FI87204B - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI87204B
FI87204B FI900816A FI900816A FI87204B FI 87204 B FI87204 B FI 87204B FI 900816 A FI900816 A FI 900816A FI 900816 A FI900816 A FI 900816A FI 87204 B FI87204 B FI 87204B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
multiplet
butyl
protons
singlet
compound
Prior art date
Application number
FI900816A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI900816A0 (fi
FI87204C (fi
Inventor
Yoshio Tsujita
Sadao Ishihara
Hiroyuki Koike
Hiroaki Yanagisawa
Akiko Ando
Takuro Kanazaki
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59071353A external-priority patent/JPS60215678A/ja
Priority claimed from FI851433A external-priority patent/FI87211C/fi
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI900816A0 publication Critical patent/FI900816A0/fi
Publication of FI87204B publication Critical patent/FI87204B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87204C publication Critical patent/FI87204C/fi

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

«7204
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten perhydro-1,4-tiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara perhydro-1,4-tiazep inderivat 5
Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käytettävien seuraavan kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi: 10
Wl« I 2 COOH Ύ* 15 BΊ—A—CH— MH—L Ul o/ ί
20 missä: COOH
R1 on fenyyli, R2 ja R* tarkoittavat vetyatomia, Cj-3-alkyyliryhmää, bentsyyliryhmää, 25 fenyyliryhmää tai naftyyliryhmää, sillä ehdolla, että molemmat eivät samanaikaisesti tarkoita vetyatomia; A tarkoittaa etyleeniryhmää; 30 B tarkoittaa metyleeniryhmää; n on 0; .... ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja Cj-C/.-alkyylieste- 35 reiden valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on myös välituotteina käytettäviä yhdisteitä.
2 87204
Keksintö koskee sarjaa perhydrotiatsepiinijohdannaisia, joilla on arvokas kyky alentaa verenpainetta ja siitä johtuen potentiaalista käyttöä kohonneesta verenpaineesta kärsivien ihmisten ja muiden eläinten hoidossa.
5
On olemassa huomattavaa todistusaineistoa sille, että kohonneen verenpaineen alentaminen vähentää sairastuvuus- ja kuolleisuusriskiä. Kohonneen verenpaineen (hypertension) voi aiheuttaa joukko tekijöitä ja sen käsittelyyn on saatavissa suuri joukko lääkkeitä, joiden valinnan mää-10 rää hyvin pitkälle kohonneen verenpaineen syy samoin kuin sen aste ja potilaan hyväksyntä käsittelylle. Yksi tunnetuista kohonneen verenpaineen syistä on angiotensiini II:n nimellä tunnetun polypeptidin läsnäolo veriplasmassa ja angiotensiini II-tason alentamisen veriplasmassa on osoitettu vähentävän liikapainetta. Ensimmäinen vaihe angiotensiini 15 II valmistumisessa nisäkkään kudoksissa on veriproteiinin muuttuminen entsyymireniinin vaikutuksesta "angiotensiini I":nä tunnetuksi polypep-tidiksi. Tämä angiotensiini I muuttuu sitten angiotensiiniä muuttavan entsyymin (johon jäljempänä viitataan, kuten tavallista, kirjainyhdis-teellä "ACE") angiotensiini IIrksi. Tämä valmistusketju tarjoaa selväs-20 ti useita mahdollisuuksia veriplasman angiotensiini II-tasojen vähentämiseen, esimerkiksi inhibioimalla reniinin tai ACE:n aktiivisuutta. Tiettyjen polypeptidien on havaittu inhibioivan reniinin aktiivisuutta ____ ja niiden käyttöä hypotensiivisinä aineina on ehdotettu. Äskettäin on - - myös keksitty, että tietyt perhydrotiatsepiiniyhdisteet kykenevät inhi- 25 bioimaan ACE:n aktiivisuutta ja niitä on myös ehdotettu käytettäväksi "· hypotensiivisinä aineina.
Eräs etu ACE:n aktiivisuuden inhibioinnissa verrattuna reniinin aktiivisuuden inhibioimiseen on se, että ACE ei ainoastaan osallistu angio- 30 tensiini II:n muodostumiseen, vaan myös Bradykiniinin metabolismiin muuttaen sen inertiksi aineeksi. Bradykiniini on luonnollinen verisolujen laajentaja ja sen eliminointi olisi siten positiivinen lisätekijä kohonneessa verenpaineessa.
35 Esimerkiksi tiettyjä perhydro-1,4-tiatsepin-5-onijohdannaisia (samoin kuin niiden vastaavia tiatsokiinianalogeja) esitetään Eurooppa-patent- 3 87204 tijulkaisussa No 68 173; nämä tiatsepiinijohdannaiset eroavat keksinnön vastaavista siinä, että ne ovat substituoimattomia 2- ja 3-asemissa. Eurooppa-patenttijulkaisussa No 120 728 (julkaistu esilläolevan hakemuksen prioriteettipäivämäärän jälkeen) on maininta tietyistä 1,4-tiat-5 sepiinijohdannaisista, jotka ovat samantapaisia kuin esilläolevassa keksinnössä, mutta siinä esitetyt 1,4-tiatsepiinijohdannaiset eroavat esilläolevan keksinnön vastaavista pääasiallisesti 6-asemassa olevan substituentin luonteen osalta; lisäksi tosiasiallisesti esitetyt johdannaiset ovat substituoimattomia 2- ja 3-asemissa.
10
Esillä olevan keksinnön yhdisteillä on etuina tekniikan tason mukaisiin yhdisteisiin verrattuna yleisesti korkeampi aktiivisuus ja pitempi aktiivisuuden kestoaika, erikoisesti Eurooppa-patenttijulkaisussa no: 68 173 mainittuihin verrattuna. Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat 15 tekniikan tason mukaisista yhdisteistä siinä, että niissä on 2- ja 3-asemassa ryhmä, joka on valittu tietyistä spesifisistä ryhmistä, joilla on oleellisesti hydrofobinen (tai lyofiilinen) luonne. Uskotaan, että sellaisten ryhmien hydrofobinen luonne johtaa yhdisteen korostuneeseen sitoutumiseen ACE:hen (inhibioiden siten ACE:n aktiivisuutta suuremmas-20 sa määrin) ja lisääntymiseen rasvaliukoisuudessa (joka johtaa parannettuun retentioon nisäkäskudoksissa ja viivästyneeseen erittymiseen).
Nämä tekijät yhdessä johtavat oletukseen, että keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat suurempaa kykyä alentaa verenpainetta yhdistyneenä - - suurempaan aktiivisuuden kestoaikaan.
25
Tekniikan tasona mainitsemme myös EP-julkaisun 46289.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä nimitetään tässä perhydro-1,4-tiatsepiinij ohdannaisiksi ; joskus käytetty vaihtoehtoinen nimitys on l-tia-4-30 atsasykloheptaanijohdannaiset.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että kondensoidaan kaavan (II) yhdiste: 35 4 87204 Ι01η 1 R2 5 HN—L J—R* ΠΙΊ 1 ΛΊ 8 10 COOR7 (jossa R2,R*,B ja n ovat kuten edellä on määritelty) ja R7 on H tai karboksia suojaava ryhmä, yhdisteen kanssa, jonka kaava (III) on: 15 COOR6 R1-A-CH-X (III) 20 (missä R1 ja A ovat kuten edellä on määritelty ja X edustaa halogeeni -atomia tai sulfonyylioksiryhmää ja R6 on H tai karboksia suojaava ryhmä) tai edellämainitun kaavan (II) yhdisteen pelkistävällä kondensaatiolla yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV): 25 COOR6
: V: I
R1-A-C-0 (IV) 30 (missä R2,R6 ja A ovat kuten edellä on määritelty), ja valinnaisesti altistetaan tuote yhdelle tai usealle seuraavista reaktioista: suoja-ryhmien poisto, esteröinti tai suolanmuodostus.
Keksintö aikaansaa myös farmaseuttisen seoksen angiotensiinin aiheut-35 tämän liikapaineen käsittelemiseksi, joka seos käsittää hypotensiivisen aineen seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimen-timen kanssa, jolloin mainittu hypotensiivinen aine on valittu ryhmästä, joka käsittää kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja C1-CA-alkyyliesterit.
87204 5
Keksintö aikaansaa edelleen menetelmän anglotensUnin aiheuttaman lii-kapaineen käsittelemiseksi nisäkkäässä, joka voi olla ihminen tai ei-ihminen, annostelemalla mainitulle nisäkkäälle vaikuttava määrä hypo-tensiivista ainetta, jolloin mainittu hypotensiivinen aine on valittu 5 ryhmästä, joka käsittää kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja Cj-C^alkyyliesterit.
Kun R2 tai R4 tarkoittavat C1_3-alkyyliryhmää, se voi olla suoran tai haarautuneen ketjun ryhmä. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat me-10 tyyli, etyyli, propyyli ja isopropyyli.
Yllä kuvattujen ryhmien sijasta R2 tai R4 voivat tarkoittaa vetyatomia, mutta molemmat eivät voi edustaa vetyatomeita, toisin sanoen on oltava ainakin yksi muu ryhmä kuin vetyatomi 2-, 3-, edullisesti 2-asemissa.
15
Kaavan (I) yhdisteissä on kaksi vapaata karboksiryhmää ja siten ne voivat muodostaa mono- tai diestereitä sopivien estereitä muodostavien ryhmien kanssa. Tässä keksinnössä käytettävien estereitä muodostavien ryhmien luonteen suhteen ei ole mitään käytännön rajoitusta paitsi 20 käytännön harkintaa siinä, että jos tuloksena olevia yhdisteitä itseään on tarkoitus käyttää ihmisten tai eläinten käsittelyssä, tuloksena olevien estereiden on oltava "farmaseuttisesti hyväksyttäviä”; tämän — merkitessä alan ammattimiehelle sitä, että estereitä muodostavat ryhmät eivät saa, tai eivät saa epäsuotavassa määrin vähentää yhdisteiden "·. 25 aktiivisuutta tai lisätä niiden myrkyllisyyttä. Kun tuloksena olevia yhdisteitä itseään ei ole tarkoitus käyttää lääkkeinä, vaan sen sijaan ·." välituotteina muita yhdisteitä valmistettaessa, jopa nämäkään käytännön rajoitukset eivät päde ja mikä tahansa aiottuun valmistusreittiin kaavailtu esteri voidaan muodostaa.
- i 30
Keksinnön mukaisia välituotteina käytettäviä yhdisteitä voidaan kuvata kaavalla (Ia): 35 87204 6 7' ,: coo*8 r y
5 I
R1—A—CH—NH—L >—RL di) y—n
/ I
B
10 COOR7 (missfl R2, R\ A, B ja n ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty ja R6 ja R7, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyato-15 mia, Cj^C^-alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen ryhmistä on bentsyyliryhmä).
Esimerkkejä sellaisista ryhmistä, joita R6 tai R7 voivat edustaa ovat: 20 Ci-C^-alkyyliryhmät, kuten ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyy-li, butyyli, isobutyyli, t-butyyli; ·:··· Suositeltavia keksinnön mukaisten yhdisteiden luokkia ovat ne kaavan (Ia) yhdisteet, joissa substituentit ovat kuten seuraavassa: 25 (A) Yhdisteet, joissa: R2 tarkoittaa C1-C3-alkyyliryhmää, fenyyliryhmää tai naftyyliryhmää; 30 R* tarkoittaa vetyatomia; (B) Yhdisteet, joissa: R2 tarkoittaa fenyyliryhmää, naftyyliryhmää tai C1-C3-alkyyliryhmää; R* tarkoittaa vetyatomia; 35 7 87204 (C) Yhdisteet, joissa:
Rz tarkoittaa naftyyliryhmää; 5 R* tarkoittaa vetyatomia; (D) Yhdisteet, joissa: R2 tarkoittaa vetyatomia; 10 R* tarkoittaa Ci-Ca-alkyyliryhmää, fenyyliryhmää tai naftyyliryhmää;
Kun keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai kaksi vapaata karboksiryhmää, nämä yhdisteet voivat muodostaa myös suoloja emästen 15 kanssa; tuloksena olevan suolan kationin luonne ei ole kriitillinen esillä olevassa keksinnössä, ja on rajoitettu käytettäessä tuloksena olevia yhdisteitä lääkkeinä ainoastaan siinä määrin, että tuloksena olevan suolan on oltava farmaseuttisesti hyväksyttävä; käytettäessä yhdistettä myöhemmin toisen yhdisteen valmistuksen välituotteena ei 20 edes tätä rajoitusta tarvitse soveltaa. Tietenkin on olemassa käytännöllisiä rajoitteita, kuten näiden suolojen muodostamiseen käytettävien . .·. emästen hinta ja saatavuus, mutta nämä rajoitteet vaihtelevat ajan ____; mukana ja ovat irrelevantteja esillä olevan keksinnön kannalta. Esi- . - merkkejä sopivista suoloista ovat: alkalimetallisuolat, esimerkiksi 25 natrium- ja kaliumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi kalsium-;; tai magnesiumsuolat; ammoniumsuolat; suolat orgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi trietyyliamiini-, disykloheksyyliamiini-, kinkoniini-, guanidiini- tai kinidiinisuolat; ja suolat emäksisten aminohappojen kanssa, esimerkiksi lysiini- tai arginiinisuolat.
30
Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät myös typpiatomeja, jotka voivat potentiaalisesti aiheuttaa emäksisen vaikutuksen ja yhdisteet voivat siten muodostaa happoadditiosuoloja. Milloin yhdisteitä on tarkoitus käyttää lääkkeinä, sellaisten suolojen laatu on rajoitettu ainoastaan 35 siinä määrin, että tuloksena olevan suolan on oltava farmaseuttisesti hyväksyttävä; milloin yhdistettä on tarkoitus käyttää välituotteena, 8 87204 tätä rajoitusta ei tarvitse soveltaa ja voidaan käyttää mitä tahansa happoa. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat epäorgaaniset hapot, kuten vetyhaloidit (esimerkiksi suolahappo tai bromivetyhappo), rikkihappo, fosforihappo tai typpihappo; orgaaniset karboksyylihapot, esimerkiksi 5 oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo tai sitruunahappo; ja orgaaniset sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo tai bent-seenisulfonihappo.
Esimerkkejä tietyistä keksinnön mukaisista yhdisteistä (I) ja välituot-10 teista annetaan seuraavassa luettelossa: 17. a-[3-bentsyyli-6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 15 18. e-[3-bentsyyli-6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-oksoperhy- dro-1,4-tiatsepin-4-yy1i]etikkahappo 19. a-[3-bentsyyli-6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-1,5-dioksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 20 21. a-[3-bentsyyli-6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-• oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo , 23. o-[2-bentsyyli-6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5- 25 oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo II; 24. e-[2-bentsyyli-6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-oksoperhy- dro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 30 27. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-3-fenyyli- perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 1 r:.: 35 a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-3-fenyyliperhydro- 1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 9 87204 29. α-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-fenyy-liperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 30. o-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-fenyyliperhydro- 5 1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 31. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-3-(2-naftyyli)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 10 32. a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-3-(2-naftyyli)-5-oksoper- hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 33. a-[6-(l-etoksikarbonyyll-3-fenyylipropyyliamino)-3-(1-naftyyli)-5-oksoperhydro -1,4-tiatsepin-4-yyli] etikkahappo 15 34. a-[6 - (1-karboks i-3 - fenyy1ipropyyliamino)-3-(1-naftyy1i)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 45. a-[3-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-4-oksoperhydro-20 1,5-bentsotiatsepin-5-yyli]etikkahappo 74. t-butyyli-a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyy1ipropyyliamino-5-okso- 3 - fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 25 75. t-butyyli-Q-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino-5-okso-2- ·. fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 133. a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-2-(l-naftyyli)-5-okso-perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo ..7 30 134. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(1-naftyyll)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 135. a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(1-naftyyli)- • *’ 35 5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 10 87204 136. α - [ 6 - (1 -Isobutoks ikarbonyyl1-3- fenyylipropyyliami.no)-2-(1-naftyyli) -5-oksoperhydro-l ,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 137. a-{6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(1-naf-5 tyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (välituote) 138. a-(6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-naftyyli)-5-oksoperhydro-l, 4- tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 10 139. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-naftyyli)-5- oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yy1i]e tikkahappo 140. a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-naftyyli)- 5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 15 141. o-[6-(l-isobutoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-naftyyli ) - 5 - oks ope rhydro-l,4-tiatsepin-4-yy1i]e t ikkahappo 142. a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-naf-20 tyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (välituote) 163. t-butyyli-α-[6-(1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(1-naftyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti ·"- 25 164. t-butyyli-α-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2- .· naftyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 171. a-[6-(1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-3-metyyli-5-oksoperhydro-l , 4- tiatsepin-4-yyli ] etikkahappo ... 30 172. a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-3-metyyli-5-oksoperhydro- "* 1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 173. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-3-isopropyyli-5-35 oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 11 87204 174. α-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-3-isopropyyli-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyll]etikkahappo 175. a-[3-sec-butyyli-6-(1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami.no)-5-5 oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 176. a-[3-sec-butyyli-6-(1-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 10 177. a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-metyyli-5-okso- perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 178. a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-metyyli-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 15 179. a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-2-metyyli-5-oksoperhydro- 1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 180. a-[6-(1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-isopropyyli-5-20 oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo .: 181. a- [6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-isopropyyli-5- oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 25 182. a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-2-isopropyyli-5-oksoper- . · · *. hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 186. a-[6- (1-butoksikarbonyyli- 3-fenyylipropyyliamino)-5-okso- 3-fenyy-liperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo :./ 30 187. o-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (välituote) 188. a-[6-(1-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-fenyy-35 liperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo i2 87204 189. α-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (välituote) 192. a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-3-metyyli-5-5 oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 193. α-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-3-isopropyyli- 5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 10 194. a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-3-sec-butyyli-5- oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 202. t-butyyli-a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2 -fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 15 203. t-butyyli-a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)- 5-okso-2-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti (välituote) 206. t-butyyli-a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-3-iso-20 propyyli-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 207. t-butyyli-α-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-3-me- ..... tyyli-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti 25 208. t-butyyli-α-[3-bentsyyli-6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli- amino)- 5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti
Yllä luetelluista yhdisteistä suositeltavia yhdisteitä niiden biolo-. . gisen aktiivisuuden kannalta ovat yhdisteet 27,28,29,30,133,134,138, 30 139,173,174,177,178,179,180,181,182,186, 188,193 ja 194. Yhdiste 203 on erikoisen arvokas välituote.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet voivat sisältää monia asymmetrisiä hiiliatomeja ja siten esiintyä monien stereoisomeerien muodossa ja 35 esillä oleva keksintö sisältää sekä yksityiset eristetyt isomeerit samoin kuin niiden seokset. Seuraavat hiiliatomit ovat asymmetrisiä i3 87204 kalkissa keksinnön yhdisteissä: hiiliatomi, johon Rx-A-:n edustama ryhmä on kiinnittynyt; hiiliatomi tiatsepiinirenkaan 6-asemassa; ja jompi kumpi tai molemmat hiiliatomeista tiatsepiinirenkaan 2- ja 3-asemissa. Lisäksi riippuen substituentin luonteesta keksinnön yhdisteissä muutkin 5 hiiliatomit voivat olla asymmetrisiä. Keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa isomeerien seoksina ja erottaa sitten tavanomaisella tekniikalla tai niitä voidaan valmistaa stereospesifislllä synteesiteknii-koilla, jotka ovat kaikki alan ammattimiesten hyvin tuntemia.
10 Kaavan (III) yhdisteissä, missä X tarkoittaa halogeeniatomia, tämä on edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi; kun X tarkoittaa sulfonyyli-oksiryhmää, tämä on edullisesti substituoitu tai substituoimaton C1-C6-alkaanisulfonyylloksiryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi-, etaanisul-fonyylioksi- tai trifluorometaanisulfonyylioksiryhmä, tai substituoitu 15 tai substituoimaton aromaattinen sulfonyylioksiryhmä, kuten bent- seenisulfonyylioksi- tai j>-tolueenisulfonyylioksiryhmä; substituoitujen ryhmien tapauksessa substituentit valitaan ryhmästä, joka käsittää edellä määritellyt substituentit (a).
20 Kaavan (II) yhdisteen kondensaatio kaavan (III) yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti liuottimen ja emäksen läsnäollessa. Liuottimen luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon; sopiviin liuottimiin kuuluvat: alifaattiset ja aro-• · maattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai bentseeni; halogenoidut ali- 25 faattiset tai aromaattiset, edullisesti alifaattiset hiilivedyt, kuten . metyleeniloridi tai 1,2-dikloorietaani; eetterit, kuten tetrahydrofu- raani tai dioksaani; esterit kuten etyyliasetaatti; ketonit, kuten asetoni; amidit kuten dimetyyliformamidi; dimetyyliasetamidi tai heksa-. . metyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi. Sa- 30 moin käytettävän emäksen luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin emäksiin kuuluvat esimerkiksi: alkalimetalli- ja maa-alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kalsiumkarbonaatti; aikaiime-tallibikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbonaatti; 35 alkalimetallihydridit kuten natriumhydridi tai litiumhydridi; tai orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini tai tetra- i4 87204 etyyliammoniumhydroksidi. Haluttaessa reaktio voidaan suorittaa kaksi-faaslreaktiona käyttäen vettä liuottimena toista faasia varten ja veteen sekoittumatonta liuotinta (kuten metyleenikloridia tai kloroformia) toista faasia varten; tässä tapauksessa tulisi käyttää faasinsiir-5 tokatalyyttiä (kuten tetrabutyyliammoniumbromidia tai bentsyylitrietyy-liammoniumjodidia) ja emäksen tulisi olla suhteellisen vahva emäs, kuten alkalimetallihydroksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi tai ka-liumhydroksidi).
10 Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja tarkka lämpötilan valinta ei ole kriitillistä esillä olevan keksinnön kannalta; yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella 0-120°C. Reaktioon tarvittava aika riippuu monista tekijöistä, mutta pääasiallisesti liuottimen, emäksen ja reagenssien luonteesta ja reak-15 tiolämpötilasta, mutta normaalisti riittää reaktioaika, joka on 1 tunnista 3 päivään.
Reaktion loputtua haluttu yhdiste voidaan saada reaktioseoksesta tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi yksi sopiva talteenottotekniikka on 20 seuraava: lisätään orgaanista liuotinta, kuten etyyliasetaattia reak-tioseokseen; erotetaan orgaaninen kerros ja pestään se vedellä; kuivataan orgaaninen kerros; ja tislataan pois liuotin halutun tuotteen saamiseksi. Jos on välttämätöntä tämä tuote voidaan puhdistaa edelleen : : erilaisilla tavanomaisilla tekniikoilla, kuten uudelleenkiteyttämällä 25 ja/tai kromatografiatekniikoilla, erikoisesti pylväskromatografiällä.
Kaavan (II) yhdisteen reaktio kaavan (IV) yhdisteen kanssa tapahtuu pelkistävissä kondensointiolosuhteissa. Pelkistävät olosuhteet voidaan . . aikaansaada erilaisilla tavoilla, esimerkiksi; katalyyttinen pelkistys 30 käyttäen metallia, kuten platinaa, palladiumia, Raney-nikkella tai rodiumia, valinnaisesti kantajalla, vedyn läsnäollessa; pelkistys me-tallihydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä, litiumborohydridillä, litiumsyanoborohydridillä, natriumsyanoborohydridillä, natriumborohyd-ridillä tai kaiiumborohydridillä; pelkistys aktiivisella metallilla, 35 kuten natriumilla tai magnesiumilla yhdessä alkoholin, kuten metanolin 15 87204 tai etanolin kanssa; tai pelkistys metallilla, kuten raudalla tai sinkillä, ja hapolla, kuten suolahapolla tai etikkahapolla.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne 5 ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon (vaikka se saattaa osallistua siihen). Sopivia liuottimia ovat vesi ja erilaiset orgaaniset liuottimet, kuten esimerkiksi: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dietyylieetteri tai dioksaani; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeni-10 kloridi tai kloroformi; esterit kuten etyyliasetaatti; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni; amidit kuten dimetyyliforma-midi tai dimetyyliasetamidi; ja orgaaniset hapot kuten etikkahappo. On huomattava, että tietyt tässä potentiaalisina liuottimina mainitut yhdisteet voivat toimia myös edelläkuvatun pelkistyssysteemin osana ja 15 siinä tapauksessa sama yhdiste voi haluttaessa toimia sekä reagenssina että liuottimena.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi -20..,+100°C, vaikka valittu tarkka lämpötila riippuu useista tekijöistä, joista 20 tärkein on käytetyn pelkistyssysteemin luonne. Reaktio voidaan suorittaa ilmakehän paineessa, vaikka joissakin tapauksissa voi olla suotavaa * suorittaa se korotetussa tai alennetussa paineessa.
Kaavan (I) yhdisteistä monoesteridikarboksyylihapot, joissa R6 (kts.
-"*· 25 kaava Ia) tarkoittaa Cj^-^-alkyyliesterijäännöstä ja R7 tarkoittaa vety- atomia ja dikarboksyylihapot, joissa sekä R6 ja R7 tarkoittavat vetyato-meitä, samoin kuin näiden happojen suolat ovat lääkemielessä tärkeimmät yhdisteet. Monoesterimonokarboksyylihappo voidaan valmistaa poistamalla . . selektiivisesti suojaus R7:n edustamasta esterijäännöksestä diesteriyh- ; 30 disteessä, jossa sekä R6 että R7 tarkoittavat esterijäännöksiä; vaih toehtoisesti se voidaan valmistaa kaavan (II) aminohapon, jossa R7 tarkoittaa vetyatomia, pelkistävällä kondensaatiolla kaavan (IV) ke-toesterin kanssa, jossa R6 tarkoittaa esterijäännöstä.
35 Kaavan (I) dikarboksyylihappo, jossa sekä R6 että R7 tarkoittavat vety-atomeita, voidaan valmistaa myös hydrolysoimalla kaavan (I) diesteri 87204 16 tai monoesteri (jossa R6 ja R7 tarkoittavat esterijäännöksiä tai R6 tarkoittaa esterijäännöstä ja R7 tarkoittaa vetyatomia) hapolla tai emäksellä; se voidaan valmistaa myös diesterin tai monoesterin esteriryhmän tai -ryhmien pelkistävällä poistamisella. Käytetyt reaktio-olosuhteet 5 ovat samoja kuin ne, joita on kuvattu jäljempänä R12:n edustaman karbok-si-suojaryhmän suojanpoiston yhteydessä kaavan (VII) yhdisteessä.
Haluttaessa voidaan kaavan (I) yhdisteitä, joissa n on 0, muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa n on 1 tai 2 hapettamalla kuten jäljempänä 10 on yksityiskohtaisemmin kuvattu.
Esillä olevan keksinnön prosesseissa käytettyjä kaavan (II) lähtöaineita voidaan valmistaa erilaisilla tavoilla. Esimerkiksi näitä kaavan (II) yhdisteitä, joissa n on 0, nimittäin yhdisteitä, joilla on kaava 15 (Ha): 20 R3 h2«-( V-Rt r(A,i :: 25 0 e l j COOfr (Ha) ! ·'·: 30 (joissa Rz-R5, B ja R7 ovat kuten edellä on määritelty) voidaan valmis-35 taa esimerkiksi seuraavassa reaktiokaaviossa kuvatulla prosessilla: 87204 17 p2
/ χ-Η vaihe AI
Rii/1““\ JUr‘ “ H 'COOR12 r\5 / \
(V) gl3 V
(VII
vaihe A2 R1X, /-S γ·2»3
y COOR12 ^ „l/ COOH
/\u NH2 (VIII R'3 r (VIHI
v:;ϊ=ϋ- s)-c*
O H O B
(IX) (XI {oor7 \-r nrs / 1 O 8 (Hal C00R7 18 87204
Edellä olevissa kaavoissa R2-R5, R7 ja B ovat kuten edellä on määritelty. R^.R11^13 ja Ru ovat samoja tai erilaisia ja kukin tarkoittaa vetyatomia tai amino-suojaryhmää (ryhmien R10 ja R11 ollessa erilaisia kuin R13 ja Ru) ja R12 tarkoittaa vetyatomia tai karboksi-suojaryhmää.
5 R12:n edustaman karboksi-suojaryhmän luonne ei ole kriitillinen esillä olevan keksinnön kannalta, koska sen tarkoitus on pelkästään suojata karboksiryhmää osallistumasta vaiheen AI reaktioon ja se eliminoidaan sitten välittömästi vaiheessa A2. Siten voidaan käyttää mitä tahansa 10 alalla tämäntyyppistä reaktiota varten tunnettua suojaavaa ryhmää, normaalisti esterijäännöstä. Esimerkkeihin kuuluvat: metyyli ja substi-tuoidut metyyliryhmät, kuten ryhmät metyyli, allyyli, metoksimetyyli, metyylitiometyyli, 2-metoksietoksimetyyli, bentsyylioksimetyyli, fe-nasyyli, p-bromofenasyyli tai ftalimidometyyli; muut alemmat (esim. C2-15 C6, edullisesti C2-C4) alkyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattoraia, esimerkiksi ryhmät etyyli, 2,2,2-trikloroetyy-li, 2-jodoetyyli, 2-trimetyylisilyylietyyli, 2-(p-tolueenisulfonyyli)-etyyli tai t-butyyli; bentsyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, esimerkiksi ryhmät bentsyyli, bentshydryyli 20 (eli difenyylimetyyli), p-metoksibentsyyli tai p-nitrobentsyyli; tai silyyliryhmät, edullisesti trialkyylisilyyliryhmät, joissa kussakin ' *. : alkyyliosassa on 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi trime- tyylisilyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryhmät. Korostettakoon kuitenkin, että nämä ryhmät on annettu ainoastaan esimerkin vuoksi ja . **. 25 karboksi-suojaryhmän laadun suhteen ei ole rajoituksia edellyttäen että . -· se kykenee toimimaan suojaamisessa.
Samoin ei ole mitään kriitillistä ryhmien R10,RU,R13 tai R1* tarkoittamien amino-suojaryhmien laadussa, koska nämä ryhmät ovat läsnä reak-30 tiokaavion tietyissä vaiheissa pelkästään estämässä sitä aminoryhmää, jota ne ovat suojaamassa, osallistumasta kyseiseen reaktioon ja ne poistetaan joko vaiheessa A2 tai vaiheessa A5 ja siten ne eivät esiinny lopputuotteessa, tämän reaktiokaavion kaavan (Ila) lähtöaineessa. Siten niillä ei ole vaikutusta lopputuotteen laatuun ja ne voidaan valita 35 pelkästään niiden suojavaikutuksen kannalta. Esimerkkeihin sellaisista suojaryhmistä kuuluvat: alkoksikarbonyyliryhmät, joissa alkoksiosassa i9 87204 on edullisesti 1-6, mieluummin 1-4 hiiliatomia ja jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia [esimerkkejä substituenteista ovat mitkä tahansa niistä ryhmistä ja atomeista, jotka on lueteltu substituentteina (a) ja (b) samoin kuin alemmat (esim. Cj-C*) alkyli-5 deeniryhmät], esimerkiksi ryhmät 2,2,2-trikloroetoksikarbonyyli, 2-j odoe toksikarbonyy1i, tr ime tyyli s ilyy1ie toks ikarbonyy1i, t-butoks ikar-bonyyli, allyylioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, g-metoksibent-syylioksikarbonyyli tai g-nitrobentsyylioksikarbonyyli; aikaani-sulfonyylialkoksikarbonyyliryhmät, joissa kussakin alkyyliosassa on Ι-ΙΟ 6, edullisesti 1-4 hiiliatomia tai aromaattiset sulfonyylialkoksikar-bonyyliryhmät, joissa aryyliosa on C6-C10-karbosyklinen aryyli ja alkyy-liosa on C^-Ce, edullisesti Cx-CA-alkyyli ja missä aryyliosa voi olla substituoimaton tai siinä voi olla yksi tai useampi substituentti edellä substituenttina (a) luetelluista, esimerkiksi 2-metaanisulfonyyli-15 etoksikarbonyyli- tai 2-(g-tolueenisulfonyyli)etoksikarbonyyliryhmä; Cj-C7-alifaattiset asyyli- tai (C6-C10-karbosyklinen aryyli) asyyliryhmät, jotka voivat olla substituoimattomia tai niissä voi olla yksi tai use-mapi edellä ryhmässä (a) luetelluista substituenteista, esimerkiksi formyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, kloroasetyyli- tai trifluoroasetyy-20 liryhmät; sykliset diasyyliryhmät, kuten ftaloyyli- tai 2,3-difenyyli-malonyyliryhmät; substituoidut metyyliryhmät, kuten metoksimetyyli, bentsyylioksimetyyli, bentsyyli, 3,4-dimetoksibentsyyli tai trityyli; . . alkylideeni- tai aralkylideeniryhmät, kuten propylideeni, bentsylideeni tai salisylideeni; asyylivinyyliryhmät, kuten 2-asetyyli-l-metyylivi-"··' 25 nyyli- tai 2-bentsoyyli-l-metyylivinyyliryhmät; ja silyyliryhmät, eri koisesti trialkyylisilyyliryhmät, joissa kussakin alkyyliosassa on 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi trimetyylisilyyli- tai t-bu-tyylidimetyylisilyyliryhmät. Korostettakoon kuitenkin, että nämä ryhmät on annettu ainoastaan esimerkkeinä ja että niiden luonne ei ole krii-30 tiilinen edellyttäen että ne aikaansaavat tarvittavan suojavaikutuksen.
Kaavan (V) yhdiste on kysteiinijohdannainen ja sen reaktio vaiheessa AI kaavan (VI) yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti sopivassa liuot-timessa emäksen läsnäollessa. Liuottimen laatu ei ole kriitillinen 35 edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, ja samoin emäksen laatu ei ole kriitillinen. Reagenssit ja reaktio-olosuh- 20 8 7 2 0 4 teet, kuten liuotin, emäs, reaktiolämpötila ja reaktioaika, samoin kuin tekniikat reaktiotuotteen eristämiseksi ja puhdistamiseksi ovat samoja kuin ne, joita on kaavan (II) ja kaavan (III) yhdisteiden reaktion yhteydessä yksityiskohtaisesti kuvattu.
5
Vaiheessa A2 R12:n edustama karboksi-suojaryhmä ja R13:n ja Ru:n edustamat amino-suojaryhmät poistetaan tavanomaisilla tavoilla, jotka ovat hyvin tunnettuja kemiallisessa synteesissä ja näiden ryhmien poistamiseen käytetty reaktio ei ole kriitillinen yhtä seikkaa lukuunottamatta. 10 On kuitenkin välttämätöntä, että poistoreaktiolla ei saisi olla vaikutusta R10:n ja R11:n edustamiin amino-suojaryhmiin kaavan (VII) yhdisteen molekyylin kysteiiniosassa. Valittu tarkka poistoreaktio tai -reaktiot riippuvat tietysti R12:n edustaman karboksi-suojaryhmän luonteesta ja R13:n ja R14:n edustamien amino-suojaryhmien luonteesta, esi-15 merkiksi: kun R12 tarkoittaa alkyyliryhmää, kuten metyyli- tai etyyliryhmää, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi hydrolysoimalla alkalilla, edullisesti alkalimetallihydroksidilla, kuten litiumhydroksilla, natriumhydrok-20 silla tai kaiiumhydroksidillä; kun R12 tarkoittaa suojaryhmää, kuten metoksimetyyli, metoksietoksime-·:** tyyli, t-butyylibentshydryyli, p-metoksibentsyyli, trimetyylisilyyli ·*·'. tai t-butyylidimetyylisilyyli, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi .··*. 25 reaktiolla hapon tai Lewis-hapon kanssa, kuten suolahappo, trifluoro- etikkahappo tai alumiinikloridi; kun R13 ja/tai R1* tarkoittaa sellaisia suojaryhmiä kuten t-butoksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyy-li, trityyli tai t-butyylidimetyylisilyylietoksikarbonyyli, tämä poistetaan samalla tavalla reaktiolla hapon tai Lewis-hapon kanssa; 30 kun R12 tarkoittaa sellaista ryhmää kuten bentsyyli tai j>-nitrobentsyyli ja/tai R13 tai R1* tarkoittaa sellaista ryhmää kuten bentsyylioksikar-bonyyli tai p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi katalyyttisellä pelkistyksellä käyttäen vetyä sopivan kata-35 lyytin läsnäollessa, joka katalyytti on esimerkiksi palladium Ja voi olla kantoaineella, esimerkiksi hiilellä; 2i 87204 kun R12 tarkoittaa sellaista ryhmää kuten 2,2,2-trikloroetyyli, 2-jodo-etyyli, fenasyyli tai £-bromofenasyyli ja/tai R13 tai R14 tarkoittavat sellaista ryhmää kuten 2,2,2-trikloroetoksikarbonyyli tai 2-jodoetoksi-karbonyyli, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi pelkistyksellä käyttäen 5 metallijauheen (esim. sinkkijauhe) ja hapon (esim. etikkahappo tai suolahappo) seosta; kun R12 tarkoittaa sellaista ryhmää kuten allyyliryhmä ja/tai R13 tai R14 tarkoittaa sellaista ryhmää kuten allyylioksikarbonyyliryhmä, yhdiste 10 voidaan tehdä suojattomaksi katalyyttisellä pelkistyksellä käyttäen esimerkiksi tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0); tai kun R13 tai R14 on sellainen ryhmä kuten ftaloyyliryhmä, yhdiste voidaan tehdä suojattomaksi reaktiolla hydratsiinin tai hydratsiinijohdannai-15 sen, edullisesti alkyylihydratsiinin tai metyylihydratsiinin kanssa.
Reaktio tässä suojauksen poistovaiheessa A2 suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Optimaalinen liuo-20 tin riippuu tietysti kyseisestä reaktiosta, kuten alaa tunteville on ilmeistä, ja joissakin tapauksissa liuotin voi osallistua suojauksen-' : poistoreaktioon. Yleisesti ottaen sopivia liuottimia voidaan valita v: luokasta, joka käsittää: vesi, hapot, edullisesti karboksyylihapot ja mieluummin alifaattiset karboksyylihapot, sellaiset hapot kuten etikka--***. 25 happo ja muurahaishappo; alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit . *·. kuten tetrahydrofuraani, dioksaani tai anisoli; ketonit kuten asetoni; halogenoidut hiilivedyt, edullisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; ja hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia, kuten bentseeni tai toluee-• · 30 ni. Nämä reaktiot tapahtuvat laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi - 10...+100°C; yleisesti reaktioon sallittava aika vaihtelee riippuen *; suojauksenpoistoreaktion luonteesta ja muista reaktio-olosuhteista, mukaanluettuna reaktiolämpötila; toisessä ääripäässä suhteellisen nopea reaktio menee loppuun ehkä 30 minuutissa, kun taas toisessa ääripäässä 35 voi olla suotavaa käyttää reaktioon koko päivä ja yö: nämä asiat ovat '·*·* kuitenkin ammattitaitoisen laboratorioteknikon tuntemia.
22 87204
On tietenkin korostettava, että amino-suojaryhmien ja karboksi-suoja-ryhmien poistaminen voidaan suorittaa missä tahansa järjestyksessä (olettaen että on valittu sopiva poistoreaktio suhteessa kyseiseen suojaryhmään) tai samanaikaisesti; samoin jos ryhmät R13 ja R14 ovat 5 erilaisia, nämä voidaan poistaa peräkkäin tai samanaikaisesti. Kuitenkin yleisesti joko R12:n edustama karboksi-suojaryhmä poistetaan ensin ja sitten amino-suojaryhmät R13 ja/tai R14 poistetaan tai R13:n ja/tai R14:n edustamat amino-suojaryhmät poistetaan ensin ja sitten Rlz:n edustama karboks i - suo j aryhmä, tai kaikki suojaryhmät, R12 ja R13 ja/tai R14 10 poistetaan yhdessä’. Esimerkiksi jos R12 tarkoittaa t-butyy li ryhmää, R13 tarkoittaa t-butoksikarbonyyliryhmää ja R14 tarkoittaa vetyatomia, kaavan (VIII) yhdiste voidaan saada yhdessä vaiheessa poistamalla suojaus hapolla. Samoin jos R12 tarkoittaa 2,2,2-trikloroetyyliryhmää, R13 tarkoittaa 2,2,2-trikloroetoksikarbonyyliryhmää ja R14 tarkoittaa vetyato-15 mia, kaavan (VIII) yhdiste voidaan saada poistamalla suojaus yhdessä vaiheessa sinkkijauheen ja hapon yhdistelmällä.
Haluttaessa kaavan (VIII) yhdiste voidaan puhdistaa tavanomaisilla tavoilla, esimerkiksi isoelektrisellä saostuksella, takaisinkiteytyksellä 20 tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, kuten pylväskromatografial-- la; kuitenkin haluttaessa tästä reaktiosta saatu raakatuote voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa ilman erityistä puhdistusta.
“·*·' Vaiheessa A3 kaavan (VIII) yhdiste syklisoidaan kaavan (IX) perhydro- 25 tiatseplinijohdannaisen muodostamiseksi kondensoimalla vapaa aminoryhmä vapaalla karboksiryhmällä amidisidoksen muodostamiseksi, joka on pepti-dikemian alalla hyvin tunnettua. Tämä reaktio voidaan yleensä suorittaa saattamalla kaavan (VIII) yhdiste kosketukseen dehydratointiaineen, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin, karbonyylidi-imidatsolin, 30 difenyylifosforyyliatsidin, dietyylisyanofosfaatin tai fosforipentaklo-ridin kanssa. Jos käytetään karbodi-imidin tapaista dehydratointiainet-ta reaktiota voidaan kiihdyttää suorittamalla se 1-heksyylibentsotriat-·’ solin, N-hydroksisukkinimidin tai samantapaisen yhdisteen läsnäollessa.
Saattaa myös olla edullista suorittaa reaktio emäksen läsnäollessa, 35 joka voi olla orgaaninen emäs, esimerkiksi pyridiini, pikoliini, trie-tyyliamiini tai ϊϊ-metyylimorfoliini, tai epäorgaaninen emäs, kuten 23 87204 natriumkarbonaatti tai natriumbikarbonaatti. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi; amidit, kuten dimetyyliformamidi, heksame-5 tyylifosforitriamidi tai dimetyyliasetamidi; eetterit, kuten tetrahyd-rofuraani tai dioksaani; halogenoidut hiilivedyt, edullisesti alifaat-tiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esterit, kuten etyyliasetaatti; tai aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolu-eeni. Joskus tuote voidaan eristää kiteinä reaktioseoksesta; toisinaan 10 voidaan käyttää muita talteenottomenetelmiä (kuten sellaisia, joita on kuvattu toisaalla selityksessä); haluttaessa tuote voidaan puhdistaa erilaisilla tavanomaisilla tekniikoilla, kuten kromatografiatekniikalla, erikoisesti pylväskromatografiällä.
15 Reaktiokaavion vaiheessa A4 kaavan (X) yhdiste voidaan valmistaa kaavan (IX) yhdisteen N-alkyloinnilla, käyttäen kaavan (IX) yhdistettä: X-B-COOR7 (IX) 20 [missä B ja R7 ovat kuten edellä on määritelty ja X tarkoittaa halo-. geeniatomia tai sulfonyylioksiryhmää, joista on annettu esimerkkejä X:n edustaman atomin tai ryhmän yhteydessä kaavan (III) yhdisteessä, edul-. . lisesti bromiatomia. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen ja ' emäksen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatu ei ole kriitillinen 25 edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattimisia, esimerkiksi heksaani tai bentseeni; halogenoidut hiilivedyt, jotka samoin voivat olla alifaattisia tai aromaattisia, mutta edullisesti ovat alifaattisia, kuten metyleenikloridi tai 1,2-di-30 kloroetaani; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; esterit kuten etyyliasetaatti; ketonit kuten asetoni; amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; tai sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi. Emäksen laatu ei samoin ole kriitillinen, esimerkkejä ovat: alkalimetallihydridit kuten natrium-35 hydridi, litiumhydridi tai kaliumhydridi; alkyylialkalimetalliyhdisteet kuten butyylilitium; alkalimetalliamidit kuten litiumdi-isopropyyliami- 24 87204 di, litiumdisykloheksyyliamidi tai litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi; alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; tai orgaaniset amiinit, kuten trietyyliamiini, trietyleenidiamiini, 1,5-diatsabisyklo(4.3.0)non-5-eeni tai 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-5 eeni. Haluttaessa tämä reaktio voidaan suorittaa kaksivaihereaktiona käyttäen vettä ja veteen sekoittumatonta liuotinta reaktioväliaineena; sopivia veteensekoittumattomia liuottimia ovat metyleenikloridi ja kloroformi. Kaksifaasireaktion tapauksessa voidaan käyttää faasinsiir-tokatalyyttiä, kuten tetrabutyyliammoniumbromidia tai bentsyylitrietyy-10 liammoniumjodidia ja emäs voi olla suhteellisen vahva emäs, kuten alka-limetallihydroksidi, esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi -20...+100°C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, joihin kuuluvat reaktiolämpötila samoin kuin liuottimen, emäksen ja 15 reagenssien laatu, mutta normaalisti riittää aika, joka on 30 minuutista 24 tuntiin. Reaktion loputtua haluttu kaavan (X) yhdiste voidaan saada reaktioseoksesta tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi eräs sopiva talteenottotekniikka käsittää seuraavat valheet: lisätään orgaanista liuotinta, kuten etyyliasetaattia reaktioseokseen; pestään orgaaninen 20 kerros vedellä ja sitten kuivataan se; ja lopuksi tislataan pois liuo-tin saaden haluttua yhdistettä. Mikäli tarpeen tämä yhdiste voidaan puhdistaa edelleen tavanomaisilla tavoilla kuten takaisinkiteyttämällä . . tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, erikoisesti pylväskromato- • · » ** grafialla.
25 IM * ·
Vaiheessa A5 kaavan (X) yhdiste muutetaan kaavan (11a) yhdisteeksi • * · ·’.· · poistamalla suojaus tiatsepiinirenkaan 6-asemassa olevasta aminoryhmäs- tä. Siihen kuuluvat reaktiot ovat samanlaisia kun ne, joita käytetään R13:n ja R14:n edustamien aminosuojaryhmien poistamiseen kaavan (VII) 30 yhdisteestä vaiheessa A2 ja riippuen valitusta aminosuojausryhmästä tai -ryhmistä samoja olosuhteita ja reagensseja, joita yksityiskohtaisemmin ***; on kuvattu vaiheessa A2, voidaan käyttää vaihessa A5. Reaktion jälkeen *··*’ reaktiotuote voidaan erottaa reaktioseoksesta, kuten vaiheen A2 yhtey- dessä on kuvattu, ja sitten voidaan, jos tarpeen, puhdistaa edelleen ·"*. 35 sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuin uudelleenkiteytys ja/tai - ♦ · erilaiset kromatografiatekniikat, erikoisesti pylväskromatografia.
25 87204
Kaavan (II) yhdisteitä, joissa m on I tai 2, nimittäin kaavan (Hb) yhdisteitä, voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu: 5 87204 26 2 ,
«ΊΟ . * , »10 I RZ
"t-V VA-^
OH 0 H
(IX) (XII
VAIHE B2 »2 „2 »10 / . »10 I / ,
W W N—/ W
/ c—k r5 y \—/v / I R // \ D B 0 0 I 7 I , COOfr C00R7 (X) / (XII) / VAIHEB4 T" R2 ' /Ssfl3 H2H—( \-R4 )c — / r5
° B
(Hb) COOR2 27 8 7 2 0 4
Edellä olevissa kaavoissa R2,R3,R4,R5,B ja R7 ovat kuten edellä on määritelty ja i on 1 tai 2.
Tämän reaktiosekvenssin vaiheessa B1 tai B3 kaavan (IX) tai (X) yhdiste 5 (valmistettu kuten vaiheissa A3 tai A4 on edellä kuvattu) hapetetaan saaden vastaavasti kaavan (XI) tai (XII) yhdistettä. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat: vesi; hapot, edullisesti karboksyylihapot ja 10 mieluummin alifaattiset karboksyylihapot, kuten etikkahappo tai muurahaishappo; alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetra-hydrofuraani tai dioksaani; ketonit kuten asetoni; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten mety-leenikloridi tai kloroformi; tai hiilivedyt, erikoisesti aromaattiset 15 hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni. Hapetusreaktiota varten voidaan käyttää mitä tahansa hapetusainetta, joka tunnetaan sulfidien hapettamiseksi sulfoksideiksi (m-1) tai sulfoneiksi (m-2). Esimerkkejä sopivista hapetusaineista ovat sellaiset orgaaniset hapetusainet kuten peretikkahappo tai ig-kloroperbentsoehappo ja sellaiset epäorgaaniset 20 hapetusaineet kuten vetyperoksidi, otsoni tai erilaiset perjodaatit. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi -80...+100°C ja reaktioon tarvittava aika vaihtelee riippuen reagenssien luonteesta, reaktio-olosuhteista (merkittävästi reaktiolämpötilasta) ja halutusta tuotteesta. Säätämällä hapetusaineen luonnetta, reaktiolämpötilaa ja 25 reaktioaikaa on mahdollista valmistaa selektiivisesti joko sulfoksidia ;;; [kaavan (Ilb) yhdiste, jossa m-1] tai sulfonia [kaavan (Ilb) yhdistet tä, jossa m-2]. Reaktion jälkeen ylimääräinen hapetusaine voidaan poistaa, mikäli tarpeen, käsittelemällä dimetyylisulfidillä, natriumtiosul-faatin vesiliuoksella tai natriumsulfiitin vesiliuoksella. Hapetusreak-30 tion tuote, kaavan (XI) tai (XII) yhdiste voidaan saada sitten reak- tioseoksesta uuttamalla sopivalla orgaanisella liuottimella, pesemällä, kuivaamalla ja sitten tislaamalla orgaaninen liuotin.
Vaiheessa B2 kaavan (XI) yhdiste N-alkyloidaan, tarkalleen kuten vai-35 heessa A4, käyttäen samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita. Kaavan (XII) yhdiste, joka on vaiheen B2 tai B3 tuote, saatetaan sitten suo- 28 87204 jattomaksi kuten yksityiskohtaisemmin on kuvattu vaiheessa A5, käyttäen samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Yhdisteitä, joilla on kaava (Ib): (?lm „2 COOR6 /S-vZ.r3
1,1 L
10 R — a'— CH—RH—1L R* f I R5
B
I 7 «»I
COOR7 15 (missä R^R^B ja 3 ovat kuten edellä on määritelty ja A* tarkoittaa suoraa yksinkertaista sidosta, metyleeniryhmää, etyleeniryhmää tai oksimetyyliryhmää, toisin sanoen mitä tahansa sidosta tai ryhmää, jota edustaa A lukuunottamatta tiometyyliryhmää) voidaan valmistaa hapet-20 tamalla vastaavaa yhdistettä, jolla on kaava (Ie): COOR5 /S'>Z_r3 R-A-CH-NH—L Jr-Rl
:: ” ΓΪ V
8 (Ic| COOR7 30 (missä R1-R7,B ja A' ovat kuten edellä on määritelty). Reaktio-olosuhteet ovat tarkalleen samat kuin vaiheiden B1 ja B3 yhteydessä on kuvattu samoja reagensseja käyttäen.
Edellä kuvatut prosessit tuottavat normaalisti keksinnön mukaisten 35 yhdisteiden optisten isomeerien seoksia, jopa silloinkin, kun lähtöaineet ovat eristettyjä optisia isomeerejä, koska asianomaiset reaktiot 29 87204 rasemisoivat yhdisteet. On kuitenkin mahdollista vaihtoehtoisia stere-ospesifisiä reaktioita omaksumalla saada keksinnön mukaisten yhdisteiden spesifisiä isomeerejä. Esimerkiksi reaktioissa kaavan (Ha) lähtöaineiden valmistamiseksi kaavan (V) yhdisteen reaktio kaavan (VI) yh-5 disteen kanssa kaavan (VII) yhdisteen valmistamiseksi pyrkii johtamaan sen hiiliatomin rasemisoitumiseen, johon kysteiinityppiatomi on kiinnittynyt, riippuen ryhmistä, joita edustavat R10,RU ja R12, ja käytetystä emäksestä, erikoisesti kun R12 kaavan (V) yhdisteessä tarkoittaa esterijäännöstä. Jos kuitenkin sen sijaan että käytettäisiin kaavan 10 (VI) yhdistettä reagoimaan kaavan (V) yhdisteen kanssa, yhdiste, jolla on kaava (XX): p2 u “ x ™ r nq2 (jossa R2ja R3 ovat kuten edellä on määritelty) saatetaan reagoimaan 20 kaavan (V) yhdisteen kanssa, jossa R12 tyypillisesti tarkoittaa vety-atomia, lievissä olosuhteissa, tuloksena oleva kaavan (XXI) yhdiste: ,R2 - 25 A—(* ch2 (χχΠ y coor12 io2 30 (jossa R^R^R10^11 ja R12 ovat kuten edellä on määritelty) säilyttää optisesti aktiivisen, ei-raseemisen hiiliatomin pisteessä, joka on merkitty tähdellä. Tämä kaavan (XXI) yhdiste voidaan sitten pelkistää tavanomaisilla tavoilla (hyvin tunnettuja nitroryhmien pelkistämisessä aminoryhmiksi) saaden kaavan (VII) yhdistettä, jossa R4,R5,R13 ja R1* 35 kaikki tarkoittavat vetyatomeja ja tämä voidaan sen jälkeen alistaa vaiheisiin A2-A5 kuten jo on kuvattu.
30 87204
Joka tapauksessa kun optisten isomeerien seoksia valmistuu missä tahansa vaiheessa kaavan (I) lopputuotteen tai kaavan (II) lähtöaineen valmistuksen aikana optisten isomeerien seos voidaan haluttaessa erottaa tavanomaisilla resoluutiomenetelmillä, esimerkiksi muodostamalla suolo-5 ja optisesti aktiivisten emästen, kuten kinkoniinin, kinkonidiinin, kiniinin tai kinidiinin kanssa tai optisesti aktiivisten orgaanisten happojen, esim. 1-kamforisulfonihapon tai d-kamforisulfonihapon kanssa. Optisia isomeerejä voidaan eristää myös muilla tunnetuilla tekniikoilla, kuten erilaisilla kromatografiatekniikoilla, fraktiokiteytyksellä 10 jne.
Kuten edellä on huomautettu esillä olevan keksinnön yhdisteillä on kyky inhibioida ACE:n aktiivisuutta, entsyymin, joka muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi ja myös inaktivoi bradykiniinin. Keksinnön 15 mukaisten yhdisteiden fysiologinen aktiivisuus voidaan arvioida määrittämällä koeyhdisteen se konsentraatio, joka tarvitaan inhibioimaan ACE:n aktiivisuutta 50 % in vitro (IC50), esimerkiksi D.W. Cushman et ai:n menettelytavalla [Biomedical Pharmachology, 20, 1637 (1971)]. Spesifisesti ACE-liuoksia, jotka oli uutettu kaniinin keuhkoista ja 20 substraattina hippuryylihistidyylileusiinia, johon oli lisätty koeyh-distettä eri väkevyyksissä, lisättiin boraattipuskuriliuokseen, joka sisältää natriumkloridia, ja pH säädettiin arvoon 8,3. Entsymaattisen reaktion annettiin jatkua 37°C:ssa 30 minuuttia, jonka ajan kuluttua reaktio lopetettiin lisäämällä suolahapon IN vesiliuosta. Tällä reak-25 tiolla muodostunut hippurihappo uutettiin etyyliasetaatilla ja liuotin - tislattiin sitten uutteesta. Jäännöshippurihappo liuotettiin veteen.
Hippurihapon määrä tuloksena olevassa vesiliuoksessa määritettiin ab-sorbenssilla ultraviolettisäteilylle 228 nm:ssa. Nämä arvot sijoitettiin akselistoon käyrän muodostamiseksi, joka osoitti yhteyden muodos-30 tuneen hippurihapon määrän ja koeyhdisteen konsentraation välillä. ICS0-arvo voidaan saada lukemalla tältä käyrältä koeyhdisteen konsentraatio, joka vähentää muodostuneen hippurihapon määrän puoleen siitä, joka muodostui, kun koeyhdistettä ei ollut läsnä. Erilaisille yhdisteille tällä menettelyllä saadut IC50-arvot on esitetty seuraavassa taulukossa. 35 Testatut yhdisteet olivat seuraavat: 3i 87204 A: a-(6(R)-[1(£)-karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3-(R)-fenyy-1iperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etIkkahappo (Esimerkin 6 tuote); 5 B: a-(6(R) - [ 1 (S.) -karboksi-3-fenyylipropyyliamino] -3-(R)-isopropyyli-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 29 tuote); C: a-(6-[l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliper-hydro-10 1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 13 tuote); D: a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-tienyyli)per-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 15 (Esimerkin 44 tuote); FI-851433 E: a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(2-tienyyli)per-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (Esimerkin 51 tuote); FI-851433 20 F: a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yy1i]etikkahappo (Esimerkin 58 tuote); FI-851433 25 G: a-(6(R)-[1(S)-karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(S)-(2-tie-nyy1i)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappo (Esimerkin 18 tuote); FI-851433 H: o-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(1-naftyyli)-5-30 oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo (Esimerkin 38 tuote); I: a-[6-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-naftyyli)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappo 35 (Esimerkin 41 tuote); 87204 32 J: a-(6(R)-[1(S)-karboksi-3-fenyylipropyyliami.no]-3(R)-metyyli-5-okso- perperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 32 tuote); 5 K: α-{3(S)-bentsyyli-6(R)-[1(S) -karboksi-3-fenyylipropyyliamino]-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Esimerkin 35 tuote);
Taulukko 10 _
Koeyhdiste IC50 (mol/1) A 1,1 x 10'9 B 1,6 x 10‘9 15 C 2,4 x 10*9 D 2,5 x 10"9 FI-851433 E 2,4 x 10*9 - " - F 3,0 x 10-9 - " - G 1,4 x 10"9 - " - 20 H 1,6 x 10'9 I 2,0 x 10'9 J 3,0 x 10'9 K 1,3 x 10*9 25
Kuten ylläolevan taulukon tuloksista selvästi voidaan nähdä inhibioivat keksinnön mukaiset yhdisteet ACE:n aktiivisuutta hyvin alhaisilla kon-sentraatioilla ja täten ne ovat hyödyllisiä diagnostisina, ehkäisevinä ja terapeuttisina aineina liikapainepotilaille; samoin näiden yhdistei-30 den suoloilla on samanlaisia vaikutuksia.
Esitämme muutamia vertailutestejä, joissa neljää esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä on verrattu EP 68173 mukaiseen yhdisteeseen, joissa kaikissa 2- ja 3-aseman substituentit ovat vetyjä. Tässä testi-35 raportissa, substituentti 2-asemassa on esitetty ryhmällä "R1" ja subs- 33 8 7 2 0 4 tituentti 3-asemassa on esitetty ryhmällä "R2". Nimityssysteemi on erilainen kuin mitä meidän patenttiselityksessä on käytetty.
Testituloksista näkee, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on 5 merkittävästi vahvempi inhibointivaikutus ja se kestää kauemmin.
Vertailutestelä 1. Toimenpiteitä 10
Wistar Imamichi rottia, joiden paino oli 250-350 g, nukutettiin nat-riumpentobarbitaalilla 30 mg/kg ip. Vasen reisivaltimo ja laskimo kanavoitiin valtimon verenpaineen mittaamiseksi ja lääkkeen ruiskuttamiseksi. Kanyylin toinen pää laitettiin niskan ulkopuolelle.
15
Kirurgista toimenpidettä seuraavana päivänä, valtimokanyyli kytkettiin paineenmuuttimeen verenpaineen mittaamiseksi tietoisessa tilassa. Verisuonia supistavan aineen I suonensisäinen annostelu annoksella 0,3 Mg/kg toistettiin kunnes saatiin vakio painetta kohottava vastaus. Kun 20 testiyhdiste oli annosteltu letkuruokinnalla annoksella 1,0 mg/kg p.o, verisuonia supistavan aineen I suonensisäinen annostelu toistettiin eri aikaväleillä.
Verisuonia supistavan aineen I painetta lisäävän vastauksen prosentuaa-25 linen inhibointi laskettiin seuraavasti: (Painetta lisäävä vastaus AI:hin testilääkkeen jälkeen) 1- [-] x 100 (Painetta lisäävä vastaus Al:hin ennen testilääkettä) : 30 2. Testivhdisteet , R' , 35 \ V C»CH2 ,caH NH R1
u CHCOOH
i 34 87204
Yhdiste R1 R2 Huomautuksia 1 2-naftyyli H rasemaatti 2 fenyyli H rasemaatti 53 H fenyyli optisesti aktiivinen 4 H isopropyyli optisesti aktiivinen M* H H rasemaatti * EP-julkaisun no 68173 mukainen yhdiste.
10 3. Tulokset
Yhdiste _Inhibointi_ 15 Max (%) T%(h) 1 70 5,5 2 79 3,2 3 81 1,2 4 93 2,3 20 M 9 0,5 ' - ' Verrattuna yhdisteeseen M, joka on tunnettu EP-julkaisusta 68173, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkittävästi vahvempi inhibointi-vaikutus ja kestää pidempään.
. 25
Tosiasiallista terapeuttista käyttöä varten keksinnön yhdisteitä annos-teilaan edullisesti yhdistelmänä sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden, väliaineiden tai laimentimien kanssa. Yhdistettä voidaan nauttia suun kautta tai ei suun kautta (esim. ruoansulatus-30 kanavan ulkopuolitse ruiskeella suoneen tai lihakseen) ja seoksen muoto riippuu tietenkin aiotusta nauttimistavasta. Suullista annostusta var-• ten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan nauttia esimerkiksi pulverei- na, rakeina, tabletteina, kapseleina, siirappeina tai eliksiireinä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista annostusta varten yhdisteitä käytetään 35 sopivan ruiskutettavan seoksen muodossa, johon keksinnön yhdiste on liuotettuna tai suspensoituna pyrogeenivapaana ruiskutettavana väli- 35 87204 aineena. Annos vaihtelee riippuen häiriön luonteesta ja vakavuudesta samoin kuin potilaan iästä, kunnosta ja ruumiinpainosta. Esimerkiksi aikuisen ihmispotilaan hoitoa varten annos kullakin nauttimiskerralla olisi edullisesti 0,5-1000 mg, mieluummin 5-500 mg suun kautta nautti-5 mistä varten, kun taas suositeltava annos ku-llakin käyttökerralla ruisketta varten on 0,5-100 mg, mieluummin 0,5-10 mg. Yksi tai kaksi, edullisesti 1-3 näistä annoksia voidaan nauttia päivittäin.
Keksintöä havainnollistetaan edelleen oheisilla esimerkeillä jotka, ku-10 vaavat keksinnön erilaisten yhdisteiden valmistusta sekä niiden yksityisten isomeerien erottamista ja/tai valmistusta. Tietyissä esimerkeissä ilmoitetuissa ydinmagneettisissa resonanssispektreissä lyhenne "Ph" merkitsee fenyyliryhmää. Arvot optista kiertoa varten mitattiin kaikki natriumin D-viivalla, eli kaikki arvot ovat [a]D.
15
Esimerkki 1 t-Butwll-a- f 6(R) - (l-etoksikarbonwli-3-fenvvlipropvyliamino) - 5-okso-3(R) -fenwlioerhvdro-1.4-tiatsepin-4-vvinasetaatti 20 (Yhdiste nro 74) 1(a) 2- (R) -t-Butoksikarbonvvliamino-2-fenwlietanoli 10,5 g di-t-butyyli pyrokarbonaattia lisättiin jäillä jäähdyttäen seok-25 seen, jossa oli 6 g D-(-)-α-fenyyliglysinolia ja 6 ml trietyyliamiinia liuotettuna 100 ml:aan metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos väkevöitiin sitten haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kaliumvetysulfaatin vesili-30 uoksella ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin jäljelle jäi otsikkoyhdistettä kiteinä. Yhdiste pestiin sitten pienillä ·;·· määrillä di-isopropyylieetteriä ja sykloheksaania saaden saaliiksi 9,9 g puhdistettua yhdistettä, joka suli 136-138°C:ssa.
35 36 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri [CDC13 + riittävästi (CD3)2SO tuotteen liuottamiseksi] δ ppm: 1.36 (9H, singletti, t-butyyli); 3.6- 3,75 (3H, multipletti, CH2-OJJ); 5 4,3-4,7 (1H, multipletti, Ph-CH-N); 6,34 (1H, leveä dupletti, J-7Hz, NH); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
1(b) 1(R)-1-Butoks ikarbonvvliamino-2-metaani sulfonvvlioks i-10 1 - f enwlietaanl 11 ml pyridiiniä ja sitten 6,6 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 9,9 g 2(E)-t-butoksikarbonyyliamino-2-fenyylietanolia [valmistettu kuten vaiheessa 15 (a) edellä on kuvattu] liuotettuna 120 ml:aan metyleenikloridia. Tätä seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Tämä kerros pestiin kalium-vetysulfaatin vesiliuoksella ja natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja 20 kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Kiteinen jäännös kerättiin suodattamalla ja . pestiin pienellä määrällä di-isopropyylieetteriä ja sykloheksaania saaden 12,2 g otsikkoyhdistettä, joka suli 108-109°C:ssa.
25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,42 (9H, singletti, t-butyyli); 2,84 (3H, singletti, CH3S02); 4.36 (2H, dupletti, J-5Hz, C-£H2-0); 4.7- 5,4 (2H, multipletti, -NH-£H-Ph); 30 7,27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
1(c) S- f 2- (R) -t-Butoksikarbonwliamino-2-fenyylietwlil -N-ftalowli-L-kvstelinin bentshvdrvvliesteri 35 7,26 g natriumbikarbonaattia lisättiin typpikaasuatmosfäärissä seok seen, jossa oli 11,7 g L-kysteiini j>-tolueenisulfonaattia ja 8,8 g JJ- 37 87204 etoksikarbonyyliftalimidiä liuotettuna 80 ml:aan dimetyyliformamidia ja sitten seosta sekoitettiin 3,5 tuntia 90-100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja liuotettiin etyyliasetaatin ja kaliumvetysulfaatin vesiliuoksen seokseen; vesikerros hapotettiin ja sitten etyyliasetaat-5 tikerros erotettiin. Erotettu etyyliasetaattikerros pestiin natriumklo-ridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten lisättiin 8,6 g difenyylidiatsometaania. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin 1 tunti typpivirrassa ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös liuotettiin 140 ml:aan dimetyyliformamidia ja 10 sitten lisättiin 12,2 g 2(E)-t-butoksikarbonyyliamino-2-metaani- sulfonyylioksi-1-fenyylietaania [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu] ja 12,2 g natriumkarbonaattia. Sitten seosta sekoitettiin 16 tuntia 70°C:ssa typpivirrassa. Reaktioseos liuotettiin sitten etyyliasetaattiin ja veteen; etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin 15 natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageelipylväs-kromatografiaan käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja sykloheksäänin seosta tilavuussuhteessa 1:4; saatiin 9,9 g otsikkoyhdistettä amorfisena aineena.
20
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,34 (9H, singletti, t-butyyli); 2,88 (2H, leveä dupletti, J-6Hz, S-CH2); 3.28 (2H, leveä dupletti, J-8Hz, S-CH2); 25 4,6-5,5 (3H, multipletti, NH, N-CH-CO, Ph-CH-N); 6,91 (1H, singletti, CHPh2); 7,23 (10H, singletti, (C^^CH); 7.28 (5H, singletti, CgHjCH-); 7,5-7,9 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
30 1(d) S- f 2(R) -Amino-2-fenwlietwlil -N-ftaloyvli-L-- - kvsteiinitrifluoroasetaatti 50 ml trifluoroetikkahappoa lisättiin jäillä jäähdyttäen liuokseen, 35 joka sisälsi 9,9 g S-[2-(E)-t-butoksikarbonyyliamino-2-fenyylietyyli]-JJ-ftaloyyli-L-kysteiinin bentshydryyliesteriä [valmistettu kuten on 38 87204 kuvattu edellä valheessa (c)] liuotettuna 50 mlraan anisolia ja seoksen annettiin reagoida 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos väkevö-itiin haihduttamalla alipaineessa, jäännökseen lisättin di-isopropyyli-eetteriä ja haluttu yhdiste saatiin suodattamalla epäpuhtaana jauheena 5 8,6 g:n saannolla. Tämä raakayhdiste alistettiin seuraavaan syklisoin- tivaiheeseen ilman puhdistusta.
1(e) 5-okso-3(R)-fenwli-6(R)-ftalimidoperhydro-1.4-tiatsepiini 10 Huoneenlämpötilassa lisättiin tipoittain 9,8 g difenyylifosforyyliatsi-dia ja sen jälkeen 6,1 ml g-metyylimorfoliinia liuokseen, joka sisälsi 8.6 g S.-[2-(R)-amino-2-fenyylietyyli]-N-ftaloyyli-i-kysteiinitrifluoro-asetaattia [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu)] liuotettuna 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja 200 ml:aan metyleenikloridia 15 ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Liuos väkevöitiin haihduttamalla metyleenikloridi ja haluttu aine erotettiin kiteinä lisättäessä 100 ml etyyliasetaattia ja sitten nariumkloridin vesiliuosta reaktioseokseen, jonka ravistusta ja sekoittamista jatkettiin. Nämä kiteet kerättiin sitten suodattamalla ja pestiin vedellä ja pienellä määrällä etyyli-20 asetaattia saaden 2,25 g otsikkoyhdistettä, joka suli 280-282°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] δ ppm: 2,95 (2H, leveä dupletti, J-7Hz, SCH2); 3,40 (2H, leveä dupletti, J-6Hz, SCH2) ; 25 5,00 (1H, leveä kvartetti, J-7Hz, HN-CHPh); • "· 5,50 (1H, leveä tripletti, J-6Hz, N-CH-CO); *·’; 7,1-7,5 (5H, multipletti, fenyyliprotoneja); 7,7 (1H, leveä dupletti, J-7Hz, NH); - 7,77 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja).
30 1(f) t-Butwli-a- [5-okso-3(R) -fenwli-6(R) -ftalimidoperhvdro- 1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti 35 270 mg natriumhydridin 50 p-% suspensiota mineraaliöljyssä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 5 ml heksametyylifosforihappotriamidia ja 1,9 g 39 87204 5-okso-3(E)-fenyyli-6(R)-ftalimidoperhydro-1,4-tiatsepiinia [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu] liuotettuna 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin 1,8 g t-butyylibromoasetaattia seokseen. Tulok-5 sena olevaa seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin vielä 0,2 g natriumhydridin 55 p-% suspensiota öljyssä ja 1 g t-butyylibromoasetaattia. Seosta sekoitettiin edellen 1 tunti huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiiin etyyliasetaattia seokseen ja seos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin vedet-10 tömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta saaden 1,65 g otsikkoyhdistettä amorfisena aineena.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,32 (9H, singletti, t-butyyli); 2,8-4,0 (6H, multipletti, CH2SCH2, NCH2C0); 5,30 (1H, leveä dupletti, J-8Hz, N-CH-Ph); 5,72 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 7,5Hz, N-CH-CO); 20 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,45-7,85 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
1(g) t-Butvvli-a-f 6(R)-amino-5-okso-3-(R)-fenvvliperhvdro-. . l-4-tiatsepin-4-wli1asetaatti 25 0,7 ml metyylihydratsiinia lisättiin liuokseen, joka sisältää 1,65 g t-butyyli-α-[5-okso-3(R)-fenyyli-6(R)-ftalimidoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu] liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia, ja seoksen annettiin seisoa : 30 huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sitten liuotin ja ylimääräinen metyyli - hydratsiini tislattiin pois ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan metyleenikloridia ja 1 ml:aan metanolia. Tuloksena olevan liuoksen annettiin — seisoa yön yli huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännökseen lisättiin pieni määrä metyleenikloridia ja 35 saostuma suodatettiin pois. Suodos pantiin silikageelipylväskromato- 40 87204 graflaan eluoiden metanolin ja metyylikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevalla seoksella saaden 1,1 g otsikkoyhdistettä amorfisena aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 5 1,38 (9H, singletti, t-butyyli); 2,09 (2H, leveä singletti, NH2); 2,7-3,4 (4H, multipletti, CH2SCH2); 3,64 (2H, AB kvartetti, Δδ - 0,47 ppm, J-18Hz, NCH2C0); 4,47 (1H, duplettien dupletti, J-5 & 7Hz, H2N-Cii-C0); 10 5,36 (1H, duplettien dupletti, J-2 & 10Hz, N-CH-Ph): 7,40 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
1(h) t-Butwli-α- f 6(R) - (l-etoksikarbonwli) -3-fenwlipropwllamino) - 5-okso-3<'R') -fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-winasetaatti 15 2,4 g natriumkarbonaattia lisättiin seokseen, jossa oli 1,1 g t-butyyli a-[6(E)-amino-5-okso-(3E)-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-yyli]asetaat-tia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], ja 1,4 g etyyli-2-bromo-4-fenetyylibutyraattia liuotettuna 15 ml:aan dimetyy-20 liformamidia ja tätä seosta sekoitettiin 15 minuuttia 65°C:ssa. Sitten reaktioseos liuotettiin etyyliasetaattiin ja natriumkloridin vesiliuokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin - vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin . : · tislaamalla. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen 25 etyyliasetaatin ja etyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:9 olevaa seosta eluenttina. t-Butyyli a-[6(R)-[1(E)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-liamino]-5-okso-3(R)-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia saatiin ensimmäisestä jakeesta öljymäisenä aineena saannolla 0,53 g.
30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, tripletti, J-7Hz, CQ?CHoCH?): 1,37 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCH2-CH2-S) ; 2,5-4,4 (11H, multipletti, PhCH?-.
35 CO-CH-NH-CH-CH?-S-CH?- . N-CH2C0); 4,15 (2H, kvartetti, J-7Hz, C02CH2CH3); 41 87204 5.22 (1H, leveä dupletti, J-8,5Hz, N-CH-Ph); 7.23 (5H, singletti, fenyyliprotonelta); 7,31 (5H, singletti, fenyyliprotonelta).
5 Seuraavasta jakeesta saatiin 0,60 g t-butyyli a-[6(E) - [l(i>)-etoksikar-bonyyli- 3-fenyylipropyyliamino] - 5 -okso- 3 (R)-fenyyliperhydro-1,4-tiatse-pin-4-yyli]asetaattia öljytnäisenä aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 10 1,27 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1,36 (9H, singletti, t-butyyli); 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCH2-CH2-C) ; 2,5-4,3 (11H, multipletti, PhCH;.
C0-CH-NH-CH-£H2-s-£H2* . N-CH2C0); 15 4,15 (2H, kvartetti, J-7Hz, C0,CH,CH^: 5,26 (1H, leveä dupletti, J-8,5Hz, N-CH-Ph); 7,18 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 7,29 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
20 Esimerkki 2 t-Butwli-a- f6(R) -f l-etoksikarbonwli-S-fenwlioroDwliamino) - 5-okso-3- (R) -fenwlinerhvdro-1.4- tiatsep in-4-wlilasetaatti (Yhdiste nro 74) : 25 2 g molekyyliseulaa 4A lisättiin 10 ml:aan t-butyyli-α-[6(R)-5-okso- 3(£)-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin, [valmistettu kuten esimerkissä 1(g) edellä on kuvattu], etanoliliuosta ja 500 mg:aan etyy-li-2-okso-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena olevaa etanolista liuosta 30 sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin ti-poittain 6 ml etanolista liuosta, jossa oli 90 mg natriumsyanoborohyd-ridiä. Seosta sekoitettiin 6 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 5 ml etanolista liuosta, jossa oli 400 mg etyyli 2-okso-4-fenyylibutyraattia ja 90 mg natriumsyanoborohydridiä ja seosta sekoi-35 tettiin lisää 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos suo-datettin ja suodos kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa. Konden- 42 87204 saatti laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella ja sitten natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Tuloksena oleva liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografi-5 aan kuten esimerkissä 1(h) on kuvattu saaden 0,15 g t-butyyli q-(6(g) -[1(R)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(B) -fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia ja 0,15 g t-butyyli e-(6(B) -[1(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(R)-fe-nyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia, jolla oli samat ominai-10 suudet kuin esimerkin 1 tuotteilla.
Esimerkki 3 a- (6(R) - f 1(R) -Etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-3(R) -15 fenwliperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wli)etikkahaDDO (Yhdiste Nro 27) 0,53 g t-butyyli-q-(6(R)-[(R)-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliami-no]-5-okso- 3(R)-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia, [vai-20 mistettu kuten esimerkissä 1 ja 2 on kuvattu], liuotettuna 6 ml:aan anisolia saatettiin reagoimaan 6 ml:n kanssa trifluoroetikkahappoa 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen reaktiotuote kondensoi-tiin haihduttamalla alipaineessa. Kondensaattiin lisättiin 20 ml vettä, : : : 0,9 g natriumbikarbonaattia, pieni määrä etyyliasetaattia ja suuri 25 määrä di-isopropyylieetteriä ja seosta ravistettiin perusteellisesti; sitten vesikerros erotettiin. Tähän vesipitoiseen kerrokseen lisättiin ;·. etyyliasetaattia ja sen pH säädettiin arvoon 2,8 3N suolahapolla. Etyy- liasetaattikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen kahdesti etyyliasetaatilla. Kaikki etyyliasetaatissa olevat uutteet yhdistettiin 30 ja nämä yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois saaden otsikkoyhdistettä amorfisen kiintoaineen muodossa ja saanto oli 270 mg.
35 43 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02-CH2-CH3); 1,8-2,35 (2H, multipletti, PhCH2CH2) ; 2,5-4,55 (10H, multipletti, PhCH2-, 5 CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH2, N-CH2CO); 4.14 (2H, kvartetti, J-7Hz, C02CH2CH3); 5.17 (1H, leveä dupletti, J-8,5Hz, N-CH-Ph); 7.17 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 7,22 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
10
Esimerkki 4 a - (6(R)- f 1(S) - Etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-3(R) -fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)etikkahappo 15 (Yhdiste Nro 27) 0,60 g t-butyyli a-(6(R)-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami-no]-5-okso-3(fi)-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia käsiteltiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä amor-20 fisen kiintoaineen muodossa ja saannon ollessa 0,21 g.
' Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3) ; ;y: 1,9-2,4 (2H, multipletti, PhCH2CH2) ; 25 2,5-3,8 (9H, multipletti, PhCH2, CH2-S-CH2, N-CH2CO, N-CH-CO); 4,65 (1H, leveä tripletti, J-4,5Hz, N-CHCO) ; 5,19 (1H, leveä dupletti, J-8,5Hz, N-CH-Ph); 7.14 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 30 7,22 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 8,90 (2H, leveä singletti, C02H, NH).
: 35 44 8 7204
Esimerkki 5 a - (6(R) - f 1(R) -Karboksi-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-3(R) -£envYliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)etlkkahappo 5 (Yhdiste Nro 28) 170 mg a-{6(g)-[1(g)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(g)-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa (valmistettu esimerkissä 4 kuvatulla tavalla) liuotettiin 0,8 ml:aan natriumhydrok-10 sidin 1 % vesiliuosta ja tuloksena olevan liuoksen annettiin seisoa 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktiotuotteeseen lisättiin tipoit-tain 0,8 ml lfi suolahappoa ja tuotteen pH säädettiin arvoon 2,0. Otsik-koyhdiste saostui valkoisena jauheena tipoittaisen lisäyksen jälkeen; se erotettiin ja pestiin pienellä määrällä vettä ja etyyliasetaattia 15 saaden saaliiksi 70 mg otsikkoyhdistettä.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SOJ S ppm: 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCH2-CH2); 2,4-3,4 (7H, multipletti, PhCH2, N-CH-CO, 20 CH2SCH2); 3,51 (2H, singletti, NCH2C0); 4,33 (1H, leveä tripletti, J-5Hz, N-CHCO); ' 5,30 (1H, leveä dupletti, J-9Hz, N-CH-Ph); 7,23 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); - 25 7,39 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
: Esimerkki 6 q-(6(R)- f l(S)-Karboksi-3-fenwlipropwliamino1 -5-okso-3(R)-: 30 fenwliperhydro-1.4-tiatsepin-4-wliletikkahappo (Yhdiste Nro 28) 165 mg a-{6-[l(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(R)-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappoa (valmistettu esimer-35 kissä 4 kuvatulla tavalla) käsiteltiin kuten esimerkissä 5 on kuvattu, saaden 100 mg otsikkoyhdistettä kiintoaineena.
45 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] 5 ppm: 1,65-2,2 (2H, multipletti, PhCH2CH2) ; 2,4-3,4 (7H, multipletti, PhCH2, N-CH-CO, CH2SCH2) ; 5 3,55 (2H, singletti, NCH2CO) ; 4,55 (1H, leveä tripletti, J-5Hz, N-CHCO); 5,38 (1H, leveä dupletti, J-9Hz, N-CH-Ph); 7,25 (5H, singletti, fenyyliprotoneita); 7,41 (5H, singletti, fenyyliprotoneita).
10
Esimerkki 7 t-Butvvli a - (6 - ri-etoksikarbonwli-3-fenwlipropyyliamino1 - 5-okso-2-fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)asetaatti 15 (Yhdiste Nro 75^ 7(a) 2-1-Butoksikarbonvvliamino-1-fenvvlietano1i 28 g t-butoksikarbonyyliatsidia lisättiin huoneenlämpötilassa 200 20 ml:aan metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 25,3 g DL-2-amino-l-fenw-1ietano1ia ja 45 ml trietyyliamiinia ja reaktioseoksen annettiin seisoa • yli yön huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos kondensoitiin haihdut tamalla alennetussa paineessa ja kondensaattiin lisättiin vettä ja di-. isopropyylieetteriä. Seosta sekoitettiin perusteellisesti saaden saa- • 25 liiksi otsikkoyhdistettä saannolla 20,6 g liukenemattomien kiteiden muodossa, jotka sulivat 123-124°C:ssa. Nämä kiteet suodatettiin pois. Suodoksen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Tuloksena oleva liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislat-30 tiin pois. Otsikkoyhdisteen kiteet jäännöksestä kerättiin suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterin ja petrolieetterin seoksella saaden saaliiksi 18,7 g.
35 46 87204 46
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] S ppm: 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 3,15 (2H, multipletti, C-CH2-N); 4,61 (1H, multipletti, Ph-CH-C); 5 5,12 (1H, dupletti, J-4Hz, OH); 6,00 (1H, leveä tripletti, NH); 7,24 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
7(b) 2-1-ButoksIkarbonwliamino-1-kloro-l -fenwlietaani 10
Seos, jossa oli 3,7 ml pyridiiniä ja 2,2 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin tipoittain 35 ml:aan liuosta, jossa oli 3,5 g 2-t-butoksi-karbonyyliamino-l-fenyylietanolia, [valmistettu vaiheessa (a) edellä kuvatulla tavalla], metyleenikloridissa ja reaktioseoksen annettiin 15 seisoa yli yön huoneenlämpötilassa. Rektioseos kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja sitten kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Tuloksena oleva liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-20 tiliä. Liuotin tislattiin sitten pois. Jäännös pantiin silikageelipyl-väskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuus-?.’· suhteessa 15:85 olevaa seosta eluenttina saaden 0,75 g otsikkoyhdistet- tä 57-59°C:ssa sulavina kiteinä.
- 25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: '·. 1,44 (9H, singletti, t-butyyli); .-. 3,4-3,7 (2H, multipletti, -CH2N); 4,2-5,15 (2H, multipletti, NH.PhCHCl); . . 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
30 7(c) S - (2 -1 - Butoks ikarbonwl iamino -1 - f enwlie t wl i ) - N - f talo vvl i -kvsteiinin bentshvdrvvliesteri U-ftaloyyli-lj-kysteiinin bentshydryyliesteriä valmistettiin 5,0 g:sta 35 L-kysteiini-p-tolueenisulfonaattia, 3,8 g:sta JJ-etoksikarbonyyliftali- 47 87204 midiä, 2,9 g:sta natriumbikarbonaattia ja 3,3 g:sta difenyylidiatsome-taania seuraten esimerkissä 1(c) kuvattua menettelyä.
60 ml:aan liuosta, jossa oli tuloksena oleva yhdiste ja 3,9 g 2-t-bu-5 toksikarbonyyliamino-l-kloro-l-fenyylietaania, [valmistettu edellä vaiheessa (b) kuvatulla tavalla], dimetyyliformamidissä, lisättiin 5 g natriumbikarbonaattia, ja seosta sekoitettiin 65°C:ssa 40 tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
10 Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageelipylväskromatogra-fiaan käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuus-suhteessa 1:3 olevaa seosta, saaden otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena 4,0 g:n saannolla.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,36 (9H, singletti, t-butyyli); 3,15-3,7 (4H, multipletti, CH2S, C-CH2-N); 4,10 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, S-CH-Ph); 4,6-5,2 (2H, multipletti NH, N-CH-CO); 20 6,87 ja 6,89 (yhdessä 1H, molemmat singlettejä, CHPh2); 7,24 (10H, singletti, bentshydryylin fenyyliprotoneja); ' 7,29 (5H, singletti, C6H5-C-); ·· 6,6-6,9 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
25 7(d) S -(2-Amino-l-fenwlietwli)-N-ftalowlikvsteiini
Seoksen, jossa oli 40 ml trifluoroetikkahappoa ja 30 ml anisoliliuosta, joka sisälsi 4,8 g S-(2-t-butoksikarbonyyliamino-l-fenyylietyyli)-JJ-ftaloyylikysteiinin bentshydryyliesteriä, [valmistettu vaiheessa (c) 30 edellä kuvatulla tavalla], annettiin seisoa 4 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten reaktiotuote kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännösöljy pestiin dekantoimalla käyttäen di-isopropyylieetteriä.
Pesun jälkeen tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 50 ml vettä. Sitten lisättiin 5 g natriumbikarbonaattia sekoittaen ja 2,4 g otsikkoyhdis-35 tettä saostui. Tämä tuote erotettiin ja saatettiin seuraavaan sykli-sointireaktioon vaiheessa (e) ilman lisäpuhdistusta.
48 87204 7(e) 2-Fenwli-6- ftalimidoperhvdro-1.4- tiatsenin-5-oni 830 mg 1-hydroksibentsotriatsolimonohydraattia ja 1,13 g Η,Ν'-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä lisättiin 40 ml:aan dimetyyliformamidiliuosta, 5 joka sisälsi 2,0 g £-[2-amino-l-fenyylietyyli]-fi-ftaloyylikysteiiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], ja seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättiin 300 ml etyyliasetaattia tähän reaktioseokseen.
10 Liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin vedellä, ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin jäi otsikkoyhdlstettä kiteisessä muodossa. Kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä etyyliasetaattia ja di-isopropyylieetteriä saaden saaliiksi 2,0 g otsikkoyh-15 distettä, joka pehmenee lämpötilassa noin 200°C ja sulaa 240-247°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 6 ppm: 3,9-4,4 (5H, multipletti, Ph-CHS-, -CH2S-, -CH2N-); 5,38 (1H, duplettien dupletti, J-3 & 9Hz, N-CHCO); 20 7,41 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,93 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja); 8,18 (1H, leveä tripletti, J-6Hz, NH).
7(f) t-Butwli-α- f 5-okso-2-fenwli-6-ftalimidoperhvdro-:.v 25 1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti ·"*; 0,35 g natriumhydridin 50 % suspensiota öljyssä ja sen jälkeen 2 g t- butyylibromoasetaattia lisättiin 20 ml:aan dimetyyliformamidiliuosta, joka sisälsi 1,9 g 2-fenyyli-6-ftalimidoperhydro-l,4-tiatsepin-5-onia, 30 [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], ja seosta sekoi- I..* tettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä mag-]·' nesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageeli-pylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja mety-35 leenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta erottaen siten kaksi distereoisomeeriä, jotka on johdettu hiiliatomista 2-asemassa. Ensim- 49 87204 mäiseksi saannolla 1,3 g eluoitu isomeeri nimettiin "diastereoisomee-riksi A" ja se oli kiteisen jauheen muodossa, joka pehmeni 100°C:en tienoilla ja suli 118°C:ssa.
5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 2,8-4,8 (7H, multipletti, N-CH-CH2-S-, N-CH2-CO, S-CHPh-CH2); 5,68 (1H, duplettien dupletti, J-2 6i 10Hz, N-CH-CO); 10 7,40 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,65-8,0 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
Seuraavaksi saannolla 0,4 g eluoitu isomeeri nimettiin "diastereoiso-meeri B" ja se oli amorfinen kiintoaine.
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 2,45-4,5 (7H, multipletti, N-CH-CH2-S, N-CH2-C0, S-CHPh-CH2); 20 5,52 (1H, duplettien dupletti, J-6 & 9Hz, N-CH-CO); 7,2-7,5 (5H, multipletti, fenyyliprotoneja); 7,6-7,8 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
7(g) t-Butwli-ct- f6-amino-5-okso-2-fenvyliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-25 yvlilasetaatti f johdettu diastereomeerista A vaiheessa (f)l 1,2 g t-butyyli a-[5-okso-2-fenyyli]-6-ftalimidoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin diastereomeeriä, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], saatettiin deftaloylisointiin metyylihydratsiinilla 30 samalla tavalla kuin esimerkissä 1(g) on kuvattu saaden 0,66 g otsikko-yhdistettä amorfisena kiintoaineena.
35 50 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 2,05 (2H, leveä singletti, NH2); 2,4-4,5 (8H, multipletti, -N-CH-CH2SCH-CH2-, N-CH2CO, 5 7,29 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
7(h) t-Butwli-α-Γ6-«ιηϊηο-5 -okso-2-fenwliperhvdro-1.4-1iatseoin-4-wlilasetaatti [johdettu diastereomeerista B vaiheessa (f11 10 0,4 g t-butyyli a-[5-okso-2-fenyyli-6-ftalimidoperhydro-l,4-tiatsepin- 4-yyli]asetaatin diastereoisomeeriä B, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], saatettiin deftaloylisointiin metyylihydratsiinilla samalla tavalla kuin esimerkissä 1(g) on kuvattu, saaden 0,22 g otsik-koyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 5 ppm: 1,41 (9H, singletti, t-butyyli); 2,13 (2H, leveä singletti, NH2); 2,7-3,1 (3H, multipletti, C-CH2-S-CH-Ph); 20 4,10-4,50 (5H, multipletti, N-CH2C0, N-CH-CO, N-CH2-C-Ph); 7,36 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
7(i) t-Butwli-α-16- f l-etoksikarbonwli-S-fenwlipropwliaminol -5-okso-25 2- f enwl iperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wlilasetaatti (Yhdiste nro 75) 0,66 g edellä vaiheessa (g) kuvatulla tavalla valmistettua t-butyyli-a-[6-amino-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatti-iso-: 30 meeriä saatettiin g-alkylointiin 0,84 g:lla etyyli-2-bromo-4-fenyyli- butyraattia seuraten esimerkissä 1(h) kuvattua menettelytapaa. Tuloksena oleva yhdiste pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta eluenttina. Ensimmäisestä jakeesta saatiin 0,28 g t-butyyli 35 a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliperhy-,···. dro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia öljynä.
51 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 5 ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,25 (2H, multipletti, Ph-CHj-CHj); 5 2,4-4,5 (14H, multipletti, Ph-Cl^, C0-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, C02CH2CH3); 7.25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.33 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
10
Toisesta eluoitavasta jakeesta saatiin 0,26 g toista isomeeriä, joka johtui asymmetrisestä hiiliatomista edellä öljynä saadun yhdisteen 6-asemassa.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,25 (2H, multipletti, Ph-CHa-Clk); 2,5-4,5 (14H, multipletti, Ph-Cik, 20 CO-CH-NH-CH-CHa-S-CH-CHa, ΝΟ&ΟΟ, COjCHaCHa); 7.26 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.34 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
25 7(j) t-Butwli-α- (6- ri-etoksikarbonwli-3-fenwlipropYvliaminol -5-okso- 2- fenvvliperhvdro-1.4-tlatsepin-4-wli > asetaatti (Yhdiste nro 75) 0,22 g t-butyyli-e-[6-amino-5-okso-2-fenyy1iperhydro-1,4-1iatsep in-4-30 yyli]asetaatin isomeeriä, [valmistettu kuten vaiheessa (h) edellä on kuvattu], alistettiin fi-alkylointiin 0,28 g:11a etyyli-2-bromo-4-fenyy-libutyraattia samalla tavalla kuin esimerkissä 1(h) on kuvattu. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa 35 seosta eluenttina. Ensimmäiseksi eluoidusta jakeesta saatiin 0,14 g 52 87204 t-butyyli-α-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli}asetaattia öljynä.
Ydlnmagneettlresonansslspektrl (CDC13) 6 ppm: 5 1,25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CÖ3); 1,41 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,25 (2H, multiplettl, PhCHgCfla); 2,6-4,5 (14H, multiplettl, PhCJ^, C0-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, nch2co, 10 C02CH2CH3): 7,26 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,36 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Myöhemmin eluoidusta jakeesta saatiin 0,08 g toista isomeeriä, joka 15 johtui edellä öljynä saadun yhdisteen 6-asemassa olevasta hiiliatomista.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,25 (3H, tripletti, J-7Hz, ; 20 1,44 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,25 (2H, multiplettl, Ph-CH2-CH2) ; 2,4-4,5 (14H, multiplettl, Ph-Cife, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2C0, C02CH2CH3); : 25 7,26 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,34 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 8 30 a- (6- [l-Etoksikarbonwll-3-fenwllpropwliaminol -5-okso-2-fenvvliperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wlHetikkahappo (Yhdiste nro 29) 0,28 g t-butyyli-α-16-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyyliprppyyliamino]-5-35 okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(i) on kuvattu (ensimmäinen jae)], saatettiin de-t- 53 8 7 2 0 4 butylointiin trifluoroetikkahapolla samalla tavalla kuin esimerkissä 3 on kuvattu, mikä antoi otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 0,18 g.
5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 5 ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3) ; 1.8- 2,25 (2H, multipletti, PhCHzQk); 2,5-4,6 (13H, multipletti, Ph-Cfe, co-ch-nh-ch-ch2-s-ch-ch2, 10 NCH2C0, C02CH2CH3) ; 7.25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,34 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 9 15 a - (6 - f l-Etoksikarbonwli-S-fenwlipropwliaminol -5-okso-2-fenvvliperhvdro-1.4-tlatsepin-4-wli )etikkahappo (Yhdiste nro 29) 20 0,26 g t-butyyli-a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5- okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(i) on kuvattu (toinen jae)], pantiin de-t-butyloin-.·' tiin trifluoroetikkahapolla samalla tavalla kuin esimerkissä 3 kuvatul la tavalla, mikä antoi otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saan-25 nolla 0,17 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1.26 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1.8- 2,25 (2H, multipletti, PhCHjCHj,); 30 2,5-4,6 (13H, multipletti, Ph-CHa, CO-CH-NH-CH-Cjga-S-CH-CHa-, NCH2C0, C02CH2CH3); 7,25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,36 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
35 54 87204
Esimerkki 10 α -1 6 - f 1 - Etoks ikarbonwl i - 3 - f envy X ipropvvl iamino 1 - 5 -okso-2 -f enwl iper - hydro -1.4 · t iatsep in - 4 - vvl i) e t ikkahappo 5 (Yhdiste nro 29) 0,14 g t-butyyli a-(6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyliJasetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(j) on kuvattu (ensimmäinen jae)], pantiin de-t-10 butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, mikä antoi otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 0,09 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 8 ppm: 1.25 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2Cti3) ; 15 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,5-4,5 (13H, multipletti, Ph-CJk, C0-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2- , N-CH2C0, COCHzCHa); 7.25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 20 7,35 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 11 : ’ a - (6 - H - Etoks ikarbonwl i - 3 - f enyvl ipropvvl· iamino 1 - 5 - okso - 2 - 25 fenvvliper-hvdro-1.4-tlatsepin-4-wli)etikkahappo ...· (Yhdiste nro 29) 0,08 g t-butyyli-a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyliJasetaattia, [valmistettu 30 kuten esimerkissä 7(j) on edelläkuvattu (toinen jae)], pantiin de-t-butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, mikä antoi otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 0,05 g.
- 35 55 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 8 ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCH2CH2) ; 2,5-5,1 (13H, multipletti, PhCHa, 5 CO-CH-NH-CIi-CHa-S-CH-CIia-, N-CH2CO, C02CH2CH3); 7,25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,34 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
10 Esimerkki 12 a- (6- f l-Karboksi-3-fenwlipropvvliaminol -5-okso-2-fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-vvliletikkahappo (Yhdiste nro 30) 15 0,18 g a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyy-liperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappoa, [valmistettu kuten esimerkissä 8 edellä on kuvattu] hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä jau-20 heena saannolla 0,14 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] S ppm: 1,75-2,15 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,55-4,6 (11H, multipletti, PhCH2, : 25 -CH-NH-CH-CHa-S-CH-CHj-, NCH2C0); 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); : 7,40 (5H, multipletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 13 30 q- {6- [1- (S) -Karboksi-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-2-fenvvliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-vvli)etikkahappo (Yhdiste nro 30) ·· 35 0,17 gq-(6-[l(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2- fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappoa, [valmistettu kuten 56 87204 esimerkissä 9 edellä on kuvattu], hydrolysoitiin natriumhydroksidilla esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä jauheena saannolla 0,13 g.
5 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] S ppm: 1,75-2,1 (2H, multipletti, PhCHzCJk) ; 2.55- 4,5 (11H, multipletti, PhCHz, -CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-, NCH2C0) ; 7.27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 10 7,38 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 14 a- (6- f l-Karboksi-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-2-15 fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wlHetikkahappo (Yhdiste nro 30) 90 mg a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyy-liperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappoa, [valmistettu kuten esi-20 merkissä 10 on kuvattu], hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä jauheena saannolla 70 mg.
**'- Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 6 ppm: 25 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2.55- 4,5 (11H, multipletti, PhCHz, '··. -CH-NH-CH-CH2-S-Cii-CH2-, NCH2C0) ; 7.27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,40 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
30 35 57 87204
Esimerkki 15 α- (6 - f l-Karboksi-3-fenwlipropw1 4amino] - 5-okso-2-fenwliperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wli)etikkahappo (Yhdiste nro 30) 5 50 mg a-{6-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-fenyy-liperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa, [valmistettu kuten esimerkissä 11 edellä], hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä jauheena saan-10 nolla 40 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] S ppm: 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCHaCfia); 2,6-5,1 (9H, multipletti, PhCH;.
15 -CH-NH-CH-Cik-S-CH-Cik-); 3,97 (2H, AB kvartetti, AS - 0,27 ppm, J-19Hz, NCH2C0); 7,26 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,40 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
20
Esimerkki 16 25 t*Butwli-q- (6(R) - f l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwlianiinol -5-okso-3(S) - (2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-w1 i [aga^atti (Yhdiste nro 201FI-851433 16(a) 2(S) -t-Butoksikarbonwliamino-2- (2-tienyy1 -t )etanoli 30 5,0 g £-(2-tienyyli)glysinolia alistettiin t-butoksikarbonylointiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla saaden 6,5 g otsikkoyhdistettä, joka suli 79°C:ssa.
35 58 87204
Ydinmagneettlresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 2,78 (1H, tripletti, J-6,5Hz, OH); 3,81 (2H, duplettien dupletti, J-5 & 6,5Hz, CHZ); 5 4,98 (1H, triplettien dupletti, J-5 & 7Hz, N-CH-CO); 5,34 (1H, leveä dupletti, J-7Hz, NH); 6,95 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan C3:ssa ja C4:ssä); 7,20 (1H, multipletti, protoni tiofeenirenkaan C5:ssä).
10 16(b) 1(S) -t-Butoksikarbonwliamino-1-(2-tienyyli) - 2-metaanisulfonwlioksietaanl 7,07 g 2-l(S)-t-butoksikarbonyyliamino-2-(2-tienyyli)etanolia, [val-15 mistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu], alistettiin metaani-sulfonylointiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla saaden 8,25 g otsik-koyhdistettä, joka suli 116°C:ssa.
Ydinmagneettlresonanssispektri (CDC13) S ppm: 20 1,45 (9H, singletti, t-butyyli); 2,94 (3H, singletti, CH3S02); 4,42 (2H,dupletti, J-4Hz, C-CHa-O); 5,0-5,4 (2H, multipletti, -NH-CH-tienyyli); 6,8-7,25 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
‘ r : 25 16(c) S - f 2(S) -t-butoksikarbonwliamino-l - ^-tienwlDetwli-N-ftalowlikvsteiinin bentshvdrvvliesteri N-ftaloyyli-^-kysteiinin bentshydryyliesteriä valmistettiin 11,7 g:sta 30 J^-kysteiini-p-tolueenisulfonaattia, 8,8 g:sta g-etoksikarbonyyliftali-midiä, 7,26 g:sta natriumbikarbonaattia ja 8,6 g:sta difenyylidiatsome-taania esimerkissä 1(c) kuvatulla tavalla, ja tämä saatettiin reagoimaan 11,8 g:n kanssa 1(£)-t-butoksikarbonyyliamino-1-(2-tienyyli)-2-metaanisulfonyylioksietaaania, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä 35 on kuvattu], saaden 13,7 g otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
59 8 720 4
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 2.8- 3,4 (4H, multipletti, CH2-S-CH2); 4.8- 5,2 (3H, multipletti, 5 NH, N-CH-CO, N-CH-tienyyli); 6,5-7,2 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 6,80 (1H, singletti, C02CHPh2) '· 7,11 ja 7,18 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, bentshydryylin fenyyliprotoneja); 10 7,4-7,8 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
16(d) S- f 2(S) -Amino-2- (2-tienwli)etwli1 -N-ftalowlikvsteiini-trifluoroasetaatti 15 15,6 g S-[2-(S)-t-butoksikarbonyyliamino-2-(2-tienyyli)]etyyli-N-ftalo- yylikysteiinin bentshydryyliesteriä, [valmistettu kuten vaiheessa (c) edellä on kuvattu], saatettiin reagoimaan trifluoroetikkahapon kanssa esimerkissä 1(d) kuvatulla tavalla saaden 12,8 g otsikkoyhdistettä.
Tämä tuote saatettiin seuraavaan syklisointireaktioon vaiheessa (e) 20 ilman puhdistusta.
16(e) 5-Okso-6(R)-ftalimldo-3(S)-(2-tienwli)perhvdro-l.4-tiatsepiini 12,8 g S-[2(S.)-amino-2-(2-tienyyli)etyyli]-Ji-ftaloyylikysteiinitrifluo-25 roasetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], alistettiin kondensaatioon ja syklisointiin difenyylifosforyyliatsidin kanssa esimerkissä 1(e) kuvatulla tavalla saaden 2,25 g otsikkoyhdistettä, joka suli 254-255°C:ssa. 1 35
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 2.8- 3,15 (4H, multipletti, C^-S-C^); 4.8- 5,65 (2H, multipletti, N-CH-CO, N-CH-tienyyli); 6.9- 7,6 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,87 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja).
6o 87204 16(f) t-Butwli-α- f 5-okso-6(R)-f talimido-3(S) - (2-tienwli) -perhvdro-1.4-tiatsepln-4-wlilasetaatti 1,3 g 5-okso-6(R)-ftalimido-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinla, 5 [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], käsiteltiin t-butyylibromoasetaatilla esimerkissä 1(f) kuvatulla tavalla saaden kiteinä 0,99 g otsikkoyhdistettä, joka suli 211-212°c:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 10 1,36 (9H, singletti, t-butyyli); 2.8- 4,2 (6H, multipletti, CHz-S-CHj, NCH2C0) ; 5,4-5,9 (2H, multipletti, N-CH-CO, NCH-tienyyli); 6.9- 7,45 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7.6- 8,0 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
15 16(g) t-Butwli-a-i6(R)-amino-5-okso-3(S)-(2-tienwU)perhvdro- 1.4-tiatsepin-4-vvli1asetaatti 1,18 g t-butyyli-α-[5-okso-6(R)-ftalimido-3(£)-(2-tienyyli)perhydro-20 1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edel lä on kuvattu], alistettiin deftaloylisointiin metyylihydratsiinilla esimerkissä 1(g) kuvatulla tavalla saaden 0,77 g otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
' 25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,38 (9H, singletti, t-butyyli); 2,41 (2H, leveä singletti, NH2); 2.7- 3,65 (4H, multipletti, Clfe-S-CHz); 3,68 (2H, AB kvartetti, Δ6 - 0,48 ppm, J-17Hz,CH2C0) ; 30 4,33 (1H, duplettien dupletti, J-6 & 7Hz, NH2-CH-C0); 5,44 (1H, duplettien dupletti, J-2,5 & 9 Hz, N-CH-tienyyli); 6,93 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan C3:ssa ja C4:ssä); 35 7,26 (1H, multipletti, protoni tiofeenirenkaan C5:ssä).
si 87204 16(h) t-Butwll-α- i 6(R) - f l-etoksikarbonwll-3-fenwliproowliaminol -5-okso-SiS) - ^2-tlenwll')perhvdro-1.4-tlatseDin-4-wlHasetaattl (Yhdiste No. 201) 5 344 mg t-butyyli a-[6(E)-amino-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)-perhydro-1,4- tiatsepin-4-yyli] asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], alistettiin N-alkylointiin 406 ml:lla etyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Reaktiotuote alistettiin silikageelikromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja 10 metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta eluenttina, joka erotti yhdisteen kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt). Isomeeri A (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla oli R-konfiguraatio) eluoitiin ensin öljymäisenä yhdisteenä saannolla 0,17 g.
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,25 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 1.7- 2,25 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 20 2,5-4,35 (14H, multipletti, PhCH2CH2-CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0, C02CH2CH3); 5,43 5,43 (1H, duplettien dupletti, J-2 & 9Hz, N-CH-tienyyli); 6,9-7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
25 : : Isomeeri B (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla oli S- konfiguraatio) eluoitiin seuraavaksi. Tämä oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 0,17 g.
30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, singletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3) ; 1,39 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,2 (2H, multipletti, PhCHjCJk); 2,55-4,2 (12H, multipletti, PhCH2CH2-CH-NH, 35 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0); 4,16 (2H, kvartetti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 62 87204 5,45 (1H, duplettien dupletti, J-2,5 & 10Hz, N-CH-tienyyli); 6,95-7,45 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
5 Esimerkki 17 a- (6(10 - f 1(S) - etoksikarbonwli-3-fenwliDropwliaminol -5-okso-3(S)-(2-tienvvli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappo (Yhdiste No. 39): FI-851433 10 160 mg t-butyyli-a-{6(E)-[l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(£)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaatin isomeeriä B, [valmistettu esimerkissä 16(h) kuvatulla tavalla], alistettiin de-t-butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla 15 saaden 118 mg otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO)] δ ppm: 1,29 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3) ; 1,9-2,35 (2H, multipletti, PhCH2CH2) ; 20 2,45-4,2 (9H, multipletti, PhCH2CH2-CH-N,
Cife-S-Ctk, N-CH2C0); :·’ 4,26 (2H, kvartetti, J-7,5Hz, (Χ^Ο&α^); ^ 5,03 (1H, leveä tripletti, J-6Hz, N-CH-CO); ··" 5,62 (1H, duplettien dupletti, J-3 & 11Hz, N-CH-tienyyli); ...· 25 6,9-7,3 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan -...· C3:ssa ja C4:ssä); 7,32 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,67 (1H, dupletti, J-5Hz, protoneja tiofeenirenkaan C5:ssä). 1 35 63 87204
Esimerkki 18 g- (6(R) - ilfS) -Karboksi-3-fenwlipropwliamino1 -5-okso-3(S) -(2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatseDin-4-wli)etikkahappo (Yhdiste No. 40"): 5 FI-851433 90 mg a-{6(R)-[l(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-3(£)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa, [valmistettu esimerkissä 17 kuvatulla tavalla], hydrolysoitiin natriumhydrok-10 sidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden 65 mg ot-sikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0)] 6 ppm: 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 15 2,4-3,8 (7H, multipletti, PhCjkCHa-CH-N, CHz-S-CHz); 3,67 (2H, singletti, N-CH2-C0); 5,58 (1H, duplettien dupletti, J-2,5&10Hz, N-CH-tienyyli); 6,9-7,2 (2H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja 20 C3:ssa ja C4:ssä); 7,27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,62 (1H, dupletti, J-5Hz, protoni tiofeenirenkaan C5:ssä).
• ·', Esimerkki 19 C. 25 t-Butvvli-a- (6- f l-butoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol - 5-okso-2-fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wlilasetaatti fYhdiste No. 202) 30 0,34 g t-butyyli-a-(6-amino-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4- yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(g) edellä on kuvattu], JJ-alkyloitiin 0,45 g:lla butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Tuloksena oleva tuote pantiin silika-geelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeniklori-35 din tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina. Tuloksena olevaa 87204 64 otsikkoyhdistettä erotettiin isomeereihin A ja B (tuloksena asymmetrisesta hiiliatomista, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
Isomeeri A, ensimmäiseksi eluoitu; öljymäinen aine, saanto 0,13 g.
5
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) a ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1.46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,1-2,3 (7H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3, 10 PhCH2CH2,NH), 2,3-4,4 (13H, multipletti, PhCi^CHj-CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO, CQ^CH-p(CH?)2CH·*) ; 7,17 (10H, singletti, 2-fenyyliryhmien protoneja).
15 Isomeeri B, seuraavaksi eluoitu; öljymäinen aine, saanto 0,12 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1.46 (9H, singletti, t-butyyli); 20 1,1-2,25 (7H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3,
PhCHjCHa.NH), —: 2,3-4,4 (13H, multipletti, PhC^C^-CH-N, tiatsepiinirenkaan · - protoneja, N -CHyCO. C02CuH2(CH2)2CH3) ; .·*. 7,15 (10H, singletti, 2-fenyyliryhmien protoneja).
25
Esimerkki 20 a - (6 - Γ1 - Butoks ikarbonyvl i - 3 - f enwl ipropwliamino 1 - 5 - okso - 2 -f enwliperhvdro-1.4 - tiatsepin-4-wli} etikkahappo r 30 (Yhdiste No. 188> 0,12 g t-butyyli o-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B, [valmistettu esimerkissä 19 kuvatulla tavalla] alistettiin de-t-buty-35 lointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saaden 78 mg otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
65 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1.1- 1,8 (4H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3, 1,95-2,5 (2H, multipletti, PhCHadk); 5 2,5-4,7 (13H, multipletti, PhQkCH^CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, C02CH2(CH2)2CH3) ; 7,18 (10H, singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 21 10 t-Butwli-α- f 6- (l-bentswlioksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) -5- okso-2-fenwliperhvdro-1.4-tiatseDin-4-winasetaatti (Yhdiste No. 203): (välituote) 15 0,34 g t-butyyli a-(6-amino-5-okso-2-fenyyliperhydro-l,4-tiatsepin-4- yyli)asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 7(g) on kuvattu], Jl* alkyloitiin 0,50 g:lla bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Reaktiotuote pantiin silikageelipylväs-kromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuus-20 suhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyy-liryhmä on kiinnittynyt).
Isomeeri A eluoitiin ensimmäiseksi öljynä saannolla 0,15 g.
25 : Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,8-2,2 (2H, multipletti, PhCH2CH2), : 2,4-4,5 (12H, multipletti, PhCl^CHa-CH-NH, tiatsepiinirenkaan 30 protoneja, N-CH2-C0); 5,09 (2H, AB kvartetti, Δδ -0,20 ppm, J-13Hz, CH2Ph); 7.1- 7,4 (15H, multipletti kolmen fenyyliryhmän protoneja).
Isomeeri B eluoitiin seuraavaksi öljynä saannolla 0,15 g.
35 66 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCHaC^), 2,45-4,45 (12H, multipletti, PhCHa^-CH-NH, 5 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CHz-CO), 5,12 (2H, singletti, C&Ph); 7,16, 7,27, 7,33 (yhdessä 15H, kukin singletti, kolmen fenyyliryhmän protoneja).
10 Esimerkki 22 a- f6(l-Bentswlioksikarbonwli-3-fenwliproDwliamino)-5-okso-2- fenwliperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1etikkahappo (Yhdiste No. 189): (välituote) 15 0,10 g t-butyyli e-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami-no-5-okso-2-fenyyliperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin Isomeeriä B, [valmistettu kuten esimerkissä 21 on kuvattu] käsiteltiin trifluoro-etikkahapolla sen t-butyyliryhmän poistamiseksi esimerkissä 3 kuvatulla 20 prosessilla. Otsikkoyhdistettä saatiin 70 mg amorfisena kiintoaineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 6 ppm: .·.·. 1,95-2,3 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,4-5,0 (11H, multipletti, PhCH2CH2-CH-N, 25 tiatsepiinirenkaan protoneja); 5,28 (2Hp AB kvartetti, A6 -2,0 ppm, J-13H, CH2Ph); 7,1-7,35 (5H, multipletti, CH2Ph1: 7,4, 7,47 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyli-ryhmänprotonej a).
30 67 87204
Esimerkki 23 t-Butwli-α- f 6(10 - Q-butoksikarbonwli-S-fenvyliDropwliamino) -5-okso-3(5^- (2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti 5 (Yhdiste No. 204^: FI-851433 345 mg t-Butyyli-α-[6(R)-amino-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu esimerkissä 16(g) kuvatulla tavalla],N-alkyloitiin 450 mgrlla butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia 10 esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Reaktiotuote alistettiin sitten silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeni-kloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
15
Isomeeri A (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla oli R-konfiguraatio) eluoitiin ensiksi öljymäisenä aineena saannolla 78 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 20 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3) ; 1,1-2,25 (6H, multipletti, COzCH^Cik^CHa, PhCHzCHj); — 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 2,5-4,3 (14H, multipletti, PhC&CHz-CH-NH, -·- tiatsepiinlrenkaan protoneja, N-CH2-C0, ::: 25 co2ch2(ch2)2ch3); 5,44 (1H, duplettien dupletti, J-2,5 & 9,5Hz, N-CtJ-tienyyli); 6,9-7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja). 1 35
Isomeeri B (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla oli ^-konfiguraatio) eluoitiin seuraavaksi öljymäisenä aineena saannolla ... 100 mg.
68 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 0,8-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,15-2,2 (6H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2); 1,41 (9H, singletti, t-butyyli); 5 2,5-4,3 (14H, multipletti, PhC&CHa-CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, C02CH2(CH2)2CH3) ; 5,43 (1H, dupletti, J-9Hz, N-CH-tienyyli); 6,9-7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 10 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 24 a-f 6(R) - Γ1 f S^ -Butokslkarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-3(S)-(2-15 tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)etikkahappo (Yhdiste No. 190): FI-851433 100 mg t-butyyli-a-[6(E)-l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä 20 B, [valmistettu esimerkissä 23 kuvatulla tavalla], käsiteltiin trifluoro-etikkahapolla sen t-butyyliryhmän poistamiseksi esimerkissä 3 kuvatulla Ύ* tavalla. Otslkkoyhdistettä saatiin 60 mg amorfisena kiintoaineena.
:Y: Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] S ppm: 25 0,90 (3H, leveä tripletti, J-7Hz, n-butyylin CH3); .· 1,1-1,8 (4H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3); . —. 2,0-2,3 (2H, multipletti, PhCEjCHa) ; 2,5-4,3 (UH, multipletti, PhCflzCHa-CH-N, . . QkSCtk, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3); 30 5,03 (1H, leveä tripletti, J-5Hz, N-CH-CO); 5,62 (1H, duplettien dupletti, J-3 & 10Hz, N-CH-tienyyli); ·;· 6,95-7,3 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan C3- ja C4-asemissa); 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 35 7,67 (1H, dupletti, J-5Hz, protoneja tiofeenirenkaan 5-asemassa).
69 87204
Esimerkki 25 t-Butwli-α- f 6(R1 - (l-bentswlioksikarbonwll-3-fenwlipropwliamino') -5-okso-3(Sl - (2-tlenwll')perhvdro-1.4-tlatsepin-4-wll1asetaattl 5 (Yhdiste No. 205): FI-851433 282 mg t-butyyli-α-[6(R)-amino-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu esimerkissä 16(g) kuvatulla tavalla], N-alkyloitiin 684 mg:lla bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraat-10 tia esimerkissä 1(h) kuvatulla tavalla. Reaktiotuote alistettiin sitten silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja syklohek-saanin tilavuussuhteessa 1:4 olevaa seosta eluenttina sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
15
Isomeeri A (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneessä hiiliatomissa oli R-konfiguraatio) eluoitiin ensiksi öljymäisenä aineena saannolla 128 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3)i ppm: 20 1,41 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCHaQk) ; ....: 2,5-4,3 (9H, multipletti, PhCHaCHa-CH-NH, CHaSCHz, N-CH-CO); - i 3,68 (2H, AB kvartetti, Δί -0,72 ppm, J-17Hz, N-CH2-C0); 25 5,12 (2H, singletti, CHaPh); 5,35 (1H, duplettien dupletti, J-1,5 & 9Hz, N-CH-tienyyli); 6,8-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,16, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, kaksi fenyyli ryhmän protoneja).
O’· 30
Isomeeri B (jossa fenetyyliryhmään kiinnittyneellä hiiliatomilla on S-konfiguraatio) eluoitiin seuraavaksi öljymäisenä aineena saannolla 158 mg.
' 35 70 87204
Ydlnmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,38 (5H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,3 (2H, multipletti, PhCHsGH,) 5 2.4- 4,25 (11H, multipletti, PhCHjCHz-Cil-Nli, 5 C&SCHa, N-CH-CO, N-CH2-CO); 5.14 (2H, singletti, C^Ph); 5,34 (1H, duplettien dupletti, J—2,5 & 10Hz, N-CH-tienyyli); 6.9- 7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,16, 7,33 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, kaksi fenyyli- 10 ryhmän protoneja).
Esimerkki 26 a- (6(R) - Q(S) -bentswlioksikarbonwli-3-fenwlipropwliamlnol -5-okso-15 3(Sl-(2-1 ienvvl 1 1 perhvdr o -1.4-1 iatsen in-4-wlilet ikkahappo (Yhdiste No. 191): FI - 851433 158 mg t-butyyli-α-[6(R)-l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli-amino-5-okso-3(S)-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin 20 isomeeriä B, [valmistettu esimerkissä 25 kuvatulla tavalla] käsiteltiin • : trifluoroetikkahapolla sen t-butyyliryhmän poistamiseksi esimerkissä 3 — * kuvatulla tavalla. Otsikkoyhdistettä saatiin 60 mg amorfisena kiinto- aineena.
” 25 Ydlnmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1.8- 2,3 (2H, multipletti, PhCH2CH2) , 2.4- 4,8 (10H, multipletti, PhCH2CH2-CH-N, CHzSCHa, N-CH2-C0, N-CH-CO); 5.15 (2H, singletti, CH2Ph); 30 5,30 (1H, leveä dupletti, J-10Hz, N-CH-tienyyli); 6.8- 7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,13, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyli- ryhmän protoneja).
7i 872Q4
Esimerkki 27 t-butwli-a- f 6(10 - (l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -3(R)-isopropwli-5-oksoperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wliTasetaatti 5 (Yhdiste No. 206)
Esimerkin 1 vaiheissa (a)-(h) kuvattu menettely toistettiin paitsi että lähtöaineena käytettiin £-2-amino-3-metyyli-l-butanolia. Kaksi isomeeriä (johtuvat asymmetrisestä hiiliatomista, johon fenetyyliryhmä on 10 kiinnittynyt), nimittäin t-butyyli-α-{6(R)-[1(E)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy1iamino]- 3(g)-isopropyy1i-5-oksoperhydro-1,4-1 iats epin-4-yylijasetaatti (isomeeri A) ja t-butyyli-a-{6(g) -[1(S)-etoksikarbonyy-li- 3- fenyylipropyy1iamino]-3(g)-isopropyyli-5 -oksoperhydro-1,4-tiatse-pin-4-yyliJasetaatti (isomeeri B) saatiin öljynä.
15
Isomeeri A
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 0,98 [6H, duplettien dupletti, J-3 & 6,5Hz, CH(CH3)2] ; 20 1,22 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1.47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.6- 2,2 (2H, multipletti, PhCH2CH2), 2,4-4,4 [15H, multipletti, PhCH2CH2C0-NH, . : tiatsepiinirenkaan protoneja, : 25 CH(CH3)2, N-Cl^CO, CO^CHa] ; 7,19 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Isomeeri B
30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,00 [6H, dupletti, J«6,5Hz, CH(CH3)2] ; 1,23 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1.47 (9H, singletti, t-butjryli); 1.7- 2,2 (2H, multipletti, PhCHaQk), 35 2,4-4,2 [13H, multipletti, PhCHaCHaCgCO-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, 72 87204 CH(CH,)2, N-CHjCO] ; 4,12 (2H, kvartetti, J-7,5Hz, 00^^(¾); 1,19 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
5 Esimerkki 28 q- (6(R) -Γ1-(S) -Etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -3(R) -isopropwli - 5 - oksoperhvdro -1.4 - tiatsepin- 4 · wll) etikkahappo (Yhdiste No. 173) 10 0,32 g esimerkissä 27 kuvatulla tavalla syntetisoitua t-butyyli-q- {6(g) - [ 1 (S) -etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino] -3(g)-isopropyy-li-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}asetaattia (isomeeri B) alistettiin de-t-butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla 15 tavalla saaden 260 mg otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,98 [6H, leveä dupletti, J-4Hz, CH(CH3)2] ; 1,24 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 20 1,7-2,3 (2H, multipletti, PhOHjCfiz); 2,4-4,8 [12H, multipletti, PhCikCHzCHCO-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, CH(CH3)2, N-CH2C0] ; 4,15 (2H, kvartetti, J-7Hz, CO^tfeCHj); : " 7,12 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
25
Esimerkki 29 a- {6(R) - ri(S)-Karboksi-3-fenwllpropwliamlnol -3(R) -isopropwli-5-oksoperhvdro- 1.4-tiatsepin-4-wlHetikkahappo 30 (Yhdiste No. 174^ 160 mg q-{6(g)-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-3(g)-isopropyyli-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappoa (valmistettu esimerkissä 28 kuvatulla tavalla) hydrolysoitiin natriumhydroksi-35 dln vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden 113 mg otslk-koyhdettä jauheena.
73 8 7 204
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] 5 ppm: 0,97 [6H, dupletti, J-6Hz, CH(CH3)2] ; 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCHzCHz) ; 2.3- 4,4 [10H, multipletti, PhCi^CHaCHCO-NH, 5 tiatsepiinirenkaan protoneja, CH(CH3)2] ; 3,83 (2H, singletti, N-CHz-CO); 7,25 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 30 10 t-Butwli-α- f 6(R) - (l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) -3(R) -metwli-S-oksoperhydro-l^-tiatsepin^-win -asetaatti (Yhdiste No. 207) 15 Esimerkin 1 vaiheissa (a)-(h) kuvattu menettely toistettiin paitsi että lähtöaineena käytettin fi-2-amino-l-propanolia. Kaksi isomeeriä (johtuvat asymmetrisestä hiiliatomista, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt) , nimittäin t-butyyli-α-(6(R)-[1(E)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyliamino]-3(E) -metyyli-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaatti 20 (isomeeri A) ja t-butyyli-o-{6(E)-[1(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyliamino]- 3(E)-metyyli-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli)asetaatti (isomeeri B) saatiin öljyinä.
- ‘ : Isomeeri A
: : 25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,22 (3H, tripletti J-7Hz, C02CH2CH3); 1,29 (3H, dupletti, J-6Hz, 3-CH3); 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 30 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCHzCHz); 2.3- 4,2 (10H, multipletti, PhCflzCHaCHCO-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja); 3,97 (2H, singletti, N-Qk-CO); 4,11 (2H, kvartetti, J-7Hz, C02CH2CH3); 35 7,19 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
74 87204
Isomeeri B
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1.26 (3H, tripletti J-7Hz, C02CH2CH3) ; 5 1,32 (3H, dupletti, J-6Hz, 3-CH3); 1.7- 2,3 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,35-4,35 (10H, multipletti, PhCi^CHzCHCO-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja); 3,98 (2H, AB kvartetti, Δδ -0,33 ppm, J-17Hz, N-CH2-CO); 10 4,13 (2H, kvartetti, J-7Hz, C02CH2CH3); 7,18 (5H, singletti, fenyyliprotoneja),
Esimerkki 31 15 q- f 6(R) -fl(S)-Etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) - 3(R)-me twl i - 5 - oksope rhvdro -1.4-tiatsepin-4 - wl ilet ikkahappo (Yhdiste No. 171) 0,41 g esimerkissä 30 kuvatulla tavalla syntetisoitua t-butyyli-α-20 6(R)-[1(S)-etoksikarbonyyli- 3 - fenyylipropyyliamino]-3(R)-metyyli- 5- oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia (isomeeri B) alistettiin de-t-butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saaden 334 mg otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1.26 (3H, tripletti, J-7Hz, 00^¾¾); 1,32 (3H, dupletti, J-6Hz, 3-CH3); 1.8- 5,0 (15H, multipletti, PhCHzCHzCHCO-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, 30 N-CHz-CO, C02CH2CH3); 7,12 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
75 87204
Esimerkki 32 α- (6 (R) - f 1 (S) -Karboksi- 3 - f enwlipropwliamino) -3(R)-me twli - 5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)etikkahappo 5 (Yhdiste No. 1721 175 mg a -(6(R) -[1(S)-etoks ikarbonyy1i- 3- fenyylipropyyliamino]- 3(E)-metyyli-5-oksoperhydro-1,4*tiatsepin-4-yy1i}etikkahappoa (valmistettu kuten esimerkissä 31 edellä on kuvattu) hydrolysoitiin natriumhydroksi-10 din vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden 93 mg otsik-koyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] δ ppm: 1,28 (3H, dupletti, J-6,5Hz, 3-CH3); 15 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCHaCHa) ; 2,3-4,35 (9H, multipletti, PhCHzCHaCHCO-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja); 3,98 (2H, AB kvartetti, Δί - 0,28 ppm, J-17Hz, N-CHa-CO); 7,26 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
20
Esimerkki 33 t-butwli-a- f 3(S) -bentswli-6(R) - (l-etoksikarbonwli-3-fenwli-nropyvliamino) -5-oksoperhvdro-l .4-tiatseoin-4-wli1asetaatti 25 (Yhdiste No. 208)
Esimerkin 1 vaiheissa (a)-(h) kuvattu menettely toistettiin paitsi että lähtöaineena käytettin Jj-2-amino-3-fenyyli-l-propanolia. Kaksi isomeeriä (johtuvat asymmetrisestä hiiliatomista, johon fenetyyliryhmä on 30 kiinnittynyt), nimittäin t-butyyli-α-{3(S)-bentsyyli-6(g)-[1(E)-etoksi-V karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yy- lijasetaatti (isomeeri A) ja t-butyyli-a-{3(£)-bentsyyli-6(£)-[l(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}asetaatti (isomeeri B) saatiin öljyinä.
35 76 87204
Isomeeri A
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,24 (3H, tripletti J-7Hz, C02CH2CH3); 5 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 1.7- 2,2 (2H, multipletti, PhCHaCHa); 2.3- 4,4 (14H, multipletti, PhCJkCH2CHCO-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja 3-CH2Ph, N-CHjiCO); 10 4,14 (2H, kvartetti, J-7Hz, COaCikCHa); 7.19 (5H, singletti, kahden fenyyliryhmän protoneja).
Isomeeri B
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,27 (3H, tripletti J-7Hz, ; 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,2 (2H, multipletti, PhCHjCHa); 2.4- 4,4 (14H, multipletti, PhCikCHjCHCO-NH, 20 tiatsepiinirenkaan protoneja), 3-CH2Ph, N-CHa-CO); 4,16 (2H, kvartetti, J-7Hz, COaCiiaCHa); 7.20 (10H, singletti, kahden fenyyliryhmän protoneja), 25 Esimerkki 34 a- (3 (S) -Bentswli-6(R)- il (S) -etoksikarbonwli-S-fenwlipropwli-aminoT -5-oksoperhydro-1.4-tiatsepin-4-wli]etikkahappo (Yhdiste No, 17) 30 630 mg esimerkissä 33 kuvatulla tavalla syntetisoitua t-butyyli-q-{3(S)-bentsyyli-6(E)-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)asetaattia (isomeeri B) alistettiin de-t-butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 3 kuvatulla taval-35 la saaden 438 mg otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
77 87204
Ydlnmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,23 (3H, tripletti, J-7Hz, C02CH2CH3); 1,7-2,3 (2H, multipletti, PhCHjjCHa) ; 2,4-4,6 (13H, multipletti, PhCHaCifeCHCO-NH, 5 tiatsepiinirenkaan protoneja, 3-CH2Ph, N-CHg-CO); 4,14 (2H, kvartetti, J-7Hz, 7,18 (10H, singletti, kahden fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 35 10 a- (3 f S') -Bentswli-6(R') - f 1(S) -karboksi-3-fenwlipropwliaminol -5-oksoperhvdro-l,4-tiatsepin-4-wliletikkahappo (Yhdiste No. 18) 15 326 mg a-{3(S.) -bentsyyli-6(R) - [1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy- liamino]-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saaden 225 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
20 Ydlnmagneettiresonanssispektri [ (CD3)2SO] & ppm: 1,6-2,2 (2H, multipletti, PhCH-jCik); ..... 2,4-4,5 (13H, multipletti, PhC&CHaCHCO-NH, -- tiatsepiinirenkaan protoneja, 3-CH?Ph. N-Cl^-CO) ; 7,22 (10H, singletti, kahden fenyyliryhmän protoneja).
25
Esimerkki 36 t-Butwli-a- fe-d-etoksikarbonwli-S-fenwlipropwliamino)^-(l-naftwli) -5-oksoperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wlilasetaatti 30 (Yhdiste No. 163) 36(a) 2-t-Butoksikarbonwliamino-l - (l-naftwli)etanoll
Epäpuhdasta 2-amino-l-(l-naftyyli)etanolia (saatu pelkistämällä 44 g 1-: 35 naftaldehydisyanohydriiniä litiumalumiinihydridillä) ja 12,8 g trietyy- 78 87204 liamiinia ja 20 g di-t-butyylipyrokarbonaattia 200 ml:ssa metanolia sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa.
Reaktioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alipaineessa ja jäännös 5 liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Kiteinen jäännös kerättiin suodattamalla käyttäen di-isopropyylieetteriä saaden 14,2 g otsikkoyhdistettä, joka suli 109-110°C:ssa.
10
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,44 (9H, singletti, t-butyyli); 3,05-3,9 (3H, multipletti, -CH2,0H); 5,08 (1H, leveä, NH); 15 5,60 (1H, triplettien dupletti, J-4&8Hz, -CH-OH); 7,25-8,25 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
36(b) 2 -1 - Butoks ikarbonwl iamino -1 - klor o - (1 - naf tvy 1 i) e taani 20 Liuokseen, jossa oli 13 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-l-(1-naftyyli)-• etanolia, [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu], 200 — ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin 0-5oC:ssa liuos, jossa oli 9,4 g fosforipentakloridia 190 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 5 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 25 195 ml natriumhydroksidin 4N vesiliuosta kaikki kerralla reaktioseok- ;;; seen ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia samalla jäillä jäähdyttäen.
Metyleenikloridikerros erotettiin, pestiin suurella vesimäärällä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla; sitten liuotin haihdutettiin pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluoiden 30 etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:7 olevalla seoksella saaden 9,0 g otsikkoyhdistettä siirappina.
V Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); ' ' 35 3,3-4,2 (2H, multipletti, CH2); 5,00 (1H, leveä tripletti, NH); 79 87204 5,83 (1H, duplettlen dupletti, J-5,5&8Hz, -CH-naftyyli); 7,2-8,3 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
36(c) S - Γ 2 -1 -ButoksIkarbonwllamino-1 - (X-naftwl 1)etwli 1 -5 N-ftalowlikvsteiinin bentshydrvvliesteri
Liuokseen, jossa oli 10 g L-kysteiini-j)-tolueenisulfonaattia ja 7,5 g ϋ-etoksikarbonyyliftalimidiä 68 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin 6,2 g natriumbikarbonaattia typpiatmosfäärissä. Sitten reaktioseosta 10 sekoitettiin 90-100°C:ssa 3,5 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin. Sitten reaktioseos valutettiin etyyliasetaatin ja kaliumvetysulfaatin vesiliuoksen seokseen sen hapottamiseksi. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
15
Tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 7,4 g difenyylidiatsometaania ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti typpiatmosfäärissä. Sitten liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin 60 ml:aan dimetyyliformami-dia. Tähän liuokseen lisättiin 9,6 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-l-klo-20 ro-1-(1-naftyyli)etaania ja reaktioseosta sekoitettiin 70°C:ssa 16 tun- - tia typpivirran alaisena. Sitten reaktioseos liuotettiin etyyliasetaa- —: tin ja veden seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin nat- riumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa--·· tiliä, ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös pantiin silikageelipyl- 25 väskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuus-suhteessa 1:4 olevaa seosta eluenttina saaden otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 10,4 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 30 1,35 (9H, singletti, t-butyyli); 3,15-3,8 (4H, multipletti, CH2-S, C-CH2-N); 4,5-5,1 (3H, multipletti, NH, N-CH-CO, S-CH-naftyyli); 6,61 ja 6,70 (yhdessä 1H, kahdenlaisia singlettejä, CHPh2); 6,75-8,3 [2H, multipletti, CH(C6H5)2, 35 naftyyliprotoneja, ftaloyyliprotoneja].
87204 80 36(d) S- f 2-Amino-l-(l-naftwli)etwlil -N-ftalowlikvsteiini
Liuokseen, jossa oli 10,4 g £-[2-t-butoksikarbonyyliamino-1-(1-naftyy-li)etyyli]-fi-ftaloyylikysteiinin bentshydryyliesteriä 40 ml:ssa 5 anisolia lisättiin 50 ml trlfluoroetikkahappoa ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännökseen lisättiin 40 ml etyyliasetaattia, 30 ml vettä ja 2,0 g natriumbikarbonaattia sekoittaen. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 5,8 3N suolahapolla. Jäillä jäähdyttäen seosta sekoitettiin ja otsikko-10 yhdisteen saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin asetonin ja die-tyylieetterin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella saaden saaliiksi 5,6 g otsikkoyhdistettä, joka suli 195-199°C:ssa.
36(e) 2-(1-Naftvvli)-5-okso-6-ftalimidoperhvdro-1.4-tiatsepilni 15
Liuokseen, jossa oli 5,5 g £-[2-amino-l-(l-naftyyli)etyyli)-fi-ftalo-yylikysteiiniä 110 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin 5,1 g difenyy-lifosforyyliatsidia ja 2,6 ml JJ-metyylimorfoliinia ja seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Vettä (noin 200 ml) ja etyyli-20 asetaattia (noin 500 ml) lisättiin reaktioseokseen sekoittaen. Otsikko-• yhdisteen saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja etyy liasetaatilla saaden saaliiksi 3,5 g otsikkoyhdistettä, joka suli 300°C:en yläpuolella.
25 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0) S ppm: ;;; 2,7-4,6 (4H, multipletti, CH2-S, N-CH2-C); * 4,94 (1H, leveä dupletti, J-8Hz, S-CH-naftyyli); 5,47 (1H, duplettien dupletti, J-3&8Hz, N-CH-CO); 7,4-8,5 (11H, naftyyliprotoneja, ftaloyyliprotoneja).
30 36(f) t-Butwll-n- f 2- (l-naftwli)-5-okso-6-ftalimidoperhvdro- 1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti
Suspensioon, jossa oli 3,4 g 2-(1-naftyyli)-5-okso-6-ftalimidoperhydro-35 1,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], seoksessa, jossa oli 34 ml dimetyyliformamidia ja 10 ml heksametyyli- ei 87204 fosforitriamidia lisättiin tipoittain 2,25 ml t-butyylibromoasetaattia ja sitten hiven kerrallaan 609 mg natriumhydridin 55 p-% suspensiota öljyssä 0-5°C:ssa typpivirran alla. Tämän lisäyksen jälkeen reaktio-seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin 5 etyyliasetaattia ja vettä reaktioseokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumfulfaatil-la, ja liuotin tislattiin pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskroma-tografiaan käyttäen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevaa seosta eluenttina saaden 2,6 g otsikkoyhdistettä kiteinä, 10 jotka sulivat 211-213°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 3,0-4,9 (6H, multipletti, -CH2-S, N-CHa-CO, -CH2-N) ; 15 5,30 (1H, dupletti, J-9Hz, N-CH-CO); 5,78 (1H, leveä dupletti, J-10Hz, S-CH-naftyyli); 7,3-8,35 (11H, naftyyllprotoneja, ftaloyyliprotoneja).
36(g) t-Butwli-o- [6-amino-2-(l-naftwli)-5-oksoperhvdro-20 1.4-tiatsepin-4-wlilasetaatti
Liuokseen, jossa oli 2,5 g t-butyyli-2-(l-naftyyli)-5-okso-6-ftalimido-. . perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa ~,l (f) edellä on kuvattu], seoksessa, jossa oli 20 ml metyleenikloridia ja 25 2 ml metanolia lisättiin 0,77 ml metyylihydratsiinia ja reaktioseoksen --- annettiin seisoa 2 päivää huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos väke- vöitiin haihduttamalla alipaineessa, jäännökseen lisättiin 15 ml metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin. Tuloksena oleva saostuma suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös 30 pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen metanolin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta eluenttina saaden 1,92 g otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
35 82 8 7^04
YdinmagneeCCiresonanssispekCri (CDCl3) & ppm: 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 2,11 (2H, leveä singletti, NH2); 2,45-4,8 (7H, multipletti, N-CH2-C0, HaN-CH-CikS, 5 N-CH2-C); 5,15 (1H, dupletti, J-9,5Hz, S-Cfi-naftyyli); 7.2- 8,3 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
36(h) t-Butwli-q- f 6- a-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) -10 2- (1-naftwli) -5-oksoperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wlilasetaatti (Yhdiste No. 163)
Liuokseen, jossa oli 10 ml:ssa dimetyyliformamidia seos, jossa oli 803 g t-butyyli-[6-amino-2-(1-naftyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-15 yyli]asetaattia, [valmistettu vaiheessa (g) edellä kuvatulla tavalla], ja 1,13 g etyyli 2-bromo-4-fenyylibutyraattia, lisättiin 0,66 g natriumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 80°C:ssa 15 tuntia ja sitten se liuotettiin etyyliasetaatin ja natriumkloridin vesiliuoksen seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivat -20 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin sitten . pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyy- ____; liasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:30 olevaa seosta eluenttina, joka erotti tuotteen kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
::: 25 ·** Isomeeri A eluoitiin ensiksi; öljymäinen aine saannolla 0,49 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); : - 30 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCHjCik); 2,4-4,7 (13H, multipletti, ΡΜΗ^Η^Η-ΝΗ, CO-Cfl-CHaS-CH-CHa, N-CH2-C0, CO^Hj-CHa); 5,13 (1H, leveä dupletti, J-9Hz, S-CH-naftyyli); : 35 7,14 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.2- 8,2 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
83 87204
Isomeeri B eluoitiin seuraavaksi: öljymäinen aine saannolla 0,46 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,28 (3H, tripletti, J-7,5Hz, COjCHaQk); 5 1,48 (9H, singletti, t-butyyli); 1,8-2,3 (2H, multipletti, PhCH^Jk); 2,5-4,8 (13H, multipletti, PhQkCH^H-NH, CO-CH-CHaS-CH-Cöa, N-CH2-CO, C02CH2CH3) ; 5,18 (1H, dupletti, J-9,5Hz, S-CH-naftyyli); 10 7,21 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,35-8,3 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
Esimerkki 37 15 a- f 6- (l-Etoksikarbonwli)-3-fenwliproPwliamino) -2- (l-naftwli) -5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1etikkahappo (Yhdiste No. 134) 455 mg t-butyyli-a-[6-(1-etoksikarbonyyli- 3-fenyylipropyyliamino)-2-(1-20 naftyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyliJasetaatin isomeeriä B, [valmistettu kuten esimerkissä 36(h) on kuvattu], liuotettiin seokseen, jossa oli 2 ml anisolia ja 2 ml trifluoroetikkahappoa. Reaktioseosta . . sekoitettiin sitten 4 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännökseen lisättiin di-iso-;* 25 propyylieetteriä samalla sekoittaen, ja tuloksena oleva kiteinen jauhe ··' kerättiin suodattamalla, saanto 447 mg.
Tämä jauhe liuotettin seokseen, jossa oli 2 ml etyyliasetaattia ja 2 ml -/-* vettä. Tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 0,2 g natriumbikarbonaat- : : - 30 tia. Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 2,5 lisäämällä 3N suolahappoa.
Otsikkoyhdisteen saostuma kerättiin suodattamalla saaden saaliiksi 216 mg. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Nämä tuloksena olevat etyyliasetaattiliuokset yhdistettiin ja kuivatiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin 35 sitten pois saaden otsikkoyhdistettd kiteinä. Nämä kiteet (lisää 70 mg) 84 87204 kerättiin suodattamalla käyttäen di-isopropyylieetteriä. Kiteinen yhdiste suli 201-203°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)zSO] 8 ppm: 5 1,28 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2Qi3) ; 2.0- 2,4 (2H, multipletti, PhCHjCib); 2,5-5,4 (13H, multipletti, PhCI^Cl^CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO, COjCHzCHa); 10 7,32 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,2-8,3 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
Esimerkki 38 15 a- f 6- (l-Karboksi-3-fenwlipropwliamino) -2- (1-naftwli) -5-oksoperhvdro-1.4-tiatseDin-4-wli1etikkahappo (Yhdiste No. 133) 216 mg a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyyli)-propyyliamino]-2-(1-naftyy-20 li)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappoa valmistettiin esimerkissä 37 kuvatulla tavalla, sekoitettiin 2 ml:aan IN natriumhy- droksin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Pieni määrä liukenematonta ainetta suodatettiin pois ja suodoksen pH säädettiin arvoon 2,0 lisäämällä IN suolahappoa; tuloksena oleva 25 jauhemainen aine kerättiin suodattamalla ja pestiin pienellä vesimäärällä saaden saaliiksi 201 mg otsikkoyhdistettä.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 8 ppm: 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCHgCHa); 30 2,5-5,35 (UH, multipletti, PhCI^C^CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 7,28 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.1- 8,3 (7H, naftyyliprotoneja).
35 85 87204
Esimerkki 39 t-Butwli-α- f 6- (l-etoksikarbonwli-3-fenwliDropwliamino) -2-(2-naftwli)-5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti 5 (Yhdiste No. 164) 39(a) 2-t-Butokslkarbonwliamino-1 - (2-naftyyli)etanoli
Epäpuhdasta 2-amino-l-(2-naftyyli)etanolia (saatu pelkistämällä 26 g 2-10 naftaldehydisyanohydriiniä litiumalumiinihydridillä) t-butoksikarbony-loitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 36(a) on kuvattu saaden 16 g otsikkoyhdistettä kiteisenä kiintoaineena, joka suli 99-100,5°C.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 15 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 3,1-3,75 (3H, multipletti, -CH2-, OH); 4.95 (1H, leveä, NH); 4.96 (1H, duplettien dupletti, J-4&8Hz, -CH-OH); 7,4-8,0 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
20 39(b) 2 -1 - Butoks ikarbonwl iamino -1-kloro-1-(2 -na f tvvl i ) e taan! 16 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-l-(2-naftyyli)etanolia, [valmistettu vaiheessa (a) edellä kuvatulla tavalla], kloorattiin fosforihappopenta-25 kloridilla esimerkissä 36(b) kuvatulla tavalla saaden 9,1 g kiteistä otsikkoyhdistettä, joka suli 97-98°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); : 30 3,4-4,0 (2H, multipletti, CH2); 4,93 (1H, leveä, NH); 5,18 (1H, duplettien dupletti, J-6&7Hz, -Cfl-naftyyli); -- 7,45-8,0 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
' · 35 86 87204 39(c) S- f 2-t-Butokslkarbonwliamino-l-(2-naftwli)etwin -N- f talowlikvsteiinin bentshvdrwXiesteri
Lisättiin 7,3 g natriumkarbonaattia liuokseen, jossa oli JJ-ftaloyyli-5 kysteiinin bentshydryyliesteriä, [joka oli valmistettu käsittelemällä 10 g L-kysteiini j>-tolueenisulfonaattia, 7,5 g N-etoksikarbonyyliftali-midiä, 6,2 g natriumbikarbonaattia ja 7,4 g difenyylidiatsometaania esimerkissä 36(c) kuvatulla tavalla], ja 9,6 g 2-t-butoksikarbonyyli-amino-l-kloro-1-(2-naftyyli)etaania, [valmistettu kuten vaiheessa (b) 10 edellä on kuvattu], 80 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin 80°C:ssa 18 tuntia typpivirran alla. Reaktioliuoksen käsittely suoritettiin esimerkissä 36(c) kuvatulla tavalla saaden 12,3 g otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,37 (9H, singletti, t-butyyli); 3,2-3,7 (4H, multipletti, CH2S, C-CH2-N); 4,22 (1H, tripletti, J-4,5Hz, S-CH-naftyyli); 4,67 (1H, leveä, NH); 20 5,05 (1H, multipletti, N-CH-CO); 6,79 ja 7,82 (yhdessä 1H, kahdenlaisia singlettejä, CHPh2) ; 7,0-8,0 [21H, multipletti, CH(CeH5)2, naftyyliprotoneja, ftaloyyliprotoneja].
25 39(d) S- f 2-Amino-1- (2-naftwli')etwli1 -N-ftalowlikvsteiini 12,3 g S-[2-t-butoksikarbonyyliamino-1-(2-naftyyli)etyyli]-ϋ-ftaloyy-likysteiinin bentshydryyliesteriä, [valmistettu vaiheessa (c) edellä kuvatulla tavalla], käsiteltiin trifluoroetikkahapolla sen t-butyyli-30 ryhmän poistamiseksi esimerkissä 36(d) kuvatulla tavalla. Saatiin otsikkoyhdistettä (6,6 g) jauheena, joka suli 196-200°C:ssa.
39(e) 2-(2-Naftyyli)-5-okso-6-ftaiimidonerhvdro-1.4-1iatseniini 35 6,5 g S-[2-amino-l-(2-naftyyli)-fi-ftaloyylikysteiiniä, [valmistettu edellä valheessa (d) kuvatulla tavalla], alistettiin kondensaatioon ja 87 87204 syklisointiin difenyylifosforyyliatsidilla esimerkissä 36(e) kuvatulla tavalla saaden 4,25 g otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 270°C:sta alkaen ja suli 283-285°C:ssa.
5 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] δ ppm: 3,1-4,6 (5H, multipletti, C&a-S, N-CHa-CH-S) ; 5,43 (1H, multipletti, N-CH-CO); 7,5-8,4 (11H, multipletti, naftyyliprotoneja, ftaloyyliprotoneja).
10 39(f) t-Butyvli-a-f2-(2-naftwli)-5-okso-6-ftalimidoperhvdro- 1.4- tiatsenin-4-wli 1 asetaatti 4,15 g 2-(2-naftyyli)-5-okso-6-ftalimidoperhydro-1,4-tiatsepiinia, 15 [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], käsiteltiin t- butyylibromoasetaatilla esimerkissä 36(f) kuvatulla tavalla saaden 3,35 g otsikkoyhdistettä kiteisenä kiintoaineena, joka suli 208-209,5°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppra: 20 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 2,9-4,85 [7H, multipletti, N-CHa-Cii(naftyyli)-S-CHa, N-CHa-CO]; 5,72 (1H, duplettien dupletti, J-2 & 10 Hz, N-CH-CO); 7,3-8,0 (11H, multipletti, naftyyliprotoneja, 25 ftaloyyliprotoneja).
39(g) t-Butwli-α-i6-amino-2- (2-naftwli) -5-oksoperhvdro-l .4-^4?tfiepin-4-will asetaatti .·.·. 30 3,25 g t-butyyli-q- [2-(2-naftyyli)-5-okso-6-ftalimidoperhydro-1,4-tiat- sepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu vaiheessa (f) edellä kuvatulla . tavalla], alistettiin deftaloylisointiin metyylihydratsiinilla esimer kissä 36(g) kuvatulla tavalla saaden 2,6 g otsikkoyhdistettä amorfisena jauheena.
35 88 87204
Ydlnmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,46 (9H, singlettl, t-butyyli); 2,26 (2H, singletti, NH2); 2,45-4,75 (8H, multipletti, tiatsepiinirenkaan protoneja, 5 -N-CH2-CO); 7,2-7,9 (11H, multipletti, naftyyliprotoneja, ftaloyyliprotoneja).
39(h) t - Butwl i - a - f 6 - (1 - e toks ikarbonwl 1 - 3 - f enwl jpr op wliamino) -10 2- (2-naftwli) -5-oksoperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wlil asetaatti (Yhdiste No, 164) 0,85 g t-butyyli-a-[6-amino-2-(2-naftyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatse-pin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu edellä vaiheessa (g) kuvatulla 15 tavalla], alistettiin g-alkylointiin 1,08 g:lla etyyli-2-bromo-4-fe-nyylibutyraattia esimerkissä 36(h) kuvatulla tavalla. Reaktiotuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:30 olevaa seosta sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, 20 johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
Isomeeri A eluoitiin ensin: öljymäinen aine saannolla 0,47 g.
Ydlnmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: : 25 1,25 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); ·...· 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); ·.* - 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCHjjQk); 2,4-4,6 (12H, multipletti, PhCHzCH^CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 30 4,14 (2H, kvartetti, J-7,5Hz, ΟΟ^&Ο^); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,1-7,9 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
Isomeeri B eluoitiin seuraavaksi: öljymäinen aine saannolla 0,50 g.
35 89 87204
Ydinmagneettiresonanssispektrl (CDC13) S ppm: 1,27 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3>; 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCHjjCHa); 5 2,5-4,6 (12H, PhCH^H2-CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO); 4,16 (2H, kvartetti, J-7,5Hz, CO^CHa); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.1- 7,9 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
10
Esimerkki 40 o;- f 6 - (1-Etoksikarbonvyli- 3-fenwlipropwllamlno)-2-(2 -naftwli) - 5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-willetikkahappo 15 (Yhdiste No. 139 0,47 g t-butyy1i-a-[6-(l-etoksikarbonyy1i-3-fenyy1ipropyy1iamino)-2-(2-naftyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B, [valmistettu esimerkissä 39(h) kuvatulla tavalla], alistettiin de-t-20 butylointiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 37 kuvatulla tavalla saaden 0,42 g otsikkoyhdistettä kiteisenä jauheena, joka pehmeni 115°C:sta alkaen ja suli 175-180°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektrl [(CD3)2SO] S ppm: 25 1,30 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 2,0-2,35 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 2,55-5,2 (13H, multipletti, PhCi^C^-CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, COjCHaCHa); 30 7,33 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.2- 8,1 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
35 87204 90
Esimerkki 41 α - f 6 - (I - Karboks 1 - 3 - fenwl ipropwl iamlno )-2-(2- naf twl D-5-oksoperhydro-1.4-tlatsepin-4-wli1etikkahappo 5 (Yhdiste No. 138) 200 mg a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-naftyyli)- 5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappoa, [valmistettu esimerkissä 40 kuvatulla tavalla], hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesili-10 uoksella esimerkissä 38 kuvatulla tavalla saaden 133 mg otsikkoyhdis-tettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO) 6 ppm: 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCH-jCjij); 15 2,5-4,8 (11H, multipletti, PhCHaCHj-CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,2-8,1 (7H, multipletti, naftyyliprotoneja).
20 Esimerkki 42 t-Butvvll-g- i6-(l-etoksikarbonwli1-3-fenwlipropwliamino)- 5-okso-2-(3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-vvlilasetaatti (Yhdiste No. 120): FI-851433 25 42(a) 2-t-Butoksikarbonwliamlno-l- (3-tienwli)etanoli
Epäpuhdasta 2-amino-l-(3-tienyyli)etanolia (joka oli saatu pelkistämällä 28 g 3-tiofeenikarboksaldehydrisyanohydriiniä litiumalumiinihyd-30 ridillä) sekoitettiin 30 ml:aan trietyyliamiinia ja 44 gtaan di-t-bu-tyylipyrokarbonaattia 200 ml:ssa metanolia 1,5 tunnin ajan huoneenläm-pötilassa. Reaktioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros .·.· erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa- ··. 35 tiliä ja liuotin tislattiin pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskro- matografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuh- 9i 87204 teessä 1:4 olevaa seosta eluenttina saaden saaliiksi 13,2 g otsikkoyh-distettä kiteinä, jotka sulivat 103-105°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 5 1.42 (9H, singletti, t-butyyli); 2,9-3,7 (3H, multipletti, -CH2-, OH); 4,83 (1H, triplettien dupletti, J-4&8Hz, -Cg-OH); 5,0 (1H, leveä, NH); 6,95-7,32 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
10 42(b) 2-t-Butoksikarbonvyliam-tno-1 -kloro-1-(3-tienwli)etaani
Liuokseen, jossa oli 12,2 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-1-(3-tienyyli)-etanolia, [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu], 100 15 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia lisättiin liuos, jossa oli 10,4 g fosforihappopentakloridia 200 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia 0-5°C:ssa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin 4N natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Metyleenikloridikerros erotettiin, pestiin 20 suurella vesimäärällä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskroma-tografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja sykloheksäänin tilavuussuhteessa 1:4 olevaa seosta eluenttina saaden saaliiksi 7,3 g otsikkoyhdistettä, joka suli 63-65°C:ssa.
25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: :J · 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 3,43-3,81 (2H, multipletti, -CH2-); 4,7-5,3 (2H, multipletti, -CH-C1, NH); 30 7,0-7,5 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
42(c) S - f 2-t-Butoksikarbonvvliamino-1- (3-tienvvlDetvvlil - N-ftalovvUkvsteilnin bentshydryvUesteri 35 Liuokseen, jossa oli 10 g i-kysteiini p-tolueenisulfonaattia ja 7,5 g ä-etoksikarbonyyliftalimidiä 68 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin 92 87204 6,2 g natriumbikarbonaattia typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 90-100°C:ssa 3,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja valutettiin etyyliasetaattiin ja kaliumvetysulfaattiin sen hapottami-seksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuok-5 sella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 7,4 g difenyylidiatsometaania typpiatmosfäärissä ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin 60 ml:aan dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisättiin 8,0 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-l-kloro-l-(3-tienyyli)etaa-10 nia, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu] ja 8,6 g natriumkarbonaattia typpivirrassa ja reaktioseosta sekoitettiin 70°C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos valutettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin 15 pois. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:4 olevaa seosta elu-enttina saaden saaliiksi 10,9 g otsikkoyhdistetta amorfisena kiintoaineena.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,36 (9H, singletti, t-butyyli); 3,1-3,6 (4H, multipletti, CH2S, S-CH2-N); 4,12 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, S-CH-tienyyli); :Λ: 4,5-5,05 (2H, multipletti, NH, N-CH-CO) ; 25 6,76 (1H, singletti, CHPh2); 6,85-7,3 (13H, multipletti, (31(0^)2, tiofeenirenkaan protoneja); 7,4-7,85 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
30 42(d) S- fAmino-1- (3-tlenwliletwlil -N-ftalowlikvsteilni
Liuokseen, jossa oli 10,9 g S*[2-t-butoksikarbonyyliamino-1-(3-tienyy-ll)etyyli]-β-ftaloyylikysteiinln bentshydryyliesteriä, [valmistettu kuten vaihessa (c) edellä on kuvattu], 40 ml:ssa anisolia lisättiin 50 35 ml trifluoroetikkahappoa ja reaktioseoksen annettiin seisoa 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännökseen lisät- 93 87204 tiin 40 ml etyyliasetaattia, 30 ml vettä ja 2,4 g natriumbikarbonaattia sekoittaen ja reaktioseos säädettiin pH-arvoon 5,8 3N suolahapon avulla. Reaktioseosta sekoitettiin, jäillä jäähdyttäen, ja otsikkoyhdisteen saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin asetonin ja dietyylieette-5 rin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella saaden saaliiksi 5,9 g otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 165°C:ssa.
42(e) 5-Okso-6-fta1amido-2-(3-tienvyli)perhvdro-1.4-tiatseplini 10 Liuokseen, jossa oli 5,8 g S-[2-amino-l-(3-tienyyli)etyyli]-N-ftalo-yylikysteiiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (d) on kuvattu], 100 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin 7,7 g difenyylifosforyyliatsidia ja 3,1 ml N-metwlimorfollinia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten reaktioseokseen lisättiin 200 ml vettä ja 500 ml 15 etyyliasetaattia sekoittaen saaden haluttua yhdistettä kiintoaineena saannolla 2,7 g. Lisäksi suodoksen orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin saaden lisää otsikkoyhdistettä. Tämä yhdiste kerättiin suodattamalla käyttäen pientä etyyliasetaatti- ja dietyylieetterimäärää saaden saaliiksi 1,4 g. Kokonaissaanto oli 4,1 g yhdistettä, joka suli 20 274°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO)] δ ppm: 2,95-4,35 [5H, multipletti, Cik-S-CHCtienyylDCHa-N]; 5,31 (1H, duplettien dupletti, J-4,5&8Hz, N-CH-CO); 25 7,05-7,15 (1H, multipletti, protoni tiofeenirenkaan 4-asemassa); 7,4-7,5 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan 2- ja 5-asemissa); 7,82 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja); 8,02 (1H, leveä, NH).
30 42(f) t-Butwli-α- f 5-okso-6-ftalimido-2 - (3-tienwli)perhydro- 1.4- tiatsepin-4-wlilasetaatti
Suspensioon, jossa oli 4,1 g 5-okso-6-ftalimido-2-(3-tienyyli)perhydro-35 1,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaihessa (e) edellä on kuvattu], 60 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin tipoittain 2,2 g t-butyylibro- 94 B7204 moasetaattia, ja sen jälkeen 593 mg natriumhydridin 55 p-% suspensiota öljyssä 0 - -5°C:ssa typpivlrran alaisena. Reaktloseosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia ja sitten se valutettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivat-5 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois. Puolikiinteä jäännös kerättiin suodattamalla käyttäen etyyliasetaattia ja di-isopropyylieetteriä saaden saaliiksi 3,7 g otsikkoyhdistettä, joka suli 157-160°C:ssa (hajoten).
10 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 6 ppm: 1,46 (9H, s, t-butyyli); 2,8-4,6 (7H, multipletti, CÖ2-S-CH(tienyyli)-Ο&Ν, N-CH2-C0]; 5,60 (1H, duplettien dupletti, J-3&8Hz, N-CH-CO); 15 7,05-7,42 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,7-7,85 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
42(g) t-Butwll-q-F6-amino-5-okso-2-(3-tienwli)perhvdro- 1.4-tiatsepin-4-wlilasetaatti 20
Liuokseen, jossa oli 3,6 g t-butyyli-o-[5-okso-6-ftalimido-2-(3-tie-nyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], 40 ml:ssa metyleenikloridia ja 10 ml:ssa metanolia lisättiin 1,8 ml metyylihydratsiinia ja reaktioseoksen 25 annettiin seistä 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos • väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännökseen lisättiin mety leenikloridia samalla sekoittaen. Tuloksena oleva saostuma suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin. Jäännös pantiin silikageelipylväskromato-grafiaan käyttäen metanolin, sykloheksaanin ja etyyliasetaatin tila-30 vuussuhteessa 1:4:5 olevaa seosta eluenttina saaden saaliiksi 2,33 g otsikkoyhdistettä kiintoaineena, joka suli 115-117°C:ssa.
.· -. 35 95 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,48 (9H, singletti, t-butyyli); 2,10 (2H, levefi singletti, NH2); 2,4-4,6 (8H, multipletti, tiatsepiinirenkaan protoneja, 5 -N-CH2CO) ; 6.9- 7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
42(h) t-Butyyli-α-f6-(l-etokslkarbonyvli-3-fenwlipropwllamino)-5-okso-2-(3-tlenwll)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-yYllla_setaatti 10 (Yhdiste No. 120~>
Liuokseen, jossa oli 0,47 g t-butyyli-q-[6-amino-5-okso-2-(3-tienyy-li)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], ja 0,8 g etyyli-2-bromo-4-fenyylibuty-15 raattia 7 mlrssa dimetyyliformamidia lisättiin 1,0 g natriumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettin 70°C:ssa 18 tuntia ja sitten se liuotettiin etyyliasetaatin ja natriumkloridin vesiliuokseen. Etyyliasetaatti-kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös pantiin sili-20 kageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeniklo-ridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta saaden kaksi isomeeriä, A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt). Ensin eluoitu isomeeri A oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 0,27 g.
25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,23 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCHaCHa) ; 30 2,3-4,6 (14H, multipletti, PhCH2CH2CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N - (¾ -CO, C02CH2CH3); 6.9- 7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,19 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
.. 35 96 87204
Toiseksi eluoitu isomeeri B oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 0,30 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 5 1,25 (3H, tripletti, J-7,5Hz, COjCH^ik) ; 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.8- 2,2 (2H, multipletti, PhCHjCHa); 2,5-4,55 (14H, multipletti, PhCi^CHjCH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, 10 N-Cfla-CO, CO2CH2CH3); 6.9- 7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,19 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 43 15 a - f 6 - (1 - Etoks ikarbonwl 1 - 3 - f envy 1 ipropvvl lamino)- 5 -okso- 2 -(3-tlenyvli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-vvli1etikkahappo (Yhdiste No. 83): 851433 20 300 mg t-butyyli-α-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5- okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyliJasetaattia, [valmis-tettu kuten esimerkissä 42(h) on kuvattu], liuotettiin 1,8 ml:aan ani-solia ja 2 ml:aan trifluoroetikkahappoa. Reaktioseoksen annettiin sit-ten seisoa 3 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se väkevöitiin 25 haihduttamalla alipaineessa. Lisättiin di-isopropyylieetteriä sekoitta-: en, ja tuloksena oleva jauhemainen liukenematon aine kerättiin suodat- tamalla saaden saaliiksi 258 mg jauhetta.
.·. ; Tämän jauheen 4 ml:ssa vettä olevaan suspensioon lisättiin 0,3 g nat- 30 riumbikarbonaattia ja 10 ml etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten sen pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 3N suola-..Γ:* happoa. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyy- * liasetaatilla. Tuloksena olevat etyyliasetaattiliuokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin 35 pois saaden otsikkoyhdistettä kiteisenä jauheena. Tämä jauhe kerättiin suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterin ja sykloheksaanin seok- ,7 87204 sella saaden sälliksi 205 mg otsikkoyhdistettä, joka pehmeni noin 140°C:ssa ja suli 165°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 5 1,26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1,9-2,5 (2H, multipletti, PhCHaCl^); 2,5-4,7 (13H, multipletti, PhC&CHaCH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, C02CH2CH3CH) ; 10 6,75-7,3 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,19 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 44 15 a - f 6-(1-Karboks i- 3- fenvvliproowli amino) - 5 -okso-2- f 3-1 ienvvli)-oerhydro-l.4-tiatsepin-4-Yvli1etikkahappo fYhdiste No. 82): FI-851433 150 mg a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-20 tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappoa (valmistettu kuten esimerkissä 43 on kuvattu) sekoitettiin 2 ml:aan natriumhydroksidin IN vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Reaktioseoksen pH säädettiin sitten arvoon 2,0 IN suolahapolla ja tuloksena oleva kiintoai-ne, joka oli otsikkoyhdistettä, kerättiin suodattamalla ja pestiin ·... 25 pienellä määrällä vettä ja di-isopropyylieetteriä saaden saaliiksi ... 120 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] 6 ppm: : 1,7-2,1 (2H, multipletti, PhCHaCHa); 30 2,5-4,6 (11H, multipletti, PhCH2CH2CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0); 7,1-7,65 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
35 98 8 7204
Esimerkki 45 t - Butwli -a-f 6-(1 -butoks ikarbonwli - 3 - f enwl jpropwl iamino )^ 5-okso-2 - (3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wlilasetaatti 5 (Yhdiste No. 197): FI-851433 0,66 g t-butyyli-α-[6-amino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatse-pln-4-yyli]asetaattia, [syntetisoitu kuten esimerkissä 42(g) on kuvattu] , H-alkyloitiin käyttäen 0,86 g butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia 10 samalla menettelyllä kuin esimerkissä 42(h) on kuvattu. Reaktiotuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevaa seosta saaden kaksi isomeeriä, A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyy-liryhmä on kiinnittynyt).
15
Ensin eluoitu isomeeri A oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 140 mg.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 20 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,1-2,3 (7H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2, NH], 2,3-4,5 [13H, multipletti, PhCHaC^-CH-N, 25 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3]; 6,85-7,3 (8H, multipletti, fenyyliprotoneja, tiofeenirenkaan protoneja). 1 35
Toisena eluoitu isomeeri B oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 140 mg.
„ 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 0,8-1,1 (3H, multipletti, n-butyylln CH3); 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.1- 2,3 [7H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3, 5 PhCH2CH2, NH], 2,4-4,5 [13H, multipletti, PhCH2CH2-Cfl-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, C02CH2(CH2)2CH3]; 6,85-7,5 (8H, multipletti, fenyyliprotoneja, 10 tiofeenirenkaan protoneja).
Esimerkki 46 a - f 6 - (1 - Butoks ikarbonvvl 1 - 3 - fenwl ioropwl lamino ) - 5 - okso - 2 -15 (3-tlenvyli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli letikkahappo (Yhdiste No. 84): FI-851433 130 mg t-butyyli-a-{6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(3-tienyyliJperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B 20 (valmistettu kuten esimerkissä 45 edellä on kuvattu) käsiteltiin trif-luoroetikkahapolla esimerkissä 43 kuvatulla menettelytavalla t-butyyli-ryhmän poistamiseksi saaden otsikkoyhdistettä kiteisenä jauheena, joka | suli 156°C:ssa ja saanto oli 70 mg.
25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: ' 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1.1- 1,9 [4H, multipletti, C02CH2(01^)0¾]; 2,0-2,6 (2H, multipletti, PhCfyCHj); ;·- 2,6-4,9 [13H, multipletti, FhCJbCHaCH-N, 30 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, C02ca2(CH2)2CH3]; 6,75-7,3 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,21 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
35 xoo 87204
Esimerkki 47 t-Butwli-α- f 6 - f 1 -bentswl ioksikarbonwl 1 -3 - f enwl jpropwliamino)-5-okso-2- (3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-yvlilasetaatti 5 (Yhdiste No. 209): FI-851433 0,3 g t-butyyli-a-[6-amino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [syntetisoitu kuten esimerkissä 42(g) on kuvattu], fi-alkyloitiin käyttäen 0,6 g bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia 10 samalla menettelyllä kuin esimerkissä 42(h) on kuvattu. Reaktiotuote kromatografioitiin sitten silikageelipylväässä, jota eluoitiin etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevalla seoksella saaden kaksi isomeeriä, A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
15
Ensin eluoitu isomeeri A oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 0,10 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 20 1,46 (9H, singlettl, t-butyyli); 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhC^Cl^); 2,3-4,6 (12H, multipletti, PhC&Cl^CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO); 5,06 (2H, AB kvartetti, AS - 0,21 ppm, J-13Hz, C^Ph); 25 6,8-7,3 (3H,multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,10, 7,26 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
Toiseksi eluoitu isomeeri B oli öljymäinen yhdiste, jonka saanto oli 30 0,21 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCH2CH2); 35 2,4-4,5 (12H, multipletti, PhCH2CH2CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO); ιοί 87204 5,08 (2H, singletti, C^Pti); 6.8- 7,3 (3H, multlpletti, tiofeenlrenkaan protoneja); 7,10, 7,27 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
5
Esimerkki 48 q- f 6- (l-Bentswliokslkarbonwli-3-fenwlipropvvlianiino) -5-okso-2-(3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-winetikkahappo 10 (Yhdiste No. 86): FI-851433 180 mg t-butyyli-a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami-no)-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B käsiteltiin trifluoroetikkahapolla esimerkissä 43 kuvatulla 15 menettelyllä t-butyyliryhmän poistamiseksi saaden 140 mg otsikkoyhdis-tettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) 6 ppm: 1.9- 2,45 (2H, multlpletti, PhCHzCHa); 20 2,5-4,7 (UH, multlpletti, PhCH?CH-,CH-N.
tiatsepilnirenkaan protoneja, N-CH2-C0) ; 5,16 (2H, singletti, CflaPh); 6,7-7,3 (3H, multlpletti, tiofeenlrenkaan protoneja); 7,13, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, '...· 25 2 fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 49 t-Butwli-q- r6-(l-etoksikarbonwll-3-fenwlipropwll«niinn'> -5-okso-2- (2-30 tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wll1asetaatti (Yhdiste No. 119): FI-851433 49(a) 2-1-Butoksikarbonvvliamino-1-(2-1ienvvl1)etano11 35 Epäpuhdasta 2-nmino-1 -(2-tienyyli)otanoliu (saatu pelkistämällä 62 g 2-tiofeenikarboksaldehydisyanohydriinlä litiumalumiinihydridillä) t-bu- 102 87204 toksikarbonyloitiin esimerkissä 42(a) kuvatulla menettelyllä ja saatiin 45 g otsikkoyhdistettä kiteisenä kiintoaineena, joka suli 101-102°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 5 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 3,0-3,6 (3H, multipletti, -CH2, OH); 5,00 (1H, duplettien dupletti, J-4&7,5Hz, CH-CH); 4,8-5,2 (1H, leveä tripletti, NH); 6,94 (2H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan 10 3- ja 4-asemissa); 7,18 (1H, multipletti, protoneja tiofeenirenkaan 5-asemassa).
49(b) 2-t-Butoksikarbonwllamino-1 -kloro-1-(2-1ienvvli)etaani 15
Seuraamalla esimerkissä 42(b) kuvattua menettelytapaa 15 g 2-t-butoksi-karbonyyliamino-1-(2-tienyyli)etanolia kloorattiin käyttäen fosfori-pentakloridia saaden 13,6 g otsikkotuotetta kiteinä, jotka sulivat 40-43°C:ssa. Tätä ainetta käytettiin seuraavaan vaiheeseen ilman puhdis-20 tusta, koska silikageelipylväskromatografia hajoitti sitä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); .·.· 3,5-3,8 (2H, multipletti, -CHZ-); 25 4,90 (1H, leveä multipletti, NH); 5,21 (1H, duplettien dupletti, J-6&7Hz, -CH-C1); 6,75-7,3 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
49(c) S- f 2-t-Butoksikarbonyvliamino-l- (2-tienwll)etwli1 -N-30 ftalowlikvsteeinin bentshvdrwliesteri
Seuraten esimerkissä 42(c) kuvattua menettelytapaa N-ftaloyyli-L-kyste-iinin bentshydryyliesteriä (valmistettu 10 mg:sta L-kvsteiini p-tolu-eenisulfonaattla, 7,5 g:sta fi-etoksikarbonyyliftalimidiä, 6,2 g:sta 35 natriumbikarbonaattia ja 7,4 g:sta difenyylidiatsometaania) ja 10 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-1-kloro-1-(2-tienyyli)etaania, [valmistettu 103 87204 kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu], liuotettiin 60 ml:aan dimetyy-liformamidia. Liuokseen lisättiin 8,6 g natriumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia typpivirran alla. Reaktioseoksen käsittely suoritettiin sitten samalla tavalla kuin esimerkissä 42(c) on kuvattu 5 saaden otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 7,3 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,38 (9H, singletti, t-butyyli); 3,0-3,7 (4H, multipletti, CHaS, C-CHa-N); 10 4,31 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, S-CH-tienyyli); 4,75 (1H, leveä multipletti, NH); 4,92 (1H, duplettien dupletti, J-6,5&7,5Hz, N-CH-CO); 6,7-7,3 [14H, multipletti, CH(C6H5)2, tiofeenirenkaan protoneja]; 15 7,5-7,85 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
49(d) S- f 2-Amino-l- (2-tienwli)etwli1 -N-ftalovvlikvsteiini
Seuraten esimerkissä 42(d) kuvattua menettelytapaa 9,3 g S-[2-t-butok-20 sikarbonyyliamino-1-(2-tienyyli)etyyli]-fi-ftaloyylikysteiinin bents-hydryyliesteriä, [valmistettu kuten vaiheessa (c) edellä on kuvattu], tehtiin suojattomaksi käyttäen trifluoroetikkahappoa saaden 1,7 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena jauheena.
25 49(e) 5-Okso-6-ftalimido-2-(2-tienvvll)perhvdro 1.4-tiatsepiini : ’ · Seuraten esimerkissä 42(e) kuvattua menettelytapaa 1,7 g S-[2-amino-l- (2-tienyyli)etyyli]-fi-ftaloyylikysteiiniä, [valmistettu kuten vaiheessa .·. : (d) edellä on kuvattu], syklisoitiin kondensaatiolla käyttäen 1,75 ml 30 difenyylifosforyyliatsidia saaden 1,15 g otsikkoyhdistettä, joka suli 183-184°C:ssa.
35 104 8 7 2 0 4
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 5 ppm: 2.95- 3,95 (4H, multipletti, CH^S, N-Clfe-C); 4.46 (1H, duplettien dupletti, J-4&8Hz, S-CH-tienyyli); 5 5,33 (1H, duplettien dupletti, J- 5&8Hz, N-CH-CO); 6,9-7,5 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,87 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja); 8,12 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, NH).
10 49(f) t-Butwl1-a- f 5-okso-6-ftaiimido-2-(2-1ienvvli)oerhvdro- 1.4- tiatsepin-4-wlilasetaatti
Seuraten esimerkissä 42(f) kuvattua menettelytapaa 1,6 g 5-okso-6-fta-limido-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten 15 vaiheessa (e) edellä on kuvattu], käsiteltiin t-butyylibromoasetaatilla saaden 1,15 g otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 183-184°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1.47 (9H, singletti, t-butyyli); 20 2,9-4,9 [7H, multipletti, N-CHj-CHitienyyli)-S-CH^, N-CHz-CO]; 5,67 (1H, duplettien dupletti, J-3&10Hz, N-CH-CO); 6.95- 7,35 (3H, multipleti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,65-8,0 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
25 49(g) t-Butwli-α- f 6-amlno-5-okso-2-(2-tienwli)perhvdro- 1.4- tiatsepin-4-wit 1 asetaatti
Seuraten esimerkissä 42(g) kuvattua menettelytapaa 1,1 g t-butyyli-a-30 [5-okso-6-ftalimido-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4 yyli]ase- taattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], deftalo-ylisoitiin metyylihydratsiinilla saaden 0,52 g otsikkoyhdistettä kiteisenä jauheena, jonka sulamispiste oli 84-86,5°C.
·. 35 us 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1.47 (9H, singletti, t-butyyli); 2,29 (2H, leveä singletti, NH2) ; 2.6- 4,7 (8H, multipletti, tiatsepiinirengasprotoneja, 5 -N-CH2-CO); 6,75-7,2 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
49(h) t-Butvvli-af e-d-etokslkarbonyvli-S-fenvylipropyyliamino)- 5-okso-2- ( 2-tienwli')perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti 10 (Yhdiste No. 119)
Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,40 g t-butyyli-a-[6-amino-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], N-alkyloitiin 15 käyttäen 0,64 g etyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluoiden etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevalla seoksella kahden isomeerin A ja B erottamiseksi (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
20
Alussa eluoidusta jakeesta saatiin 0,21 g isomeeriä A öljymäisenä aineena .
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 25 1,24 (3H, tripletti, J-7,5Hz, 000¾¾); 1.48 (9H, singletti, t-butyyli); 1.7- 2,3 (2H, multipletti, PhCH^lk); 2,4-4,8 (14H, multipletti, PhCHjCH-CH-NB, tiatsepiinirenkaan protoneja, 30 N-CH2-C0, COaCHjiCHa); 6,85-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Seuraavaksi eluoidusta jakeesta saatiin 0,30 g isomeeriä B öljymäisenä 35 aineena.
106 8 7204
Ydinmagneettiresonansslspektri (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, COCHaCHg); 1,48 (9H, singletti, t-butyyli); 1,8-2,25 (2H, multipletti, PhCH^ik) ; 5 2,55-4,8 (12H, multipletti, PhCHzCHz-CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO); 4,15 (2H, kvartetti, J-7,5Hz, COjC^CHa); 6,85-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
10
Esimerkki 50 a - [ 6 - (1 - Etoks lkarbonwl i - 3 - f enwl ipropwllamino )-5- okso - 2 -(2 - tienwli)perhvdro-1.4 - tiatsepin-4-wli 1 etikkahappo 15 (Yhdiste No. 78^: FI-851433
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 0,3 g t-butyyli-a-[6-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(2-tienyyli)per-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B, [saatu esimerkissä 20 49(h) kuvatulla tavalla], de-t-butyroitiin käyttäen trifluoroetikka- happoa saaden haluttua tuotetta kiteisenä jauheena saannolla 83 mg. Tuote pehmeni noin 135°C:ssa ja suli 168°C:ssa.
Ydinmagneettiresonansslspektri [(CD3)2S0] S ppm: 25 1,26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1,9 -2,3 (2H, multipletti, PhCH^i^); 2,5-5,1 (13H, multipletti, PhCH^CHa-CHN, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0, C02CH2CH3); 30 7,0-7,6 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
35 107 87204
Esimerkki 51 α - ί 6 - α - Karboks i - 3 - f envvl luropvyI iamino) - 5 - okso -2-(2-1ienvvl i) -_ perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wliletikkahappo (Yhdiste No. 77); FI-851433 5
Seuraten esimerkissä 44 kuvattua menettelytapaa 70 mg g-[6-(1-etoksi-karbonyy 1 i - 3 - f enyy 1 ipropyy 1 iamino ) - 5 - okso - 2 - ( 2 - tienyyli ) perhydro - 1 , 4 -tiatsepin-4-yyli]etikkahappoa (valmistettu kuten esimerkissä 50 edellä on kuvattu) hydrolysoitiin natriumhydroksidillä saaden 52 mg otsikko-10 yhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2S0] 6 ppm: 1,7-2,05 (2H, multipletti, PhCH^) ; 2,5-4,8 (11H, multipletti, PhCH2CH2CH-N, 15 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0); 7,0-7,55 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,28 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
Esimerkki 52 20 t-Butwli-o- Γ6- g-butoksikarbonwli-3-fenwlipropvyliamino) - 5-okso-2- (2-tienwli)perhvdro-l .4-tiatsepin-4-wlilasetaatti (Yhdiste No. 196): FI-851433 25 Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,40 g t-butyyli-o-[6-amino-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 49(g) on kuvattu], N-alkyloitiin käyttäen 0,52 g butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluoiden etyyliasetaatin ja . 30 metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevalla seoksella sen erotta miseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliato-— miin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
Alussa eloidusta jakeesta saatiin 125 mg isomeeriä A öljymäisenä ainee-• ·. 35 na.
108 8 7 2 Ο 4
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1.46 (9H, slngletti, t-butyyli); 1.1- 2,3 [6H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3, 5 PhCfyCHa]; 2,3-4,7 [14H, multipletti, PhCHzCHaCH-NH, tiatsepiin!renkaan protoneja, N-CH2C0, C02CH2(CH2)CH3]; 6.85- 7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 10 7,18 (5H, multipletti, fenyyliprotoneja).
Myöhemmin eluoidusta jakeesta saatiin 120 mg isomeeriä B öljymäisenä aineena.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 8 ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1.47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.1- 2,3 [6H, multipletti, C02CH2(CH2)CH3,
PhCH2CH2]; 20 2,3-4,8 [14H, multipletti, PhCikCHaCH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2CO, C02CH2(CH2)2CH3] ; 6.85- 7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,18 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
" : 25
Esimerkki 53 a- f6-(l-Butoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino)-5-okso-2-(2-tienwli3Derhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1etikkahaDPO 30 (Yhdiste No. 79): FI-851433
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 120 mg t-butyyli-α-[δ-ζ 1 - butoks ikarbonyy 1 i - 3 - f enyy lipropyy 1 iamino ) - 5 - okso - 2 - ( 2 - t ienyy 1 i ) per -hydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 52 35 on kuvattu) de-t-butyloitiin käyttäen trifluoroetikkahappoa saaden 75 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
109 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) 6 ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,1-1,9 [4H, multipletti, C02CH2(CH2>2CH3J ; 1,9-2,5 (2H, multipletti, PhCH2CiJ2); 5 2,5-4,9 [13H, multipletti, PhCHaCHzCH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2C0, CO^H^CH^CHs]; 6,8-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,20 (5H, singletti, fenyyliprotoneja).
10
Esimerkki 54 t-Butvvli-a- Γ6 - (l-bentswlioksikarbonwll-S-fenwlipropwliamino) -5-okso-2-f2-tienyyli)perhvdro-1.4-tiatseoln-4-wlilasetaatti 15 (Yhdiste No. 210>: FI-851433
Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,4 g t-butyyli-a-[6-amino- 5-okso-2 -(2 -tienyyli)perhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 49(g) on kuvattu], N-alkyloitiin käyttä-20 en 0,80 g bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluoiden etyyliasetaatin ja metyyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevalla seoksella sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiili-atomiin, johon fenetyylirengas on kiinnittynyt).
... 25
Alussa eluoidusta jakeesta saatiin 0,15 g isomeeriä A öljymäisena ai-neenä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: . . 30 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCH2CH2>; 2,3-4,6 (12H, multipletti, PhC&CHaCH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO); 35 5,05 (2H, AB kvartetti, AS - 0,21 ppm, J-13Hz, CHaPh); no 87204 6.8- 7,35 (3H, multipletti, tiofeenlrenkaan protoneja); 7.10, 7,25 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
5 Seuraavaksi eluoidusta jakeesta saatiin 0,20 g isomeeriä B öljymäisenä aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 10 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCHjCHa); 2,35-4,55 (12H, multipletti, PhCHaCHjCH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 5,06 (2H, singletti, Cl^Ph); 15 6,8-7,3 (3H, multipletti, tiofeenlrenkaan protoneja); 7.10, 7,26 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
Esimerkki 55 20 a- f 6 - (1 - Bentswlioks ikarbonwli - 3 - fenwlipropwllamlno )-5-okso-2 - (2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wliletikkahappo (Yhdiste No. 811: FI-851433 25 Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 180 mg t-butyyli-a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-5-okso-2-(2-tienyy-li)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B (valmistettu kuten esimerkissä 54 on kuvattu) de-t-butyloitiin käyttäen trifluoro-etikkahappoa saaden 135 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
30
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1.9- 2,4 (2H, multipletti, PhCHzCHz); 2,45-4,7 (11H, multipletti, PhCH2CH2CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); - \ 35 5,15 (2H, singletti, Q^Ph); 87204 ui 6,85-7,35 (3H, multipletti, tiofeenlrenkaan protoneja); 7,13, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja).
5 Esimerkki 56 t-Butwli-a- f 6- (l-etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) -2-( 2 -furvvli)-5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1asetaatti (Yhdiste No. 211): FI-851433 10 56(a) 2-t-ButoksikarbonwHflTnino-l- (2-furvvli')etanoli
Seuraten esimerkissä 42(a) kuvattua menettelytapaa epäpuhdasta 2-amino-1-(2-furyyli)etanolia (saatu pelkistämällä 63 g furfuraalisyano-15 hydriiniä litiumalumiinihydridillä) t-butoksikarbonyloitiin saaden 36,7 g otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 89-90°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 20 3,3-3,65 (3H, multipletti, -CH2-, OH); 4,74 (1H, triplettien dupletti, J-5&6,5Hz, -CH-OH); 5,07 (1H, leveä tripletti, J-5Hz, NH); 6,28 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 25 7,33 (1H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 5-asemassa).
56(b) 2-1-Butoksikarbonwliamlno- l-kloro-l-(2 -furwli)etaani
Seuraten esimerkissä 42(b) kuvattua menettelytapaa 14 g 2-t-butoksi-30 karbonyyliamino-1-(2-furyyli)etanolia, [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu], käsiteltiin fosforipentakloridilla saaden 15 6 otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 75-77°C:ssa. Tätä ainetta käytettiin seuraavaan vaiheeseen ilman puhdistusta, koska se hajosi sili-kageelipylväskromatografiän vaikutuksesta.
35 112 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,43 (9H, singletti, t-butyyli); 3.55- 3,85 (2H, multipletti, -CH2-); 5,00 (1H, leveä, NH); 5 5,05 (1H, duplettien dupletti, J-5,5&6,5Hz, -CH-C1), 6,33 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,39 (1H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 5-asemassa).
10 56(c) S - r2-t-Butoksikarbonwliamino-l-(2-furvvli)etvvli1 - N-ftalovvllkvsteiinin bentshvdrvyliesteri
Seuraten esimerkissä 42(c) kuvattua menettelytapaa N-ftaloyyli-i-kyste-iinin bentshydryyliesteriä (valmistettu 15 g:sta L-kvsteiini p-tolu-15 eenisulfonaattia, 11,3 g:sta N-etoksikarbonyyliftalimidiä, 9,3 g:sta natriumbikarbonaattia ja 11 g:sta difenyylidiatsometaania) ja 15 g 2-t-butoksikarbonyyliamino-1-kloro-1-(2-furyyli)etaania, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu], liuotettiin 90 ml:aan dimetyyliforma-midia. Tähän liuokseen lisättiin 12,9 g natriumkarbonaattia ja seosta 20 sekoitettiin 16 tuntia 60°C:ssa typpivirran alla. Reaktioseoksen käsittely suoritettiin sitten samalla tavalla kuin esimerkissä 42(c) saaden otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena saannolla 7,6 g.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 25 1,39 (9H, singletti, t-butyyli); 3,2-3,7 (4H, multipletti, CH2S, C-CH2-N); 4,13 (1H, leveä tripletti, J-7,5Hz, -S-CH-furyyli); 4,7-5,1 (2H, multipletti, NH, N-CH-CO); 6,22 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan "30 3- ja 4-asemissa); 6,84 [1H, singletti, CH(C6H5)2]; 7,20, 7,27 [yhdessä 10H, kumpikin singletti, CHiCeHj)^; noin 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa); 7.55- 7,95 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
35 87204 113 56(d) 2- (2-Furwli') -5-okso-6-ftalimldoperhvdro-1.4- tlatsepllnl
Liuokseen, jossa oli 7,6 g S-[2-t-butoksikarbonyyliamino-l-(2-furyyli)-etyyli]-N-ftaloyylikysteiinin bentshydryyliesteriä, [valmistettu kuten 5 vaiheessa (c) edellä on kuvattu], 30 ml:ssa anisolia lisättiin 30 ml trifluoroetikkahappoa samalla jäähdyttäen jäillä. Reaktioseos muuttui välittömästi väriltään ruskeaksi ja sitten sitä sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos väkevöitiin sitten haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuokseen lisät-10 tiin 2 g natriumbikarbonaattia ja vettä ja seosta sekoitettiin. Vesipitoinen kerros (pH-arvossa 7) erotettiin ruskehtavasta etyyli-asetaattikerroksesta. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 5,5 lisäämällä 3N suolahappoa ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös, joka sisälsi S.-[2amino-l-(2-furyyli)etyyli]-N-ftaloyylikysteiiniä, suspensoitiin 60 15 ml:aan dimetyyliformamidia. Suspensioon lisättiin 2 ml N-metyylimorfo-liinia ja 5 g difenyylifosforyyliatsidia. Seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois halutun tuotteen eris-20 tämiseksi kiteisenä jauheena. Täten saatu tuote kerättiin suodattamalla käyttäen pientä määrää etyyliasetaattia ja dietyylieetteriä saaden ··· saannolla 1,18 g otsikkoyhdistettä, joka suli 235°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] { ppm: 25 3,26 (2H, leveä dupletti, J-6Hz, N-CH2-C); 3,5-4,35 (3H, multipletti, S-CH-furyyli, N-CH-CH2-S), 5.33 (1H, tripletti, J-6Hz, N-CH-CO); 6.33 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); - 30 7,50 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa); 7,78 (4H, singletti, ftaloyyliprotoneja).
35 114 87204 56(e) t-Butwl 1 -a- f 2- (2-furwli)-5-okso-6-ftalimidoperhvdro- 1.4- tlatsepin-4-will asetaattl
Seuraten esimerkissä 42(f) kuvattua menettelytapaa 1,15 g 2-(2-furyy-5 li)-5-okso-6-ftalimidoperhydro-l,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], käsiteltiin t-butyyli-bromoasetaa-tilla saaden 0,86 g otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 158-161°C:ssa.
10 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,44 (9H, singletti, t-butyyli); 2,9-4,6 [7H, multipletti, N-CHa-CH(furyyli)-S-CH2, N-CHa-CO]; 5,58 (1H, duplettien dupletti, J-4,5&8Hz, -N-CH-CO); 15 6,33 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,37 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa); 7,58-7,95 (4H, multipletti, ftaloyyliprotoneja).
20 56(f) t-Butwli-α- f6-amino-2-(2-furwli)-5-oksoperhydro-1.4- tiatsepin-4-wlilasetaatti ·:*·: Seuraten esimerkissä 42(g) kuvattua menettelytapaa 0,85 g t-butyyli-o- ; V; [2 -(2 - furyy1i)- 5 -okso-6-ftaiimidoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]ase taat- 25 tia, [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], deftaloyli-soitiin käsittelemällä metyylihydratsiinilla saaden epäpuhdasta tuotetta, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla. Jakeesta, joka oli eluoitu metanolin, sykloheksaanin ja etyyliasetaatin tilavuus-suhteessa 1:1:8 olevalla seoksella saatiin 0,45 g otsikkoyhdistettä 30 kiteinä, jotka sulivat 90-92°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,48 (9H, singletti, t-butyyli); 2,20 (2H, leveä singletti, NHZ); ' - 35 2,81 (2H, dupletti, J-6Hz, N-CHZ-C); 115 8 7204 3,56-4,50 (6H, multipletti, N-CH-CHa-S-CH-furyyli, N-CH2-CO); 6,18-6,35 (2H, multlpletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 5 7,35 (1H, multlpletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
56(g) t - Butwli -a - f 6 - (1 - e toks ikarbonvvli - 3 - f enwl ipronwl iamino ) - 2 -f 7-furwll·) -5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli1asetaattl (Yhdiste No. 211) 10
Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,40 g t-butyyli-a-[6-amino-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyll]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], fi-alkyloitiin käyttäen 0,68 g etyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva 15 tuote pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluoiden etyyliasetaatin ja metyleenikloridin tilavuussuhteessa 1:20 olevalla seoksella sen erottamiseksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyy1iryhmä on kiinnittynyt).
20 Alussa eluoidusta jakeesta saatiin 0,30 g isomeeriä A öljymäisenä aineena.
:' " Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1,22 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3) ; ·". 25 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,7-2,2 (2H, multlpletti, PhCHaClk); 2,4-4,5 (14H, multipletti, PhCi^CHaCH-NH-, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, COaClfeCHa); • ’ 30 6,05-6,3 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,13 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
- 35 Seuraavana eluoidusta jakeesta saatiin 0,30 g isomeeriä B öljymäisenä *·--* aineena.
116 87204
Ydinmagneettlresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 1.26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1.48 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,3 (2H, multipletti, PhCHaCäa); 5 2,5-4,5 (14H, mulktiplettl, PhCHaCHaCH-NH-, tlatseplinlrenkaan protoneja, N-CH2-C0, CO^HaCHa); 6,1-6,35 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 10 7,15 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7.27 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
Esimerkki 57 15 a - Γ 6 - (1 - Etoks ikarbonwl 1 - 3 - f enwl loropwl iamino )-2-(2- f urwl 1)-5-oks operhvdro-1.4-tiatseoin-4-wllΊ etikkahappo (Yhdiste No. 88): FI-851433
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 270 mg t-butyyli-α-[6-20 (1-e toks ikarbonyy1i- 3- fenyy1ipropyy1iamino)-2-(2- furyy1i)-5-oksoper- hydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B, [valmistettu kuten esimerkissä 56(g) on kuvattu], de-t-butyloitiin käyttäen trifluoroetik-kahappoa saaden 180 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
- 25 Ydinmagneettlresonanssispektri [(CD3)2SO] S ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7,5Hz, C02CH2CH3); 1,9-2,3 (2H, multipletti, PhC^Cfe); 2,5-4,9 (13H, multipletti, PhCHaCH^H-N, - tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0, 30 COzCHaCHj); 6.48 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); : 7,30 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,67 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
λ! 35 87204 117
Esimerkki 58 α- f6- (l-Karboksi-3-fenvylipropwliamino) -2- (2-furwli) -5-oksoperhvdro-1.4-tiatsepln-4-wli1etlkkahappo 5 (Yhdiste No. 87): FI-851433
Seuraten esiemrkissä 44 kuvattua menettelytapaa 130 mg a-[6-(1-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]etikkahappoa, (valmistettu kuten esimerkissä 57 edellä 10 on kuvattu), hydrolysoitiin natriumhydroksidillä saaden 87 mg otsikko-yhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] S ppm: 1,7-2,05 (2H, multipletti, PhCH-jCHz); 15 2,5-4,7 (UH, multipletti, PhCH2-CH2CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 6,42 (2H, multipletti furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,27 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,66 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
20
Esimerkki 59 t-Butwli-α- f 6- (l-butoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) -2-: : : (2-furwli) -5-oksoperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wlilasetaatti 25 (Yhdiste No. 198^: FI-851433
Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,30 g t-butyyli-a-[6-amino-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [saatu kuten esimerkissä 56(f) on kuvattu], U-alkyloitiin käyttäen 0,50 30 g butyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin ‘ silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeni- kloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina kahden isomeerin A ja B erottamiseksi (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
35 118 87204
Alussa eluoidusta jakeesta saatiin 0,15 g isomeeriä A öljymäisenä aineena .
Ydinmagneettiresonanssispektri (C0C13) 6 ppm: 5 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,47 (9H, singletti, t-butyyli); 1.1- 2,3 [6H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2] ; 2,3-4,5 [ 14H, multipletti, PhCH2CH2CH-NH, 10 tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO, COaCHaCCHz)^]; 6.05- 6,3 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3· ja 4-asemissa); 7,14 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 15 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
Seuraavaksi eluoidusta jakeesta saatiin 0,15 g isomeeriä B öljymäisenä aineena.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) £ ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1.1- 2,3 [6H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3,
PhCHaQb]; 25 2,3-4,5 [14H, s, PhCH2CH2CH-NH, : tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3]; 6.05- 6,3 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 30 7,15 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
35 119 87204
Esimerkki 60 g- f 6- (l-Butoksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) - 2- (2-furwli) - 5-oksoperhvdro-1. 4- tviatsepin-4-wli1etikkahappo 5 ("Yhdiste No. 89^: FI-851433
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 0,15 g t-butyyli-a-[6-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoper-hydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B (saatu kuten esimer-10 kissä 58 on kuvattu) de-t-butyroitiin käyttäen trifluoroetikkahappoa saaden 95 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 0,7-1,1 (3H, multipletti, n-butyylin CH3); 15 1,1-2,3 [6H, multipletti, C02CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2]; 2,4-4,6 [13H, multipletti, PhCI^CI^CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3]; 20 6,05-6,3 (2H, multipletti, protoneja furaanirenkaan 3- ja 4-asemissa); 7,16 (5H, singletti, fenyyliprotoneja); 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
25 Esimerkki 61 t-Butwli-g- Γ6- (l-bentswlioksikarbonwli-3-fenwlipropwliamino) -2- (2-furwli') - 5- oksoperhvdro -1.4- tiatseoin-4-wli 1 asetaatti (Yhdiste No. 212Ί: FI-851433 ·*.' 30
Seuraten esimerkissä 42(h) kuvattua menettelytapaa 0,30 g t-butyyli-a-[6-amino-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [saatu kuten esimerkissä 56(f) on kuvattu], N-alkyloitiin käyttäen 0,60 g bentsyyli-2-bromo-4-fenyylibutyraattia. Tuloksena oleva tuote pantiin 35 silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleeni-kloridin tilavuussuhteessa 1:40 olevaa seosta eluenttina sen erottami- i2o 87204 seksi kahdeksi isomeeriksi A ja B (liittyen asymmetriseen hiiliatomiin, johon fenetyyliryhmä on kiinnittynyt).
Alussa eluoidusta jakeesta saatiin 0,14 g isomeeriä A öljymäisenä ai-5 neena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,7-2,2 (2H, multipletti, PhCHjCik); 10 2,3-4,6 (12H, multipletti, PhCIfeCHaCH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO); 5,06 (2H, AB kvartetti, AS - 0,21 ppm, J-13Hz, CH2Ph); 6,05-6,3 (2H, multipletti, protoneja furaani-15 renkaan 3- ja 4-asemissa); 7.10, 7,27 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja); noin 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 5-asemassa).
20
Seuraavaksi eluoidusta jakeesta saatiin 0,15 g isomeeriä B öljymäisenä aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 25 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 1,75-2,2 (2H, multipletti, PhCHjCHa); 2,4-4,5 (12H, multipletti, PhCHjCl^CH-NH, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-CO); 5,08 (2H, singletti, CHaPh) ; 30 6,05-6,3 (2H, multipletti, protoneja furaani renkaan 3- ja 4-asemissa); 7.11, 7,27 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja); noin 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan 35 5-asemassa).
121 8 720/1
Esimerkki 62 at- f6-(l-Bentswlioksikarbonyvli-3-fenwlipropwliamino)-2-^-furwli') -5-oksoperhvdro-l .4-tiatsepin-4-wliletikkahappo 5 (Yhdiste No. 91): FI-851433
Seuraten esimerkissä 43 kuvattua menettelytapaa 0,15 g t-butyyli-a-[6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3*fenyylipropyyliamino)-2-(2-furyyli)-5-oksoperhydro-1,4-tiatsepin-4-yyli]asetaatin isomeeriä B (saatu kuten 10 esimerkissä 61 on kuvattu) de-t-butyroitiin käsittelemällä trifluoro-etikkahapolla saaden 90 mg otsikkoyhdistettä jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,8-2,3 (2H, multipletti, PhC^CHj); 15 2,4-4,5 (UH, multipletti, PhCH2CH2CH-N, tiatsepiinirenkaan protoneja, N-CH2-C0); 5,15 (2H, singletti, Ο&Ρ^); 6,05-6,3 (2H, multipletti, protoneja furaani-renkaan 3- ja 4-asemissa); 20 7,13, 7,32 (yhdessä 10H, kumpikin singletti, 2 fenyyliryhmän protoneja); • : noin 7,25 (1H, multipletti, protoni furaanirenkaan —: 5-asemassa).
25 Esimerkki 63 t-Butvvli-g-(6(R)- f l(S)-etoksikarbonwli-3-fenwlipropvvliamino1 - 5-okso-2- (2-tienwli'lperhvdro-l·^-tlatsepin-4-wlilasetaatti (Yhdiste No. 119); FI-851433 30 63(a) N-t-butoksikarbonwll-S- [2-nitro-1- (2-tienwli)etwlil -L-kvste-iinl 100 g L-kysteiini p-tolueenisulfonaattia, 85,3 g di-t-butyylipyrokarbo-35 naattia ja 85,3 g natriumbikarbonaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 683 ml dimetyyliformamidia ja 137 ml vettä. Liuosta sekoitettiin 2 m 87204 tuntia 60°C:ssa typpivirran alla. Tuloksena oleva reaktioseos jäähdytettiin sitten lämpötilaan 10-15°C ja lisättiin 55 g l-nitro-2-(2-tie-nyyli)etyleeniä ja 10,2 g natriumbikarbonaattia, jonka jälkeen seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisät-5 tiin 2 1 vettä ja 0,8 1 etyyliasetaattia sekoittaen, ja vesikerros erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Pestyyn liuokseen lisättiin etyyliasetaattia ja jäätä ja tämän seoksen pH säädettiin arvoon 3 huolellisesti lisäämällä väkevöityä suolahappoa samalla sekoittaen. Sitten etyyliasetaattikerros erotettiin ja pestiin natriumkloridin vesiliuok-10 sella; lisättiin aktiivihiiltä ja vedetöntä magnesiumsulfaattia sekoittaen ja sitten suodatettiin pois. Liuotin haihdutettiin orgaanisesta liuoksesta saaden 129 g otsikkoyhdistettä siirappina. Tätä yhdistettä käytettiin vaiheen (b) reaktiossa ilman lisäpuhdistusta.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) S ppm: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 2,7-3,1 (2H, multipletti, C-CH2-S); 4,2-5,7 (5H, multipletti, NH-CH-CO, S-CH-Cfla-NOj); 6,75-7,05 (2H, multipletti, protoneja furaani-20 renkaan 3- ja 4-asemissa); 7,1-7,3 (1H, multipletti, protoni tiofeenirenkaan 5-asemassa).
63(b) S- i2-Amino-l- (2-tienwlDetwlil -N-t-butoksikarbonwli-25 L-kvsteiini 129 g H-t-butoksikarbonyyli-S-[2-nitro-l-(2-tienyyli)etyyli]-i-kyste-iiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu), liuotettiin 1 Iraan etikkahappoa. Liuokseen liästtiin 100 g 10 % palladiumia hii-30 lellä ja seosta ravistettiin 5 tuntia 70°C:ssa atmosfäärissä, joka sisälsi vetyä osapaineessa 3-4 kg/cm2. Palladium hiilellä-katalyytti suodatettiin sitten pois ja suodos kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännösetikkahappo tislattiin sitten pois atseotrooppina tolu-eenin kanssa. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml etyyli-35 asetaattia ja 100 ml vettä, ja vesikerroksen pH säädettiin arvoon 6,1 lisäämällä natriumbikarbonaattijauhetta samalla sekoittaen. Sitten 123 8 7 Δ. O 4 orgaaninen kerros erotettin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seoksella. Erotettu orgaaninen kerros ja uute yhdistettiin ja seos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Kumimainen jäännös kiinteytettiin 5 lisäämällä dietyylieetteriä ja otettiin talteen suodattamalla saaden 97,1 g otsikkoyhdistettä jauheena. Tätä yhdistettä käytettiin vaiheen (c) reaktiossa ilman lisäpuhdistusta.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] S ppm: 10 1,37 (9H, singletti, t-butyyli); 2,6-3,5 (4H, multipletti, C-CHa-S, C-CHjj-NHa); 3,9 (1H, multipletti, S-CH-tienyyli); 4,5 (1H, multipletti, NH-CH-CO; 6,2 (1H, multipletti, NH); 15 6,8-7,1 (2H, multipletti, protoneja 3- ja 4-asemissa tiofeenirenkaassa); 7,42 (1H, multipletti, protoni tiofeenirenkaan 5-asemassa).
20 63(c) 6(R)-1-Butoksikarbonvvliamlno-5-okso-2-(2-1ienvvli)- perhvdro-1.4-tiatsepiini
Liuokseen, jossa oli 150 mg §-[2-amino-l-(2-tienyyli)etyyli]-fi-t-butok-sikarbonyyli-L-kysteiiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on 25 kuvattu], ja 52 ml N-metyylimorfoliinia 1 l:ssa dimetyyliformamidia lisättiin liuos, jossa oli 108,4 ml difenyylifosforyyliatsidia 500 ml:ssa dimetyyliformamidia 10°C:ssa 4 tunnin aikana ja seoksen annettiin seisoa huoneenlämpötilassa yli yön. Tämän ajan kuluttua lisättiin 1,5 1 etyyliasetaattia ja 1,5 1 vettä ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesi-30 kerros uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla ja tuloksena olevat uutteet yhdistettiin erotetun orgaanisen kerroksen kanssa. Tuloksena oleva orgaaninen seos pestiin kahdesti, kummallakin kerralla natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin pois. Jäännös pantiin silikageeli-35 pylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin 124 87204 tilavuussuhteessa 1:4 olevaa seosta eluenttina saaden 112,5 g otsikko-yhdistettä kumimaisena aineena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 5 1,45 (9H, singletti, t-butyyli); 2,9 (2H, multipletti, C-CH2-S); 3,6-4,4 (3H, multipletti, S-CH-CHa-N); 4,85 (1H, multipletti, N-CH-CO); 5,99 (1H, dupletti, J-5Hz, butoksikarbonyyli-NH); 10 6,8-7,3 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja); 7,3 (1H, multipletti, tiatsepiini NH).
63(d) 6(R)-Amino-5-okso-2- (2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepiini 15 319 ml suolahapon 4N liuosta dioksaanissa lisättiin 102 g:aan 6-(&)-t- butoks ikarbonyy1iamino- 5-okso- 2-(2-tlenyyli)perhydro-1,4-1iatsep i inia, [valmistettu kuten vaiheessa (c) edellä on kuvattu], ja seosta sekoitettiin 1 tunti jäillä jäähdyttäen. Sitten lisättiin 500 ml dietyyli-eetteriä ja tuloksena olevat kiteet (saanto 82,3 g) kerättiin. Nämä 20 kiteet suspensoitiin seokseen, jossa oli 2 1 metyleenikloridia ja 0,1 1 metanolia ja suspensioon lisättiin 70 g kaliumkarbonaattia 200 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Tuloksena oleva sakka suodatettiin pois ja orgaaninen kerros erotettiin vesikerroksesta. Sakka liuotettiin 200 ml:aan vettä ja tämä liuos yhdistettiin vesikerrokseen; 25 seos uutettiin kahdesti, kummallakin kerralla 220 ml:11a metanolin 10 %:sta metyleenikloridiliuoksesta. Orgaaninen kerros ja uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen haihdutettiin pois riittävästi liuotinta tilavuuden vähentämiseksi noin 300 ml:aan. Jäännökseen lisättiin 500 ml etyyliasetaattia ja sitten 30 haihdutettiin pois riittävästi liuotinta tilavuuden vähentämiseksi noin 400 ml:aan. Jäännös jätettiin seisomaan huoneenlämpötilassa yli yön ja sitten saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla saaden 19,1 g otsikko-yhdistettä, joka suli 157°C:ssa.
35 [a]23 + 51,5° (c-1,36, dimetyyliformamidi).
125 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri [ (CD3)2S0] 6 ppm: 2,21 (2H, leveä singletti, NH2); 2,6-2,9 (2H, multipletti, C-CH2-S) ; 3,4-4,4 (4H, multipletti, NH2-CH-CO, S-CH-CH^N); 5 6,8 (2H, multipletti, protoneja 3- ja 4-asemissa tiofeenirenkaassa); 7,40 (1H, duplettien dupletti, J-l,5&4,5Hz, protoni S-asemassa tiofeenirenkaassa); 7,83 (1H, leveä tripletti, J-7Hz, CONH).
10 63(e) 5-Okso-6(R)-ftalimido-2-^-tienwli’lperhvdro-l .4-tiatseniini 19,1 g 6(R)-amino-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], 18 g g-etoksikarbo-15 nyyliftalimidiä ja 29 g natriumbikarbonaattia suspensoitiin ISO ml:aan dimetyyliformamidia. Suspensiota sekoitettiin 7 tuntia 60°C:ssa ja sitten se jätettiin seisomaan yli yön huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisättiin 500 ml vettä, 100 ml di-isopropyylieetteriä ja 20 ml etyyliasetaattia ja seosta sekoitettiin otsikkoyhdisteen saostamiseksi. 20 Tämä kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja di-isopropyyliette-rin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden 27,4 g otsikkoyhdistettä, joka suli 246-247,5°C:ssa (värjäytyen).
[a]23 + 41° (c-1,36, dimetyyliformamidi).
25 Tämän yhdisteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkissä 49(e) kuvatulla tavalla valmistetun yhdisteen spektriin verrattuna.
30 63(f) t-Butwli-α- f 5-okso-6(R)-ftalimido-2 - (2-tienwli>perhvdro-l .4- tiatsepin-4-yylilasetaatti
Esimerkissä 42(f) kuvattu menettelytapa toistettiin paitsi että lähtöaineena käytettiin 33,8 g 5-okso-6(R)-ftalimido-2-(2-tienyyli)perhydro-35 1,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], ja että yhdiste puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla käyt- 126 87204 tSen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:2 olevaa seosta eluenttina, saaden 34,8 g otsikkoyhdistettä, joka suli 151-152,5°C:ssa.
5 [a]23 + 92° (c-1,55, dimetyyliformamidi).
Taman yhdisteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkissä 49(f) kuvatulla tavalla syntetisoidun yhdisteen spektriin verrattuna .
10 63(g) t-Butwli-α- T6(R)-amino-5-okso-2- (2-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-winasetaatti 7 ml hydratsiinihydraattia lisättiin suspensioon, jossa oli 34,1 g t-15 butyyli-α-[5-okso-6(B)-ftalimido-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin- 4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], 340 ml:ssa metanolia homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Tama jätettiin seisomaan 2 päiväksi huoneenlämpötilassa ja sitten tuloksena oleva sakka suodatettiin pois. Suodos kondensoitiin haihduttamalla alipai-20 neessa ja sitten lisättiin jäännökseen 200 ml metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin ja liukenematon aines suodatettiin pois. Suodos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen —: liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin lisäämällä di-isopro- . pyylieetteriä, joka sisälsi pienen määrän heksaania saaden 22,3 g ot- ···. 25 sikkoyhdistettä, joka suli 81-82°C:ssa.
[or]23 + 68° (c-1,2, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkin 30 49(g) tuotteen spektriin verrattuna.
35 127 8 7 2 0 4 63(h) t-Butwli-a- (6(R) - fl(S) -etoksikarbonwli-3-fenwlipropwli-aminol -5-okso-2- (2-tienwli^Derhvdro-l .4- tlatsepin-4-wlilasetaatti (Yhdiste No. 119) 5 Liuos, jossa oli 4,0 g etyyli-4-fenyyli-2-(g)-trifluorometaanisulfonyy-lioksibutyraattia 15 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 4,0 g t-butyyli-[6(g)-amino-5-okso-2-(2-tienyyli)-perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on kuvattu], ja 1,62 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa mety-10 leenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla; liuotin haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä käyttäen metyleenikloridin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 20:1 olevaa seosta eluenttina saaden 15 5,5 g otsikkoyhdistettä siirapin muodossa.
[o]23 + 40° (c-1,2, dimetyyliformamidi) .
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkin 20 49(h) kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen (Isomeeri B) spektriin verrattuna.
Esimerkki 64 25 q-6(R)~ fl(S) -Etoksikarbonyvli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-2-(2-tie- nwli)perhvdro-l .4-tiatsepin-4-wliletikkahappo (Yhdiste No. 78): FI-851433
Esimerkissä 43 kuvattu menettelytapa toistettiin, paitsi että lähtö-30 aineena käytettiin 2,81 g t-butyyli-α-{6(g)-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yylijasetaattia, [valmistettu kuten esimerkissä 63(h) on kuvattu], : saaden 2,30 g otsikkoyhdistettä jauheen muodossa.
35 [<*]23 + 40° (c-1,1, dimetyyliformamidi).
128 87204 Tämän tuotteen ydlnmagneettlresonanssispektrl oli Identtinen esimerkin 50 tuotteen spektriin verrattuna.
Esimerkki 6j 5 q-(6(R)- f 1(S)-Etokslkarbonwll-3-fenwllproPwllamlnol -5-okso-2-(2-tienwli)perhvdro-l.4-tiatsepin-4-yyli)etikkahappohvdrokloridi (Yhdisteen No. 78 hydroklorldl): FI-851433 10 0,70 g a-{6(E)-[l(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2- (2-tienyyll)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli etikkahappoa (valmistettu kuten esimerkissä 64 on kuvattu) liuotettiin 20 ml:aan etyyliasetaattia. Sitten lisättiin 0,7 ml suolahapon 4N liuosta dioksaanissa ja seosta sekoitettiin. Sitten seos kondensoitiin haihduttamalla alipai-15 neessa ja jäännös liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia. Dietyy-lieetteriä lisättiin tipoittain tuotteen kiteyitämiseksi ja tuloksena olevat kiteet kerättiin suodattamalla saaden 0,62 g otsikkoyhdistettä, joka suli 179-181°C:ssa.
20 [a]23 + 45° (c-1,27, dimetyyliformamidi) .
Esimerkki 66 q- (6(R) - f 1(S) -Karboksl-3-fenwlipropwT iamlnol -5-okso-2 - (2-tienwli) -25 perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wll letikkahappo (Yhdiste No. 77): FI-851433
Esimerkissä 44 kuvattu menettelytapa toistettiin paitsi että lähtöaineena käytettiin 80 mg q-{6(R)-[l(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-30 liamino]-5-okso-2-(2-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli)etikkahap-poa (valmistettu kuten esimerkissä 64 on kuvattu). Sen jälkeen kun lähtöaine oli hydrolysoitu natriumhydroksidilla saatiin 65 mg otsikko-yhdistettä j auheena.
35 [q]23 + 56° (c-1,27, dimetyyliformamidi).
129 87204 Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkissä 51 kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen spektriin verrattuna.
Esimerkki 67 5 t-Butwli-α- {6CR) - fl(S)-etoksikarbonwli-3-fenwllpropwliamino1-5-okso-2 - (3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)asetaattl (Yhdiste No. 120Ί : FI-851433 10 67(a) N-t-Butoksikarbonvvll-S-f2-nitro-l-(3-tienvyli)etvvin- L-kysteiini N-t-butoksikarbonyyli-L-kysteiiniä, [valmistettu 58,6 g:sta L-kysteiini p-tolueenisulfonaattia, 50 g:sta di-t-butyylipyrokarbonaattia ja 50 15 g:sta natriumbikarbonaattia esimerkissä 63(a) kuvatulla tavalla], käsiteltiin 32 g:lla l-nitro-2-(3-tienyyli)etyleeniä ja 6 g:11a natriumbikarbonaattia saaden 74,8 g otsikkoyhdistettä siirappina.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 20 1,44 (9H, singletti, t-butyyli); 2,9 (2H, leveä dupletti, J-5Hz, C-CHZ-S); 4,1-5,6 (5H, multipletti, -NH-CH-CO, S-CH-CH2-N02); 6,9-7,4 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
25 67(b) S- f 2-Amino-l-(S-tienwliletwlil -N-t-butoksikarbonwli- L-kvsteiini 74,8 g N-t-butoksikarbonyyli-S-[2-nitro-l-(3-tienyyli)etyyli]-L-kys-teiiniä pelkistettiin vedyllä 10 % palladium hiilellä-katalyytin läsnä-30 ollessa kuten esimerkissä 63(b) on kuvattu saaden 50,4 g otsikkoyhdistettä jauheena.
35 1» 87204
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] δ ppm: 1,40 (9H, singletti, t-butyyli); 2.6- 3,5 (4H, multipletti, C-CH2-S, C-CH2-NH2); 3,9 (1H, multipletti, S-CH-tienyyli); 5 4,3 (1H, multipletti, NH-CH-CO); 6,2 (1H, multipletti, NH); 7,0-7,6 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
67(c) 6(R)-1-Butoksikarbonwliamino-5-okso-2-(3-1ienwli)perhydro-1,4-10 tigtgSPiini 69,2 g £- [2-amino-l-(3-tienyyli)etyyli] -g-t-butoksikarbonyyli-L-kys-teiiniä, [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu], syklisoi-tiin seuraten esimerkissä 63(c) kuvattua menettelytapaa saaden 39,9 g 15 otsikkoyhdistettä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppra: 1,46 (9H, singletti, t-butyyli); 2.6- 3,0 (2H, multipletti, C-CH2-S); 20 3,5-4,2 (3H, multipletti, S-CH-CHa-N); 4,8 (1H, multipletti, N-CH-CO); 5,95 (1H, leveä dupletti, J-5Hz, ____ t-butoksikarbonyyli-1¾); 6,9-7,35 (3H, multipletti, tiofeenirenkaan protoneja).
25 67(d) 6(R)-Amino-5-okso-2-(3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepilni 16,4 g 6(]£)-t-butoksikarbonyyliamino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (c) edellä on kuvattu], 30 käsiteltiin esimerkissä 63(d) kuvatulla tavalla saaden 5,4 g otsikko-yhdistettä kiteinä, jotka sulivat 190-191°C:ssa.
[a]23 + 36° (c-1,3, dimetyyliformamidi).
35 87204 131
Ydinmagneettiresonanssispektri [CDC13 + riittävästi (CD3)2SO koeyhdis-teen liuottamiseksi] ppm: 5 2,6-3,1 (4H, multipletti, NH2, C-CH2-S); 3,4-4,3 (4H, multipletti, NH2-CH-C0, S-CH-Cl^-N); 7,1 (1H, multipletti, 4-asemaprotoni tiofeenirenkaassa); 7,35 (2H, multipletti, 2- ja 5-asemaprotoneja tiofeenirenkaassa); 10 7,76 (1H, leveä CONH).
67(e) 5-Okso-6(R)-ftalimido-2- (3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepiini 15,6 g 6(R)-amino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, [val-15 mistettu kuten vaiheessa (d) edellä on kuvattu], käsiteltiin esimerkissä 63(e) kuvatulla tavalla saaden 16,9 g otsikkoyhdistettä, joka suli 243-245°C:ssa (värjäytyen).
[a]23 + 55° (c-1,1, dimetyyliformamidi).
20 Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkis-; sä 42(e) kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen spektrin kanssa.
67(f) t-Butvvli-q-r5-okso-6(R)-ftalimido-2-(3-tienwli)perhvdro-l.4-25 tiatsepin-4-wlilasetaatti 16 g 5-okso-6(R)-ftalimido-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepiinia, [valmistettu kuten vaiheessa (e) edellä on kuvattu], käsiteltiin esimerkissä 42(f) kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä, joka puh-30 distettiin silikageelipylväskromatografian avulla käyttäen sykloheksaa-nin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevaa seosta eluenttina saaden 15,6 g amorfista kiintoainetta.
[o]23 + 102° (c-1,3, dimetyyliformamidi).
35 87204
132 /CU
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkin 42(f) tuotteen spektrin kanssa.
67(g) t-Butwli-a-f 6(R)-amlno-5-okso-2-(3-tienyyll)perhvdro-5 Ί .4-tiatsepin-4-wlilasetaattl 11.7 g t-butyyli-α-[5-okso-6(E)-ftalimido-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (f) edellä on kuvattu], käsiteltiin kuten esimerkissä 63(g) on kuvattu saaden 7,7 g 10 otsikkoyhdistettä jauheena.
[o]23 + 82° (c-1,3, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkin 15 42(g) tuotteen spektrin kanssa.
67(h) t-Butwli-q- (6(R) - f 1(S) -etoksikarbonwli-3-fenwlipropvYU- aminoT -5-okso-2- (S-tlenvvlDperhvdro-l .4-tiatsepin-4- wlilasetaatti (Yhdiste No. 120) 20 6.7 g t-butyyli-q-[6(E)-amino-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiat- • sepin-4-yyli]asetaattia, [valmistettu kuten vaiheessa (g) edellä on ____: kuvattu], käsiteltiin kuten esimerkissä 63(h) on kuvattu saaden 7,6 g otsikkoyhdistettä kumina.
25 [q]23 + 39° (c-1,25, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkin 42(h) tuotteen (Isomeeri B) spektrin kanssa.
: 30 35 133 87204
Esimerkki 68 α- (6ΠΟ- f 1(S) -Etoksikarbonwli-3-fenwlipropwliaminol -5-okso-2-(3-tienwli)perhvdro-1.4-tiatsepin-4-vvll) etlkkahappo 5 (Yhdiste No. 83): FI-851433 3,74 g t-Butyyli-α-{6(g)-[l(fi)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami-no]-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}asetaattia käsiteltiin kuten esimerkissä 43 on kuvattu saaden 3,24 g otsikkoyhdistettä 10 jauheena.
[e]23 + 43° (c-1,43, dimetyyliformamidi).
Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektri oli identtinen esimerkis-15 sä 43 kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 69 q-{6(R)- f 1(S)-Etoks ikarbonvvli- 3- fenyylioropwliamino1 -5-okso-2-20 (3-tienwli)perhvdro-l.4-tiatsepin-4-vvliletikkahappohvdrokloridi (Yhdisteen No. 83 hvdroklorldi): FI-851433 0,8 g o-{6(R)-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-Y: (3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa (valmistettu 25 kuten esimerkissä 68 on kuvattu) muutettiin vetykloridisuolakseen seuraten esimerkissä 65 kuvattua menettelytapaa saaden 0,68 g otsikkoyhdistettä, joka suli 178-180°C:ssa.
[a]23 + 47° (c-1,3, dimetyyliformamidi).
30 35 134 87204
Esimerkki 70 a-ί 6 (R~) - f 1 (S) -Karboksi - 3 - f enwllpropwliamino Ί - 5 -okso - 2 - Π - tienwli) -oerhvdro-1.4-tiatsepin-4-wli)etlkkahapoo 5 (Yhdiste No. 821: FI-851433 70 mg a-(6(B)-[1(£)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-5-okso-2-(3-tienyyli)perhydro-l,4-tiatsepin-4-yyli}etikkahappoa (valmistettu kuten esimerkissä 68 on kuvattu) hydrolysoitiin natrlumhydroksidin 10 vesiliuoksella kuten esimerkissä 44 on kuvattu saaden 60 mg otsikkoyh-distettä jauheena.
[a]23 + 61,6° (c-1,2, dimetyyliformamidi).
15 Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssipektri oli identtinen esimerkissä 44 kuvatulla tavalla valmistetun tuotteen spektrin kanssa.

Claims (9)

135 87204
1. Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien seuraavan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi: 5 (»In J ^ J2 CCOH / 'y' R1—A—CH—HH—11 —R< 111 (il 8
15 COOK missä: R1 on fenyyli,
20 R2 ja R* tarkoittavat vetyatomia, (^-3-alkyyliryhmää, bentsyyliryhmää, fenyyliryhmää tai naftyyliryhmää, sillä ehdolla, että molemmat eivät samanaikaisesti tarkoita vetyatomia; A tarkoittaa etyleeniryhmää; 25 B tarkoittaa metyleeniryhmää; n on O; 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja C1-C4-alkyylieste-reiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 35 136 87204 kondensoidaan kaavan (II) yhdiste: (°>n
3 R2 (/V h n—L_\—«n xf~\
10. I B I 7 C0087 15 (jossa R2,R*,B ja n ovat kuten edellä on määritelty) ja R7 on H tai karboksia suojaava ryhmä, yhdisteen kanssa, jonka kaava (III) on: COOR6 20 | R1-A-CH-X (III) (missä R1 ja A ovat kuten edellä on määritelty ja X edustaa halogeeni -25 atomia tai sulfonyylioksiryhmää ja R6 on H tai karboksia suojaava ryhmä) tai edellämainitun kaavan (II) yhdisteen pelkistävällä kondensaatiolla yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV): COOR6 30 | R1-A-C—0 (IV) (missä RX,R6 ja A ovat kuten edellä on määritelty), ja valinnaisesti - 35 altistetaan tuote yhdelle tai usealle seuraavista reaktioista: suoja- ryhmien poisto, esteröinti tai suolanmuodostus. 137 87204
2. Yhdiste, jolla on kaava (Ia): Τ' „ /s\/ coon5 f γ
10 H1—A—CH—NH—l J—R4 dll B I 7
15 C00R7 20 (missä R2, R4, A, B ja n ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty ja R6 ja R7, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, Ci-C^-alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, sillä edellytyksellä, että — ainakin toinen ryhmistä on bentsyyliryhmä. .· - 25 138 87204
FI900816A 1984-04-10 1990-02-19 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat FI87204C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59071353A JPS60215678A (ja) 1984-04-10 1984-04-10 ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体
JP7135384 1984-04-10
JP27345184 1984-12-26
JP27345184 1984-12-26
FI851433 1985-04-10
FI851433A FI87211C (fi) 1984-04-10 1985-04-10 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI900816A0 FI900816A0 (fi) 1990-02-19
FI87204B true FI87204B (fi) 1992-08-31
FI87204C FI87204C (fi) 1992-12-10

Family

ID=27241147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI900816A FI87204C (fi) 1984-04-10 1990-02-19 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat

Country Status (1)

Country Link
FI (1) FI87204C (fi)

Also Published As

Publication number Publication date
FI900816A0 (fi) 1990-02-19
FI87204C (fi) 1992-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87211C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin
FI108136B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 6-merkaptoasetyyliamino-5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini- ja 7-merkaptoasetyyli-amino-6-oksopyrido-ja-[1,4]atsatsino-, [1,4]oksatsino- ja tiatsino[3,4-a][2]bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0629627B1 (en) Bicyclic carboxylic acids and their derivatives as nep and aca inhibitors
FI79839B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror.
US4477464A (en) Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
CA1205476A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids
EP0135349B1 (en) Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
FR2523132A1 (fr) Inhibiteurs de l&#39;enzyme de transformation de l&#39;angiotensine constitues par des acides phosphiniques substitues par des radicaux aminoalkyle et apparentes
HU189531B (en) Process for producing alanin derivatives
CA2178352A1 (en) Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
PT95278A (pt) Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com propriedades inibidores de renina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4734410A (en) Lactam derivatives and their use as hypotensive agents
FI89716C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat
FI87204B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat.
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
US4533656A (en) Amide derivatives
AU2008217013B2 (en) New addition salts of angiotensin-converting enzyme inhibitors with NO donor acids, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2003506313A (ja) アミノペプチダーゼａの選択的インヒビターとして役立つトリペプチド組成物及び対応する医薬組成物
AU599642B2 (en) Perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives,their preparation and their therapeutic use
CA1332943C (en) Process for preparing perhydrothiazepine derivatives
RU1787157C (ru) Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
IE940214L (en) Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their¹therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED

Owner name: SANKYO LIFETECH COMPANY LIMITED

MA Patent expired