kuten dimetyyliforma-15 midi tai dimetyyliasetamidi; ja orgaaniset hapot kuten etikkahappo. On huomattava, että tietyt tässä potentiaalisina liuottimina mainitut yhdisteet voivat toimia myös edelläkuvatun pelkistyssysteemin osana ja siinä tapauksessa sama yhdiste voi haluttaessa toimia sekä reagenssina että liuottimena.
20
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi -20..,+100°C, vaikka valittu tarkka lämpötila riippuu useista tekijöistä, joista tärkein on käytetyn pelkistyssysteemin luonne. Reaktio voidaan suorit-taa ilmakehän paineessa, vaikka joissakin tapauksissa voi olla suotavaa ;25 suorittaa se korotetussa tai alennetussa paineessa.
*. Kaavan (I) yhdisteistä monoesteridikarboksyylihapot, joissa R6 (kts.
kaava Ia) tarkoittaa C^-C^-alkyyliä ja R7 tarkoittaa vetyatomia ja kaavan (I) dikarboksyylihapot, samoin kuin näiden happojen suolat ovat 30 lääkemielessä tärkeimmät yhdisteet. Monoesteridikarboksyylihappo voidaan valmistaa poistamalla selektiivisesti suojaus R7:n edustamasta esterijäännöksestä diesteriyhdisteessä, jossa sekä R6 että R7 tarkoitta-' : ' vat esterijäännöksiä; vaihtoehtoisesti se voidaan valmistaa kaavan (II) aminohapon, jossa R7 tarkoittaa vetyatomia, pelkistävällä kondensaatiol-35 la kaavan (IV) ketoesterin kanssa, jossa R6 tarkoittaa esterijäännöstä.
8721 1 14
Kaavan (I) dikarboksyylihappo voidaan valmistaa myös hydrolysoimalla kaavan (Ia) diesteri tai monoesteri (jossa R6 ja R7 tarkoittavat esteri-jäännöksiä tai R6 tarkoittaa esterijäännöstä ja R7 tarkoittaa vetyatomia) hapolla tai emäksellä; se voidaan valmistaa myös diesterin tai 5 monoesterin esteriryhmän tai -ryhmien pelkistävällä poistamisella.
Käytetyt reaktio-olosuhteet ovat samoja kuin ne, joita on kuvattu jäljempänä R12:n edustaman kerhoksi-suojaryhmän suojanpoiston yhteydessä kaavan (VII) yhdisteessä.
10 Haluttaessa voidaan kaavan (I) yhdisteitä, joissa n on 0, muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa n on 1 tai 2 hapettamalla kuten jäljempänä on yksityiskohtaisemmin kuvattu.
Esillä olevan keksinnön prosesseissa käytettyjä kaavan (II) lähtöai-15 neita voidaan valmistaa erilaisilla tavoilla. Esimerkiksi näitä kaavan (II) yhdisteitä, joissa n on 0, nimittäin yhdisteitä, joilla on kaava (Ila): 20 r2 R3 h2h \ λ—Rl y/\s : 25 0 8 1 7 COOfl' (Ha) 30 (joissa R2, B ja R7 on kuten edellä on määritelty, R* on määritelty 35 kuten alemmin R3, ja R3 ja R5 on määritelty vetyatomeiksi) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavassa reaktiokaaviossa kuvatulla prosessilla: 15 87211 p2 R10 ,-SH X\/03 P-Cn + X>‘ — 11 xC0QR12 / \
(V) r13 rH
(VI)
Rio. ^-S^A «10 /-S^/23 \jl_/ ||R νΑΙΗί A 2 R3 R C00R Ar5 R C00H /¾ / \ 1, NH2
(VII) Rl3 R14 (VIIII
„10 /, g10 f.
- — Xt* — K V
«” )-Vrs / >-/ «5
07/ \ R /" I
u 0 B
(IXI 1X1 ioOR7 /
VAIHE A 5 I
-- H2R \ X"*1
,C-./ nrS
/ I
0 B
(Ha) C00R7 8721 1 16
Edellä olevissa kaavoissa R2-R5, R7 ja B ovat kuten edellä on määritelty. R^.R^.R13 ja R1A ovat samoja tai erilaisia ja kukin tarkoittaa vetyatomia tai amino-suojaryhmää (ryhmien R10 ja R11 ollessa erilaisia kuin R13 ja R1*) ja R1Z tarkoittaa vetyatomia tai karboksi-suojaryhmää.
5 R12:n edustaman karboksi-suojaryhmän luonne ei ole kriitillinen esillä olevan keksinnön kannalta, koska sen tarkoitus on pelkästään suojata karboksiryhmää osallistumasta vaiheen Ai reaktioon ja se eliminoidaan sitten välittömästi vaiheessa A2. Siten voidaan käyttää mitä tahansa 10 alalla tämäntyyppistä reaktiota varten tunnettua suojaavaa ryhmää, normaalisti esterijäännöstä. Esimerkkeihin kuuluvat: metyyli ja substi-tuoidut metyyliryhmät, kuten ryhmät metyyli, allyyli, metoksimetyyli, metyylitiometyyli, 2-metoksietoksimetyyli, bentsyylioksimetyyli, fe-nasyyli, p-bromofenasyyli tai fta1imidometyyli; muut alemmat (esim. C2-15 C6, edullisesti C2-CA) alkyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, esimerkiksi ryhmät etyyli, 2,2,2-trikloroetyyli, 2-jodoetyyli, 2-trimetyylisilyylietyyli, 2-(p-tolueenisulfonyyli)-etyyli tai t-butyyli; bentsyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, esimerkiksi ryhmät bentsyyli, bentshydryyli 20 (eli difenyylimetyyli), p-metoksibentsyyli tai p-nitrobentsyyli; tai silyyliryhmät, edullisesti trialkyylisilyyliryhmät, joissa kussakin alkyyliosassa on 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi trime-tyylisilyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryhmät. Korostettakoon kui-* : tenkin, että nämä ryhmät on annettu ainoastaan esimerkin vuoksi ja : ·': 25 karboksi-suojaryhmän laadun suhteen ei ole rajoituksia edellyttäen että — se kykenee toimimaan suojaamisessa.
Samoin ei ole mitään kriitillistä ryhmien R10,Rn,R13 tai R1A tarkoittamien amino-suojaryhmien laadussa, koska nämä ryhmät ovat läsnä reak-30 tiokaavion tietyissä vaiheissa pelkästään estämässä sitä aminoryhmää, jota ne ovat suojaamassa, osallistumasta kyseiseen reaktioon ja ne poistetaan joko vaiheessa A2 tai vaiheessa A5 ja siten ne eivät esiinny lopputuotteessa, tämän reaktiokaavion kaavan (11a) lähtöaineessa. Siten niillä ei ole vaikutusta lopputuotteen laatuun ja ne voidaan valita 35 pelkästään niiden suojavaikutuksen kannalta. Esimerkkeihin sellaisista suojaryhmistä kuuluvat: alkoksikarbonyyliryhmät, joissa alkoksiosassa 17 87211 on edullisesti 1-6, mieluummin 1-4 hiiliatomia ja jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia [esimerkkejä substituenteista ovat mitkä tahansa niistä ryhmistä ja atomeista, jotka on lueteltu substituentteina (a) ja (b) samoin kuin alemmat (esim. (^-C*) alkyli-5 deeniryhmät], esimerkiksi ryhmät 2,2,2-trikloroetoksikarbonyyli, 2-jodoetoksikarbonyyli, trimetyylisilyylietoksikarbonyyli, t-butoksikar-bonyyli, allyylioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, p-metoksibent-syylioksikarbonyyli tai p-nitrobentsyylioksikarbonyyli; alkaanisul-fonyylialkoksikarbonyyliryhmät, joissa kussakin alkyyliosassa on 1-6, 10 edullisesti 1-4 hiiliatomia tai aromaattiset sulfonyylialkoksikarbonyy-liryhmät, joissa aryyliosa on C6-C10-karbosyklinen aryyli ja alkyyliosa on Ci-Cg, edullisesti C1-C4-alkyyli ja missä aryyliosa voi olla substi-tuoimaton tai siinä voi olla yksi tai useampi substituentti edellä substituenttina (a) luetelluista, esimerkiksi 2-metaanisulfonyylietok-15 sikarbonyyli- tai 2-(j>-tolueenisulfonyyli)etoksikarbonyyliryhmä; C^-C?-alifaattiset asyyli- tai (C6-C10-karbosyklinen aryyli) asyyliryhmät, jotka voivat olla substituoimattomia tai niissä voi olla yksi tai use-mapi edellä ryhmässä (a) luetelluista substituenteista, esimerkiksi formyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, kloroasetyyli- tai trifluoroasetyy-20 liryhmät; sykliset diasyyliryhmät, kuten ftaloyyli- tai 2,3-difenyyli-malonyyliryhmät; substituoidut metyyliryhmät, kuten metoksimetyyli, bentsyylioksimetyyli, bentsyyli, 3,4-dimetoksibentsyyli tai trityyli; alkylideeni- tai aralkylideeniryhmät, kuten propylideeni, bentsylideeni ' ’ : tai salisylideeni; asyylivinyyliryhmät, kuten 2-asetyyli-l-metyylivi- ; 25 nyyli- tai 2-bentsoyyli-l-metyylivinyyliryhmät; ja silyyliryhmät, eri koisesti trialkyylisilyyliryhmät, joissa kussakin alkyyliosassa on 1-6, ____ edullisesti 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi trimetyylisilyyli- tai t-bu- tyylidimetyylisilyyliryhmät. Korostettakoon kuitenkin, että nämä ryhmät on annettu ainoastaan esimerkkeinä ja että niiden luonne ei ole krii-30 tiilinen edellyttäen että ne aikaansaavat tarvittavan suojavaikutuksen.
Kaavan (V) yhdiste on kysteiinijohdannainen ja sen reaktio vaiheessa AI kaavan (VI) yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti sopivassa liuot-timessa emäksen läsnäollessa. Liuottimen laatu ei ole kriitillinen 35 edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, ja samoin emäksen laatu ei ole kriitillinen. Reagenssit ja reaktio-olosuh- 8721 1 18 teet, kuten liuotin, emäs, reaktiolämpötila ja reaktioaika, samoin kuin tekniikat reaktiotuotteen eristämiseksi ja puhdistamiseksi ovat samoja kuin ne, joita on kaavan (II) ja kaavan (III) yhdisteiden reaktion yhteydessä yksityiskohtaisesti kuvattu.
5
Vaiheessa A2 R12:n edustama karboksi-suojaryhmä ja R13:n ja Ru:n edustamat amino-suojaryhmät poistetaan tavanomaisilla tavoilla, jotka ovat hyvin tunnettuja kemiallisessa synteesissä ja näiden ryhmien poistamiseen käytetty reaktio ei ole kriitillinen yhtä seikkaa lukuunottamatta. 10 On kuitenkin välttämätöntä, että poistoreaktiolla ei saisi olla vaikutusta R10:n ja Rn:n edustamiin amino-suojaryhraiin kaavan (VII) yhdisteen molekyylin kysteiiniosassa. Valittu tarkka poistoreaktio tai -reaktiot riippuvat tietysti R12:n edustaman kerhoksi-suojaryhmän luonteesta ja R13:n ja R14:n edustamien amino-suojaryhmien luonteesta, esi-15 merkiksi: kun R12 tarkoittaa alkyyliryhmää, kuten metyyli- tai etyyliryhmää, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi hydrolysoimalla alkalilla, edullisesti aikaiimetallihydroksidillä, kuten litiumhydroksilla, natriumhydrok-20 silla tai kaiiumhydroksidillä; kun R12 tarkoittaa suojaryhmää, kuten metoksimetyyli, metoksietoksime-tyyli, t-butyylibentshydryyli, p-metoksibentsyyli, trimetyylisilyyli ' : tai t-butyylidimetyylisilyyli, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi 25 reaktiolla hapon tai Lewis-hapon kanssa, kuten suolahappo, trifluoro--f- etikkahappo tai alumiinikloridi; kun R13 ja/tai R1* tarkoittaa sellaisia suojaryhmiä kuten t-butoksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyy-; li, trityyli tai t-butyylidimetyylisilyylietoksikarbonyyli, tämä pois- - - tetaan samalla tavalla reaktiolla hapon tai Lewis-hapon kanssa; 30 kun R12 tarkoittaa sellaista ryhmää kuten bentsyyli tai p-nitrobentsyyli ja/tai R13 tai R1* tarkoittaa sellaista ryhmää kuten bentsyylioksikar-bonyyli tai p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi katalyyttisellä pelkistyksellä käyttäen vetyä sopivan kata-35 lyytin läsnäollessa, joka katalyytti on esimerkiksi palladium ja voi olla kantoaineella, esimerkiksi hiilellä; 8721 1 19 kun R12 tarkoittaa sellaista ryhmää kuten 2,2,2-trikloroetyyli, 2-jodo-etyyli, fenasyyli tai j>‘hromofenasyyli ja/tai R13 tai R1* tarkoittavat sellaista ryhmää kuten 2,2,2-trikloroetoksikarbonyyli tai 2-jodoetoksi-karbonyyli, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi pelkistyksellä käyttäen 5 metallijauheen (esim. sinkkijauhe) ja hapon (esim. etikkahappo tai suolahappo) seosta; kun R12 tarkoittaa sellaista ryhmää kuten allyyliryhmä ja/tai R13 tai R1* tarkoittaa sellaista ryhmää kuten allyylioksikarbonyyliryhmä, yhdiste 10 voidaan tehdä suojattomaksi katalyyttisellä pelkistyksellä käyttäen esimerkiksi tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0); tai kun R13 tai R1* on sellainen ryhmä kuten ftaloyyliryhmä, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi reaktiolla hydratsiinin tai hydratsiinijohdannai-15 sen, edullisesti alkyylihydratsiinin tai metyylihydratsiinin kanssa.
Reaktio tässä suojauksen poistovaiheessa A2 suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Optimaalinen liuo-20 tin riippuu tietysti kyseisestä reaktiosta, kuten alaa tunteville on ilmeistä, ja joissakin tapauksissa liuotin voi osallistua suojauksen-poistoreaktioon. Yleisesti ottaen sopivia liuottimia voidaan valita luokasta, joka käsittää: vesi, hapot, edullisesti karboksyylihapot ja mieluummin alifaattiset karboksyylihapot, sellaiset hapot kuten etikka-25 happo ja muurahaishappo; alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani tai anisoli; ketonit kuten asetoni; halogenoidut hiilivedyt, edullisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; ja hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia, kuten bentseeni tai toluee-30 ni. Nämä reaktiot tapahtuvat laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi - 10...+100°C; yleisesti reaktioon sallittava aika vaihtelee riippuen suojauksenpoistoreaktion luonteesta ja muista reaktio-olosuhteista, mukaanluettuna reaktiolämpötila; toisessä ääripäässä suhteellisen nopea reaktio menee loppuun ehkä 30 minuutissa, kun taas toisessa ääripäässä 35 voi olla suotavaa käyttää reaktioon koko päivä ja yö: nämä asiat ovat kuitenkin ammattitaitoisen laboratorioteknikon tuntemia.
8721 1 20
On tietenkin korostettava, että amino-suojaryhmien ja karboksi-suoja-ryhmien poistaminen voidaan suorittaa missä tahansa järjestyksessä (olettaen että on valittu sopiva poistoreaktio suhteessa kyseiseen suojaryhmään) tai samanaikaisesti; samoin jos ryhmät R13 ja R1* ovat 5 erilaisia, nämä voidaan poistaa peräkkäin tai samanaikaisesti. Kuitenkin yleisesti joko Rlz:n edustama karboksi-suojaryhmä poistetaan ensin ja sitten amino-suojaryhmät R13 ja/tai Ru poistetaan tai R13:n ja/tai R1* :n edustamat amino-suojaryhmät poistetaan ensin ja sitten R12:n edustama karboksi-suojaryhmä, tai kaikki suojaryhmät, R12 ja R13 ja/tai R1A 10 poistetaan yhdessä. Esimerkiksi jos R12 tarkoittaa t-butyyliryhmää, R13 tarkoittaa t-butoksikarbonyyliryhmää ja Ru tarkoittaa vetyatomia, kaavan (VIII) yhdiste voidaan saada yhdessä vaiheessa poistamalla suojaus hapolla. Samoin jos R12 tarkoittaa 2,2,2-trikloroetyyliryhmää, R13 tarkoittaa 2,2,2-trikloroetoksikarbonyyliryhmää ja R1* tarkoittaa vetyato-15 mia, kaavan (VIII) yhdiste voidaan saada poistamalla suojaus yhdessä vaiheessa sinkkijauheen ja hapon yhdistelmällä.
Haluttaessa kaavan (VIII) yhdiste voidaan puhdistaa tavanomaisilla tavoilla, esimerkiksi isoelektrisellä saostuksella, takaisinkiteytyksellä 20 tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, kuten pylväskromatografiällä; kuitenkin haluttaessa tästä reaktiosta saatu raakatuote voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa ilman erityistä puhdistusta.
Vaiheessa A3 kaavan (VIII) yhdiste syklisoidaan kaavan (IX) perhydro-• 25 tiatsepiinijohdannaisen muodostamiseksi kondensoimalla vapaa aminoryhmä vapaalla karboksiryhmällä amidisidoksen muodostamiseksi, joka on pepti-dikemian alalla hyvin tunnettua. Tämä reaktio voidaan yleensä suorittaa saattamalla kaavan (VIII) yhdiste kosketukseen dehydratointiaineen, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin, karbonyylidi-imidatsolin, 30 difenyylifosforyyliatsidin, dietyylisyanofosfaatin tai fosforipentaklo-ridin kanssa. Jos käytetään karbodi-imidin tapaista dehydratointiainet-ta reaktiota voidaan kiihdyttää suorittamalla se 1-heksyylibentsotriat-solin, N-hydroksisukkinimidin tai samantapaisen yhdisteen läsnäollessa. Saattaa myös olla edullista suorittaa reaktio emäksen läsnäollessa, 35 joka voi olla orgaaninen emäs, esimerkiksi pyridiini, pikoliini, trie-tyyliamiini tai N-metyylimorfoliini, tai epäorgaaninen emäs, kuten 8721 1 21 natriumkarbonaatti tai natriumbikarbonaatti. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi; amidit, kuten dimetyyliformamidi, heksame-5 tyylifosforitriamidi tai dimetyyliasetamidi; eetterit, kuten tetrahyd-rofuraani tai dioksaani; halogenoidut hiilivedyt, edullisesti alifaat-tiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esterit, kuten etyyliasetaatti; tai aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolu-eeni. Joskus tuote voidaan eristää kiteinä reaktioseoksesta; toisinaan 10 voidaan käyttää muita taiteenottomenetelmiä (kuten sellaisia, joita on kuvattu toisaalla selityksessä); haluttaessa tuote voidaan puhdistaa erilaisilla tavanomaisilla tekniikoilla, kuten kromatografiatekniikal-la, erikoisesti pylväskromatografiällä.
15 Reaktiokaavion vaiheessa A4 kaavan (X) yhdiste voidaan valmistaa kaavan (IX) yhdisteen fi-alkyloinnilla, käyttäen kaavan (IX) yhdistettä: X-B-COOR7 (IX) 20 [missä B Ja R7 ovat kuten edellä on määritelty ja X tarkoittaa halo- geeniatomia tai sulfonyylioksiryhmää, joista on annettu esimerkkejä X:n edustaman atomin tai ryhmän yhteydessä kaavan (III) yhdisteessä, edullisesti bromiatomia. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen ja emäksen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatu ei ole kriitillinen 25 edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattimisia, esimerkiksi heksaani tai bentseeni; halogenoidut hiilivedyt, jotka samoin voivat olla alifaattisia tai aromaattisia, mutta edullisesti ovat alifaattisia, kuten metyleenikloridi tai 1,2-di-30 kloroetaani; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; esterit kuten etyyliasetaatti; ketonit kuten asetoni; amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; tai sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi. Emäksen laatu ei samoin ole kriitillinen, esimerkkejä ovat: alkalimetallihydridit kuten natrium-35 hydridi, litiumhydridi tai kaliumhydridi; alkyylialkalimetalliyhdisteet kuten butyylilitium; alkalimetalliamidit kuten litiumdi-isopropyyliami- 8721 1 22 di, litiumdisykloheksyyliamidi tai litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi; alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; tai orgaaniset amiinit, kuten trietyyliamiini, trietyleenidiamiini, 1,5-diatsabisyklo(4.3.0)non-5-eeni tai 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-5 eeni. Haluttaessa tämä reaktio voidaan suorittaa kaksivaihereaktiona käyttäen vettä ja veteen sekoittumatonta liuotinta reaktioväliaineena; sopivia veteensekoittumattomia liuottimia ovat metyleenikloridi ja kloroformi. Kaksifaasireaktion tapauksessa voidaan käyttää faasinsiir-tokatalyyttiä, kuten tetrabutyyliammoniumbromidia tai bentsyylitrietyy-10 liammoniumjodidia ja emäs voi olla suhteellisen vahva emäs, kuten alka-limetallihydroksidi, esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi -20...+100°C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, joihin kuuluvat reaktiolämpötila samoin kuin liuottimen, emäksen ja 15 reagenssien laatu, mutta normaalisti riittää aika, joka on 30 minuutista 24 tuntiin. Reaktion loputtua haluttu kaavan (X) yhdiste voidaan saada reaktioseoksesta tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi eräs sopiva talteenottotekniikka käsittää seuraavat vaiheet: lisätään orgaanista liuotinta, kuten etyyliasetaattia reaktioseokseen; pestään orgaaninen 20 kerros vedellä ja sitten kuivataan se; ja lopuksi tislataan pois liuotin saaden haluttua yhdistettä. Mikäli tarpeen tämä yhdiste voidaan puhdistaa edelleen tavanomaisilla tavoilla kuten takaisinkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, erikoisesti pylväskromato-grafiällä.
' 25
Vaiheessa A5 kaavan (X) yhdiste muutetaan kaavan (Ha) yhdisteeksi — poistamalla suojaus tiatsepiinirenkaan 6-asemassa olevasta aminoryhmäs- tä. Siihen kuuluvat reaktiot ovat samanlaisia kun ne, joita käytetään R13:n ja Ru:n edustamien aminosuojaryhmien poistamiseen kaavan (VII) 30 yhdisteestä vaiheessa A2 ja riippuen valitusta aminosuojausryhmästä tai -ryhmistä samoja olosuhteita ja reagensseja, joita yksityiskohtaisemmin on kuvattu vaiheessa A2, voidaan käyttää vaihessa A5. Reaktion jälkeen reaktiotuote voidaan erottaa reaktioseoksesta, kuten vaiheen A2 yhteydessä on kuvattu, ja sitten voidaan, jos tarpeen, puhdistaa edelleen 35 sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuin uudelleenkiteytys ja/tai erilaiset kromatografiatekniikat, erikoisesti pylväskromatografia.
8721 1 23
Edellä kuvatut prosessit tuottavat normaalisti keksinnön mukaisten yhdisteiden optisten isomeerien seoksia, jopa silloinkin, kun lähtöaineet ovat eristettyjä optisia isomeerejä, koska asianomaiset reaktiot 5 rasemisoivat yhdisteet. On kuitenkin mahdollista vaihtoehtoisia stere-ospesifisiä reaktioita omaksumalla saada keksinnön mukaisten yhdisteiden spesifisiä isomeerejä. Esimerkiksi reaktioissa kaavan (Ha) lähtöaineiden valmistamiseksi kaavan (V) yhdisteen reaktio kaavan (VI) yhdisteen kanssa kaavan (Vll) yhdisteen valmistamiseksi pyrkii johtamaan 10 sen hiiliatomin rasemisoitumiseen, johon kysteiinityppiatomi on kiinnittynyt, riippuen ryhmistä, joita edustavat R10,Rn ja R12, ja käytetystä emäksestä, erikoisesti kun R12 kaavan (V) yhdisteessä tarkoittaa esterijäännöstä. Jos kuitenkin sen sijaan että käytettäisiin kaavan (VI) yhdistettä reagoimaan kaavan (V) yhdisteen kanssa, yhdiste, jolla 15 on kaava (XX):
d2 U
iM, 1,11 20 RJ N02 (jossa R2ja R3 ovat kuten edellä on määritelty) saatetaan reagoimaan kaavan (V) yhdisteen kanssa, jossa R12 tyypillisesti tarkoittaa vety-25 atomia, lievissä olosuhteissa, tuloksena oleva kaavan (XXI) yhdiste: /R2 r'° s—(^R3
so /“λ* V (XXU
y COOR12 lo2 (jossa R2,R3,R10,Rn ja R12 ovat kuten edellä on määritelty) säilyttää 35 optisesti aktiivisen, ei-raseemisen hiiliatomin pisteessä, joka on merkitty tähdellä. Tämä kaavan (XXI) yhdiste voidaan sitten pelkistää 87211 24 tavanomaisilla tavoilla (hyvin tunnettuja nitroryhmien pelkistämisessä aminoryhmiksi) saaden kaavan (VII) yhdistettä, jossa R4,R5,R13 ja R1* kaikki tarkoittavat vetyatomeja ja tämä voidaan sen jälkeen alistaa vaiheisiin A2-A5 kuten jo on kuvattu.
5
Joka tapauksessa kun optisten isomeerien seoksia valmistuu missä tahansa vaiheessa kaavan (I) lopputuotteen tai kaavan (II) lähtöaineen valmistuksen aikana optisten isomeerien seos voidaan haluttaessa erottaa tavanomaisilla resoluutiomenetelmillä, esimerkiksi muodostamalla suolo-10 ja optisesti aktiivisten emästen, kuten kinkoniinin, kinkonidiinin, kiniinin tai kinidiinin kanssa tai optisesti aktiivisten orgaanisten happojen, esim. 1-kamforisulfonihapon tai d-kamforisulfonihapon kanssa. Optisia isomeerejä voidaan eristää myös muilla tunnetuilla tekniikoilla, kuten erilaisilla kromatografiatekniikoilla, fraktiokiteytyksellä 15 jne.
Kuten edellä on huomautettu esillä olevan keksinnön yhdisteillä on kyky inhibioida ACE:n aktiivisuutta, entsyymin, joka muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi ja myös inaktivoi bradykiniinin. Keksinnön 20 mukaisten yhdisteiden fysiologinen aktiivisuus voidaan arvioida määrittämällä koeyhdisteen se konsentraatio, joka tarvitaan inhibioimaan ACE:n aktiivisuutta 50 % in vitro (IC50), esimerkiksi D.W. Cushman et ai:n menettelytavalla [Biomedical Pharmachology, 20, 1637 (1971)]. Spesifisesti ACE-liuoksia, jotka oli uutettu kaniinin keuhkoista ja 25 substraattina hippuryylihistidyylileusiinia, johon oli lisätty koeyh-·” distettä eri väkevyyksissä, lisättiin boraattipuskuriliuokseen, joka —: sisältää natriumkloridia, ja pH säädettiin arvoon 8,3. Entsymaattisen reaktion annettiin jatkua 37°C:ssa 30 minuuttia, jonka ajan kuluttua • . reaktio lopetettiin lisäämällä suolahapon IN vesiliuosta. Tällä reak- 30 tiolla muodostunut hippurihappo uutettiin etyyliasetaatilla ja liuotin tislattiin sitten uutteesta. Jäännöshippurihappo liuotettiin veteen. Hippurihapon määrä tuloksena olevassa vesiliuoksessa määritettiin ab-sorbenssilla ultraviolettisäteilylle 228 nm:ssa. Nämä arvot sijoitettiin akselistoon käyrän muodostamiseksi, joka osoitti yhteyden muodos-35 tuneen hippurihapon määrän ja koeyhdisteen konsentraation välillä. IC50-arvo voidaan saada lukemalla tältä käyrältä koeyhdisteen konsentraatio, 25 b72,1 joka vähentää muodostuneen hippurihapon määrän puoleen siitä, joka muodostui, kun koeyhdistettä ei ollut läsnä. Erilaisille yhdisteille tällä menettelyllä saadut IC50-arvot on esitetty seuraavassa taulukossa. Testatut yhdisteet olivat seuraavat: 5 A: a-{6(g) -[1(S)-karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3-(g)-fenyy-liperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 6 tuote); (FI-900816) 10 B: a-{6(g) -[1(S)-karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-3-(R)-isopropyyli-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 29 tuote); (FI-900816) C: a-{6-[l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliper-hydro-15 1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 13 tuote); (FI-900816) D: a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-tienyyli)per-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 20 (Esimerkin 44 tuote); E: a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(2-tienyyli)per-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo : (Esimerkin 51 tuote); 25 F: a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (Esimerkin 58 tuote); 30 G: a-{6(g)-[l(S)-karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(S)-(2-tie-nyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 18 tuote); H: a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(1-naftyyli)-5-35 oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (Esimerkin 38 tuote); (FI-900816) 87211 26 I: α-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-naftyyli)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (Esimerkin 41 tuote); (FI-900816) 5 J: a-(6(R)-[1(S)-karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-3(R)-metyyli-5-okso-perperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 32 tuote); (FI-900816) K: a-(3(S)-bentsyyli-6(R)-[1(S)-karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-5-10 oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 35 tuote); (FI-900816)
Taulukko 15 Koeyhdiste IC50 (mol/1) A 1,1 x 10'9 FI-900816 B 1,6 x 10'9 - " - C 2,4 x 10'9 - " - 20 D 2,5 x 10'9 E 2,4 x 10'9 F 3,0 x 10'9 G 1,4 x 10'9 :H 1,6 x 10~9 FI-900816 25 I 2,0 x 10~9 - " - J 3,0 x 10~9 - ” - K 1,3 x 10'9 - " - 30 Kuten ylläolevan taulukon tuloksista selvästi voidaan nähdä inhibioivat keksinnön mukaiset yhdisteet ACE:n aktiivisuutta hyvin alhaisilla kon-sentraatioilla ja täten ne ovat hyödyllisiä diagnostisina, ehkäisevinä ja terapeuttisina aineina liikapainepotilaille; samoin näiden yhdisteiden suoloilla on samanlaisia vaikutuksia.
35 8721 1 27
Tosiasiallista terapeuttista käyttöä varten keksinnön yhdisteitä annostellaan edullisesti yhdistelmänä sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden, väliaineiden tai laimentimien kanssa. Yhdistettä voidaan nauttia suun kautta tai ei suun kautta (esim. ruoansulatus-5 kanavan ulkopuolitse ruiskeella suoneen tai lihakseen) ja seoksen muoto riippuu tietenkin aiotusta nauttimistavasta. Suullista annostusta varten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan nauttia esimerkiksi pulvereina, rakeina, tabletteina, kapseleina, siirappeina tai eliksiireinä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista annostusta varten yhdisteitä käytetään 10 sopivan ruiskutettavan seoksen muodossa, johon keksinnön yhdiste on liuotettuna tai suspensoituna pyrogeenivapaana ruiskutettavana väliaineena. Annos vaihtelee riippuen häiriön luonteesta ja vakavuudesta samoin kuin potilaan iästä, kunnosta ja ruumiinpainosta. Esimerkiksi aikuisen ihmispotilaan hoitoa varten annos kullakin nauttimiskerralla 15 olisi edullisesti 0,5-1000 mg, mieluummin 5-500 mg suun kautta nauttimista varten, kun taas suositeltava annos kullakin käyttökerralla ruisketta varten on 0,5-100 mg, mieluummin 0,5-10 mg. Yksi tai kaksi, edullisesti 1-3 näistä annoksia voidaan nauttia päivittäin.
20 Keksintöä havainnollistetaan edelleen oheisilla esimerkeillä jotka, kuvaavat keksinnön erilaisten yhdisteiden valmistusta sekä niiden yksityisten isomeerien erottamista ja/tai valmistusta. Tietyissä esimerkeissä ilmoitetuissa ydinmagneettisissa resonanssispektreissä lyhenne : "Ph" merkitsee fenyyliryhmää. Arvot optista kiertoa varten mitattiin : 25 kaikki natriumin D-viivalla, eli kaikki arvot ovat [a]D.
Esimerkki 1 t-Butwli-or- f 6(R) - (l-etoksikarbonwli-S-fenwlinropwliaminol -30 5-okso-3(R) -fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-will asetaatti (Yhdiste nro 74V. FI-900816 1(a) 2- (R) -t-Butoksikarbonwliamino-2-fenwlietanoli 35 10,5 g di-t-butyyli pyrokarbonaattia lisättiin jäillä jäähdyttäen seok seen, jossa oli 6 g D-(-)-a-fenyyliglysinolia ja 6 ml trietyyliamiinia 8721 1 28 liuotettuna 100 ml:aan metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos väkevöitiin sitten haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kaliumvetysulfaatin vesili-5 uoksella ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin jäljelle jäi otsikkoyhdistettä kiteinä. Yhdiste pestiin sitten pienillä määrillä di-isopropyylieetteriä ja sykloheksaania saaden saaliiksi 9,9 g puhdistettua yhdistettä, joka suli 136-138°C:ssa.
10
Ydinmagneettiresonanssispektrl [CDC13 + riittävästi (CD3)2SO tuotteen liuottamiseksi] { ppm: 1,36 (9H, singletti, t-butyyli); 3,6-3,75 (3H, multipletti, CHa-OH) ,* 15 4,3-4,7 (1H, multipletti, Ph-CH-N); 6,34 (1H, leveä dupletti, J-7Hz, NH); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
1(b) ICR) - t-ButoksikarbonwT 1am1no-2-metaanisulfonwlioksi-20 l-fenwlietaani 11 ml pyridiiniä ja sitten 6,6 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 9,9 g 2(E)-1-v.·. butoksikarbonyyliamino-2-fenyylietanolia [valmistettu kuten vaiheessa 25 (a) edellä on kuvattu] liuotettuna 120 ml:aan metyleenikloridia. Tätä ; seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen liuo tin poistettiin tislaamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Tämä kerros pestiin kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella ja natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja 30 kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Kiteinen jäännös kerättiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä di-isopropyylieetteriä ja sykloheksaania saaden 12,2 g otsikkoyhdistettä, joka suli 108-109°C:ssa.
35 8721 1 29
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,42 (9H, slngletti, t-butyyli); 2,84 (3H, slngletti, CH3S02); 4,36 (2H, dupletti, J-5Hz, C-CH2-0); 5 4,7-5,4 (2H, multipletti, -NH-CH-Ph); 7,27 (5H, slngletti, fenyyliprotoneja).
1(c) S - f 2 - (R) -1 - Butoks lkarbonwl lamino- 2 - f enwlletwli 1 -N-ftalowli-L-kysteiinln bentshvdryvliesteri 10 7,26 g natriumbikarbonaattia lisättiin typpikaasuatmosfäärissä seokseen, jossa oli 11,7 g L*kysteiini j>-tolueenisulfonaattia ja 8,8 g fi-etoksikarbonyyliftalimidiä liuotettuna 80 ml:aan dimetyyliformamidia ja sitten seosta sekoitettiin 3,5 tuntia 90-100°C:ssa. Reaktioseos jäähdy-15 tettiin sitten ja liuotettiin etyyliasetaatin ja kaliumvetysulfaatin vesiliuoksen seokseen; vesikerros hapotettiin ja sitten etyyliasetaat-tikerros erotettiin. Erotettu etyyliasetaattikerros pestiin natriumklo-ridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten lisättiin 8,6 g difenyylidiatsometaania. Tuloksena olevaa 20 seosta sekoitettiin 1 tunti typpivirrassa ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös liuotettiin 140 ml:aan dimetyyliformamidia ja sitten lisättiin 12,2 g 2(R)-t-butoksikarbonyyliamino-2-metaani-sulfonyylioksi-l-fenyylietaania [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu] ja 12,2 g natriumkarbonaattia. Sitten seosta sekoitettiin 25 16 tuntia 70°C:ssa typpivirrassa. Reaktioseos liuotettiin sitten etyy liasetaattiin ja veteen; etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageelipylväs-kromatografiaan käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja sykloheksaanin : 30 seosta tilavuussuhteessa 1:4; saatiin 9,9 g otsikkoyhdistetta amorfise na aineena.
87211 30
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,34 (9H, singletti, t-butyyli); 2,88 (2H, leveä dupletti, J-6Hz, S-CM2); 3.28 (2H, leveä dupletti, J-8Hz, S-CH21: 5 4,6-5,5 (3H, multipletti, NH, N-CH-CO, Ph-Cfl-N); 6,91 (1H, singletti, CHPh2); 7,23 (10H, singletti, (CgHs^CH); 7.28 (5H, singletti, CeHjCH-); 7,5-7,9 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
10 1(d) S- f 2(R) -Amino-2-fenwlietwlil -N-ftalovvli-L-kvsteiinitrifluoroasetaatti 50 ml trifluoroetikkahappoa lisättiin jäillä jäähdyttäen liuokseen, 15 joka sisälsi 9,9 g S-[2-(R)-t-butoksikarbonyyliamino-2-fenyylietyyli]-IJ-ftaloyyli-L-kysteiinin bentshydryyliesteriä [valmistettu kuten on kuvattu edellä vaiheessa (c)] liuotettuna 50 ml:aan anisolia ja seoksen annettiin reagoida 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos väkevö-itiin haihduttamalla alipaineessa, jäännökseen lisättin di-isopropyyli-20 eetteriä ja haluttu yhdiste saatiin suodattamalla epäpuhtaana jauheena 8.6 g:n saannolla. Tämä raakayhdiste alistettiin seuraavaan syklisoin-tivaiheeseen ilman puhdistusta.
1(e) 5-okso-3(R> -fenvvli-6(R) -ftalimidoperhvdro-1,4- tiatseoiini : 25 ; Huoneenlämpötilassa lisättiin tipoittain 9,8 g difenyylifosforyyliatsi- — dia ja sen jälkeen 6,1 ml N-metyylimorfoliinia liuokseen, joka sisälsi 8.6 g S-[2-(R)-amino-2-fenyylietyyli]-N-ftaloyyli-L-kysteiinitrifluoro-asetaattia [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu)] liuo- 30 tettuna 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja 200 ml:aan metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Liuos väkevöitiin haihduttamalla metyleenikloridi ja haluttu aine erotettiin kiteinä lisättäessä 100 ml ;'* etyyliasetaattia ja sitten nariumkloridin vesiliuosta reaktioseokseen, jonka ravistusta ja sekoittamista jatkettiin. Nämä kiteet kerättiin 35 sitten suodattamalla ja pestiin vedellä ja pienellä määrällä etyyliasetaattia saaden 2,25 g otsikkoyhdistettä, joka suli 280-282°C:ssa.
8721 1 31
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] 6 ppm: 2,95 (2H, leveä dupletti, J-7Hz, SCH2); 3,40 (2H, leveä dupletti, J-6Hz, SCH2); 5,00 (1H, leveä kvartetti, J-7Hz, HN-CHPh); 5 5,50 (1H, leveä tripletti, J-6Hz, N-CH-CO); 7,1-7,5 (5H, multipletti, fenyyliprotoneja); 7,7 (1H, leveä dupletti, J-7Hz, NH); 7,77 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja).
10 1(f) t-Butvvli-a-r5-okso-3(R)-fenvvli-6(R)-ftalimidoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti 270 mg natriumhydridin 50 p-% suspensiota mineraaliöljyssä lisättiin 15 liuokseen, joka sisälsi 5 ml heksametyylifosforihappotriamidia ja 1,9 g 5-okso-3(R)-fenyyli-6(E)-ftalimidoperhydro-l,4-tiatsepiinia [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu] liuotettuna 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin 1,8 g t-butyylibromoasetaattia seokseen. Tulok-20 sena olevaa seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin vielä 0,2 g natriumhydridin 55 p-% suspensiota öljyssä ja 1 g t-butyylibromoasetaattia. Seosta sekoitettiin edellen 1 tunti huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiiin etyyliasetaattia seokseen ja - - seos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin vedet- * 25 tömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois.
Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta saaden 1,65 g otsikkoyhdistettä amorfisena aineena.
30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,32 (9H, singletti, t-butyyli); 2,8-4,0 (6H, multipletti, CH2SCH2, NCH2C0); 5,30 (1H, leveä dupletti, J-8Hz, N-CH-Ph): 5,72 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 7,5Hz, N-CH-CO); 35 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,45-7,85 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
32 872 .1 1(g) t-Butwll-α- f 6(R)-amino-5-okso-3- (R) -fenwliperhvdro-1.4-tlatsepln-4-will asetaattl 0,7 ml metyylihydratsiinia lisättiin liuokseen, joka sisältää 1,65 g t-5 butyyli-α-[5-okso-3(R)-fenyyli-6(£)-ftalimidoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu] liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia, ja seoksen annettiin seisoa huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sitten liuotin ja ylimääräinen metyyli-hydratsiini tislattiin pois ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan metyleeni-10 kloridia ja 1 mitään metanolia. Tuloksena olevan liuoksen annettiin seisoa yön yli huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännökseen lisättiin pieni määrä metyleenikloridia ja saostuma suodatettiin pois. Suodos pantiin silikageelipylväskromato-grafiaan eluoiden metanolin ja metyylikloridin tilavuussuhteessa 1:20 15 olevalla seoksella saaden 1,1 g otsikkoyhdistettä amorfisena aineena.
Ydirunagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,38 (9H, singletti, t-butyyli); 2,09 (2H, leveä singletti, NH2); 20 2,7-3,4 (4H, multipletti, CH2SCH2) ; 3,64 (2H, AB kvartetti, Δ6 - 0,47 ppm, J-18Hz, NCH2C0); 4,47 (1H, duplettien dupletti, J-5 & 7Hz, H2N-CH-C0); 5,36 (1H, duplettien dupletti, J-2 & 10Hz, N-CH-Ph); 7,40 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
25 1(h) t-Butwli-α- Γ6ΠΟ - (l-etoksikarbonwli') -3-fenwlipropwl iaminol - 5-okso-3(R) -fenwliperhvdro-l .4-tiatseoin-4-wli1asetaatti 2,4 g natriumkarbonaattia lisättiin seokseen, jossa oli 1,1 g t-butyyli 30 a-[6(R)-amino-5-okso-(3R)-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-yyli]asetaat-tia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], ja 1,4 g etyyli-2-bromo-4-fenetyylibutyraattia liuotettuna 15 ml:aan dimetyy-liformamidia ja tätä seosta sekoitettiin 15 minuuttia 65°C:ssa. Sitten reaktioseos liuotettiin etyyliasetaattiin ja natriiunkloridin vesiliuok-35 seen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin 33 17:; 1 tislaamalla. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja etyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:9 olevaa seosta eluenttina. t-Butyyli a-[6(R)-[1(R)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-liamino]-5-okso-3(E)-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyliJasetaattia 5 saatiin ensimmäisestä jakeesta öljymäisenä aineena saannolla 0,53 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, CQ2CH2CH, ) : 1,37 (9H, singletti, t-butyyli); 10 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCH2-CH2-S); 2.5- 4,4 (11H, multipletti, PhCH?-.
CO-CH-NH-fiH-CHa-S-CHz-, N-CH2C0); 4.15 (2H, kvartetti, J-7Hz, COoCHoCH^: 5,22 (1H, leveä dupletti, J-8,5Hz, N-£H-Ph); 15 7,23 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 7,31 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
Seuraavasta jakeesta saatiin 0,60 g t-butyyli a-[6(R)-[1(£)-etoksikar-bonyy1i-3-fenyy1ipropyy1iamino]-5-okso-3(R)-fenyy1iperhydro-1,4-tiatse-20 pin-4-yyli]asetaattia öljymäisenä aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,27 (3H, tripletti, J-7Hz, C0?CH?CH3): ; .· 1,36 (9H, singletti, t-butyyli); .. I 25 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCH2-£H2-C); 2.5- 4,3 (11H, multipletti, PhCH-».
-· C0-CH-gH-CH-CH2-S-£H2-, N-CH2C0) ; 4.15 (2H, kvartetti, J-7Hz, C0?CH?CH,): 5.26 (1H, leveä dupletti, J-8,5Hz, N-CH-Ph); 30 7,18 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 7,29 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
·;;· 35 8721 1 34
Esimerkki 2 t - Butwl i-α- f6(R) - (1-e toks ikarbonwl i - 3 - f enyy lipropwl iamino) -5-okso-3- (R) -fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wlilasetaattl· 5 (Yhdiste nro 74V. FI-900816 2 g molekyyliseulaa 4A lisättiin 10 ml:aan t-butyyli-a-[6(R)-amino-5-okso-3(g) -fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin, [valmistettu kuten esimerkissä 1(g) edellä on kuvattu], etanoliliuosta ja 500 mg:aan 10 etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena olevaa etanolista liuosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin ti-poittain 6 ml etanolista liuosta, jossa oli 90 mg natriumsyanoborohyd-ridiä. Seosta sekoitettiin 6 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 5 ml etanolista liuosta, jossa oli 400 mg etyyli 2-okso-4-15 fenyylibutyraattia ja 90 mg natriumsyanoborohydridiä ja seosta sekoitettiin lisää 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos suo-datettin ja suodos kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa. Konden-saatti laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella ja sitten natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Tuloksena 20 oleva liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografi-aan kuten esimerkissä 1(h) on kuvattu saaden 0,15 g t-butyyli a-(6(R)-[1(R)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(R)-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia ja 0,15 g t-butyyli . 25 a-{6(R)-[1(E)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(R)-fe nyyliperhydro-1, 4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia, jolla oli samat ominai-____: suudet kuin esimerkin 1 tuotteilla.
Esimerkki 3 30 q-l6(R)-[l(R') -Etoksikarbonvyli^-fenyvllpropyvliaminol -5-okso-3(R) -fenvvliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-vvli)etikkahappo · (Yhdiste Nro 27): FI-900816 35 0,53 g t-butyyli-a-{6(R)-[(R)-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliami- no]- 5 -okso-3(R)-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli}asetaattia, [vai- 35 b 7 2 11 mistettu kuten esimerkissä 1 ja 2 on kuvattu], liuotettuna 6 ml:aan anisolia saatettiin reagoimaan 6 ml:n kanssa trifluoroetikkahappoa 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen reaktiotuote kondensoi-tiin haihduttamalla alipaineessa. Kondensaattiin lisättiin 20 ml vettä, 5 0,9 g natriumbikarbonaattia, pieni määrä etyyliasetaattia ja suuri määrä di-isopropyylieetteriä ja seosta ravistettiin perusteellisesti; sitten vesikerros erotettiin. Tähän vesipitoiseen kerrokseen lisättiin etyyliasetaattia ja sen pH säädettiin arvoon 2,8 3N suolahapolla. Etyy-liasetaattikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen kahdesti 10 etyyliasetaatilla. Kaikki etyyliasetaatissa olevat uutteet yhdistettiin ja nämä yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois saaden otsikkoyhdistettä amorfisen kiintoaineen muodossa ja saanto oli 270 mg.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) { ppm: 1,25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02-CH2-CH3); 1,8-2,35 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,5-4,55 (10H, multipletti, PhCH2-, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH2, N-CH2C0) ; 20 4,14 (2H, kvartetti, J-7Hz, C02CH2CH3); 5.17 (1H, leveä dupletti, J-8,5Hz, N-CH-Ph); 7.17 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 7,22 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
25 Esimerkki 4 a - {6 (R) - f 1 (S) - EtoksIkarbonvvll - 3 - fenvvl ΙργορυυΙiamino 1 - 5 -okso-_3 (R) -fenvvliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-vvliletikkahappo (Yhdiste Nro 271: FI-900816 30 0,60 g t-butyyli a-(6(R)-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami-no]-5-okso-3(E)-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia käsiteltiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä amorfisen kiintoaineen muodossa ja saannon ollessa 0,21 g.
35 8721 1 36
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1,9-2,4 (2H, multipletti, PhCH2CH2) ; 2,5-3,8 (9H, multipletti, PhCH2, CH2-S-CH2, 5 n-ch2co, n-ch-co); 4,65 (1H, leveä tripletti, J-4,5Hz, N-CHCO); 5,19 (1H, leveä dupletti, J-8,5Hz, N-CH-Ph); 7,14 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 7,22 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 10 8,90 (2H, leveä singletti, C02H, NH).
Esimerkki 5 ot- (6(R) - ri(R) -Karboksi-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-3(R) -15 fenvvliperhvdro-1.4- tiatsepin-4-wli letikkahappo (Yhdiste Nro 28): FI-900816 170 mg a-(6(R)-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(R)-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappoa (valmistettu 20 esimerkissä 4 kuvatulla tavalla) liuotettiin 0,8 ml:aan natriurahydroksidin 1 % vesiliuosta ja tuloksena olevan liuoksen annettiin seisoa 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktiotuotteeseen lisättiin tipoit-tain 0,8 ml lfi suolahappoa ja tuotteen pH säädettiin arvoon 2,0. Otsik-V koyhdiste saostui valkoisena jauheena tipoittaisen lisäyksen jälkeen; 25 se erotettiin ja pestiin pienellä määrällä vettä ja etyyliasetaattia saaden saaliiksi 70 mg otsikkoyhdistettä.
: Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] δ ppm: 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCH2-CH2); 30 2,4-3,4 (7H, multipletti, PhCH2, N-CH-CO, CH2SCH2); 3,51 (2H, singletti, NCH2C0); 4,33 (1H, leveä tripletti, J-5Hz, N-CHCO); 5,30 (1H, leveä dupletti, J-9Hz, N-CH-Ph); 35 7,23 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 7,39 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
37 ö 7 2 i 1
Esimerkki 6 g - (6 (R) - f 1 (S ) - Karboks i - 3 - f enwl ioropwl iamino 1-5-okso-3aU-fenwliperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wliietikkahappo 5 (Yhdiste Nro 28Ί: FI-900816 165 mg a-(6-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(R)-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa (valmistettu esimerkissä 4 kuvatulla tavalla) käsiteltiin kuten esimerkissä 5 on kuvattu, 10 saaden 100 mg otsikkoyhdistettä kiintoaineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] S ppm: 1,65-2,2 (2H, multipletti, PhCH2CH2) ; 2,4-3,4 (7H, multipletti, PhCH2, N-CH-CO, 15 CH2SCH2); 3.55 (2H, singletti, NCH2C0); 4.55 (1H, leveä tripletti, J-5Hz, N-CHCO); 5,38 (1H, leveä dupletti, J-9Hz, N-CH-Ph); 7,25 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 20 7,41 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
Esimerkki 7 . . t-Butwli o- (6- f l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol - 25 5-okso-2-fenyyliperhydro-1.4-tiatsepin-4-yyll)asetaatti (Yhdiste Nro 75): FI-900816 7(a) 2 -1 - Butoksikarbonwll«mf no -1 -fenvvlietanoli 30 28 g t-butoksikarbonyyliatsidia lisättiin huoneenlämpötilassa 200 . . ml:aan metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 25,3 g DL-2-amino-l-fenvy- lietanolia ja 45 ml trietyyliamiinia ja reaktioseoksen annettiin seisoa yli yön huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos kondensoitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja kondensaattiin lisättiin vettä ja di-35 isopropyylieetteriä. Seosta sekoitettiin perusteellisesti saaden saaliiksi otsikkoyhdistettä saannolla 20,6 g liukenemattomien kiteiden 38 872 1 1 muodossa, jotka sulivat 123-124°C:ssa. Nämä kiteet suodatettiin pois. Suodoksen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Tuloksena oleva liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislat-5 tiin pois. Otsikkoyhdisteen kiteet jäännöksestä kerättiin suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterin ja petrolieetterin seoksella saaden saaliiksi 18,7 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)ZS0] S ppm: 10 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 3,15 (2H, multipletti, C-CH2-N); 4,61 (1H, multipletti, Ph-CH-C); 5,12 (1H, dupletti, J-4Hz, OH); 6,00 (1H, leveä tripletti, NH); 15 7,24 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
7(b) 2-1-Butoksikarbonvvliamino-1-kloro-1-fenvvlietaani
Seos, jossa oli 3,7 ml pyridiiniä ja 2,2 ml metaanisulfonyylikloridia 20 lisättiin tipoittain 35 ml:aan liuosta, jossa oli 3,5 g 2-t-butoksi-karbonyyliamino-l-fenyylietanolia, [valmistettu vaiheessa (a) edellä kuvatulla tavalla], metyleenikloridissa ja reaktioseoksen annettiin seisoa yli yön huoneenlämpötilassa. Rektioseos kondensoitiin haihdutta-• . maila alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja veden : V 25 seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja sitten kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella ja natriumbikarbonaatin vesiliuok-*!": sella. Tuloksena oleva liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa- - tiliä. Liuotin tislattiin sitten pois. Jäännös pantiin silikageelipyl- väskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuus-30 suhteessa 15:85 olevaa seosta eluenttina saaden 0,75 g otsikkoyhdistet-tä 57-59°C:ssa sulavina kiteinä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,44 (9H, singletti, t-butyyli); 35 3,4-3,7 (2H, multipletti, -CH2N); 4,2-5,15 (2H, multipletti, NH.PhCHCl); 39 b72 I Ί 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
7(c) S-(2-t-Butoksikarbonwliamlno-l-fenwlietwll)-N-ftalowli-kvsteiinin bentshvdrwliesteri 5 iJ-ftaloyyli-L-kysteiinin bentshydryyliesteria valmistettiin 5,0 g:sta L-kysteiini-£-tolueenisulfonaattia, 3,8 g:sta N-etoksikarbonyyliftali-midiä, 2,9 g:sta natriumbikarbonaattia ja 3,3 g:sta difenyylidiatsome-taanla seuraten esimerkissä 1(c) kuvattua menettelyä.
10 60 ml:aan liuosta, jossa oli tuloksena oleva yhdiste ja 3,9 g 2-t-bu-toksikarbonyyliamino-l-kloro-l-fenyylietaanla, [valmistettu edellä vaiheessa (b) kuvatulla tavalla], dimetyyliformamidissä, lisättiin 5 g natriumbikarbonaattia, ja seosta sekoitettiin 65°C:ssa 40 tuntia. Sitten 15 reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin s ilikageelipylvaskromatogra-fiaan käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuus-suhteessa 1:3 olevaa seosta, saaden otsikkoyhdistettä amorfisena kiin-20 toaineena 4,0 g:n saannolla.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,36 (9H, singletti, t-butyyli); 3,15-3,7 (4H, multipletti, CH2S, C-CH2-N) ; '' 25 4,10 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, S-CH-Ph); 4,6-5,2 (2H, multipletti NH, N-CH-CO); 6,87 ja 6,89 (yhdessä 1H, molemmat singlettejä, CHPh2) ; 7,24 (10H, singletti, bentshydryylin fenyyliprotoneja); 7,29 (5H, singletti, C6H5-C-); 30 6,6-6,9 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
:.. 7(d) S- (2-Amlno-l-fenwlietwli) -N-ftaloyvlikvsteiini
Seoksen, jossa oli 40 ml trifluoroetikkahappoa ja 30 ml anisoliliuosta, 35 joka sisälsi 4,8 g S-(2-t-butoksikarbonyyliamino-l-fenyylietyyli)-fi-ftaloyylikysteiinin bentshydryyliesteria, [valmistettu vaiheessa (c) / I ! 40 edellä kuvatulla tavalla], annettiin seisoa 4 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten reaktiotuote kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännösöljy pestiin dekantoimalla käyttäen di-isopropyylieetteriä.
Pesun jälkeen tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 50 ml vettä. Sitten 5 lisättiin 5 g natriumbikarbonaattia sekoittaen ja 2,4 g otsikkoyhdis-tettä saostui. Tämä tuote erotettiin ja saatettiin seuraavaan sykli-sointireaktioon vaiheessa (e) ilman lisäpuhdistusta.
7(e) 2 - Fenwli - 6 - f talimidoperhvdro -1.4-1 iatseoin- 5 - oni 10 830 mg 1-hydroksibentsotriatsolimonohydraattia ja 1,13 g N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä lisättiin 40 ml:aan dimetyyliformamidiliuosta, joka sisälsi 2,0 g £-[2-amino-l-fenyylietyyli]-N-ftaloyylikysteiiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], ja seosta sekoi-15 tettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättiin 300 ml etyyliasetaattia tähän reaktioseokseen.
Liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin vedellä, ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuo-20 tin tislattiin pois, jolloin jäi otsikkoyhdistettä kiteisessä muodossa. Kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä etyyliasetaattia ja di-isopropyylieetteriä saaden saaliiksi 2,0 g otsikkoyhdistettä, joka pehmenee lämpötilassa noin 200°C ja sulaa 240-247°C:ssa.
25 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] δ ppm: 3,9-4,4 (5H, multipletti, Ph-CHS-, -CH2S-, -CH2N-); — 5,38 (1H, duplettien dupletti, J-3 & 9Hz, N-CHC0); 7,41 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); . . 7,93 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja); 30 8,18 (1H, leveä tripletti, J-6Hz, NH).
41 Ö12 i 1 7(f) t - Butwl 1 -a - f 5 - okso · 2 - f envvll - 6 - f tai imidoperhvdro - 1.4- tlatsepin-4-wll 1 asetaattl 0,35 g natriumhydridin 50 % suspensiota öljyssä ja sen jälkeen 2 g t-5 butyylibroraoasetaattia lisättiin 20 ml:aan dimetyyliformamidiliuosta, joka sisälsi 1,9 g 2-fenyyli-6-ftalimidoperhydro-l,4-tiatsepin-5-onia, [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä mag-10 nesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageeli-pylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja mety-leenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta erottaen siten kaksi distereoisomeeriä, jotka on johdettu hiiliatomista 2-asemassa. Ensimmäiseksi saannolla 1,3 g eluoitu isomeeri nimettiin "diastereoisomee-15 riksi A" ja se oli kiteisen jauheen muodossa, joka pehmeni 100°C:en tienoilla ja suli 118°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppra: 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 20 2,8-4,8 (7H, multipletti, N-CH-CH2-S-, N-CH2-C0, S-CHPh-CH2); 5,68 (1H, duplettien dupletti, J-2 & 10Hz, N-CH-CO); 7,40 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); -- - 7,65-8,0 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
I 25
Seuraavaksi saannolla 0,4 g eluoitu isomeeri nimettiin "diastereoiso-meeri B" ja se oli amorfinen kiintoaine.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 30 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 2,45-4,5 (7H, multipletti, N-CH-CH2-S, N-CH2-C0, S-CHPh-CH2); 5,52 (1H, duplettien dupletti, J-6 & 9Hz, N-CH-CO); 7,2-7,5 (5H, multipletti, fenyyliprotoneja); 35 7,6-7,8 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
42 6721 1 7(g) t - Butwl i - a - f 6 - amino - 5 - oks o · 2 - f enwl iperhvdr o -1.4-1 iatsep ίn-4-wlllasetaatti Hohdettu dlastereomeerista A vaiheessa (f)1 1,2 g t-butyyli a-[5-okso-2-fenyyll]-6-ftalimidoperhydro-l,4-tiatsepin-5 4-yyli]asetaatin diastereomeeriä, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], saatettiin deftaloylisolntiin metyylihydratsiinilla samalla tavalla kuin esimerkissä 1(g) on kuvattu saaden 0,66 g otsikko-yhdistettä amorfisena kiintoaineena.
10 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 2,05 (2H, leveä singletti, NH2); 2,4-4,5 (8H, multipletti, -N-CH-CH2SCH-CH2-, N-CH2C0, 7,29 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
15 7(h) t-Butwli-a-f6-amino-5-okso-2-fenyvliperhvdro-1.4-tiatsepln-4-yvlllasetaatti f johdettu dlastereomeerista B vaiheessa (f)1 0,4 g t-butyyli o-[5-okso-2-fenyyli-6-ftalimidoperhydro-l,4-tiatsepin-20 4-yyli]asetaatin diastereoisomeeriä B, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], saatettiin deftaloylisolntiin metyylihydratsiinilla samalla tavalla kuin esimerkissä 1(g) on kuvattu, saaden 0,22 g otsik-koyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,41 (9H, singletti, t-butyyli); . . 2,13 (2H, leveä singletti, NH2); ;* ’ 2,7-3,1 (3H, multipletti, C-CH2-S-CIi-Ph); 4,10-4,50 (5H, multipletti, N-CH2C0, N-CH-CO, 30 N-Cil2-C-Ph); 7,36 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
43 87211 7(i) t-Butwli-α- (6- f l-etoksikarbonwli-3-fcnwlipropwliaminol -5-okso- 2-fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wlHasetaatti (Yhdiste nro 75) 5 0,66 g edellä valheessa (g) kuvatulla tavalla valmistettua t-butyyli-a- [6-amino-5-okso-2-fenyyllperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti-isomeeriä saatettiin N-alkylointiin 0,84 g:lla etyyli-2-bromo-4-fenyyli-butyraattia seuraten esimerkissä 1(h) kuvattua menettelytapaa. Tuloksena oleva yhdiste pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen 10 etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta eluenttina. Ensimmäisestä jakeesta saatiin 0,28 g t-butyyli e-{6-[1-etoks ikarbonyy1i-3-fenyy1ipropyyliamino]-5-okso-2- fenyy1iperhy-dro-1,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia öljynä.
15 Ydinmagneettiresonansslspektri (CDCl3) S ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,25 (2H, multipletti, Ph-CHj-CHa) ; 2.4- 4,5 (14H, multipletti, Ph-CHj, 20 C0-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, nch2co, C02CH2CH3); 7.25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,33 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
25 Toisesta eluoitavasta jakeesta saatiin 0,26 g toista isomeeriä, joka johtui asymmetrisestä hiiliatomista edellä öljynä saadun yhdisteen 6-asemassa.
30 Ydinmagneettiresonansslspektri (CDC13) 5 ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3) ; 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,25 (2H, multipletti, Ph-CHa-Cik); 2.5- 4,5 (14H, multipletti, Ph-Qk, 35 CO-CH-NH-CH-Clia-S-CH-Ctlj, NC^CO, - V- C02CH2CH3); 44 8721 1 7,26 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,34 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
7(j) t-Butwli-a- (6- f l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-5 2-fenwliperhvdro-1.4-tiatsepln-4-wli)asetaatti (Yhdiste nro 75) 0,22 g t-butyy1i-e-[6-amino-5-okso-2-fenyy1iperhydro-l,4-tiatsepin-4-yylijasetaatin isomeeriä, [valmistettu kuten vaiheessa (h) edellä on 10 kuvattu], alistettiin g-alkylointiin 0,28 g:lla etyyli-2-bromo-4-fenyy-libutyraattia samalla tavalla kuin esimerkissä 1(h) on kuvattu. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta eluenttina. Ensimmäiseksi eluoidusta jakeesta saatiin 0,14 g 15 t-butyyli-a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyliJasetaattia öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CIl3); 20 1,41 (9H, singletti, t-butyyli); 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCHaCHj) ; 2,6-4,5 (14H, multipletti, PhCJ^, CO-CH-NH-CH-CHz-S-CH-Ctb, NCH2CO, CO^CHa); 25 7,26 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,36 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Myöhemmin eluoidusta jakeesta saatiin 0,08 g toista isomeeriä, joka johtui edellä öljynä saadun yhdisteen 6-asemassa olevasta hiiliatomis-30 ta.
: : Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) S ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3) ; 1,44 (9H, singletti, t-butyyli); 35 1,8-2,25 (2H, multipletti, Ph-CHa-Cfla); 2,4-4,5 (14H, multipletti, Ph-Cik, 8721 1 45 CO-CH-NH-CH-Qk-S-CH-Cik, NCH2CO, COjQbCHa); 7,26 (5H, singleCti, fenyyliprotoneja); 7.34 (5H, slngletti, fenyyliprotoneja).
5
Esimerkki 8 a-(6- f 1-Etoksikarbonwll-3-fenwlipropwliamino 1 -5-okso-2-fenvYliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)etikkahappo 10 (Yhdiste nro 29^): Fl-900816 0,28 g t-butyyli-a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(i) on kuvattu (ensimmäinen jae)], saatettiin de-t-15 butylointiin trifluoroetikkahapolla samalla tavalla kuin esimerkissä 3 on kuvattu, mikä antoi otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 0,18 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 20 1,25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2Cii3); 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,5-4,6 (13H, multipletti, Ph-CH^ CO-CH-NH-CU-Clij-S-CH-Ciiz, NCHjCO, COjCHzCHa); 25 7,25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.34 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
- - Esimerkki 9 30 a- f 6- f l-Etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-2-fenvvliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli )etikkahappo (Yhdiste nro 29^: FI-900816 0,26 g t-butyyli-a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-35 okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(i) on kuvattu (toinen jae)], pantiin de-t-butyloin- 46 8721 1 tiin trifluoroetikkahapolla samalla tavalla kuin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, mikä antoi otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 0,17 g.
5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1.8- 2,25 (2H, multipletti, PhCH^Hz); 2.5- 4,6 (13H, multipletti, Ph-Qk, CO-CH-NH-CH-Cik-S-Cil-Cik- , 10 NCH2C0, C02CH2CH3); 7.25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,36 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 10 15 a- (6- f l-Etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-2-fenwliper-hvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)etikkahappo (Yhdiste nro 29): FI-900816 20 0,14 g t-butyyli a-(6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5- okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(j) on kuvattu (ensimmäinen jae)], pantiin de-t-butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, ;- · mikä antoi otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 0,09 g.
25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1.8- 2,25 (2H, multipletti, PhCHaQb); 2.5- 4,5 (13H, multipletti, Ph-Cl^, 30 co-ch-nh-ch-ch2-s-ch-ch2- , ' N-CH2C0, COCH2CH3); 7.25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,35 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
8721 1 47
Esimerkki 11 α-(6- f l-Etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-2-fenwliper-hvdro-1.4-tiatsepin-4-wli]etikkahappo 5 (Yhdiste nro 29): FI-900816 0,08 g t-butyyli-a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(j) on edelläkuvattu (toinen jae)], pantiin de-t-10 butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, mikä antoi otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 0,05 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 15 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCHaCHj); 2,5-5,1 (13H, multipletti, PhCHz, CO-CH-NH-CH-Ci^-S-CH-Ciia-.
N-CH2C0, C02CH2CH3); 7,25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 20 7,34 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 12 a - {6 - f 1 - Karboks i - 3 - f enwlipropwliamino 1 - 5 - okso - 2 -25 f enwliperhvdro -1.4- tiatsepin-4-vvli) etikkahappo (Yhdiste nro 30): FI-900816 0,18 g q-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyy-liperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappoa, [valmistettu kuten esi-30 merkissä 8 edellä on kuvattu] hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä jauheena saannolla 0,14 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] δ ppm: 35 1,75-2,15 (2H, multipletti, PhCHjjClk); 2,55-4,6 (11H, multipletti, PhCH2, 48 ö 7 211 -CH-NH-CH-Cfl2-S-CH-CH2*, NCHjCO); 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,40 (5H, multipletti, fenyyliprotoneja).
5 Esimerkki 13 q-(6-fl-(S) -Karboksi-3-fenwlipropvvliaminoT -5-okso-2-f enwl iperhvdro -1.4- tiatsepin-4 - vvl i)etikkahappo (Yhdiste nro 30): FI-900816 10 0,17 g a-{6-[1(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa, [valmistettu kuten esimerkissä 9 edellä on kuvattu], hydrolysoitiin natriumhydroksidillä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä jauheena saan-15 nolla 0,13 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] δ ppm: 1,75-2,1 (2H, multipletti, PhCHzCI^); 2,55-4,5 (11H, multipletti, PhCJk, 20 -CH-NH-CH-CHj-S-CÖ-CHj-, NCH2C0) ; 7,27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,38 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 14 ' : 25 q- (6- f l-Karboksi-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-2-fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli> etikkahappo (Yhdiste nro 30): FI-900816 30 90 mg a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyy- liperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappoa, [valmistettu kuten esimerkissä 10 on kuvattu], hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä jauheena saannolla 70 mg.
35 8721 1 49
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] 6 ppm: 1.7- 2,1 (2H, multipletti, PhCH^lk) · 2,55-4,5 (UH, multipletti, PhCH^ -CH-NH-CH-Ctk-S-CH-CHz-, NCH2C0); 5 7,27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.40 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 1$ 10 a- f 6- fl-Karboksi-3-fenwlioropwliamino1-5-okso-2-fenwllDerhvdro-l .4-tiatsepin-4-wli)etikkahaDPO (Yhdiste nro 30): FI-900816 50 mg a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyy-15 liperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)etlkkahappoa, [valmistettu kuten esimerkissä 11 edellä], hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä jauheena saannolla 40 mg.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 6 ppm: 1.7- 2,1 (2H, multipletti, PhCHaCHa) ; 2,6-5,1 (9H, multipletti, PhCife, -CH-NH-CH-Clk-S-CH-Cik-); λ - 3,97 (2H, AB kvartetti, LS - 0,27 ppm, J-19Hz, ; 25 NCH2C0) ; — 7,26 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.40 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 16 30 t-Butwli-a-(6(R)- f l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso.-3(S) - (2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)asetaatti (Yhdiste nro 201) 35 16(a) 2(S)-1-Butoksikarbonvvliamino-2-(2-1ienvvli)etanoli 50 8721 1 5,0 g β-(2-tienyyli)glysinolia alistettiin t-butoksikarbonylointiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla saaden 6,5 g otsikkoyhdistettä, joka suli 79°C:ssa.
5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 2,78 (1H, tripletti, J-6,5Hz, OH); 3,81 (2H, duplettien dupletti, J-5 & 6,5Hz, CH2); 4,98 (1H, triplettien dupletti, J-5 & 7Hz, N-CH-CO); 10 5,34 (1H, leveä dupletti, J-7Hz, NH); 6,95 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan C3:ssa ja C4:ssä); 7,20 (1H, multipletti, protoni tiofeenirenkaan C5:ssä).
15 16(b) 1( S) - t-Butoksikarbonwliamino-1- (2- tienwli) -2- metaanisulfonwlioksietaani 7,07 g 2-1(S)-t-butoksikarbonyyliamino-2-(2-tienyyli)etanolia, [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu], alistettiin metaani-20 sulfonylointiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla saaden 8,25 g otsikkoyhdistettä, joka suli 116°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,45 (9H, singletti, t-butyyli); • 25 2,94 (3H, singletti, CH3S02); 4,42 (2H,dupletti, J-4Hz, C-CIfc-O); 5,0-5,4 (2H, multipletti, -NH-CH-tienyyli); 6,8-7,25 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
30 16(c) S- f 2(S) -t-butoksikarbonwliamino-l·- (2-tienvvli)etwli- N-ftalowlikvsteiinin bentshvdrvvliesteri ’· N-ftaloyyli-i-kysteiinin bentshydryyliesteriä valmistettiin 11,7 g:sta L-kysteiini-p-tolueenisulfonaattia, 8,8 g:sta fi-etoksikarbonyyliftali-35 midiä, 7,26 g:sta natriumbikarbonaattia ja 8,6 g:sta difenyylidiatsome-taania esimerkissä 1(c) kuvatulla tavalla, ja tämä saatettiin reagoi- 8721 1 51 maan 11,8 g:n kanssa 1(S)-t-butoksikarbonyyliamino-1-(2-tienyyli)-2-metaanisulfonyylioksletaaania, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu], saaden 13,7 g otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 2.8- 3,4 (4H, multipletti, Cik-S-Cik); 4.8- 5,2 (3H, multipletti, NH, N-CH-CO, N-CH-tienyyli); 10 6,5-7,2 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 6,80 (1H, singletti, C02CIiPh2) ; 7,11 ja 7,18 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, bentshydryylin fenyyliprotoneja); 7,4-7,8 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
15 16(d) S- f 2(S) -Amino-2- (2-tienwll)etwlil -N-ftalovvlikvsteiini-trifluoroasetaatti 15,6 g S-[2-(S)-t-butoksikarbonyyliamlno-2-(2-tienyyli)]etyyli-N-ftalo-20 yylikysteiinin bentshydryyliesteriä, [valmistettu kuten vaiheessa (c) edellä on kuvattu], saatettiin reagoimaan trifluoroetikkahapon kanssa esimerkissä 1(d) kuvatulla tavalla saaden 12,8 g otsikkoyhdistettä.
.·. Tämä tuote saatettiin seuraavaan syklisointireaktioon vaiheessa (e) ilman puhdistusta.
.:. 25 16(e) 5-0kso-6(R)-ftalimido-3(S)-(2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatseoiini 12,8 g S-[2(£)-amino-2-(2-tienyyli)etyyli]-g-ftaloyylikysteiinitri-fluoroasetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], 30 alistettiin kondensaatioon ja syklisointiin difenyylifosforyyliatsidin kanssa esimerkissä 1(e) kuvatulla tavalla saaden 2,25 g otsikkoyhdistettä, joka suli 254-255°C:ssa.
52 87211
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 2.8- 3,15 (4H, multlpletti, CH2-S-CH2); 4.8- 5,65 (2H, multlpletti, N-CH-CO, N-CH-tienyyli); 6.9- 7,6 (3H, multlpletti, tiofeenlrenkaan protoneja); 5 7,87 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja).
16(f) t-Butwli-q- i5-okso-6(R) -ftalimido-3(S)- (2-tienvvli) -perhvdro-1.4-tlatsepln-4-wl11 asetaatt1 10 1,3 g 5-okso-6(R)-ftalimido-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], käsiteltiin t-butyylibromoasetaatilla esimerkissä 1(f) kuvatulla tavalla saaden kiteinä 0,99 g otslkkoyhdistettä, joka suli 211-212°c:ssa.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,36 (9H, singletti, t-butyyli); 2.8- 4,2 (6H, multipletti, CHa-S-Qk, NCH2C0) ; 5,4-5,9 (2H, multipletti, N-CH-CO, NCHl· tienyyli); 6.9- 7,45 (3H, multipletti, tiofeenlrenkaan protoneja); 20 7,6-8,0 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
16(g) t-Butvvli-α-f6(R)-amino-5-okso-3(S)-(2-tienvvli)perhvdro- 1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti ; 25 1,18 g t-butyyli-a-[5-okso-6(R)-ftalimido-3(£)-(2-tienyyli)perhydro- — 1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edel lä on kuvattu], alistettiin deftaloylisointiin metyylihydratsiinilla esimerkissä 1(g) kuvatulla tavalla saaden 0,77 g otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
30
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,38 (9H, singletti, t-butyyli); 2,41 (2H, leveä singletti, NH2) ; ·;;; 2,7-3,65 (4H, multipletti, CHj-S-CHjj); 35 3,68 (2H, AB kvartetti, Δ6 - 0,48 ppm, J-17Hz,CH2C0); 4,33 (1H, duplettien dupletti, J-6 & 7Hz, NH2-CH-C0); 8721 1 53 5,44 (1H, duplettien dupletti, J-2,5 & 9 Hz, N-CH-tienyyli); 6,93 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan C3:ssa ja C4:ssä); 5 7,26 (1H, multipletti, protoni tiofeenirenkaan C5:ssä).
16(h) t-Butwli-α- (6(R) - ri-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-3(S)-(2-tienwli1perhvdro-1.4-tiatsepin-4-vvli1asetaatti CYhdiste No. 201) 10 344 mg t-butyyli a-[6(R)-amino-5-okso-3(£)-(2-tienyyli)-perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli] asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], alistettiin N-alkylointiin 406 ml:lla etyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Reaktiotuote 15 alistettiin silikageelikromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta eluenttina, joka erotti yhdisteen kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt). Isomeeri A (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla oli R-konfiguraatio) 20 eluoitiin ensin öljymäisenä yhdisteenä saannolla 0,17 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: - 1,25 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3) ; 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 25 1,7-2,25 (2H, multipletti, PhCH2CH2)! 2,5-4,35 (14H, multipletti, PhC&CHa-CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0, C02CH2CH3); 5,43 5,43 (1H, duplettien dupletti, J-2 & 9Hz, N-CH-tienyyli); 6,9-7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 30 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Isomeeri B (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla oli S-konfiguraatio) eluoitiin seuraavaksi. Tämä oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 0,17 g.
35 54 8721 1
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,28 (3H, singletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1,39 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,2 (2H, multipletti, PhCH^Ha); 5 2,55-4,2 (12H, multipletti, PhCIfeCHz-Cll-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0); 4,16 (2H, kvartetti, J-7,5Hz, CO^HaCHs); 5,45 (1H, duplettien dupletti, J-2,5 & 10Hz, N-CH-tienyyli); 6,95-7,45 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 10 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 17 a- f 6(10 - f lfS) -etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-15 3(51) - (2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wliletikkahappo (Yhdiste No. 39) 160 mg t-butyyli-α-(6(E)-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli Jasetaatin isomeeriä 20 B, [valmistettu esimerkissä 16(h) kuvatulla tavalla], alistettiin de-t-butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saaden 118 mg otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
- . Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO)] δ ppm: 25 1,29 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1.9- 2,35 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,45-4,2 (9H, multipletti, PhCH2CH2-CH-N, CH2-S-CH2, N-CH2C0); 4,26 (2H, kvartetti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 30 5,03 (1H, leveä tripletti, J-6Hz, N-CH-C0); 5,62 (1H, duplettien dupletti, J-3 & 11Hz, N-CH-tienyyli); • 6,9-7,3 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan C3:ssa ja C4:ssä); 7,32 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 35 7,67 (1H, dupletti, J-5Hz, protoneja tiofeenirenkaan C5:ssä).
8721 1
Esimerkki 18 55 α- (6(R) - f 1(S1 -Karboksi-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-3(S)-(2- tienwli)perhydro-l .4-tiatsepin-4-wli letikkahappo 5 (Yhdiste No. 40) 90 mg a-{6(R) - [1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(S)'(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa, [valmistettu esimerkissä 17 kuvatulla tavalla], hydrolysoitiin natriumhydrok-10 sidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden 65 mg ot-sikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO)] δ ppm: 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCHzCHa); 15 2,4-3,8 (7H, multipletti, PhCH2CH2-CH-N, CH2-S-CH2); 3,67 (2H, singletti, N-CH2-C0); 5,58 (1H, duplettien dupletti, J-2,5&10Hz, N-CH-tienyyli); 6,9-7,2 (2H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja 20 C3:ssa ja C4:ssä); 7,27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,62 (1H, dupletti, J-5Hz, protoni tiofeenirenkaan C5:ssä). Esimerkki 19 : 25 t-Butwli-a- (6- f l-butoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino1 -5-okso-2-fenwliperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wli)asetaatti (Yhdiste No. 2021: FI-900816 30 0,34 g t-butyyli-g-(6-amino-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4- yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(g) edellä on kuvattu], N-alkyloitiin 0,45 g:lla butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Tuloksena oleva tuote pantiin silika-geelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeniklori-35 din tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina. Tuloksena olevaa 56 87211 otsikkoyhdistettä erotettiin isomeereihin A ja B (tuloksena asymmetrisestä hiiliatomista, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
Isomeeri A, ensimmäiseksi eluoitu; öljymäinen aine, saanto 0,13 g.
5
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) a ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1.46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,1-2,3 (7H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3, 10 PhCH2CH2,NH), 2.3- 4,4 (13H, multipletti, PhQkCH^CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CHj-CO, C02CHy(CH?)?CH3) l 7,17 (10H, singletti, 2-fenyyliryhmien protoneja).
15 Isomeeri B, seuraavaksi eluoitu; öljymäinen aine, saanto 0,12 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin (¾); 1.46 (9H, singletti, t-butyyli); 20 1,1-2,25 (7H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CÖ2,NH), 2.3- 4,4 (13H, multipletti, PhCi^C^-CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N - CH2C0. C02CuH2(CH2)2CH3) ; 7,15 (10H, singletti, 2-fenyyliryhmien protoneja).
25
Esimerkki 20 a-(6-ί1-Butoks ikarbonvvli-3-fenvvliorqpyvIiamino1 -5-okso-2-fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)etikkahappo 30 (Yhdiste No. 188): FI-900816 0,12 g t-butyyli a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B, [valmistettu esimerkissä 19 kuvatulla tavalla] alistettiin de-t-buty-35 lointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saaden 78 mg otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
8721 1 57
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1.1- 1,8 (4H, multipletti, C02CH2(Cli2)2CH3, 1,95-2,5 (2H, multipletti, ; 5 2,5-4,7 (13H, multipletti, PhCH^CH^CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, 0Ο20ϋ2(0Η2)20Η3) ; 7,18 (10H, singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 21 10 t-Butwli-α- f 6 - (l-bentswlioksikarbonwli-3-fenvvlipropvvliamino) -5- okso-2-fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti (Yhdiste No. 203): FI-900816 15 0,34 g t-butyyli a-(6-amino-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4- yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(g) on kuvattu], N-alkyloitiin 0,50 g:lla bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Reaktiotuote pantiin silikageelipylväs-kromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuus -20 suhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyy-liryhmä on kiinnittynyt).
Isomeeri A eluoitiin ensimmäiseksi öljynä saannolla 0,15 g.
25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: — 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,8-2,2 (2H, multipletti, PhO^C^) , 2,4-4,5 (12H, multipletti, PhCH2CH2-CH-NH, tiatsepiinirenkaan 30 protoneja, N-CH2-C0); 5,09 (2H, AB kvartetti, ΔS -0,20 ppm, J-13Hz, Cl^Ph); 7.1- 7,4 (15H, multipletti kolmen fenyyliryhmän protoneja).
Isomeeri B eluoitiin seuraavaksi öljynä saannolla 0,15 g.
35 58 8721 1
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,46 (9H, slngletti, t-butyyli); 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCH2CH2) , 2,45-4,45 (12H, multipletti, PhC&CHj-CH-NH, 5 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0), 5,12 (2H, slngletti, QkPh); 7,16, 7,27, 7,33 (yhdessä 15H, kukin slngletti, kolmen fenyyliryhmän protoneja).
10 Esimerkki 22 a - f Bd-Bentswlioksikarbonwli-S-fenwlipropwliamino) -5-okso-2-fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1etikkahappo (Yhdiste No. 189>: FI-900816 15 0,10 g t-butyyli a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami-no-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B, [valmistettu kuten esimerkissä 21 on kuvattu] käsiteltiin trifluoro-etikkahapolla sen t-butyyliryhmän poistamiseksi esimerkissä 3 kuvatulla 20 prosessilla. Otsikkoyhdistettä saatiin 70 mg amorfisena kiintoaineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] δ ppm: 1,95-2,3 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,4-5,0 (11H, multipletti, PhCH2CH2-CH-N, 25 tiatsepiinirenkaan protoneja); 5,28 (2H, AB kvartetti, Δ5 -2,0 ppm, J-13H, CH2Ph); 7,1-7,35 (5H, multipletti, CH2Ph); 7,4, 7,47 (yhdessä 10H, kumpikin slngletti, 2 fenyyli-ryhmänprotoneja).
30 r 35 8721 1
Esimerkki 23 59 t-Butwli-α- f 6(R) - (l-butoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) -5-okso-3 (S) - ^-tienwlilperhvdro-l^-tiatsepin-A-wlilasetaatti 5 (Yhdiste No. 204Ί 345 mg t-Butyyli-cr-[6(R)-amino-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu esimerkissä 16(g) kuvatulla tavalla],Ν-alkyloitiin 450 mg:lla butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia 10 esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Reaktiotuote alistettiin sitten silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeni-kloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
15
Isomeeri A (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla oli R-konfiguraatio) eluoitiin ensiksi öljymäisenä aineena saannolla 78 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) Ä ppm: 20 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,1-2,25 (6H, multipletti, C02CH2(CM2)2CH3, PhCH2CH2); 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 2,5-4,3 (14H, multipletti, PhCHaCHa-CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, 25 C02CH2(CH2)2CH3); 5,44 (1H, duplettien dupletti, J-2,5 & 9,5Hz, N-CH-tienyyli); 6,9-7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
30 Isomeeri B (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla oli S-konfiguraatio) eluoitiin seuraavaksi öljymäisenä aineena saannolla 100 mg.
35 60 8721 1
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 0,8-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,15-2,2 (6H, multipletti, COj-CH^CH^CHa, PhCH2CH2) ; 1,41 (9H, singletti, t-butyyli); 5 2,5-4,3 (14H, multipletti, PhCikCH-j-CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3); 5,43 (1H, dupletti, J-9Hz, N-CH-tienyyli); 6,9-7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 10 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 24 a-(6(R)- f 1(S)-Butoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino 1 -5-okso-3(SW2-15 tienwlilperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wliletikkahappo (Yhdiste No. 190> 100 mg t-butyyli-a-[6(R)-l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B, 20 [valmistettu esimerkissä 23 kuvatulla tavalla], käsiteltiin trifluoro-etikkahapolla sen t-butyyliryhmän poistamiseksi esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Otsikkoyhdistettä saatiin 60 mg amorfisena kiintoaineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] S ppm: 25 0,90 (3H, leveä tripletti, J-7Hz, n-butyylin CH3) ; 1,1-1,8 (4H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3); 2,0-2,3 (2H, multipletti, PhCHjjCHa); 2,5-4,3 (11H, multipletti, PhCi^ClVCH-N, CH2SCH2, N-CH2-C0, C02CH2(CH2)2CH3); 30 5,03 (1H, leveä tripletti, J-5Hz, N-CH-CO); 5,62 (1H, duplettien dupletti, J—3 & 10Hz, N-CH-tienyyli); 6,95-7,3 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan C3- ja C4-asemissa); 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 35 7,67 (1H, dupletti, J-5Hz, protoneja tiofeenirenkaan 5-asemassa).
8721 1
Esimerkki 25 61 t-Butwli-α- f 6(R)~ (l-bentswlioksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) - 5-okso-3(S) - (2-tienwll'>perhvdro-1.4-tiatsepln-4-wlilasetaatti 5 (Yhdiste No. 205) (välituote) 282 mg t-butyyli-a-[6(R)-amino-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu esimerkissä 16(g) kuvatulla tavalla], fi-alkyloitiin 684 mg:lla bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraat-10 tia esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Reaktiotuote alistettiin sitten silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja syklohek-saanin tilavuussuhteessa 1:4 olevaa seosta eluenttina sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
15
Isomeeri A (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneessä hiiliatomissa oli R-konfiguraatio) eluoitiin ensiksi öljymäisenä aineena saannolla 128 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13)6 ppm: 20 1,41 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCHjjCHa); 2,5-4,3 (9H, multipletti, PhCJkCHjj-CH-NH, CH2SCH2, N-CH-CO); 3,68 (2H, AB kvartetti, Ai -0,72 ppm, J-17Hz, N-CH2-C0); 25 5,12 (2H, singletti, CHjPh); 5,35 (1H, duplettien dupletti, J-1,5 & 9Hz, N-CH-tienyyli); 6,8-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,16, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, kaksi fenyyli ryhmän protonej a).
30
Isomeeri B (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla on S-konfiguraatio) eluoitiin seuraavaksi öljymäisenä aineena saannolla 158 mg.
35 62 8721 1
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,38 (5H, singlettl, t-butyyli); 1.8- 2,3 (2H, multipletti, PhCHaCHj); 2.4- 4,25 (11H, multipletti, PhCHaCHz-CH-NM, 5 CHaSCHa, N-CH-CO, N-CH2-CO); 5.14 (2H, singlettl, CHjPh); 5,34 (1H, duplettien dupletti, J-2,5 & 10Hz, N-CH-tienyyli); 6.9- 7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,16, 7,33 (yhdessä 10H, kumpikin singlettl, kaksi fenyyli- 10 ryhmän protonej a).
Esimerkki 26 a- (6(R1 - f lfS) -bentswlioksikarbonwli-l-fenwlipropwliamino] -5-okso-15 3 f S) -(2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wliletikkahappo (Yhdiste No. 191) (välituote) 158 mg t-butyyli-α-[6(g)-l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli-amino-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin 20 isomeeriä B, [valmistettu esimerkissä 25 kuvatulla tavalla) käsiteltiin trifluoroetikkahapolla sen t-butyyliryhmän poistamiseksi esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Otsikkoyhdistettä saatiin 60 mg amorfisena kiintoaineena.
' - 25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1.8- 2,3 (2H, multipletti, PhCH^Hj) , 2.4- 4,8 (10H, multipletti, PhCikCHz-CH-N,
CikSCHj, N-CH2-C0, N-CH-CO); 5.15 (2H, singlettl, QkPh); 30 5,30 (1H, leveä dupletti, J-10Hz, N-CH-tienyyli); 6.8- 7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,13, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singlettl, 2 fenyyli- ryhmän protoneja).
35
Esimerkki 33 8721 1 63 t-butwli-a- ί 3(SI -bentswli-6(R’) -(l-etoksikarbonwli-3-fenwli-propwliamino)-5-oksoperhvdro-l-4-tiatsepin-4-wli1asetaatti 5 (Yhdiste No. 208V FI-900816
Esimerkin 1 vaiheissa (a)-(h) kuvattu menettely toistettiin paitsi että lähtöaineena käytettin L-2-amino-3-fenyyli-1-propanolia. Kaksi isomeeriä (johtuvat asymmetrisestä hiiliatomista, johon fenetyyliryhmä on 10 kiinnittynyt), nimittäin t-butyyli-β-{3(S)-bentsyyli-6(R)-[1(R)-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yy-lijasetaatti (isomeeri A) ja t-butyyli-α-(3(S)-bentsyyli-6(R)-[1(S)-etoks ikarbonyyli- 3-fenyylipropyyliamino]-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin- 4-yyliJasetaatti (isomeeri B) saatiin öljyinä.
15
Isomeeri A
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,24 (3H, tripletti J-7Hz, C02CH2CH3); 20 1|43 (9H, singletti, t-butyyli); 1.7- 2,2 (2H, multipletti, PhCH-jCHa) ; 2.3- 4,4 (14H, multipletti, PhCH2CH2CHCO-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja 3-C&Ph, N-CHaCO); : 25 4,14 (2H, kvartetti, J-7Hz, C02CH2CH3); 7,19 (5H, singletti, kahden fenyyliryhmän protoneja).
Isomeeri B
30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 8 ppm: 1,27 (3H, tripletti J-7Hz, C02CH2Cii3) ; 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,2 (2H, multipletti, PhCHjCHa) ; 2.4- 4,4 (14H, multipletti, PhCH2CH2CHC0-NH, 35 tiatsepiinirenkaan protoneja), 3-Cl^Ph, N-CH2-CO); 64 8721 1 4,16 (2H, kvartetti, J-7Hz, ΟΟ^&ΟΗ,,); 7,20 (10H, singletti, kahden fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 34 5 a- (3(S) -Bentswli-6(R)- rHSI -etoksikarbonwli-3-fenvvlipropwli-aniino 1 -5-oksoDerhvdro-l .4-tiatsepin-4-wli letikkahappo (Yhdiste No. 17): FI-900816 10 630 mg esimerkissä 33 kuvatulla tavalla syntetisoitua t-butyyli-a- {3(£)-bentsyyli-6(R)-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}asetaattia (isomeeri B) alistettiin de-t-butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saaden 438 mg otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,23 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1,7-2,3 (2H, multipletti, PhCHjCHa); 2,4-4,6 (13H, multipletti, PhCHzCifcCöCO-NH, 20 tiatsepiinirenkaan protoneja, 3-CH2Ph, N-CH2-C0); 4,14 (2H, kvartetti, J-7Hz, C02CH2CH3); 7,18 (10H, singletti, kahden fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 35 : 25 a-(3(S1 -Bentswli-6(R’) - f 1(S) -karboksi-3-fenwliproDwliaminol - 5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli letikkahappo (Yhdiste No. 181: FI-900816 30 326 mg a-(3(S)-bentsyyli-6(g)-[1(g)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy- liamino]-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappoa hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden 225 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
35 8721 1 65
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] 6 ppm: 1,6-2,2 (2H, multipletti, PhC^Cik); 2,4-4,5 (13H, multipletti, PhCHaCHjjCHCO-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, 3-CHaPh, N-C^"^); 5 7,22 (10H, singletti, kahden fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 42 t- Butvvli -α - ί 6 - (1 - etoksikarbonwli 1 - 3 - fenwllnronwllamino) -10 5-okso-2 - (3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wlilasetaatti (Yhdiste No. 120) 42(a) 2-t-Butoksikarbonwliamino-l -(3-tienvvli)etanoli 15 Epäpuhdasta 2-amino-l-(3-tienyyli)etanolia (joka oli saatu pelkistämällä 28 g 3-tiofeenikarboksaldehydrisyanohydriiniä litiumalumiinihyd-ridillä) sekoitettiin 30 ml:aan trietyyliamiinia ja 44 g:aan di-t-bu-tyylipyrokarbonaattia 200 mlrssa metanolia 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alipaineessa 20 ja jäännös liotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskro-matografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:4 olevaa seosta eluenttina saaden saaliiksi 13,2 g otsikkoyh-25 distettä kiteinä, jotka sulivat 103-105°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,42 (9H, singletti, t-butyyli); 2,9-3,7 (3H, multipletti, -CH2-, OH); 30 4,83 (1H, triplettien dupletti, J-4&8HZ, -CH-0H); 5,0 (1H, leveä, NH); 6,95-7,32 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
35 66 87211 42(b) 2-1-Butoksikarbonwllamino-1 -kloro-1-(3-tienwli)etaani
Liuokseen, jossa oli 12,2 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-l-(3-tienyyli)-etanolia, [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu], 100 5 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia lisättiin liuos, jossa oli 10,4 g fosforihappopentakloridia 200 mlrssa absoluuttista metyleenikloridia 0-5°C:ssa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin 4N natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Metyleenikloridikerros erotettiin, pestiin 10 suurella vesimäärällä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskroma-tografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:4 olevaa seosta eluenttina saaden saaliiksi 7,3 g otsikkoyhdistettä, joka suli 63-65°C:ssa.
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 3,43-3,81 (2H, multipletti, -CHZ-); 4,7-5,3 (2H, multipletti, -CH-C1, NH); 20 7,0-7,5 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
42(c) S- f 2-t-Butoksikarbonwliamino-l- (3-tienwli)etwli1 -N-ftalowlikvsteiinin bentshvdrvvliesteri 25 Liuokseen, jossa oli 10 g i.-kysteiini p-tolueenisulfonaattia ja 7,5 g N-etoksikarbonyyliftalimidiä 68 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin 6,2 g natriumbikarbonaattia typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 90-100°C:ssa 3,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja valutettiin etyyliasetaattiin ja kaliumvetysulfaattiin sen hapottami-30 seksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 7,4 g difenyylidiatsometaania typpiatmosfäärissä ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin 60 ml:aan dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen 35 lisättiin 8,0 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-l-kloro-l-(3-tienyyli)etaa-nia, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu] ja 8,6 g nat- 8721 1 67 riumkarbonaattia typpivirrassa ja reaktioseosta sekoitettiin 70°C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos valutettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin 5 pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:4 olevaa seosta elu-enttina saaden saaliiksi 10,9 g otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena .
10 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13, 6 ppm: 1,36 (9H, singletti, t-butyyli); 3,1-3,6 (4H, multipletti, CH2S, S-CH2-N); 4,12 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, S-CH-tienyyli); 4,5-5,05 (2H, multipletti, NH, N-CH-CO); 15 6,76 (1H, singletti, CHPh2); 6,85-7,3 (13H, multipletti, 0Η(0^5)2, tiofeenirenkaan protoneja); 7,4-7,85 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
20 42(d) S- fAmino-l- (3-tienwli)etwlil -N-ftalowlikvsteiini
Liuokseen, jossa oli 10,9 g S-[2-t-butoksikarbonyyliamino-1-(3-tienyy-li)etyyli]-N-ftaloyylikysteiinin bentshydryyliesteriä, [valmistettu kuten vaihessa (c) edellä on kuvattu], 40 ml:ssa anisolia lisättiin 50 25 ml trifluoroetikkahappoa ja reaktioseoksen annettiin seisoa 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännökseen lisättiin 40 ml etyyliasetaattia, 30 ml vettä ja 2,4 g natriumbikarbonaattia sekoittaen ja reaktioseos säädettiin pH-arvoon 5,8 3N suolahapon avulla. Reaktioseosta sekoitettiin, jäillä jäähdyttäen, ja otsikkoyhdisteen 30 saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin asetonin ja dietyylieette-rin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella saaden saaliiksi 5,9 g otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 165°C:ssa.
35 S8 8721 1 42(e) 5-Okso-6-ftalamido-2-(3-tienvvli)perhvdro-1.4-tiatsepiini
Liuokseen, jossa oli 5,8 g £-[2-amino-l-(3-tienyyli)etyyli]-N-ftalo-yylikysteiiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (d) on kuvattu], 100 5 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin 7,7 g difenyylifosforyyliatsidia ja 3,1 ml N-metwlimorfoliinia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten reaktioseokseen lisättiin 200 ml vettä ja 500 ml etyyliasetaattia sekoittaen saaden haluttua yhdistettä kiintoaineena saannolla 2,7 g. Lisäksi suodoksen orgaaninen kerros erotettiin ja 10 haihdutettiin saaden lisää otsikkoyhdistettä. Tämä yhdiste kerättiin suodattamalla käyttäen pientä etyyliasetaatti- ja dietyylieetterimäärää saaden saaliiksi 1,4 g. Kokonaissaanto oli 4,1 g yhdistettä, joka suli 274°C:ssa.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO)] δ ppm: 2,95-4,35 [5H, multipletti, CH2-S-CH(tienyyli)CH2-N]; 5,31 (1H, duplettlen dupletti, J-4,5&8Hz, N-CH-CO); 7,05-7,15 (1H, multipletti, protoni tiofeenirenkaan 4-asemassa); 7,4-7,5 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan 20 2- ja 5-asemissa); 7,82 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja); 8,02 (1H, leveä, NH).
42(f) t-Butwli-a-f5-okso-6-ftalimido-2-(3-tienvvli)perhvdro-25 1.4-tiatsepin-4-vvll1asetaatti
Suspensioon, jossa oli 4,1 g 5-okso-6-ftalimido-2-(3-tienyyli)perhydro- 1,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaihessa (e) edellä on kuvattu], 60 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin tipoittain 2,2 g t-butyylibro-30 moasetaattia, ja sen jälkeen 593 mg natriumhydridin 55 p-% suspensiota öljyssä 0 - -5°C:ssa typpivirran alaisena. Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia ja sitten se valutettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois.
35 Puolikiinteä jäännös kerättiin suodattamalla käyttäen etyyliasetaattia 69 87211 ja di-isopropyylieetteriä saaden saaliiksi 3,7 g otsikkoyhdistettä, joka suli 157-160°C:ssa (hajoten).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] δ ppm: 5 1,46 (9H, s, t-butyyli); 2.8- 4,6 [7H, multipletti, Qk-S-ClKtienyyli) -C^N, N-CH2-CO]; 5,60 (1H, duplettien dupletti, J-3&8Hz, N-CH-CO); 7,05-7,42 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 10 7,7-7,85 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
42(g) t-Butwli-a-f6-flmfnn-S-okso-2-(3-tienwli)perhvdro- 1.4-tlatsepin-4-wlilasetaatti 15
Liuokseen, jossa oli 3,6 g t-butyyli-α-[5-okso-6-ftalimido-2-(3-tie-nyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, (valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], 40 ml:ssa metyleenikloridia ja 10 ml:ssa metanolia lisättiin 1,8 ml metyylihydratsiinia ja reaktioseoksen 20 annettiin seistä 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännökseen lisättiin metyleenikloridia samalla sekoittaen. Tuloksena oleva saostuma suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin. Jäännös pantiin silikageelipylväskromato-grafiaan käyttäen metanolin, sykloheksaanin ja etyyliasetaatin tila-25 vuussuhteessa 1:4:5 olevaa seosta eluenttina saaden saaliiksi 2,33 g otsikkoyhdistetta kiintoaineena, joka suli 115-117°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, singletti, t-butyyli); 30 2,10 (2H, leveä singletti, NHZ); 2,4-4,6 (8H, multipletti, tiatsepiinirenkaan protoneja, -N-CH2C0); 6.9- 7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
35 70 8721 1 42(h) t-Butwli-α- Γ6- (l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropvvliamino') -5-okso-2- (3-tienwli)perhvdro-l .4-tiatsepin-4-wli1asetaatti (Yhdiste No. 120Ί * 5 Liuokseen, jossa oli 0,47 g t-butyyli-α-[6-amino-5-okso-2-(3-tienyy-li)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], ja 0,8 g etyyli-2-bromo-4-fenyylibuty-raattia 7 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin 1,0 g natriumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettin 70°C:ssa 18 tuntia ja sitten se liuotet-10 tiin etyyliasetaatin ja natriumkloridin vesiliuokseen. Etyyliasetaatti-kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös pantiin sili-kageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeniklo-ridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta saaden kaksi isomeeriä, A ja 15 B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt). Ensin eluoitu isomeeri A oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 0,27 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 20 1,23 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1.46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCHzCHa); 2,3-4,6 (14H, multipletti, PhCi^CHgCH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH?-CO.
25 C02CH2CH3); 6,9-7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,19 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Toiseksi eluoitu isomeeri B oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 30 0,30 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,25 (3H, tripletti, J-7,5Hz, 00^¾¾); 1.47 (9H, singletti, t-butyyli); 35 1,8-2,2 (2H, multipletti, PhCHaQk); 2,5-4,55 (14H, multipletti, PhCH2CH2CH-NH, 8721 1 71 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CHa-CO, COjCHaCHa); 6.9- 7,35 (3H, multipletti, tlofeenirenkaan protoneja); 7,19 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
5
Esimerkki 43 a- f 6- (l-Etoksikarbonwli-S-fenwllpropwllamino^S-okso^-(3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wliletikkahappo 10 (Yhdiste No. 83^ 300 mg t-butyyli-a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 42(h) on kuvattu], liuotettiin 1,8 ml:aan ani-15 solia ja 2 ml:aan trifluoroetikkahappoa. Reaktioseoksen annettiin sitten seisoa 3 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Lisättiin di-isopropyylieetteriä sekoittaen, ja tuloksena oleva jauhemainen liukenematon aine kerättiin suodattamalla saaden saaliiksi 258 mg jauhetta.
20 Tämän jauheen 4 ml:ssa vettä olevaan suspensioon lisättiin 0,3 g natriumbikarbonaattia ja 10 ml etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten sen pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 3N suolahappoa. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyy-25 liasetaatilla. Tuloksena olevat etyyliasetaattiliuokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois saaden otsikkoyhdistettä kiteisenä jauheena. Tämä jauhe kerättiin suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterin ja sykloheksaanin seoksella saaden sälliksi 205 mg otsikkoyhdistettä, joka pehmeni noin 30 140°C:ssa ja suli 165°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1.9- 2,5 (2H, multipletti, PhC^CH^; 35 2,5-4,7 (13H, multipletti, PhCH2CH2CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, 72 8721 1 N-CH2-CO, COaCHjiCHaCH); 6,75-7,3 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,19 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
5 Esimerkki 44 a- f 6 - (1 -Karboks 1 - 3 - fenwlipropyyliamlno) - 5 - okso - 2 - (3 -1lenwli) - perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1etikkahappo (Yhdiste No. 82) 10 150 mg a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-tienyyll)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappoa (valmistettu kuten esimerkissä 43 on kuvattu) sekoitettiin 2 ml:aan natriumhydroksidin IN vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Reaktioseoksen pH sää-15 dettiin sitten arvoon 2,0 IN suolahapolla ja tuloksena oleva kiintoaine, joka oli otsikkoyhdistettä, kerättiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä vettä ja di-isopropyylieetteriä saaden saaliiksi 120 mg.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] 6 ppm: 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCH^Jk) ; 2,5-4,6 (11H, multipletti, PhCH2CH2CB-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0); 7,1-7,65 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 25 7,27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 45 t-Butwli-α- f 6- (l-butoksikarbonwli-3-fenvvlipropvvliamino) -30 5-okso-2- (3-tienvvli^perhvdro-l .4-tiatsepin-4-wli lasetaattl_ (Yhdiste No. 197) 0,66 g t-butyyli-a-[6-amino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatse- pin-4-yyli]asetaattia, [syntetisoitu kuten esimerkissä 42(g) on kuvat-35 tu], N-alkyloitiin käyttäen 0,86 g butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia samalla menettelyllä kuin esimerkissä 42(h) on kuvattu. Reaktiotuote 8721 1 73 pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta saaden kaksi isomeeriä, A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyy-liryhmä on kiinnittynyt), 5
Ensin eluoitu isomeeri A oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 140 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) S ppm: 10 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1.1- 2,3 [7H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2, NH], 2.3- 4,5 [13H, multipletti, PhCHaCH^CH-N, 15 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, C02CH2(CH2)2CH3]; 6.85- 7,3 (8H, multipletti, fenyyliprotoneja, tiofeenirenkaan protoneja).
20 Toisena eluoitu isomeeri B oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 140 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,8-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 25 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.1- 2,3 [7H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3,
PhCHaCIfe, NH], 2.4- 4,5 [13H, multipletti, PhCHzCHa-CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, 30 C02CH2(CH2)2CH3); 6.85- 7,5 (8H, multipletti, fenyyliprotoneja, tiofeenirenkaan protoneja).
35 74 8721 1
Esimerkki 46 α- Γ6- (1 - Butoks ikarbonwl i - 3 - f enwl Ipropwliamlnol -5-okso-2-(3-tienwli^perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wliletikkahappo 5 fYhdiste No. 84) 130 mg t-butyyli-α-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B (valmistettu kuten esimerkissä 45 edellä on kuvattu) käsiteltiin trif-10 luoroetikkahapolla esimerkissä 43 kuvatulla menettelytavalla t-butyyli-ryhmän poistamiseksi saaden otsikkoyhdistettä kiteisenä jauheena, joka suli 156°C:ssa ja saanto oli 70 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 15 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3) ; 1,1-1,9 [4H, multipletti, C02CH2(CH2)CH3] ; 2,0-2,6 (2H, multipletti, PhCH^ik); 2,6-4,9 [13H, multipletti, PhCi^CHaCH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, 20 N-CH2-C0, C02CH2(CH2)2CH3]; 6,75-7,3 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,21 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 47 ·- . 25 t.-Butvvli-q- f 6 - (l-bentswlioksikarbonvvli-3-fenvvliDropvYliamino) -5-okso-2 - (3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wlilasetaatti (Yhdiste No. 209) (välituote) 30 0,3 g t-butyyli-α-[6-amino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin- 4-yyli]asetaattia, [syntetisoitu kuten esimerkissä 42(g) on kuvattu], N-alkyloitiin käyttäen 0,6 g bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia samalla menettelyllä kuin esimerkissä 42(h) on kuvattu. Reaktiotuote kromatografioitiin sitten silikageelipylväässä, jota eluoitiin etyy-35 liasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevalla seok- 8721 1 75 sella saaden kaksi isomeeriä, A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
Ensin eluoitu isomeeri A oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 5 0,10 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1.46 (9H, singletti, t-butyyli); 1.7- 2,2 (2H, multipletti, PhCHaCfla) ; 10 2,3-4,6 (12H, multipletti, PhCH2CH2CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 5,06 (2H, AB kvartetti, Ai - 0,21 ppm, J-13Hz, Ct^Ph); 6.8- 7,3 (3H,multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7.10, 7,26 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 15 2 fenyyliryhmän protoneja).
Toiseksi eluoitu isomeeri B oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 0,21 g.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1.46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCH^Ha); 2,4-4,5 (12H, multipletti, PhCIkCHjjCH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 25 5,08 (2H, singletti, C&Fh) ; 6.8- 7,3 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7.10, 7,27 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
30 35 76 8721 1
Esimerkki 48 α - f 6 - Q - BentsvYl ioks ikarbonwl i - 3 - f enwl ipropvvl iamino)- 5-oks o- 2 -(3 - tlenwlDperhvdro-1.4- tiatseoin-4-wli 1 etikkahappo 5 (Yhdiste No. 861 (välituote) 180 mg t-butyyli-a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami-no)-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B käsiteltiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 43 kuvatulla 10 menettelyllä t-butyyliryhmän poistamiseksi saaden 140 mg otsikkoyhdis-tettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,9-2,45 (2H, multipletti, PhC^CH^ ; 15 2,5-4,7 (UH, multipletti, PhCH,CH,CH-N.
tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO) ; 5,16 (2H, singletti, CHzPh); 6,7-7,3 (3H, multipletti, tiofeenlrenkaan protoneja); 7,13, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 20 2 fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 49 t-Butwli-α- f 6- (1-etoksikarbonvvli-3-fenwlipropvvliamlno) - 5-okso-2-(2-25 tienwli)perhvdro-l .4-tiatsepin-4-yvli1asetaatti (Yhdiste No. 119) 49(a) 2-t-Butoksikarbonwliamino-1- (2-tienwliletanoli 30 Epäpuhdasta 2-amino-1-(2-tienyyli)etanolia (saatu pelkistämällä 62 g 2-tiofeenikarboksaldehydisyanohydriiniä litiumalumiinihydridillä) t-bu-tokslkarbonyloitiin esimerkissä 42(a) kuvatulla menettelyllä ja saatiin 45 g otsikkoyhdistettä kiteisenä kiintoaineena, joka suli 101-102°C:ssa.
35 8721 1 77
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 5 ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 3,0-3,6 (3H, multipletti, -CHZ, OH); 5,00 (1H, duplettien dupletti, J-4&7,5Hz, Cfl-CH); 5 4,8-5,2 (1H, leveä tripletti, NH); 6,94 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,18 (1H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan 5-asemassa).
10 49(b) 2-1-Butoksikarbonwliamino-1 -kloro-1 - (2- tienwli)etaani
Seuraamalla esimerkissä 42(b) kuvattua menettelytapaa 15 g 2-t-butoksi-karbonyyliamino-1-(2-tienyyli)etanolia kloorattiin käyttäen fosfori-15 pentakloridia saaden 13,6 g otsikkotuotetta kiteinä, jotka sulivat 40-43°C:s.sa. Tätä ainetta käytettiin seuranvaan vaiheeseen ilman puhdistusta, koska silikageelipylväskromatografia hajoitti sitä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) 6 ppm: 20 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 3,5-3,8 (2H, multipletti, -CH2-); 4,90 (1H, leveä multipletti, NH); .. . 5,21 (1H, duplettien dupletti, J-6&7Hz, -CH-C1); 6,75-7,3 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
25 49(c) S - f 2 -1 - Butoks ikarbonwl iamino -1-(2-1 ienwli) e tyyl i 1 - N -ftalovvlikvsteelnln bentshvdrvvllesteri
Seuraten esimerkissä 42(c) kuvattua menettelytapaa N-ftaloyyli-L-kyste-30 iinin bentshydryyliesteriä (valmistettu 10 mg:sta i-kysteiini_j>-tolu-eenisulfonaattia, 7,5 g:sta N-etoksikarbonyyliftalimidiä, 6,2 g:sta natriumbikarbonaattia ja 7,4 g:sta difenyylidiatsometaania) ja 10 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-1-kloro-1-(2-tienyyli)etaania, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu], liuotettiin 60 ml:aan dimetyy-35 liformamidia. Liuokseen lisättiin 8,6 g natriumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia typpivirran alla. Reaktioseoksen käsittely suo- 78 8721 1 ritettiin sitten samalla tavalla kuin esimerkissä 42(c) on kuvattu saaden otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 7,3 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 5 1,38 (9H, singletti, t-butyyli); 3,0-3,7 (4H, multipletti, CHaS, C-Ci^-N); 4,31 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, S-CH-tienyyli); 4,75 (1H, leveä multipletti, NH) ; 4,92 (1H, duplettien dupletti, J-6,5&7,5Hz, N-CH-CO); 10 6,7-7,3 [14H, multipletti, CHiCgHS^, tiofeenirenkaan protoneja]; 7,5-7,85 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
49(d) S- f 2-Amino-l-(2-tienwli)etwli1 -N-ftalovvlikvsteiini 15
Seuraten esimerkissä 42(d) kuvattua menettelytapaa 9,3 g S*[2-t-butok-sikarbonyyliamino-1-(2-tienyyli)etyyli]-fi-ftaloyylikysteiinin bents-hydryyliesteriä, [valmistettu kuten vaiheessa (c) edellä on kuvattu], tehtiin suojattomaksi käyttäen trifluoroetikkahappoa saaden 1,7 g ot-20 sikkoyhdistettä vaaleankeltaisena jauheena.
49(e) 5 -Okso - 6 - f tai imido -2-(2- tienwli)perhvdro -1.4- tiatsepiini
Seuraten esimerkissä 42(e) kuvattua menettelytapaa 1,7 g S-[2-amino-l-25 (2-tienyyli)etyyli]-S-ftaloyylikysteiiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], syklisoitiin kondensaatiolla käyttäen 1,75 ml difenyylifosforyyliatsidia saaden 1,15 g otsikkoyhdistettä, joka suli 183-184°C:ssa.
30 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 8 ppm: 2,95-3,95 (4H, multipletti, CHa-S, N-C^-C); 4,46 (1H, duplettien dupletti, J-4&8HZ, S-CH-tienyyli); 5,33 (1H, duplettien dupletti, J- 5&8Hz, N-CH-CO); 35 6,9-7,5 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 8721 1 79 7,87 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja); 8,12 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, NH).
49(f) t-Butwll-a- r5-okso-6-ftalimido-2-(2-tienwli)perhydro-5 ΐ .4-tiatsepin-4-wli1asetaatti
Seuraten esimerkissä 42(f) kuvattua menettelytapaa 1,6 g 5-okso-6-fta-limido-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], käsiteltiin t-butyylibromoasetaatilla 10 saaden 1,15 g otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 183-184°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 2,9-4,9 [7H, multipletti, N-CH2-CH(tienyyli)-S-CHz, 15 N-CHa-CO]; 5,67 (1H, duplettien dupletti, J-3&10Hz, N-CH-CO); 6,95-7,35 (3H, multipleti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,65-8,0 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
20 49(g) t-Butwli-α- f 6-amlno-5-okso-2- (2-tienwli)perhvdro- 1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti .. . Seuraten esimerkissä 42(g) kuvattua menettelytapaa 1,1 g t-butyyli-a- [5-okso-6-ftalimido-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4 yylijase-25 taattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], deftalo-ylisoitiin metyylihydratsiinilla saaden 0,52 g otsikkoyhdistettä kiteisenä jauheena, jonka sulamispiste oli 84-86,5°C.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 30 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 2,29 (2H, leveä singletti, NH2) ; 2,6-4,7 (8H, multipletti, tiatsepiinirengasprotoneja, -N-CH2-C0) ; 6,75-7,2 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
35 80 8721 1 49(h) t -Butwli -gf6- (1 -etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) -5 - okso -2-(2- tienwli) perhvdro -1.4-tiatseoin- 4 - wl i 1 ase taatti (Yhdiste No. 119) 5 Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,40 g t-butyyli-α-[6-amino-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], N-alkyloitiin käyttäen 0,64 g etyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluoiden etyyliasetaatin 10 ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevalla seoksella kahden isomeerin A ja B erottamiseksi (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
Alussa eluoidusta jakeesta saatiin 0,21 g Isomeeriä A öljymäisenä ai-15 neena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,24 (3H, tripletti, J-7,5Hz, COCHjCiij); 1,48 (9H, singletti, t-butyyli); 20 1,7-2,3 (2H, multipletti, PhCHjCB^; 2,4-4,8 (14H, multipletti, PhC^CH-CH-NJl, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, C02CH2CH3); ’ 6,85-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 25 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Seuraavaksi eluoidusta jakeesta saatiin 0,30 g isomeeriä fi öljymäisenä aineena.
30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, COCH2CB3); ; 1,48 (9H, singletti, t-butyyli); 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCH2Ca2); ;; 2,55-4,8 (12H, multipletti, PhCÖ2CH2-CH-Nli, --- 35 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 4,15 (2H, kvartetti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 8721 1 81 6,85-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 50 5 a- f 6 - (1 - Etoksikarbonwli- 3 - fenwllpropwliamino)-5-okso-2 -( 2-tienwli’>perhvdro-1.4-tlatsepin-4-wli1 etikkahaopo (Yhdiste No. 78^ 10 Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 0,3 g t-butyyli-α-[6-(1-etoks ikarbonyyli-3-fenyy1ipropyyliamino)-5-okso-2-(2-1ienyy1i)per-hydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B, [saatu esimerkissä 49(h) kuvatulla tavalla], de-t-butyroitiin käyttäen trifluoroetikka-happoa saaden haluttua tuotetta kiteisenä jauheena saannolla 83 mg.
15 Tuote pehmeni noin 135°C:ssa ja suli 168°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] £ ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1,9 -2,3 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 20 2,5-5,1 (13H, multipletti, PhCHaCHz-CHN, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0, C02CH2CH3); 7,0-7,6 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
25
Esimerkki 51 a- f 6- (l-Karboksl-3-fenwlipropwliamino) -5-okso-2- (2-tienwli) -perhvdro-1.4-tiatseDin-4-wli1 etikkahaopo 30 (Yhdiste No. 77^
Seuraten esimerkissä 44 kuvattua menettelytapaa 70 mg a-[6-(1-etoksi-karbonyyli- 3- fenyy1ipropyyliamino)- 5-okso- 2 -(2 -1 ienyy1i)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappoa (valmistettu kuten esimerkissä 50 edellä 35 on kuvattu) hydrolysoitiin natriumhydroksidilla saaden 52 mg otsikko-yhdistettä jauheena.
62 8721 1
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] S ppm: 1,7-2,05 (2H, multipletti, PhCHzCHz); 2,5-4,8 (11H, multipletti, PhCflzCHzCH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0); 5 7,0-7,55 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,28 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 52 10 t-Butwli-α- Γ6 - Q-butoksikarbonwli-3-fenwlipropvyliamino) -5-okso-2- (2-tienwli)perhvdro-l .4-tiatsepin-4-wli1asetaatti (Yhdiste No. 196~)
Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,40 g t-butyyli-a-15 [6-amino-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 49(g) on kuvattu], N-alkyloitiin käyttäen 0,52 g butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluoiden etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevalla seoksella sen erotta-20 miseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
. . Alussa eloidusta jakeesta saatiin 125 mg isomeeriä A öljymäisenä ainee- . . na.
25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,1-2,3 [6H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3, 30 PhCHzCHz] ; 2,3-4,7 [ 14H, multipletti, PhCHaCHjCii-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0, COzCöziCHz)^] ; 6,85-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 35 7,18 (5H, multipletti, fenyyliprotoneja).
8721 1 83
Myöhemmin eluoidusta jakeesta saatiin 120 mg isomeeriä B öljymäisenä aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 5 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.1- 2,3 [6H, multipletti, COjjCHjiCH^CHa,
PhCHjCi^] ; 2,3-4,8 [14H, multipletti, PhCHjCHjCH-NH, 10 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0, C02CH2(CH2)2CH3] ; 6,85-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,18 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
15 Esimerkki 53 a- Γ6- (l-Butoksikarbonwli-3-fenwlipropwlianiino) -5-okso-2- 12- tienvvli)perhvdro -1.4- tiatsepin-4-wli 1 etlkkahappo (Yhdiste No. 79) 20
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 120 mg t-butyyli-a-[6-(1-butoksikarbonyy1i-3- fenyy1ipropyy1iamino)-5-okso-2-(2-1ienyy1i)per-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 52 on kuvattu) de-t-butyloitiin käyttäen trifluoroetikkahappoa saaden 75 25 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3) ; 1.1- 1,9 [4H, multipletti, CO^H^CH^CHj] ; 30 1,9-2,5 (2H, multipletti, PhCHaCHa); 2,5-4,9 [ 13H, multipletti, ΡΙιΟ&ΟΗ^Η-Ν, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0, COaCH^CH^CHa] ; 6,8-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 35 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
84 8721 1
Esimerkki 54 t-Butwli-α- f 6- (l-bentswlioksikarbonwll-3-fenwliDropwliamino) -5-okso-2- (2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepln-4-wli]asetaatti 5 (Yhdiste No. 210) (välituote)
Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,4 g t-butyyli-e-[6-amino-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli Jasetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 49(g) on kuvattu], N-alkyloitiin käyttö-10 en 0,80 g bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluoiden etyyliasetaatin ja metyyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevalla seoksella sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiili-atomiin, johon fenetyylirengas on kiinnittynyt).
15
Alussa eluoidusta jakeesta saatiin 0,15 g isomeeriä A öljymäisena ai-neenä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 20 1,46 (9H, singletti, t-butyyli);
1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCH2CH2) I
2,3-4,6 (12H, multipletti, PhCHaCHaQi-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 5,05 (2H, AB kvartetti, AS - 0,21 ppm, J-13Hz, Cl^Ph); 25 6,8-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,10, 7,25 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
Seuraavaksi eluoidusta jakeesta saatiin 0,20 g isomeeriä B öljymäisenä 30 aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCHjjCik); 35 2,35-4,55 (12H, multipletti, PhCH2CH2CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO) ; 8721 1 85 5,06 (2H, singletti, CifePh); 6.8- 7,3 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,10, 7,26 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
5
Esimerkki 55 a- f 6 - (1 - Bentsvylioksikarbonwli - 3 - f enwlloropwliamino )-5- okso -2- (2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1etikkahappo 10 (Yhdiste No. 81) (välituote)
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 180 mg t-butyyli-o-[6-(1-bentsyylioks ikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)- 5-okso-2-(2-tienyy-li)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B (valmistettu 15 kuten esimerkissä 54 on kuvattu) de-t-butyloitiin käyttäen trifluoro-etikkahappoa saaden 135 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1.9- 2,4 (2H, multipletti, PhC^Qk) · 20 2,45-4,7 (11H, multipletti, PhCtkCHjCH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 5,15 (2H, singletti, C&Ph); 6,85-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,13, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 25 2 fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 56 t-Butwli-α- f 6- (l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) - 2- * 30 (2-furwli)-5-oksoperhvdro-1.4-tiatseDin-4-wlilasetaatti ahdigbfr.No, 2U) 56(a) 2-1-Butoksikarbonwliamino-1-(2-furwli)etano 1 i 35 Seuraten esimerkissä 42(a) kuvattua menettelytapaa epäpuhdasta 2-amino-l-(2-furyyli)etanolia (saatu pelkistämällä 63 g furfuraalisyano- 86 8721 1 hydriiniä litiumalumiinihydridillä) t-butoksikarbonyloitiin saaden 36,7 g otsikkoybdistettä kiteinä, jotka sulivat 89-90°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 5 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 3,3-3,65 (3H, multipletti, -CH2-, OH); 4,74 (1H, triplettien dupletti, J-5&6,5Hz, -CH-OH); 5,07 (1H, leveä tripletti, J-5Hz, NH); 6,28 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-10 asemissa); 7,33 (1H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 5-asemassa).
56(b) 2-t-Butoksikarbonwl·iamino-l·-kloro-l- (2-furwli)etaani 15 Seuraten esimerkissä 42(b) kuvattua menettelytapaa 14 g 2-t-butoksi- karbonyyliamino-1-(2-furyyli)etanolia, [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu], käsiteltiin fosforipentakloridilla saaden 15 g otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 75-77°C:ssa. Tätä ainetta käytettiin seuraavaan vaiheeseen ilman puhdistusta, koska se hajosi sili-20 kageelipylväskromatografiän vaikutuksesta.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 3,55-3,85 (2H, multipletti, -CH2-); 25 5,00 (1H, leveä, NH); --- 5,05 (1H, duplettien dupletti, J-5,5&6,5Hz, -CH-C1), ____ 6,33 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4- asemissa); 7,39 (1H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 5-asemassa).
30 56(c) S - f 2-t-Butoksikarbonwliamino-l· - (2-furwli)etwli1 -N-ftalovvlikvsteiinin bentshvdrvvliesteri
Seuraten esimerkissä 42(c) kuvattua menettelytapaa N-ftaloyyli-i-kyste-35 iinin bentshydryyliesteriä (valmistettu 15 g:sta L-kystellni p-tolu-eenisulfonaattia, 11,3 g:sta N-etoksikarbonyyliftalimidiä, 9,3 g:sta 8721 1 87 natriumbikarbonaattia ja 11 g:sta difenyylidiatsometaania) ja 15 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-1-kloro-1-(2-furyy 1i)etaania, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu], liuotettiin 90 ml:aan dimetyyliforma-midia. Tähän liuokseen lisättiin 12,9 g natriumkarbonaattia ja seosta 5 sekoitettiin 16 tuntia 60°C:ssa typpivirran alla. Reaktioseoksen käsittely suoritettiin sitten samalla tavalla kuin esimerkissä 42(c) saaden otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 7,6 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 10 1,39 (9H, singletti, t-butyyli); 3,2-3,7 (4H, multipletti, CH2S, C-CH2-N); 4,13 (1H, leveä tripletti, J-7,5Hz, -S-CH-furyyli); 4,7-5,1 (2H, multipletti, NH, N-CH-CO); 6,22 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 15 3- ja 4-asemissa); 6,84 [1H, singletti, CH(C6H5)2]; 7,20, 7,27 [yhdessä 10H, kumpikin singletti, CH(C6H5)2] ; noin 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa); 7,55-7,95 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
20 56(d) 2-(2-Furvvli)-5-okso-6-ftalimidoperhvdro-1.4-tiatsepiini
Liuokseen, jossa oli 7,6 g S-[2-t-butoksikarbonyyliamino-l-(2-furyyli)-etyyli]-N-ftaloyylikysteiinin bentshydryyliesteriä, [valmistettu kuten 25 vaiheessa (c) edellä on kuvattu], 30 ml:ssa anisolia lisättiin 30 ml trifluoroetikkahappoa samalla jäähdyttäen jäillä. Reaktioseos muuttui _____ välittömästi väriltään ruskeaksi ja sitten sitä sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos väkevöitiin sitten haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuokseen lisät-30 tiin 2 g natriumbikarbonaattia ja vettä ja seosta sekoitettiin. Vesipitoinen kerros (pH-arvossa 7) erotettiin ruskehtavasta etyyli-asetaattikerroksesta. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 5,5 lisäämällä 3N suolahappoa ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös, joka sisälsi S-[2amino-l-(2-furyyli)etyyli]-N-ftaloyylikysteiiniä, suspensoitiin 60 35 ml:aan dimetyyliformamidia. Suspensioon lisättiin 2 ml N-metyylimorfo-liinia ja 5 g difenyylifosforyyliatsidia. Seosta sekoitettiin 24 tuntia 8β 87211 huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois halutun tuotteen eristämiseksi kiteisenä jauheena. Täten saatu tuote kerättiin suodattamalla 5 käyttäen pientä määrää etyyliasetaattia ja dietyylieetteriä saaden saannolla 1,18 g otsikkoyhdistettä, joka suli 235°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] 6 ppm: 3,26 (2H, leveä dupletti, J-6Hz, N-CH2-C); 10 3,5-4,35 (3H, multipletti, S-CH-furyyli, N-CH-CHj-S), 5.33 (1H, tripletti, J-6Hz, N-CH-CO); 6.33 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,50 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa); 15 7,78 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja).
56(e) t-Butvvll-a-f2-(2-furvvli)-5-okso-6-ftalimidoperhydro- 1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti 20 Seuraten esimerkissä 42(f) kuvattua menettelytapaa 1,15 g 2-(2-furyy-1i)- 5-oks o-6 - ftaiimidoperhydro-1,4-tiatsepi inia, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], käsiteltiin t-butyyli-bromoasetaa-tilla saaden 0,86 g otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 158-161°C:ssa.
• Λ 25 - Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,44 (9H, singletti, t-butyyli); 2,9-4,6 [7H, multipletti, N-CHa-CHifuryyli)-S-CH2, N-CHa-CO]; 30 5,58 (1H, duplettien dupletti, J-4,5&8Hz, -N-CH-CO); 6.33 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,37 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa); 7,58-7,95 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
35 8721 1 89 56(f) t - Butwl 1 -a- f 6 - amino -2-(2- f urwli) - 5 - oksoperhvdro -1.4-tiatsepin-4-wli 1 asetaatti
Seuraten esimerkissä 42(g) kuvattua menettelytapaa 0,85 g t-butyyli-α-5 [2-(2-furyyli)-5-okso-6-ftalimidoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaat- tia, [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], deftaloyli-soitiin käsittelemällä metyylihydratsiinilla saaden epäpuhdasta tuotetta, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla. Jakeesta, joka oli eluoitu metanolin, sykloheksaanin ja etyyliasetaatin tilavuus-10 suhteessa 1:1:8 olevalla seoksella saatiin 0,45 g otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 90-92°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 5 ppm: 1,48 (9H, singletti, t-butyyli); 15 2,20 (2H, leveä singletti, NH2); 2,81 (2H, dupletti, J-6Hz, N-CH2-C); 3,56-4,50 (6H, multipletti, N-CH-CH2-S-CH-furyyli, N-CHa-CO); 6,18-6,35 (2H, multipletti, protoneja f uraanirenkaan 20 3- ja 4-asemissa); 7,35 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
56(g) t-Butwli-a- Γ6- (l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) -2-( 2 - furwli ) - 5 - oksoperhvdro -1,4- tiatsepin-4-wli 1 asetaatti 25 (Yhdiste No, 211)
Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,40 g t-butyyli-a-[6-amino-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], N-alkyloitiin 30 käyttäen 0,68 g etyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluoiden etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevalla seoksella sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
35 8721 1 90
Alussa eluoldusta jakeesta saatiin 0,30 g isomeeriä A öljymälsenä aineena .
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) 6 ppm: 5 1,22 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3) ; 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCHjjCHa); 2.4- 4,5 (14H, multipletti, PhCI^CHaCH-NH-, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, 10 COjCHaCHa); 6.05- 6,3 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,13 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
15
Seuraavana eluoidusta jakeesta saatiin 0,30 g isomeeriä B öljymäisenä aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 20 1,26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1,48 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,3 (2H, multipletti, PhCHzCHz); 2.5- 4,5 (14H, mulktipletti, PhCHaC^CH-NH-, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, 25 COaCHaCH·,); 6,1-6,35 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,15 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,27 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
30 35 8721 1 91
Esimerkki 57 a- f 6-(l-Etoksikarbonwli-3-fenwlipropwl 1 amino) -2 - (2-furwli) - 5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1etikkahappo 5 (Yhdiste No. 88)
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 270 mg t-butyyli-e-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B, [valmistettu kuten 10 esimerkissä 56(g) on kuvattu], de-t-butyloitiin käyttäen trifluoroetik-kahappoa saaden 180 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] δ ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 15 1,9-2,3 (2H, multipletti, PhCH^Hj) ; 2,5-4,9 (13H, multipletti, PhC&CHaCH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, COzCIfeCHa) ; 6,48 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 20 3- ja 4-asemissa); 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,67 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
.. - Esimerkki 58 : 25 α- Γ 6 - (1 -Karboksi- 3 - f enwlipropwliamino)-2-(2- furwli )-5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1etikkahappo (Yhdiste No. 871 30 Seuraten esimerkissä 44 kuvattua menettelytapaa 130 mg a-[6-(1-etoksi-karbonyyli-3-fenyy1ipropyy1iamino)-2-(2-furyy1i)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappoa, (valmistettu kuten esimerkissä 57 edellä on kuvattu), hydrolysoitiin natriumhydroksidilla saaden 87 mg otsikko-yhdistettä jauheena.
35 92 8721 1
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 6 ppm: 1,7-2,05 (2H, multipletti, PhC^CH^) ; 2,5-4,7 (11H, multipletti, PhCHj-CHaCfl-N, tiatseplinirenkaan protoneja, N-CH2-C0) ; 5 6,42 (2H, multipletti furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,66 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa). Esimerkki 59 10 t-Butwll-q- re-Cl-butoksikarbonwli-S-fenwlipropwliainlnol-?-(2-furwli)-5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti (Yhdiste No. 198) 15 Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,30 g t-butyyli-α-[6-amino-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyliJasetaattia, [saatu kuten esimerkissä 56(f) on kuvattu], fi-alkyloitiin käyttäen 0,50 g butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeni-20 kloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina kahden isomeerin A ja B erottamiseksi (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
Alussa eluoidusta jakeesta saatiin 0,15 g isomeeriä A öljymäisenä ai-25 neena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 30 1,1-2,3 [6H, multipletti, COjCH^CIk^CHa,
PhCH2CH2]; 2,3-4,5 [14H, multipletti, PhC&CHaCH-NH, tiatseplinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, C02CH2(CH2)2CH3]; 35 6,05-6,3 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 8721 1 93 7.14 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.25 (1H, multlpletti, protoni f uraanirenkaan 5-asemassa).
Seuraavaksl eluoidusta jakeesta saatiin 0,15 g isomeeriä B öljymäisenä 5 aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 8 ppm: 0,7-1,1 (3H, multlpletti, n-butyylin CH3); 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 10 1,1-2,3 [6H, multlpletti, C02CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2]; 2.3- 4,5 [14H, m, PhCH2CH2CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, C02CH2(CH2)2CH3] ; 15 6,05-6,3 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7.15 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
20 Esimerkki 60 α- Γ6- (l-Butoksikarbonwli-3-fenwliproPwliamino) -2- (2-furwli) -5-oksoperhvdro-1.4-tviatsepin-4-wli1etikkahappo (Yhdiste No. 89) 25
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 0,15 g t-butyyli-α-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoper-hydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B (saatu kuten esimerkissä 58 on kuvattu) de-t-butyroitiin käyttäen trifluoroetikkahappoa 30 saaden 95 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 8 ppm; 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,1-2,3 [6H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3, 35 PhCH2CH2] ; 2.4- 4,6 [13H, multipletti, PhC&CHzCH-N, 94 8721 1 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO, CO-jCik (CHZ ) 2CH3 ] ; 6.05- 6,3 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 5 7,16 (5H, singletti, fenyyllprotoneja); 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
Esimerkki 61 10 t-Butwll-α- fe-fl-bentsyvlloksikarbonvyli-S-fenvyllpropyvliamino)^-^-furvvli) -5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti (Yhdiste No. 212) (välituote)
Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,30 g t-butyyli-a-15 [6-amino-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [saatu kuten esimerkissä 56(f) on kuvattu], N-alkyloitiin käyttäen 0,60 g bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeni-kloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina sen erottami-20 seksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
Alussa eluoidusta jakeesta saatiin 0,14 g isomeeriä A öljymäisenä ai-. . neena.
: 25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: ---- 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); : 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCH^Hj); 2,3-4,6 (12H, multipletti, PhCJkCHzCH-NH, 30 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 5,06 (2H, AB kvartetti, AS - 0,21 ppm, . * J-13Hz, CäjPh); 6.05- 6,3 (2H, multipletti, protoneja furaani renkaan 3- ja 4-asemissa); 35 7,10, 7,27 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, • 2 fenyyliryhmän protoneja); 87211 95 noin 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
Seuraavaksi eluoidusta jakeesta saatiin 0,15 g isomeeriä B öljymäisenä 5 aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 10 2,4-4,5 (12H, multipletti, PhCHjCHzCH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO) ; 5,08 (2H, singletti, CHaPh) ; 6,05-6,3 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 15 7,11, 7,27 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja); noin 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
20 Esimerkki 62 a- Γ6- (l-Bentswlioksikarbonwli-3-fenwliproDwliamino) -2-(2-furwli) -5-oksoperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wlil etikkahanpo (Yhdiste No. 91) (välituote) 25
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 0,15 g t-butyyli-a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B (saatu kuten esimerkissä 61 on kuvattu) de-t-butyroitiin käsittelemällä trifluoro-30 etikkahapolla saaden 90 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,8-2,3 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,4-4,5 (UH, multipletti, PhCH2CH2CH-N, 35 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 5,15 (2H, singletti, CH2Ph2) ; 96 8721 1 6,05-6,3 (2H, multipletti, protoneja furaani-renkaan 3- ja 4-asemissa); 7,13, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja); 5 noin 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
Esimerkki 63 10 t - Butvvl i-q-{6(R)-ri(S)-etoks ikarbonwl i - 3 - f enwl ipr opvvl iaminol-5-okso-2-(2-tienvyli)perhvdro-l.4-tiatsepin-4-wlilasetaatti (Yhdiste No. 119) 63(a) N-t-butoksikarbonyyli-S-f2-nitro-l-(2-tienyvli)etyvlll-L-kyste-15 iini 100 g L-kysteiini p-tolueenisulfonaattia, 85,3 g di-t-butyylipyrokarbo-naattia ja 85,3 g natriumbikarbonaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 683 ml dimetyyliformamidia ja 137 ml vettä. Liuosta sekoitettiin 2 20 tuntia 60°C:ssa typpivirran alla. Tuloksena oleva reaktioseos jäähdytettiin sitten lämpötilaan 10-15°C ja lisättiin 55 g l-nitro-2-(2-tie-nyyli)etyleeniä ja 10,2 g natriumbikarbonaattia, jonka jälkeen seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisättiin 2 1 vettä ja 0,8 1 etyyliasetaattia sekoittaen, ja vesikerros 25 erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Pestyyn liuokseen lisättiin etyyliasetaattia ja jäätä ja tämän seoksen pH säädettiin arvoon 3 huolellisesti lisäämällä väkevöityä suolahappoa samalla sekoittaen. Sitten etyyliasetaattikerros erotettiin ja pestiin natriumkloridin vesiliuoksella; lisättiin aktiivihiiltä ja vedetöntä magnesiumsulfaattia sekoit-30 taen ja sitten suodatettiin pois. Liuotin haihdutettiin orgaanisesta liuoksesta saaden 129 g otsikkoyhdistettä siirappina. Tätä yhdistettä käytettiin vaiheen (b) reaktiossa ilman lisäpuhdistusta.
35 87211 97
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 2,7-3,1 (2H, multipletti, C-CH2-S); 4,2-5,7 (5H, multipletti, NH-Cg-CO, S-CH-CJ^-NO^; 5 6,75-7,05 (2H, multipletti, protoneja furaani- renkaan 3- ja 4-asemissa); 7,1-7,3 (1H, multipletti, protoni tiofeenirenkaan 5-asemassa).
10 63(b) S- f 2-Amino-l- (2-tienvvli )etwli1 -N-t-butoksikarbonvyli- L-kvsteiini 129 g fi-t-butoksikarbonyyli-£-[2-nitro-l-(2-tienyyli)etyyli]-i-kyste-iiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu], liuotettiin 15 1 l:aan etikkahappoa. Liuokseen liästtiin 100 g 10 % palladiumia hii lellä ja seosta ravistettiin 5 tuntia 70°C:ssa atmosfäärissä, joka sisälsi vetyä osapaineessa 3-4 kg/cm2. Palladium hiilellä-katalyytti suodatettiin sitten pois ja suodos kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännösetikkahappo tislattiin sitten pois atseotrooppina tolu-20 eenin kanssa. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä, ja vesikerroksen pH säädettiin arvoon 6,1 lisäämällä natriumbikarbonaattijauhetta samalla sekoittaen. Sitten orgaaninen kerros erotettin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seoksella. Erotettu orgaaninen kerros ja uute yhdis-• 25 tettiin ja seos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Kumimainen jäännös kiinteytettiin lisäämällä dietyylieetteriä ja otettiin talteen suodattamalla saaden 97,1 g otsikkoyhdistettä jauheena. Tätä yhdistettä käytettiin valheen (c) reaktiossa ilman lisäpuhdistusta.
‘ : : 30
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] 5 ppm: 1,37 (9H, singletti, t-butyyli); 2,6-3,5 (4H, multipletti, C-Cl^-S, C-CRj-NH^; 3,9 (1H, multipletti, S-CH-tienyyli); 35 4,5 (1H, multipletti, NH-CH-C0; 6,2 (1H, multipletti, NH); 87211 98 6.8- 7,1 (2H, multiplettl, protoneja 3- ja 4-asemissa tiofeenirenkaassa); 7,42 (1H, multiplettl, protoni tlofeenlrenkaan 5-asemassa).
5 63(c) 6(R)-1-ButoksIkarbonwllamlno-5-okso-2- (2-tlenwll) -perhvdro-1.4-tlatsepllnl
Liuokseen, jossa oli 150 mg S-[2-amino-l-(2-tienyyli)etyyli]-Ji-t-butok-10 slkarbonyyli-L-kysteilnlfl, [valmistettu kuten valheessa (b) edellä on kuvattu), ja 52 ml fi-metyyllmorfollinia 1 l:ssa dlmetyyllformamldla lisättiin liuos, jossa oli 108,4 ml dlfenyylifosforyyllatsidla 500 ml:ssa dlmetyyllformamldla 10°C:ssa 4 tunnin aikana ja seoksen annettiin seisoa huoneenlämpötilassa yli yön. Tämän ajan kuluttua lisättiin 1,5 1 15 etyyliasetaattia ja 1,5 1 vettä ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesi-kerros uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla ja tuloksena olevat uutteet yhdistettiin erotetun orgaanisen kerroksen kanssa. Tuloksena oleva orgaaninen seos pestiin kahdesti, kummallakin kerralla natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 20 jonka jälkeen liuotin haihdutettiin pois. Jäännös pantiin silikageeli-pylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:4 olevaa seosta eluenttina saaden 112,5 g otsikko-yhdistettä kumimaisena aineena.
25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,45 (9H, singletti, t-butyyli); 2,9 (2H, multiplettl, C-CH2-S); 3,6-4,4 (3H, multiplettl, S-CH-Ok-N); 4,85 (1H, multiplettl, N-CH-CO); 30 5,99 (1H, dupletti, J-5Hz, butoksikarbonyyli-Nfl); 6.8- 7,3 (3H, multiplettl, tlofeenlrenkaan protoneja); 7,3 (1H, multiplettl, tiatsepiini NH).
35 8721 1 99 63(d) 6(R)-Amino-5-okso-2-(2-tienwli)perhvdro-l .4-tlatseniini 319 ml suolahapon 4N liuosta dioksaanissa lisättiin 102 g:aan 6-(R)-t-butoks ikarbonyyl iamino - 5 - okso - 2 - ( 2 -1 ienyyl i ) perhydro -1,4 -1 iatsepi inia, 5 [valmistettu kuten vaiheessa (c) edellä on kuvattu], ja seosta sekoitettiin 1 tunti jäillä jäähdyttäen. Sitten lisättiin 500 ml dietyyli-eetteriä ja tuloksena olevat kiteet (saanto 82,3 g) kerättiin. Nämä kiteet suspensoitiin seokseen, jossa oli 2 1 metyleenikloridia ja 0,1 1 metanolia ja suspensioon lisättiin 70 g kaliumkarbonaattia 200 ml:ssa 10 vettä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Tuloksena oleva sakka suodatettiin pois ja orgaaninen kerros erotettiin vesikerroksesta. Sakka liuotettiin 200 ml:aan vettä ja tämä liuos yhdistettiin vesikerrokseen; seos uutettiin kahdesti, kummallakin kerralla 220 ml:11a metanolin 10 %:sta metyleenikloridiliuoksesta. Orgaaninen kerros ja uutteet yhdis-15 tettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen haihdutettiin pois riittävästi liuotinta tilavuuden vähentämiseksi noin 300 ml:aan. Jäännökseen lisättiin 500 ml etyyliasetaattia ja sitten haihdutettiin pois riittävästi liuotinta tilavuuden vähentämiseksi noin 400 ml:aan. Jäännös jätettiin seisomaan huoneenlämpötilassa yli yön ja 20 sitten saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla saaden 19,1 g otsikko-yhdistettä, joka suli 157°C:ssa.
[e]23 + 51,5° (c-1,36, dimetyyliformamidi).
25 Ydirunagneettiresonanssispektri [ (CD3)2SO] S ppm: 2,21 (2H, leveä singletti, NH2); 2,6-2,9 (2H, multipletti, C-CH2-S); 3,4-4,4 (4H, multipletti, NH2-CH-CO, S-CH-CHg-N); 6,8 (2H, multipletti, protoneja 3- ja 4-asemissa 30 tiofeenirenkaassa); 7,40 (1H, duplettien dupletti, J-l,5&4,5Hz, protoni 5-asemassa tiofeenirenkaassa); 7,83 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, CONH).
35 100 8721 1 63(e) 5-Okso-6(R)-ftalimido-2- (2 -tienvvll)perhvdro-1.4-tlatsepilni 19,1 g 6(E)-amino-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], 18 g N-etoksikarbo-5 nyyliftalimidiä ja 29 g natriumbikarbonaattia suspensoitiin 150 ml:aan dimetyyliformamidia. Suspensiota sekoitettiin 7 tuntia 60°C:ssa ja sitten se jätettiin seisomaan yli yön huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisättiin 500 ml vettä, 100 ml di-isopropyylieetteriä ja 20 ml etyyliasetaattia ja seosta sekoitettiin otsikkoyhdisteen saostamiseksi. 10 Tämä kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja di-isopropyyliette-rin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden 27,4 g otsikkoyhdistettä, joka suli 246-247,5°C:ssa (värjäytyen).
[a]23 + 41° (c-1,36, dimetyyliformamidi).
15 Tämän yhdisteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkissä 49(e) kuvatulla tavalla valmistetun yhdisteen spektriin verrattuna .
20 63(f) t-Butwli-α- iS-okso-eftO-ftalimido-2-(2-tienvvli)perhvdro-1.4- tiatsepin-4-wlilasetaatti
Esimerkissä 42(f) kuvattu menettelytapa toistettiin paitsi että lähtö- - aineena käytettiin 33,8 g 5-okso-6(E)-ftalimido-2-(2-tienyyli)perhydro- 25 1,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], ja että yhdiste puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä käyt-täen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:2 olevaa seosta eluenttina, saaden 34,8 g otsikkoyhdistettä, joka suli 151-: 152,5°C:ssa.
* 30 [a]23 + 92° (c-1,55, dimetyyliformamidi).
Tämän yhdisteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkissä 49(f) kuvatulla tavalla syntetisoidun yhdisteen spektriin verrat-35 tuna.
8721 1 101 63(g) jtdButyy ILi» ϋ &UU.:4ains - l-.<>kae -2r (2-tlgn3QtlD.perhy.drg · 1Λ - tlatsepin-4-vvlilasetaatti 7 ml hydratsiinihydraattia lisättiin suspensioon, jossa oli 34,1 g t-5 butyyli-α-[5-okso-6(R)-ftalimido-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], 340 ml:ssa metanolia homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Tämä jätettiin seisomaan 2 päiväksi huoneenlämpötilassa ja sitten tuloksena oleva sakka suodatettiin pois. Suodos kondensoitiin haihduttamalla alipai-10 neessa ja sitten lisättiin jäännökseen 200 ml metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin ja liukenematon aines suodatettiin pois. Suodos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin lisäämällä di-isopro-pyylieetteriä, joka sisälsi pienen määrän heksaania saaden 22,3 g ot-15 sikkoyhdistettä, joka suli 81-82°C:ssa.
[a]23 + 68° (c-1,2, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkin 20 49(g) tuotteen spektriin verrattuna.
63(h) t - Butvvl i-a-f6(R)-fl(S) - etoks ikarbonwl i - 3 - f enwl inropwl i -amino 1 - 5-okso-2- (2- tienvvli^perhvdro-l .4-tiatsepin-4-wlHasetaatti ^Yhdiste No. 1193 .. 25
Liuos, jossa oli 4,0 g etyyli-4-fenyyli-2-(E)-trifluorometaanisulfonyy-lioksibutyraattia 15 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 4,0 g t-butyyli-[6(R)-araino-5-okso-2-(2-tienyyli)-perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa 30 (g) edellä on kuvattu], ja 1,62 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa mety leenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla; liuotin haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla käyttäen metyleenikloridin ja 35 etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 20:1 olevaa seosta eluenttina saaden 5,5 g otsikkoyhdistettä siirapin muodossa.
8721 1 102 [a]23 + 40° (c-1,2, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonansslspektri oli identtinen esimerkin 49(h) kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen (Isomeeri B) spektriin 5 verrattuna.
Esimerkki 64 a-6(R) - f 1(S) - Etoks ikarbonwli - 3 - f enwlinropwl iamino 1 - 5 - okso - 2 - ( 2 -1 ie -10 nwli)perhvdro-1.4-tiatsepln-4-wlUetikkahflPPO (Yhdiste No. 78)
Esimerkissä 43 kuvattu menettelytapa toistettiin, paitsi että lähtöaineena käytettiin 2,81 g t-butyyli-α-{6(E) -[1(S)-etoksikarbonyyli-3-15 fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 63(h) on kuvattu], saaden 2,30 g otsikkoyhdistettä jauheen muodossa.
[a]23 + 40° (c-1,1, dimetyyliformamidi).
20 Tämän tuotteen ydinmagneettiresonansslspektri oli identtinen esimerkin 50 tuotteen spektriin verrattuna.
EslnrerMil $5 25 α - (6(R)- f 1(S) - Etoks ikarbonwl i - 3 - f enwl ipropvvl iamlnol-5-okso-2-(2-tienwll)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wliletikkahappohvdrokloridl (Yhdisteen No. 78 hvdrokloridi) 1 2 3 4 5 6 0,70 g a-{6(E)-[1(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2- 2 (2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli etikkahappoa (valmistettu 3 kuten esimerkissä 64 on kuvattu) liuotettiin 20 ml:aan etyyliasetaat 4 tia. Sitten lisättiin 0,7 ml suolahapon 4N liuosta dioksaanissa ja 5 seosta sekoitettiin. Sitten seos kondensoitiin haihduttamalla alipai- 6 neessa ja jäännös liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia. Dietyy-lieetteriä lisättiin tipoittain tuotteen kiteyttämiseksi ja tuloksena 8721 1 103 olevat kiteet kerättiin suodattamalla saaden 0,62 g otsikkoyhdistettä, joka suli 179-181°C:ssa.
[a]23 + 45° (c-1,27, dlmetyyliformamidi).
5
Esimerkki 66 a- (6(R) - f 1(S) - Karboks 1 - 3 - f enwl ipropyy 1 i amino 1 -5 -oks o-2 -(2 -1 ienwli) -perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)etikkahaPDo 10 (Yhdiste No. 77)
Esimerkissä 44 kuvattu menettelytapa toistettiin paitsi että lähtöaineena käytettiin 80 mg a-{6(E)-[l(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-liamino]-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahap-15 poa (valmistettu kuten esimerkissä 64 on kuvattu). Sen jälkeen kun lähtöaine oli hydrolysoitu natriumhydroksidilla saatiin 65 mg otsikko-yhdistettä jauheena.
[a]23 + 56° (c-1,27, dlmetyyliformamidi).
20 Tämän tuotteen ydinmagneettlresonanssispektri oli identtinen esimerkissä 51 kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen spektriin verrattuna.
Esimerkki 67 25 t - Butvvl i-a- (6(R) - f 1(S) - e toks ikarbonwl i - 3 - f enwl ipropwl iaminol-5-okso-2- (3-tienwli')perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wll)asetaatti (Yhdiste No. 120) 30 67(a) N-t-Butoksikarbonwli-S- f 2-nitro-l- (3-tienyyli)etwli1 - L-kvsteiini N-t-butoksikarbonyyli-L-kysteiiniä, [valmistettu 58,6 g:sta L-kysteiini I>-tolueenisulfonaattia, 50 g:sta di-t-butyylipyrokarbonaattia ja 50 35 g:sta natriumbikarbonaattia esimerkissä 63(a) kuvatulla tavalla], käsi- 8721 1 104 teltiin 32 g:11a l-nitro-2-(3-tienyyli)etyleeniä ja 6 g:lla natriumbikarbonaattia saaden 74,8 g otsikkoyhdistettä siirappina.
Ydinmagneettiresonansslspektri (CDC13) S ppm: 5 1,44 (9H, singletti, t-butyyli); 2.9 (2H, leveä dupletti, J-5Hz, C-CH2-S); 4,1-5,6 (5H, multipletti, -NH-CH-CO, S-CH-CHa-NOj); 6,9-7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
10 67(b) S- f 2-Amino-l- f 3-tienwlDetwlil -N-t-butoksikarbonwli- L-kvsteiini 74,8 g fi-t-butoksikarbonyyli-S-[2-nitro-l-(3-tienyyli)etyyli]-t-kys-teiiniä pelkistettiin vedyllä 10 % palladium hiilellä-katalyytin läsnä-15 ollessa kuten esimerkissä 63(b) on kuvattu saaden 50,4 g otsikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonansslspektri [(CD3)2S0] 6 ppm: 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 20 2,6-3,5 (4H, multipletti, C-CH2-S, C-CHa-NHa); 3.9 (1H, multipletti, S-CH-tienyyli); 4,3 (1H, multipletti, NH-CH-CO); 6,2 (1H, multipletti, NH); • 7,0-7,6 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
; v 25 67(c) 6(R)-1-Butoksikarbonvvliamino-5-okso-2-(3-1lenvvli)perhvdro-1.4-tiatscplinl 69,2 g S-[2-amino-l-(3-tienyyli)etyyli]-fi-t-butoksikarbonyyli-L-kys-30 teiiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu], syklisoi-tiin seuraten esimerkissä 63(c) kuvattua menettelytapaa saaden 39,9 g otsikkoyhdistettä.
: : 35 8721 1 105
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singlettl, t-butyyli); 2,6-3,0 (2H, multipletti, C-CH2-S); 3.5- 4,2 (3H, multipletti, S-CH-Cik-N); 5 4,8 (1H, multipletti, N-CH-CO); 5,95 (1H, leveä dupletti, J-5Hz, t-butoksikarbonyyli-NH); 6,9-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
10 67(d) 6(10 - Amino-5-okso-2-(3-1ienwli)perhvdro-1.4-1iatsepiini 16,4 g 6(£)-1-butoksikarbonyy1iamino-5-okso-2-(3-1ienyy1i)perhydro-1,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (c) edellä on kuvattu], käsiteltiin esimerkissä 63(d) kuvatulla tavalla saaden 5,4 g otsikko-15 yhdistettä kiteinä, jotka sulivat 190-191°C:ssa.
[a]23 + 36° (c-1,3, dimetyyliformamidi).
Ydinmagneettiresonanssispektri [CDC13 + riittävästi (CD3)2SO koeyhdis-20 teen liuottamiseksi] ppm: 2.6- 3,1 (4H, multipletti, NH2, C-CH2-S); 3,4-4,3 (4H, multipletti, NH2-CH-C0, S-CH-CHa-N); 25 7,1 (1H, multipletti, 4-asemaprotoni tiofeenirenkaassa); 7,35 (2H, multipletti, 2- ja 5-asemaprotoneja tiofeenirenkaassa); 7,76 (1H, leveä CONH).
30 67(e) 5-Okso-6(R)-ftalimido-2-(3-tienvvinperhvdro-1.4-tlatsepilnl 15,6 g 6(R)-amino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], käsiteltiin esimerkissä 63(e) kuvatulla tavalla saaden 16,9 g otsikkoyhdistettä, joka 35 suli 243-245°C:ssa (värjäytyen).
106 8721 1 [a]23 + 55° (c-1,1, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydlnmagneettlresonansslspektrl oli identtinen esimerkissä 42(e) kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen spektrin kanssa.
5 67(f) t-Butwli-a- f 5-okso-6(R1 -ftalimido-2- (3-tienwli)perhvdro-l .4-tlatsepin-4-wlilasetaatti 16 g 5-okso-6(g)-ftalimido-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, 10 [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], käsiteltiin esimerkissä 42(f) kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatografian avulla käyttäen sykloheksaa-nin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevaa seosta eluenttina saaden 15,6 g amorfista kiintoainetta.
15 [a]23 + 102° (c-1,3, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkin 42(f) tuotteen spektrin kanssa.
20 67(g) t-Butwli-q-f6(R)-amino-5-okso-2-(3-tienwli)perhvdro-1 .4-tiatsepin-4-wli1asetaatti 11,7 g t-butyyli-a-[5-okso-6(g)-ftalimido-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-25 tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], käsiteltiin kuten esimerkissä 63(g) on kuvattu saaden 7,7 g otsikkoyhdistettä jauheena.
[a]23 + 82° (c-1,3, dimetyyliformamidi).
30 Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkin 42(g) tuotteen spektrin kanssa.
35 8721 1 107 67(h) t-Butwli-α- i 6(R) - fl(S)-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwli-aminol -5-okso-2- O-tlenwll^perhvdro-l .4-tiatsepln-4-wll)asetaatti (Yhdiste No. 120) 5 6,7 g t-butyyli-α-[6(R)-amino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiat- sepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], käsiteltiin kuten esimerkissä 63(h) on kuvattu saaden 7,6 g otsikkoyhdistettä kumina.
10 [o]23 + 39° (c-1,25, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkin 42(h) tuotteen (Isomeeri B) spektrin kanssa.
15 Esimerkki 68 a- (6(R) -i1(S)- Etoks ikarbonwl i - 3 - f enwl ipropwliamino 1 - 5 - okso - 2 -O-tienwli'lperhvdro-l -4-tiatsepin-4-vvli>etikkahappo (Yhdiste No. 83) 20 3,74 g t-Butyyli-α-(6(R)-[1(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami-no]-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia käsiteltiin kuten esimerkissä 43 on kuvattu saaden 3,24 g otsikkoyhdistettä j auheena.
25 [a]23 + 43° (c-1,43, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkissä 43 kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen spektrin kanssa.
30 35 108 8721 1
Esimerkki 69 α- (6(R) - f 1(S) - EtoksIkarbonyyli- 3 - fenvvliproowllamlno T-5-okso-2-(3-ticnwli)pcrhvdro-l .4-tiatsepin-4-wliletlkkahappohvdrokloridi 5 (Yhdisteen No. 83 hydroklorldi) 0,8 g a-(6(E) -[1(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa (valmistettu kuten esimerkissä 68 on kuvattu) muutettiin vetykloridisuolakseen seu-10 raten esimerkissä 65 kuvattua menettelytapaa saaden 0,68 g otsikkoyh-distettä, joka suli 178-180°C:ssa.
[a]23 + 47° (c-1,3, dimetyyliformamidi).
15 Esimerkki 70 a- {6(R) - f 1(S) -Karboksi-3-fenwlipropwllamino1 -5-okso-2-(3-tienwli)-perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wll)etikkahappo (Yhdiste No. 82> 20 70 mg a-(6(R)-[1(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyliJetikkahappoa (valmistettu kuten esimerkissä 68 on kuvattu) hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella kuten esimerkissä 44 on kuvattu saaden 60 mg otsikkoyh-25 distettä jauheena.
— [a]23 + 61,6° (c-1,2, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssipektri oli identtinen esimerkissä 30 44 kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen spektrin kanssa.

Claims (5)

8721 1 109
1. Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien seuraavan kaavan I mukaisten happojen valmistamiseksi 5 W»e / v COOH / ίο 1 * il) rW-CH-KH-A_ 1 11 Ti 8
15 COOH jossa:
20 R1 on fenyyli, R2 ja R3 tarkoittavat riippumattomasti toisistaan vetyatomia, tienyy-liryhmää tai furyyliryhmää sillä edellytyksellä, että molemmat ryhmät R2 ja R3 eivät tarkoita vetyatomia, 25 A tarkoittaa etyleeniryhmää, B tarkoittaa metyleeniryhmää 30 g on 0; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja niiden C^-alkyy-liesterien valmistamiseksi, tunnettu siltä, että kondensoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste 35 8721 1 no (°)n
5. R2 XT » Vr·5 B I 7 cqqr' 15 (jossa R2, R3, B ja u on määritelty kuten edellä ja R7 on vetyatomi tai karboksia suojaava ryhmä) kaavan 111 mukaisen yhdisteen kanssa:
20 COOR® R1-A-CH-X (III) 25 (jossa R1 ja A on määritelty kuten edellä, X on halogeeniatomi tai sul-fonyylioksiryhmä ja R® on vetyatomi tai karboksia suojaava esteriryhmä) tai pelkistävissä olosuhteissa kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa COOR® ... 30 | R1-A-C-0 (IV) (jossa R1, R® ja A on määritelty kuten edellä) ja valinnaisesti tuot-35 teelle tehdään suojaryhmien poisto, esteröinti tai suolanmuodostus. 111 8721 1
2. Yhdiste, jolla on kaava (Ia): t?ln COOK6 [ [ “ 11,1 ° 8 I 7 C00R7 jossa:
20 R1 on fenyyli, R2 ja R3 tarkoittavat riippumattomasti toisistaan vetyatomia, tienyy-liryhmää tai furyyliryhmää sillä edellytyksellä, että molemmat ryhmät R2 ja R3 ei tarkoita vetyatomia; 25 A tarkoittaa etyleeniryhmää; B tarkoittaa metyleeniryhmää; 30. on 0; ja toinen ryhmistä R6 ja R7 on bentsyyliryhmä ja toinen ryhmistä R® ja R7 on vetyatomi, C1-C4 -alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä. 35 112 87211
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on vetyatomi. 5
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 tarkoittaa 2-tienyyliryhmää, 3-tienyyliryhmää tai 2-furyyliryhmää; 10
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio-olosuhteet ja lähtöaineet on valittu niin, että valmistetaan 15 a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro- 1.4- tiatsepin-4-yyli]etikkahappo, a - [ 6-(1-karboksi- 3- fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-1ienyyli)perhydro- 1.4- tiatsepin-4-yyli]etikkahappo, 20 a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(2-furyyli)-perhydro- 1.4- tiatsepin-4-yyli]etikkahappo, a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-furyyli)-perhydro-25 l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai Cx-C* -alkyyliesteri. 113 87211
FI851433A 1984-04-10 1985-04-10 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin FI87211C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI900816A FI87204C (fi) 1984-04-10 1990-02-19 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7135384 1984-04-10
JP59071353A JPS60215678A (ja) 1984-04-10 1984-04-10 ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体
JP27345184 1984-12-26
JP27345184 1984-12-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851433A0 FI851433A0 (fi) 1985-04-10
FI851433L FI851433L (fi) 1985-10-11
FI87211B true FI87211B (fi) 1992-08-31
FI87211C FI87211C (fi) 1992-12-10

Family

ID=26412460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851433A FI87211C (fi) 1984-04-10 1985-04-10 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4699905A (fi)
EP (2) EP0365045B1 (fi)
KR (1) KR900002674B1 (fi)
AT (2) ATE97914T1 (fi)
AU (1) AU574455B2 (fi)
CA (1) CA1266047A (fi)
DE (3) DE19975024I2 (fi)
DK (2) DK173297B1 (fi)
ES (2) ES8702388A1 (fi)
FI (1) FI87211C (fi)
HU (1) HU193108B (fi)
IE (1) IE63903B1 (fi)
NZ (1) NZ211718A (fi)
RU (1) RU1801110C (fi)
SU (1) SU1435151A3 (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
JPH0637473B2 (ja) * 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
US4778790A (en) * 1986-04-04 1988-10-18 Sankyo Company Limited Perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives and their therapeutic use
US5041435A (en) * 1988-08-13 1991-08-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic sulfur-containing compounds
IL94295A0 (en) * 1989-05-25 1991-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazepine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
CA2526730A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
CN101316626A (zh) * 2005-09-29 2008-12-03 菲布罗根公司 用于降低血压的方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100484936C (zh) * 2006-02-27 2009-05-06 上海奥博生物医药技术有限公司 (2s,6r)-6-氨基-2-(2-噻吩基)-1,4-硫氮杂卓-5-酮的合成方法
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
KR101233139B1 (ko) * 2011-04-21 2013-02-21 주식회사 한서켐 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3911648A4 (en) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287203A (en) * 1980-04-23 1981-09-01 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof
IL63540A0 (en) * 1980-08-18 1981-11-30 Merck & Co Inc Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0161801A2 (en) 1985-11-21
DE19975024I2 (de) 2004-07-01
ATE97914T1 (de) 1993-12-15
EP0365045A1 (en) 1990-04-25
DE3587674T2 (de) 1994-06-30
ES8801229A1 (es) 1988-01-01
FI851433L (fi) 1985-10-11
EP0161801B1 (en) 1990-11-07
FI87211C (fi) 1992-12-10
ATE58146T1 (de) 1990-11-15
US4699905A (en) 1987-10-13
KR850007799A (ko) 1985-12-09
FI851433A0 (fi) 1985-04-10
EP0161801A3 (en) 1988-01-13
SU1435151A3 (ru) 1988-10-30
IE850893L (en) 1985-10-10
DK161185A (da) 1985-10-11
DE3587674D1 (de) 1994-01-13
ES542127A0 (es) 1987-01-01
HU193108B (en) 1987-08-28
DK173255B1 (da) 2000-05-22
HUT37770A (en) 1986-02-28
KR900002674B1 (ko) 1990-04-23
IE63903B1 (en) 1995-06-14
AU574455B2 (en) 1988-07-07
AU4105885A (en) 1985-10-17
DK173297B1 (da) 2000-06-19
NZ211718A (en) 1988-04-29
CA1266047A (en) 1990-02-20
ES557034A0 (es) 1988-01-01
EP0365045B1 (en) 1993-12-01
DK64397A (da) 1997-06-02
ES8702388A1 (es) 1987-01-01
DE3580391D1 (de) 1990-12-13
RU1801110C (ru) 1993-03-07
DK161185D0 (da) 1985-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87211B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin.
KR100482499B1 (ko) 벤자제핀-,벤즈옥사제핀-및벤조티아제핀-n-아세트산유도체와그제조방법및그들을함유한약제학적조성물
FR2523132A1 (fr) Inhibiteurs de l&#39;enzyme de transformation de l&#39;angiotensine constitues par des acides phosphiniques substitues par des radicaux aminoalkyle et apparentes
US4591458A (en) 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
NZ260736A (en) Fused n-bicyclic ring containing compounds, preparation and pharmaceutical compositions thereof
HU189531B (en) Process for producing alanin derivatives
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
EP0703222A1 (en) 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
CA1336711C (en) Lactam derivatives, their preparation and their use as hypotensive agents
FI89716C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat
US7767645B2 (en) SH2 domain binding inhibitors
FI87204B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat.
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
CA1332943C (en) Process for preparing perhydrothiazepine derivatives
FI90418C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten perhydrotiatsepiini- ja perhydroatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
JPS5838260A (ja) ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤
RU1787157C (ru) Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JPS60246385A (ja) ピリド〔３，４−ｂ〕インド−ル誘導体
IE940214L (en) Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their¹therapeutic use
JPH08225586A (ja) 新規リン酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
JPH056544B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED

Owner name: SANKYO LIFETECH COMPANY LIMITED

MA Patent expired