RU1801110C - Способ получени производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами - Google Patents

Способ получени производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами

Info

Publication number
RU1801110C
RU1801110C SU864028584A SU4028584A RU1801110C RU 1801110 C RU1801110 C RU 1801110C SU 864028584 A SU864028584 A SU 864028584A SU 4028584 A SU4028584 A SU 4028584A RU 1801110 C RU1801110 C RU 1801110C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
multiplet
protons
singlet
tert
compound
Prior art date
Application number
SU864028584A
Other languages
English (en)
Inventor
Янагисава Хироаки
Исихара Садао
Эндо Акико
Каназаки Такуро
Коике Хироюки
Тсудзита Есио
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59071353A external-priority patent/JPS60215678A/ja
Application filed by Санкио Компани Лимитед filed Critical Санкио Компани Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU1801110C publication Critical patent/RU1801110C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу полунени  новых производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые обладают способностью сйижать кров ное давление, и могут быть ис- пфльзованы в медицине дл  лечени  челове- к и животных, страдающих повышенным кров ным давлением.
Целью изобретени   вл етс  получение нрвых производных пергидротиазепина обладающих более высокой эффективностью в снижении кров ного давлени .
Примеры, приведенные ниже, .иллюстрируют изобретение.
П р и м е р 1. Трет-бутил альфа- 6-)-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропил-амино)-5- оксо-3(Р)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л ацетат.
2 г молекул рного сита 4А добавл ют к 10 мл этанольного раствора трет-бутил аль- (Р)-амино-5-оксо-3(Р)-фенилпергидро- 1,4-тиазепин-4-ил ацетата (435 мг) и этот раствор также содержит 500 мг этил-2-оксо- 4-фенилбутирата. Полученный в результате этого этанольный раствор перемешивают в течение часа при комнатной температуре, после чего добавл ют по капл м 6 мл этанольного раствора, содержащего 90 мг циа
IGO
ноборгидрида натри . Полученную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, после чего добавл ют 5 мл эта- нольного раствора, содержащего 400 мг этил-2-оксо-4-фенилбутирата и 90 мг циано- боргидрида натри , полученную смесь перемешивают еще в течение 16 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь далее фильтруют и фильтрат конденсируют путем выпаривани  при понижен- ном давлении. Полученный конденсат разбавл ют этилацетатом и затем промывают водным раствором кислого сульфата кали , а затем промывают водным раствором бикарбоната натри . Полученный раствор сушат с помощью безводного сульфата магни , а затем растворитель отгон ют дистилл цией . Образовавшийс  остатокхроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, при элюировании смесью этилацетата и метилен- хлорида при соотношении 1:9 с получением в результате 0,15 г трет-бутил альфа- 6(Р)- (Р)-этоксикарбонил-З-фенилпропиламино
-5-оксо-3(Н)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4
-ил}ацетата.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2Щз), 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил),. 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2-CH2-S), 2,5-4,4 (11Н, мультиплет, PhCH2-CO-CH.-NIH-CH-CH3-S- СШ-, N-CH2CO), 4,15 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 5,22 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,23 (5Н, синглет, фениль- ные протоны), 7,31 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Из следующей фракции получают 0,15 г трет-бутил альфа- 6(Н)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-ф енилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, представл ющего собой масл ную субстанцию .
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,27(ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СИ4з), 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCb -CHj-C), 2,5-4,3 (11Н, мультиплет, PhCH2, CO-CH-NJH-CH-CHs-S- СН2-. N-CHaCO), 4,15 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02 СН2СНз), 5,26 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,18 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 2. Альфа-{6(Рч)1Р-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-3(В)- фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 27).
В соответствии с этим примером 0,53 г трет-бутил альфа- 6(Р)-{Н)Этоксикарбонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3 (Р)-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного как описано в примере 1, раствор ют в 6 мл анизола и затем этот раствор подвергают взаимодействию с 6 мл трифто- руксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции конденсируют путем выпаривани  при пониженном давлении, к нему добавл ют 20 мл воды, 0,9 г бикарбоната натри , незначительное количество этилацетата и большое количество диизопропилового простого эфира. Полученную таким образом смесь тщательно перемешивают путем встр хивани  и образовавшийс  водный слой отдел ют. К водному слою добавл ют этилацетат и величину рН довод т до значени  2,8 путем добавлени  трехнормальный раствор хлористоводородной кислоты. Полученный этилацетатный слой затем отдел ют , а образовавшийс  водный слой далее дважды экстрагируют с помощью этилацетата . Затем все экстракты в этилацетате объедин ют и объединенные экстракты сушат с помощью безводного сульфата магни . Растворитель отгон ют дистилл цией и в результате получают указанное соединение в виде твердого аморфного материала; выход составил 270 мл.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,25(ЗН,триплет, J 7Гц, СОа-СЬЬШз), 1,8-2,35 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,5- 4,55 (ЮН, мультиплет, PhCH2. CO-CH.-NH- CH-CH2-S-CH2, N-CH2CO-), 4,14 (2Н, квартет. J 7 Гц, С02СН2СН3), 5,17 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,17 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 3. Альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-ф ен илпергидро-1,4-тиазепин-.4-ил уксусна  кислота (соединение № 27).
В соответствии с этим примером 0,60 г трет-бутил альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата обрабатывают тем же самым способом, который был описан в примере 2, с получением в результате соединени , указанного в заголовке , в форме твердого аморфного вещества . Выход 0,21 г.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СН.з), 1,9-2,4 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,5- 3,8 (9Н, мультиплет, PhCH2-CH2-S-CH2, NCH2CO, N-C.H-CO), 4,65 (1Н, широкий триплет, J - 4,5 Гц N-CHCO), 5.19 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,14 (5Н, сииглет, фенильные протоны), 7,22 (5Н, синглет , фенильные протоны), 8,90 (2Н, широкий синглет, С02Н, NH).
П р и м е р 4. Альфа- 6(Р)-{1(Р)-карбокси- 3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-фенилп ергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 28).
В соответствии с этим примером 170 мг альфа- 6(Р)-{1(К)-этоксикарбонил-3-фенилпр опйламино} -5 -оксо-3(Р)-фенилпергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной в примере 3, раствор ют в 0,8 мл 1% го водного раствора (процентное отношение веса и объема) гидроокиси натри  и полученный таким образом раствор отстаи- ваф- в течение 18ч при комнатной температуре . Далее к этому реакционному продукту добавл ют по капл м 0,8 мл однонормаль- ного раствора хлористоводородной кисло- ты и величину рН смеси довод т до 2. Указанное соединение выпадает в осадок в виде порошка. Полученный порошок отде- л к|т и промывают незначительным количеством воды и этилацетата с получением в результате 70 мл указанного соединени .
Данные спектра  дерно-магнитного ре- (СОз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,4-3,4 (7Н, мультиплет, PhCHa, N-CH-CO, ), 3,51 (2Н, синглет, МСНаСО), 4,33 (1Н , широкий триплет, J 5 Гц, N-CHCO), 5,30 (1Н, широкий дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph), 7,2$ (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,39 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 5. Альфа- 6(Н)-{1(5)-карбокси- 3-фрнилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-фенилп ергйдро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (Соединение М 28).
В соответствии с этим примером 165 мг альфа- 6-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро пил1амино}-5-оксо-3(Р)-фенилпергидро-1,4- тиа|зепин-4-ил уксусной кислоты, полученной в примере 3, обрабатывают по примеру 4 с получением в результате 100 мг указан- ногр соединени , представл ющего собой твердое вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,65-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-3,4 (7Н, мультиплет, PhCH2, N-CH-CO, CH2SCH2), 3,55 (2Н, синглет, NCH2CO), 4,55 (1Н, широкий триплет, J 5 Гц, N-CHCO), 5,38 (1 Н, широкий дублет. J 9 Гц, N-CH-Ph), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,41 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 6. Трет-бутил альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо2 фенилпергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 75).
А). Изомер трет-бутил альфа- 6-амино-5- оксо-2-фенил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают восстановительному N- алкилированию с использованием этил 2- оксо-4-фенил-бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученное соединение подвергают хроматог- рафированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и метиленхлорида в соотношении обье.мов 1:20. Из первой фракции получают трет-бутил альфа- 6-{1(Н)-этоксикарбонил-3-фенил- пропиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро-1.4
-тиазепин-4-ил ацетат в.виде масла.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц. С02СН2СН3). 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, Рп-СН2СЩ, 2,4-4,5 (14Н, мультиплет , Ph-CH2, CO-CH-NJH-CH-CH2-S-CH- СН2, NCH2CO, С02СШСНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,33 (бН, синглет , фенильные протоны).
Из второй фракции, полученной в результате элюировани . получают другой изомер, обусловленный ассиметричным атомом углерода в 6-положении соединени , полученного, как было указано выше, и представл ющего собой масло.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет. J 7 Гц. С02СН2СН.з), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1.8-2.25 (2Н, мультиплет, РН-СН2СЫ2). 2.5-4,5 (14Н. мультиплет, Ph-CH2, CO-CH-NJH-CH.-CH2-S-CH-CH2 , NCH2CO, C02-Cid2CH3), 7,26(5H, синглет, фенильные протоны), 7.34 (5Н. синглет , фенильные протоны).
Б). Изомер трет-бутил альфа- 6-амино-5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают П-алкилированию с использованием этил 2-оксо-4-фенилбутирата аналогично примеру 1.
Полученный таким образом продукт подвергают хроматографированию на колонке , заполненной силикагелем. в качестве элюента используют смесь из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении, равном 1:20. Из первой фракции получают трет-бутил альфа- 6-{1(Р)-этоксикарбонил-3- фенилпропиламино}-5-оксо-2-фен ил перги дро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат в виде масла.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), и , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет. J 7 Гц, С02СН2СН з), 1,41 (9Н, синглет. трет-бутил). 1.8-2,25 (2Н.
мультиплет, PhCH2CJd2), 2,6-4,5 (14Н, муль- типлет, PhCH2, СО-СН-Щ-СН-СЫ2-5-СН-СН2, NCH2CO, С02С.Н2СНз), 7,26 (5Н, синглет, фе- нильные протоны), 7,36 (5Н, синглет, фе- нильные протоны).
Из второй фракции получают другой изомер, обусловленный асимметричным атомом углерода в 6-положении, полученного , как было указано выше, и представл ющего собой масло.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), 5 , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СОаСНаСНз), 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCHzCJia), 2,5-4,5 (14Н, муль- типлет, PhCth), CO-CH-N-H-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, С02СЫ2СН3), 7,26(5Н, синглет, фе- нильные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фе- нильные протоны).
П р и м е р 7. Альфа- 6-{1(Н)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 29).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4
-тиазепин-4-ил ацетат в количестве 0,28 г (пример 6, перва  фракци ) подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты с использованием методики примера 2 с получением соединени , указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества в количестве 0,18 г.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2Шз), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет), ), 2,5- 4,6 (13Н, мультиплет, PhCi±z), CO-CH.-NH.-Ш-СШ-5-СН-СШ- ,М-СН2СО,С02СШСНз) 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).
. П р и м е р 8. Альфа- 6-{1(5)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение N° 29).
0,26 г трет-бутил альфа- 6-{1(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-2- фенилпергйдро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата (пример 6, втора  фракци ) подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной примеру 2, с получением в результате соединени , указанного в заголовке , в количестве 0,17 г. Это соединение представл ет собой твердый аморфный продукт.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J - 7 Гц, С02СН2СИз), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2-Ci±2). 2,5- 4,6 (13Н, мультиплет, PhChh), CO-CH.-N-H-CH-CH2-S-CH-CH2 . N-CH2CO, СОаСШСНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 9, Альфа- 6-{1(К)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение N° 29).
В соответствии с этим примером 0,14 г трет-бутил альфа- 6-{1(Р)-этоксикарбонил-3- фенилпропиламино}-5-оксо-2-фенил перги дро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата (пример 6, перва  фракци ) подвергают де-трет-бути- лированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 2 с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в количестве 0,09 г. Это соединение представл ет собой твердый аморфный продукт.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), & , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2-CH2). 2,5- 4,5(13Н, мультиплет, PhCHj, CO-CH.-NH-СН-СШ-5-СН-СН2 , N-CH2-CO, СО-СН2СНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7.35 (5Н, синглет. фенильные протоны).
П р и м е р 10. Альфа- 6-{1(5)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино)- 5-оксо-2-фени- лпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение Ns 29).
В соответствии с этим примером 0,08 г трет-бутил альфа- 6-{1(5)-этоксикарбонил-3- фенилпропиламино}-5-оксо-3-фенил перги дро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата (пример 6, втора  фракци ) подвергают де-трет-бути- лированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, описанной в примере 2, с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в количестве 0,05 г. Это соединение представл ет собой твердое аморфное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет. J 7 Гц, С02СН2СНд), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, .PhCH2CH2), 2,5- 5,1 (13Н, мультиплет, PhCI±, CO-CE-NH.-CM-CJd2-S-CH-Cid2- ,N-CH2CO, С02СШСНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 11. Альфа- 6-{1(Я)-карбокси- 3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилперг идро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 30).
В соответствии с этим примером 0,18 г альфа- 6-{1(Н)-этоксикарбонил-3-фенилпро пиламино}-5-оксо-2-фенил пергидро-1.4-ти
азепин-4-ил уксусной кислоты, полученной, как в примере 7, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натри  с использованием методики, котора  описана в примере 4. В результате получают указанное в заголовке соединение в виде порошка в количестве, равном 0,14 г.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,75-2,15 (2Н, мультиплет, PhCH2CJ±2). 2,55-4,6(11Н, мультиплет, PhCH2-CH-N-tL-CH-CH2-S-CH-C H2 , NCH2CO), 7,30 (5Н, синглет , фенильные протоны), 7,40 (5Н, мультиплет, фенильные протоны).
П р и м е р 12 Альфа- 6-{1(8)-карбокси- 3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 30).
В соответствии с этим примером 0,17 г альфа- 6-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро пИламино}-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты, полученной, как описано в примере 8, подвергают гидролизу с помощью каустической соды в соответствии с методикой, описанной в примере 4. ;В результате получают соединение, ука- в заголовке, представл ющее собой порошок, Выход 0,13 г.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- зо нанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,75-2,1 (2Н, мультиплет, Рг.СН2СШ, 2,55-4,50(11Н, мультиплет, РЬСШ.-СН-МН-CH-CH2-S-CH-CH2 , NCH2CO), 7,27 (5Н, син- глёт, фенильные протоны), 7,38 (5Н, синглет, фенильные .протоны).
П р и м е р 13. Альфа- 6-{1(Р)-карбокси- 3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (сбединение № 30).
В соответствии с этим примером 90 мг альфа- 6-{1(Н)-этоксикарбонил-3-фенилпро п ламино}-5-оксо-3-фенилпергидро-1,4-ти аэ епин-4-ил уксусной кислоты, полученной пб примеру 9, подвергают гидролизу в соответствии с методикой, описанной в примере 5, с получением в результате соединени , указанного в заголовке. Это соединение представл ет собой порошок, выход 70 мг.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2CJl2), 2,55-4,5 (11Н, мультиплет, PhCj±, -CH-NH-СД-СШ-З-Ш-СШ , МСН2СО), 7,27 (5Н, синглет , фенильные протоны), 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 14. Альфа- 6-{1(Рх)-карбокси- 3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 30).
В соответствии с этим примером 50 мг альфа- 6-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро пиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-ти аземин-4-ил уксусной кислоты, полученной,
как описано в примере 10, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натри  в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате соединени , указанного в заголовке . Полученный продукт представл ет собой порошок, выход 40 мг.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)2$0, д , частей на миллион: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2Cid2).
2,6-5,1 (9Н, мультиплет, PhCHa. -СЦ-NH-СЫ-СН2-5-СН-СШ ). 3,97 (2Н, АВ квартет, 0,27 частей на миллион, J 19 Гц, NCH2CO), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны ), 7.40 (5Н, синглет, фенильные прото- ны).
П р и м е р 15. Трет-бутил альфа- 6-(Р)-(1 этоксикарбонил- 3-фен ил-пропила ми но)-5-оксо-3 (5) -(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение Kb 201).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6(К)-амино-5-оксо-3(5)-(2-тие- нил)-пер гидр о-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают реакции N-алкилировани  с этил 2-оксо-4-фенилбутиратом в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученный в результате этой реакции продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состо щую из этилацетатата и метиленхлорида в объемном соотношении, равном 1:20. В результате чего указанное соединение раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома
углерода, к которому присоединена фене- тильна  группа). Изомер А, в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной трупе, имеет R-конфигурацию, подвергают элюированию первым, в результате чего
получают маслообразное соединение.
Данные спектра  дерно:магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СН.З), 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил),
1,7-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,5- 4,35 (14Н, мультиплет, PhCJH CHrCH-NH., протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СН2СНз), 5,43 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 9 Гц, N-СИ-тиенил), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет , протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Изомер В (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет S-конфигурацию) подвергают элюированию вторым. Этот изомер представл ет собой маслообразное соединение,
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (),. 5, частей на миллион:
1,28 (ЗН, синглет, 1 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,39 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,2 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ- 2,55-4,2 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH.NH, протоны ти- азепинового кольца, N-CH2CO), 4,16 (2Н, квартет, J - 7,5 Гц, СОаШаСНз), 5,45 (Ж, дублет дублетов, J 2,5 и 10 Гц, N-CH-тие- нил), 6,95-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 16. Альфа- 6(В)-{1(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3( 5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ук сусна  кислота (соединение № 39).
В соответствии с этим примером 160 мг изомера В трет-бутил альфа 6(Я)-(1-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3(5)- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил аце тэта, полученного, как было описано в примере 15, подвергают реакции де-трет-бути- лировани  с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В результате получают указанное соединение в количестве 118 мг представл ющее собой твердый аморфный продукт.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)250, д ,частей на миллион:
1,29 (ЗН, триплет , J 7,5 Гц; С02СН2СН з). 1,9-2,35 (2Н, мультиплет, PhCH2CJ±0. 2,45-4,2 (9Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH-N, CH2-S-CJi2, N-CH2CO), 4,26 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, С02-СН2СНз), 5,03 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, N-CH- СО), 5,62 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 11 Гц, М- СН -тиенил), 6,9-7,3 (2Н, мультиплет, про- тоны в Сз- и Сз-положени х тиофенового кольца), 7,32 (5Н, синглет, фенильные протоны ), 7,67 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в Cs-положении тиофенового кольца).
П р и м е р 17. Альфа- 6(Р)-{1(3)-карбок- си-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(5)-(2-ти енил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 40),
В соответствии с этим примером 90 мг альфа 6(Рг)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилп ропиламино}-5-оксо-3(5),-(2-тиенил)пергид ро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной как в примере 16, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натри  в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате 65 мг соединени , указанного в заголовке. Это соединение получают в форме порошка.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2). 2,4-3,8 (7Н, мультиплет, PhCbUCHa-CM-N, CJ±2-S-CJd2). 3,67 (2Н, синглет, М-СНаСО), 4,46 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, N- СНСО), 5,58 (1Н, дублет дуплетов, J 2,5 и 10 Гц, N-CIH-тиенил), 6,9-7,2 (2Н, мультиплет , протоны в Сз- и Соположени х тиофенового кольца), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,62 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в Cs-положении тиофенового кольца),
Пример18. Трет-бутил альфа- 6-(1-бу- токсикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил аце тэт (соединение Ms 202).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа-(6-амино-5-оксо-2-фенилпер- гидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата подвергают реакции N-алкилировани  с помощью бутил-2-оксо-4-фенилбутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученный таким образом продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей их этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении между этими компонентами , равном 1:40. В результате соединение , указанное в заголовке, раздел ют на изомер А и изомер В, наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода , к которому присоединена фенетиль- на  группа.
Изомер А, который элюируют первым, представл ет собой маслообразное вещество .
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бути- ла), 1,46(9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (7Н, мультиплет, COaCHafCJHbJaCH, рНСН2СШ, NH), 2,3-4,4 (13Н, мультиплет, PhCH.2CH2C.H-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СШСН2)2СНз), 7,17 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
Далее элюируют изомер В, представл ющий собой маслообразное вещество, его количество равно 0,12 г.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН.З н-бутила), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1- 2,25 (7Н, мультиплет, С02СН2(СШ2СНз, PhCH2CH2, NH), 2,3-4,4 (13Н, мультиплет, PhCH 2CH2CH-N протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СШ(СН2)2СНз), 7,15
(ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 19. Альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кис- лота (соединение 188).
В соответствии с этим примером 0,12 г изфмера В трет-бутил альфа- 6-(1-бутокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного, как описано в примере 18, подвергают реакции де-трет-бутилирова- ни  с помощью трифторуксусной кислоты, в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с получением в результате 78 мг соединени , указанного в заголовке и представл ющего собой твердыйаморфный материал .
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,1-1,8 (4Н, мультиплет, С02СН2(СШ2СНз), 1,95-2,5 (2Н, мультиплет , PhCH2H2), 2.5-4,7 (13Н, мультиплет, PhChhCHaCti-N, протоны тиазепинового кольца, М-СН2СО, С02СН2(СН2)2СНз, 7,18 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
Пример 20. Трет-бутил альфа- 6-(1- бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино) - 5-о,ксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение М 203).
В соответствии с этим примером 0,34 г трет-бутил альфа-(6-амино-5-оксо-2-фенил- пергидро-1.,4-тиазепин-4-ил)ацетата под- вергают реакции П-алкилировани  в помощью 0,5 г бензил 2-брома-4-фенилбу- тирата в соответствии с методи кой, указанной в примере 1. Полученный таким образом продукт реакции подвергают хро- матографированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из эти- лацетата и метиленхлорида в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:40, и в результате указанный продукт раздел ют на 2 изомера: изомер А и изомер В, вследствие наличи  асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа.
Первым был элюирован изомер А с образованием продукта в виде масла.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-4,5 (12 Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH -NtL протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO), 5,09 (2Н, АВ квартет, 0,20 частей на миллион, J
13 гц, CH2Ph), 7,1-7,4(15Н, мультиплет. протоны трех фенильных групп).
Изомер В элюируют вторым с образованием маслообразного продукта, выход продукта составл ет 0,15 г.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион: 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет , PhCH2CH 2), 2,45-4,45 (12Н, мультиплет, PhCH 2CH2-CH-NH. протона тиазепинового кольца, N-CH2CO), 5,12 (2Н, синглет, СШРл), 7,16,7,27,7,33 (вместе 15Н, каждый синглет, протоны трех фенильных групп).
П р и м е р 21. Альфа- 6-(1-6ензилокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 189).
В соответствии с этим примером 0,1 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бензилок- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо- 3-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацета та, полученного, как описано в примере 20, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой с целью удалени  его трет- бутильной группы с помощью способа, описанного в примере 2. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 70 мг и представл ющее собой твердый аморфный продукт.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДзЬЗО, д , частей на миллион1 ,95-2.3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH 2), 2,4-5 (11Н, мультиплет. PhChbCHa-CH-N, протоны тиазепинового кольца), 5,28 (2Н, АВ квартет, 2 частей на миллион, J 13 Гц, СШРН), 7,1-7,35 (5Н. мультиплет, CfchPh), 7.4, 7,47 (вместе 10Н, каждый синглет , протоны двух фенильных групп).
Пример 22. Трет-бутил альфа- 6-(Н)-(1- бутоксикарбонил-3-фенил пропил амино)-5- оксо-3(5)-(2-тиенил)пергидро-1.4-тиазепин -4-ил ацетат (соединение 204).
В соответствий с этим примером 345 мг трет-бутил альфа- 6-(В)-амино-5-оксо-3(5)-(2- тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по примеру 15. подвергают реакции N-алкилировани  с помощью 450 мг бутил-2-оксо-4-фенил-бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Продукт реакции, полученный таким образом, далее подвергают хроматографированию на колонке из силикагел  с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этила- цетата и метиленхлорида, с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:40. В результате указанный продукт раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа).
Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет R-конфигурацию подвергают элюированию первым. Этот продукт представл ет собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,1-2,25 (6Н, мультиплет, С02СН2(СН2)2СНз, PhCH2CH2) 1.40 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,5-4,3 (14Н, мультиплет , PhCJ±2CH2-Ci±-N ±, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СН2(СН2)2СНз), 5,44 (1Н, дублет дублетов , J 2,5 и 9,5 Гц, М-СН-тиенил), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны ).
Изомер В (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет S-конфигурацию элюируют вторым. Этот продукт представл ет собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
0,8-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,15-2.2 (6Н, мультиплет, С02СН2(СН2)2СНз, PhCH2CH2), 1,41 (9Н. синглет, трет-бутил), 2,5-4,3 (14Н, мульти- плет, PhCH 2CH2-CH -NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СН2(СН2)2СНз), 5,43 (1Н, широкий дублет , J 9 Гц, М-СН-тиенил), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 23. Альфа- 6-(В)-{1(5)-бутокси- карбонил-3-фенил пропил амино{-5-оксо-3 (5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 190).
В соответствии с этим примером 100 мг изомера В трет-бутил-альфа- 6(Н)-(1-буток- си-карбонил-3-фенилпропиламино)5-оксо- 3(5)-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по примеру 22, подвергают взаимодействию с трифторуксус- ной кислотой с целью удалени  его трет-бутильной группы. Эту обработку провод т в соответствии с методикой, описан- ной в примере 2. В результате получают 60 мг соединени , указанного в заголовке и представл ющего собой твердый аморфный материал.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- зонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
0,90 (ЗН, широкий триплет, J 7 Гц, СНз от н-бутила), 1,1-2,8 (4Н, мультиплет, С02СН2(СН2)2СНз), 2.0-2.3 (2Н, мультиплет,
PhCH2CH2), 2,5-4,3 (1Н, мультиплет, PhCi±2CH2-CH-N, CH СШ- N-CH2-CO, С02СНг(СН2)2СНз), 5,03 (1Н, широкий триплет , J 5 Гц, N-CH-CO), 5,62 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 10 Гц, N-CH-тиенил), 6,95- 7,3 (2Н, мультиплет, протоны в Сз- и Соположени х тиофенового кольца), 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,67 (1Н, дублет , J 5 Гц, протон в 5-положении тиофенового кольца).
П р и м е р 24. Трет-бутил альфа- 6(Р)-(1- бензилоксикарбонил-фенилпропиламино- 5-оксо-3(5Н2-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил ацетат (соединение № 205).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6(Р)-амино-5-оксо-3(5)-(2-тие- нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил аЦетата подвергают реакции N-алкилировани  с помощью бензил 2-оксо-4-фенилбутирата, эту реакцию провод т в соответствии с методикой , описанной в примере 1. Полученный таким образом реакционный продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состо щую из этилацетата и циклогексана при объемном соотношении указанных компонентов , равном 1:4, и в результате указанный продукт раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В, что обусловлено наличием асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа.
Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет R-конфигурацию) элюируют первым и получают маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион:
1,41 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,5-4,3 (9Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH-NH CH2CH2, N- СН-СО), 3,68 (2Н. АВ-квартет, Дд 0,72 частей на миллион, J 17 Гц. NCH2-CO), 5,12 (2Н, синглет, СШРЬ), 5,35 (1Н, дублет дублетов , J 1,5 и 9 Гц, N-CH-тиенил), 6,8-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца ), 7,16, 7,32 (вместе ЮН. каждый синглет. протоны двух фенильных групп).
Изомер В, в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет S-конфигурацию, эллюируют вторым и получают маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,38 (5Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-4,25 (1Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH-NH, CH2SCH2, N-CH-CO. N-CH2-CO), 5.14 (2Н. синглет.
СШРЬ), 5,34 (1H, дублет дублетов, J 2,5 и 10 Гц, N-Ш-тиенил), 6,9-7,4 (ЗН, мульти- плет, протоны тиофенового кольца), 7,16, 7,33 (вместо ЮН, каждый синглет, протонов двух фенильных групп).
П р и м е р 25. Альфа- 6(Р)-{1(5)-бензи- локс икарбонил-3-фенилпропиламино}-5-ок со-3(5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4
-ил ксусна  кислота (соединение № 191).
В соответствии с этим примером 158 мг изомера В трет-бутил альфа- 6(Р)-(1-бензи- локбикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-3(5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4
-ил эцетата полученного по примеру 24, подвергают обработке с помощью трифто- руксусной кислоты с целью удалени  его трет-бутильной группы в соответствии с ме- , описанной в примере 2. Соединение ,указанное в заголовке, получают в виде твердого аморфного вещества, его выход 109 (иг.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- зонаЫса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,8-2,3 (2Н, мультиплет, PhCbhCHa), 2,4-4,8 (ЮН, мультиплет. PhCJd2CH2-CH-N-. СН2ЈСН2, N-CH2-CO, N-CH-CO), 5,15 (2Н, синглет, СШР), 5,30 (1Н, широкий дублет, J 10 Гц, М-СН-тиенил). 6,8-7,4 (ЗН, мульти- плег, протоны тиофенового кольца), 7,13, 7,32 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).
Г р и м е р 26. Трет-бутил альфа- 6(Н)-(1- эток|сикарбонил -3-фенилпропил-амино)-3 (Р)-и.зопропил-5-оксопергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил ацетат (соединение № 206).
Выполн ют процедуру аналогично примеру 1. В результате получают 2 изомера (благодар  наличию асимметричного атома углевода, к которому присоединена фене- тильна  группа). Первый изомер (изомер А) представл ет собой трет-бутил альфа- 6(Р)- (1(Р)гэтоксикарбонил-3-фенилпропиламин- о}-3(Р)-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тиа зепин-4-ил ацетат, а второй изомер (изомер В) представл ет собой трет-бутил альфа- 6(Рч)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенил пропил амийо}-3(Р)-изопропил-5-оксопергидро-1,4
-тиафепин-4-ил ацетат: эти изомеры пред- став|1 ют собой маслообразные продукты.
Изомер А.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з). б , частей на миллион:
0,98 (6Н, дублет дублетов, J 3 и 6,5 Гц, СН(ЈНз)2), 1,22 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СН.З), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,6-,2 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ. 2,4-4,4 (15Н, мультиплет, PhChhCHaCHICO-NH., прот оны тиазепинового кольца, СН(СНз)2, N-CH2-CO, СОаСНгСНз). 7.19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Изомер В.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион: 1 (6Н, дублет, J 6,5 Гц, ), 1,23
(ЗН, триплет, J-7 Гц, С02СН2СНз), 1,47(9Н, синглет, трет-бутил). 1,7-2,2 (2Н, мультиплет , PhCH2CJd2),2,4-4,2 (13H, мультиплет, РЬСШСН2СН.СО-К1Н, протоны тиазепинового кольца, СИ(СНз)2, N-CH2-CO, 4,12 (2Н,
квартет, J 7,4 Гц, С02СН2СНз), 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 27. Альфа- 6(Р)-{1(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-3(Р)-изоп ропил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил у
ксусна  кислота (соединение № 173).
0,32 г трет-бутил альфа- 6(Р)-1(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-3(Я)-изоп ропил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил а цетата, представл ющего собой изомер В и
синтезированного, как указано в примере 26, подвергают де-трет-бутилированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В результате получают 260 мг соединени , указанного в заголовке и представл ющего собой твердый аморфный материал.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион: 0,98 (6Н, широкий дублет, J 4 Гц,
). 1,24 (ЗН. триплет, J 7 Гц, С02СН2СН.З). 1,7-2.3 (2Н, мультиплет РЬСН2СШ), 2,4-4,8 (12Н, мультиплет, PhCJd2CH2CJHCO-NH, протоны тиазепинового кольца, СИ(СНз)2, N-CH2-CO), 4,15(2Н.
квартет. J 7 Гц, С02СН2СН3). 7,12 (5Н. синглет. фенильные протоны).
П р и м е р 28. Альфа (Р)-{1(5)-карбок- си-3-фенилпропиламино}-3-(Р)-изопропил- 5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна 
кислота (соединение N 174).
В соответствии с этим примером 160 мг альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилп ропилэмино}-3(Рх)-изопропил-5-оксопергид ро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты,
полученной, как описано в примере 27, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натри  в соответствии с методикой, описанной в примере 4. В результате этой реакции получают соединение , указанное в заголовке(в количестве 113 мг), и представл ющее собой порошкообразный материал.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- зонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
0,97 (6Н. дублет, J 6 Гц. . 1,7- 2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2) 2,3-4,4 (ЮН, мультиплет. PhCH2CH2CH.-CO-NH, протоны тиазепинового кольца. СН{СНз 2).
3,83 (2Н, синглет, N-СШ-СО), 7,25 (5Н, синг- лет, фенильные протоны).
П р и м е р 29. Трет-бутил альфа- 6(Р)-(1- этоксикарбонил-З-фенилпропиламино)-З(Я)- метил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил а цетат (соединение № 207).
В соответствии с этим примером повтор ют процедуру примера 1. В результате получают два изомера (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа). Один их этих изомеров (изомер А) представл ет собой трет-бутил альфа- 6(Р)-{1(Р)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-3(Р)-мети л-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат, а второй изомер (изомер В) представл ет собой трет-бутил 6(Р)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино}-3(Р)-метил-5-ок сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат. Полученные изомеры представл ют собой мае- ла.
Изомер А.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,22 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СОаСНаШз), 1,29 (ЗН, дублет, J 7 Гц, 3-СНз). 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мульти- плет, PhCHaCHs). 2,3-4,2 (ЮН, мультиплет, PhCH2CH2CHCO-NJHL протоны тиазепино- вого кольца), 3,97 (2Н, синглет, М-СШ-СО), 4,11 (2Н, квартет, J 7 Гц, C02CJ± CH3), 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Изомер В.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СОаСНаСНз), 1,32 (ЗН, дублет, J 6 Гц, 3-СНз). 1.7-2,3 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,35-4.35 (ЮН, мультиплет, PhCH2CH2CHCO-N-H, протоны , тиазепинового кольца), 3,98 (2Н, АВ квартет, Дб 0,33 частей на миллион, J 17 Гц, N-СШ-СО), 4,13 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02СШСНз), 7,18 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 30. Альфа- 6(Р)-И(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-3(Р)-мети л-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксус на  кислота (соединение Ns 171).
В соответствии с этим примером 0,41 г трет-бутил альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)3(Р)-метил-5-окс- опергидро -1,4-тиазепин-4-ил ацетата представл ющего собой изомер В, который был синтезирован, как описано в примере 29, подвергают реакции де-трет-бутилирова- ни  с помощью трифторукусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой твердый аморфный продукт, выход составл ет 334 мг.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 1,32 (ЗН, дублет, J 7 Гц, 3-СНз), 1,8-5 (15Н, мультиплет, PhCJtteCHaCHCO-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СШСНз), 7,12 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 31. Альфа- 6(Р)-{1(5)-карбок- си-фенилпропиламино}-3(Р)-метил-5-оксоп ергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 172).
В соответствии с этим примером 175 мг альфа- 6(Р)-{1(3)-этоксикарбонил-3-фенилп- ропиламино}-3 (Р)-метил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин- 4-ил уксусной кислоты, полученной , как указано в примере 30, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натри  в соответствии с методикой, описанной в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой порошкообразный материал, выход 93 мг,
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)230, д , частей на миллион:
1,28 (ЗН, дублет, J 6,5 Гц, 3-СНз), 1,7- 2,1 (2Н. мультиплет, PhCH2Ci±2CH), 2,3-4,35 (9Н, мультиплет, PhCH2CH2CH.CO-NH, протоны тиазепинового кольца), 3,98 (2Н, АВ квартет, 0,28 частей на миллион 17 Гц, N-СШ-СО), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 32. Трет-бутил альфа- 3(3)- бензил-6(Р)-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро пиламино)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4
-ил ацетат (соединение Ns 208).
В соответствии с этим примером по примеру 1 получают 2 изомера (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа ): Этими изомерами  вл етс  изомер А, представл ющий собой трет-бутил альфа- 3(3)-бензил-6(Р)-этоксикарбонил-3-фенил- пропиламино}-5-оксопергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил ацетат, и изомер В, представл ющий собой трет-бутил альфа- 3(3)-бензил- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенил пропила мино}-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил а цетат. Эти изомеры представл ют собой маслообразные продукты.
Изомер А.
Данные спектры  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,24 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02Н2СНз), 1,43 (9Н. синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, РНСН2СН2), 2,3-4,4 (14Н, мультиплет , PhCH2CH2C.HO-NH.. протоны тиазепинового кольца, 3-Ci± Ph, N-CH2-CO), 4,14 (2Hv квартет, J 7 Гц, СОаСШСНз), 7,19 (1QH, синглет, протоны двух фенильных групп).
Изомер В.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- sofianca (СДС1з), д , частей на миллион:
1,27(ЗН,триплет, , С02СН2СШ), Ц7 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-4,4 (14Н, муль- тирлет, PhCH2CH2CHCO-NH, протоны тиа- зетшнового кольца, 3-CH2Ph, N-CH2-CO), 4,16 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02СШСНз), 7,20 (li)H, синглет, протоны двух фенильных групп).-
П р и м е р 33. Альфа- 3(5)-бензил-6(К)- {1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламин , о{ 5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил укус на кислота (соединение № 17).
В соответствии с этим примером 630 мг тДет-бутил альфа- 3(3)-бензил-6(К)-{1(5)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино}-5- о :сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, представл ющего собой изомер В и синтезированного по примеру 22, подвергают ре- айции де-трет-бутилировани  с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В ре- з льтате получают соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой твердый аморфный продукт, выход 438 мг.
; Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,23 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 1,7-2,3 (2Н,мультиплет, РЬСН2СШ), 2,4-4,6 (13Н, мультиплет, РЬСШСНаСЦСО-МН, протоны тиазепинового кольца, 3- CHbPh, N-Chb-CO), 4,14 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 7,18 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 34. Альфа- 3(5)-бензил-6(К)- {1(3)-карбокси-3-фенилпропиламино}-5-ок с;опергидро-1,4-триазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 18).
В соответствии с этим примером 326 мг а|льфа-{3(5)-бензил-6(Р)-{1(5)-этоксикарбон ил-3-фенилпропиламино}-5-оксопергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты подвергают гидролизу с использованием вод- ного раствора гидроокиси натри . Эта реакци  проводилась в соответствии с методикой , указанной в примере 4. В результате было получено соединение, указанное е заголовке и представл ющее собой поро- шок, выход составил 225 мг.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)25О, д , частей на миллион:
1,6-2,2 (2Н. мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-4,5 (13Н, мультиплет, РЬСШСН ШСО-NH , протоны тиазепинового кольца, 3- CH3Ph-N-CH2-CO), 7,22 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 35. Трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(1
-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 163).
К раствору смеси, состо щей из 0,5 г трет-бутил альфа- 6-амино-2-(1-нафтил)-5- оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, 2 г этил 2-оксо-4-фенилбутирата и 4 г молекул рного сита 4А в 10 мл этанола добавл ют 5 мл этанолового раствора 100 мг цианобор- гидрида натри . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат разбавл ют этилаце- татом и водным раствором хлорида натри . Образовавшийс  этилацетатный слой отдел ют , затем его промывают и сушат с помощью безводного сульфата магни , а растворитель отдел ют выпариванием. Полученный остаток подвергают хроматографи- рованию на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента примен ют смесь, состо щую из этилацетата и мети- ленхлорида, в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:30, в результате чего полученный продукт раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фен-е- тильна  группа).
Изомер А элюируют первым - масл нистое вещество 0,18 г.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), и , частей на миллион:
1,24 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц. С02СН2СИз), 1,46 (9Н, синглет. трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,4-4,7 (13Н, мультиплет, PhCI± CH2CH-NH, СО-CH-CH2-S-CH-CH2 .N-CH2-CO, СОаСБаСНз), 5,13 (1Н. широкий дублет, J 9 Гц, S-CH-нафтил ), 7,14 (5Н, синглет. фенильные протоны ), 7,2-8,2 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
Изомер В элюируют вторым, он представл ет собой маслообразное вещество 0,18г.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса дл  изомера В (СДС1з). Л . частей на миллион:
1,28 (ЗН, триплет. J 7,5 Гц, С02СН2СН.З), 1,48 (9Н, синглет. трет-бутил), 1,8-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH 2). 2.5-4,8 (13Н, мультиплет, PhCJl2CH2CH.-NH., СО-CH .-CH2-S-CH-CHJ2.N-CH2-CO. С02СН2СНз), 5,18 (1Н, дублет, J 9,5 Гц. 5-СН -нафтил), 7,21 (5Н. синглет. фенильные протоны).
7,35-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны ).
П р и м е р 36. Альфа- 6-(1-этоксикарбо- нил-З-фенилпропиламино -О-нафтил б- оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение Ms 134).
В соответствии с этим примером 455 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино)2-(1-нафтил)- 5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по примеру 35, раствор ют в смеси, состо щей из 2 мл анизола и 2 мл трифторуксусной кислоты. Полученную таким образом реакционную смесь далее перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении . Далее к полученному остатку добавл ют простой диизопропиловый эфир при перемешивании . Полученный в результате кристал- лический порошок собирают фильтрацией. Выход 447 мг.
Полученный порошок раствор ют в смеси , состо щей из 2 мл этилацетата и 2 мл воды. Затем к полученному раствору добав- л ют 0,2 г бикарбоната натри . Величину рН полученной реакционной смеси довод т до 2,5 путем добавлени  3-нормального раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийс  осадок соединени , указанного в заголовке, собирают путем фильтрации, выход 216 мг. Этилацетатный слой отдел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом: Далее полученные этилацетатные растворы соедин ют и сушат с помощью безводного сульфата магни , а затем отдел ют растворитель путем его выпаривани  с получением соединени , указанного в заголовке, в виде кристаллического материала. Эти кристаллы (дополнительно 70 мг) собирают путем фильтрации с использованием при этом простого диизопропилового эфира. Температура плавлени  этого кристаллического соединени  равна 201-203°С.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- зонанса (СДз)аЗО, д , частей на миллион:
1,28 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СОаСНаСНз), 2,0-2,4 (2Н, мультиплет, РпСН2СШ). 2,5-5,4 (13Н, мультиплет, PhChbCHaCH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, СОаСШСНз), 7,32 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
П р и м е р 37. Альфа- 6-(1-карбокси-3- фенилпропиламино)-2-(1-нафтил)-5-оксопе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 133).
. В соответствии с этим примером 216мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенил-пропи ламино)-2-(1-нафтил)-5-оксо-пергидро-1,4тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной , как описано в примере 36, перемешивают в 2 мл однонормального водного раствора гидроокиси натри  и полученную смесь затем перемешивают в течение 16ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают незначительное количество нерастворимых материалов и величину рН фильтрата довод т до значени , равного 2, путем добавлени  однонормального раствора хлористоводородной кислоты. В результате получают порошкообразное соединение, которое собирают фильтрацией и затем промывают в незначительном количестве воды. В результате получают соединение, указанное в заголовке в количестве 201 мг.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)250, 6 , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhChteCbb), 2,5-5,35 (11Н, мультиплет, PhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO), 7,28 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,1- 8,3 (7Н, нафтильные протоны).
П р и м е р 38. Трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(2 -нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 164).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6-амино-2-(2-нафтил)-5-оксо- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилйрованию с помощью этил 2-оксо-4-фенилбутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 35. Полученный реакционный продукт подвергают хроматографированию на колонках из сили- кагел  с использованием в качестве элюен- та смеси, состо щей из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении, равном 1:30. В результате хроматографиро- вани  продукт реакции раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа ). .
Изомер А элюируют первым, он представл ет собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СШ, 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCHaCjtb). 2,4-4,6 (12Н, мультиплет, PhCHiCHh-CH-N-H., протоны , тиазепинового кольца, М-СШСО), 4,14 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, С02СЈЬСНз), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,1-7,9 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
Изомер В элюируют вторым, он представл ет собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,27 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2Шз). 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), ,25 Э(2Н, мультиплет, РИСН2СШ. 2,5- 4;6(12Н, PhCiJ2CH2-CH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 4,16 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, С02СШСН3), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,1-7,9 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
Приме р 39. Альфа- 6-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)-5- оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 139).
В соответствии с этим примером 0,47 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикар- брнил-3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)- 5чжсопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного в примере 38, подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты в соответствии с методикой, отписанной в примере 36. В результате пол- уйают 0,42 г соединени , указанного в заголовке , представл ющего собой кристаллический порошкообразный материал, разм гчаю- щийс  при температуре, начина  от 115°С, И имеющий температуру плавлени , равную 175-180°С.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,30 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СН.З), 20,0-2,35 (2Н, мультиплет, l hCH2CHj2), .2,55-5,2 (13Н, мультиплет, Pri-CH 2CH2-CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02С1± СНз), 7,33 (5Н, Синглет, фенильные протоны), 7,2-81 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
П р и м е р 40, Альфа- 6-(1-карбокси-3- фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)-5-оксопе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 138).
В соответствии с этим примером 200 мг а:льфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропи /)амино)-2-(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-т иазепин-4-ил уксусной кислоты, получен- ной в примере 39, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натри  в соответствии с методикой, описанной в примере 37, в результате чего получают 133 мг соединени , указанного в Заголовке, представл ющего собой порошкообразный материал.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, ), 2,5-4,8 (ПН, мультиплет, PhCH 2CH2-CH -N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 7,30(5Н, синглет, фенильные протоны), 7,2- 8,1 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
П р и м е р 41. Трет-бутил альфа-{6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-о ксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-и л ацетат (соединение № 120).
К смеси 0,4 г трет-бутил альфа- 6-амино- 5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- 4-ил ацетата, 2 г этил 2-оксо-4-фенилбутира- та и 4 г молекул рного сита 4А в 10 мл простого эфира добавл ют раствор 100 мг цианоборгидрида натри  в 5 мл этанола. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат разбавл ют этилацетатом и водным раствором хлорида натри . Образовавшийс  этилацетатный слой отдел ют, промывают водой, сушат безводным сульфатом магни  и растворитель отдел ют выпариванием . Образовавшийс  остаток подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, процесс элюировани  осуществл ют с помощью смеси, состо щей из этилацетата и метиленхлорида, при объемном соотношении между указанными компонентами, равном 1:20, в результате хроматографировани  получают два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому приоединена фенетильна  группа). Вначале элюируют изомер А, представл ющий собой маслообразный продукт. Выход этого продукта составил 0,13 г.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), 5 , частей на миллион:
1,2.3 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СН з), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил),
1.7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCHaCHjz), 2,3-4,6 (14Н, мультиплет, PhCHj2CH2CH -NH., протоны тиазепинового кольца, Ы-СШ-СО, С02СЬЬСНз), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,19(5Н, синглет, фенильные протоны).
Вторым элюируют изомер В, представл ющий собой маслообразное соединение. Выход этого продукта составил 0,13 г.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з). д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет. J 7,5 Гц, С02СН2СН.З). 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил),
1.8-2,2 (2Н, мультиплет, РНСНаСШ), 2,5- 4,55 (14Н, мультиплет, РЬСШСН2СН.-Ш. протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СШСНз), 6,9-7.35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 42. Альфа- 6-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тие нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение N 83).
В соответствии с этим примером 300 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-ти енил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного, как указано в примере 41, рас- твор ют в 1,8 мл анизола и 2 мл трифторук- сусной кислоты. Полученную таким образом реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем ее концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении. Далее к полученному остатку добавл ют при перемешивании простой диизопропиловый эфир, в результате чего получают порошкообразное (нерастворимое ) вещество, которое собирают фильтрацией. Выход порошка составл ет 258г.
К суспензии этого порошка в 4 мл воды добавл ют 0,3 г бикарбоната натри  и 10 мл этилацетата, Полученную смесь перемеши- вают в течение 10 мин, а затем величину рН реакционной смеси довод т до 2,5 путем добавлени  3-нормального раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийс  этилацетатный слой отдел ют и водный слой экстрагируют с помощью этилацетата. Образовавшиес  этилацетатные растворы соедин ют и сушат с помощью безводного сульфата магни . Растворитель удал ют выпариванием и в результате получают соеди- нение, указанное в заголовке, в форме кристаллического порошка. Этот порошок собирают фильтрацией и промывают смесью, состо щей из диизопропилового простого эфира и циклогексана, в результа- те получено 205 мг соединени , указанного в заголовке, которое разм гчаетс  при температуре , примерно равной. 140°С, и имеет температуру плавлени , равную 165°С.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- зонанса (СДС1з), 3 , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2Шз), 1,9-2,5 (2Н, мультиплет, PhCH2CH), 2,5-4,7 (13Н, мультиплет, PhChhCHaCH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CHa-CO, С02СН2СНзСН), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны ).
Приме р 43. Альфа- 6-(1-карбокси-3- фенил пропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 82).
В соответствии с этим примером 150 мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропи ламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-т иазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной в примере 42, перемешивают с 2 мл однонормального водного раствора гидроокиси натри  и полученную таким образом
смесь перемешивают в течение 16ч. Величину рН полученной реакционной смеси довод т до 2 с помощью однонормального раствора хлористоводородной кислоты и полученный в результате твердый материал, который представл ет собой соединение, указанное в заголовке, собирают с помощью фильтрации и промывают небольшим количеством воды и простого диизопропилового эфира с получением 120 мг продукта, указанного в заголовке.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДзЬЗО, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2CJi2). 2,5-4,6 (11Н, мультиплет, РИСШСН2СЫ-М протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO), 7,1-7,65 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 44, Трет-бутил альфа- 6-(1-бу- токсикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 197).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6-амино-5-оксо-2-(3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат, подвергают N-алкилированию с использованием бутил 2-окоо-4-фенилбутирата с применением методики, описанной в примере 41, Полученный в результате продукт реакции подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и метиленхлорида с объемным соотношением между указанными компонентами, равным 1:20. В результате хроматографировани  получают 2 изомера: изомер А и В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа).
Первым элюируют изомер А, который представл ет собой маслообразное соединение .
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бути- ла), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (7Н, мультиплет, С02СН2(СШ)2СНз, PhChbChb, NH), 2,3-4,5 (13Н, мультиплет, PhCH2CH2-CJH-N. протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СШСН2 2СНз, 6,85- 7,3 (8Н, мультиплет, фенильные протоны, протоны тиофенового кольца).
Вторым элюируют изомер В, представл ющий собой маслоообразное соединение .
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,8-1,1 (ЗН, мультиплет, СН2-н-бутила), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (7Н, мультиплет, С02СН2(СШ2СНз, PhCHaCH2, NH), 2,4-4,5 (13Н, мультиплет, РЬСШСН2- -CH.-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СЩСН2 2СНз), 6,85-7,5 (8Н, мультиплет, фенильные протоны, протоны тиофенового кольца).
П р и м е р 45. Альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тие нйл)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 84).
В соответствии с этим примером 130 мг ийомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бутокси- карбонил-3- фенилпропиламино)-5-оксо-2- (3 -тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил аце тггга, полученного в примере 44, обрабатывают трифторуксусной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере42, дЛ  удалени  трет-бутильной группы с пол- учением соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой кристаллический порошок, имеющий температуру плавле- HJ™, равную 156°С, выход 70 мг.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- збнанса (СДС1з), 5 , частей на миллион:
07-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,1-1,9 (4Н, мультиплет, С02СН2 СН2 2СНз), 210-2,6 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,6-4,9 (13Н, мультиплет, PhCH2CH2-Cj4-N, прото- н;ы тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СШ СН2ЬСНз), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет , протоны тиофенового кольца), 7,21 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 46. Трет-бутил альфа- 6-(1- бёнзилоксикарбонил-3-фенилпропиламин о|-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп- ин-4-ил ацетата (соединение №-209).
В соответствии с этим примером трет- б|утил ал ьфа- 6-амино-5-оксо-2-(3-тие- Н;ил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат пЬдвергают N-алкилированию с использо- в анием бензил 2-оксофенилбутирата с использованием методики, описанной в фимере 41. Полученный продукт реакции Подвергают хроматографированию на ко- лрнке, заполненной силикагелем, процесс элюировани  осуществл ют с помощью смеси, состо щей изэтилацетата и метилен- хлорида, при объемном соотношении между указанными компонентами, равном 1:40. В результате получают два изомера: изомер А, изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа).
Первым элюируют изомер А, представл ющий собой маслообразное соединение.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), $ , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет,. PhCH2CH2), 2,3-4,6 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2Cli-Nii, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO), 5,06 (2Н, АВ квартет, 0,21 частей на миллион 13 Гц, ChbPh), 6,8-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,10, 7,26 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фениль- ных групп).
Вторым элюируют изомер В, представл ющий собой маслообразное соединение.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), 5 , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2Ci±2). 2,4-4,5 (12Н, мультиплет, PhCl±2CH2CH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 5,08 (2Н, синглет, СШРп), 6,8-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,10, 7,27 (вместе ЮН, в каждой синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 47. Альфа- 6-(1-бензилокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-( 3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксус на  кислота (соединение № 86).
В соответствии с этим примером 180 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бензилок- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо- 2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ац етата, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой в соответствии с методикой , описанной в примере 42, с целью удалени  трет-бутильнрй группы, в результате получают соединение, указанное в заголовке , в виде порошка, выход 140 мг.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
1,9-2,45 (2Н, мультиплет, ). 2,5-4,7 (11Н, мультиплет, PhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 5,16 (2Н, синглет, СНРп), 6,7-7,3 (ЗН, мультиплет , протоны тиофенового кольца). 7,13, 7,32 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 48. Трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-о ксо-2-(2-тиенил)пергидро-Т,4-тиазепин-4-и л ацетат (соединение №119).
В соответствии с этим примером, примен   методику, описанную в примере 41, трет-бутил альфа- 6-амино-5-оксо-2-(2-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилированию с использованием этил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента примен ли смесь, состо щую из этилацетата и метиленхлорида, с объемным отношением 1, в результате чего получают
два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода , к которому присоединена фенетильна  группа).
Из фракции, элюированной первой, получают зазор А, представл ющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
1,24 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- -СН2Шз), 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7- 2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2-Ci±), 2,4-4,8 (14Н, мультиплет, PhQhjbCH-CJi-NH, протоны , тиазепинового кольца, N-ChtoCO, ШгСШСНз), 6,85-7,35 (ЗН, мультиплетные протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, син- глет, фенильные протоны).
Из фракции, котора  элюирована второй , получают изомер В, представл ющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), А , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСНаСШ), 2,55- 4,8 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 4,15 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СС СШСНз), 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фениль- ные протоны).
П р и м е р 49, Альфа- б-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тие нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 78).
В соответствии с этим примером, примен   методику, указанную в примере 42, 0,3 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5 оксо- 2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ац етата, полученного по примеру 48, подвергают де-трет-бутилированйю с помощью трифторуксусной кислоты. В результате получают целевое соединение в форме кристаллического порошка, выход 83 мг. Пол- ученный продукт имеет температуру разм гчени , равную примерно 135°С, и температуру плавлени , равную 168°С.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДзЬЗО, д , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,9-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2). 2,5-5,1 (13Н, мультиплет, PhCHj2CH2CHN, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, СС СШСНз), 7,0-7,6 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 50. Альфа-6-(1-карбокси-3- фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пе
ргидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение Ms 77).
В соответствии с этим примером, примен   методику, указанную в примере 43,70 мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4 -тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной , как указано в примере 49, подвергают гидролизу с применением гидроокиси натри . В результате получают 52 мг соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой порошкообразный материал.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДа)250, д , частей на миллион:
1,7-2,05 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,5-4,8 (11Н, мультиплет, РЬСШСНаСН-М, протоны тиазепинового кольца, N-CHaCO), 7,0-7,55 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,28 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 51. Трет-бутил альфа- 6-(1-бу- токсикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 196).
В соответствии с этим примером и примен   методику, указанную в примере 41, трет-бутил альфа- 6-амино-5-оксо-2-(2-тие- н и л)пе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилированию с применением бутил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный в результате продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, процесс элюировани  осуществл ют с помощью смеси, состо щей из этилацетата и метиленхлорида, с объемным соотношением между указанными компонентами , .равным 1:20. В результате хроматографировани  смесь раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода, к которому присоединена фенетильна  группа.
Из фракции, которую элюируют водой, получают изомер А, представл ющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (). д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (6Н, мультиплет, С02СН2(СН2)2СНз, РЬСНаСШ), 2,3-4,7 (14Н, мультиплет, PhCHaCHjzCH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СЩСН2)2СН3), 6,85-7.35 (ЗН, мультиплет , протоны тиофеноеого кольца), 7,18 (5Н, мультиплет, фенильные протоны).
Из фракции, которую элюируют второй, получают изомер В, представл ющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), 5 , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (6Н, мультиплет, С02СН2 СШ 2СНз, PhCHaCHa), 2,3-4,8 (14Н, мультиплет, PhCj± CH2CH- -NH, протоны тиазепинового кольца, М-СШСО, С02СШ СН2 2СНз, 6,85-7,35(ЗН, му ьтиплет, протоны тиофенового кольца), 7,8 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 52. Альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)5-оксо-2-(2-тиен ил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  ки;слотэ (соединение № 79).
В соответствии с этим примером, ис- пользу  методику, указанную в примере 42, 12JO мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бу- то;ксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок ср-2-(2-тиенил)пергидро-2,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по примеру 51, под- вёргают де-трет-бутилированию с использо- трифторуксусной кислоты с получением в результате 75 мг соединени , указанного в заголовке, в виде порошкооб- рЗзного продукта.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- збнанса (), б , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,1-1,9 (4Н, мультиплет, СОаСНаЕСШЬСНз, 1,9-2,5 (2Н, мультиплет, PhCH2Ci±), 2,5-4,9 (ГЗН, мультиплет, PhCHjzCHaCH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, СОаСШЕСНаЬСНз), 6,8-7.35 (ЗН, мульти- пгет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 53. Трет-бутил альфа- 6-(1- бЈнзилоксикарбонил-3-фенилпропиламин о|-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил ацетат (соединение № 210).
В соответствии с этим примером, ис- польза методику, изложенную в примере 41, трет-бутил альфа- 6-амино-5-оксо-2-(2-тие- Нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают N-алкилированию с использо- в.анием бензил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный в результате продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента Используют смесь, состо щую из этилацета- та и метиленхлорида, объемное соотноше- ние между этими компонентами равно 1:40. В результате эту смесь раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  труп- па).
Из фракции, которую элюируют первой, получают изомер А, представл ющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), .6 , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCHaChLz), 2,3-4,6 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2C.H,-N.fci, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 5,05 (2Н, АВ квартет, 0,21 частей на миллион, J 13 Гц, СШРп), 6,8-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,10-7,25 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).
Из фракции, которую элюируют второй, получают изомер В. представл ющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), б , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, т.рет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2Cid2), 2,35-4,55(12Н, мультиплет, PhCHjzCHaCH-NH,, протоны тиазепинового кольца, N-СШСО). 5,06 (2Н, синглет, .СШРп), 6,8-7,3 (ЗН. мультиплет. протоны тиофенового кольца), 7,10, 7,26 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фениловых групп).
Пример 54. Альфз- 6-(1-бензилокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-( 2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксус на  кислота (соединение N 81).
В соответствии с этим примером, примен   методику, описанную в примере 42, 180 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1- бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино )-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин
-4-ил ацетата, полученного, как описано выше в примере 53, подвергают де-трет-бутилированию , с использованиемтрифторуксусной кислоты с получением в результате 135 мг соединени , указанного в заголовке.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
1,9-2,4 (2Н, мультиплет. PhCH2CH2), 2,45-4,7 (11Н, мультиплет. PhCH2CH2CH -N, протоны тиазепинового кольца. ). 5,15 (2Н, синглет, СШРп). 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,13, 7,32 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).
Пример 55. Трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенил пропил амино)-2-(2
-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение №211).
В соответствии с этим примером, использу  методику, описанную в примере 41. трет-бутил альфа- 6-амино-2-(2-фурил)-5-ок- сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилированию с использованием этил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный в результате продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем , процесс элюировани  осуществл ют с помощью смеси, состо щей из этилацета- та и метиленхлорида с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:20. В результате полученный продукт раз- дел   ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фе- нетильна  группа).
Из фракции, которую элюируют первой, получают изомер А, представл ющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), б, частей на миллион:
1,22 (ЗН, триплет, J - 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ. 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, PhCiteCf-teCH-NH-, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СШСШ, 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, про- тоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца ), 7,13 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,25(1Н, мультиплет, протон в5-положении фуранового кольца).
Из фракции, которую элюируют водой, получают изомер В, представл ющий собой маслообразное вещество,
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), б , частей на миллион:
1,75-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,5-4,5 (14Н, мультиплет, PhCHzChteCM-NH , протоны тиазепинового кольца, N-СН2-СО , С02СН2СНз), 6,1-6,35 (2Н; мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца), 1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,48 (9Н, синглет, трет- бутил), 7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны ), 7,27 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
П р и м е р 56. Альфа- 6-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-ок сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 88).
В соответствии с этим примером, использу  методику, приведенную в примере 42, 270 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-( 2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-и л ацетата, полученного по примеру 55, подвергают де-трет-бутилированию с использо- ванием трифторуксусной кислоты с получением в результате 180 мг соединени , указанного в заголовке и представл ющего собой порошок.
Данные спектра  дерно-магнитного ре- зонанса (, 6 , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СН.З), 1,9-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CjH2), 2,5-4,9 (13Н, мультиплет, PhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового
кольца, N-СНг-СО, С02СШСНз), 6,48 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца), 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,67 (1Н, мультиплет, протоны в 5-положении фуранового кольца).
Пример 57. Альфа- 6-(1-карбокси-3-фе- нилпропиламино)- 2-(2-фурил)-5-оксоперги- дро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение Ms 87).
В соответствии с этим примером, использу  методику, описанную в примере 43, 130 мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной по примеру 56, подвергают гидролизу с помощю гидроокиси натри . В результате получают 87 мг соединени , указанного в заголовке, в форме порошка.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,05 (2Н, мультиплет, РНСН2СН2). 2,5-4,7 (11Н, мультиплет, PhCJ±2CH2CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 6,42 (2Н, мультиплет, в 3- и 4-положени х фуранового кольца), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,66 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
П р и м е р 58.
Трет-бутил альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-ок сопергидро-1,4-тиазёпин-4-ил ацетат (соединение № 198).
В соответствии с этим примером, использу  методику, описанную в примере 41, 0,30 г 6-бутил альфа- 6-амино-2-(2-фурил)-5- оксо-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают реакции N-алкилировани  с использованием бутил 2-бром-4-фенилбутира- та. Полученный таким образом продукт подвергают хроматографироеанию на колонке , заполненной силикагелем, причем в качестве элюента используют смесь, состо щую из этилацетата и метиленхлорида, с объемным соотношением между этими компонентами , равным 1:40. В результате хро- матографировани  получают два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа).
Из фракции, которую элюируют первой, получают изомер А, представл ющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил, 1,1-2,3 (6Н, мультиплет, С02СН2 СН2ЬСНз, РЬСН2СШ- 2,3-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH2CH2CH,-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CJi2-CO,
С02СН2 СН2 2СН3), 6,05-6,3 (2Н, мульти- ппет, протоны в 3- и 4-положени х фурано- вого кольца), 7,14 (5Н, синглет, фёнильные протоны), 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца)
Из фракции, которую элюируют второй, получают изомер В, представл ющий собой марюобразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), б , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (6Н, мультиплет, С02СН2 СН2 2СНз, PhCH2CJd2), 2,3-4,5 (15Н, мультиплет, PhCH2CH2CJH-NJ± протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СН2(СН2)2СНз), 6,05-6,3 (2Н, мультиплет , протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца), 7,15 (5Н, синглет, фёнильные протоны), 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца). .
П р и м е р 59. Альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-ок сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 89).
В соответствии с этим примером, ис- пользу  методику, приведенную в примере 42, 0,15 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1- бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2- (2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4- ил ацетата, полученного, как описано в при- мере 58, подвергают де-трет-бутилирова- нию с использованием трифторуксусной кислоты в результате чего получают 95 мг соединени , указанного в заголовке, в виде порошка.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,1-2,3 (6Н, мультиплет. , РНСН2СШ, 2,3-4,5(14H,mPhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СЩСН2ЬСНз), 6,05-6,3 (2Н, мульти- пЛет, протоны в 3- и 4-положени х фурано- Bdro кольца), 7,15 (5Н, синглет, фёнильные протоны), 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
Пример 60. Трет-бутил альфа- 6-(1- бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламин о)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепи н-4-ил ацетат (соединение №212).
В соответствии с этим примером, использу  методику, описанную в примере 41, трет-бутил альфа- 6-амино-2-(2-фурил-5-ок- сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилированию с использованием бензил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный таким образом продукт подвергают хроматографиров.анию на колонке, заполненной силикагелем. с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и хлористого метилена с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:40. В результате хроматографиро- вани  указанный продукт раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа ).
Из фракции, которую элюируют первой, получают изомер А, представл ющий собой маслообразный продукт.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (СДС1з). 5 . частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил). 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2Ci±), 2,3-4,6 (12Н, мультиплет PhCH 2CH2CH.-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, 5,06 (2Н, АВ квартет, А (5 0,21 частей на миллион, J 13 Гц, CH2Ph), 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца), 7,10, 7,27 (вместе ЮН, каждый синглет , протоны двух фенильных групп), около 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
Из фракции, которую элюируют второй, получают изомер В. представл ющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (), 3 , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, РМСН2СШ),2,4-4,5 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2CH.-NH, протоны тиазепинового кольца, I CH2CO). 5,08 (2Н, синглет. СШРгО, 6.05-6.3 (2Н, мультиплет. протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца), 7,11, 7,27 (вместе ЮН. каждый синглет , протоны двух фенильных групп), около 7,25 (1 Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
П р и м е р 61. Альфа- 6-(1-бензилокси- карбонил-3-фенилпропиламино(-2-(2-фурил) -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусн а  кислота (соединение № 91).
В соответствии с этим примером, использу  методику, описанную в примере 42. 0,15 г изомера В трет-бутил альфа -(1-бензилоксикарбонил-З-фе- нилпропиламино-2-(2-фурил) -5-оксопе- ргидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного , как описано в примере 60, подвергают де-трет-бутилированию путем обработки трифторуксусной кислотой. В результате получают 90 мг соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой порошок.
Данные спектра  дерно-магнитного резонанса (). д . частей на миллион:
1,8-2,3 (2Н, мультиплет. PhCH2CH2). 2,4-4,5 (11Н. мультиплет. PhCH2CH2CH-N.
протоны тиазепинового кольца N-CH2-CO), 5,15 (2Н, синглет, СН2Рп2), 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца), 7,13-7,32 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп), около 7,25(1 Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
П р и м е р 62. Трет-бутил альфа- 6(Р)- {1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламин о}-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил ацетат (соединение №119).
В соответствии с процедурой, описанной в примере 41, трет-бутил альфа- 6(Р)- амино-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиа зепин-4-ил ацетат подвергают алкилирова- нию с использованием этил-2-оксо-4-фенил- бутирата. Образовавшийс  продукт очищают путем хроматографировани  на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состо щую из метиленхлорида и этилацетата, с объемным соотношением между этими компонентами , равным 20:1. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде сиропа..
/ а I + 40° (с 1,2 диметилформамид).
Спектр  дерно-магнитного резонанса этого продукта идентичен спектру  дерно- магнитного резонанса продукта (изомер В), полученного в примере 48.
П р и м е р 63. Альфа- 6-(Р)П(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропила.мино}-5-оксо-2- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксу сна  кислота (соединение № 78).
В соответствии с этим примером повто- р ют процедуру, изложенную в примере 42, за исключением того, что в качестве исходного материала используют трет-бутил аль- (Я)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро пиламино}-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4 -тиазепин-4-ил ацетат в количестве 2,81 г, полученный как в примере 62. В результате получают 2,3 г соединени , указанного в заголовке, в форме порошка.
// а/23 + 40° (с 1.1; диметилформа- мид).
Спектр  дерно-магнитного резонанса этого продукта идентичен спектру  дерно- магнитного резонанса продукта, полученного в примере 49.
П р и м е р 64. Гидрохлорид альфа- 6(Н)- {1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламин о}-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил уксусной кислоты (гидрохлорид соединени  № 78).
В соответствии с этим примером 0,70 г альфа 6(R)-{1(S)- зтоксикарбонил-3-фенилп- ропиламино}-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной как описано в примере 63, раствор ют в 20 мл этилацетата. Далее добавл ют 0,7 мл четырехнормального раствора хлоро- водорода в диоксане и полученную таким образом смесь перемешивают. Эту смесь затем конденсируют путем выпаривани  при пониженном давлении и образовавшийс  остаток раствор ют в незначительном количестве этилацетата. Далее добавл ют по капл м простой диэтиловый эфир с тем, чтобы обеспечить кристаллизацию продукта, Образовавшиес  в результате кристаллы собирают фильтрацией и получают 0,62 г соединени , указанного в заголовке и имеющего температуру плавлени , равную 179-181°С.
/ а/ + 45 (с 1,27, диметилформамид ).
П р и м е р 65. Альфа- 6(Р)-{1(5)-карбок- си-3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-(2-тиен ил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение № 77).
В соответствии с этим примером осуществл ют процедуру, описанную в примере 43, но в качестве исходного материала используют альфа- 6(В)-{1(5)-этоксикарбонил- 3-фенил пропил амино)-5-оксо-2-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусную кис-- лоту в количеству 80 мг, полученную по примеру 63. После гидролиза исходного материала с помощью гидроокиси натри  получают 65 мг соединени , указанного в заголовке, в форме порошка.
/ а /23 + 56° (с 1,27, диметилформамид ).
Спектр  дерно-магнитного резонанса этого соединени  идентичен спектру  дерно-магнитного резонанса соединени , полученного по примеру 50.
П р и м е р 66. Трет-бутил альфа- 6(Р)- {1(5)-это,ксикарбонил-3-фенил-пропилами но}-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазе пин-4-ил ацетат (соединение Мг 120).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6(Р)-амино-5-оксо-2-(3-тие- нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают обработке, как описано в примере 41, с получением в результате соединени ,, указанного в заголовке в форме смолы.
/ г//23 + 39° (с 1,25. диметилформамид ).
Спектр  дерно-магнитного резонанса полученного таким образом продукта, идентичен спектру  дерно-магнитного резонанса продукта (изомер В) в примере 41.
П р и м е р 67. Альфа- 6(Н)-{1(3)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(
3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепина-4-ил укс усна  кислота (соединение № 83).
В соответствии с этим примером 3,74 г трет-бутил альфа- 6(В)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-(3-тие нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают обработке, как указано в примере 42, с получением в результате соедине- ни , указанного в заголовке, в количестве
3;24 г в форме порошка. / а/23+ 43° (с 1,43,
диметилформамид ).
Спектр  дерно-магнитного резонанса аналогичен спектру ЯМР продукта, полученного в примере 42.
П р и м е р 68. Гидрохлорид альфа- 6(Р)- {1($)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламин о}-$-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил уксусной кислоты (гидрохлорид соединени  № 83).
В соответствии с этим примером 0,8 г альфа- 6(К)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилп ро||1иламино}-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, пол- ученной как описано в примере 67, превра- ща(ют в ее хлористоводородную соль в софтветствии с методикой, описанной в при- мере 64. В результате получают соедине- ниё, указанное в заголовке, в количестве 0,8,8 г, имеющее температуру плавлени , равную 178-180°С.
/ а /23 + 47°(с 1,3, диметилформамид).
П р и м е р 69. Альфа- 6(Р)-{1(5)-карбок- сиК}-фенилпропиламино}-5-оксо-2-(3-тиен ил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кирлота (соединение Nh 82).
В соответствии с этим примером 70 мг альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилп ро пиламино}-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, пол- ученной, как указано в примере 67, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натри , как описано в примере 43. В результате получают 60 мг соединени , указанного в заголовке и представл ющего собой порошкообразный материал .
/ а/23 + 61,6° (с 1.2, диметилформамид ).
Спектр  дерно-магнитного резонанса этого соединени  идентичен спектру  дерно-магнитного резонанса соединени , полученного в примере 43.
П р и м е р 70. (Н)-{1(5)-этоксикарбо- н ил-3-фенил пропилами но}-5-оксо-2 -(2-тие- нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота.
Следу  процедуре примера 41 (R)- амино-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусную кислоту М-алкилируют , использу  этил 2-оксо-4-фенилбутират. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, использу  в качестве элюента смесь мети- ленхлорид и метанол в объемном соотношении 20:1, получа  названное соединение в виде порошка.
Приме р71. Трет-бутил- 6(К)-(1 этокси- карбонил-3- фенил пропиламино)-5-оксо-2- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил аце тэт.
Смесь 0,4 г трет-бутил (Р)-амино-5- оксо-2-(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил ацетата, 0,8 г этил 2-оксо-4-фенил-бутирата и 0,2 г 50% платины на древесном угле в 10 мл этанола встр хивают в атмосфере водорода при коматной температуре в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток подвергают хроматог- рафированию на колонке с силикагелем, использу  в качестве элюента смесь этилацетат и метиленхлорид в объемном соотношении 1:20, получа  названное соединение в виде масла.
П р и м е р72. Трет-бутил а (Н)-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо- 2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ац етат.
К раствору 0,4 г трет-бутил (Н)-ами- но-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил ацетата, полученного в примере 62, и 0,8 г этил 2-оксо-4-фенилбутирата в 20 мл метанола добавл ют 240 мг магни  порци ми в течение 3 ч при комнатной температуре . После перемешивани  в течение 5 ч добавл ют этилацетат и 10%-й водный раствор лимонной кислоты. Органическую фазу отдел ют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магни  и концентрируют вакуумом. Остаток подвергают хрома- тографированию на колонке с силикагелем смесью этилацетат:метиленхлорид в качестве элюента с объемным соотношением 1:20, получа  названный продукт в виде масла.
Соединени , получаемые по предлагаемому способу, обладают способностью ин- гибировать активность АСЕ фермента, который превращает ангиотензин в ангио- тензин II. и, кроме того, дезактивируют бра- дикинин. Физиологическа  активность новых соединений, получаемых по данному способу, может быть исследована при помощи определени  концентрации испытываемого соединени , необходимой дл  ингибировани  активности АСЕ на 50% в лабораторных услови х (ICso). В частности, растворы АСЕ, экстрагированные из легких кролика и, используемый в качестве субстрата гиппурилгистидиллеуцин. в который
добавл ли испытываемое соединение с различными концентраци ми, вводили в буферный раствор бората, содержащий хлорид натри , после чего значение рН доводили до 8,3. Ферментную реакцию осуществл ли при 37°С в течение 30 мин, после чего реакцию прерывали путем добавлени  1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Гиппуровую кислоту, котора  образуетс  в результате этой реакции, экстра- гировали этилацетатом, а затем растворитель отгон ли кто экстракта. Оставшуюс  гиппу- ровую кислоту раствор ли в воде. Количество гиппуровой кислоты в полученном водном растворе определ ли при помощи поглощени  ультрафиолетового излучени  в диапазоне 228 нм. Далее эти значени  наносили на график с тем, чтобы получить кривую , котора  указывала бы на соотношение между количеством гиппуровой кислоты, об- разевавшейс  в результате реакции, и концентрацией испытываемого соединени , Величина ICso может быть получена в результате считывани  на этой кривой концентрации испытуемого соединени , котора  снижает количество гиппуровой кислоты, образующейс  в результате реакции, на половину относительно того количества гиппуровой кислоты, которое образуетс  в том случае, когда испытуемое соединение отсут- ствует. Значени  ICso, полученные дл  различных соединений в результате этой процедуры, приведены в табл.1. В испытани х использовали следующие соединени :
А: а.(Р)-{1(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино}-5-оксо-3-(В)-фенилпергидро-1,4
-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 5),
В: (Р)-{1(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино}-3-(Р)-изопропил-5-оксопергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 28),
С: а (5)-карбокси-3-фенил пропилами но}-5-оксо-2 -фен ил пер гид ро-
-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 12),
D: (1-карбокси-3-фенилпропила- мино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 43),
Е: (1-карбокси-3-фенилпропила- мино)-5-оксо-2-(2 тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 50),
F: (1-карбокси-3-фенилпропила- мино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1, азепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 57).
G: а (Н)-{1(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино}-5-оксо-3(5)-(2-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 17),
Н: (1-карбокси-3-фенилпропила- мино)-2-(1-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 37),
I: (1-карбокси-3-фенилпропилами- но)2-(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 40),
J: а 6(К)-{1(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино}-3(Р)-метил-5-оксопергидро-1,4- тиазепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 31),
К; а (5)-бензил-6(Я)-{1(5)-карбЬкси-3- фенилпропиламино}-5-оксопергидро-1,4- тиазепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 34).
Как видно из результатов, приведенных в табл.1, соединени  по данному способу ингибируют активность АСЕ в очень низких концентраци х и, таким образом, могут быть использованы в качестве диагностических , предупредительных и терапевтических агентов дл  применени  пациентам, страдающим гипертонией; аналогично такой же активностью обладают соли этих соединений ,
Сравнительные испытани 
1. Методика
Крысы линии Wistar весом 250-350 г подвергали анестезии с помощью пенто- барбитала натри  в количестве 30 мг/кг, который вводили интрапарентерально. В левую бедренную артерию и вену вводили канюлю дл  регистрации артериального кров ного давлени  и введени  лекарства соответственно. Другой конец канюли закрепл ли на шее.
На следующий день после операции артериальную канюлю соедин ли с датчиком давлени  дл  измерени  кров ного давлени  при сознательном состо нии крыс. Внутривенное введение angiotension в количестве 0,3 мкг/кг повтор ли до тех пор, пока не добивались посто нного сосудосужающего действи . После этого через желудочный зонд, введенный через нос, вводили испытуемое соединение в количестве 1 мг/кг, не перестава  при этом периодически внутривенно вводить angiotension.
Выраженное в процентах торможение испытуемым соединением сосудосужающего действи  angiotension рассчитывали по формуле
росудосужающее действие Д1 после введени  лекарства сосудосужающее действие А1 до введени  лекарства
Х100
COoU
I
Испытуемые соединени  общей формулы
s #RI
Оснгш2снш-{ Т 2
( iH2COOH
указаны в табл.2.
результаты испытани  указаны в табл.3. Целевые соединени  по насто щему изобретению  вл ютс  низкотоксичными. Их находитс  в пределах от 1,5 до 5 г/кг,
Дл  практического, терапевтического использовани  целевые соединени  по на- изобретению в предпочтительном; варианте примен ют в комбинации с приемлемыми с фармацевтической точки зрени  носител ми, растворител ми или разбавител ми. Соединени  могут вводитьс  г)ероральным способом или каким-либо другим способом, например перентераль- ныМ, при помощи внутривенной или внутри- мыфечной инъекции. При стоматическом применении соединени  могут быть исполь- зовфны в форме порошков, гранул, таблеток, капЬул, сиропов или элексиров. Дозировка зависит от вида и серьезности заболевани , а от возраста и состо ни  пациента, от тела пациента. Например, при терапии пациента разова  доза при каждом перюральном применении может в предпочтительном варианте измен тьс  в диапазоне от 0,5 до 1000 мг, в более предпочтительном варианте - в области от И до 100 мг, дл  внутривенных инъекций предпочтительна  доза при каждом применении измен етс  в диапазоне от 0,5 до 100 мг, в более предпочтительном варианте - от 0,5 до 10 мг. Одна или несколько таких доз, а предпочтительном варианте от 1 до 3 доз, могут быть применены ежедневно.

Claims (1)

  1. Формула изобретени  Способ получени  производных пергид- ротиазепина общей формулы I
    COOR3 A.R
    CjHs-CHj-CH -CH-NH СН2-СООНц .
    0
    где RI - водород, фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил или нафтил;
    R2 - водород, СгС4-алкил, фенил, бензил или 2-тиенил, при условии, что RI и R2 одновременно не могут быть водородом;
    Ra - водород, СгС4-алкил или бензил;
    R4 - водород или трет-бутил, или их аддитивных солей с галоидводород- ными кислотами, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II
    Я -R
    ,
    CH -COQR
    где RI и R2 имеют указанные значени ;
    R4 - трет-бутил,
    подвергают восстановительной конденсации с соединением общей формулы III
    COOR3 СеН5-СН2-СН2-С 0 ,
    где РЗ С1-О -алкил или бензил, в среде спирта в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из цианобор- гидрида натри , водорода с катализатором, представл ющим платину на угле, и метанола с магнием, в течение 1-48 с с получением соединени  общей формулы I, где Ra и R4 имеют значени , отличные от водорода, и, в случае необходимости дл  получени  соединени  общей формулы 1 где R4 - водород, соединение общей формулы I, где RS и R4 имеют значени , отличные от водорода, подвергают кислотному гидролизу с получением соединени  общей формулы I, где R4 водород, RI и R2 имеют указанные значени , RG Ci-C -алкил или бензил, или дл  получени  соединени  общей формулы I, где Ra - водород; RI, R2 и R4 имеют указанные значени , соединение общей формулы I, где Ra - -СгС4-алкил или бензил, подвергают щелочному гидролизу и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой.
    Приоритет по признакам 10.04.84 при RI - водород, фенил или нафтил; RZ - водород, СгС4-алкил. фенил, бензил или 2-тиенил, при условии, что RI и R2 одновременно не могут быть водородом; R3 и R4 имеют указанные в формуле значени ,
    26.12.84 при RI - 2-тиенил, 3-тиенил или 2-фурил; Ra - водород; RS и R4 имеют указанные в формуле изобретени  значени .
    Таблица1
    Т - Соединение в соответствии с Европейским патентом № 68173.
    Таблмца2
    ТаблицаЗ
SU864028584A 1984-04-10 1986-12-03 Способ получени производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами RU1801110C (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59071353A JPS60215678A (ja) 1984-04-10 1984-04-10 ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体
JP27345184 1984-12-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1801110C true RU1801110C (ru) 1993-03-07

Family

ID=26412460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028584A RU1801110C (ru) 1984-04-10 1986-12-03 Способ получени производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4699905A (ru)
EP (2) EP0161801B1 (ru)
KR (1) KR900002674B1 (ru)
AT (2) ATE97914T1 (ru)
AU (1) AU574455B2 (ru)
CA (1) CA1266047A (ru)
DE (3) DE19975024I2 (ru)
DK (2) DK173297B1 (ru)
ES (2) ES8702388A1 (ru)
FI (1) FI87211C (ru)
HU (1) HU193108B (ru)
IE (1) IE63903B1 (ru)
NZ (1) NZ211718A (ru)
RU (1) RU1801110C (ru)
SU (1) SU1435151A3 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
JPH0637473B2 (ja) * 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
EP0240366B1 (en) * 1986-04-04 1994-01-26 Sankyo Company Limited Perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5041435A (en) * 1988-08-13 1991-08-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic sulfur-containing compounds
IL94295A0 (en) * 1989-05-25 1991-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazepine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5646276A (en) * 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
WO2004106299A2 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
DE602006021600D1 (de) * 2005-09-29 2011-06-09 Fibrogen Inc Verfahren zur senkung des blutdrucks
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100484936C (zh) * 2006-02-27 2009-05-06 上海奥博生物医药技术有限公司 (2s,6r)-6-氨基-2-(2-噻吩基)-1,4-硫氮杂卓-5-酮的合成方法
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
KR101233139B1 (ko) * 2011-04-21 2013-02-21 주식회사 한서켐 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287203A (en) * 1980-04-23 1981-09-01 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof
IL63540A0 (en) * 1980-08-18 1981-11-30 Merck & Co Inc Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент № 0068173, кл. С 07 С 103/52,опубл. 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE19975024I2 (de) 2004-07-01
AU574455B2 (en) 1988-07-07
AU4105885A (en) 1985-10-17
US4699905A (en) 1987-10-13
KR900002674B1 (ko) 1990-04-23
DE3587674T2 (de) 1994-06-30
IE63903B1 (en) 1995-06-14
ES8801229A1 (es) 1988-01-01
DE3587674D1 (de) 1994-01-13
ES557034A0 (es) 1988-01-01
EP0161801B1 (en) 1990-11-07
FI851433A0 (fi) 1985-04-10
FI851433L (fi) 1985-10-11
FI87211B (fi) 1992-08-31
EP0365045B1 (en) 1993-12-01
EP0161801A2 (en) 1985-11-21
ATE58146T1 (de) 1990-11-15
KR850007799A (ko) 1985-12-09
HU193108B (en) 1987-08-28
IE850893L (en) 1985-10-10
ES8702388A1 (es) 1987-01-01
DK161185A (da) 1985-10-11
CA1266047A (en) 1990-02-20
DK161185D0 (da) 1985-04-10
HUT37770A (en) 1986-02-28
FI87211C (fi) 1992-12-10
ATE97914T1 (de) 1993-12-15
DE3580391D1 (de) 1990-12-13
EP0365045A1 (en) 1990-04-25
NZ211718A (en) 1988-04-29
DK173297B1 (da) 2000-06-19
DK64397A (da) 1997-06-02
EP0161801A3 (en) 1988-01-13
SU1435151A3 (ru) 1988-10-30
ES542127A0 (es) 1987-01-01
DK173255B1 (da) 2000-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1801110C (ru) Способ получени производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами
US4748160A (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
CA1322076C (en) Phosphorus containing peptides
RU2194037C2 (ru) Нитрат асе-ингибитора
US4474692A (en) L-Alanyl-N-(indan-2-yl)glycine, its esters and salts thereof
DK163120B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylsyre (s,s,s) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
JP2625523B2 (ja) ジペプチド類
HU179734B (en) Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides
EP0224067A1 (en) Phosphinylalkanoyl amino acids
US4508727A (en) Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives
US5814636A (en) Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
KR970002640B1 (ko) 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도
EP0068173B1 (en) Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4594341A (en) Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives as antihypertensives
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US4565819A (en) Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
EP0035868A1 (en) Bicyclic compounds, their production and use
US5380921A (en) Aminophosponic acid derivative
JPH05507295A (ja) Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤
HU199858B (en) Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound
US4587250A (en) Thiazaspirane derivatives, process for their preparation, and medicaments
WO1990001027A1 (en) 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient
EP0093805A1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat