HU193108B - Process for preparing perhydro-thiazepine derivatives - Google Patents

Process for preparing perhydro-thiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193108B
HU193108B HU851322A HU132285A HU193108B HU 193108 B HU193108 B HU 193108B HU 851322 A HU851322 A HU 851322A HU 132285 A HU132285 A HU 132285A HU 193108 B HU193108 B HU 193108B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
perhydro
oxo
protons
tert
Prior art date
Application number
HU851322A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37770A (en
Inventor
Hiroaki Yanagisawa
Sadao Ishihara
Akiko Ando
Takuro Kanazaki
Hiroyuki Koike
Yoshio Tsujita
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59071353A external-priority patent/JPS60215678A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HUT37770A publication Critical patent/HUT37770A/hu
Publication of HU193108B publication Critical patent/HU193108B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új perhidrotiazepin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek képesek a vérnyomást csökkenteni, és így felhasználhatók magas vérnyomástól szenvedő emberek és más élőlények kezelésére.
Tény, hogy a magas vérnyomás csökkentése csökkenti a morbiditás és a mortalitás szintjét. A magas vérnyomást (hipertenziót) sokféle tényező okozhatja és kezelésére is sokféle gyógyszer ismeretes. A konkrét esetben alkalmazott gyógyszer kiválasztását nagy mértékben a hipertenziót kiváltó tényező, a hipertenzió mértéke és a beteg számára a kezelés elviselhetősége határozza meg. A hipertenziót kiváltó okok közül az egyik ismert ok a vérplazmában lévő polipeptid, az úgynevezett angiotenzin II. Ismeretes, hogy ha a vérplazmában az angiotenzin II szintje csökken, akkor a magas vérnyomás is csökken. Az emlősök testében az angiotenzin II képződésének első lépése az egyik, vérben előforduló fehérjének a renin enzim által történő átalakítása az angiotenzin I néven ismert polipeptiddé. Ezt az angiotenzin I polipeptidet alakítja át azután az angiotenzint átalakító enzim (a szakirodalomból ismert rövidítéssel: ACE) angiotenzin II polipeptiddé. Nyilvánvaló módon ez az előállítási út számos lehetőséget nyújt az angiotenzin II polipeptidnek a vérplazmában mutatott szintje csökkentésére, például a renin vagy az ACE aktivitásának gátlása útján. Néhány polipeptidről megállapították, hogy képesek a renin aktivitását gátolni, és így javasolták ezeknek a polipeptideknek az alkalmazását vérnyomáscsökkentő ágensként. Nemrégiben azt is felismerték, hogy bizonyos perhidrotiazepin-származékok képesek az ACE aktivitását gátolni, és így hasonló módon javasolták ezeknek az alkalmazását vérnyomáscsökkentő ágensként.
A renin aktivitásának gátlásával összehasonlítva az ACE aktivitásának gátlása azzal az előnnyel jár, hogy az ACE nem csak az angiotenzin II képzésében vesz részt, hanem részt vesz a bradikinin metabolizálásában is, azt közömbös anyaggá alakítva. A bradikinin természetes értágító és így eltávolítása további pozitív tényezőt jelenthet a magas vérnyomás csökkentésében.
A 68173 számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek például bizonyos perhidro-1,4-tiazepin-5-on-származékok (és a megfelelő tiazocin-analógok), ezek azonban alapvetően abban különböznek a ta, lálmány szerinti perhidrotiazepin-származékoktól, hogy a 2- és a 3-helyzetben nincsenek helyettesítve. A jelen bejelentés elsőbbségének napját követően közrebocsátott 120 728 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek a találmány szerintiekhez hasonló 1,4-tiazepin-származékokat, ezek azonban a találmány szerintiektől a 6-helyzetben kapcsolódó helyettesítő jellegében különböznek, 2 ráadásul a konkrétan ismertetett vegyületek sincsenek a 2- és a 3-helyzetben helyettesítve.
A találmány szerinti vegyületek a technika állása szerint ismert rokonszerkezetű vegyületekhez képest nagyobb és tartósabb aktivitásúak, különösen a 68 173 számú európai bejelentésben ismertetett vegyületekhez képest. Ugyanakkor a 2- és/vagy 3-helyzetben lényegében hidrofób (vagy lipofil) jellegű csoportot hordoznak. Feltételezzük, hogy ennek a csoportnak a hidrofób jellege az oka egyrészt annak, hogy a találmány szerinti vegyületek megnövekedett mértékben kapcsolódnak az ACE enzimhez (miáltal az ACE aktivitását nagyobb mértékben gátolják), másrészt annak, hogy a zsíroldékonyság megnövekedett mértékű (miáltal az emlősök testében a szövetek általi visszatartás fokozódik és a kiválasztódás késedelmet szenved) . Ezek a tényezők együttesen vezetnek ahhoz a várakozáshoz, hogy a találmány szerinti vegyületek nagyobb mértékű képességet fejtenek ki a vérnyomás csökkentésében, és ezzel párosulva aktivitásukat tartósabban fejtik ki.
A találmány szerinti vegyületeket a leírásban és az igénypontokban perhidro-1,4-tiazepir-származékokként nevezzük. Alternatív nomenklatúra szerint néha l-tia-4-aza-cikloheptán-származékokról beszélnek.
Felismertük tehát, hogy az (I) általános képletű perhidro-1,4-tiazepin-származékok — a képletben
R' jelentése fenilcsoport,
A jelentése metilén- vagy etiléncsoport,
B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, tienil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenil-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R2 egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy íenil-( 1-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport—, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló vérnyomáscsökkentő hatásúak.
Az (I) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók tehát olyan, az angiotenzin által kiváltott hipertenzió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, amelyek a hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak.
Ha R4 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen említhetjük a metil-2193108 etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- vagy neopentilcsoportot.
Ha R4 jelentése fenil-alkilcsoport, az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (ezekre példákat előbb említettünk). Előnyös fenil-alkilcsoportként a benzil-, fenetil- vagy 3-fenil-propilcsoportot említhetjük.
Előnyös, ha A jelentése etiléncsoport.
B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport. Az ilyen alkiléncsoportokra példaképpen a metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot említhetjük.
R6 és R7 jelentésére példaként a következőket említhetjük:
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport;
R6 jelenthet továbbá fenil-alkilcsoportot, például benzilcsoportot.
Ha a találmány szerinti vegyületek egy vagy két szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, akkor ezek a vegyületek bázisokkal sókat is képezhetnek. Az így képződő só kationjának jellege a találmány szempontjából nem lényeges, ha azonban ezeket a vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kívánjuk hasznosítani, az egyetlen korlátozó tényező az, hogy a képződő só gyógyászatilag elfogadható legyen. Ha viszont a sót a későbbiekben egy másik vegyület előállításában köztitermékként használjuk, akkor ez a megkötés értelemszerűen nem érvé nyes. Természetesen vannak gyakorlati korlátozó tényezők, például a sók előállításához használt bázisok hozzáférhetősége és költsége, de ezek a tényezők időről időre változnak és a találmány lényege szempontjából közömbösek. Az alkalmas sók példájaként utalhatunk az alkálifémsókra (például nátrium- vagy káliumsókra), alkáliföldfémsókra (például kalcium- vagy magnéziumsókra), ammóniumsókra, szerves bázisokkal (például trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, kinkoninnal, guanidinnel vagy kininnel) képzett sókra és bázikus aminosavakkal (például lizinnel vagy argininnel) képzett sókra.
A találmány szerinti vegyületek tartalmaznak továbbá egy nitrogénatomot, amely bá zikus hatást fejthet ki, és így a találmány szerinti vegyületek savaddiciós sókat is képezhetnek. Ha ezeket a vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaiként használjuk, akkor az ilyen sók jellegét csak az korlátozza, hogy gyógyászatilag elfogadhatók legyenek, ha viszont köztitermékként használjuk őket, ez a megkötés sem érvényes és tetszőleges sav használható. Példaképpen a használható savakra megemlíthetünk szervetlen savakat, így halogén-hidrogéneket (például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot), kénsavat, foszforsavat vagy salétromsavat; szerves karbonsavakat, például oxálsavat, maleinsavat, fumársavat, borkősavat vagy citromsavat; valamint szerves szulfon4 savakat, például metán-szulfonsavat vagy benzol-szulfonsavat.
A következőkben a találmány szerinti vegyületekre néhány példát sorolunk fel.
1. 2- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3-izopropil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -propionsav
2. 2- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -3-izopropil-5-oxo-perhidro-1,4 - ti a zepin-4-il ] -propionsav
3. 2- [3-(szek-butil) -6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -propionsav
4. 2- [3- (szek-butil) -6-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -propionsav
5. a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-3-izobutil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
6. a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -3-izobutil-5-oxo-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
7. a- [3-benzil-6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
8. a- [3-benzil-6-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
9. a- [3-benzil-6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] ecetsav
10. 2- [3-benzil-6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -propionsav
11. a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -5-oxo-3-fenil-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
12. a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -5 -oxo-3-fenil-perhidro-1,4-1iazepiη-4-i 1 ] -ecetsav
13. a- [6- (1-etoxikarbonil) -3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
14. a- [6-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro- l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
15. a-[6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -5-OXO-3- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav
16. a- [6-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-5 -oxo-3- (2-tienil) - perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
17. a- [3-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -4-oxo-perhidro-1,5-benzotiazepin-5-il] -ecetsav
18. a- [3- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-4 -oxo-perhidro-1,5-benzotiazepin-5-ill -ecetsav
19. a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -5-oxo-3-íenil-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
20. a- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no)-5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
21. 2-[6-(l-etoxikarbonil-3-íenil-propil-ami ne)-5-oxo-3-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -propionsav-terc-butilészter
22. a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amtno) -5 -oxo-2- (2-tienil)-perhidro-1,4 -ti a zepin-4-il ] -ecetsav
-3193108
23. α-[6-(l-etoxikarbonil-3-fénil-propil-ami no) -5-ΟΧΟ-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
24. a- [6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-OXO-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
25. a-[6-(l-izobutoxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazeρίη-4-il] -ecetsav
26. oc-[6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-iI] -ecetsav
27. a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -5 -oxo-2-(3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
28. a- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -5-ΟΧΟ-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
29. a- [6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2- (3-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
30. a-[6-(l-izobutoxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazeρίπ-4-il] -ecetsav
31. a- [6- (l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2-, (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-iI] -ecetsav
32. cc-[6-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-2 - (2-furil) -5-oxo-perhidro- l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
33. a- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
34. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2-(2-f uril)-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav
35. a- [2-(2-furil)-6-(l-izobutoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
36. a-[6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
37. a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -2 - (3-furil) :5-oxo-perhidro-1 ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
38. a- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -2- (3-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4 -il]-ecetsav
39. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2-(3-furil) -5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav
40. a-[6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -2- (3-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
41. 2- [2-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -5-ΟΧΟ-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -propionsav
42. a- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no)-5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tia zepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
43. a- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -5-OXO-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin -4-il] -ecetsav-terc-butilészter
44. 3- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -5-ÓX0-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -propionsav
45. 3-[6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no)-5-ΟΧΟ-2-(3-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin-4-Π]-propionsav
46. a- [6- (l-etoxikarbonil-2-fenil-etil-amino) -5-OXO-2- (2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-ilj -ecetsav
47. a- [6- (l-etoxikarbonil-2-fenil-etil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
48. a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -2 - (1-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4 - tiazepin-4 - il ] -ecetsav
49. oc-[6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -2- (1-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin -4-1] -ecetsav
50. a-[6-(1-butoxikarbonil -3-fenil-propil-amino) -2-(1-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-t iazepin-4-il] -ecetsav
51. oc-[6-(l-izobutoxikarbonil-3-fenil-propil -amino)-2-(1-naftil)-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
52. oc-[6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -2- (1-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
53. a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -2 -(2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
54. oc-[6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no)-2-(2-naftil) -5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
55. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amÍno)-2-(2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
56. a-[6-(l-izobutoxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin 4-il] -ecetsav
57. oc-[6-(l-benziloxikarboniI-3-fenil-propil -amino) -2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
58. a- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -2- (1-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
59. a- [6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
60. 3- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no)-2- (1-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -propionsav
61. 3-[6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no)-2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -propionsav
62. oc-[6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no)-3-metil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
63. a- ]6-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -3 -metil-5-oxo-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
64. a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -3-izopropil-5-oxo-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
65. a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -3 -izopropil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
66. oc- [3- (szek-butil) -6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-i ί ] -ecetsav
-4193108
67. α- [3- (szek-butil)-6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav
68. a- [6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
69. a-[6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
70. a- [6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
71. a-(6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
72. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-ΟΧΟ-3- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin -4-i 1 ] -ecetsav
73. a- [6- (l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-3- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
74. a- [6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3-metil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
75. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino] -3-izopropil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin -4-il] -ecetsav
76. a- [6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3- (szek-butil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav
77. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-3-izobutil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav
78. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo~2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
79. a- [6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-OXO-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
80. a- [6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-2- (2-furil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
81. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (3-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
82. a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no)-5-ΟΧΟ-3- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin -4-il] -ecetsav-terc-butilészter
83. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
84. a-[6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
85. a- [6- (l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-OXO-3- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
86. a- [6-(I-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-3- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
87. a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no)-3-izopropil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
88. a-[6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-ami no) -3-metil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-i 1 ] -ecetsav-terc-butilészter
89. a- [3-benzil-6- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
90. a-[6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
91. a- [6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
93. a-]6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil -amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter.
Az előzőekben felsorolt vegyületek közül biológiai aktivitásukra tekintettel előnyösnek tartjuk az 5., 6., 11., 12., 13., 14., 15., 16., 22.,
23., 24., 25., 26., 27., 28., 29., 30., 31., 32., 33.,
34., 37., 38., 39., 48., 49., 53., 54., 64., 65., 68.,
70., 72., 75., 76. és 77. számú vegyületeket.
Ezek közül is még inkább előnyös a 22., 23.,
24., 27., 28., 29., 32., 33., 34., 37., 38. és 39 számú vegyület és a leginkább előnyös a 22.,
23., 24., 27., 28., 29., 32., 33., 34., 37., 38. és
39. számú vegyület. Más, biológiailag még aktívabb vegyületek előállításában van kiemelt jelentőségük a 19., 20., 21., 42., 43., 58.,
59., 78., 79., 80., 81. és 82—93. számú vegyületeknek.
A találmány szerinti vegyületek számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak és így számos sztereoizomer formájában lehetnek. Természetesen mind az egyes izolált izomereket, mind elegyeiket a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. A következő szénatomok aszimmetrikusak mindegyik találmány szerinti vegyületben: az a szénatom, amelyhez az R-A- csoport kapcsolódik; a tiazepin-gyíírű 6-os helyzetű szénatomja; és a tiazepin-gyűríí 2-es és 3-as helyzetű szénatomjai közül az egyik vagy mindkettő. A találmány szerinti vegyületek szubsztituens csoportjainak jellegétől függően ráadásul további szénatomok is aszimmétrikusak lehetnek. A találmány szerinti vegyületek előállíthatók izomerelegyek formájában, amelyek azután hagyományos módon az egyes izomerekre szeparálhatók. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy szakember számára jól ismert módon sztereospecifikus szintézismódszereket használunk.
A találmány szerinti vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R2,R4, R7 és B jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R1, R6 és A jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfoniloxicsoport - kondenzálunk, vagy pedig valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R1, R6 és A jelentése a korábban megadott — reduktív kondenzálásnak vetünk alá.
-5193108
A (III) általános képletű vegyületeknél ha X jelentése halogénatom, akkor ez előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, ha viszont X jelentése szulfoniloxicsoport, akkor ez előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkán-szulfoniloxicsoport (például metán-szulfoniloxi-, etán-szulfoniloxi- vagy trifluor-metán-szulfoniloxicsoport) vagy aromás szulfoniloxicsoport (például benzol-szulfoniloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxicsoport).
A (II) és a (III) általános képletű vegyűletek kondenzálását előnyösen oldószer és bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alifás és aromás szénhidrogének (például hexán vagy benzol), halogénezett alifás vagy aromás — előnyösen alifás — szénhidrogének (például metilén-klorid vagy 1,2-diklór-etán), éterek (például tetrahidrofurán vagy dioxán), észterek (például etil-acetát), ketonok (például aceton), amidok (például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid) és szulfoxidok (például dimetil -szulfoxid). Hasonlóan az alkalmazható bázisok jellege sem lényeges paraméter, feltéve, hogy nem befolyásolják károsan a reakciót. Az alkalmazható bázisok közé tartoznak az alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát), alkálifém -hidrogén-karbonátok (nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát), alkálifém-hidridek (nátrium-hidrid vagy lítium-hidrid) vagy szerves bázisok (trietil-amin, piridin, pikolin vagy tetraetil-ammónium-hidroxid). Kívánt esetben a reagáltatást kétfázisú reakcióként is végre lehet hajtani, az egyik fázis oldószereként vizet és a másik fázis oldószereként vízzel nem elegyedő oldószert (például metilén-kloridot vagy kloroformot) használva. Ilyen esetekben fázistranszfer-katalizátort (például tetrabutil-ammónium-bromidot vagy benzil-trietil-ammónium - jodidot) használunk, és bázisként viszonylag erős bázist, így alkálifém-hidroxidot (például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot) használunk.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, így a hőmérséklet nem lényeges paraméter. Általában célszerűnek tartjuk a reagáltatást 0-120°C hőmérséklettartományon belüli hőmérsékleten végrehajtani. A reagáltatáshoz szükséges idő számos tényezőtől, de elsősorban az oldószertől, a bázistól és a reaktánsoktól, továbbá a reakcióhőmérséklettől függ, általában azonban 1 óra és 3 nap közötti idők elegendők.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt terméket a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el. így például az egyik célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyhez egy szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, a szer6 vés fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, ezután szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, a terméket kapva. Kívánt esetben ezt a terméket továbbtisztíthatjuk különböző hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással és/vagy kromatografálással, különösen oszlopkromatografálással.
A (II) és a (IV) általános képletű vegyűletek reagáltatását reduktív kondenzációs körülmények között hajtjuk végre. A reduktív körülményeket sokféle módon biztosíthatjuk, például katalitikus redukálást végezhetünk fémmel, így például platinával, palládiummal, Raney-nikkellel vagy ródiummal — ezeket adott esetben hordozóra felvive — hidrogéngáz jelenlétében; redukálhatunk fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, lítium - bőr - hidriddel, lítium - ciano - bór-hidriddel, nátrium - ciano - bór -hidriddel vagy kálium - bór - hidriddel; redukálhatunk reakcióképes fémmel, például nátriummal vagy magnéziummal, alkohol, például metanol vagy etanol jelenlétében; vagy redukálhatunk egy fém, például vas vagy cink és egy sav, például hidrogén - klorid vagy ecetsav elegyével. A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre oldószer jelenlétében, melynek jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja, bár egyes esetekben részt vehet benne. Az alkalmazható oldószerek közé tartozik a víz és különböző szerves oldószerek, így alkoholok (például metanol vagy etanol), éterek (például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy dioxán), halogénezett szénhidrogének (például metilén-klorid vagy kloroform), észterek (például etil-acetát), aromás szénhidrogének (például benzol vagy toluol), amidok (például dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid) és szerves savak, például az ecetsav. Megjegyezzük, hogy a lehetséges oldószerként említett vegyűletek közül egyesek a fentiekben ismertetett redukáló rendszerek részét képezhetik és ilyen esetben egyszerre szolgálhatnak reagensként és oldószerként.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban, például -20°C és -j-100°C közötti hőmérsékleten végrehajthatjuk, bár a konkrét esetben választott hőmérséklet számos tényezőtől — melyek közül a legfontosabb az alkalmazott redukálószer jellege—függ. A reagáltatást atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, bár egyes esetekben célszerű lehet megemelt vagy csökkentett nyomás alkalmazása.
Gyógyászati felhasználás szempontjából a találmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek közül azok a monoészter-monokarbonsavak legfontosabbak, amelyek képletében R6 jelentése észterképző csoport és R7 jelentése hidrogénatom, illetve azok a dikarbonsavak a legfontosabbak, amelyek képletében R6 és R7 jelentése egyaránt hidrogénatom. Az utóbbiak közé tartoznak fontosság szempontjából sóik is. A monoészter-6193108
-monokarbonsavakat előállíthatjuk egy, R6 és R7 helyén egyaránt észterképző csoportot tartalmazó diészter R7 észterképző csoportjának szelektív eltávolítása útján. Alternatív módon ezek a vegyületek előállíthatok valamely, R7 helyén hidrogénatomot hordozó (II) általános képletű aminosav és valamely, R6 helyén észterképző csoportot tartalmazó kétoészter reduktív kondenzálása útján.
Az R6 és R7 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű dikarbonsavak úgy is előállíthatok, hogy valamely (I) általános képletű diésztert vagy monoésztert — ezek képletében R6 és R7 egyaránt észterképző csoportot jelent vagy R* észterképző csoportot és R7 hidrogénatomot jelent — savval vagy bázissal hidrolizálunk. További előállítási lehetőség, hogy a diészter vagy a monoészter észterképző csoportjait vagy csoportját reduktív módon eltávolítjuk. Az e célra alkalmazott reakciókörülmények azonosak a (VII) általános képletű vegyűleteknél R12 jelentésében lévő karboxi-védőcsoport későbbiekben ismertetett módon történő eltávolításánál megadott reakciókörülményekkel.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek különböző módszerekkel állíthatók elő. fgy például (II) általános képletű vegyületek — a képletben R2, R4, B és R7 jelentése a korábban megadott — előállíthatok például az A reakcióvázlatban bemutatott eljárással. Az A reakcióvázlatban R2, R4, R7 és B jelentése a korábban megadott, R10, R, R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy amíno-védőcsoportot jelentenek (R10 és R jelentése előnyösen eltérő R13 és R14 jelentésétől) és R12 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport.
Az R’2 jelentésében előforduló karboxi-védőcsoport jellege nem lényeges, feladata kizárólag a karboxilcsoport kívültartása az Al lépésben végbemenő reakcióból. Az A2 lépésben azután azonnal eltávolításra kerül, így tehát a szakirodalomból bármely, az ilyen típusú reakcióban történő alkalmazásra ismert védőcsoport használható, rendszerint egy észterképző csoport. Példaként említhetünk metil- és helyettesített metilcsoportokat, így például a metil-, allil-, metoxi-metil-, metiltio-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, benziloxi-metil-, fenacil-, 4-bróm-fenacil- vagy a ftálimido-metilcsoportot; más· rővidszénláncú (így például
2-6 szénatomot, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazó), adott esetben helyettesített alkilcsoportokat, például az etil-, 2,2,2-triklór-etil-,
2-jód-etil-, 2- (trimetíl-szilíl) -etil-, 2-(p-toluol-szulfonil)-etil- vagy a terc-butilcsoportot; adott esetben helyettesített benzilcsoportokat, például a benzil-, benzhidril- (azaz a difenil-metil-), 4-metoxi-benzil- vagy a 4-nitro-benzilcsoportot; vagy szililcsoportokat, előnyösen az alkilrészben 1-6 szénatomot, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalma12 zó trialkil-szililcsoportokat, például a trimetil-szilil- vagy a terc-butil-dimetil-szililcsoportot. Szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy ezeket a csoportokat csupán példaként említettük, és a karboxi-védőcsoport jellegét illetően semmiféle korlátozás nincs, feltéve, hogy az adott csoport képes védőcsoportként funkcionálni.
Ugyancsak nem lényeges az Rl(r, R, R13 vagy R14 szimbólumok által képviselt amino-védőcsoportok jellege sem, minthogy ezek a csoportok a reakcióvázlat egyes lépéseiben csupán azért vannak jelen, hogy megakadályozzák az általuk védett aminocsoportnak az adott reakcióban való részvételét, és eltávolításra kerülnek az A2 vagy az A5 lépésben, vagyis így nem jelennek meg a végtermékben, azaz a jelen esetben a (II) általános képletű kiindulási anyagban. így tehát ezeknek a védőcsoportoknak nincs befolyásuk a végtermék jellegére, és így kizárólag védő funkciójuk figyelembevételével választhatók meg. Az ilyen védőcsoportokra példaképpen említhetünk az alkoxirészben előnyösen 1-6 szénatomot, még előnyösebben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportokat, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-,
2-jód-etoxi-karbonil-, trimetil-szilil-etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil- vagy a 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoportot; az alkilrészekben 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonil-alkoxi-karbonilcsoportokat vagy az alkilrészben 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó és arilrészként 6-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos arilcsoportot tartalmazó aromás szulfonil-alkoxi-karbonilcsoportokat, például a . 2- (metán-szulfonil) -etoxi-karbonil- vagy a 2-(p-toluol-szulfonil) -etoxi-karbonilcsoportot; 1-7 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoportokat vagy 6-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos árucsoportból leszármaztatható acilcsoportokat, például a formil-, acetil-, benzoil-, klór-acetil- vagy a trifluor-acetilcsoportot; gyűrűs diacilcsoportokat, például a ftaloil- vagy a 2,3-difenil-malonilcsoportot; helyettesített metilcsoportokat, például a metoxi-metil-, benziloxi-metil-, benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil- vagy a tritiicsoportot; alkilidén- vagy aralkilidéncsoportokat, például a propilidén-, benzilidénvagy a szalicilidéncsoportot; acil-vinilcsoportokat, például a 2-acetil-l-metil-vinil- vagy a 2 -benzoil-l-metil-vinilcsoportot; és szilil csoportokat, közelebbről az alkilrészekben 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-szililcsoportokat, például a trimetil-szilil- vagy a terc-butil-dimetil-szililcsopcrtot. Szakember számára azonban érthető, hogy ezeket a csoportokat csupán csak mint példákat említjük, és hogy ezeknek a csoportoknak a jellege nem lényeges, feltéve, hogy kifejtik védő funkciójukat.
Az (V) általános képletű vegyületek a cisztein származékai, és reagáltatásukat az 7
-7193108
Al lépés értelmében a (VI) általános képletű vegyületekkel alkalmas oldószerben végezzük. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Hasonlóan a bázis jellege sem lényeges. A reagensek és a reakciókörülmények, így az oldószer, a bázis, a reakcióidő és a reakcióhőmérséklet, továbbá az elkülönítési módszerek és a termék tisztításának módszerei hasonlóak a (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán részletesen ismertetettekhez.
Az A2 lépésben az R12 helyén álló karboxi-védőcsoportot, illetve az R13 és R14 helyén álló amino-védőcsoportot a kémiai szintézisekből jól ismert módszerekkel távolítjuk el. Az ezeknek a csoportoknak az eltávolítására szolgáló reakció a találmány szerinti eljárás egésze szempontjából nem lényeges, egyetlen megfontolástól eltekintve. Ez pedig az, hogy az eltávolitási reakció ne hasson a (VII) általános képletű vegyületek molekulájának ciszteinrészében az R'° és R11 helyén álló amino-védőcsoportokra. A konkrét esetben használt eltávolitási reakciót vagy reakciókat természetesen az R12 helyén álló karboxi-védőcsoport, illetve R13 és R14 helyén álló amino-védőcsoport jellege szabja meg.
fgy például, ha — R12 alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot jelent, a védőcsoportot alkáliéval, előnyösen alkálifém-hidroxiddal, így például lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett hidrolízálás útján távolíthatjuk el;
— R12 védőcsoportként például metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, 4-metoxi-benzil-, trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szililcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot savval vagy Lewis-savval, így például sósavval, trifluor-ecetsavval vagy alumínium-kloriddal végzett reagáltatás útján távolíthatjuk el, ugyanakkor ha R13 és/ /vagy R14 védőcsoportként például terc-butoxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, tritil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoportot jelent, akkor ezeket a védőcsoportokat is hasonlóan savval vagy Lewis.-savval végzett reagáltatás útján távolíthatjuk el;
— R12 védőcsoportként például benzilvagy 4-nitro-benzilcsoportot és/vagy R13 vagy R14 védőcsoportként benziloxi-karbonil- vagy
4-nitro-benziloxi-karbonilcsoportot jelent, akkor a védőcsoporto(ka)t katalitikus hidrogénezéssel, hidrogéngázt használva távolítjuk el, egy alkalmas katalizátor, például palládium jelenlétében, amely fel lehet vive hordozóra, például szénre;
- R12 védőcsoportként például 2,2,2-triklór-etil-, 2-jód-etil-, fenacil- vagy 4-bróm-fenacilcsoportot és/vagy R'3 vagy R14 védőcsoportként például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilvagy 2-jód-etoxi-karbonilcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot poralakú fém, például 8 cinkpor és egy sav, például ecetsav vagy sósav keverékével végzett redukálás útján távolíthatjuk el;
- R12 védőcsoportként például allilcsoportot és/vagy R13 vagy R14 védőcsoportként például alliloxi-karbonllcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot katalitikus reakcióban, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot használva távolíthatjuk el, vagy ha
- R13 vagy R14 ftaloilcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot hidrazinnal vagy egy hidrazin-származékkal, előnyösen egy alkil-hidrazinnal, például metil-hidrazinnal végzett reagáltatás útján távolíthatjuk el.
Ezt a védőcsoport (ok) eltávolítására szolgáló A2 lépést előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Az optimális oldószer természetesen — miként ez szakember számára nyilvánvaló — a konkrét esetben választott reakciótól függ és egyes esetekben részt vehet a védőcsoport lehasítására szolgáló reakcióban. Általában e célra alkalmazható oldószerként a víz; savak, előnyösen karbonsavak és még előnyösebben alifás karbonsavak, például a metanol vagy az etanol; éterek, például a tetrahidrofurán, dioxán vagy az anizol; ketonok, például az aceton; halogénezett szénhidrogének, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogének, például a metilén-klorid vagy a kloroform; és szénhidrogének, amelyek alifások vagy aromások, előnyösen aromások lehetnek, például a benzol vagy a toluol. Ezeket a reagáltatásokat széles hőmérséklettartományban, például — 10°C és + 100°C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. A reakcióidő a védőcsoport eltávolítására alkalmazott reakció jellegétől és más reakciókörülményektől, így például a reakcióhőmérséklettől függ; az egyik szélső érték egy viszonylag gyors reakció esetében mintegy 30 perc lehet, míg a másik szélső érték esetén célszerű egy teljes napot és egy teljes éjszakát igénybevenni. Ezek azonban az átlagos labortechnikus tudásához tartozó dolgok.
Szakember számára az is nyilvánvaló, hogy az amino-védőcsoportok és a karboxi-védőcsoportok eltávolítása bármely sorrendben vagy - feltételezve, hogy az adott védőcsoport vonatkozásában a megfelelő eltávolítás! reakciót választjuk — párhuzamosan végezhető; hasonló módon eltávolíthatjuk egymás után vagy egyidejűleg az R13 és R'4 védőcsoportokat, ha ezek eltérő jelentésűek (bár ez nem előnyös). Általában azonban először az R12 karboxi-védőcsoportot és azután az R13 és/vagy R14 amino-védőcsoportokat távolítjuk el, vagy pedig először ezeket és azután a karboxi-védőcsoportot. Harmadik lehetőség R12 és R13 és/vagy R14 egyidejű eltávolítása. így például ha R°2 jelentése terc-butilcsoport, Rlá jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport és R14 jelentése hidrogénatom, akkor a (VIII) általános képletű ve-8193108 gyületek egyetlen lépésben, egy savval végzett védőcsoport-lehasítási reakcióban előállíthatok. Hasonló módon., ha R12 jelentése 2,2,2-triklór-etilcsoport, R'3 jelentése 2,2,2-triklór-etoxi-karboniícsoport és R14 jelentése hidrogénatom, akkor a (VIII) általános képletíí vegyületek előállíthatok cinkpor és egy sav keverékével végzett kezelés útján.
Kívánt esetben a (Vili) általános képletű vegyületeket tisztíthatjuk különböző ismert módszerekkel, például izoelektromos kicsapással, átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, így például oszlopkromatografálással. Kívánt esetben azonban a nyers terméket felhasználhatjuk a következő lépésben, bármiféle tisztítási művelet végrehajtása nélkül.
Az A3 lépésben valamely (VIII) általános képletű vegyületet ciklizálunk a (IX) általános képletű perhidrotiazepin-származékok előállítására úgy, hogy a szabad aminocsoportot a szabad karboxilcsoporttal kondenzáljuk, olyan típusú amidkötést létrehozva, amely jól ismert a peptidkémiában. A reagáltatást általában úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet dehidratálószerrel, például N,NZ - diciklohexil - karbodiimiddel, karbonil - di-imidazollal, difenil - foszforil -aziddal, di etil - ciano - foszfáttal vagy foszfor - penta kloriddal reagáltatunk. Ha karbodiimid -ti pusú dehidratálószert használunk, a reagáltatás sebességét fokozhatjuk, azt 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében végezve. Előnyös lehet továbbá a reagáltatást bázis, így egy szerves bázis, például piridin, pikolin, trietil-amin vagy N-metil-morfolin, vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezni. A reagáltatást továbbá előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az amidok, például a dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid vagy a dimetil-acetamid; éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dioxán; halogénezett szénhidrogének, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogének, például a metilén-klorid vagy a kloroform; észterek, például az etil-acetát; vagy aromás szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol. Egyes esetekben a termék kristályos formában különíthető el a reakcióelegyből, más esetekben más elkülönítési módszereket, például a leírásban már számos helyen említett módszereket használhatunk. Kívánt esetben a termék tisztítható ismert módszerekkel, így kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Az A4 lépés szerint valamely (X) általános képletű vegyületet állíthatunk elő valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben B és R7 jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfoniloxicsoport (melyre példákat a (III) általános képletű vegyületek X helyettesítőjének vonatkozásában már adtunk), előnyösen brómatom- N-alkilezve. Ezt a reagáltatást előnyösen oldószer és bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak alifás vagy aromás szénhidrogének, például hexán vagy benzol; alifás vagy aromás halogénezett szénhidrogének, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogének, például metiién-klorid vagy
1,2-diklór-etán-; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; észterek, például etil-acetát; ketonok, például aceton; amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; vagy szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid. A bázis jellege sem lényeges, és használhatunk például alkálifém-hidrideket, így például nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy lítium-hidridet; alkálifém-alkilvegyületeket, például butil-lítiumot; alkálifém-amidokat, például lítium-diizopropil-amidot, lítium-diciklohexil-amidot vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot; alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; vagy szerves aminokat, például trietil-amint, trietilén-diamint,
1,5-diaza-biciklo [4.2.0] non-5-ént vagy 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént.
Kívánt esetben ezt a reagáltatást végre lehet hajtani kétfázisú reakcióban, reakcióközegként vizet és egy vízzel nem elegyedő oldószert alkalmazva. Az utóbbiakra célszerű példaként a metilén-kloridot vagy a kloroformot említhetjük. A kétfázisú reakció esetén íázistranszfer-katalizátort, például tetrabutil-ammónium-bromidot vagy benzil-trietil-ammónium-jodidot használhatunk, és bázisként viszonylag erős bázist, így például egy alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban, például -20°C és +100°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő számos tényezőtől, például a reakcióhőmérséklettől, valamint az oldószer, a bázis és a reaktánsok jellegétől függően változhat, általában azonban rendszerint 30 perc és 24 óra közötti idő elégségesnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után a képződött (X) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el. így például az egyik célszerű elkülönítési módszer a következő: a reakcióelegyhez egy szerves oldószert, például etil-acetátot adunk; a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a terméket továbbtisztíthatjuk ismert módon, például átkristályosítással vagy kromatografálással, különösen oszlopkromatografálással.
-9193108
Az A5 lépésben a (X) általános képletű vegyületeket a (Ila) általános képletű vegyületekké alakítjuk úgy, hogy a tiazepin-gyűrű 6-os helyzetében lévő aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk. Az e célra alkalmazott reagáltatások hasonlóak a (VII) általános képletű vegyűletekből R13 és R14 eltávolítására az A2 lépésnél alkalmazott módszerekhez, és az itt ismertetett reakciókörülményeket és reagenseket használhatjuk az A5 lépésnél is, természetesen az eltávolítandó amino-védőcsoporttól vagy -csoportoktól függően megválasztva ezeket. A reagáltatás után a reakcióterméket a reakcióelegyből az A2 lépésnél ismertetett módszerekkel, így például átkristályosítással és/vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással tisztíthatjuk.
A fentiekben ismertetett eljárások rendszerint a találmány szerinti vegyületek optikai izomerjeinek elegyeit szolgáltatják, még akkor is, ha a kiindulási anyagok izolált optikai izomerek, minthogy az alkalmazott reagáltatások ezeket a vegyületeket racemizálják. Alternatív sztereospecifikus reakciók adoptálásával lehetséges azonban előállítani a találmány szerinti vegyületek optikai izomerjeit. Így például a (Ila) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása során az (V) és a (VI) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületekké alakításakor az a szénatom hajlamos a racemizálódásra, amelyhez a cisztein nitrogénatomja kapcsolódik, az R'^R11 és R12 helyettesítők és az alkalmazott bázis jellegétől függően, különösen akkor, ha az (V) általános képletű vegyületben R12 jelentése észterképző csoport. Ha azonban az (V) általános képletű vegyületekkel — főleg akkor, amikor az (V) általános képletű vegyületeknél R12 jelentése hidrogénatom — való reagáltatáshoz a (VI) általános képletű vegyületek helyett valamely (XX) általános képletű vegyületet — a képletben R2 jelentése a korábban megadott — használunk enyhe körülmények között, az így képződő (XXI) általános képletű vegyületek — a képletben R2, R10, R és R12 jelentése a korábban megadott — optikailag aktív, nem racemizálódott szénatomot tartanak meg a csillaggal jelölt helyen. Ezek a (XXI) általános képletű vegyületek azután a nitrocsoportok aminocsoporttá alakítására jól ismert valamelyik módszerrel a (VII) általános képletű vegyületekké — amelyek képletében R4, R13 és R’4 egyaránt hidrogénatomot jelent — redukálhatok, mely vegyületeket azután a korábbiakban ismertetett módon az A2—A5 lépésekben tpvábbreagáltathatjuk.
Mindenesetre, ha az (1) általános képletű végtermékek vagy a (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításánál bármelyik lépésben optikai izomerek elegye képződik, az ilyen elegyet kívánt esetben hagyományos rezolválási módszerekkel, például optikailag aktív bázisokkal, így például kin10 koninnal, kinkonidinnel, kininnel vagy kinidrnnel, vagy pedig optikailag aktív szerves savakkal, így például L-kámforszulfönsavval vagy D-kámforszulfonsavval végzett sóképzés útján optikai izomerekre szeparálhatjuk. Optikai izomerek rezolválhatók azonban más ismert módszerekkel is beleértve a különböző kromatográfiás módszereket és a frakcionált kristályosítást.
Miként a korábbiakban részletesen kifejtettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képesek az ACE aktivitását gátolni, azaz annak az enzimnek az aktivitását, amely az angiotenzin I anyagot angiotenzin II anyaggá alakítja és a bradikinínt is inaktiválja. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fiziológiai aktivitásának kiértékelését úgy végezhetjük, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületeknek azt a koncentrációját, amely képes az ACE aktivitását in vitro 50%-kal csökkenteni (IC50), például a Cushman, D.W. és munkatársai által a Biochemical Pharmacology, 20. 1637 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Közelebbről úgy járunk el, hogy nyúltüdőből extrahált ACE oldatait és szubsztrátként hippuril-hisztidil-leucint — amelyhez különböző koncentrációkban hozzáadtuk a kísérleti vegyületet — adagolunk nátrium-kloridot tartalmazó borát-pufferoldathoz, majd a pH értékét 8,3-re állítjuk be. Az enzimatikus reakciót 37°C-on 30 percen át végbemenni hagyjuk, majd a reakciót megszakítjuk 1 n vizes sósavoldat adagolása útján. A reakció során képződő hippursavat etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó hippursavat vízben oldjuk. A kapott vizes oldatban a hippursav mennyiségét 228 nm-nél ibolyántúli sugárzással szemben mutatott abszorpcióképesség alapján állapítjuk meg. A kapott értékeket ezután ábrázoljuk görbét képezve, amely megmutatja a képződött hippursav mennyisége és a kísérleti vegyület koncentrációja közötti öszszefüggést. Az IC50 értékeket úgy kaphatjuk meg, hogy leolvassuk ezen a görbén a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely a kísérleti vegyület távollétében képződő hippursav mennyiségét a felére csökkenti. A következő táblázatban adjuk meg az IC50 értékeit az alábbiakban felsorolt kísérleti vegyületeknek.
A: a-{6-(R)-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil-amino] -5-oxo-3(R)-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-ilj-ecetsav (6. példa szerinti vegyület);
B: a-{6(R)- [1 (S)-karboxi-3-fenil-propil-amino] -3(R) -izopropil-5-oxo-perhidro- 1,4-tiazepin-4-ilj-ecetsav (29. példa szerinti vegyület) ; C: a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -5 -oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (13. példa szerinti vegyület);
D: a- [6-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-5 -oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-ilj -ecetsav (44. példa szerinti vegyület);
-10193108
Ε: α- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-οχο-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (51. példa szerinti vegyület);
F: a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (58. példa szerinti vegyület);
G: a-{6 (R) - [1 (S) -karboxi-3-fenil-propil-amino] -5-oxo-3 (S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il)-ecetsav (18. példa szerinti vegyület); H: a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -2- (1-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (38. példa szerinti vegyület) ;
I: a- [6-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-2-(2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav (41. példa szerinti vegyület);
J: a-{6(R)- [1 (S)-karboxi-3-fenil-propil-ami no] -3(R)-metil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il)-ecetsav (32. példa szerinti vegyület); és K: a-(3(S)-benzil-6(R)- [1 (S)-karboxi-3-fenil-propil-amino] -5-oxo-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il)-ecetsav (35. p.élda szerinti vegyület).
Táblázat
Kísérleti vegyület IC50 (mól/liter)
A 1,1 x 10-9
B 1,6 χ IO'9
C 2,4 χ 10’9
D 2,5 x IO'9
E 2,4 x 10-9
F 3,0 χ 10®
G 1,4 x IO'9
H 1,6 x IO’9
I 2,0 χ ΙΟ**
J 3,0 χ 10*9
K 1,3 x IO'9
A fenti táblázat eredményeiből világosan látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen alacsony koncentrációkban már gátolják az ACE aktivitását, és így felhasználhatók magas vérnyomásban szenvedőknél diagnosztikai, megelőző és gyógyító ágensként. Hasonlóan ezeknek a vegyületeknek a sói is azonos aktivitást mutatnak.
Gyakorlati gyógyászati felhasználás során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban használjuk. A vegyületek beadhatók orálisan vagy más módon (például parenterálisan vagy intravénás, vagy intramuszkuláris injekció formájában), és a konkrét esetben használt gyógyászati készítmény kikészítési formája természetesen függ a beadás módjától. Orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket például porok, szemcsés készítmények, tabletták, kapszulák, szirupok vagy elixírek formájában használhatjuk. Parenterális beadás céljára a találmány szerinti vegyületeket alkalmas injektálható készítmények formájában hasznosítjuk, amelyek a hatóanyagot lázkeltők20 tői mentes injekciós közegben oldva vagy Szuszpendálva tartalmazzák. A konkrét esetben alkalmazott dózis többek között a rendellenesség jellegétől és súlyosságától, valamint a paciens korától, állapotától és testsúlyától függ. így például felnőtt ember esetén mindegyik beadásnál a dózis 0,5 mg és 1000 mg, előnyösen 5 mg és 100, mg között változhat orális beadásnál, míg intravénás injektálásnál mindegyik beadáskor az előnyös dózis 0,5—100 mg, különösen elő. nyösen 0,5—10 mg. Naponta egy vagy több beadást, előnyösen 1-3 beadást végezhetünk.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezek a példák különböző találmány szerinti vegyületek előállítását ismertetik, beleértve az egyes izomerek szeparálását és/vagy kipreparálását is. Egyes példákban a megadott mágneses magrezonanciaspektrumoknál a „Ph rövidítés fenilcsoportra utal. Az optikai forgatóképességi értékeket minden egyes alkalommal a nátrium D-vonalára vonatkoztatva mértük, így azok mind [a]D-adatok.
1. példa a- ]6(R) -(1-etoxikarbonil—3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (92. vegyület) (a): 2(R)-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-fenil-etanol
6g D-(—)-ot-feníl-glicin és 6ml trietil-amin elegyéhez (amelyet 100 ml metilén-kloriddal készítettünk) jeges hűtés közben hozzáadunk
10,5 g di-terc-butil-pirokarbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk^ majd a maradékot etil-acetát és víz elegyében feloldjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd kálium-hidrogén-szulfát vizes oldatával és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában. Ezt azután diizopropil-éter és ciklohexán kis adagjaival mossuk, 9,9 g mennyiségben tisztított terméket kapva, melynek olvadáspontja 136-138°C.
NMR-spektrum [CDC13 + a termék feloldásához szükséges mennyiségű (CD3)2SO] delta ppm:
1,36 (9H, s, terc-butil),
3,6—3,75 (3H, m, -CH2-OH),
4,3-4,7 (IH, m, Ph-CH-N=),
6,34 (IH, széles d, J=7 Hz, =NH),
7,20 (5H, s, fenil-protonok).
(b): 1 (R) - (terc-Butoxi-karbonil-amino) -2- (metán-szulfoniloxi) -1-fenil-etán
Szobahőmérsékleten 9,9 g, a fenti l(a) lépésben ismertetett módon előállított 2(R)- (terc-butoxi-karbonil-amino) -2-fenil-etanol 120 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 11 ml piridint, majd
6,6 ml metán-szulfonil-kloridot. Az így kapott 11
-11193108 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, majd az etil-acetátos fázist eltávolítjuk. Ezt a fázist azután kálium-hidrogén-szulfát vizes oldatával és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot szűréssel elkülönítjük, majd kismennyiségű diizopropil-éterrel és ciklohexánnal mossuk. így
12,2 g mennyiségben a 108-109°C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,42 (9H, s, terc-butil),
2,84 (3H, s, -CH3SO2),
4,36 (2H, d, J=5 Hz,-C-CH2-Ó),
4,7-5,4 (2H, m, -NH-CH-Ph),
7.27 (5H, s, fenil-protonok).
(c): S- [2(R)-(terc-Butoxi-karbonil-amino) -2-feni 1 -etilj -N-ftaloil-L-cisztein-benzhidrilészter
Nitrogéngáz-atmoszférában 11,7 g L-cisztein-p-toluol-szulfonát és 8,8 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimid 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 7,26 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 90-100°C-on 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetát és vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat elegyében feloldjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Az elválasztott szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és 8,6 g difenil-diazo-metánt adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet nitrogéngáz átáramoltatása közben 1 órán át keverjük, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 140 ml dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk
12,2 g, a fenti I (b) lépésben ismertetett módon előállított 2(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino) -2- (metán-szulfoniloxi) -1-fenil-etánt és
12,2 g nátrium-karbonátot. Az ekkor kapott reakcióelegyet nitrogéngáz átáramoltatása közben 70°C-on 16 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz elegyében oldjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 9,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf anyag formájában.
NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm:
1,34 (9H, s, terc-butil),
2,88 (2H, széles d, J=6 Hz, -S-CH2),
3.28 (2H, széles d, J=8 Hz, -S-CH,),
4,6-5,5 (3H, m, =NH, =N-ÓH-éo,
I
Ph-CH-N=),
6,91 (IH, s, -CHPh2),
7,23 (10H, s, (C6H5)2CH-),
7,28 (5H, s, C6H5-CH-),
7,5—7,9 (4H, m, ftaloil-protonok).
(d): S- [2(R) -Amino-2-fenil-etil] -N-ftaloil-L-cisztein-trifluor-acetátsó
9,9 g, a fenti 1 (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino) -2-fenil-éti 1 j -N-ftaloil-L-cisztein -benzhidrilészter 50 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 50 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az így kapott elegyet reagálni hagyjuk szobahőmérsékleten 2 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz diizopropil-étert adunk. A terméket ezután szűréssel különítjük el, 8,6 g menynyiségben nyers port kapva. Ezt a nyers terméket használjuk fel a következő lépésben a gyürűzáráshoz, további tisztítás nélkül.
(e): 5-Oxo-3(R)-fenil-6(R)-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin
8.6 g, a fenti 1 (d) lépésben ismertetett módon előállított S-[2(R)-amino-2-fenil-etilj-N ftaloil-L-cisztein-trifluor-acetátsó 50 ml dimetil-formamid és 200 ml metilén-klorid elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 9,8 g difenil-foszforil-azidot, majd 6,1 ml N-metil-morfolint. Az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd a metilén-kloridot elpárologtatjuk. A maradékhoz folyamatos rázatás és keverés közben 100 ml etil-acetátot, majd vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. Ekkor a kívánt termék kristályai válnak ki. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vizzel és kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk. így 2,25 g mennyiségben a 280—282°C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum [(Ct)3)2SO] delta ppm:
2,95 (2H, széles d, J=7 Hz,-SCH2),
3,40 (2H, széles d, J=6 Hz,-SCH2),
5,00 (IH, széles q, J=7 Hz, HN-CHPh),
5,50 (IH, széles t, J= 6 Hz,=N-CHCO),
7,1—7,5 (5H, m, fenil-protonok),
7.7 (IH, széles d, J=7 Hz, =NH),
7,77 (4H, s, ftaloil-protonok).
(f): a- [5-Oxo-3(R)-fenil-6(R)-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter ml hexametil-foszforsav-triamid és 1,9 g, a fenti 1 (e) lépésben ismertetett módon előállítható 5-oxo-3(R)-fenil-6 (R) -ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 270 mg 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 1,8 g bróm-ecet-12193108 sav-terc-butilésztert adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően további 0,2 g 55 tömeg%os nátrium-hidrid-szuszpenziót és 1 g bróm-ecetsav-terc-butilésztert adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy órán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá. Ezután az elegyet vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfál fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva, így 1,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf anyag formájában. NMR-spektrum (CDCl3) delta ppm:
1,32 (9H, s, terc-butil), |
2,8-4,0 (6H, m, -CH2SCH2-, =NCH2CO), ι
5.30 (1H, széles d, J=8 Hz, =N-CH-Ph),
5,72 (1H, kettős d, J=4 és 7,5 Hz, >N-CH-CO),
7.30 (5H, s, fenil-protonok),
7,45—7,85 (4Η, m, ftaloil-protonok).
(g): a- [6(R) -Amino-5-oxo-3 (R)-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
1,65 g, a fenti 1 (f) lépésben ismertetett módon előállított a-[5-oxo-3(R)-fenil-6(R)-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsavterc-butilészter 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,7 ml metil-hidrazint adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően az oldószert és a fölös metil -hidrazint ledesztilláljuk, majd a maradékot 10 ml metilén - klorid és 1 ml metanol elegyében feloldjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz kismennyiségű metilén - kloridot adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szürletet szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. így 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf anyag formájában.
NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm:
1,38 (9H, s, terc-butil),
2,09 (2H, széles s, -NH2),
2,7-3,4 (4H, m, -CH2SCH2-),
3,64 (2H, AB-q, Δδ=0,47 ppm, J=18 Hz, —NCH2CO),
4,47 (1H, kettős d, J=5 és 7 Hz, H2N-CH-éo),
5,36 (1H, kettős d, J=2 és 10 Hz, zN-CH-Ph),
7,40 (5H, s, fenil-protonok).
l(h): a-(6(R) - (1-Etoxikarbonil- 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
1,1 g, a fenti 1 (g) lépésben ismertetett módon előállított a- [6(R)-amino-5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter és 1,4 g 2-bróm-4-fenetil-vajsav-etilészter 15 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 2,4 g nátrium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 65°Con 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-klorid-oldat elegyében feloldjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlop kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakcióból olajos anyagként 0,53 g mennyiségben a- [6(R) - (1 (R) - etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-öxo-3(R)-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav-terc-butilésztert kapunk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.25 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,37 (9H, s, terc-butil),
1,75—2,2 (2H, m, PhCH2-CH2-C-),
2.5- 4,4 (UH m, PhCH2;
CO-CH-NH-ÓH-CH2-S-CH2-, =N-CH2CO),
4,15 (2H, q, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
5.22 (1H, széles d, J=8,5 Hz, =N-CH-Ph),
7.23 (5H, s, fenil-protonok),
7,31 (5H, s, fenil-protonok).
A következő frakcióból olajos anyagként 0,60 g mennyiségben az a-[6(R) -(I(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter különíthető el.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,27 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,36 (9H, s, terc-butil), |
1,8-2,25 (2H, m, PhCH2-CH2-C-),
2.5- 4,3 (UH, m, PhCH2-,
CÓ-CH-NH-CH-CH2-S-CH2-, “Τ' I =N-CH2CO-),
4,15 (2H, q, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
5.26 (1H, széles d, J=8,5 Hz, =N-CH-Ph),
7,18 (5H, s, fenil-protonok),
7,29 (5H, s, fenil-protonok).
2. példa a-[6(R)-(l- Etoxikarbonil- 3-feni 1-propil-aminö) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-iI]-ecetsav-terc-butilészter (92. vegyüld)
Az 1. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a-[6(R)-amino-5-oxo-3(R)-fenil-perhidro-1 ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-bu13
-13193108 tilészter és 500 mg 2-oxo-4-fenil-vajsav-etil észter etanollal készült, 10 ml térfogatú oldatához hozzáadunk 2 g „4A jelzésű molekulaszitát, majd az így kapott etanolos oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután cseppenként hozzáadjuk 90 mg nátrium-ciano-bór-hidrid 6 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 400 mg 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter és 90 mg nátrium-ciano-bór-hidrid 5 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten további 16 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumot etil-acetáttal hígítjuk, majd először vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, ezután pedig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezt követően vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon. így 0,15 g mennyiségben a-[6(R)-(l (R) - etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino)-5-oxo- 3(R)-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert és 0,15 g a-[6(R)-(l(S)-etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert kapunk. A termékek tulajdonságai megegyeznek az 1. példa szerint előállított termékek megfelelő tulajdonságaival.
3. példa a- [6(R) - (1 (R) -Etoxikarbonii-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3 (R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (11. vegyület)
0,53 g, az 1. vagy 2. példában ismertetett módon előállított a-[6(R)-(1 (R) - etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5 -oxo -3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter 6 ml anizollal készült oldatához hozzáadunk 6 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a koncentrátumhoz 20 ml vizet, 0,9 g nátrium-hidrogén-karbonátot, kismennyiségű etil-acetátot és nagymennyiségű diizopropil-étert adunk. Az így kapott elegyet alaposan rázatjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. Ehhez a vizes fázishoz etil-acetátot adunk, majd a kapott elegy pH-értékét 2,8-re beállítjuk 3 n sósavoldattal. Az etil-acetátos fázist ezután elválasztjuk, míg a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az összes etil-acetátos fázist elegyítjük, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, amikor 270 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,25 (3H, t, J=7 Hz, -CO2-CH2CH3),
1.8— 2,35 (2H, m, HPhCH2CH2-),
2.5— 4,55 (10H, m, PhCH2-,
-CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH2-, =N-CH2CO-),
4.14 (2H, q, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
5.17 (1H, széles d, J=8,5 Hz, =N-CU-Ph),
7.17 (5H, s, fenil-protonok),
7,22 (5H, s, fenil-protonok).
4. példa tx- [6(R) - (1 (S) - Etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (11. vegyület)
0,60 g a-[6(R)-(l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino).-5-oxo-3(R) -feníl-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert pontosan a 3. példában ismertetett módon kezelve 0,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,28 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1.9- 2,4 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.5- 3,8 (9H, m, PhCH2-,-CH2-S-CH2-, =N-CH2CO, =N-éHCO),
I I
4,65 (1H, széles t, J—4,5 Hz, =N-CHCO),
5,19 (1H, széles d, J=8,5 Hz, =N-CH-Ph),
7.14 (5H, s, fenil-protonok),
7.22 (5H, s, fenil-protonok),
8,90 (2H, széles s, -CO2H,/NH).
5. példa a- [6(R)-(1 (R)-Karboxi-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (12. vegyület)
170 mg, a 4. példában ismertetett módon előállított a-[6(R)-(1 (R) - etoxikarbonil -3-íenil-propil-amino)-5-oxo-3(R)-fenil-perhidro- 1,4-tiazepin-4-i 1] -ecetsavat feloldunk 0,8 ml 1 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,8 ml 1 n sósavoldatot, majd az elegy pH-értékét 2,0-ra beállítjuk. A cseppenkénti adagolás után a cím szerinti vegyület porként kiválik. Ezt elkülönítjük, majd kismennyiségű vízzel és etil-acetáttal mossuk. így 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum [(CD3)2SOj delta ppm:
1,7-2,1 (2H, m, PhCH2CH2-), , ,
2,4-3,4 (7H, m, PhCH2-, =N-CH-CO, -CH2SCH2-),,
3,51 (2H, s, =NCH2CO),
4,33 (1H, széles t, J=5 Hz, =N-CHCO),
5,30 (1H, széles d, J=9 Hz, =N-CH-Ph),
7.23 (5H, s, fenil-protonok),
7,39 (5H, s, fenil-protonok).
-14193108
6. példa α- [6 (R) -(1 (S) -Karboxi-3-fenil-propil-ami no) -5-oxo-3 (R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (12. vegyület)
165 mg, a 4. példában ismertetett módon előállított a- [6(R) - (1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat pontosan az
5. példában ismertetett módon kezelve 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk csapadékként.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
1,65—2,2 (2H, m, PhCHjCH,-), , ,
2,4-3,4 (7H, m, PhCH2-, =N-CH-CO, -CH2SCH2-),,
3.55 (2H, s, =NCH2CO),
4.55 (ÍH, széles t, J=5 Hz, =N-CHCO),
5,38 (IH, széles d, J=9 Hz, =N-CH-Ph),
7,25 (5H, s, fenil-protonok),
7,41 (5H, s, fenil-protonok).
7. példa cc-[6-(l -Etoxikarbonil- 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (19. vegyület)
7(a): 2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -1-fenil-etanol
25,3 g D,L-2-amino-l-fenil-etanolt és 45 ml trietil-amint tartalmazó metilén-kloridos oldat 200 ml-éhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 28 g terc-butoxi-karbonil-azidot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a koncentrátumhoz vizet és diizopropil-étert adunk. Az így kapott elegyet alaposan keverjük, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 20,6 g mennyiségben oldhatatlan, 123—124°C olvadáspontú kristályok formájában. A kristályokat kiszűrjük. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk, majd vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezt követően vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk, majd az oldószert ledesztílláljuk. A maradékból a cím szerinti vegyület kristályait szűréssel elkülönítjük, majd diizopropil-éter és petroléter elegyével mossuk, további 18,7 g terméket kapva.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
1,40 (9H, s, terc-butil),
3,15 (2H, m,-é-CH2-N=),
I ι
4,61 (IH, m, Ph-CH-C-),
5,12 (IH, d, J=4 Hz, -OH),
6,00 (IH, széles t, =NH),
7,24 (5H, s, fenil-protonok),
7(b): 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-1 -klór-l-fenil-etán
3,5 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2-(terc-butoxi-karbonil-amí28 no)-1-fenil-etanol metilén-kloridos oldatából 35 ml-hez cseppenként hozzáadunk 3,7 ml piridint és 2,2 ml metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot etil -acetát és víz elegyében feloldjuk.. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és végül vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 15:85 térfogatarányú elegyét használva. így 0,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 57-59°C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,44 (9H, s, terc-butil),
3,4-3,7 (2H, m, -CH2N=),
4,2—5,15 (2H, m, NH, PhCHCl),
7,30 (5H, s, fenil-protonok).
7(c): S- [2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -1-fenil-etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter
Az 1. példa (c) lépésében ismertetett eljárással előállítunk N-ftaloil-L-cisztein-benzhidrilésztert 5,0 g L-cisztein-p-toluol-szulfonátból, 3,8 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimidből,
2,9 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 3,3 g difenil-diazo-metánból.
Az így kapott vegyületet és 3,9 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1 -klór-l-fend-etánt tartalmazó dimetil-formamidos oldat 60 ml-éhez hozzáadunk 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 65°C-on 40 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:3 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 4,0 g mennyiségben amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,36 (9H, s, terc-butil),
3,15—3,7 (4H, m, CH2S-, -(^-CH2-N=),
4,10 (IH, széles t, J=7 Hz, -S-CH-Ph),
4.6- 5,2 (2H, m, =NH, =NCH-C=O),
6,87 és 6,89 (együtt IH, mindkettő s,
-CHPh2),
7,24 (10H, s, benzhidrilcsoport fenil-protonjai),
7,29 (5H, s, C6H5é-),
6.6— 6,9 (4H, m, ftaloil-protonok).
-15193108
7(d): S-(2-Amino-l-fenil-etil)-N-ftaloil -cisztein
4.8 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-fenil-etil] -N-ftaloil-cisztein-benz hidrilésztert tartalmazó anizolos oldat 30 miének és 40 ml trifluor-ecetsavnak az elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményltjük. A visszamaradó olajos anyagot diizopropil-éteres dekantálással mossuk. A mosás után a kapott oldathoz 50 ml vizet, majd 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az ezt követően végzett keveréskor 2,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyület csapódik ki. Ezt azután elkülönítjük, majd további tisztítás nélkül az ezután következő (e) lépésben gyíírűzárási reakcióba visszük.
7(e): 2-Fenil-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-5-on
2,0 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S-(2-amino-l-fenil-etil)-N-ftaloil-ciszteint tartalmazó dimetil-formamidos oldatból 40 ml-hez hozzáadunk 830 mg
1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot és 1,13 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk. Az oldhatatlan részt szűrés útján eltávolítjuk, majd a szürletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a kristályok formájában kivált terméket kiszűrjük. Kismennyiségű etil — acetáttal és diizopropil-éterrel végzett mosás után 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 200°C körül meglágyul és 240-247°C hőmérsékleten megolvad.
NMR-spektrum [(CD3)2SOj delta ppm:
3,9—4,4 (5H, m, Ph-CHS-, -CH2S-, -CH2N=),
5,38 (IH, kettős d, J=3 és 9 Hz, =N-CHC=O),
7,41 (5H, s, fenil-protonok),
7,93 (4H, s, ftaloil-protonok),
8,18 (IH, széles t, J=6 Hz,>NH).
(f): a- [5-Oxo-2-fenil-6-ftálimido-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
1.9 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállítható 2-fenil-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-5-on dimetil-formamidos oldatából 20 ml-hez hozzáadunk 0,35 g 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd 2 g bróm-ecetsav-terc-butilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil - acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük . alá, eluáló16 szerként etil-acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. Az eluálás során kétféle diasztereomért különítünk el. Ezek a 2-helyzetü szénatomra vonatkoztatott diasztereomerek.
Az először eluálódó, 1,3 g mennyiségű izomert „A diasztereomernek nevezzük. Ez kristályos por, amely 100°C körül meglágyul, majd 118°C-on megolvad.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,47 (9H, s, terc-butil),
2,8-4,8 (7H, m, =N-CH-CH2-S-, =N-CH2CO, -S-CH(Ph)CH2),
5,68 (IH, kettős, d, J=2 és 10 Hz, = N-CH-d0),
7.40 (5H, s, fenil-protonok),
7,65—8,0 (4H, m, ftaloil-protonok).
A másodszorra eluálódó, 0,4 g mennyiségű izomert „B diasztereomernek nevezzük. Ez egy amorf csapadék.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.40 (9H, s, terc-butil),
2,45—4,5 (7H, m,>N-CH-CH2-S-, >N-CH2-CO, -S-CH(Ph)CH2),
5,52 (IH, kettős d, J=6ls 9 Hzf =N-CH-ÓO),
7,2—7,5 (5H, m, fenil-protonok),
7,6—7,8 (4H, m, ftaloil-protonok).
7(g): a- [6-Amino-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-1iazepin-4-i 1 ] -ecetsav-terc-butilészter
A fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított, „A diasztereomer formájú a-[5-oxo-2-fenil-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészterből 1,2 g-ot az
1. példa (g) lépésében ismertetett módon metil-hidrazinnal a ftaloil-csoport lehasadásához vezető műveletnek vetünk alá, amikor 0,66 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
2,05 (2H, széles s, -NH2),
2,4-4,5 (8H, m, =N-CH-CH2SCH-CH2-, =N-CH2CO),
7,29 (5H, s, fenil-protonok).
(h): a- [6-Amino-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tia-zepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
A fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított,„B diasztereomer formájú a-[5-oxo-2-fenil-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészterből 0,4 g-ot az 1. példa (g) lépésében ismertetett módon metil-hidrazinnal a ftaloil-csoport lehasadásához vezető műveletnek vetünk alá. így 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
-16193108
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,41 (9H, s, terc-butil),
2,13 (2H, széles s, -NH2),
2.7- 3,1 (3H, m, -C-CH2-S-éH-Ph),
4,10—4,50 (5H, m, =N-CH2to, =N-CH-CO, =N-CH2-é-Ph),
7,36 (5H, s, fenil-protonok).
(i): a- [6- (1 -Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-íenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (19. vegyület)
A fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított a- [6-amino-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter-izomerből 0,66 g-ot N-alkilezésnek vetünk alá 0,84 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészterrel az
1. példa (h) lépésében ismertetett módon. A kapott vegyületet szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid elegyét használva. Az első frakcióból olaj formájában 0,28 g mennyiségben a- [6- (1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro- 1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter különíthető el.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.25 (3H, t, J=7 Hz, -CO^H^Hj),
1,47 (9H, s, terc-butil),
1.8- 2,25 (2H, m, Ph-CH2CH2-,
2.4- 4,5 (14H, m, Ph-CH2-,
-CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-, =NCH2CO és -CO2CH2CH3),
7.25 (5H, s, fenil-protonok),
7.33 (5H, s, fenil-protonok).
A másodszorra eluálódó frakcióból olaj formájában 0,26 g mennyiségben a másik izomer különíthető el. Ez az izomer a vegyület 6-helyzetű szénatomja aszimmetrikus szubsztitúciójának a következménye.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.25 (3H, t, J=7 Hz, ÓC(O)CH2CH3),
1,46 (9H, s, terc-butil),
1.8- 2,25 (2H, m, PhCH2CH2),
2.5— 4,5(14H, m, Ph-CH2-,
CO-CH-NH-CH-Cüj-S-CU-CH,-, =NCH2CO, -OCOCH2CH3),
7.26 (5H, s, fenil-protonok),
7.34 (5H, s, fenil-protonok).
7(j): a-[6-(l-Etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin -4-il]-ecetsav-terc-butilészter (19. vegyület)
A fenti (h) lépésben ismertetett módon előállított a- [6-amino-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav-terc-butilészter-izomerből 0,22 g-ot N-alkilezésnek vetünk alá 0,28 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészterrel az
1. példa (h) lépésében ismertetett módon. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil32 acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. Az először eluálódó frakcióból 0,14 g mennyiségben olaj formájában x- [6-(1-etoxikarbonil - 3-fenil-propil-ami no) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-i 1 ] ecetsav-terc-butilészter különíthető el. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.25 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,41 (9H, s, terc-butil),
1,8—2,25 (2H, m, PhCH2CH2-),
2,6-4,5 (14H, m, PhCH2-,
-CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, =NCH2ÓO, -CO2CH2CH3),
7.26 (5H, s, fenil-protonok),
7,36 (5H, s, fenil-protonok).
Az ezután következő frakcióból olaj formájában, 0,08 g mennyiségben a vegyület ö-helyzetű szénatomja aszimmetrikus szubsztitúciójából adódó másik izomer különíthető el.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.25 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,44 (9H, s, terc-butii),
1,8—2,25 {2H, m, PhCH2CH2-),
2.4- 4,5 (14H, m, PhCü2-,
-CO-CH-NH-(5H-CH2-S-CH-CH2-, =nch2co, -CO2CH2CH3),
7.26 (5H, s, fenil-protonok),
7,34 (5H, s, fenil-protonok).
8. példa x- [6-(1 -Etoxikarbonil - 3-fenil-propil-ami no)-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] ecetsav (13. vegyület)
0,28 g, a 7. példa (i) lépésében ismertetett módon előállított a-[6-(1-etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert (az első frakciót) a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezeljük a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából, fgy a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,18 g menynyiségben,amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.25 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,8—2,25 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.5- 4,6 (13H, m, PhCH2-,
-CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-, =N-CH2-CO, -CO2CH2CH3),
7.25 (5H, s, fenil-protonok),
7,34 (5H, s, fenil-protonok).
9. példa x- ]6-(l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) 5-oxo-2-fenil-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (13. vegyület)
0,26 g, a 7. példa (i) lépésében ismertetett módon előállított x-[6-(1-etoxikarbo 17
-17193108 nil 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert (a második frakciót) a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezeljük a terc-butil észterező csoport lehasitása céljából. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,17 g mennyiségben,amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,26 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,8—2,25 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.5- 4,6 (13H, m, PhCH2-, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-, =N-CH2éo, -CO2CH2CH3),
7.25 (5H, s, fenil-protonok),
7,36 (5H, s, fenil-protonok).
10. példa a-[6-(l Etoxikarbonil- 3-íenil-propil-ami no) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-i 1 ] -ecetsav (13. vegyület)
0-14 g, a 7. példa (j) lépésében ismerteteti módon előállított a-[6-(l - etoxikarbo nil - 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-per hidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert (az első frakciót) a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,09 g mennyiségben, amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.25 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,8—2,25 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.5- 4,5 (13H, m, Ph£H2-,
-CO-CB-NH-CH-CHa-S-CH-QL,-, =N-cH2d:o, -coch2ch3),
7.25 (5H, s, fenil-protonok),
7,35 (5H, s, fenil-protonok).
11. példa cc- [6- (I - Etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (13. vegyület)
0,08 g, a 7. példa (j) lépésében ismertetett módon előállított a-[6-(1-etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-per hidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert (a második frakciót) a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasitása céljából. így 0,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.26 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,8—2,25 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.5- 5,1 (13H, m, PhCH2-,
-CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-, =N-CH2-CO,-CO2CH2CH3),
7,25 (5H, s, fenil-protonok),
7,34 (5H, s, fenil-protonok).
12. példa a- ]6-(l-Karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav ,(14. vegyület)
0,18 g, a 8. példában ismertetett módon előállított a- [6- (1 - etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,14 g mennyiségben, por formájában. NMR-spektrum ](CD3)2SO] delta ppm:
1.75— 2,15 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.55— 4,6 (UH, m, PhCB2-,
-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH,-, =NCH2CO),
7,30 (5H, s, fenil-protonok),
7,40 (5H, m, fenil-protonok).
13. példa a- [6- (l-Karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo- 2 fenil -perhidro -1,4 -tiazepin -4-il] -ecetsav (14. vegyület)
0,17 g, a 9. példában ismertetett módon előállított a-[6-(1-etoxikarbonil-3-fenil-pro pil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizalásnak vetünk alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,13 g mennyiségben, por formájában.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
1.75— 2,1 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.55— 4,5 (11H, m, PhCH2-,
-CH-NH-CH-CHj-S-CH-CHj-, >NCH2éo),
7,27 (5H, s, fenil-protonok),
7,38 (5H, s, fenil-protonok).
14. példa a- [6- (l-Karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin -4 -il] -ecetsav (Í4. vegyület) mg, a 10. példában ismertetett módon előállított a-[6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálásnak vetünk alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 70 mg mennyiségben, por formájában.
NMR-spektrum ](CD3)2SO] delta ppm:
1,7-2,1 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.55— 4,5 (11H, m, PhCHr,
-CH-NH-CH-CHü-S-CH-CHj-, =NCH2CO),
7,27 (5H, s, fenil-protonok),
7,40 (5H, s, fenil-protonok).
-18193108
15. példa α- [6- (l-Karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (14. vegyület) mg, a 11. példában ismertetett módon előállítható a-[6-(1-etoxikarbonii -3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálásnak vetünk alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 40 mg mennyiségben2por formájában.
NMR-spektrum ](CD3)2SO] delta ppm:
1,7-2,1 (2H, m, PhCH2CH2),
2,6-5,1 (9H, m, PhCH2-,
-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2) ,
3.97 (2H, AB-q, deltaAő=0,27 ppm, J= = 19 Hz,>NCH2CO),
7,26 (5H, s, fenil-protonok),
7,40 (5H, s, fenil-protonok).
16. példa a- [6(R)-(1 - Etoxikarbonii -3-fenil-propil -amino) -5-oxo-3(S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (79. vegyület)
16(a): 2(S)-(terc-Butoxi-karbonil-ami no) -2- (2-tienil) -etanol
5,0 g D-(2-tienil)-glicint az 1.'példa (a) lépésében ismertetett módon a terc-butoxi-karbonil-csoport bevitelére alkalmas reakcióba viszünk. így 6,5 g mennyiségben a 79°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,43 (9H, s, terc-butil),
2,78 (IH, t, J=6,5 Hz, -OH),
3,81 (2H, kettős, d, J=5 és 6,5 Hz,
-CH2),
4.98 (IH, kettős t, J=5 és 7 Hz, l
=N-CH-CO),
5,34 (IH, széles d, J=7 Hz, =NH),
6,95 (2H, m, a tioféngyűrű 3-as és 4-es helyzetű szénatomjainak protonjai),
7,20 (IH, m, a tioféngyűrű 5-ös helyzetű szénatomjának protonja).
16(b): 1 (S)-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-l-(2-tienil)-2-(metán-szulfoniloxi)-etán
A fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2(S)- (terc-butoxi-karbonil-amino) -2-(2-tienil)-etanolból 7,07 g-t az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon metán-szulfonilezésnek vetünk alá. így 8,25 g mennyiségben a 116°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm:
1,45 (9H, s, terc-butil),
2,94 (3H, s, CH3SO2-),
4,42 (2H, d, J=4 Hz, -C-CH2-O-),
5,0-5,4 (2H, m, =íáü-CH-tienil),
6.8— 7,25 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai).
16(c): S-[2(S)-(terc-Butoxi-karbonil-amino) -1- (2-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidri'észter
Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módon 11,7 g L-cisztein-p-toluol-szulfonátból,
8.8 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimidből, 7,26 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 8,6 g difenil-diazo-metánból előállítjuk az N-ftaloil-L-cisztein-benzhidrilésztert, majd az utóbbit
11.8 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított l(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1- (2-tienil) -2- (metán-szulfoniloxi) -etánnsl reagáltatjuk. így 13,7 g mennyiségben a cím szerinti, vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,40 (9H, s, terc-butil),
2.8— 3,4 (4H, m,-CH2-S-CHj),
4.8— 5,2 (3H, m,=NH,=N-CH-CO, =N-CH-tienil),
6,5—7,2 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
6,80 (IH, s, -CO2CÜPh2),
7,11 és 7,18 (együtt 10H, mindegyik s, a benzhidrilcsoport fenilrészének protonjai),
7,4—7,8 (4H, m, ftaloil-protonok).
16(d): S- [2(S)-Amino-2-(2-tienil)-etil] -N-ftaloil-cisztein-trifluor-acetátsó
15,6 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S-[2 (S) - (terc-butoxi-karbonil-amino) -2- (2-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilésztert az 1. példa (d) lépésében ismertetett módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így 12,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül a következő (e) lépésben gyűrűzárási reakcióba visszük.
(e): 5-Oxo-6(R)-ftálimido-3(S)-(2-tie-~ nil) -perhidro-1,4-tiazepin
12,8 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S-[2(S)-amino-2-(2-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-trifluor-acetátsót az első példa (e) lépésében ismertetett módon difenil-foszforil-aziddal kondenzációs és ciklizációs reakcióba viszünk. így 2,25 g menynyiségben a 254—255°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm:
2.8— 3,15 (4H, m, -CH2-S-CH2-),
4.8— 5,65 (2H, m, =N-CH-CO, =N-CH-tienil),
6.9— 7,6 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,87 (4H, s, ftaloil-protonok).
16(f): a- [5-Oxo-6(R)-ftálimido-3(S)- (2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav -terc-butilészter
1,3 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 5-oxo-6(R)-ftálimido-3(S)- (2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepint az 1. példa 19
-19193108 (f) lépésében ismertetett módon bróm-ecetsav-terc-butilészterrel reagáltatunk. így 0,99 g mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk 21 1-212°C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,36 (9H, s, terc-butil),
2.8- 4,2 (6H, m, -CH2-S-CH2-, =N CH2CO),
5,4-5,9 (2H, m,/N-ÍH-ÓO, =N-CH-tienil),
6.9— 7,45 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai),
7.6- 8,0 (4H, m, ftaloil-protonok).
16(g): a- [6(R)-Amino-5-oxo-3(S)-(2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
1,18 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a-[5-oxo-6(R)-ftálimido-3(S)- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert az 1. példa (g) lépésében ismertetett módon metil-hidrazinnal kezelünk a ftaloilcsoport lehasítása céljából, így 0,77 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDCl3) delta ppm:
1,38 (9H, s, terc-butil),
2,41 (2H, széles s, -NH2),
2.7— 3,65 (4H, m, -CH2-S-CH2-),
3,68 (2H, AB-q, Δδ=0,48 ppm, J=17 Hz, =NCH2CO),
4,33 (IH, kettős d, J=6 és 7 Hz,
NH2-CH-CO), ,
5,44 (IH, kettős d, J=2,5 és 9 Hz, =N-CH-tierűl),
6,93 (2H, m, a tioféngyűrü 3-as és 4-es helyzetű szénatomjainak protonjai),
7,26 (IH, m, a tioféngyűrü 5-ös helyzetű szénatomjának protonja).
16(h): a- [-6 (R) - (1 - etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3 (S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-ilj -ecet sav-tere -bu tilészter (79. vegyület)
344 mg, a fenti (g) lépés szerint előállított a- [6(R)- amino-5-oxo-3(S)-(2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon N-alkilezésnek vetünk alá 406 mg
2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészterrel. A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. A kromatografálás eredményeképpen a termék kétféle izomer, éspedig az A és a B izomer (ezek a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) különíthető el.
Először az ..A izomer (amelynél a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom R-konfigurációjú) eluálódik 0,17 g mennyiségben, olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,25 (3H, t, J=7,5 Hz, -CO2CH2CH3)„
1,40 (9H, s, terc-butil),
1.7— 2,25 (2H, m, PhCHjCHj-),
2,5—4,35 (14H, m, PhCH2CH2-CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2CO, -CO2CH2CH3),
5,43 (IH, kettős d, J=2 és 9 Hz, =N-CH-tienil),
6,9—7,4 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai),
7,20 (5H, s, fenil-protonok).
Következőnek a „B izomer (amelynél a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom S-konfigurációjú) eluálódik 0,17 g mennyiségben, olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.28 (3H, s, J=7,5 Hz, -CO2CH2CH3),
1,39 (9H, s, terc-butil),
1.8— 2,2 (2H, m, PhCH2Cü2-),
2,55—4,2 (12H, m, PhCH2CH2-CHNH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2CO),
4,16 (2H, q, J=7,5 Hz, -CO2CH2CH3)
5,45 (IH, kettős d, J=2,5 és 10 Hz, =N-CH-tienil,
6,95—7,45 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai).
7,20 (5H, s, fenil-protonok),
17. példa a- [6(R)-(1 (S) - Etoxikarbonil- 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-3(S)- (2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-ilj-ecetsav (15. vegyület)
160 mg, a 16. példa (h) részében ismertetett módon előállított, „B izomer formájú a- [6 (R) - (1 - etoxikarbonil - 3-f enil-propil -amino) -5-oxo-3(S) - (2-tienil) -perhidro-1,4 -tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsawal kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljából. így 118 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum [(CD3)2SOj delta ppm:
1.29 (3H, t, J=7,5 Hz, -CO2CH2CH3),
1.9— 2,35 (2H, m, PhCH2CH2-),
2,45-4,2 (9H, m, PhCH2-CH2-CH-bJ,
-CHj-S-CHj-, =N-CH2-CO),
4,26 (2H, q, J=7,5 Hz, -CO2CH2CH3),
5,03 (IH, széles t, J=6 Hz, =N-(!h-CO),
5,62 (IH, kettős d, J=3 és 11 Hz, = N-éH-tienil),
6.9— 7,3 (2H, m, a tioféngyűrü 3-as és 4-es helyzetű szénatomjainak protonjai).
7,32 (5H, s, fenil-protonok),
7,67 (IH, d, J=5 Hz, a tioféngyűrü 5-ös helyzetű szénatomjának protonja).
18. példa a - [6 (R) - (1 (S) -Karboxi-3-fenil-propil-ami no) -5-oxo-3(S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-ilj-ecetsav (16. vegyület)
-20193108 mg, a 17. példában ismertetett módon előállított a-[6(R)-(1 (S) - etoxikarbo nil -3-fenil-propil-amino)-5-oxo-3(S)-(2-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin-4-ilj-ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálásnak vetünk alá. Így 65 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum [(CD3)2SOj delta ppm:
1,7-2,1 (2H, m, PhCH2CH2-),
I I
2,4-3,8 (7H, m, PhCH^CH^HN, -CH2SCH2-),
I
3,67 (2H, s, =N-CH2-CO),
4.46 (IH, széles t, J=6 Hz, =N-CH-éo),
5,58 (IH, kettős d, J=2,5 Hz és 10 Hz, =N-C,H-tienil),
6,9-7,2 (2H, m, a tioféngyűrü 3-as és
4-es helyzetű szénatomjainak protonjai),
7,27 (5H, s, fenil-protonok),
7,62 (IH, d, J=5 Hz, a tioféngyűrü 5-ös helyzetű szénatomjának protonja).
19. példa oc- [6- (1 - Butoxikarbonil -3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (80. vegyület)
0,34 g, a 7. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a- [6-amino-5~oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,45 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-butilészterrel N-alkilezünk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva. Így a cím szerinti vegyület az „A és a „B izomerek (melyek a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) különíthető el. Először az „A izomer eluálódik 0,13 g mennyiségben,, olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7—1,1 (3H, m, n-butilcsoport-CH3 része)
1.46 (9H, s, terc-butil), ’
1.1- 2,3 (7H, m, -CO2CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2-, =NH),
2,3-4,4 (13H, m, PhCH2CH2-CH-N, a tiazepingyűrű protonjai, =N-.CH2-CO,
-CO2-CH2(CH2)2CH3),
7,17 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai).
Másodikként 0,12 g mennyiségben, olaj formájában a „B izomer eluálódik. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7-1,1 (3H, m, n-butilcsoport-CH3 része),
1,46 (9H, s, terc-butil),
1.1— 2,25 (7H, m, -CO2CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2-, =NH),
2.3- 4,4 (13H, m, PhCH2CH2CH-N, a tiaze pingyűrű protonjai, =N-CH2CO, -CO2CH2(CH2)2CH3),
7,15 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai).
20. példa a- [6- (1 -Butoxikarbonil- 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin- 4-il] -ecetsav (67. vegyület)
0,12 g, a 19. példa szerint előállított „B izomer formájú a-[6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4 -tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilésztert a 3. pél dában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljából. Így 78 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7-1,1 (3H, m, n-butilcsoport CH3-része),
1.1- 1,8 (4H, m, -CO2CH2(CH2)2CH3),
1,95—2,5 (2H, m, PhCH2CH2-),’
2,5—4,7 (13H, m, PhCH2CH2CH-N, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-Óo,
-CO2CH2(CH2)2CH3),
7,18 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai).
21. példa a-[6-(l-Benziloxikarbonil - 3 - fenil - propil -amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (81. vegyület)
0,34 g, a 7. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a- [6-amino-5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,50 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-benzilészterrel reagáltatunk N-alkilezés céljából. A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva. így a termék két izomer, az „A és „B“ izomer (a fenetil csoport hoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) formájában különíthető el.
Először az „A izomer eluálódik 0,15 g mennyiségben, olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
1,8-2,2 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.4- 4,5 (12H, m, PhCH2CH2-CH-NH, a tiazepingyürü protonjai, =N-CH2-CO),
5,09 (2H, Ab-q, Δδ=0,20 ppm, J=13 Hz, -CH2Ph),
7.1— 7,4 (15H, m, a három fenilcsoport protonjai),
-21193108
Másodszorra a „B izomer eluálódik 0,15 g mennyiségben,olaj formájában. NMR-spektrum (CDCl3) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
1,8—2,25 (2H, m, PhCH2CH2),
2,45-4,45 (12H, m, PhCH2CH2-CH-NH, a tiazepingyürű protonjai, =N-CHS-CO),
5,12 (2H, s, -CH2Ph),
7,16, 7,27, 7,33 (összesen 15H, mindegyik s, a három fenilcsoport protonjai).
22. példa a- [6- (1 — Benziloxikarbonil - 3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2-fenil-pérhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (68. vegyület)
0,10 g, a 21. példában ismertetett módon előállított, „B izomer formájú <z-[6-(l-benziloxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-i 1 ] -ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából, így 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum [(CD3)2SOj delta ppm:
1,95-2,3 (2H, m, PhCH2CH2-),
I I
2,4-5,0 (11H, m, PhCH2CH2-CHN, a tiazepingyűrű protonjai), 1
5,28 (2H, AB-q, Aó=2,0 ppm, J=13 Hz, -CH2Ph),
7,1—7,35 (5H, m, -CH2Ph),
7,4, 7,47 (összesen 10H, mindegyik s, a két fenilcsoport protonjai).
23. példa a- [6(R)-(1-Butoxikarbonil -3 -fenil -propil -amino) -5-oxo-3 (S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tia' zepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (82. vegyület)
345 mg a-[6(R)-amino-5-oxo-3(S)-(2-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin-4-iI] -ecetsav-terc-butilésztert — a 16. példa (g) lépésében ismertetett módon állítható elő — 450 mg
2-bróm-4-fenil-vajsav-butilészterrel N-alki lezünk az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon. A reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metiién-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva. így a termék két izomer, éspedig az „A és a „B izomer (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) formájában különíthető el.
Először az „A izomer (amely a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom vonatkozásában R-konfigurációjú) eluálódik, 78 mg menynyiségben, olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7—1,1 (3H, m, n-butilcsoport CH3-része),
1.1— 2,25 (6H, m, -CO2-CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CHj),
1.40 (9H, s, terc-butil),
2,5—4,3 (14H, m, PhCH2CH2-HC-NH, a tiazepingyürű protonjai, =N-CH2-ÓO, -CO2CH2(CH2)2CH3),
5,44 (IH, kettős d, J=2,5 és 9,5 Hz, =N-éü-tienil),
6,9-7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,20 (5H, s, fenil-protonok).
Másodszorra a ,,B izomer (amely a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom vonatkozásában S-konfigurációjú) eluálódik, 100 mg mennyiségben, olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,8—1,1 (3H, m, n-butilcsoport CH3-része),
1,15—2,2 (6H, m, -CO2-CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2),
1.41 (9H, s, terc-butil), ι ι
2.5— 4,3 (14H, m, PhCH2CH2-CH-NH, a tiazepingyürű protonjai, =N-CH2-CO,
-CO2CU2(CH2)2CH3), ,
5,43 (IH, széles d, J=9 Hz,>N-CH-tienil),
6,9-7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,20 (5H, s, fenil-protonok).
24. példa ex- [6(R) - (1 (S) - Butoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-3(S)-(2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (72. vegyület)
100 mg, a 23. példában ismertetett módon előállított, „B izomer formájú a-[6(R)-(1 -butoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-3 (S)-(2-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából. így 60 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
0,90 (3H, széles t, J=7 Hz, n-butilcsoport CH3-része),
1.1- 1,8 (4H, m, -CO2CH2(CH2)2CH3),
2,0-2,3 (2H, m, PhCH2CH2), f
2.5- 4,3 (11H, m, PhCH2CH2-ÓlI-r>l,
-ch2-s-ch2-. =n-ch2-co, -CO2CH2(CH2)2CH3),
5,03 (IH, széles t, J=5 Hz, =N-CH-CO),
I
5,62 (IH, kettős d, J=3 és 10 Hz, =N-CH-tienil),
6,95—7,3 (2H, m, a tioféngyűrű 3-as és
4-es helyzetű szénatomjainak protonjai),
-22193108
7,30 (5Η, s, fenil-protonok),
7.67 (IH, d, J=5 Hz, a tioféngyűrű 5-ös helyzetű szénatomjának protonja).
25. példa a- [6(R) -(1 - Benziloxikarbonil -3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3 (S) - (2-tienil ) -perhidro- 1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav - terc-butilészter (81. vegyület) 10
282 mg, a 16. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a-[6(R)-amino-5-oxo-3(S)-(2-tienil)-pérhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert 684 mg 2-bróm-4-fenil-vajsav-benzilészterreI N-aikilezünk az 15
1. példa (h) lépésében ismertetett módon.
A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatograíálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így a termék kétféle izomer, 20 éspedig az „A és a „B“ izomer (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) különíthető el.
Először az „A izomer (amelynél a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom R-konfi- 25 gurációjú) eluálódik, 128 mg mennyiségben, olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,41 (9H, s, terc-butil),
1,75—2,2 (2H, m, PhCH2CH2-), , 30
2,5-4,3 (9H, m, PhCH2CH2-CH-NH,
-CH2-S-CH2-, =N-tH-éo),
3.68 (2H, AB-q, Δδ=0,72 ppm, J=17 Hz, =N-CH2-CO), 35
5,12 (2H, s, -CH2Ph),
5,35 (IH, kettős d, J= 1,5 és 9 Hz, =N-CH-tienil),
6.8— 7,35 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai), 40
7,16, 7,32 (összesen 10H, mindegyik s, a két fenilcsoport protonjai).
Másodszorra a „B izomer (amelynél a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom S-konfigurációjú) eluálódik, 158 mg mennyiségben, olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,38 (5H, s, terc-butil),
1.8— 2,3 (2H, m, PhCH2CH2), | ,
2,4—4,25 (11H, m, PhCH2CH2-CH-NH, 50 l 1
-CH2-S-CH2-, =N-CH-CO, =N-CH2-CO),
5,14 (2H, s, -CjiPh), 55
5,34 (IH, kettős d, J=2,5 és 10 Hz, =N-CH-tienil),
6.9— 7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,16, 7,33 (összesen 10H, mindegyik s, a két fenilcsoport protonjai).
26. példa a-[6(R) -(1 (S) - Benziloxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(S) - (2-tienil)-perhidro- l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (73. vegyület) 65
158 mg, a 25. példában ismertetett módon előállított, „B izomer formájú a-[6(R)-(1 - benziloxikarbonil - 3-fenil-propil-amino)-5-OXO-3 (S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából. Így a cím szerinti vegyületet 109 mg mennyiségben, amorf csapadék formájában kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.8- 2,3 (2H, m, PhCH2CH2),
2.4- 4,8 (10H, m, PhCH2CH2-CH-tjl,
-CH2-S-CH2-, =N-CH2-ÓO, =N-CH-ÓO),
5,15 (2H, s, -Cü2Ph),
I
5,30 (IH, széles d, J=10 Hz, N-CH-tienil),
6.8— 7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,13, 7,32 (együtt 10H, mindegyik s, a két fenilcsoport protonjai).
27. példa a- [6(R) -(1 -Etoxikarbonil -3-fenil-propil -amino)-3(R)-izopropil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-ilj-ecetsav-terc-butilészter (87. vegyület)
Az 1. példa (a) — (h) lépéseiben ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként D-2-amino-3-metil-l-butanolt használunk. így két izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapunk, éspedig olaj formájában εζ α- [6(R) - (1 (R)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3 (R) -izopropil-5-oxo-perhidro-1,4tiazep in-4-i 1 ] -ecetsav-terc-butilésztert („A izomer) és a- [6(R)-(1 (S)-etoxikarbonil-3fenil-propil-amino) -3 (R) -izopropil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert („B izomer).
„A izomer
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,98 (6H, kettős d, J=3 és 6,5 Hz, -CH(CH3)2),
1.22 (3H, t, 5=7 Hz, -CChjCHgCHJ,
1,47 (9H, s, terc-butil),
1.6- 2,2 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.4- 4,4 (15H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai,
-CH(CH3)2, =N-CH2-CO, -CO2CH2CH3),
7,19 (5H, s, fenil-protonok).
„B izomer
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,00 (6H, d, J=6,5 Hz, -CH(CH3)2),
1.23 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,47 (9H, s, terc-butil),
1.7- 2,2 (2H, m, PhCH2CH2),
-23193108
2.4- 4,2 (13Η, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, -CH(CH3)2, N-CH2-éo),
4.12 (2H, q, J=7,5 Hz, -CO2CH2CH3),
1,19 (5H, s, fenil-protonek).
28. példa a- [6(R)-(1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3 (R) -izopropil-5-oxo-perhidro-1,4-tia zepin-4-il]-ecetsav (64. vegyület)
0,32 g, a 27. példában ismertetett módon előállított, „B izomer formájú a-[6(R)- (1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminő) -3 (R) -izopropil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-ilj-ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljából. így 260 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,98 (6H, széles d, J=4 Hz, -CH(CH3)2),
1.24 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3)7
1.7- 2,3 (2H, m, PhCH2CH2-),, ,
2.4- 4,8 (12H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai,
-CH(CH3)2, =N-Cü2-é0),
4,15 (2H, q, J=7 Hz, -CO2Cíj2CH3),
7.12 (5H, s, fenil-protonok).
29. példa a- [6(R)- (I (S)-Karboxi-3-fenil-propil-amino) -3 (R) -izopropil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (65. vegyület)
160 mg, a 28. példában ismertetett módon előállított <x-[6 (R) - (1 (S) - etoxikarbo nil - 3-fenil-propil-amino) -3(R)-izopropil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátriumhidroxid-oldattal hidrolizálásnak vetünk alá. így 113 mg mennyiségben, por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum [(CD3)2SOj delta ppm:
0,97 (6H, d, J=6 Hz, -CH(CH3)2),
1.7- 2,2 (2H, m, PhCH2CH2-),
2,3-4,4 (10H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, -CH(CH3)2),
3,83 (2H, s, =N-CH2-CO),
7.25 (5H, s, fenil-protonok).
30. példa cx-[6(R)-(l -Etoxikarbonil - 3-fenil-propil -amino) -3 (R) -metil-5-oxo-perhidro- 1,4-tiazeρίη-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (88. vegyület)
Az 1. példa (a) — (h) lépéseiben ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási 24 anyagként D-2-amino-l-propanolt használunk. Ekkor olaj formájában két izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők), éspedig az a-|6(R)-(1(R) - etoxikarbonil -3-fenil-propil-amino) -3(R)-metil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-ilJ-ecetsav-terc-butilésztert („A izomer) és az a- [6 (R) - (1 (S) - etoxikarbonil 3-fenil-propil-amino)-3(R)-metil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilésztert („B izomer) kapjuk.
„A izomer
NMR-spektrum (CDC^) delta ppm:
1,22 (3H, t, .1=7 Hz, -CÖ2CH2CÜ3),
1,29 (3H, d, J=6 Hz, 3-CH3),
1,46 (9H, s, terc-butil),
1.7- 2,2 (2H, m, PhCH2CHj),
2,3-4,2 (10H, m, PhCH2éH2CH-CO-^H, a tiazepingyűrű protonjai),
3.97 (2H, s, N-CH2-CO),
4.11 (2H, q, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
7,19 (5H, s, fenil-protonok).
„B“ izomer
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,26 (3H, t, J=7 Hz, -COjCH^Eh,),
1,32 (3H, d, J=6 Hz, 3-CH3),
1.7- 2,3 (2H, m, PhCH2CH2-),
2,35-4,35 (10H, m, PhCH2CH2éHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai),
3.98 (2H, AB-q, Δδ=0,33 ppm, J= 17 Hz, =N-CH2-éo),
4,13 (2H, q, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
7,18 (5H, s, fenil-protonok).
31. példa a- [6 (R) - (1 (S) - Etoxikarbonil - 3-fenil-pro pil-amino) -3 (R) -metil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (62. vegyület)
0,41 g, a 30. példában ismertetett módon előállított, „B izomer formájú a-[6(R)-(1 (S) - etoxikarbonil -3-fenil-propil-amino)-3 (R) -metil-5-oxo-perhidro-1,4-1 iaze p i n-4 - i 1 ] -ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor - ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából. így 334 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,26 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,32 (3H, d, J=6 Hz, 3-CH3b (
1.8- 5,0 (15H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-ÓO, -CO2CíJ2CH3),
7.12 (5H, s, fenil-protonok).
32. példa a- [6(R)-(1 (S)-Karboxi-3-fenil-propil-amino)-3(R)-metil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4il]-ecetsav (63. vegyület)
-24193108
175 mg, a 31. példában ismertetett módon előállított a- [6(R)- (1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3 (R) -metil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálásnak vetünk alá. fgy 93 mg mennyiségben, por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
1,28 (3H, d, J=6,5 Hz, 3-CH3)7
1,7 — 2 (2H, m, PhCH2CH2-),, ,
2,3 — 4,35 (9H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai),
3,98 (2H, AB-q, Δδ=0,28 ppm, J=17 Hz, =N-CH2-CO),
7.26 (5H, s, fenil-protonok).
33. példa a- [6(R)-(l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-3(S) -benzil-5-oxo-perhidro-l ,4-tlazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (89. vegyület)
Az 1. példa (a) — (h) lépéseiben ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként azonban L-2-amino-3-íenil-l-propanolt használunk. fgy olaj formájában két izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomra vonatkoztatva), éspedig az a-[6(R)- (1 (R) -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3(S)-benzil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-ilj -ecetsav-terc-butilésztert („A” izomer) és az a- [6 (R) - (1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(S)-benzil-perhidro-l,4-tiazeρίη-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert („B izomer) kapjuk.
„A izomer
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,24 (3H, t, J=7 Hz,-CO2CH2CH3),
1,43 (9H, s, terc-butil),
1.7 — 2,2 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.3 — 4,4 (14H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, 3-CH2Ph, =N-CH2-CO),
4,14 (2H, q, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
7.19 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai), „B”izomer
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.27 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,47 (9H, s, terc-butil),
1.8 - 2,2 (2H, m, PhCH^Hj),
2.4 — 4,4 (14H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, 3-CH2-Ph, =N-CH2-ÓO),
4,16 (2H, q, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
7.20 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai).
34. példa a- [6(R)-(1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3 (S) -benzil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazeρίη-4-il]-ecetsav (7. vegyület)
630 mg, a 33. példában ismertetett módon előállított, „B izomer formájú a- [6 (R) - (1 (S)~ -etoxikarboni 1-3-fenil-propil-amino) -3 (S) 48
-benzil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljából. így 438 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR’-·spektrum (CDC1,) delta ppm:
1,23 (3H, t, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
1,7 - 2,3 (2H, m, PhCH2CÜ2-),
2,4 — 4,6 (13H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, 3-CH2Ph, =N-CH2-é0),
4,14 (2H, q, J=7 Hz, -CO2CH2CH3),
7,18 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai).
35. példa a-[6(R)-(l (S) - Karboxi-3-feni 1-propil-amino) -5-oxo-3(S) -benzil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (8. vegyület)
326 mg, a- [6 (R) - (1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propiI-amino)-3(S) -benzil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolízisnek vetünk alá. így 225 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum [(CD3)2SOJ delta ppm:
1,6 — 2,2 (2H, m, PhCH2CHí),
2,4 — 4,5 (13H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, 3-CH2-Ph, =N-CH2-ÓO),
7,22 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai).
36. példa a- [6- (1 -Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (1 -naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-i 1 j ecetsav-terc-butilészter (58. vegyület) (a): 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-1(1-naftil) -etanol g 1 naftaldehid-cianohidrin lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálásával kapott nyers 2-amino-l-(l-naftil)-etanolt 12,8 g rietil-aminnal és 20 g di-terc-butil-pirokarbonáttal 200 ml metanolban szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A maradékot etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot szűrésnek vetjük alá, diizopropil-éter felhasználásával. így 14,2 g mennyiségben a 109-110°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,44 (9H, s, terc-butil),
3,05—3,9 (3H, m, -CH2,-OH),
5,08 (IH, széles,=NH), l
5,60 (IH, kettős t, J=4 és 8 Hz, -CH-OH),
7,25—8,25 (7H, m, naftil-protonok).
36(b): 2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -1 - klór-1 - (1 -naftil) -etán
-25193108 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino) -1-(1-naftil)-etanol 200 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 0-5°C-on hozzáadunk 9,4 g foszfor (V)-kloridot 190 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldata formájában. Az így kapott reakcióelegyet ezután 5 percen át keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 195 ml 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az ekkor kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, nagymennyiségű vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:7 térfogatarányú elegyét használva. így szirup formájában 9,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,43 (9H, s, terc-butil),
3,3-4,2 (2H, m, -CH2),
5,00 (IH, széles t,=NH),
5,83 (IH, kettős d, J=5,5 és 8 Hz, -CH-naftil),
7,2—8,3 (7H, m, naftil-protonok).
36(c) :S- [2- (terc-Butoxi-karbonil) -amino)-1- (1-naftil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter
Nitrogénatmoszférában 10 g L-cisztein-p-toluol-szulfonát és 7,5 g N-(etoxi-karbonil) -ftálimid 68 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 6,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 90—100°C-on 3,5 órán át keverjük és ezután lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes kálium-hidrogén-szulfát elegyébe öntjük megsavanyitása céljából. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az így kapott oldathoz ezután 7,4 g difenil -diazo-metánt adunk, majd a kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 60 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 9,6 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino)-1 -klór-1 - (1 -naftil) -etánt, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramában 70°C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyében oldjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 10,4 g mennyiségben, amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm:
1,35 (9H, s, terc-butil), , ,
3,15—3,8 (4H, m,-CH2-S,-C-CH2-N=), '
4,5-5,1 (3H,m, >NH,=N-CH-CO,-S-ÓH-naftil),
6,61 és 6,70. (együtt ÍH, kétféle s,-CJjPh2),
6,75—8,3 (21H, m, -CH(CBH5)2, naftil-protonok, ftalil-protonok),
36(d):S- [2-Amino-l-(l-naftil) -etil] -N-ftaloil-cisztein
10.4 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1- (1 -naftil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter 40 ml anizollal készült oldatához 50 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz keverés közben 40 ml etil-acetátot, 30 ml vizet és 2,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegy pH értékét 5,8-ra beállítjuk 3 n sósavoldattal. Ezt követően a reakcióelegyet jeges hűtés közben keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, és ezután aceton és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. így
5,6 g mennyiségben a 195—199°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
(e): 2- (1-Naftil) -5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin
5,5 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-amino-1-(1-naftil)-etil]-N-ftaloil-cisztein 110 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,1 g difenil-foszforil-azidot és 2,6 ml N-metil-morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez mintegy 200 ml vizet és mintegy 500 ml etil-acetátot adunk keverés közben. A kivált cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és etil-acetáttal mossuk. így 3,5 g mennyiségben a 300°C-nál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
2,7-4,6 (4H, m, -CH2-Í=N-CH2-(J:),
4,94 (IH, széles d, J=8 Hz,-S-CH-naftil),
5,74 (IH, kettős d, J=3 és 8 Hz, =N-CH-CO),
7,4—8,5 (11H, naftil-protonok, ftaloil-protonok).
(f): <x-[2-(l-Naftil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
3.4 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 2-(1-naftil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin 34 ml dimetil-formamid és 10 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 2,25 ml bcóm-ecetsav-terc-butilésztert, majd kis adagokban 609 mg, 55 tömeg%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, az adagolást 0—5°C-on nitrogéngáz-áramában végezve. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. Az etil-acetátosfázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szá-26193108 rítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 211—213°C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,47 (9H, s, terc-butil),
3,0-4,9 (6H, m, -ÓH-CH2-S,=N-CH2-éo, és -CHj-N«), | ,
5,37 (IH, d, J—9 Hz,=NCHC0),
5,78 (IH, széles d, J=10 Hz.-S-éü-naftil),
7,3—8,35 (11H, naftil-protonok, ftaloilprotonok).
(g): a- [6-Amino-2- (1 -naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
2,5 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a- [2-(1-naftil)-S-oxo-ö-ftálimido-perhidro-lA-tiazepin^-ilj-ecetsav-terc-butilészter 20 ml metilén-klorid és 2 ml metanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,77 ml metil-hidrazint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 15 ml metilén-kloridot adunk,és az így kapott elegyet keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol és etil-acetát 1:20 térfogatarányú elegyét használva. így 1,92 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,47 (9H, s, terc-butil),
2,11 (2H, széles s, -NH2),
2,45 — 4,8 (7H, m,=N-CH2-éo, H2N-CH-CH2-^, =N-CH2-é),
5,15 (IH, d, J=9,5 Ηζ,-S-ÓH-naftil),
7,2—8,3 (7H, m, naftil-protonok).
36(h) : a- [6-(l-Etoxikarbonil-3-fenü-propil-amino) -2- (1 -naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (58. vegyület)
803 g, a fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított a-[6-amino-2-(l-naftil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter és 1,13 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészter 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,66 g nátrium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 80°C-on 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-klorid-oldat elegyében feloldjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1-:30 térfogatará52 nyú elegyét használva. A kromatografálás eredményeképpen a termék kétféle izomer, az „A és a „B izomer formájában különíthető el. Ezek az izomerek a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők.
Először az „A izomer eluálódik, 0,49 g mennyiségben^olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,24 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1,46 (9H, s, terc-butil),
1.7- 2,2 (2H, m, PhCH2CH2-), , ,
2.4- 4,7 (13H, m, PhCH2CH2CH-NH, coch-ch2s- Óh -CfJ2, =N-CH2CO,-CO2CH2CH3),
5.13 (IH, széles d, J=9 Hz.-S-ÓH-naftil),
7.14 (5H, s, fenil-protonok),
7,2-8,2 (7H, m, naftil-protonok).
A következő lépésben a „B izomer eluálódik,0,46 g mennyiségben, olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,28 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1,48 (9H, s, terc-butil),
1.8- 2,3 (2H, m, PhCH2CH2),
I I
2.5- 4,8 (13H, m, PhCH2CH2CH-NH,
CO-CH-CH2S-CH-CU2, =N-CH2-CO, -CO2CH2CH3),
5,18 (IH, d, J=9,5 Hz,-S-CH-naftil),
7,21 (5H, s, fenil-protonok),
7,35—8,3 (7H, m, naftil-protonok).
37. példa a- [6- (l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (1 -naftil) -5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (49. vegyület)
455 mg, a 36. példa (h) lépésében ismertetett módon előállított „B izomer formájú a- [6- (l-etoxi-karboniI-3-fenil-propil-amino)-2-(l-naftil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert feloldunk 2 ml anizol és 2 ml trifluor-ecetsav elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz keverés közben diizopropil-étert adunk, majd a képződött kristályos port szűréssel elkülönítjük. 447 mg port kapunk.
Ezt a port azután feloldjuk 2 ml etil-acetát és 2 ml víz elegyében, majd a kapott oldathoz 0,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegy pH értékét 2,5-re beállítjuk 3 n sósavoldattal. A termékként kivált csapadékot kiszűrjük, 216 mg csapadékot kapva. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat összeöntjük, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos formában. Ezeket a kristályokat 27
-27193108 (további 70 mg) szűréssel különítjük el diizopropil-étert használva. A kristályos termék 201—203°C-on olvad.
NMR-spektrum [(CD3)2SOj delta ppm:
1.28 (3H, t, J=7,5 Hz, -CO2CH2CH3), 2,0-2,4 (2H, m, PhCH2CH2-),
2.5- 5,4 (13H, m, PhCH2CH2CH-iy, a tiazepingyűrü protonjai, =N-CH2-CO,-CO2CH2CH3) ,
7,32 (5Η, s, fenil-protonok),
7,2—8,3 (7H, m, naftil-protonok).
38. példa a- [6- (1 -Karboxi-3-fenil-propil-a minő) -2- (1-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (48. vegyület)
216 mg, a 37. példában ismertetett módon előállított a- [6- (1 -etoxikarbonil-3-fenil -propil-amino) -2- (1 -naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-ilj -ecetsavat összekeverünk 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A kismennyiségű oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürlet pH értékét 1 n sósavoldattal 2,0-ra beállítjuk. A kivált poralakú terméket kiszűrjük, majd kismennyiségű vízzel mossuk. Így 201 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum ](CD3)2SO] delta ppm:
1,7-2,1 (2H, m, PhCH2CH?),
2.5— 5,35 (UH, m, PhCH2CH2CH-á, a tiazepingyűrű protonjai, 1 =N-CH2CO),
7.28 (5H, s, fenil-protonok),
7.1- 8,3 (7H, naftil-protonok).
39. példa a - [6- (l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (59. vegyület)
39(a): 2- (terc-Butoxi-karbonil-amino)-l- (2-naftil) -etanol
A 36. példában ismertetett módon, az (a) lépés szerint 26 g 2-naftaldehid-cianohidrin lítium-álumínium-hidriddel végzett redukálása útján kapott nyers 2-amino-l-(2-naftil)-etanolt terc-butoxi-karbonilezünk. így 16 g mennyiségben 99—100,5°C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm:
1,43 (9H, s, terc-butil),
3.1- 3,75 (3H, m, -CH2-, -OH),
4.95 (IH, széles, =NH),
I
4.96 (IH, kettős d, J=4 és 8 Hz, -CH-OH),
7,4—8,0 (7H, m, naftil-protonok), (b): 2- (tere-Butoxi-ka rbonil-amino)-l-klór-1- (2-naftil)-etán g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino) -1 - (2-naftil) -etanolt a 36. példa (b) lépésében ismertetett módon klórozunk foszfor (V) -klo28 riddal. így 9,1 g mennyiségben a 97—98°C olvadáspontú kristályos cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,43 (9H, s, terc-butil),
3,4-4,0 (2H, m, -CH2),
4,93 (ÍH, széles,?NH),
5,18 (IH, kettős d, J=6 és 7 Hz, -ÓH-naftil),
7,45—8,0 (7H, m, naftil-protonok).
39(c): S- [2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -1- (2-naftil)-etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter
N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter (melyet 10 g L-cisztein-p-toluol-szulfonátból, 7,5 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimidből, 6,2 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 7,4 g difenil-diazo-metánból állítunk elő a 36. példa (c) lépésében ismertetett módon) és 9,6 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1 -klór-1- (2-naftil) -etán 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 7,3 g nátrium-karbonátot, majd az így kapott'reakcióelegyet 80°C-on 18 órán át keverjük nitrogéngáz-áramában. Ezt követően a reakcióelegyet a 36. példa (c) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így
12,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,37 (9H, s, terc-butil),
3,2-3,7 (4H, m,-CH2S,-C-CH2-N),
4,22 (IH, t, J=4,5 Hz,-S-CH-naftil),
4,67 (IH, széles, ÍNH),
5,05 (IH, m, =N-CH-CO),
6,79 és 7,82 (együtt IH, kétféle s,-CHPh2),
7,0—8,0 (21H, m,-CH(CeH5)2, naftil-protonok, ftaloil-protonok), (d): S- [2-Amino-1 - (2-naftil) -etil] -N-f 1 a loil-cisztein
12,3 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1- (2-naftil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilésztert a 36. példa (d) lépésében ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butilcsoport eltávolítása céljából, fgy
6,6 g mennyiségben 196—200°C olvadáspontú por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
39(e): 2- (2-Naftil) -5-oxo-6-ftálimido-perhidro-i,4-tiazepin
6,5 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S-[2-amino-l-(2-naftil)-etil] -N-ftaloil-ciszteint a 36. példa (e) lépésében ismertetett módon difenil-foszforil-aziddal kondenzációs és ciklizációs műveletnek vetjük alá, 4,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva, amely először 270°C-tól kezdve meglágyul, majd 283—285°C-on megolvad.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
-28193108
3.1- 4,6 (5Η, m,-CH2-k,=N-CH2-éH-S-),
5,43 (IH, m,=N-CH-é=O),
7,5—8,4 (11H, m, naftil-protonok, ftaloil-protonok).
(f): a- [2- (2-Naftil) -5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
4,15 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 2-(2-naftil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepint a 36. példa (f) lépésében ismertetett módon bróm-ecetsav-terc-butilészterrel reagáltatunk. így 3,35 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk 208— 209,5°C olvadáspontú kristályos csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,47 (9H, s, terc-butil),
2,9—4,85 (7H, m, =N-CH2-CH(naftil)-S-CH2,=N7CH-CO),
7,3—8,0 (11H, m, naftil-protonok, ftaloil· -protonok).
(g): a- [6-Amino-2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
3.25 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a- [2-(2-naftil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-1,4-ti azepin-4 - i 1 ] -ecetsav-terc-butilésztert a 36. példa (g) lépésében ismertetett módon metil-hidrazinnal reagáltatunk a ftaloilcsoport eltávolítása céljából. így 2,6 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf por formájában.
NMR-spektrum (CDCl3) delta ppm:
1.46 (9H, s, terc-butil),
2.26 (2H, s,-NH2),
2,45—4,75 (8H, m, a tiazepingyürű protonjai, —N-CH2-CO),
7.2— 7,9 (UH, m, naftil-protonok, ftaloil-protonok).
(h): a- [6- (1 -Etoxikarbonil-3-íenil-propil-amino) -2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (59. vegyület)
0,85 g, a fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított a-[6-amino-2-(2-naftil)-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav-terc-butilésztert a 36. példa (h) lépésében ismertetett módon 1,08 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészterrel N-alkilezünk. A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:30 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor kétféle izomert, az „A és a „B izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapjuk.
Először az „A izomer eluálódik, 0,47 g mennyiségben,olajos anyagot adva. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,25 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1.47 (9H, s, terc-butil),
1,7-2,2 (2H, m, PhCH2CHj),
2.4- 4,6 (12H, m, PhCH2CH2-ÍH-bJH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-ÓO),
4,14 (2H, q, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
7,20 (5H, s, fenil-protonok),
7,1—7,9 (7H, m, naftil-protonok).
Másodszorra a „B izomer eluálódik,0,50 g mennyiségben, olaj os anyagot adva. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,27 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1,47 (9H, s, terc-butil),
1,8—2,25 (2H, m, PhCH2CH2),
2.5- 4,6 (12H, PhCH2CH2-CH-NH, a tiazeI pingyűrű protonjai,=N-CH2-CO),
4,16 (2H, q, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
7,20 (5H, s, íenil-protonok),
7.1— 7,9 (7H, m, naftil-protonok).
40. példa a- [6- (1-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminő)-2-(2-naftil) -5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (54. vegyület)
0,47 g, a 39. példa (h) lépésében ismertetett módon előállított „B izomer formájú a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -écetsav-terc-butilésztert a 37. példában ismertetett módon trifluor-ecetsawal reagáltatunk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljából, így 0,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, olyan kristályos por formájában, amely 115°C-nál magasabb hőmérsékleten lágyulni kezd és 175—180°C-on olvad.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
1,30 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
2,0—2,35 (2H, m, PhCH2CH2-), (
2,55—5,2 (13H, m, PhCH2CH2-CH-^,a tiazepingyűrű protonjai,
I =N-CH2-CO,-CO2CH2CH3),
7,33 (5H, s, fenil-protonok),
7.2— 8,1 (7H, m, naftil-protonok).
41. példa a- [6- (1 -ka rboxi-3-fenil-propil-amino) -2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tia zepin-4 - il ] -ecetsav (53. vegyület)
200 mg, a 40. példában ismertetett módon előállított a- [6- (1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2-(2-naftil) -5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat a 38. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. Így 133 mg mennyiségben a poralakú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
1,7-2,1 (2H, m, PhCH2CH£),
2.5- 4,8 (11H, m, PhCH2CH2-CH-N, a tiazepingyűrű protonjai, 1 =N-CH2-CO),
-29193108
7,30 (5Η, s, fenil-protonok),
7,2—8,1 (7H, m, naftil-protonok).
42. példa a- [6- (l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-ΟΧΟ-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (43. vegyület) (a): 2-(terc-Butoxi-karboníl-amino)-1- (3-tienil)-etanol g 3-tiofén-karboxaldehid-cianohidrin lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálása útján kapott nyers 2-amino-l-(3-tienil)-etanolt 30 ml trietil-aminnal és 44 g di-terc-butíl-pirokarbonáttal keverünk 200 ml metanolban szobahőmérsékleten 1,5 órán át, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így
13,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 103 —105°C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.42 (9H, s, terc-butil),
2,9-3,7 (3H, m, -CH2-,-OH),
4,83 (1H, kettős t, J=4 és 8 Hz, -élj-OH),
5,0 (1H, széles, =NH),
6,95—7,32 (3H, m, tioféngyürű protonjai), (b): 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-l-klór-1- (3-tienil) -etán
0°C és-5°C közötti hőmérsékleten 12,2 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino) -1- (3-tieni!)-etanol 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk 10,4 g foszfor (V) -klorid 200 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Ezt követően 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd a keverést 5 percen át folytatjuk. Ezután a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, nagymennyiségű vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 7,3 g mennyiségben a 63—65°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. .
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.43 (9H, s, terc-butil),
3,43—3,81 (2H, m, -CH2-),
4,7-5,3 (2H, m, -CH-Cl,xNH),
7,0—7,5 (3H, m, a tioféngyürű protonjai).
(c): S-[2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-1-(3-tienil)-etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter
Nitrogénatmoszférában 10 g L-cisztein-p-toluol-szulfonát és 7,5 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimid 68 ml dimetil-formamiddal készült 30 oldatához 6,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 90— I00°C-on 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetát és kálium-hidrogén-szulfát elegyébe öntjük megsavanyítása céljából. A szerves fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az ekkor kapott oldathoz nitrogénatmoszférában 7,4 g difenil-diazo-metánt adunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 60 ml dimetil-formamidban oldjuk. A kapott oldathoz 8,0 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1 -klór-1 - (3-tienil) -etánt és 8,6 g nátrium-karbonátot adunk nitrogéngáz-áramában, majd a reakcióelegyet 70°C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 10,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,36 (9H, s, terc-butil),
3,1-3,6 (4H, m,-CH2S-,-S-CH2-N=),
4,12 (1H, széles t, J=7 Hz,-S-CH-tienil),
4,5—5,05 (2H, m,>NH,=N-CH-CO),
6,76 (1H, s, -CHPh2),
6,85—7,3 (13H, m,-CH(C6H5)2, a tioféngyűrű protonjai),
7,4—7,85 (4H, m, ftaloil-protonok).
(d): S- [2-Amino-l-(3-tienil) -etil]-N-ftaloil-cisztein
10,9 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1- (3-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter 40 ml anizollal készült oldatához 50 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz keverés közben 40 ml etil-acetátot, 30 ml vizet és 2,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegy pH értékét 3,0 n sósavoldattal 5,8-re beállítjuk. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, végül pedig aceton és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. így 5,9 g mennyiségben a 165°C hőmérsékleten meglágyuló cím szerinti vegyületet kapjuk.
(e): 5-Oxo-6-ftálimido-2-(3-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin
5,8 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-amino-1 - (3-tienil) -etil] -N-ítaloil-cisztein 100 ml dimetil-formamiddal
-30193108 készült oldatához hozzáadunk 7,7 g difenil-foszforil-azidot és 3,1 ml N-metil-morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően keverés közben 200 ml vizet és 500 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez. Ekkor 2,7 g mennyiségben csapadék formájában az előállítani kívánt terméket kapjuk. Ha a termék szűréssel való elkülönítésé után a szürletbőt a szerves fázist elkülönítjük, majd bepároljuk, akkor további mennyiségű célterméket kapunk. Ezt a terméket szűréssel különítjük el, kismennyiségű etil-acetátot és dietil-étert használva. Az így járulékosan elkülönített termék mennyisége 1,4 g, az összmennyiség 4,1 g. A termék olvadáspontja 274°C.
NMR-spektrum [(CÓ3)2SO] delta ppm:
2,95—4,35 (5H, m, ι
-CH2-S-CH(tienil)-CH2-N=),
5,31 (1H, kettős d, J=4,5 és 8 Hz, =N-CH-C0),
7,05—7,15 (1H, m, a tioféngyűrű 4-helyzetű protonja),
7,4-7,5 (2H, m, a tioféngyűrű 2- és 5-helyzetű protonjai),
7,82 (4H, s, ftaloil-protonok),
8,02 (1H, széles,>NH).
(f): a- [5-Oxo-6-ftálimido-2-(3-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
4,1 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 5-oxo-6-ftálimido-2-(3-tienil)-perhidro 1,4-tiazepin 60 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 2,2 g bróm-ecetsav-terc-butilésztert, majd 593 mg 55 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az adagolást 0°C és—5°C közötti hőmérsékleten nitrogéngáz-áramában végezzük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0°C-on 20 percen át keverjük, majd etil-acetát és víz elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A félig szilárd maradékot szűréssel különítjük el, etil-acetát és diizopropil-éter felhasználásával. így 3,7 g mennyiségben a 157—160°C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum ](CD3)2SO] delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
2,8 4,6 (7H, m,-CH2-S-CH(tienil) -CH2Nr ti ’’
-N-CH2-CO),
5,60 (1H, kettős d, J=3 és 8 Hz,
I I =N-CH-CO),
7,05—7,42 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,7—7,85 (4H, m, ftaloil-protonok).
(g): a- [6-Amino-5-oxo-2-(3-tienil) -perhidro- 1,4-tiazepín-4-il ] -ecetsav-terc-butilészter
3,6 g, a fenti (í) lépésben ismertetett módon előállított a- [5-oxo-6-ftálimido-2-(3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-tercbutilészter 40 ml metilén-klorid és 10 ml me5 tanol elegyével készült oldatához 1,8 ml metil-hidrazint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a mara10 dékhoz keverés közben metilén-kloridot adunk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol, ciklohexán és etil-acetát
1:4:5 térfogatarányű elegyét használva. így
2,33 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115— 1I7°C olvadáspontú csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDCl3) delta ppm:
1,48 (9H, s, terc-butil),
2,10 (2H, széles s,-NH2),
2,4-4,6 (8H, m, tiazepingyűrü protonjai, =N-CH2-CO),
6.9— 7,35 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai).
25 42(h): a- [6-(l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-ΟΧΟ-2- (3-tienil)-perhidro-1,4-t iazepin-4-ií]-ecetsav-terc-butilészter (43. vegyület)
0,47 g, a fenti (g) lépésben ismertetett mó30 dón előállított a-[6-amino-5-oxo-2-(3-tienil)- perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butílészter és 0,8 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészter 7 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1,0 g nátrium-karbonátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 70°C-on 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-klorid-oldat elegyében feloldjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézi40 um-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. Két izomert, éspedig az „A” és a „B” izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapjuk.
Először az „A izomer eluálódik, 0,27 g
5q mennyiségben,olajos terméket adva. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,23 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1,46 (9H, s, terc-butil), 55 1,7-2,2 (2H, m, PhCH2CH2),
2,3-4,6 (14H, m, PhCH2CH2CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-CO,-CO2-CH2CH3), βθ
6.9— 7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,19 (5H, s, fenil-protonok).
Másodszorra a „B izomer eluálódik 0,30 g mennyiségben, olajos terméket adva.
θ5 NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
-31193108
1.25 (3Η, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1,47 (9H, s, terc-butil),
1.8- 2,2 (2H, m, PhCHaCHj), ( (
2,5 — 4,55 (14H, m, PhCH2CH2CH-NH, a tiazepingyííríi protonjai,
I =N-CH2-CO,-CO2CH2CH3),
6.9- 7,35 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai),
7,19 (5H, s, fenil-protonok).
43. példa a- [6- (l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2- (3-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (28. vegyület)
30Ó mg, a 42. példa (h) lépésében ismertetett módon előállított „B izomer formájú a- [6- (1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-i 1] -ecetsav-terc-butilésztert feloldunk 1,8 ml anizol és 2 ml trifluor-ecetsav elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk,és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz keverés közben diizopropil-étert adunk, majd a képződött porszerű oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, 258 mg mennyiségben port kapva.
Ennek a pornak’4 ml vízzel készült szuszpenziójához 0,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 10 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott elegyet 10 percen át keverjük,és ezután pH értékét 3 n sósavoldattal 2,5-re beállítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, kristályos por alakjában a cím szerinti vegyületet kapva. Ezt a port szűréssel különítjük el, majd diizopropil-éter és ciklohexán elegyével mossuk. Így 205 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, mely 140°C körüli hőmérsékleten meglágyul és 165°C-on megolvad.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.26 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1.9- 2,5 (2H, m, PhCH2CH2),
2,5-4,7 (13H, m, PhCH2CH2CH-^, a tiazepingyűrű protonjai, 1 =N-CH2-ÓO,-CO2CH2CH3CH),
6,75—7,3 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai),
7,19 (5H, s, fenil-protonok).
44. példa a- [6- (l-Karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (27. vegyület)
150 mg, a 43. példában ismertetett módon előállított a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat összekeverünk 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezt 32 követően a reakcióelegy pH értékét 1 n sósavoldattal 2,0-ra beállítjuk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, végül kismenynyiségű vízzel és diizopropil-éterrel mossuk, így 120 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
1,7-2,1 (2H, m, PhCH2CH2),
2,5-4,6 (1 IH, m, PhCH2CH2CH-^, a tiazepingyűrű protonjai,=N-CH2-CO),
7.1— 7,65 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai),
7,27 (5H, s, fenil-protonok).
45. példa a- [6-(l-Butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-ΟΧΟ-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (79. vegyület)
0,66 g, a 42. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a-[6-amino-5-oxo-2-(3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 42. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,86 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-butilészterrel N-alkilezünk. A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor két izomert, éspedig az „A és a „B” izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapjuk. Először az „A izomer eluálódik, 140 mg menynyiségben,olajos terméket adva.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7—1,1 (3H, m, az n-butilcsoport CH3-részc),
1.46 (9H, s, terc-butil),
1.1- 2,3 (7H, m, -CO2CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2-,=NH), i ,
2.3- 4,5 (13H, m, PhCH2CH2-CH-N, a tiai zepin gyűrű proton jai,=N-CH2-CO, -CO2CH2(CH2)2CH3),
6.85— 7,3 (8H, m, fenil-protonok, a tioféngyűrű protonjai).
Másodszorra a „B” izomer eluálódik, 140 mg mennyiségben, olajos terméket adva. NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm:
0,8—1,1 (3H, m, az n-butilcsoport CH3-része),
1.47 (9H, s, terc-butil),
1,1-2,3 (7H, m, -CO2CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2-, =NH),
2.4- 4,5 (13H, m, PhCH2CH2-CH-lJj, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-CO,-CO2CH2(CH2)£H3),
6.85— 7,5 (8H, m, fenil-protonok, a tioféngyűrű protonjai).
46. példa a- [6- (1 -Butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-ΟΧΟ-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-ii] -ecetsav (29. vegyület)
-32193108
130 mg, a 45. példában ismertetett módon előállított „B izomer formájú a-[6-(l-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) - perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 43. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-bütil észterező csoport eltávolítása céljából. így 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 156°C olvadáspontú kristályos por formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7—1,1 (3H, m, az n-butilcsoport CH3-része),
1,1-1,9 (4H, m,-CO2CH2(CH2)2CH3),
2,0-2,6 (2H, m, PhCH2C.HJ,
2.6- 4,9 (13H, m, PhCH2CH2CH-N, a tiazepingyűrű protonjai, ’ =N-CH2-éo,-CO2CH2 (CHJ 2CH3),
6.75— 7,3 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai),
7,21 (5H, s, fenil-protonok).
47. példa a- [6- (1 -Benziloxikarbonil-3-feníl-propil-amino)-5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (90. vegyület)
0,3 g, a 42. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a- [6-amino-5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecétsav-terc-butilésztert a 42. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,6 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-benzilészterrel N-alkilezünk. A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva, így két izomert, éspedig az „A” és a „B izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapjuk.
Először az „A izomer eluálódik, 0,10 g mennyiségű olajos terméket adva. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
1.7- -2,2 (2H, m, PhCH2CHJ,
2.3- 4,6 (12H, m, PhCH2CH2CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-CO),
5,06 (2H, AB-q, Δδ=0,21 ppm, J= 13 Hz, -CH2Ph),
6.8- 7,3 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai),
7,10 és 7,26 (együtt 10H, mindkettő s, a két féniígyűrű protonjai).
Másodikként a „B izomer eluálódik/),21 g mennyiségű olajos terméket adva.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
1.75— 2,2 (2H, m, PhCH2CHJ,
2.4- 4,5 (12H, m, PhCH2CH2CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-éo),
5,08 (2H, s, -Cy2Ph),
6.8— 7,3 (3H, m,‘ a tioféngyűrü protonjai),
7,10 és 7,27 (összesen 10H, mindkettő s, a két fenilgyűrű protonjai).
48. példa a- [6- (1 -Benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-(3-tienil) -perhidro-.l ,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (31. vegyület)
180 mg „B izomer formájú a-[6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 43. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából. így 140 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.9— 2,45 (2H, m, PhCH2CHJ,
2,5-4,7 (11H, m, PhCH2CH2CH-ljJ, a tiazepingyűrű protonjai,=N-CH2-éO),
5,16 (2H, s, -CH2Ph),
6.7— 7,3 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai),
7,13 és 7,32 (együtt 10H, mindkettő s, a két fenilcsoport protonjai).
49. példa a- [6-( 1-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-ΟΧΟ-2- (2-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (42. vegyület)
49(a): 2- (terc-Butoxi-karbonil-amino)-l- (2-tienil)-etanol g 2-tiofén-karboxaldehid-cianohidrin lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálása útján kapott nyers 2-amíno-l-(2-tienil)-etanolt a 42. példa (a) lépésében ismertetett módon terc-butoxi-karbonilezünk. így 45 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 101 — 102°C olvadáspontú kristályos csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,43 (9H, s, terc-butil),
3,0-3,6 (3H, m, -CH2-,-OH),
5,00 (IH, kettős d, J=4 és 7,5 Hz, =CH-(^H),
4.8— 5,2 (IH, széles t,=NH),
6,94 (2H, m, a tioféngyűrü 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,18 (IH, m, a tioféngyűrü 5-helyzetü protonja).
(b): 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-l-klór-1-(2-tienil)-etán g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino) -1- (2-tienil)-etanolt a 42. példa (b) lépésében ismertetett módon foszfor (V)-kloriddal klórozunk. így 13,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 40—43°C olvadáspontú kristályok alakjában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben, minthogy szilikagélen végzett oszlopkromatografáláskor bomlik.
-33193108
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,43 (9H, s, terc-butil),
3.5- 3,8 (2H, m, -CH2-),
4,90 (IH, széles m,=NH),
5,21 (IH, kettős d, J=6és 7 Hz,=CH-Cl),
6,75—7,3 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai).
(c): S- [2- (terc-Butoxi-karbonil-amino);
-1 - (2-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter
A 42. példa (c) lépésében ismertetett módon eljárva N-ftaloil-L-cisztein-benzhidrilésztert (10 g L-cisztein-p-toluol-szulfonátból,
7,5 g N- (etoxi-karbonil) -ftálimidből, 6,2 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 7,4 g difenil-diazo-metánból állítjuk elő) és 10 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1-klór-1- (2-tienil) -etánt feloldunk 60 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 8,6 g nátrium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 60°C-on 16 órán át keverjük nitrogéngáz-áramában. Ezt követően a reakcióelegyet a 42. példa (c) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk,
7,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,38 (9H, s, terc-butil),
3,0-3,7 (4H, m,-CH2Í5-C-CH2-N),
4,31 (IH, széles t, J=7 Hz,-S- Íh -tienil),
4,75 (IH, széles m,=NH),
4,92 (IH, kettős d, J=6,5 és 7,5 Hz, = N-CÜ-ÓO),
6,7-7,3 (14H, m, -CH(C6H5)2, a tioféngyűrű protonjai),
7.5— 7,85 (4H, m, ftaloil-protonok).
(d): S- [2-Amino-l- (2-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein
A 42. példa (d) lépésében ismertetett módon 9,3 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2- (terc-butoxi-karbonil-amino)-!- (2-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilésztert trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butoxi-karbonil védőcsoport eltávolítása céljából. így 1,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga por formájában.
49(e): 5-Oxo-6-ftálimido-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin
A 42. példa (e) lépésében ismertetett módon 1,7 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-amino-l-(2-tienil)-etil] -N-ftaloil-ciszteint ciklizálunk 1,75 ml difenil-foszforil-aziddal végzett kondenzálás útján, így 1,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 183— 184°C.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
2,95—3,95 (4H, m, -CH2-S,=N-CH2-£),
4,46 (IH, kettős d, J=4 és 8 Hz,-S-ÓH-tienil),
5,33 (IH, kettős d, J=5 és 8 Hz, =N-CH-CO),
6.9- 7,5 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,87 (4H, s, ftaloil-protonok),
8,12 (IH, széles t, J=7 Hz,=NH).
49(f): a- [5-Oxo-6-ftálimido-2-(2-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
A 42. példa (f) lépésében ismertetett módon 1,6 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 5-oxo-6-ftálimido-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepint bróm-ecetsav-terc-butilészterrel reagáltatunk. így 1,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 183— 184°C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,47 (9H, s, terc-butil),
2.9- 4,9 (7H, m,=N-CH2-CH(tienil)-S-CHt> =N-CH2-CO),
5,67 (IH, kettős d, J=3 és 10 Hz, =N-CH-CO),
6,95—7,35 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,65—8,0 (4H, m, ftaloil-protonok).
(g): a- [6-Amino-5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro- l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
A 42. példa (g) lépésében ismertetett módon 1,1 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a-[5-oxo-6-ftálimido-2-(2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-i 1 ] -ecetsav-terc-butilésztert metil-hidrazinnal reagáltatunk a ftaloilcsoport eltávolítása céljából. így 0,52 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 84—86,5°C olvadáspontú kristályos por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.47 (9H, s, terc-butil),
2,29 (2H, széles s,-NH2),
2.6— 4,7 (8H, m, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-CO),
6,75—7,2 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai).
(h): a- [6- (1 -Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (42. vegyület)
A 42. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,40 g, a fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított a- [6-amino-5-oxo-2-(2-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert 0,64 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészterrel N-alkilezünk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, elualószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor két izomert, éspedig az „A és a „B” izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapjuk.
Először az „A izomer eluálódik, 0,21 g mennyiségű olajos anyagot adva. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,24 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1.48 (9H, s, terc-butil),
1.7- 2,3 (2H, m, PhCH2CÜ2),
-34193108
2.4- 4,8 (14Η, m, PhCH2CH-CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-éo,-CO2CH2CH3),
6,85—7,35 (3H, m, a tioféngyűrű .protonjai),
7,20 (5H, s, fenil-protonok).
Másodszorra a „B izomer eluálódik, 0,30g mennyiségű olajos anyagot adva. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,26 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1,48 (9H, s, terc-butil),
1.8— 2,25 (2H, m, PhCHjCgj)',
I I
2,55—4,8 (12H, m, PhCH2CH2-CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-ÓO),
4,15 (2H, q, J=7,5 Hz,-CO2CÜ2CH3),
6,85—7,35 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,20 (5H, s, fenil-protonok).
50. példa a- [6- (l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-(2-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (23. vegyület)
A 43. példában ismertetett módon 0,3 g, a 49. példa (h) lépésében ismertetett módon előállított „B izomer formájú a-[6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-l,4-tiazegin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert trifluor-ecetsavval reagáltatunk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából, így 83 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályos por formájában, amely 135°C körüli hőmérsékleten meglágyul és 168°C-on megolvad.
NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
1,26 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1.9- 2,3 (2H, m, PhCHaCHj),
I I
2.5- 5,1 (13H, m, PhCH2CH2-CH-^, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-éo,-CO2CH2CH3),
7,0-7,6 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,30 (5H, s, fenil-protonok).
51. példa a- [6- (1 -Karboxi-3-íenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (22. vegyület)
A 44. példában ismertetett módon 70 mg, az 50. példában ismertetett módon előállított a- [6- (1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-ill-ecetsavat nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk. így 52 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum [(CD3)2SOj delta ppm:
1,7—2,05 (2H, m, PhCH2CH2),
2.5- 4,8 (11H, m, PhCH2CH2CH-N) a tia'· I .
zepingyuru protonjai,=N-CH2CO)z
7,0—7,55 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,28 (5H, s, fenil-protonok).
52. példa a- [6- (1 -Butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-ΟΧΟ-2- (2-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (78. vegyület)
A 42. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,40 g, a 49. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a-[6-amino-5-oxo-2-(2- tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert 0,52 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-butilészterrel N-alkilezünk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor két izomert, éspedig az „A és a „B izomert (a fenetilcsoporfhoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapjuk.
Először az „A izomer eluálódik, 125 mg olajos anyagot adva.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7—1,1 (3H, m, az n-butilcsoport CH3-részc),
1.46 (9H, s, terc-butil),
1,1-2,3 (6H, m, -CO2CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2),
2.3- 4,7 (14H, m, PhCH2CH2éü-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-ÓO,-CO2CÍJ2(CH2)2CH3·).
6,85—7,35 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai).
7,18 (5H, m, fenil-protonok).
A másodszorra eluálódó „B izomer 120mg mennyiségű olajos anyag.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7—1,1 (3H, m, az n-butilcsoport CH3-része),
1.47 (9H, s, terc-butil),
1,1-2,3 (6H, m, -CO2CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2),
2.3- 4,8 (14H, m, PhCH2CH2CH-^H, a tiazepingyűrű protonjai, = N-CH2-CO,-CO2CH2(CH2)2CH3),
6,85—7,35 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),
7,18 (5H, s, fenil-protonok).
53. példa a- [6-(l-Butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-ΟΧΟ-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4il]-ecetsav (24. vegyület)
A 43. példában ismertetett módon 120 mg, az 52. péidában ismertetett módon előállított ,B izomer formájú a-[6-(1-butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav-terc-butilésztert trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából. így 35
-35193108 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7—1,1 (3H, m, az n-butilcsoport CH3-része),
1,1-1,9 (4H, m,-CO2CH2(CH2)2CH3),
1,9-2,5 (2H, m, PhCH2CHj), .
2,5-4,9 (13H, m, PhCH2CH2CH-N, a tiazepingyűrű protonjai,=N-CH2CO, -CO2CH2(CH2)2CH3),
6,8—7,35 (3H, m, a tioíéngyűrű protonjai),
7,20 (5H, s, fenil-protonok).
54. példa a- [6- (l-Benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (91. vegyület)
A 42. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,4 g, a 49. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a-[6-amino-5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-1iazepin-4-i 1 ] -ecetsav-terc-butilésztert 0,80 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-benzilészterrel N-alkilezünk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva. így két izomert kapunk, éspedig az „A és „B” izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők).
Az először eluálódó frakcióval 0,15 g menynyiségű olajos anyagként az „A izomer különíthető el.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
1.7— 2,2 (2H, m, PhCH2CH2),
I I
2,3-4,6 (12H, m, PhCH2CH2CH-NH, a tiazepingyűrü protonjai és =N-CH2CO),
5,05 (2H, AB-q,A6=0,21 ppm, J=13 Hz, -CH2Ph),
6.8— 7,35 (3H, m, a tioíéngyűrű protonjai),
7,10 és 7,25 (együtt 10H, mindkettő s, a két fenilcsoport protonjai).
Az ezután eluálódó frakcióból 0,20 g menynyiségben olajos anyag formájában a „B” izomer különíthető el.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
1,75—2,2 (2H, m, PhCH2CH2-),
2,35—4,55 (12H, m, PhCÜ2CH2CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, = N-CH2-CO),
5,06 (2H, s,-CH2Ph),
6.8— 7,3 (3H, m, a tioíéngyűrű protonjai),
7,10 és 7,26 (együtt 10H, mindkettő s, a két fenilcsoport protonjai).
55. példa a- [6- (l-Benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (26. vegyület)
A 43. példában ismertetett módon 180 mg, az 54. példában ismertetett módon előállított „B izomer formájú a- [6-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából. így 135 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,9-2,4 (2H, m, PhCH2CH2),
I I
2,45—4,7 (11H, m, PhCH2CH2CH-N,a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-CO),
5,15 (2H, s,-CH2Ph),
6,85—7,35 (3H, m, a tioíéngyűrű protonjai),
7,13 és 7,32 (együtt 10H, mindkettő s, a két fenilcsoport protonjai).
56. példa a- [6- (1 -Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amiπο) -5-ΟΧΟ-2- (2-furil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (92. vegyület) (a): 2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -1 -(2-furil)-etanol
A 42. példa (a) lépésében ismertetett módon 63 g furfurál-cianohidrin lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálásával kapott nyers 2-amino-l - (2-furil)-etanolt terc-butoxi-karbonilezünk. így 36,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 89—90°C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,43 (9H, s, terc-butil),
3,3—3,65 (3H, m, -CH2-,-OH),
4,74 (1H, kettős t, J=5 és 6,5Hz, -ÓH-OH),
5,07 (1H, széles t, J=5 Hz,=NH),
6,28 (2H, m, a furángyűrű 3-as és 4-helyzetű protonjai),
7,33 (1H, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja) .
(b): 2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -1 -klór-1-(2-furil)-etán
A 42. példa (b) lépésében ismertetett módon 14 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino) -1-(2-furil)-etanolt foszfor (V)-kloriddal kezelünk. így 15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 75—77°C olvadáspontú kristályok alakjában. Ezeket a kristályokat tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben, minthogy kromatográfiás tisztítás során szilikagélen bomlanak.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,43 (9H, s, terc-butil),
3,55—3,85 (2H, m, -CH2-),
5,00 (1H, széles, =NH),
-36193108
5,05 (IH, kettős d, J=5,5 és 6,5 Hz, -CH-Cl),
6,33 (2H, m, a furángyürű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7.39 (IH, m, a furángyürű 5-helyzetű protonja).
(c): S- [2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -1 - (2-f uril) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter
A 42. példa (c) lépésében ismertetett módon 90 ml dimetil-formamidban feloldunk 15 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino) -1 -klór-1 - (2-furil)-etánt és 15 g L-cisztein-p-toluol-szulfonátból, 11,3 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimidből, 9,3 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 11 g difenil-diazo-metánból előállított N-ftaloil-L-cisztein-benzhidrilésztert. Az így kapott oldathoz 12,9 g nátrium-karbonátot adunk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramában 60°C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 42. példa (c) részében ismertetett módon feldolgozzuk. így 7,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDCl3) delta ppm:
1.39 (9H, s, terc-butil^), ,
3,2-3,7 (4H, m,-CH2S,-C-CH2-N=),
4,13 (IH, széles t, J=7,5 Hz, -S-ÓH-furil),
4,7-5,1 (2H, m,=NH,=N-CH-CO),
6,22 (2H, m, a furángyürű 3- és 4-helyzetű protonjai),
6,84 (IH, s,-CH(C6H5)2),
7,20 és 7,27 (együtt 10H, mindkettő s, -CH(C6H5)2), közel 7,25 (IH, m, a furángyürű 5-helyzetü protonja),
7,55—7,95 (4H, m,. ftaloil-protonok).
56(d): 2- (2-Furil) -5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin
Jeges hűtés közben 7,6 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1 - (2-furil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter 30 ml anizollal készült oldatához 30 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegy színe azonnal barnára változik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten
1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 2 g nátrium-hidrogén-karbonátot és vizet adunk. Keverést követően a 7 pEkjú vizes fázist elválasztjuk a barnás színű etil-acetátos fázistól. A vizes fázis pH értékét 3 n sósavoldattal 5,5-re beállítjuk, majd szárazra pároljuk. Az S-[2-amino-1-(2-furil)-etil] -N-ftaloil-ciszteint tartalmazó maradékot 60 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 2 ml N-metil-morfolintés 5 g difenil-foszforil-azidot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd vizet és etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szá72 rítjuk és bepároljuk. Ekkor kristályos porként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet szűréssel különítünk el, kismennyiségű etil-acetátot és dietil-étert használva. így 1,18 g menynyiségben a 235°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum ](CD3)2SO] delta ppm:
3,26 (2H, széles d, J=6 Hz,=N-CH2-^-),
3,5—4,35 (3H, m,-S-CH-furil,
I I =N-CH-CH2-S-),
5.33 (IH, t, J=6 Ηζ,=Ν-0Η-00),
6.33 (2H, m, a furángyürű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,50 (IH, m, a furángyürű 5-helyzetű protonja),
7,78 (4H, s, ftaloil-protonok).
56(e): a- [6-ftálimido-5-oxo-2- (2-furil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-i 1 ] -ecetsav-terc-butilészter
A 42. példa (f) lépésében ismertetett módon 1,15 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 2-(2-furil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-1,4-tiazepint bróm-ecetsav-terc-butilészterrel reagáltatunk. így 0,86 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 158— 161°C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,44 (9H, s, terc-butil),
I
2,9-4,6 (7H, m,=N-CH2-CH (furil) -S-CHj. =N-CH2-ÓO),
5,58 (IH, kettős d, J=4,5 és 8 Hz, = N-CH-CO),
6,33 (2H, m, a furángyürű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,37 (IH, m, a furángyürű 5-helyzetű protonja),
7,58,—7,95 (4H, m, ftaloil-protonok).
56(f): a- [6-Amino-2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
A 42. példa (g) lépésében ismertetett módon 0,85 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított a- [2- (2-furil) -5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert metil-hidrazinnal kezelünk a ftaloilcsoport eltávolítása céljából. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. A metanol, ciklohexán és etil-acetát 1:1:8 térfogatarányú elegyével eluált frakcióból 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el 90—92°C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm:
1,48 (9H, s, terc-butil),
2,20 (2H, széles s,-NH2),
2,81 (2H, d, J=6 Hz,=N-CH2-CO),
3,56—4,50 (6H, m, =N-CH-CH2-S-éH-furil, =N-CH2-CO),
-37193108
6,18—6,35 (2Η, m, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,35 (1H, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonjai) .
56(g); a- [6-(l-Etoxikarbonil-S-fenil-propil-amino)-2-(2-furil) -5-oxo-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (92. vegyület)
A 42. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,40 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a-[6-amino-2-(2-furil)-5-oxo-perhidro-1,4-tia zep in-4 - il ] -ecetsav-etilésztert 0,68 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészterrel N-alkilezünk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. így két izomer, éspedig az „A és a „B izomer (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kaphatók.
Az először eluálódó frakcióból 0,30 g menynyiségű olajos anyag formájában az „A izomer különíthető el.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,22 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3)
1,46 (9H, s, terc-butil),
1,7-2,2 (2H, m, PhCH2CH2),
I . 2,4-4,5 (14H, m, PhCH2CH2CH-NH-, a tiazepingyűrü protonjai, =N-CH2-CO,-CO2C.£j2CH3),
6,05—6,3 (2H, m, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,13 (5H, s, fenil-protonok),
7.25 (1H, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja) .
Az ezután eluálódó frakcióból 0,30 g olajos anyag formájában a „B izomer különíthető el. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1.26 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1,48 (9H, s, terc-butil),
1,75—2,3 (2H, m, PhCH2CH2-),
I
2,5-4,5 (14H, m, PhCH2CH2CH-NH-, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-CO,-CO2CH2CH3),
6,1—6,35 (2H, m, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,15 (5H, s, fenil-protonok),
7.27 (1H, m, a furángyűrű 5-helyzetü protonja) .
57. példa a- [6-(l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (33. vegyület)
A 43. példában ismertetett módon 270 mg, az 56. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított „B izomer formájú a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljá38 ból. így 180 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában. NMR-spektrum f(CD3)2SO] delta ppm:
1.26 (3H, t, J=7,5 Hz,-CO2CH2CH3),
1,9-2,3 (2H, m, PhCH2CH2),
2.5— 4,9 (13H, m, PhCH2CH2CH-I)J, a tiazepingyűrű protonjai,=N-CÍ42-éo, -CO2CH2CH3),
6,48 (2H, m, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonja),
7,30 (5H, s, fenil-protonok),
7,67 (1H, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja) .
58. példa a- ]6-(l-Karboxi-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -eeetsav (32. vegyület)
A 44. példában ismertetett módon 130 mg, az 57. példában ismertetett módon előállított a- [6- (1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsavat nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk. így 87 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum ](CD3)2SO] delta ppm:
1,7—2,05 (2H, m, PhCH2CHj),
I I
2.5- 4,7 (11H, m, PhCH2-CH2CH-N, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-GO),
6,42 (2H, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7.27 (5H, s, fenil-protonok),
7,66 (1H, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja).
59. példa a- [6- (l-Butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (80. vegyület)
A 42. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,30 g, az 56. példa (f) lépésében ismertetett módon előállított a-[6-amino-2-(2-furil)-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert 0,50 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-butilészterrel N-alkilezünk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva. így két izomert, éspedig az „A és a „B izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapjuk.
Az először eluálódó frakcióból 0,15 golajos anyag formájában különíthető el az „A izomer.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7—1,1 (3H, m, n-butilcsoport CH3-részc),
1,47 (9H, s, terc-butil),
-38193108
1.1— 2,3 (6Η, m,-CO2CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CÜ2Í,
2,3-4,5 (14H, m, PhCH2CH2CH-rta, a tiazepingyűrű protonjai, >N-CH2-CO,-CO2-CH2(CH2)2CH3),
6,05—6,3 (2H, m, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7.14 (5H, s, fenil-protonok),
7,25 (IH, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja) .
Az ezután eluálódó frakcióból 0,15 g olajos anyag formájában a „B” izomer különíthető el. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7-1,1 (3H, m, n-butilcsoport CH3-része),
1,46 (9H, s, terc-butil),
1.1- 2,3 (6H, m,-CO2CH2(CH2)2CH3,
PhCH2CH2·),
I
2.3- 4,5 (14H, m, PhCH2CH2CH-NH-, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-CO,-CO2-CH2(CH2)2CH3),
6,05—6,3 (2H, m, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7.15 (5H, s, fenil-protonok),
7,25 (IH, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja).
60. példa a- {6- (l-Butoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (34. vegyület)
A 43. példában ismertetett módon 0,15 g, az 59. példában ismertetett módon előállított „B izomer formájú a-[6-(l-butoxikarboniI-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav-terc-butilésztert trifluor-ecetsawal kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából. Jgy 95 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7—1,1 (3H, m, n-butilcsoport CH3-része),
1,1-2,3 (6H, m,-CO2CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2'),
2.4- 4,6 (13H, m, PhCH2CH2CH-lÍ, a tiazepingyűrű protonjai, >N-CH2-CO,-CO2CH2 (CH2) 2CH3),
6,05—6,3 (2H, m, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7.16 (5H, s, fenil-protonok),
7,25 (IH, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja).
61. példa a- [6- (l-Benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiaze76 pin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (93. vegyület)
A 42. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,30 g, az 56. példa (f) lépésében ismertetett módon előállított a- [6-amino-2- (2-furil) -5-oxo-perhidro- l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert 0,60 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-benzilészterrel N-alkilezűnk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva. így két izomert, éspedig az „A” és a „B” izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhető) kapjuk.
Először az „A izomer eluálódik, 0,14 g mennyiségben, olajos anyagként. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
1,7-2,2 (2H, m, PhCH2CH2-),
I I
2.3- 4,6 (12H, m, PhCH2CH2CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-CO),
5,06 (2H, AB-q,Aö=0,21 ppm, J=13 Hz, -CH2Ph),
6,06—6,3 (2H, m, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,10, 7,27 (együtt 10H, mindkettő s, a két fenilcsoport protonjai), kb. 7,25 (IH, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja).
Az ezután eluálódó frakcióból 0,15 g menynyiségű olajos anyag formájában a „B” izomer különíthető el.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
1,75—2,2 (2H, m, PhCH2CH2·),
2.4- 4,5 (12H, m, PhCH2CH2éH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-<ÍO),
5,08 (2H, s,-CH2Ph),
6,05—6,3 (2H, m, a furángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,11,7,27 (együtt 10H, mindkettő s, a két fenilcsoport protonjai), kb. 7,25 (IH, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja).
62. példa a- [6- (l-Benziloxikarbonil-3-fenil-propiI-amino) -2- (2-furil) -5-oxo-perhidro-1,4-t iazepin-4-il] -ecetsav (36. vegyület)
A 43. példában ismertetett módon 0,15 g, a 61. példában ismertetett módon előállított a- [6-(1-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-2-(2-furil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilésztert („B izomer) trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljából. így 90 mg meny39
-39193108 nyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,8-2,3 (2H, m, PhCH2CH,í),
2,4-4,5 (UH, m, PhCEI2CH2CH-N, a tiazepingyürü protorjai,=N-CH2-do),
5,15 (2H, s,-CH2Ph2),
6,0-6,3 (2H, m, a lurángyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,13, 7,32 (együtt 10H, mindkettő s, a két fenilcsoport protonjai), kb. 7,25 (IH, m, a furángyűrű 5-helyzetű protonja).
63. példa a- ]6(R) - (1 (S) -Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (42. vegyület)
63(a): N- (terc-Butoxi-karbonil) -S- [2-nitro-1 - (2-tienil) -etil] -L-cisztein
683 ml dimetil-formamid és 137 ml víz elegyében feloldunk 100 g L-cisztein-p-toluol-szulfonátot, 85,3 g di-terc-butil-pirokarbonátot és 85,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot 60°C-on 2 órán át keverjük nitrogéngáz áramában. A reakcióelegyet ezt követően 10—15°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 55 g l-nitro-2-(2-tienil)-etilént és
10,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd keverés közben hozzáadunk 2 liter vizet és 0,8 1 etil-acetátot. A vizes fázist elválasztjuk, majd etil-acetáttal mossuk. A mosás után etil-acetátot és jeget adunk hozzá, majd az így kapott elegy pH értékét 3-ra beállítjuk tömény sósav keverés közbeni óvatos adagolásával. Ezt követően az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázishoz ezután aktívszenet és vízmentes magnézium-szulfátot adunk keverés közben, majd szűrést végzünk. A szűrletet bepároljuk, amikor 129 g mennyiségben szirup formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a (b) lépésben.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil), '2,7—3,1 (2H, m,-C-CH2-S-),
4,2-5,7 (5H, m,-NH-CH-C0, -S-CH-CH2-NO2),
6,75—7,05 (2H, m, a tioféngyűrü 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,1—7,3 (IH, m, a tioféngyűrü 5-helyzetű protonja),
63(b): S- [2-Amino-l- (2-tienil)-etil] -N- (terc-butoxi-karbonil) -L-cisztein liter ecetsavban feloldunk 129 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N- (terc-butoxi-karbonil) -S- (2-nitro-l- (2-tie40 nil)-etil]-L-ciszteint, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 100 g5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az így kapott reakcióelegyet 70°C-on 3—4 kg/cm2 hidrogén-parciális nyomású atmoszférában 5 órán át rázatjuk, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó ecetsavat azután toluollal alkotott azeotrop elegy formájában desztilláljuk le. A maradékot feloldjuk 500 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyében, majd keverés közben a vizes elegy pH értékét 6,1-re beállítjuk poralakú nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetát és metilén-klorid elegyével extraháljuk. Az előbb elkülönített szerves fázist és az extraktumot egyesítjük, majd a kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A gyantás maradékot dietil-éter adagolása útján megszilárdítjuk, majd kiszűrjük. Így 97,1 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül felhasználjuk a (c) lépésben. NMR-spektrum ](CD3)2SO] delta ppm:
1,37 (9H, s, terc-butil),
2,6-3,5 (4H, m,-é-CH2-S),-C-CH2-NH2),
I 1 1
3.9 (IH, m.-S-CH-tienil),
I
4,5 (IH, m,-NH-CH-C0),
6,2 (IH, m,=NH),
6,8—7,1 (2H, m, a tioféngyűrü 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,42 (IH, m, a tioféngyűrü 5-helyzetű protonja) .
(c): 6 (R) - (terc-Butoxi-karbonil-amino) -5-ΟΧΟ-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin
10°C-on 108,4 ml difenil-foszforil-azid
500 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 4 óra leforgása alatt hozzáadjuk 150 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított
S- [2-amino-l- (2-tienil) -etil] -N- (terc-butoxi-karbonil)-L-cisztein és 52 ml N-metil-morfohn 1 liter dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyhez 1,5 liter etil-acetátot és 1,5 liter vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük az elválasztott szerves fázissal. A kapott szerves elegyet vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 ‘érfogatarányú elegyét használva, fgy 112,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk gyantás anyag formájában.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,45 (9H, s, terc-butil),
2.9 (2H, m,-C-CH2-S-),
-40193108
3.6- 4,4 (3Η, m,-S-ÓH-CH2-N),
4,85 (IH, m,=N-CH-CO), ,
5,99 (IH, d, J=5 Hz, butoxi-karbonil-NH),
6,8-7,3 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai)
7.3— (IH, m, tiazepin-NH).
(d): 6 (R) -Amino-5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin
102 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 6(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepinhez hozzáadunk 319 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően 500 ml dietil-étert adagolunk, majd a kivált kristályokat (82,3 g-os hozam) elkülönítjük. Ezt követően a kristályokat 2 liter metílén-klorid és 0,1 liter metanol elegyében szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 70 g kálium-karbonát 200 ml vízzel készült oldatát, és az így kapott elegyet 2 órán át keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet szerves fázisra és vizes fázisra szeparáljuk. A csapadékot 200 ml vízben feloldjuk, majd az így kapott oldatot összeöntjük a vizes fázissal. Az ekkor kapott elegyet 220—220 ml 10 térfogat%-os metilén-kloridos metanol-oldattal kétszer extraháljuk, majd a szerves fázist az extraktumokkal kombináljuk. Az ekkor kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd annyi oldószert párologtatunk el, hogy a térfogat kb. 300 ml-re csökkenjen. Ehhez a koncentrátumhoz 500 ml etil-acetátot adunk, majd annyi oldószert párologtatunk el, hogy a térfogat közel 400 ml-re csökkenjen. Ezt a koncentrátumot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Így 19,1 g mennyiségben a 157°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23=-j-51,5° (c=l,36, dimetil-formamid). NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:
2,21 (2H, széles s, -NH2),
2.6- 2,9 (2H, m,-C-CH2-S-),
3.4- 4,4 (4H, m, NH2-éH-éo,
S-ÓH-CH2-N),
6,8 (2H, m, a tioféngyűrű 3- és 4-helyzetű protonjai),
7,4 (IH, kettős d, J=1,5 és 4,5 Hz, a tioféngyűrű 5-helyzetű protonja),
7,83 (IH,-széles t, J=7 Ηζ,-COblH), (e): 5-Oxo-6(R)-ftálimido-2-(2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin
150 ml dimetil-formamidban 19,1 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 6(R) -amino-5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepint, 18 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimidet és 29 g nátrium-hidrogén-karbonátot szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 60°C-on 7 órán át keverjük, és ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ekkor 500 ml vizet, 100 ml diizopropil-étert és 20 ml etil-ace80 tatot adunk hozzá, majd a kapott elegyet keverjük a célvegyület kicsapása céljából. A célvegyületet azután kiszűrjük, majd először vízzel, ezután pedig diizopropil-éter és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével mossuk. Így
27,4 g mennyiségben a 246—247,5°C olvadáspontú (elszíneződéssel) cím szerinti vegyületet kapjuk.
a]23=4-41° (c=l,36, dimetil-formamid)
Ennek a vegyületnek az NMR-spektruma megegyezik a 49. példa (e) lépésében ismertetett módon előállított vegyületével.
(f): a- [5-Oxo-6(R) -ftálimido-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
A 42. példa (f) lépésében ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 33,8 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 5-oxo-6(R)-ftálimido-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepint használunk, és a termék tisztítását szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva végezzük. Így 34,8 g menynyiségben a 151 — 152,5°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23=4-92° (c=l,55, dimetil-formamid).
A termék NMR-spektruma azonos a 49. példa (f) lépése szerinti termékével.
63(g): a- [6(R)-amino-5-oxo-2-(2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
34,1 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a- [6(R)-ftáIimido-5-oxo-2-(2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter 340 ml metanollal készült szuszpenziójához 7 ml hidrazin-hidrátot adunk. Az ekkor kapott homogén oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 200 ml metilén-kloridot adunk. Az így kapott elegyet keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből (amely kismennyiségű hexánt tartalmaz) kristályosítjuk. így 22,3 g mennyiségben a 81—82°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet
A termék NMR-spektruma azonos a 49. példa (g) lépése szerinti termékével.
63(h): a- [6(R)-(1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2- (2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (42. vegyület)
4,0 g, a fenti (g) lépés szerint előállított a- [6(R) -amino-5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]- ecetsav-terc-butilészter és 1,62 ml trietil-amin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk
4-fen i 1 -2 (R) - (trifluor-metán-szu Ifoniloxi) -vajsav-etilészter 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióele-41193108 gyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Á maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,5 g mennyiségben,szirup formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. [α]23=-|-40ο (c=l,2, dimetil-formamid).
A termék NMR-spektruma azonos a 49. példa (h) lépése szerint előállított „B izomer spektrumával.
64. példa α[6(R)-(1 (S) -Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (23. vegyület)
A 43. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2,81 g, a 63. példa (h) lépésében ismertetett módon előállított a- [6(R)-(1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert használjuk. így 2,30 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por 2Jakjáb3n [a]23=-t-40° (c=l,l,dimetil-formamid).
A termék NMR-spektruma azonos az 50. példa szerinti termékével.
65. példa a- [6(R) - (1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2- (2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-hidroklorid (a 23. vegyület hidrokloridsója) ml etil-acetátban feloldunk 0,70 g, a 64. példában ismertetett módon előállított a-[6(R)-(1(S) -etoxika rbonil-3-fenil-propil-amino)-5-OXO-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-ilj-ecetsavat, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,7 mi, dioxánnal készült 4 n hidrogén-klorid-oldatot, és az így kapott reakcióelegyet keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot kismennyiségű etil-acetátban feloldjuk. Az oldathoz cseppenként dietil-étert adunk, a termék kristályosítása céljából. A képződött kristályokat szűréssel különítjük el. így 0,62 g mennyiségben a 179—181°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a] 23=-(-45a (c=l,27, dimetil-formamid).
66. példa a- [6(R) - (1 (S) - Ka rboxi-3-fenil-propil -amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (22. vegyület)
A 44. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 80 mg, a 64. példában ismertetett módon előállított a- [6(R)-(1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsavat használunk. A kiindulási anyag nátrium-hidroxiddal végzett hidrolizálása eredményeképpen 65 mg 42 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por formájában.
[(21^=+56° (c=l,27, dimetil-formamid).
A termék NMR-spektruma azonos az 51. példa szerinti termékével.
67. példa a- [6(R)-(1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-ií] -ecetsav-terc-butilészter (43. vegyület) (a): N- (terc-Butoxi-karbonil) -S- [2-nitro-1-(3-tienil)-etil]-L-cisztein
58,6 g L-cisztein-p-toluol-szulfonátból, 50 g di-terc-butil-pirokarbonátból és 50 g nátrium-hidrogén-karbonátból a 63. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított N-(terc-butoxi-karbonil)-L-ciszteint 32 g l-nitro-2- (3-tienil)-etilénnel és 6 g nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk, amikor 74,8 g menynyiségben,szirup formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,44 (9H, s, terc-butil),
2.9 (2H, széles d, J=5 Hz,-(^-CH2-S-),
4,1-5,6 (5H, m,-Nü-éü-éo,
-S-CHCH2-NO2),
6,9—7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai).
(b): S- [2-Amino-l-(3-tiénil) -etil] -N- (terc-butoxi-karbonil) -L-cisztein
74.8 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(terc-butoxi-karbonil)-S- [2-nitro-l-(3-tienil)-etil] -L-ciszteint hidrogéngázzal redukálunk 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében a
63. példa (b) lépésében ismertetett módon, így 50,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por formájában.
NMR-spektrum Í(CD3)2SO] delta ppm:
1,40 (9H, s, terc-butil),
I I I
2.6- 3,5 (4H, m,-C-CH2-S,-C-CH2-NH2),
3.9 (IH, m,-S-CH-tienil),
4,3 (IH, m,-NH-CÜ-C0),
6.2 (IH, m,=NH),
7,0—7,6 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai).
(c): 6(R)- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -5-OXO-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin
69.2 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított S-[2-amino-1-(3-tienil)-etil] -N-(terc-butoxi-karbonil)-L-ciszteint a 63. példa (c) lépésében ismertetett módon ciklizálunk. így 39,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,46 (9H, s, terc-butil),
2.6- 3,0 (2H, m,-(j;-CH2S),
3,5-4,2 (3H, m,-S-CH-CH2-N),
4.8 (IH, m,=N-éH-(50), '
5,95 (IH, széles d, J=5 Hz, terc-butoxi -karbonil-NH),
-42193108
6,9—7,35 (3Η, m, a tioféngyűrü protonjai).. 67(d): 6(R)-amino-5-oxo-2-(3-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin
16,4 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 6(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepint a 63. példa (d) lépésében ismertetett módon kezelve 5,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 190—191 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
[ct]23=-j-36° (c=l,3, dimetil-formamid) NMR-spektrum (CDCI3+a kísérleti vegyület feloldásához elegendő mennyiségű (CD3)2SO) delta ppm: 1 ι
2,6-3,1 (4H, m,-NH2,-Q-CH2-S);
3,4-4,3 (4H, m.-NH^-CH-CO, -S-étí-Ctí2-P)I),
7,1 (IH, m, a tioféngyűrü 4-helyzetü protonja),
7,35 (2H, m, a tioféngyűrü 2- és 5-helyzetű protonja), ,
7,76 (IH, széles,-CONH).
(e): 5-Oxo-6(R) -ftálimido-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin
15.6 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 6 (R)-amino-5-oxo-2-(3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin a 63. példa (e) lépésében ismertetett módon kezelve 16,9 g mennyiségben a 243—245°C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23=+55° (c=l,l, dimetil-formamid).
A vegyület NMR-spektruma azonos a 42. példa (e) részében ismertetett módon előállított termékével.
67(f) :a- [5-Oxo-6(R) - ftálimido-2- (3-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 5-oxo-6(R)-ftálimido-2-(3-tienil)-perhidro-1,4-tiazepint a 42. példa (f) lépésében ismertetett módon kezelve a cím szerinti vegyület állítható elő, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként cíklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 15,6 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf csapadék formájában.
[a]23=+102° (c=l,3, dimetil-formamid).
E termék NMR-spektruma megegyezik a
42. példa (f) lépésében ismertetett módon előállított termékével.
(g): a- [6 (R)-Amino-5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter
11.7 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a-[5-oxo-6(R)-ftálimido-2-(3-tienil) - perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 63. példa (g) lépésében ismertetett módon kezelve 7,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por formájában.
[a]23= -(-82° (c= 1,3, dimetil-formamid).
E termék NMR-spektruma megegyezik a 42. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított termékével.
67(h): a- [6(R)-(1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (43. vegyület)
6,7 g, a fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított a-[6(R)-amino-5-oxo-2-(3-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il[ -ecetsav-tercbutilésztert a 63. példa (h) lépésében ismertetett módon kezelve 7,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk gyanta formájában. [a]23=4~39° (c=l,25, dimetil-formamid).
E termék NMR-spektruma megegyezik a
42. példa (h) lépésében ismertetett módon előállított termék „B izomerjének spektrumával.
68. példa a- [6(R)-(1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (28. vegyület)
3,74 g, a 67. példa (h) lépésében ismertetett módon előállított a-[6(R)-(l (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 43. példában ismertetett módon kezelve 3,24 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por formájában.
[a] 23=-)-43° (c=l,43, dimetil-formamid).
E termék NMR-spektruma megegyezik a
43. példa szerinti termékével.
69. példa a- [6(R) - (1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-hidroklorid (a 83. vegyület hidrokloridsója)
0,8 g, a 68. példában ismertetett módon előállított a- [6(R)-(1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-ΟΧΟ-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsavat a 65. példában ismertetett módon hidrokloridsóvá alakítjuk, így 0,68 g mennyiségben a 178—180°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. [a]23=+47° (c=1,3, dimetil-formamid).
70. példa a- [6 (R) - (1 (S) - Kar boxi-3-fenil-propil-amino)-5-ΟΧΟ-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (27. vegyület) mg, a 68. példában ismertetett módon előállított a- [6(R)- (1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (3-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsavat a 44. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. így 60 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában. [aj23=-|-61,6o (c=l,2, dimetil-formamid).
E termék NMR-spektruma azonos a 44. példa szerinti termékével.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű perhidrotiazepin-származékok — a képletben R’ jelentése fenilcsoport,
    A jelentése metilén- vagy etiléncsoport, 43
    -43193108
    B jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy fenil-, tie- 5 nil-, 1—5 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenil-(1-4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R2 egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot,
    R6 jelentése hidrogénatom,vagy 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom,vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport—, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R4 és B jelentése a tárgyi körben megadott, és R7 jelentése hidrogénatom vagy karb- 20 oxi-védőcsoport— a) valamely (III) általános képletű vegyűlettel — a képletben R1 és A jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfoniloxicsoport, és R6 jelentése hidrogénatom 25 vagy karboxi-védőcsoport — vagy b) pedig reduktív körülmények között valamely (IV) általános képletű vegyűlettel — a képletben R1,
    R6 és A jelentése a korábban megadott — kondenzálunk, majd egy így képződött terméket 30 adott esetben sóképzésnek vagy hidrolízisnek vetünk alá. (Elsőbbsége: 1985. 04. 10.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy B helyén adott esetben I vagy 2 1—3 szénatomos alkilcsoporttal 35 helyettesített metiléncsoportot — azzal a megkötéssel, hogy az összes szénatom száma legfeljebb 4 — tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet — a képletben R2, R4 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott — használunk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 10.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén tienilvagy furil-csoportot tartalmazó és R4 helyén
    10 hidrogént viselő (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk. (Elsőbbsége:
    1984.12.26.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely,
    15 az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű perhidrotiazepin-származékot — a képletben R', R2, R4, R6, R7, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 10.)
  5. 5. A 2. és 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű perhidrotiazepin-származékot használunk, amelynek képletében B jelentése a 2. igénypontban, míg R', R2, R4, R6, R7 és A jelentése a 4. igénypontban megadott. (Elsőbb sége: 1984. 04. 10.)
  6. 6. A 3. és 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, melynek képletében R2 és R4 a 3., A, B,R‘, R7 és R6 pedig a 4. igénypontban megadott jelentésű.
HU851322A 1984-04-10 1985-04-10 Process for preparing perhydro-thiazepine derivatives HU193108B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59071353A JPS60215678A (ja) 1984-04-10 1984-04-10 ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体
JP27345184 1984-12-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37770A HUT37770A (en) 1986-02-28
HU193108B true HU193108B (en) 1987-08-28

Family

ID=26412460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851322A HU193108B (en) 1984-04-10 1985-04-10 Process for preparing perhydro-thiazepine derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4699905A (hu)
EP (2) EP0365045B1 (hu)
KR (1) KR900002674B1 (hu)
AT (2) ATE97914T1 (hu)
AU (1) AU574455B2 (hu)
CA (1) CA1266047A (hu)
DE (3) DE3580391D1 (hu)
DK (2) DK173297B1 (hu)
ES (2) ES8702388A1 (hu)
FI (1) FI87211C (hu)
HU (1) HU193108B (hu)
IE (1) IE63903B1 (hu)
NZ (1) NZ211718A (hu)
RU (1) RU1801110C (hu)
SU (1) SU1435151A3 (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
JPH0637473B2 (ja) * 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
ES2061490T3 (es) * 1986-04-04 1994-12-16 Sankyo Co Derivados de perhidrotiazepina y perhidroazepina, su preparacion y uso en terapeutica.
US5041435A (en) * 1988-08-13 1991-08-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic sulfur-containing compounds
US5057513A (en) * 1989-05-25 1991-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-thiazepine derivatives useful as paf antagonists
US5646276A (en) * 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
KR20110117731A (ko) 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
CN101316626A (zh) * 2005-09-29 2008-12-03 菲布罗根公司 用于降低血压的方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100484936C (zh) * 2006-02-27 2009-05-06 上海奥博生物医药技术有限公司 (2s,6r)-6-氨基-2-(2-噻吩基)-1,4-硫氮杂卓-5-酮的合成方法
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
KR101233139B1 (ko) * 2011-04-21 2013-02-21 주식회사 한서켐 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287203A (en) * 1980-04-23 1981-09-01 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
IL63540A0 (en) * 1980-08-18 1981-11-30 Merck & Co Inc Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
FI87211C (fi) 1992-12-10
FI851433A0 (fi) 1985-04-10
FI851433L (fi) 1985-10-11
DK64397A (da) 1997-06-02
RU1801110C (ru) 1993-03-07
DK173255B1 (da) 2000-05-22
EP0161801B1 (en) 1990-11-07
EP0365045A1 (en) 1990-04-25
EP0161801A2 (en) 1985-11-21
KR900002674B1 (ko) 1990-04-23
AU574455B2 (en) 1988-07-07
AU4105885A (en) 1985-10-17
ES557034A0 (es) 1988-01-01
NZ211718A (en) 1988-04-29
ATE97914T1 (de) 1993-12-15
SU1435151A3 (ru) 1988-10-30
DK173297B1 (da) 2000-06-19
FI87211B (fi) 1992-08-31
CA1266047A (en) 1990-02-20
ES8702388A1 (es) 1987-01-01
IE850893L (en) 1985-10-10
DE3587674T2 (de) 1994-06-30
DE19975024I2 (de) 2004-07-01
DK161185A (da) 1985-10-11
DE3587674D1 (de) 1994-01-13
ES8801229A1 (es) 1988-01-01
DK161185D0 (da) 1985-04-10
US4699905A (en) 1987-10-13
EP0161801A3 (en) 1988-01-13
IE63903B1 (en) 1995-06-14
ES542127A0 (es) 1987-01-01
DE3580391D1 (de) 1990-12-13
KR850007799A (ko) 1985-12-09
EP0365045B1 (en) 1993-12-01
HUT37770A (en) 1986-02-28
ATE58146T1 (de) 1990-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193108B (en) Process for preparing perhydro-thiazepine derivatives
US5672599A (en) Compounds containing a fused bicycle ring
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US7294622B2 (en) Lactams and uses thereof
US4591458A (en) 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
EP0037231A2 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
HU185147B (en) Process for the preparation of aza-bicyclo-alkan-dicarboxylic acid derivatives
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
AU627156B2 (en) Amino acid derivatives
CA1336711C (en) Lactam derivatives, their preparation and their use as hypotensive agents
HU201564B (en) Process for producing dipeptide renine inhibitors
EP0904284B1 (en) 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one derivatives as cysteine protease inhibitors
FI89716C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat
CA1332943C (en) Process for preparing perhydrothiazepine derivatives
FI87204B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat.
KR930002508B1 (ko) 퍼히드로티아제핀 및 퍼히드로아제핀 유도체의 제조방법
EP0059966B1 (en) Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives
JPS5838260A (ja) ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤
HU188177B (en) Process for producing new proline derivatives
JPH0233715B2 (hu)
JPH01110695A (ja) アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤
JPH056544B2 (hu)
JPH0796548B2 (ja) アミノ置換ラクタム化合物
IE940214L (en) Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their¹therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANKYO LIFETECH COMPANY LIMITED, JP

Owner name: SANKYO CO. LTD., JP