KR930002508B1 - 퍼히드로티아제핀 및 퍼히드로아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

퍼히드로티아제핀 및 퍼히드로아제핀 유도체의 제조방법 Download PDF

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상꾜가부시끼가이샤
가와무라 요시부미
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Abstract

내용 없음.

Description

퍼히드로티아제핀 및 퍼히드로아제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 혈압을 강하시키는 유용한 작용을 갖고 있으며, 따라서 고혈압으로 고생하는 사람 및 다른 동물을 치료하는 데 유용하게 사용할 수 있는 일련의 퍼히드로티아제핀 및 퍼히드로아제핀 유도체에 관한 것이다.
높아진 혈압의 강하가 이병율 및 치사율을 감소시킨다는 믿을 만한 증거가 있다. 상승 혈압(고혈압)은 각종 요인에 의해서 유발될 수 있으며, 고혈압을 치료하기 위해 많은 수의 약을 사용할 수 있는 데 약의 선택은 고혈압의 정도 및 환자의 치료의 수락뿐만 아니라 고혈압의 원인에 의해 다양하게 이루어진다. 공지된 고혈압 원인 중 한가지는 안지오텐신 II로 알려진 폴리펩티드의 혈장내의 존재이며, 안지오텐신 II의 혈장농도가 감소되면 고혈압이 경감되는 것으로 밝혀져 있다. 포유 동물 체내에서의 안지오텐신 II 생산의 첫째 단계는, 레닌(renin) 효소에 의해 혈액 단백질이 "안지오텐신 I"으로 알려진 폴리펩티드로 전환되는 것이다. 이 안지오텐신 I은 안지오텐신 전환 효소(angiotensin Converting enzyme, 이후에는 통상적으로"ACE"로 표시한다)에 의해 안지오텐신 II로 전환된다. 효소 ACE는 또 다른 대사작용을 갖는다. 즉, 천연혈관 확장제인 브라디키닌(bradykinin)의 대사에 참여하여 이것을 불활성 대사물질로 전환시킨다.
따라서, 효소 ACE는 2가지 경로로 혈압을 상승시킬 수 있다 : 하나는 그 자체가 직접 혈압을 상승시키는 안지오텐신 II를 생산하는 것이고 : 다른 하나는 그 혈관 확장 작용에 의해 혈압을 강하시키는 경향이 있는 브라디키닌을 불활성화시키는 것이다. 따라서, 최근에 ACE의 작용을 억제하는 작용을 갖는 화합물의 개발에 상당한 관심이 모아져 왔다.
예를 들면, 특정 펴히드로-l,4-티아제핀-5-온 유도체가 미합중국 특허 출원 제721,303호(1985. 4. 9출원)에 기재되어 있는 데, 이 티아제핀 유도체는 6-위치의 치환체의 특성에서 본 발명의 화합물과 근본적으로 다르다. 또한, 특정 퍼히드르아제핀-2-온 유도체가 미합중국 특허 출원 제917,041호(1986. 10. 9 출원)에 기재되어 있는 데, 이들 아제핀 유도체도 3-위치의 치환체의 특성에서 본 발명의 화합물과 근본적으로 다르다.
본 발명의 아제핀 유도체와 밀접하게 관련된 또 다른 종래 기술은, 1- 및 3-위치에 치환체를 갖고, 7-위치에 임의로 치환체를 갖는 일련의 퍼히드로아제핀-2-온(또는 카프로락탐) 유도체가 기재된 유럼 특허공고 제46,291호이다. 그러나, 유럽 특허 공고 제46,291호의 화합물은 본 발명의 화합물과는 달라서 6-위치가 비치환되어 있다. 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이, 유럽 특허 공고 제46,291호의 종래 기술의 화합물보다 더 높은 ACE 억제 작용을 갖고 생체 내에서 더 긴 작용 지속 기간을 갖는 것 이에에도 여러가지 장점을 갖는 것을 발견하였다. 유럽 특허 공고 제156,455호에도 본 발명의 화합물과 비슷함 특정1,4-티아제핀 유도체가 언급되어 있지만, 거기에 기재된 1,4-티아제핀 유도체는 2- 및 3-위치에 티아제핀 고리에 융합된 벤젠 고리를 갖는다는 점에서 본 발명의 화합물과는 다르다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 종래 기술의 화합물 보다 높은 작용성 및 긴 작용 지속 기간을 갖는다는점에서, 특히 미합중국 특허 출원 제721,303호의 화합물 보다 훨씬 그 효과가 뛰어나고 지속 기간이 길다는점에서 종래 기술 화합물 보다 장점을 갖는다. 덧붙여, 본 화합물은 이런 종류의 투여 경로로서 바람직한것으로 알려진 경구 투여에 특히 유용한 것으로 믿어진다.
따라서, 본 말명의 목적은 매우 뛰어난 ACE 억제 작용을 갖는 일련의 퍼히드로티아제핀 및 퍼히드로아제핀 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 이러한 퍼히드로티아제핀 또는 퍼히드로아제핀 유도체를 ACE 억제제로 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 이러한 퍼히드로티아제핀 또는 퍼히드로아제핀 유도체를 동물(사람 포함)에 투여함으로써 동물의 안지오텐신-유도 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르이다 :
Figure kpo00001
[상기 식중, A는 일반식(i) 또는 (ii)의 기를 나타내고
Figure kpo00002
(식중, R4및 R5는 각각 수소원자, C1∼C6알킬기 및 아미노-보호기로 구성된 군으로부터 선택되고 ; Z는C1∼C8알킬렌기를 나타내고 ; W는 C1∼C6알킬렌기 또는 일반식 -(CH2)k-X-(CH2)ι- (X는 산소 또는 황원자를 나타내고, k는 0 또는 1∼5의 정수를 나타내고,ι은 1∼5의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내고, m과 n은 같거나 다르며, 각각 1∼6의 정수이다.) ; R2는 C1∼C6알킬기, C3∼C8시클로알킬기, C1∼C10아릴기 또는 5고리원자를 가지며 이중 1∼3개가 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 헤테로 사이클기를 나나내고, 상기 아릴 및 헤테로 사이클기는 비치환되거나 또는 하기 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 가질 수 있고 ; B는 C∼C2알킬렌기를 나타내고 ; Y는 황원자 또는 메틸렌(CH2)기를 나타낸다 :
치환체(a)
C1∼C6알킬기, 알킬 부위가 C1∼C6알킬이고 아릴 부위가 C6∼C10카르보사이클아릴기이며 치환체(a)로구성된 군으로부터 선택된 0∼3치환체를 갖는 아르알킬기, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 0∼3치환체를 갖는 C6∼C10카르보사이클 아릴기, 알킬 부위가 C1∼C6알킬이고 아릴 부위가 C6∼C10카르보사이클 아릴기이며 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 0∼3치환체를 갖는 아르알킬옥시기, C6∼C10아릴옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 총 2∼7탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 각각의 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 디알킬아미노, 지방족 또는 카르보사이클 방향족 카르복실 아실아미노기, 카르바모일기, 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 알킬카르바모일기, 각각의 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 디알킬카르바모일, 메르캅토기, C1∼C6알킬티오기, C6∼C10카르보사이클 아릴티오기, C1∼C6알킬설포닐기 및 아릴 부위가 0∼3개의 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 C6∼C10카르보사이클아릴 술포닐기.]
본 발명은 또한, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된, 일반식( I )의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 고혈압 약제를 함유함을 특징으로 하는 안지오텐신-유도 고혈압의 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 일반식( I )의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 고혈압 약제를 유효량만큼 사람이거나 또는 사람이 아닐 수 있는 포유동물에 투여하여 안지오텐신-유도 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다음에 보다 상세히 설명하게 될, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일반식( I )의 화합물은 2개의 유리 카르복시기를 갖기때문에 적절한 에스테르-형성기와 함께 모노- 또는 디-에스테르를 형성할 수 있다. 본 발명에서 이용되는 에스테르-형성기의 특성은 특별히 제한받지 않지만, 생성된 화합물 자체를 사람 또는 다른 동물의 치료를 위해 사용하는 경우에는 그 생성된 에스테르가 반드시 "약학적으로 허용되는"것이어야 하는 것에 주의해야 한다 ; 이것은 이 분야의 통상의 지식을 가진자가 알 수 있는 바와 같이, 에스테르-형성기가 절대로, 또는 허용되지 않는 범위 이상으로 생체 내에서의 작용을 감소시키거나 또는 화합물의 독성을 증가시켜서는 안됨을 의미한다. 그러나 생성된 화합물 그 자체를 의약품으로 사용하는 것이 아니고, 다른 화합물의 제조를 위한 중간물질로 사용하는 경우에는, 이러한 실질적인 제약을 받지 않으며, 목적하는 제조 경로에 적합한 에스테르를 형성시킬 수 있다. 생성된 본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ia)로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00003
(식중, R2,A,B 및 Y는 상기 정의와 동일하고, R1및 R3은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 카르복시-보호기, 바람직하게는 에스테르-형성기를 나타낸다.)
R1및 R3으로 나타내진 카르복시-보호기는 유기 합성에서 알려진 기 중의 하나일 수 있으며, 바람직하게는 에스테르 잔기, 특히 R1의 경우에는 생체(통상적으로 포유 동물 체내, 예. 혈류 또는 장기)내에서 쉽게 가수분해되어 유리산이 되는 것이 바람직하다.
바람직하게는, R1및 R3은 같거나 다르며, 각각 C1∼C10알킬기, 아릴 부위가 C6∼C10카르보사이클 아릴기이고 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 아르알킬기, C6∼C14카르보사이클 아릴기, 프탈리딜기 또는 치환된 실릴기(예, 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 트리알킬실릴기)를 나타내며, R1및 R3으로 나타내진 기는 비치환되거나 또는 상기 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 가질 수 있다.
필요에 따라서는, 아르알킬기의 알킬 부위가 그 탄소원자 2개를 통하여 아릴기의 두개의 탄소원자에 결합되어 부분적으로 불포화 된, 비방향족 고리(불포화는 아릴기의 탄소원자로부터 유래된다)를 형성할 수 있으며, 이 고리를 통하여 아르알킬기가 일반식(I)의 화합물의 분자의 나머지 부분에 결합된다. 한편, 아릴기와 알킬기는 각 기의 하나의 탄소원자를 통하여 서로 결합될 수 있다.
R1및 R3으로 나타내질 수 있는 기의 예로는 다음의 것들이 포함된다. C1∼C6알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실기) ; 아르알킬 및 디아릴알킬기(예, 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸), 1-인다닐, 2-인다닐, 1-(1.2,3,4-테트라히드로나프틸) 및 2-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸)기) ; 프탈리딜기 ; C6∼C10카르보사이클 아릴기, 특히 페닐기 ; 트리알킬실릴기, 특히 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴기 ; 이러한 기는 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아실옥시, 옥소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 옥시, 아실아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일(이것은 그 자체가 치환될 수도 있다.) 치환체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
치환체가 존재하는 경우에, 그 수는 치환체와 치환된 기의 크기에 따라 결정되는 입체 상황에 의해서만 제한된다 ; 그러나, 일반적으로 1∼3치환체가 존재하게 된다.
R1또는 R3으로 나타내질 수 있는 이러한 치환된 기의 예로는 할로겐-치환된 기(예,2,2,2-트리클로로에틸 및 2-요오도에틸기) ; 히드록시-치환된 기(예, 2-히드록시에틸기 및 2,3-디히드록시프로필기) ; 알콕시-치환된 기(예, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 및 p-메톡시벤질기) ; 아실옥시-치환된 기(예, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸 및 피발로일옥시메틸기) ; 옥소-치환된 기(예, 페나실기) ; 알콕시카르보닐-치환된 기(예, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기) ; 알콕시카르보닐옥시-치환된 기(예, 에톡시카르보닐옥시메틸기 및 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기) ; 니트로-치환된 기(예, p-니트로벤질기) ; 시아노-치환된 기(예, 1-시아노에틸기 및 2-시아노에틸기) ; 알킬티오-치환된 기(예, 메틸티오메틸 및 에틸티오메틸기) ; 아릴티오-치환된 기(예, 페닐티오메틸기) ; 알킬술포닐-치환된 기(예, 2-메탄술포닐에틸 및 1-메탄술퍼닐에틸기) ; 아릴술포닐-치환된 기(예, 2-벤젠술포닐기) ; 및 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일-치환된 기[예, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기]가 포함된다.
본 발명의 화합물을 치료 목적으로 사용하고자 하는 경우에는 R1및 R3이 모두 수소원자를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
그러나, 본 발명의 화합물을 다른 화합물 제조의 중간 물질로 사용하고자 하는 경우에는, R1및 R3가 유기 합성에서 통용되는 종류의 카르복시-보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, p-메톡시벤질 또는 디페닐메틸기를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, 상술한 R2, R4또는 R5또는 각종 치환제가 C∼C6알킬기인 경우에, 이들 기는직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 헥실, 4 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3- 디메틸부틸 및 이소헥실기가 포함된다. R2의 경우에는 이들 중에서 C3∼C6알킬기, 특히 이소프로필, 이소부틸, t-부필, 네오펜틸 및 헥실기가 바람직하다. 그러나, R4및 R5의 경우에는, C1∼C4알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸 및 s-부틸기가 바람직하고, 메틸 및 에틸기가 보다 바람직하다.
A가 상기 일반식(i)의 기를 나타내고, R4및/또는 R5가 아미노-보호기를 나타내는 경우에, 이것은 유기함성에서 알려진 기 중의 하나일 수 있다. 특별한 예로는, 알콕시 카르보닐기[이중 알콕시기는 상기 치환체(a)에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다](예, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-요오도에톡시카르보닐, 트리메틸실릴에톡시카르보닐, 2-(p-톨루엔술포닐)에톡시카르보닐, t-부톡-시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐 및 p-니트로벤질옥시카르보닐기) ; 아실기(예, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸기) ; 치환된 메틸기(예, 메톡시메틸, 벤질옥시에틸, 벤질, 3,4-디메톡시벤질 및 트리틸기) ; 실릴기(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴기)가 포함된다. 그러나, 아미노-보호기의 특성은 보호 기능을 다할 수 있는 한 본 발명에 결정적이지 않다.
A가 일반식(i)의 기를 나타내는 경우에, Z는 C1∼C8알킬렌기를 나타낼 수 있다. 알킬렌기의 두 "유리"원자가는 동일한 탄소 원자에 결합되거나(이 경우에는 "알킬리덴"기로 표시되기도 한다) 또는 다른 탄소원자에 결합될 수도 있다. Z로 나타내질 수 있는 이러한 알킬렌기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라에틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펠타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌기, 또는C1∼C4알킬 치환체를 갖는 이러한 기가 포함되며, 바람직하게는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌기이고, 가장 바람직하게는 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌기이다.
A가 일반식(ii)의 기를 나타내는 경우에, R4는 A가 상기 (i)의 기를 나타내는 경우와 관련하여 정의한기일 수 있다. W가 C1∼C6알킬렌기를 나타내는 경우에, 이것은 A와 관련하여 설명한대로 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 그 예에는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌기가 포함되며, 이중에서 에틸렌 및 테트라메틸렌기가 바람직하다.
한편, W는 일반식 -(CH2)k-X-(CH2)ι-(식중, X는 산소 또는 황원자를 나타내고, k는 0 또는 1∼5의 정수를 나타내고, ι은 1∼5의 정수를 나타낸다)의 기를 나타낼 수 있다. 이러한 기의 바람직한 예로는 일반식 -S-(CH2)3- ; -S-(CH2)2- ; -O-(CH2)3- ; -CH2S(CH2)2- ; -CH2SCH2-: -CH2O(CH2)2- ; 및 -(CH2)2SCH2-의 기가 포함된다.
A가 일반식(ii)의 기를 나타내는 경우에, m 및 n은 같거나 다르며, 각각 1∼6의 정수이다. 바람직하게는, m+n의 합이 3∼6이고, 보다 바람직하게는 합이 3∼5, 가장 바람직하게는 3 또는 4이어서, 일반식(ii)의 기에 포함된 질소-함유 헤테로사이클이 피롤리딜 또는 피페리딜, 가장 바람직하게는 3-피롤리디닐기 또는 4-피페리딜기가 된다.
R2가 아릴기를 나타내는 경우에, 이것은 6∼10고리 탄소원자를 갖는 카르보사이클 아릴기이며, 비치환되거나 또는 치환된 경우에는 상기 치환체(a)로 구성되 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 가질 수 있다. 이것은 바람직하게는 비치환되거나 또는 최소한 하나의 C1∼C4알킬 치환체(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸기)를 갖는 페닐 또는 나프틸(1- 또는 2-나프틸)기이다. 페닐기가 바람직하다.
R2가 시클로알킬기를 나타내는 경우에, 이것은 3∼8, 바람직하게는 4∼6탄소원자를 포함하며, 그 예에는시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 포함된다.
R2가 헤테로사이클기를 나타내는 경우에, 이것은 5고리원자를 가지며 이 중 1∼3개는 질소, 산소 및 황-헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 이러한 헤테로사이클기의 예에는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴기가 포함되고, 이들은 비치환되거나, 또는 치환된 경우에는 상기 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 가질 수 있다. 비치환되거나 또는 최소한 하나의 C1∼C4알킬 치환체(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸기) 및/또는 아릴[예, 비치환되거나 또는 최소한 하나의C1∼C4알킬 치환체를 갖는 페닐 또는 나프틸(l- 또는 2-나프틸)] 치환체를 갖는 것이 바람직하다. 보다바람직하게는 비치환되거나 또는 최소한 하나의 메틸 또는 페닐 치환체를 갖는다. 가장 바람직한 헤테로사이클기는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 4-티아졸릴, 2-메틸-5-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 2-메틸-5-티아졸릴, 2-페닐-5-티아졸릴 및 5-이속사졸릴기이다.
B는 C1∼C2알킬렌기, 즉 메틸렌 또는 에틸렌기를 나타내며, 메틸렌기가 바람직하다.
본 발명의 화합물 중 바람직한 군은 다음과 같다 :
(A) 식중A가 일반식(i) 또는 (ii)의 기를 나타내고:
Figure kpo00004
[식중, R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내고 ; Z는 C4∼C8알킬렌기를 나타내고; W는 C2∼C4알킬렌기 또는 일반식 -(CH2)k-S-(CH2)ι-(k는 0 또는 1 또는 2의 정수를 나타내고, ι은 1∼3의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; m 및 n은 같거나 다르며 각각 1 또는 2의 정수를 나타낸다.]
R2가 페닐기, 나프틸기 또는 5고리원자를 갖고 이 중 1∼3개가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 헤테로사이클기를 나타내고, 이들 아릴 및 헤테로사이클기는 비치환되거나 또는상기 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 가지며 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
(B) 식중 A가 하기 일반식(i) 또는 (ii)의 기를 나타내고 ;
Figure kpo00005
[식중, R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내고 ; Z는 C7또는 C8알킬렌기를 나타내고 ; W는 C3또는 C4알킬렌기 또는 일반식 -(CH2)k-S-(CH2)ι-(k는 0 또는1 의 정수를 나타내고, ι은 1∼3의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; m은 1 또는 2의 정수를 나타내고 ; n은 2의 정수를 나타낸다]
R2가 페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기 또는 l,3,4-티아디아졸릴기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
(C) 식중, A가 일반식 H2N-Z-(Z는 C7또는 C8알킬렌기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R2가 페닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
(D) 식중, A가 일반식 H2N-Z-(Z는 C7또는 C8알킬렌기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R2가 2-티에닐, 3-티에닐 또는 2-푸릴기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
(E) 식중, A가 하기 일반식(iia)를 나타내고 ;
Figure kpo00006
[식중, W는 테트라메틸렌기 또는 일반식 -(CH2)k-S-(CH2)ι-(식중 k는 0 또는 1의 정수를 나타내고 ι은 1∼3의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; m은 2의 정수를 나타내고 ; n은 2의 정수를 나타낸다.]
R2가 페닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
(F) 식중, A가 하기 일반식(iia)의 기를 나타내고 ;
Figure kpo00007
[식중, W는 테트라메틸렌기 또는 일반식 -(CH2)k-S-(CH2)ι-(식중, k는 0 또는 1의 정수를 나타내고 ι은 1∼3의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; m은 2의 정수를 나타내고 ; n은 2의 정수를 나타낸다.] R2가 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자를나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
일반식(I)의 화합물은 다음 위치 중 최소한 한 곳에 비대칭 탄소원자를 함유한다 :일반식 -COOR1의기가 결합된 탄소원자 ; 기 R2가 결합된 탄소원자 ; 및 일반식 A-CH(COOH)-NH-의 기가 결합된 퍼히드로티아제핀 또는 퍼히드로아제핀 고리 내의 탄소원자, 이 화합물은 또한 치환체의 특징에 따라 경우에 따라 다른 위치에도 비대칭 탄소원자를 갖는다. 따라서, 이들은 광학적으로 순수한 디아스테레오머 또는 디아스테레오머의 혼합물(예, 라세미 혼합물)로 존재할 수 있다. 본 명세서에서는 각종 광학 이성체가 모두하나의 식으로 표현되었지만, 본 발명은 개개의 분리된 이성체와 그의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 염기성 질소 원자를 함유하기 때문에 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 특성은, 염을 치료 목적으로 사용하는 경우에 반드시 약학적으로 혀용되는 것이어야 하는 것(이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 알 수 있는 바와같이, 염이 유리 염기와 비교했을 때 증가된 독성(또는 허용될 수 없는 정도로 증가된 독성)을 갖거나 또감소된 활성 (또는 허용될 수 없을 정도로 감소된 활성)을 가져서는 안된다는 것을 의미한다)을 제외하고 특별히 결정적이지 않다. 이러한 염을 형성시키기 위하여 각종 산을 다양하게 이용할 수 있으며, 이러한 산의 대표적인 예에는 할로겐화 수소산(예, 염화수소산, 브롬화수소산 및요오드화 수소산), 인산, 메타인산, 질산 또는 황산 등의 무기산 ; 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산 등의 유기 카르복실산 ; 및 메탄술폰산, 벤젠 술폰산 또는 p-톨루엔 술폰산 등의 유기 술폰산이 포함된다. 이러한 산 부가염은 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 2개의 유리 카르복시기를 포함하며, 이들은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 염기에 의한 염의 예에는 ; 금속, 특히 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(예, 리튬. 소듐, 포태슘, 칼슘 및 마그네슘)에 의한 염 ; 암모늄염 ; 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 시코닌, 구아니딘 또는 구아닌 등의 유기 아민에 의한 염 ; 및 리신 또는 아르기닌 등의 염기성 아미노산에 의한 염이 포함된다.
본 발명의 특수한 화합물의 예를 하기 일반식(I-1)∼(I-5)에 나타내었으며, 이들의 치환체는 대응하는 표1∼5에 정의한 바와같다[즉, 표1은 일반식(I-1)에 관계되고, 표2는 일반식(I-2)에 관련되어 있다].
이후에는, 적절하다고 생각되면 본 발명의 화합물을 이들 표에서 붙인 번호로 나타내게 된다. 표에서, 다음의 약어가 사용되었다 :
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[표 1]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[표 2]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[표 3]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[표 4]
Figure kpo00019
[표 5]
Figure kpo00020
Figure kpo00021
위해서 열거한 화합물중에서, 뛰어난 ACE억제작용의 측면에서 볼때 다음 화합물이 바람직하다 : 화합물번호 1-3, 1-5, 1-7, 1-11, 1-13, 1-16, 1-18, 1-22, 1-24, 1-30, 1-63, 1-71, 2-1, 2-3, 2-5, 2-7, 2-9, 2-19, 2-21, 3-1, 3-5, 3-7, 3-8, 3-17, 3-19, 3-20, 3-33, 3-35, 3-36, 3-42, 3-43, 4-1, 4-2, 4-3, 및 4-4. 다음의 화합물은, 효과적이 ACE억제제이긴 하지만 다른 보다 유용한 ACE억제제의 제조에 이용되는 중간체로서 보다 유용하며, 그 중간체로의 용도라는 측면에서볼때 바람직하다 : 화합물 번호 1-8, 1-12, 1-43, 1-56, 1-64, 1-65, 1-66, 2-8, 2-10, 2-20, 2-25, 3-2, 5-1, 5-2, 및 5-3.
매우 뛰어난 ACE 억제활성의 측면에서볼때, 다음의 화합물이 가장 바람직하다 :
1-11. α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)피히드로- l,4 - 티아제핀-4-일]아세트산.
1-13. α-[6-9-아미노-1-카르복시노닐아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)피히드로- l,4 - 티아제핀-4-일]아세트산.
1-18. α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산.
1-24. α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-(2-푸릴)피히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산.
1-71. α-[6-[8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-페닐-1-피히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산.
2-7. α-[3-[8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-2-옥소-6-(2-티에닐)피히드로 아제핀-1-일]아세트산.
2-9. α-[3-[9-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-2-옥소-6-(2-티에닐)피히드로 아제핀-1-일]아세트산.
2-19. α-[3-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-2-옥소-6-페닐-피히드로아제 핀-1-일]아세트산.
2-21. α-[3-(9-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-2-옥소-6-페닐-피히드로아제핀-1-일]아세트산.
3-l, α{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딘)펜틸아미노]-5-옥소-2-(2-티에닐)피히 드로 -1,4-티아제핀-4-일}아세트산.
3-5. α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딘)펜틸아미노]-5-옥소-2-페닐피히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산.
3-7. α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딘)펜틸아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)피히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산.
3-8. α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딘)펜틸아미노]-5-옥소-2-(2-푸릴)피히 드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산.
3-17. α-{3-[1-카르복시-5-(4-피페리딘)펜틸아미노]-2-옥소-2-(2-티에닐)피히드로아제핀-1-일}아세트산.
3-19. α-{3-[1-카르복시-5-(4-피페리딘)펜틸아미노]-2-옥소-6-(3-티에닐)페닐피히드로아제핀-1-일}아세트산.
3-20. α-{3-[1-카르복시-5-(4-피페리딘)펜틸아미노]-2-옥소-6-페닐피히드로아제핀-1-일}아세트산.
특히, 상술한 가장 바람직한 화합물중 특정 화합물의 하기 이성체가 바람직하다 :
1-11. α{6-R)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐) 피히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산.
2-19. α-{3(S)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산.
3-1. α{6(R)-1(S)-카르복시-5-(4-페페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)피히드로-1,4-티아제핀- 4 - 일}아세트산.
3-20. α{3(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소(6R)-페닐퍼히드로 아제핀-1-일}아세트산.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(III)의 화합물을 이용하여 하기 일반식(II)의 화합물을 축합시키거나 또는 하기 일반식(IV)의 화합물을 일반식(II)의 화합물을 환원축합시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
(상기식중, R1, R2, R1, A, B 및 Y는 상기 정의와 동일하고, X'는 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타낸다.)
일반식(III)의 화합물에서, X'가 할로겐원자를 나타내는 경우에 이것은 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드원자이고 ; X'가 술포닐옥시기를 나타내는 경우에 이것은 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 C1∼C2알칸술포닐옥시기(예, 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기), 또는 치환되거나 비치환된 방향족술로닐옥시기(예, 벤젠술포닐옥시, P-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시, o-니트로벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, 2,4-디니트로벤젠술포닐옥시, 2-메틸-5-니트로벤젠술포닐옥시, 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐옥시, p-브로모벤젠술포닐옥시, 또는 2,5-디클로로벤젠술포닐옥시기)이며; 치환된 기의 경우에, 치환체는 상기 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물의 축합반응은 바람직하게는 용매와 염기의 존재하에 실시한다. 용매의 특성은 결정적이지 않지만, 단 반응에 역효과를 주어서는 안된다 ; 적절한 용매는 지방족 및 방향족 탄화수소(예, 헥산 또는 벤젠) : 할로겐화지방족 또는 방향족, 바람직하게는 지방족의 탄화수소(예, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄) : 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) : 에스테르(예, 에틸아세테이트) : 케톤(예, 아세톤) : 아미드(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭트리아미드) : 술폭시드(예, 디메틸술폭시드) : 니트릴(예, 아세토니트릴)이 포함된다. 비슷하게, 이용되는 염기의 특성에도 제한은 없지만, 단 반응에 역효과를 주어서는 안된다. 적절한 염기에는 예를들어 알칼리금속 및 알칼리토금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘) : 알칼리금속중탄산염(예, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨) : 알칼리금속수소화물(예, 수소화나트륨 또는수소화리튬) :금속, 특히 알칼리금속의 불화물(예.불화칼륨 또는 불화세슘) : 및 유기염기(예, 트리에틸아민 피리딘, 피콜린 또는 테트라에틸암모늄 수산화물)가 포함된다. 필요에 따라서는, 반응을물 및 물과 혼화되는 용매(예, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름)를 이용하여 2상 반응계에서 실시할 수 있다 ; 이 경우에는 상-전이 촉매(예, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모눔요오다이드)를 반드시 사용하여야 하며, 염기로는 알칼리금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 같은 상당히 강한 염기를 사용할 수 있다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 실시할 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응온도의 선택이 결정적이지 않다 ; 0∼120℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 일반적으로 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인에 의해 다양하게 결정되지만, 우선적으로 용매, 염기 및 시약의 특성 및 반응 온도에 의해 결정되며, 1시간∼3일이면 일반적으로 충분하다.
반응 완결후에, 목적 화합물은 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 수득할 수 있다. 예를들면, 적절한 회수방법에서는, 에틸아세테이트 같은 유기용매를 반응혼합물에 가하고 ; 유기층을 분리하여 물로 세척하고 ; 유기층을 건조시키고 ; 용매를 증류제거하여 목적 생성물을 얻는다. 필요에 따라서는, 각종 공지의 기술, 예를들어 재결정 및/또는 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 생성물을 더 정제할 수 있다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 반응은 환원성 축합 조건하에서 수행된다. 환원 조건은 각종 방법, 예를들어 임의로 담체에 지지시킨 백금, 팔라듐, 레이니닉켈 또는 로듐 등의 금속을 이용한 수소 존재하의 촉매적 환원 ; 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 수소화시안붕소리튬, 수소화시안붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨 같은 금속수소화물을 이용한 환원 ; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올과 함께 있는 소듐 또는 마그네슘 등의 활성금속을 이용한 환원 ; 또는 철 또는 아연 등의 금속 및 염화수소산 또는 아세트산 등의 산을 이용한 환원에 의해 제공될 수 있다. 반응은 바람직하게는 반응에 참여를 하더라도 역효과를 주지 않는 것 이외에는 그 특성이 결정적이지 않은 용매의 존재하에 수행한다. 적절한 용매에는 물 및 각종 유기용매, 예를들면 메탄올 또는 에탄을 같은 알코올; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 디옥산 같은 에테르 ; 할로겐화탄화수소, 특히 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름 등의 할로겐화지방족탄화수소 ; 에틸아세테이트 같은 에스테르 ; 벤젠 또는 톨루엔 같은 방향족탄화수소 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 같은 아미드 ; 및 아세트산 같은 유기카르복실산이 포함된다. 상기에서 유용한 용매로 나타낸 화합물중 어떤것은 상술한 환원계의 일부로서도 제공될 수 있을때 주의해야 하는데, 이런 경우에는 필요에 따라서 동일한 화합물이 동시에 시약과 용매로 제공될 수 있다.
반응의 정확한 온도 선택은 각종 요인, 특히 이용되는 반응계의 특성에 따라 이루어지지만, 반응은 광범위한 온도, 예를들어 -20∼100℃에서 수행된다. 반응은 경우에 따라서는 가압 또는 감압하에 실시하는 것이 바람직하기도 하지만, 대기압하에서 실시할 수 있다.
식중 R4및/또는 R5가 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는, 일반식(II)의 화합물중의 대응기가 보호되고, 항상 그런것은 아니지만 A가 일반식 -NR4R5의 기를 나타내는 경우에는 R4및 R5모두 보호된 것이 바람직하다. 이경우에, 보호기는 상술한 기중의 하나일 수 있으며, 보호기의 특성에 따라 이분야에 잘 알려진 공지의 기술, 예를들면 산 또는 알칼리에 의한 처리 또는 환원 등의 기술로 제거할 수 있다.
일반식(I)의 화합물중에서 R1및 R3가 모두 수소원자를 나타내는 디카르복실산 및 그의 염이 약학적으로 가장 중요한 화합물이다.
식중 R1및 R3이 모두 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 디카르복실산은 산 또는 염기를 이용하여 일반식(I)의 디에스테르 또는 모노에스테르(식중, R1및 R3이 모두 에스테르잔기를 나타내거나, R1이 에스테르잔기를 나타내고 R3이 수소원자를 나타냄)를 가수분해하여 제조할 수 있다 : 이것은 또한 디에스테르 또는 모노에스테르의 에스테르기(들)을 환원적으로 제거하거나, 또는 (화합물이 알릴에스테르기를 포함한 경우에는) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)값은 적절한 촉매를 이용하여 일릴기를 촉매적으로 제거함으로써 제조할 수도 있다. 이용되는 반응 조건은 이러한 종류의 반응에서 편리하게 이용되는 조건과 동일하여 이 분야의 통상의 지식을 가진자에 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물에는 몇몇 비대칭 탄소원자가 있을 수 있다. 따라서, 상술한대로 각종 디아스테레오머가 가능하다. 필요에 따라서는 크로마토그래피 또는 분획 재결정에 의해 이들 디아스테레오머를 분리할 수 있다.
한편, 개개의 이성체는 적절한 분할 또는 분리기술에 의해 수득한 일반식(II)의 출발물질의 개개의 이성체로부터 출발하여 제조할 수 있다. 최소한 하나의 출발물질이라도 이성체의 혼합물이면, 본 발명의 화합물은 통상적으로 이성체의 혼합물로서 얻어지는 것 같다. 필요에 따라서는, 이 광학 이성체의 혼합물을 공지의 분할방법에 따라, 예를들면 신콘닌, 신코니딘, 퀴닌 또는 퀴니딘 등의 광학적으로 활성인 염기를 이용하여, 또는 ι-캄포르술폰산 또는 d-캄포르술폰산 등의 광학적으로 활성인 유기산을 이용하여 염을 형성시켜 분리할 수 있다. 광학 이성체는 각종 크로마토그래피, 분획 결정법 등을 포함한 다른 공지의 기술에 의해서도 분할할 수 있다.
출발물질로 이용되는 일반식(Il)의 화합물은 각종 공지의 경로, 예를들면 미합중국 특허 출원제721,303호 및 미합중국 특허 출원제917,041호에 기술된 경로에 따라 수득할 수 있다.
상술한 대로, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키며 브라디키닌을 불활성화시키는 효소인 ACE의 작용을 억제하는 능력을 갖는다. 본 발명의 화합물의 생리학적 활성은, 예를들어 큐시만 등[D.W.Cushman et al., BioChemiCal PhamaCology, 20, 1637(1971)]의 방법에 따라 색체내에서 ACE을 작용을 50% 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도(IC50)를 결정함으로써 평가할 수 있다. 특히,각종 농도의 시험 화합물이 첨가된, 토끼의 허파에서 추출한 ACE 및 기질인 히푸릴히스티딜루이신의 용액에 염화나트륨을 함유하는 붕산 완충액을 가하고, pH를 8.3으로 조절한다. 37℃에서 30분간 효소반응이 진행되도록 한 후에, 1N-수성 염산을 가하여 반응이 종료되도록 한다. 이 반응에 의해 형성된 히푸르산을 에틸아세테이트로 추출하고, 용매를 추출액으로부터 증류제거한다. 잔류 히푸르산을 물에 용해시킨다.
생성된 수용액내의 히푸르산의 양을 228nm에서의 자외선 흡수율에 의해 결정한다. 얻어진 값을 도표로 그려 형성된 히푸르산의 양과 시험 화합물의 농도 사이의 관계를 시사하는 곡선을 만든다. 이 곡선에서, 형성된 히푸르산의 양을 시험 화합물이 존재하지 않을때 형성된 양의 1/2로 감소시키는 시험 화합물의 농도를 읽음으로써 IC50값을 수득한다. 이 방법에 따라 본 발명의 각종 화합물로부터 얻은 IC50값을 다음 표 6에 나타내었다. 시험한 화합물은 다음과 같다 :
A : α-{6(R)-[5-아미노-1(S)-카르복시펜틸아미노」-5-옥소-2(S)-(2-티에닐) 퍼히드로-1,4 - 티아제핀-4-일}-아세트산 디히드로클로라이드(실시예 3의 생성물) ;
B : α-{6(R)-[7-아미노-1(S)-카르복시헵틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐) 퍼히드로- 1,4 - 티아제핀-4-일}아세트산(실시예 6의 생성물) ;
C : rel-α-{6(R)-[7-아미노-1(S)-카르복시헵틸아미노]-5-옥소-2(R)-페닐피히드로- 1,4 - 티아제핀-4-일}아세트산(실시예 9의 생성물) ;
D : α-{6(R)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐) 퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 14의 생성물) ;
E : rel-α-{3(S)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산(실시예 14의 생성물) ;
F : α-{6(R)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)피히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 20의 생성물) ;
G : rel-α-{3(S)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산(실시예 23의 생성물).
[표6]
Figure kpo00024
상기 표에 나타낸 결과로부터, 본 발명의 화합물이 매우 낮은 농도에서 ACE작용을 억제하기 때문에 고혈압 환자의 진단약, 예방약 및 치료제로 유용하며 이들 화합물의 염도 비슷한 작용을 갖는다는 것을 확실히 알 수 있다.
실질적으로 치료용도로 사용하는데에는, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 적절한 약학적으로 허용되는 담체, 운반체 또는 희석제와 배합하여 투여한다. 화합물은 경구 또는 비경구적으로(예, 정맥내 또는 근육내주사에 의한 비경구투여) 투여할 수 있으며, 조성물의 형태는 물론 원하는 투여경로에 따라 결정된다. 경구투여의 경우에는, 본 발명의 화합물을 예를들어 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 화합물을 본 발명의 화합물이 피로겐이 없는 주사용 매질에 용해 또는 현탁된 적절한 주사용 조성물의 형태로 투여한다. 복량은 환자의 나이, 상태 및 체중뿐만 아니라 질병의 특성 및 경중에 따라 다양하다.
예를들면, 성인 환자의 치료목적을 위해서는, 경구투여의 경우에는 각 투여복량이 바람직하게는 0.5∼1000mg, 보다 바람직하게는 1∼100mg이고, 정맥내 주사의 경우에는 각 투여시의 바람직한 복량이 0.1∼100mg이고, 보다 바람직하게는 0.1∼10mg이다. 이러한 복량을 1일당 1회이상, 바람직하게는 1∼3회 투여한다.
본 발명은 본 발명의 각종 화합물의 제법을 설명하고 있는 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명된다. 광회전 값은 모두 소듐 D-선으로 측정하였다. 즉 모든 값은[α]D이다.
[실시예 1]
t-부딜 α-[6(R)-(1-t-부톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸아미노)-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
20ml의 디에틸포름아미드에 용해시킨 1.35g의 t-부틸 α-[6(R)-아미노-5-옥소2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 및 2.23g의 t-부틸 2-브로모-6-프탈이미도헥사노에이트의 용액에 3g의 탄산나트륨을 가하고, 혼합물을 60℃에서 24시간 교반한다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물과 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고, 염화나트륨수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으르 건조시키고 농축시키고 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 시클로헥산-에틸아세테이트(5 : 1부피비)]한다.
맨처음 용출된 분획으로부터 발포성 고체인 t-부틸 α-{6(R)-[1(R)-t-부톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트 70mg를 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3) δppm : 1.48(18H, s), 1.0~2.0(6H, m), 2.4~4.8(12H, m), 6.85~7.3(3H, m), 7.55~8.0(4H, m).
그 다음에 용출된 분획으로부터 발포성 고제인 t-부틸 α-{6(R)一[1(S)-t-부톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트를 829mg 수득한다.
[α]23+30.1(C=1.0, 디메틸포름아미드).
NMR스펙트럼(CDCl3) δppm : 1.48(18H, s), 1.2~1.9(6H, m), 2.5~4.8(12H, m), 6.9~7.3(3H, m), 7.6~8.0(4H, m).
[실시예 2]
t-부틸 α-{6(R)-[5-아이노-1(S) -t-부톡시카르보닐-펜틸아미노]-5-옥소-2(S) -(2-티에닐)퍼히드로-l,4-티아제핀-4-일}아세테이트
3ml의 메틸렌클로라이드와 3ml의 에탄올의 혼합물에 용해시킨 815mg의 t-부틸 α-{6(R)一[1(S)-t-부톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에틸)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(실시예 1에서 제조)의 용액에 0.06ml의 히드라진 모노히드레이트를 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다.
이 기간이 지나면, 반응 혼합물내에 나타난 침전을 여거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트와 혼합하고, 침전된 물질을 여거한다. 에틸아세테이트 여액을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 농축함으로써 용매를 제거한다. 잔류물을 용리액으로서 10 : 1 및 4 : 1부피비의 에틸아세테이트-메탄올 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그래피함으로써 시럽인 302mg의 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3) δppm : 1.48(18H, s), 1.2∼1.9(6H, m), 2.5-4.8(14H, m) , 6.9∼7.35(3H, m).
[실시예 3]
α-{6(R)-[5-아미노-1(S)-카르복시펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로 -l,4 -티아제핀-4-일}아세트산 디히드로클로라이드.
302mg의 t-부틸 α-{6(R)-[5-아미노-1(S)-t-부톡시카르보닐펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(실시예 2에서 제조)를 디옥산에 용해시킨 4N 염화수소용액 3ml와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이 기간이 지나면, 강압하에 디옥산을 증류제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하여 278mg의 표제 화합물을 분말로 수득한다.
[α]23+73.3°(C=1.0, IN 수성염산)
NMR스팩트럼(CDCl3) δppm : 1.3∼2.2(6H,m), 2.4∼5.2(11H,m), 6.95∼7.6(3H, m).
[실시예 4]
t-부틸 α-[6(R)-(7-t-부톡시카르보닐아미노-1-에톡시-카르보닐헵틸아미노)-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4 -티아제핀-4-일]아세테이트
1.5g의 t-부틸 α-[6(R-아미노-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 및 4.0g의 에틸 2-브로모-8-t-부톡시카르보닐아미노옥타노에이트를 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 2.79g의 탄산나트륨을 혼합물에 가한다. 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트 및 물을 가한다. 에틸에세테이트 층을 분리하고, 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 그후에 감압하에 증발시켜 농축함으로써 용매를 제거한다. 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산-에틸아세테이트 혼합물(4:1부피비)을 이용하는 컬럼 크로마토그래피한다.
처음 용출된 분획으로부터 442mg의 t-부틸 α-{6(R) -[7-t-부톡시카르보닐아미노-1(R) -에톡시카르보닐헵틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제 핀-4-일}아세테이트가 얻어진다.
[α]23+ 46.3°(C = 1.0, 디메틸포름아미드)
NMR스펙트럼(CDCl3) δppm : 1.25(3H, t), 1.45(9H, s), 1.48(9H, s), 1.1∼1.8(10H, m), 2.4∼4.8(15, m), 6.9∼7.35(3H, m)
다음에 525mg의 α-{6(R)-[7-t-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트를 용출시켜 시럽으로 분리한다.
[α]23+25.9(c=1.0, 디메틸포름아미드)
NMR스펙트럼(CDCl3) δppm : 1.26(3H,t,J7Hz), 1.43(9H,s), 1.46(9H,s), 1.1∼1.8(10H,m), 2.4∼4.75(15H, m), 6.9∼7.35(3H, m).
[실시예 5]
α-{6(R)-[7-아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산 디히드로클로라이드.
510mg의 t-부틸 α-{6(R)-[7-t-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸아미노]-5-옥소-2-(S)-(2-티에닐) 퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트 (실시예 4에서 제조)를 디옥산에 용해시킨 염화수소의 4N용액 5ml에 용해시키고, 혼합물을 18시간동안 방치한다. 이 기간 이 지난후에, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄하고 여과하여 520mg의 분말을 수득한다. 20% 및 40% v/v 수성 아세톤(즉, 20% 또는 40%아세톤의 혼합물로서 80 또는 60%물에 해당한다)을 용리액으로 사용하는 디아이온(Diaion, 상표) HP-20컬럼 크로마토그래피에 의하여 상기 조 분말을 정제한다, 용출 분획을 감압하에 증발시켜 농축시킴으로써 발포성 고체를 수득하고, 이를 디옥산에 용해시킨 염화수소의 4N용액 1ml에 용해시킨다. 감압하에 디옥산을 증발시키고, 디에틸에테르로 분쇄하고 여과함으로써 12mg의 표제 화합물을 수득한다.
[α]23+63.7°(C=1.0, lN 수성염산)
NMR스펙트럼(6중수소화된 디메틸 술포시드)δppm : 1.1~2.1(10H,m) ; 1.26(3H, t, J=7Hz) ; 2.4∼5.2(13H, m) ; 6.95∼7.6(3H, m).
[실시예 6]
α-{6(R)-「7-아미노-1(S)-카르복시헵틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
142mg의 α-{(R)-[7-아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일} 아세트산 디히드로클로라이드(실시예 5에서 제조)를 1N 수산화나트륨 수용액 1.2ml에 용해시키고, 혼합물을 24시간동안 방치한다. 이 기간이 지나면, 1N 수성염산을 가하여 혼합물을 pH를 4.8로 조절하고, 생성된 침전을 여과하여 수집함으로써 112mg의 표제 화합물을 수득한다.
[α]23+93.9°(C=1,1N수성염산).
NMR스펙트럼(CF3CO2D)δppm : 1.3∼2.4(10H, m) ; 3.0∼5.2(11H, m) ; 7.0∼7.15(3H, m).
[실시예 7]
t-부틸 re1-α-[6(R)-(7-t-부톡시카르보닐아미노-1-에톡시-카르보닐헵틸아미노)-5-옥소-2(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
실시예 4에 설명된 것과 동일한 방법에 따라, 0.76g의 탄산나트륨의 존재하에 400mg의 t-부틸 rel-α-[6(R)-아미노-5-옥소-2(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트와 1.08g의 에틸 2-브로모-8-t-부톡시카르보닐아미노옥타노에이트 사이의 축합반응을 실시하여 두 디아스테레오머를 수득한다. 이 이성체들을 메틸렌클로라이드-에틸아세테이트 혼합물(10:1부피비)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔컬럼 크로마토그래피에 의해 분리한다.
처음 용출된 분획으로부터 시럽헝태의 1(R)-에톡시카르보닐 이성체 142mg을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.25(3H, t, J=7Hz) ; 1.42(9H,s) ; 1.45(9H, s) ; 1.1∼1.18(10H, m) ; 2.36~4.7(15H, m) ; 7.26(5H, s).
다음에 용출된 분획으로부터 시럽인 1(S)-에톡시카르보닐 이성체 144mg를 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.28(3H, t, J=7Hz) ; 142(9H, s) ; 1.45(9H, s) ; 1.1∼1.18(10H, m), 7.28(5H, s).
[실시예 8]
rel-α-{6(R)-7-아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸아미노]-5-옥소-2(R)-페닐피히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
실시예 7의 크로마토그래피에서 용출된 두번째 분획으로부터 수득한 144mg의 t-부틸 rel-α-[6(R)-(7-t-부톡시카르보닐헵틸아미노)-1(S)-에톡시카르보닐헵틸아미노-5-옥소-2(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 이성체 모두를 1.5ml의 아니졸 및 2ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 감압하에 혼합물을 증발-농축시켜 유성 잔류물을-수득하고, 이를 디이소프로필에테르로 분쇄하고 여과하여 143mg의 조 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물 전체를 81mg의 중탄산나트륨을 함유하는 물에 용해시키고, 0.1N수성염산을 가하여 pH를 5.5로 조절하고, 디아이온 HP-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 20% 및 50% 69mg수성 메탄올 이용하여 연속용출시킴으로써 표제 화합물을 함유하는 분획을 수득하고, 이를 감압하에 증발-농축시켜 분말인 표제 화합물 69mg를 수득한다.
NMR스펙트럼(6중 수소화된 디메틸 술폭시드)δppm : 1.20(3H, t, J=7Hz) ; 1.1∼1.7(10H, m) ; 2.4∼4.5(13H, m)l 7.36(5H, s).
[실시예 9]
rel-α-{6(R)-[7-아미노-1(S)-카르복시헵틸아미노]-5-옥소-2-(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
59.0mg의 rel-α-{6(R)-[7-아미노-1(S)-에톡시카르복시헵틸아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산 (실시예 8에서 제조)을 0.5N수산화나트륨 수용액 1.0ml에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이 기간이 지나면, 1N 수성염산을 가하여 반응 혼합물의 pH를 4.5로 조절하고, 감압하에 증발-농축시킴으로써 45mg의 표제 화합물을 침전시킨다.
NMR스펙트럼(D2O-DCl)δppm : 1.7∼2.7(10H, m) ; 3.3∼5.7(11H,m) ; 7. 93(5H, s).
[실시예 10]
t-부틸 rel-α-{6(R)-(1-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸아미노)-5-옥소-2(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트
실시예 4에 설명된 것과 동일한 방법에 따라, 318mg의 탄산나트륨의 존재하에 336mg의 t-부틸 rel-α-[6(R)-아미노-5-옥소-2(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트에트 및 552mg의 에틸2-브로모-6-프탈이미도헥사노에이트 사이의 축합반응을 수행함으로써 두 디아스테레오머를 수득한다. 시클로헥산-에틸아세테이트 혼합물(5:1부피비)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 상기 이성체를 분리한다.
처음 용출된 분획으로부터 206mg의 1(R)-에톡시카르보닐 이성체를 시럽으로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl2)δppm : 1.25(3H, t, J=7HZ) ; 1.47(9H, S) ; 1.1∼1.9(6H, m) ; 2.35∼4.55(14H,m) ; 7.28(5H,s) ; 7.5∼8.0(4H,m).
다음에 용출된 분획으로부터 시럽인 1(S)-에톡시카르보닐 이성체 230mg를 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.36(3H, t, J=7Hz) ; 1.47(9H, s) ; 2.4∼4.5(14H, m) ; 7.28(5H, s) ; 7.5∼8.0(4H, m).
[실시예 11]
rel-α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸아미노]-5-옥소-2(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
206mg의 t-부틸 rel-α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸아미노]-5-옥소-2(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(실시예 10에서 제조)를 2ml의 아니졸 및 2ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고, 감압하에 증발-농축시킨다. 생성된 껌과 같은 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염을 수득한다. 염을 0.6g의 중탄산나트륨을 함유하는 4ml의 물과 4mL의 디이소프로필에테르의 혼합물에 현탁시키고, 교반하여 1N-수성염산염을 가하여 pH를 3으로 조절함으로써 105mg의 표제 화합물을 침전시킨다.
NMR스펙트럼(CDCl)δppm : 1.26(3H, t, J=7Hz) ; 1.0~2.2(6H, m) ; 2.6∼4.7(13H, m) ; 7.21(5H, s) ; 7.5∼7.9(4H, m).
[실시예 12]
t-부틸 α-[6(R)-(8-t-부톡시카르보닐아미노-1-에톡시카르보닐옥틸아미노)-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
실시예 4에 설명한 것과 비슷한 방법으로 1.39의 t-부틸 α-[6(R)-아미노-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트를 제법 4)에서 제조한 1.73g의 에틸 2-브르모-9-t-부톡시카르보닐아미노노나노에이트로 처리한다. 생성물을 벤젠-에틸아세테이트 혼합물(5:1 부피비)응 용리액으로 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다.
첫째 분획으로부터 237mg의 t-부틸 α-{6(R) -[8-t-부톡시카르보닐아미노-1(R)-에톡시카르보닐옥틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐) 퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트를 시럽으로 수득한다.
[α]25+ 43.3°(C=1, 디메틸포름아미드)
IR흡수 스펙트럼(액체 필름) νmaxCm-1: 3360, 1730, 1710, 1660.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.26(3H, t, J=7Hz) ; 1.45(9H, s) ; 1.48(9H, s) ; 1.1~1.8(12H, m) ; 2.4~4.8(11H, m) ; 4.08(2H,AB-사중선,△δ=0.58ppm, J=17Hz) ; 4.16(2H,사중선, J=7Hz) ; 6.9∼7.35(3H, m).
다음에 용출된 분획으로부터, 283mg의 t-부틸 α-{6(R)-[8-t-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트를 시럽으로 수득한다.
[α]25+28.6°(C=1.0, 디메틸포름아미드).
IR흡수 스펙트럼(액체 필름) νmaxCm-1: 3360, 1730, 1705, 1655.
NMR스펙트럼(CDCl)δppm : 1.28(3H, t) ; 1.44(9H, s) ; 1.47(9H, s) ; 1.1~1.8(12H, m) ; 2.4~4.75(11H, m) ; 4.08(2H, AB-사중선,△δ=0.50ppm, J=17Hz) ; 4.18(2H,사중선, J=7Hz) ; 6.9∼7.35(3H, m).
[실시예 13]
α-{6(R)-[8-아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-l,4-티아제핀-4-일}아세트산 디히드로클로라이드
1.09g의 t-부틸 α-[6(R)-(8-t-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸아미노)-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(실시예 12에서 제조)를 실시예 5의 방법과 비슷한 방법으로 처리하여 0.78g의 표제화합물을 분말로 수득한다.
[α]26+61.1°(C=1.1N 수성 염산)
NMR스펙트럼(6중수소화된 디메틸술폭시드)δppm : 1.1~2.1(15H, m) ;2.5~5.1(13H, m) ; 6.95~7.55(3H, m).
[실시예 14]
α-{6(R)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼하드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
실시예 6에 기술된 것과 비슷한 방법으로, 0.30g의 α-{6(R)-[8-아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산 디히드로클로라이드(실시예13에서 제조)를 처리하여 0.13g의 표제 화합물을 분말로 수득한다. 융점 : 240℃ 이상(착색).
[α25]=96.1°(C=1.0, 1N수성 염산)
NMR스펙트럼(CF3CO2D)δppm : 1.3∼2.4(12H, m) ; 3.1∼5.3(11H, m) ; 6.95∼7.4(3H, m).
[실시예 15]
t-부틸 rel-α-{3(S)-(8-t-부톡시카르보닐아미노-1-에톡시카르보닐옥틸아미노)-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트
실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.2g의 t-부틸 rel-α-[3(S)-아미노-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트를 2.15g의 에틸 2-브로모-9-t-부톡시카르보닐아미노노나노에이트(제법 4에서 제조)로 처리하여 반응 생성물을 수득하고, 이를 시클로헥산-에틸아세테이트 혼합물(1 : 1 부피비)를 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다.
IR 흡수 스펙트럼(액체필름)νmaxCm-1: 3350, 1735, 1730, 1710, 1655
NMR스펙트럼(CDCl3)ppm : 1.27(3H, t, J=7Hz) ; 1.47(18H, s) ; 1.0∼2.3(16H, m) ; 2.4~4.7(9H, m) ; 4.08(2H, AB-사중선,△δ=0.33ppm,J=17Hz) ; 4.18(2H, 사중선, J=7Hz) ; 7.0∼7.4(5H,m).
다음에, 시럽인 0.68g의 t-부틸 rel-α-{3(S)-[8-t-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트를 용출시킨다.
IR 흡수 스펙트럼(액체필름) νmaxCm-1: 3350, 1735, 1710, 1655
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.27(3H, t) ; 1.46(18H, s) ; 1.1∼2.2(16H, m) ; 2,8~4.7(9H, m) ; 4.07(2H,AB-사중선,△δ=0.33ppm, J=17Hz) ; 4.19(2H, 사중선, J=7Hz) ; 7.05∼7.4(5H,m).
[실시예 16]
rel-α-{3(S)-[8-아미노-1(S)-에톡시카르복시옥틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산디히드로클로라이드
0.68g의 t-부틸 rel-α-{3(S)-[8-t-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐히드로아제핀-1-일}아세테이트(실시예 15에서 제조)를 실시예 5에 설명한 것과 비슷한 방법으로 처리하여 분말인 표제 화합물 0.45g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (Nujo1) νmaxCm-1: 2000 ∼ 3780, 1750, 1730(sh), 1660.
NMR스펙트럼(6중수소화된 디메틸술폭시드)δppm : 1.27(3H, t, j=7Hz) ; 1.1∼2.2(16H, m) ; 2,6~4.7(11H, m) ; 7.35(5H,br s).
[실시예 17]
rel-α-{3(S)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산
실시예 6에 설명한 것과 비슷한 방법으로,0.30g의 rel-α-{3(S) -[8-아미노-1(S) -에톡시카르보닐옥틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산 디히드로클로라이드(실시예 16에서 제조)를 처리하여 표제 화합물을 함유하는 수용액을 수득한다. 용액을 유공성 수지 HP-20(미쓰비시가세이 가부시끼가이샤)을 이용한 컬럼 크로마토그래피(처음에는 물로, 그후에는 20% v/v 아세튼을 함유하는 물로 용출시킨다)한다. 감압하에 증발시켜 수성 아세톤 분획을 농축함으로써 결정된 표제 화합물 0.16g을 수득한다. 융점 : 205℃ 이상(착색 및 연화)
IR 흡수 스팩트럼(NujoI) νmaxCm-1: 3330, 1670, 1590∼1615.
NMR 스펙트럼(D2O+NaOD)δppm : 1.7∼5.7(m) ; 4.50(2H,AB-사중선, △δ=0.44ppm, J=17Hz) ; 7.85(5H, s).
[실시예 18]
t-부틸 α-{6(R)-[5-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-1-에톡시카르보닐펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트
5ml의 에틸렌 클로라이드에 용해시킨 0.50g의 에틸 6-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-2-트리플루오로메탄 술포닐옥시헥사노에이트(제법 5에서 제조)의 용액을 5ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 400mg의 t-부틸 α-[6(R)-아미노-옥소-2(S)-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트 및 0.2ml의 용액에 가하고, 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 에틸 아세테이트와 물을 잔류물에 가한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거시키고, 잔류물을 메틸렌클로라이드-에틸 아세테이트 혼합물(10 : 1 부피비)를 용리액으로 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다.
처음 용출된 분획으로부터 시럽성 물질인 t-부틸 α-{6(R)-[5-(1-α-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트 261mg을 수득한다.
[α25]+27.0°(C=1.0, 디메틸포름아미드)
IR 흡수 스펙트럼(액체필름)νmaxCm-1: 3310, 1730, 1,685, 1660.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.9∼1.9(16H, m) ; 1.4(18H,s) ; 2.4~4.8(11H, m) ; 4.08(2H,AB-사중선, △δ=0.60ppm, J=17Hz) ; 4.17(2H, 사중선, J=7Hz) ; 6.9∼7.35(3H,m).
다음에 용출된 분획으로부터 시럽성 물질인 t-부틸 α-{6(R)-[5-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트 280mg를 수득한다.
[α25]+30.0°(C=1.0, 디메틸포름아미드)
IR 흡수 스펙트럼(액체필름)νmaxcm-1: 3310, 1730, 1,685, 1660.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.9∼1.9(16H,m) ; 1.4(18H,s) ; 2.4~4.8(11H, m) ; 4.08(2H,AB-사중선,
Figure kpo00025
δ=0.60ppm, J=17Hz) ; 4.17(2H, 사중선, J=7Hz) ; 6.9∼7.35(3H,m).
[실시예 19]
α-{6(R)-[1-(S)-에톡시카르보닐-5-(4-피페리딜)-펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산 디히드로클로라이드
디옥산에 용해시킨 4N 염산용액 2ml을 264mg의 t-부틸 α-{6(R)-[5-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(실시예 18에서 제조)에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 강압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 파쇄하고, 여과하여 수집함으로써 208mg의 표제 화합물을 수득한다.
[α12]+34.3°(C=1.0, 디메틸포름아미드)
IR 흡수 스펙트럼 (Nujol-상표-mull) νmaxCm-1: 2000∼3700, 1730, 1660.
NMR 스펙트럼(6중수소화된 디메틸술폭시드)δppm : 0.9∼2.1 ＆ 2.4~5.1(m) ; 7.0~7.2(2H, m) ; 7.52(1H,d, J=4Hz).
[실시예 20]
α-{6(R)-[1-(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)-펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
1.54ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 150mg의 α-{6(R) -[1(S) -에톡시카르보닐-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-l,4-티아제핀-4-일}아세트산 디히드로클로라이드(실시예 19에서 제조)에 가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 이 기간이 지나면, 반응 혼합물에 1N-수성 염산을 가하여 pH를 4.7로 조절하고, 침전물을 여과하여 수집함으로써 95mg의 표제 화합물을 수득한다.
[α25]+81.8°(C=1.0, 1N수성 염산)
IR 흡수 스펙트럼(Nujol) νmaxCm-1: 2000∼3600, 1680, 1605.
NMR 스펙트럼(D2O+DCl)δppm : 1.7∼2.7(12H,m) ; 3.2~5.8(14H,m) ; 7.5∼7.75(2H,m) ; 7.95(1H,d, J=4Hz).
[실시예 21]
t-부틸 rel-α-{3(S)-[5-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-1-에톡시카르보닐펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일} 아세테이트
1.08g의 에틸 2-브로모-6-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)헥사노에이트, 0.85g의 t-부틸 rel-α-[3(S)-아미노-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트, 0.4g의 요오드화나트륨 및 1.4g의 탄산나트륨을 15ml의 디메틸프롬아미드에 가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 에틸 아세테이트와 물을 반응 혼합물에 가하고, 교반하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(2 : 1 부피비)를 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다.
처음 용출된 분획으로부터 시럽성 물질인 t-부틸 re1-α -{3(S)-[5-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일} 아세테이트 574mg을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(액체필름) νmaxCm-1: 3340, 1735, 1690, 1660
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.9∼2.2(20H,m) ; 1.47(18H,s) ; 2.4~4.4(9H,m) ; 4.08(2H,AB-사중선,
Figure kpo00026
δ=0.33ppm, J=17Hz) ; 4.17(2H, 사중선, J=7Hz) ; 7.0∼7.4(5H,m).
그 다음에 용출된 분획으로부터, 시럽성 물질인 t-부틸 rel-α-{3(S)-[5-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트 555mg을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(액체필름)νmaxcm-1: 3330, 1760, 1690, 1600.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.0∼2.1(20H,m) ; 1.48(18H, s) ; 2.4~4.2(9H, m) ; 4.05(2H,AB-사중선,
Figure kpo00027
δ=0.36ppm, J=17Hz) ; 4.18(2H, 사중선, J=7Hz) ; 7.05∼7.45(5H,m).
[실시예 22]
rel-α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-(4-피페리딜)-펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일} 아세트산 디히드로클로라이드
555mg의 t-부틸 rel-α-{3(S)-[5-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(실시예 21에서 제조)를 실시예 19와 비슷한 방법으로 처리하여 분말성 물질인 표제 화합물 423mg를 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (Nujol)νmaxCm-1: 2200 ∼ 3200, 1750, 1715, 1660.
NMR 스펙트럼(6중수소화된 디메틸술폭시드 δppm : 1.0∼2.2 ＆ 2.6~4.7(m) ; 7.30(5H, br s).
[실시예 23]
rel-α-{3(S)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)-펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일} 아세트산
3.2ml의 1N 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 300mg의 reI-α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산 디히드로클로라이드(실시예22에서 제조)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 1N 염산을 가하여 PH를 4.5로 조절한다. 생성된 침전을 여과하여 수집하고 다시 소량의 아세트산을 함유하는 물에 용해시킨다. 생성된 용액을 여액과 함께 유공성 수지 HP-20(미쓰비시가세이고오교 가부시끼가이샤)으로 채운 컬럼에 쏟아붓고, 처음에는 물로 나중에는 20% v/v 수성 아세톤으로 용출시킨다. 처음에 물로 용출시킨 분획은 염화나트륨과 아세트산을 함유하며, 다음에 20% v/v 수성아세트산으로 용출시킨 분획은 포제 화합물을 함유한다. 후자의 분획을 감압하에 증발 농축시켜 분말성 물질인 표제화합물 223mg을 수득한다.
IR 흡수 스팩트럼 (Nujol)νmaxcm-1: 2000∼3700, 1660, 1600 ∼1610.
NMR 스펙트럼(D2O+DCl)δppm : 1.7∼3.0(16H,m) ; 3.2~4.1(6H, m) ; 4.4~5.3(6H, m) ; 7.7~8.0(5H, m) .
[제법1]
디에틸 α-(6-시아노헥실) 말로네이트
80ml의 디메틸프롬아미드에 용해시킨 8.0ml의 디에틸말로네이트의 용액에 빙냉하에 2.3g의 수소화나트륨(광유내의 55% w/w 분산액)을 서서히 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고, 30여분에 걸쳐 10g의 7-브로모헵탄니트릴을 적가한다. 혼합물을 질소대기하에 20분간 실온에서 교반한다. 이 기간이 지나면, 에틸아세테이트와 물을 혼합물에 가하고, 혼합물에 황산수소칼륨 수용액을 가하여 산성화한 후에 유기층을 분리한다. 이 층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 실리카 겔컬럼 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(3 : 1 부피비))하여 정제함으로써 액체인 표제 화합물 8.9g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.25(6H,t,J=7Hz) ; 1.2~2.1(10H,m) ; 2.2~2.5(2H, m) ; 3.31(1H, dd, J=5 ＆ 6.5Hz) ; 4.18(4H,사중선,J=7Hz).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름)νmaxcm-1: 2460,1750(sh) ＆ 1730
[제법2]
디에틸 α-(7-t-부톡시카르보닐아미노헵틸) 말로네이트
8.9g의 디에틸 α-(6-시아노헥실)말로네이트(제법 1에서 제조)를 90ml의 에탄올에 용해시키고, 용액을 수소대기내에서 레이니 니켈의 존재하에 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 촉매를 여거한 후에, 빙냉하면서 5.5ml의 트리에틸아민 및 7.6ml의 디-t-부틸카르보네이트를 순서로 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후에 강압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-시클로로헥산 혼합을(1:1 부피비) 및 물에 용해시키고, 유기층을 분리한다. 유기층을 황산수소나트륨 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 차례로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(3 : 1부피비))하여 정제함으로써 액체인 표제 화합물 10.2g를 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.25(6H,t,J=7Hz) ; 1.44(9H,s) ; 1.2~2.1(12H,m) ; 2.9~3.45(3H,m) ; 4.19(4H,사중선, J=7Hz) ; 4.5(1H,br).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름)νmaxcm-1: 3400, 1750(sh), 1730, 1715(sh) ＆ 1700(sh).
[제법 3]
디에틸 α-브로모 α - (7-t-부톡시카르보닐아미노헵틸)- 말로네이트
50ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 10.2g의 디에틸 α-브로모-α- (7-t-부톡시카르보닐아미노헵틸)말로네이트(제법 2에서 제조)의 용액에 질소 대기내에서 5∼10℃에서 1.2g의 수소화나트륨(광유내 55% w/w 분산액)을 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고, 20여분에 걸쳐 4.85g의N-브로모숙신이미드를 가한다.
혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후에, 에틸아세테이트와 물을 가한다. 유기층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 시콜로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(5 : 1 부피비))하여 정제함으로써 액체인 표제 화합물 10.3g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.28(6H, t,J=7Hz) ; 1.43(9H,s) ; 1.2~1.6(10H,m) ; 2.0~2.4(2H,m) ; 2.9~3.3(2H,m) ; 4.25(2H, 사중선,J=7Hz) ; 4.50(lH,br).
IR 흡수 스팩트럼(액체 필름) νmaxcm-1: 3430,3360,1740,1710 ＆ 1700(sh).
[제법 4]
에틸 2-브로모-9-α-부톡시카르보닐아미노나노에이트.
10.3g의 디에틸 α-브로모α-(7-t-부톡시카르보닐아미노헵틸)말로네이트(제법 3에서 제조)를 60ml의 8N 수성염산과 혼합하고, 혼합물을 115℃에서 보존한 오일 중탕에서 교반하에 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 감압하에서 증발 농축시키고, 물-벤젠을 공비시켜 물을 분리한다. 9-아미노-2-브로모노나노산히드로콜로라이드를 함유하는 잔류황색 유성물질(7.78g)을 100ml의 에탄올에 용해시키고, 빙냉하에 2시간 동안 용액에서 염화수소 기체를 버블링시킨다. 혼합물을 실온에서 16사간 동안 방치한다. 이 기간이 지나면, 반응혼합물을 감압하에 증발 농축시키고, 잔류물내에 남아있는 염화수소를 벤젠 공비시켜 제거함으로써 에틸-9-아미노-2-브로모노나노에이트-히드로클로라이드를 함유하는 갈색 액체 8.2g을 수득한다. 이액체를 80ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 10ml의 트리에틸아민과 6.3ml의 디-t-부틸 디카르보네이트를 용액에 차례로 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시킨다. 용액을 황산수소나트륨 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(5 : 1부피비))하여 정제함으로써 액체인 표제 화합물 6.35g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.30(3H, t,J=7Hz) ; 1.46(9H,s) ; 1.2~1.7(10H,m) ; 1.7~2.2(2H,m) ; 2.9~3.3(2H,m) ; 4.22(2H, 사중선,J=7Hz) ; 4.1~4.4(1H,m) ; 4.55(1H,br).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름)νmaxcm-1: 3360,1740 및 1700.
[제법5]
에틸6-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-2-트리플루오로메탄술포닐옥시헥사노에이트
10ml의 무수 에틸렌클로라이드에 용해시킨 1.0g의 에틸 6-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜) -2-히드록시헥사노에이트의 용액에 0.85ml의 피리딘 및 0.56ml의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 얼음-소금중탕상에서 빙냉하며 차례로 가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 기간이 지나면, 시클로헥산-메틸 아세테이트 혼합물(1 : 1 부피비) 20ml을 반응혼합물에 가하고, 용액을 실리카겔로 채운 짧은 컬럼에 쏟아 붓고, 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1 : 1 부피비)로 용출시킨다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 증발 농축시킴으로써 시럽성 물질인 표제 화합물 0.50g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.28(3H,t,J=7Hz) ; 1.44(9H,s) ; 1.0~1.9(13H,m) ; 2.4~2.8 ＆ 3.8~4.2(4H,m) ; 4.24(2H, 사중선,J=7Hz) ; 5.15(1H,t,J=6Hz).

Claims (18)

  1. 하기식(II)의 화합물을 하기식(III)의 화합물과 축합시키고 임의로 생성물을 탈보호, 염형성화, 에스테르화, 트란스-에스테르화 및 아미드화에서 선택되는 하나 이상의 반응을 수행시킴을 특징으로 하는, 하기식(I)의 화합물 또는 그의 약학적로 허용되는 염 또는 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00028
    (식중, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자 C1∼C6알킬기 또는 아미노-보호기를 나타내고 ; Z는 C1∼C8알킬렌기를 나타내며 ; W는 C1∼C6알킬렌기 또는 식-(CH2)k-X-(CH2) ι- (식중, X는 산소 또는 황원자를 나타내고 k는 0 또는 1∼5의 정수를 나타내며, ι는 1∼5의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; m 및 n은 동일하거나 상이하며, 각각은 1∼6의 정수를 나타낸다) ; R2는 C1∼C6알킬기,C3∼C8시클로알킬기, C6∼C10아릴기, 또는 5개 고리원자를 가지며 이중 1∼3개가 질소, 산소 및/또는 황헤테로 원자인 헤테로사이클기를 나타내는데, 이들중에서 아릴 및 헤테로사이클기는 비치환되거나 적어도 하나의 하기 치환체(a)를 가지며,
    치환체(a)
    C1∼C6알킬기, 알킬 부위가 C1∼C6알킬이고 아릴 부위가 0∼3개 치환체(a)를 갖는 C6∼C10카르보사이클아릴인 아르알킬기, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 0∼3개 치환체(a)를 갖는C6∼C10카르보사이클아릴기, 알킬 부위가 C1∼C6알킬이고 아릴부위가 0∼3개 치환체(a)를 갖는 C6∼C10카르보사이클 아릴인 아르알킬옥시기, C6∼C10아릴옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 총 2∼7 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 각각의 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 디알킬아미노기, 지방족 또는 카르보사이클 방향족 카르복실 아실아미노기, 카르바모일기, 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 알킬카르바모일기, 각각의 알킬부위가 C1∼C6알킬인 디알킬카르바모일기, 베르캅트기, C1∼C6알킬티오기, C6∼C10카르보사이클 아릴티오기, C1∼C6알킬술포닐기 및 아릴 부위가 0∼3개 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 C6∼C10카르보사이클 아릴술포닐기 ; B는 C1∼C2알킬렌기를 나타내고 ; Y는 황원자 또는 메틸렌기를 나타내며 ; R3는카르복시-보호기를 나타내고 ; X'는 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타내며 ; R1는 카르복시-보호기를 나타낸다].
  2. 제 1항에 있어서, 식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 하기식(Ia)의 화합물인 방법.
    Figure kpo00029
    [상기 식중, A,B,Y 및 R2는 제1항에서의 정의와 동일하고 ; R1및 R3는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, C1∼C10알킬기, 아릴 부위가 C6∼C10카르보사이클 아릴이고 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 아르알킬기, C6∼C14카르보사이클아릴기, 프탈리딜기 또는 각각의 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 트리알킬실릴기를 나타내는데, 이들은 비치환되거나 제1항에서 정의된 치환체(a)를 적어도 하나 갖는다].
  3. 제1항에 있어서, A가 제1항에서 정의된 식(i) 또는 식(ii)의 기를 나타내고(식중, R4및 R5는 전부 수소원자를 나나태고 ; Z는 C4∼C8알킬렌기를 나타내며 ; W는 C2∼C4알킬렌기 또는 식 -(CH2)k-S-(CH2)ι-(식중 k는 0 또는 1 또는 2의 정수이고 ℓ은 1∼3의 정수이다)의 기를 나타내고 ; m 및 n은 동일하거나 상이하며, 각각은 1 또는 2의 정수를 나타낸다) ; R2가 페닐기, 나프틸기, 또는 5개의 고리원자를 가지며 이중 1∼3개가 질소, 산소 및/또는 황헤테로원자인 헤테로사이클기를 나타내는데, 이들 아릴및 헤테로사이클기는 비치환되거나 제1항에서 정의된 치환체(a)를 적어도 하나 갖고 ; B가 메틸렌기를 나타내며 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 방법.
  4. 제1항에 있어서, A가 제1항에서 정의된 식(i) 또는 식(ii)의 기를 나타내고(식중, R4및 R5는 전부 수소원자를 나타내고 ; Z는 C7또는 C8알킬렌기를 나타내며, W는 C3또는 C4알킬렌기 또는 식 - (CH2)k-S-(CH2)ι- (식중 k는 0 또는 1의 정수를 나타내고 ι은 1∼3의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; m은 1 또는 2의 정수를 나타내며 ; n은 정수 2를 나타낸다) ; R2가 페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기 또는 1,3,4-티아디아졸릴기를 나타내며 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 방법.
  5. 제1항에 있어서 A가 식 H2N-Z-(식중 Z는 C7또는 C8알킬렌기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R2가 페닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내며 : B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 방법.
  6. 제1항에 있어서, A가 식 H2N-Z-(식중, Z는 C7또는 C8알킬렌기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R2가 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내며 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자를 나타내는 방법.
  7. 제1항에 있어서, A가 하기식(iia)의 기를 나타내고
    Figure kpo00030
    (식중, W는 테트라메틸렌기 또는 식 -(CH2)k-S-(CH2)-ι(식중, k는 0 또는 1의 정수이고 ι은 1∼3의 정수이다)의 기를 나타내고 ; m은 정수 2를 나타내며 ; n은 정수 2를 나타낸다) ; R2가 페닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내며 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 방법.
  8. 제1항에 있어서 A가 제7항에서 정의된 식(iia)의 기를 나타내고(식중, W는 테트라메틸렌기 또는식 -(CH2)k-S-(CH2)ℓ-(식중, k는 0 또는 1의 정수이고 ℓ은 1∼3의 정수이다)의 기를 나타내고 ; m은 정수 2를 나타내며, n은 정수2를 나타낸다) ; R2가 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내며 ; B가 메틸렌기를 나타내고, Y가 황원자를 나타내는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 식(I)의 화합물이 α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산, α-[6-(9-아미노-1-카르 복시노닐아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산, α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산, α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-(2-푸릴)-퍼히드로-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산, α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-페닐-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산, α-[3-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-2-옥소-6-(2-티에닐)-퍼히드로아제핀-1-일]아세트산, α-[3-(9-아미노-1-카르복시노닐아미노)-2-옥소-6-(2-티에닐)-퍼히드로아제핀-1-일]아세트산, α-[3-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-2-옥소-6-페닐-퍼히드로아제핀-1-일]아세트산, α-[3-(9-아미노-1-카르복시노닐아미노)-2-옥소-6-페닐-퍼히드로아제핀-1-일]아세트산, α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2-(2-푸릴)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{3-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소-6-(2-티에닐)퍼히드로아제핀-1-일}아세트산, α-{3-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소-6-(3-티에닐)퍼히드로아제핀-1-일}아세트산, α-{3-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소-6-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산, α-{6(R)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노]-2-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{3(S)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산, α-{6(R)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{3(S)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산 및 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
  10. 하기식(II)의 화합물을 하기식(IV)의 화합물과 환원 축합시키고 임의로 생성물을 탈보호, 염형성화, 에스테르화, 트란스-에스테르화 및 아미드화에서 선택되는 하나 이상의 반응을 수행시킴을 특징으로 하는, 하기식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00031
    (식중 R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자,C1∼C6알킬기 또는 아미노-보호기를 나타내고 ; Z는 C1-C8알킬렌기를 나타내며 ; W는 C1∼C6알킬렌기 또는 식 -(CH2)k-X-(CH2) ι -(식중 X는 산소 또는 황원자를 나타내고 k는 0 또는 1∼5의 정수를 나타내며, ι는 1∼5의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; m 및 n은 동일하거나 상이하며, 각각은 1∼6의 정수를 나타낸다) ; R2는 C1∼C6알킬기, C3∼C8시클로알킬기, C6∼C10아릴기, 또는 5개 고리원자를 가지며 이중 1∼3개가 질소, 산소 및/또는 황 헤테로원자인 헤테로사이클기를 나타내는데, 이들중에서 아릴 및 헤테로사이클기는 비치환되거나 적어도 하나의 하기 치환체(a)를 가지며,
    치환체(a)
    C1∼C6알킬기, 알킬부위가 C1∼C6알킬기이고 아릴부위가 0∼3개 치환제(a)를 갖는 C6∼C10카르보사이클아릴인 아르알킬기, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 0∼3개 치환체(a) 를 갖는 C6∼C10카르보사이클아릴기, 알킬부위가 C1∼C6알킬이고 아릴 부위가 0∼3개 치환체(a)를 갖는 C6∼C10카르보사이클 아릴인 아르알킬옥시기, C6∼C10아릴옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 총 2∼7탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 각각의 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 디알킬아미노기, 지방족 또는 카르보사이클 방향족 카르복실 아실아미노기, 카르바모일기, 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 알킬카르바모일기,각각의 알킬부위가 C1∼C6알킬인 디알킬카르바모일기, 메르캅토기, C1∼C6알킬티오기, C6∼C10카르보사이클 아릴티오기, C1∼C6알킬술포닐기 및 아릴부위가 0∼3개 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 C6∼C10카르보사이클아릴술포닐기 ; B는 C1∼C2알킬렌기를 나타내고, Y는 황원자 또는 메틸렌기를 나타며, R3는 카르복시-보호기를 나타내고: X'는 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타내며: R1는 카르복시-보호기를 나타낸다].
  11. 제10항에 있어서, 식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 하기식(Ia)의 화합물인 방법.
    Figure kpo00032
    [상기 식중, A,B,Y 및 R2는 제10항에서의 정의와 동일하고 ; R1및 R3는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, C1∼C10알킬기, 아릴부위가 C6∼C10카르보사이클 아릴이고 알킬 부위가 C1∼C6알킬인 아르알킬기, C6∼14카르보사이클아릴기, 프탈리딜기 또는 각각의 알킬부위 가 C1∼C6알킬인 트리알킬실릴기를 나타내는데, 이들은 비치환되거나 제10항에서 정의된 치환체(a)를 적어도 하나 갖는다].
  12. 제10항에 있어서, A가 제10항에서 정의된 식(i) 또는 식(ii)의 기를 나타내고(식중 R4및 R5는 전부 수소원자를 나타내고 ; Z는 C4∼C8알킬렌기를 나타내며 ; W는 C2∼C4알킬렌기 또는 식 -(CH2)k-S-(CH2)ι-(식중, k는 0 또는 1 또는 2의 정수이고 ι은 1∼3의 정수이다)의 기를 나타내고 ; m 및 n은 동일하거나 상이하며, 각각은 1 또는 2의 정수를 나타낸다) ; R2가 페닐기 나프틸기, 또는 5개 고리원자를 가지며 이중 1∼3개가 질소, 산소 및/또는 황헤테로원자인 헤테로사이클기를 나타내는데, 이들 아릴 및 헤테로사이클기는 비치환되거나 제10항에서 정의된 치환체(a)를 적어도 하나 갖고 ; B가 메틸렌기를 나타내며 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 방법.
  13. 제10항에 있어서, A가 제10항에서 정의된 식(i) 또는 식(ii)의 기를 나타내고(식중, R4및 R5는 전부 수소원자를 나타내고 ; Z는 C7또는 C8알킬렌기를 나타내며 ; W는 C3또는 C4알킬렌기 또는 식 -(CH2)k-S-(CH2)ι-(식중, k는 0 또는 1 또는 2의 정수를 나타내고 ℓ은 1∼3의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; m은 1 또는 2의 정수를 나타내며 ; n은 정수 2를 나타낸다) ; R2가 페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기 또는 1,3,4-티아디아졸릴기를 나타내며 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 방법.
  14. 제10항에 있어서, A가 H2N-Z-(식중, Z는 C7또는 C8알킬렌기를 '나타낸다)의 기를 나타내고 ; R2가 페닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내며 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 방법.
  15. 제10항에 있어서, A가 식 H2N-Z-(식중, Z는 C7또는 C8알킬렌기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R2가 2-티에틸기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내며 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자를 나타내는 방법.
  16. 제10항에 있어서, A가 하기식(iia)의 기를 나타내고
    Figure kpo00033
    (식중, W는 테트라메틸렌기 또는 식 -(CH2)k-S-(CH2)ι-(식중, k는 0 또는 1의 정수이고 ℓ은1∼3의 정수이다)의 기를 나타내고 ; m은 정수 2를 나타내며 ; n은 정수 2를 나타낸다) ; R2가 페닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내며 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내는 방법.
  17. 제10항에 있어서, A가 제16항에서 정의된 식(iia)의 기를 나타내고(식중 W는 테트라메틸렌기 또는 식 -(CH2)k-S-(CH2)ι-(식중, k는 0 또는 1의 정수이고 ℓ은1∼3의 정수이다)의 기를 나타내고 ; m은 정수 2를 나타내며 ; n은 정수 2를 나타낸다) : R2가 2-티에닐기,3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내며 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; Y가 황원자를 나타내는 방법.
  18. 제10항에 있어서 식( I )의 화합물이 α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산, α-[6-(9-아미노-1-카르복시노닐아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산, α- [6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)-퍼히드로-l,4-티아제핀-4 -일]아세트산, α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-(2-푸릴)-퍼히드로-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산, α-[6-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-5-옥소-2-페닐-퍼히드로-l,4-티아제핀-4-일]아세트산, α-[3-(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-2-옥소-6-(2-티에닐)-퍼히드로아제핀-1-일]아세트산, α-[3-(9-아미노-1-카르복시옥틸아미노)-2-옥소-6-(2-티에닐)-퍼히드로아제핀-1-일]아세트산, α-[3 -(8-아미노-1-카르복시옥틸아미노)2-옥소-6-페닐-퍼히드로아제핀-1-일]아세트산, α-[3-(9-아미노-1-카르복시노닐아미노)-2-옥소-6-페닐-퍼히드로아제핀-1-일]아세트산, α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히디로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2-페닐히디로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히디로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{6-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2-(2-푸릴)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{3-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소-6-(2-티에닐) 퍼히드로아제핀-1-일}아세트산, α-{3-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2- 옥소-6-(3-티에닐)퍼히드로아제핀-1-일}아세트산, α-{3-[1-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소-6-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산, α-{6(R)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노]-5-옥소-2(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산, α-{3(S)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸아미노]-2-옥소-6(S)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산, α-{6(R)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-5-옥소-2 (S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산, α-{3(S)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산 및 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959359A (en) * 1989-10-06 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents
PT669936E (pt) * 1992-10-30 2001-04-30 Merrell Pharma Inc Derivados de lactama biciclica de mercaptoacetilamida uteis como inibidores de encefalinase e de ace
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4629787A (en) * 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
GR74635B (ko) * 1980-08-18 1984-06-29 Merck & Co Inc
US4680392A (en) * 1980-08-18 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
SU1435151A3 (ru) * 1984-04-10 1988-10-30 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
US4666901A (en) * 1984-05-17 1987-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted lactams useful as angiotensin converting enzyme inhibitors
JPH0637473B2 (ja) * 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物

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