DE3788888T2

DE3788888T2 - Perhydrothiazepin- und Perhydroazepinderivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.

Info

Publication number: DE3788888T2
Application number: DE3788888T
Authority: DE
Inventors: Akiko C O Sankyo Company Ando; Yasuteru C O Sankyo Com Iijima; Sadao C O Sankyo Comp Ishihara; Hiroyuki C O Sankyo Comp Koike; Hiroaki C O Sankyo Yanagisawa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-04-04
Filing date: 1987-04-03
Publication date: 1994-06-23
Anticipated expiration: 2007-04-04
Also published as: HK1005735A1; DE3788888D1; NZ219884A; FI90418B; EP0240366B1; EP0240366A3; DK173287A; IE870861L; AU599642B2; US4778790A; DK173287D0; CA1336774C; EP0240366A2; CN1015260B; ES2061490T3; FI871479A; HU208121B; FI90418C; CN87103684A; IE61433B1

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von Perhydrothiazepin- und perhydroazepin-Derivaten mit wertvollen blutdrucksenkenden Eigenschaften, so daß sie mit Erfolg zur Behandlung von Bluthochdruck bei Menschen und anderen Lebewesen eingesetzt werden können.
Es ist ganz offensichtlich, daß eine Senkung von erhöhtem Blutdruck die Krankheits- und Sterblichkeitsrisiken vermindert. Bluthochdruck (Hypertonie) kann durch eine Vielzahl von Faktoren hervorgerufen werden, und zur Behandlung von Hypertonie steht eine große Anzahl von Arzneimitteln zur Verfügung, wobei die Wahl des Arzneimittels in hohem Maße von der Ursache der Hypertonie sowie von dem Grad der Hypertonie und der Akzeptanz der Behandlung durch den Patienten bestimmt wird. Eine der bekannten Ursachen für Hypertonie ist die Anwesenheit des als Angiotensin II bekannten Polypeptids im Blutplasma, so daß sich gezeigt hat, daß eine Herabsetzung des Angiotensin II-Niveaus im Blutplasma zu einer Senkung der Hypertonie führt. Die erste Stufe bei der Produktion von Angiotensin II im Körper von Säugern ist die Umwandlung eines Blutproteins in ein als Angiotensin I bekanntes Polypeptid durch das Enzym Renin. Dieses Angiotensin I wird dann durch das Angiotensin-Umwandlungsenzym (nachstehend wie üblich als "ACE" bezeichnet) in Angiotensin II umgewandelt. Das Enzym ACE hat eine weitere Stoffwechselfunktion, indem es nämlich am Stoffwechsel von Bradykinin, einem natürlichen Vasodilator, teilnimmt und es in ein inaktives Stoffwechselprodukt umwandelt.
Das Enzym ACE ist daher auf zwei Wegen zur Blutdruckerhöhung befähigt: Der eine ist die Produktion von Angiotensin II, welches seinerseits direkt den Blutdruck erhöht, und der zweite ist die Inaktivierung von Bradykinin, welches durch seine vasodilatorische Wirksamkeit die Tendenz hat, den Blutdruck zu senken. In den letzten Jahren galt deshalb der Entwicklung von Verbindungen mit der Fähigkeit, die Wirksamkeit von ACE zu hemmen, ein erhebliches Interesse.
Beispielsweise sind in EP-A-161 801 bestimmte Perhydro-1,4- thiazepin-5-on-Derivate beschrieben, die sich von den erfindungsgemäßen Thiazepin-Derivaten in der Natur des Substituenten in 6-Position grundsätzlich unterscheiden. Desgleichen sind in EP-A-220 865 bestimmte Perhydroazepin-2-on-Derivate beschrieben, die sich ebenfalls von den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Natur des Substituenten in 3-Position grundsätzlich unterscheiden.
Ein weiterer den Azepin-Derivaten nach der Erfindung nahekommender Stand der Technik ist in EP-B-46 291 offenbart, in der eine Reihe von Perhydroazepin-2-on (oder Caprolactam-)-Derivaten mit Substituenten in 1- und 3-Position und wahlweise auch einem Substituenten in 7-Position beschrieben ist. Die Verbindungen gemäß EP-B-46 291 sind jedoch im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen in 6-Position unsubstituiert. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den aus EP-B-46 291 bekannten Verbindungen einige Vorzüge aufweisen, einschließlich einer höheren ACE hemmenden Wirksamkeit und einer längeren Dauer dieser Wirksamkeit in vivo.
Es werden auch in EP-A-156 455 bestimmte 1,4-Thiazepin-Derivate erwähnt, die denen nach der Erfindung ähnlich sind. Jedoch unterscheiden sich die dort beschriebenen 1,4-Thiazepin-Derivate von den erfindungsgemäßen darin, daß sie einen Benzolring aufweisen, der an den Thiazepinring in 2- und 3-Position ankondensiert ist.
Bestimmte andere Thiazin- und Thiazepin-Derivate sind in EP- 120 728 offenbart. Diese Verbindungen sind 1,3- und 1,4- Derivate und unterscheiden sich in ihrer Struktur von denen nach der Erfindung. Die beschriebenen Verbindungen sind nützliche ACE-Hemmer. Weitere ACE-Hemmer, nämlich 4-Aza-1- thiacycloheptan-Derivate, sind in Patent Abstracts of Japan, Bd. 11, 47 (1987) C-403 [2492] beschrieben.
Die Verbindungen nach der Erfindung haben gegenüber den bekannten Verbindungen im allgemeinen den Vorzug einer höheren Wirksamkeit und einer längeren Wirkungsdauer, worin sie in einigen Fällen sogar den Verbindungen nach EP-A-161 801 überlegen sind. Außerdem sind sie offenbar sehr viel besser für die perorale Verabreichung geeignet, was bekanntlich der normalerweise bevorzugte Weg für die Verabreichung von Arzneimitteln dieses Typs ist.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind solche der Formel (I):
worin
A eine Gruppe der Formel (i)
oder eine Gruppe der Formel (ii)
bedeutet, worin
R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Amino-Schutzgruppe bedeuten,
Z eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylengruppe bedeutet,
W eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-X-(CH&sub2;)&sub1; darstellt, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, k für 0 steht oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, und
m und n gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellen,
R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 Ringatomen darstellt, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Arylgruppen und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweisen,
B eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylengruppe darstellt,
Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe (CH&sub2;) darstellt und Substituenten (a) bedeuten:
C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppen, Aralkylgruppen, worin der Alkylteil C&sub1;-C&sub6;- Alkyl und der Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclisches Aryl ist, das 0 bis 3 Substituenten (a) hat, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppen mit 0 bis 3 Substituenten (a), Aralkyoxygruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und deren Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclisches Aryl ist, das 0 bis 3 Substituenten (a) aufweist, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Acylaminogruppen von aliphatischen Carbonsäuren oder von carbocyclischen aromatischen Carbonsäuren, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Dialkylcarbamoylgruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Mercaptogruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthiogruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppen und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylsulfonylgruppen, worin der Arylteil 0 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten aufweist,
und deren pharmazeutisch geeignete Salze und Ester.
Die Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Angiotensin-induzierter Hypertonie, wobei die Zusammensetzung ein hypotensiv wirksames Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält und wobei das hypotensiv wirksame Mittel mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester derselben ist.
Die Erfindung umfaßt weiter die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere für die Behandlung von Angiotensin-induzierter Hypertonie.
Schließlich umfaßt die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung, die nachstehend noch ausführlicher erläutert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) haben zwei freie Carboxylgruppen und können somit mit geeigneten esterbildenden Gruppen Mono- oder Diester bilden. Von der Wirksamkeit her gibt es keine Einschränkung hinsichtlich der Natur der erfindungsgemäß verwendeten esterbildenden Gruppen, abgesehen von der praktischen Erwägung, daß, wenn die erhaltenen Verbindungen als solche für die Behandlung von Menschen oder anderen Lebewesen verwendet werden sollen, die erhaltenen Ester "pharmazeutisch verträglich" sein müssen. Dies bedeutet, wie jedem Fachmann geläufig ist, daß die esterbildenden Gruppen die Wirksamkeit in vivo nicht oder nicht in unzulässigem Ausmaß herabsetzen oder die Toxizität der Verbindungen nicht oder nicht in unzulässigem Ausmaß erhöhen dürfen. Wenn die erhaltenen Verbindungen nicht als solche als Arzneimittel eingesetzt werden sollen, sondern statt dessen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen verwendet werden, gilt nicht einmal diese Einschränkung, so daß jeder beliebige Ester gebildet werden kann, der für den beabsichtigten Herstellungsweg geeignet ist.
Die erhaltenen Verbindungen nach der Erfindung können durch die Formel (Ia) dargestellt werden:
(worin R², A, B und Y wie oben definiert sind und R¹ und R³, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe, vorzugsweise eine esterbildende Gruppe, sind).
Die durch R¹ und R³ dargestellte Carboxy-Schutzgruppe kann jede beliebige auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannte Gruppe sein, obwohl sie vorzugsweise ein Ester-Rest, insbesondere ein solcher ist, der in vivo (normalerweise im Körper von Säugern, z. B. im Blutstrom oder Magen-Darm-Kanal) zur leichten Hydrolyse zu der freien Säure befähigt ist, was insbesondere R¹ betrifft.
Wenn R¹ und R³ Carboxy-Schutzgruppen, wie esterbildende Gruppen, sind, sind sie vorzugsweise gleich oder verschieden und bedeuten jeweils eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, in der der Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe und der Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub4;-carbocyclische Arylgruppe, eine Phthalidylgruppe oder eine substituierte Silylgruppe, z. B. eine Trialkylsilylgruppe, worin jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, wobei die durch R¹ und R³ dargestellten Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der aus den oben definierten Substituenten (a) ausgewählten Substituenten aufweisen.
Falls erwünscht, kann der Alkylteil der Aralkylgruppe an zwei Kohlenstoffatome der Arylgruppe über zwei von seinen Kohlenstoffatomen gebunden sein, wodurch ein teilweise ungesättigter, nichtaromatischer Ring gebildet wird (wobei sich die Unsättigung durch die Kohlenstoffatome der Arylgruppe ergibt), wodurch diese Aralkylgruppe an den verbleibenden Molekülteil der Verbindung der Formel (Ia) gebunden wird. Alternativ können die Arylgruppe und die Alkylgruppe über ein Kohlenstoffatom jeder Gruppe aneinander gebunden sein.
Beispiele für solche esterbildenden Gruppen, die durch R¹ und R³ dargestellt werden können, umfassen:
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe,
Aralkyl- und Diarylalkylgruppen, wie die Benzyl-, Benzhydryl- (Diphenylmethyl-), 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)- und 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-Gruppe,
die Phthalidylgruppe,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppen, insbesondere die Phenylgruppe,
Trialkylsilylgruppen, insbesondere die Trimethylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilylgruppe, und
die vorstehend angeführten Gruppen, die einen oder mehrere Substituenten haben, ausgewählt unter Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Acyloxy-, Oxo-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonyloxy-, Acylamino-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- und 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-Substituenten (die ihrerseits ebenfalls substituiert sein können).
Wenn Substituenten vorhanden sind, ist ihre Anzahl nur aus sterischen Gründen eingeschränkt, was von der Größe der Substituenten und der substituierten Gruppen abhängt. Im allgemeinen können jedoch 1 bis 3 Substituenten anwesend sein.
Beispiele für solche substituierten Gruppen, die durch R¹ und R³ dargestellt werden können, umfassen halogensubstituierte Gruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethyl- und die 2-Iodethylgruppe, hydroxysubstituierte Gruppen, wie die 2-Hydroxyethyl- und die 2,3-Dihydroxypropylgruppe, alkoxysubstituierte Gruppen, wie die Methoxymethyl-, die 2-Methoxyethoxymethyl- und die p-Methoxybenzylgruppe, acyloxysubstituierte Gruppen, wie die Acetoxymethyl-, die 1-Acetoxyethyl- und die Pivaloyloxymethylgruppe, oxosubstituierte Gruppen, wie die Phenacylgruppe, alkoxycarbonylsubstituierte Gruppen, wie die Methoxycarbonylmethyl- und die Ethoxycarbonylmethylgruppe, alkoxycarbonyloxysubstituierte Gruppen, wie die Ethoxycarbonyloxymethyl- und die 1- (Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe, nitrosubstituierte Gruppen, wie die p-Nitrobenzylgruppe, cyansubstituierte Gruppen, wie die 1- Cyanethyl- und die 2-Cyanethylgruppe, alkylthiosubstituierte Gruppen, wie die Methylthiomethyl- und die Ethylthiomethylgruppe, arylthiosubstituierte Gruppen, wie die Phenylthiomethylgruppe, alkylsulfonylsubstituierte Gruppen, wie die 2- Methansulfonylethyl- und die 1-Methansulfonylethylgruppe, arylsulfonylsubstituierte Gruppen, wie die 2-Benzolsulfonylethylgruppe, und 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-substituierte Gruppen, wie die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und die (5- Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe.
Wenn beabsichtigt ist, die Verbindungen nach der Erfindung für therapeutische Zwecke einzusetzen, wird insbesondere bevorzugt, daß beide Reste R¹ und R³ Wasserstoffatome bedeuten sollten.
Wenn jedoch beabsichtigt ist, die Verbindungen nach der Erfindung als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen einzusetzen, wird besonders bevorzugt, daß R¹ und R³ eine Carboxy-Schutzgruppe des üblicherweise bei organischen Synthesen verwendeten Typs sein sollten, wie sie vorstehend angegeben sind, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxymethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl-, p- Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylgruppe.
Wenn bei den Verbindungen nach der Erfindung R², R&sup4; oder R&sup5; oder verschiedene Substituenten, wie sie vorstehend definiert sind, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen sind, können diese Gruppen geradekettige oder verzweigtkettige Gruppen sein. Beispiele umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.- Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl- und Isohexylgruppe. Im Falle von R² sind besonders die C&sub3;-C&sub6;-Alkylgruppen, insbesondere die Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und Hexylgruppe, zu bevorzugen. Dagegen sind im Falle von R&sup4; und R&sup5; besonders die C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und sec.-Butylgruppe, zu bevorzugen, wobei die Methyl- und die Ethylgruppe stärker bevorzugt sind.
Wenn A die genannte Gruppe der Formel (i) bedeutet und R&sup4; und/oder R&sup5; eine Amino-Schutzgruppe darstellen, kann diese eine beliebige dieser Gruppen sein, wie sie auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. Spezifische Beispiele umfassen Alkoxycarbonylgruppen [bei denen die Alkoxygruppe wahlweise durch einen oder mehrere der oben als Substituenten (a) definierten Substituenten substituiert sein kann), wie die 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl-, 2-Iodethoxycarbonyl-, Trimethylsilylethoxycarbonyl-, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonylallyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p- Methoxybenzyloxycarbonyl- und p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, Acylgruppen, wie die Formyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Chloracetyl- und Trifluoracetylgruppe, substituierte Methylgruppen, wie die Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Benzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl- und Tritylgruppe, und Silylgruppen, wie die Trimethylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilylgruppe. Die Natur der Amino-Schutzgruppe ist jedoch bei der Erfindung nicht kritisch, vorausgesetzt, daß sie ihre Schutzfunktion ausübt.
Wenn A eine Gruppe der Formel (i) ist, kann Z eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylengruppe darstellen. Die beiden "freien" Valenzen der Alkylengruppe können an ein und dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein (in welchem Fall die Gruppe manchmal als eine "Alkyliden"- Gruppe bezeichnet wird), oder sie kann an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sein. Beispiele für solche Alkylengruppen, wie sie durch Z dargestellt werden können, sind die Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Ethyliden-, Propyliden-, Butyliden-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen- und Octamethylengruppe, oder solche Gruppen, die einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylsubstituenten aufweisen, vorzugsweise die Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen- und Octamethylengruppe, am stärksten bevorzugt die Heptamethylen- und die Octamethylengruppe.
Wenn A die genannte Gruppe der Formel (ii) bedeutet, kann R&sup4; wie oben im Zusammenhang mit dem Fall definiert sein, daß A eine Gruppe der Formel (i) ist. Wenn W eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie im Zusammenhang mit der durch A dargestellten Gruppe erläutert wurde. Beispiele umfassen die Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Ethyliden-, Propyliden-, Butyliden-, Pentamethylen- und Hexamethylengruppe, von denen die Ethylen- und die Tetramethylengruppe bevorzugt sind.
Alternativ kann W eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-X-(CH&sub2;)&sub1;bedeuten, worin X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, k die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet. Bevorzugte Beispiele für solche Gruppen umfassen die Gruppen der Formeln: -S-(CH&sub2;)&sub3;-, -S-(CH&sub2;)&sub2;-, -O-(CH&sub2;)&sub3;-, -CH&sub2;S(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;SCH&sub2;-, -CH&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;- und -(CH&sub2;)&sub2;SCH&sub2;-.
Wenn A die genannte Gruppe der Formel (ii) bedeutet, sind m und n gleich oder verschieden und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 6. Die Summe von m + n liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 3 bis 6, wobei die Summe stärker bevorzugt 3 bis 5, am meisten bevorzugt 3 oder 4, beträgt, so daß der in der Gruppe der Formel (ii) eingeschlossene, Stickstoff enthaltende heterocyclische Ring eine Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe, am meisten bevorzugt eine 3-Pyrrolidinylgruppe oder eine 4- Piperidylgruppe, ist.
Wenn R² eine Arylgruppe ist, ist diese eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sein kann, oder in dem Fall, daß sie substituiert ist, mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweist. Sie ist vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthyl- (1- oder 2-Naphthyl-)-Gruppe, welche unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten (z. B. eine Nethyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.- Butylgruppe) aufweist. Die Phenylgruppe ist zu bevorzugen.
Wenn R² eine Cycloalkylgruppe darstellt, enthält diese 3 bis 8, vorzugsweise 4 bis 6, Kohlenstoffatome, wobei Beispiele die Cyclobutyl-, die Cyclopentyl- und die Cyclohexylgruppe umfassen.
Wenn R² eine heterocyclische Gruppe bedeutet, hat diese 5 Ringatome, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoffund/oder Schwefel-Heteroatome sind. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen umfassen die Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxalolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl- und 1,3,4-Thiadiazoloylgruppe, welche unsubstituiert sein können oder für den Fall, daß sie substituiert sind, mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweisen. Sie ist vorzugsweise unsubstituiert oder hat mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylsubstituenten (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe) und/oder mindestens einen Arylsubstituenten [z. B. die Phenyl- oder Naphthyl- (1- oder 2-Naphthyl-)-Gruppe, welche unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten aufweist). Sie ist stärker bevorzugt unsubstituiert und hat mindestens einen Methyl- oder Phenylsubstituenten. Die am meisten bevorzugten heterocyclischen Gruppen sind die 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2- Furyl-, 3-Furyl-, 4-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-thienyl-, 3-Methyl- 2-thienyl-, 2-Methyl-5-thiazolyl-, 2-Phenyl-5-thiazolyl- und 5- Isoxazolylgruppe.
B bedeutet eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylengruppe, d. h. eine Methylen- oder Ethylengruppe, wobei die Methylengruppe bevorzugt ist.
Bevorzugte Klassen von Verbindungen nach der Erfindung sind:
(A) Verbindungen der Formel (I), worin
A eine Gruppe der Formel (i), wie oben definiert, oder eine Gruppe der Formel (ii), wie oben definiert, bedeutet, worin
beide Reste R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome bedeuten,
Z eine C&sub4;-C&sub8;-Alkylengruppe bedeutet,
W eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-S-(CH&sub2;)&sub1;- darstellt, worin k für 0 steht oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, und
m und n gleich oder verschieden sind und jeweils die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten,
R² eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 Ringatomen bedeutet, von denen 1 bis 3 stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei die Aryl- und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) haben,
B eine Methylengruppe bedeutet und
Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
(B) Verbindungen der Formel (I), worin
A eine Gruppe der Formel (i), wie oben definiert, oder eine Gruppe der Formel (ii), wie oben definiert, bedeutet, worin
beide Reste R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome bedeuten,
Z eine C&sub7;- oder C&sub8;-Alkylengruppe bedeutet,
W eine C&sub3;- oder C&sub4;-Alkylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-S-(CH&sub2;)&sub1;- darstellt, worin k für 0 steht oder die ganze Zahl 1 bedeutet und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,
m die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und
n die ganze Zahl 2 darstellt,
R² eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe oder eine 1,3,4-Thiadiazolylgruppe bedeutet,
B eine Methylengruppe darstellt und
Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet,
und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
(C) Verbindungen der Formel (I), worin
A eine Gruppe der Formel H&sub2;N-Z- darstellt, in der Z eine C&sub7;- oder C&sub8;-Alkylengruppe bedeutet,
R² eine Phenylgruppe, eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe oder eine 2-Furylgruppe darstellt,
B eine Methylengruppe darstellt und
Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt,
und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
(D) Verbindungen der Formel (I), worin
A eine Gruppe der Formel H&sub2;N-Z- bedeutet, in der Z eine C&sub7;- oder C&sub8;-Alkylengruppe darstellt,
R² eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe oder eine 2- Furylgruppe darstellt,
B eine Methylengruppe darstellt und
Y ein Schwefelatom darstellt,
und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
(E) Verbindungen der Formel (I), worin
A eine Gruppe der Formel (iia) darstellt:
worin
W eine Tetramethylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-S-(CH&sub2;)&sub1;- bedeutet, worin k 0 oder die ganze Zahl 1 darstellt und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,
m die ganze Zahl 2 bedeutet und
n die ganze Zahl 2 bedeutet,
R² eine Phenylgruppe, eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe oder eine 2-Furylgruppe darstellt,
B eine Methylengruppe darstellt und
Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt,
und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
(F) Verbindungen der Formel (I), worin
A eine Gruppe der oben definierten Formel (iia) darstellt, worin
W eine Tetramethylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-S-(CH&sub2;)&sub1;- bedeutet, worin k 0 oder die ganze Zahl 1 darstellt und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
m die ganze Zahl 2 darstellt und
n die ganze Zahl 2 darstellt,
R² eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe oder eine 2- Furylgruppe bedeutet,
B eine Methylengruppe bedeutet und
Y ein Schwefelatom darstellt,
und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome in mindestens den folgenden Positionen: Das Kohlenstoffatom, an das die Gruppe der Formel -COOR¹ oder die entsprechende Gruppe der Formel -COOH gebunden ist, das Kohlenstoffatom, an das die Gruppe R² gebunden ist, und das Kohlenstoffatom in dem Perhydrothiazepin- oder Perhydroazepinring, an das die Gruppe der Formel A-CH(COOR³)-NH- oder die entsprechende Gruppe der Formel A-CH(COOH)-NH- gebunden ist. In einigen Fällen können sie in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten auch asymmetrische Kohlenstoffatome in anderen Positionen aufweisen. Deshalb können sie als optisch reine Diastereoisomere oder als Gemische (z. B. racemische Gemische) von Diastereoisomeren vorliegen. Obwohl die verschiedenen optischen Isomeren hier durch eine einzige Formel dargestellt werden, umfaßt die Erfindung sowohl die einzelnen isolierten Isomeren wie auch Gemische aus diesen.
Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten basische Stickstoffatome und können daher Säureadditionssalze bilden. Die Natur dieser Salze ist für die Erfindung nicht kritisch, mit der Ausnahme, daß die Salze, wenn sie für Therapiezwecke verwendet werden, pharmazeutisch geeignet sein müssen, was, wie dem Fachmann durchaus geläufig ist, bedeutet, daß die Salze keine erhöhte Toxizität (oder unzulässig erhöhte Toxizität) in vivo aufweisen oder, verglichen mit den freien Basen, keine herabgesetzte Wirksamkeit (oder unzulässig herabgesetzte Wirksamkeit) in vivo haben dürfen. Zur Bildung solcher Salze kann eine große Vielzahl von Säuren eingesetzt werden. Veranschaulichende Beispiele dafür umfassen Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure), Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, und organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p- Toluolsulfonsäure. Solche Säureadditionssalze können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) nach der Erfindung können auch zwei freie Carboxygruppen enthalten, welche mit Basen Salze bilden können. Beispiele für Salze mit Basen umfassen Salze von Metallen, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, das Ammoniumsalz, Salze mit organischen Aminen, wie Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Diisopropylamin, Triethylamin, Cinchonin, Guanidin oder Guanin, und Salze mit basischen Aminosäuren, wie Lysin oder Arginin.
Beispiele für spezifische Verbindungen nach der Erfindung sind in den folgenden Formeln (I-1) bis (I-5) angegeben, in denen die Substituenten wie in den entsprechenden Tabellen 1 bis 5 definiert sind [d. h. Tabelle 1 bezieht sich auf Formel (I-1), Tabelle 2 bezieht sich auf Formel (I-2) usw.]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend, wo es zweckmäßig ist, durch die ihnen in diesen Tabellen zugeordneten Nummern identifiziert. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Ac Acetyl
Boc tert.-Butoxycarbonyl
Bu Butyl
tBu tert.-Butyl
Bz Benzyl
Bzo Benzoyl
Cbz Benzyloxycarbonyl
Dox (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl
Et Ethyl
Etc Ethoxycarbonyl
Fur Furyl
cHx Cyclohexyl
Isox Isoxazolyl
Me Methyl
Np Naphthyl
Ph Phenyl
Phtm Phthalimido
Piv Pivaloyl
cPn Cyclopentyl
iPr Isopropyl
Thi Thienyl
Thiz Thiazolyl Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 4 Tabelle 5
Von den oben aufgelisteten Verbindungen sind die folgenden hinsichtlich ihrer ausgezeichneten ACE-hemmenden Wirksamkeit zu bevorzugen: Verbindungen Nr. 1-3, 1,5, 1,7, 1-11, 1-13, 1-16, 1-18, 1-22, 1-24, 1-30, 1-63, 1-71, 2-1, 2-3, 2-5, 2-7, 2-9, 2-19, 2-21, 3-1, 3-5, 3-7, 3-8, 3-17, 3-19, 3-20, 3-33, 3-35, 3-36, 3-42, 3-43, 4-1, 4-2, 4-3 und 4-4. Die folgenden Verbindungen sind, obwohl sie auch wirksame ACE-Hemmer sind, von größerem Wert als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen, noch wertvolleren ACE-Hemmern und hinsichtlich ihrer Verwendung als Zwischenprodukte bevorzugt Verbindungen Nr. 1-8, 1-12, 1-43, 1-44, 1-56, 1-64, 1-65, 1-66, 2-8, 2-10, 2-20, 2-25, 3-2, 5-1, 5-2 und 5-3.
Die folgenden Verbindungen sind wegen ihrer herausragenden ACE- hemmenden Wirksamkeit am meisten bevorzugt:
1-11. α-[6-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure
1-13. α-[6-(9-Amino-1-carboxynonylaminoamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure
1-18. α-[6-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure
1-24. α-[6-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-5-oxo-2-(2- furyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure
1-71. α-[6-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure
2-7. α-[3-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-2-oxo-6-(2-thienyl)perhydroazepin-1-yl]-essigsäure
2-9. α-[3-(9-Amino-1-carboxynonylamino)-2-oxo-6-(2-thienyl)perhydroazepin-1-yl]-essigsäure
2-19. α-[3-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl]-essigsäure
2-21. α-[3-(9-Amino-1-carboxynonylamino)-2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl]-essigsäure
3-1. α-{6-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo-2-(2- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure
3-5. α-{6-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure
3-7. α-{6-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo-2-(3- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure
3-8. α-{6-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo-2-(2- furyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure
3-17. α-{3-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-2-oxo-6-(2- thienyl)perhydroazepin-1-yl}-essigsäure
3-19. α-{3-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-2-oxo-6-(3- thienyl)perhydroazepin-1-yl}-essigsäure
3-20. α-{3-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-2-oxo-6-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure
Insbesondere sind die folgenden Isomeren von bestimmten der obigen am meisten bevorzugten Verbindungen zu bevorzugen:
1-11. α-{6(R)-[8-Amino-1(S)-carboxyoctylamino]-5-oxo-2(S)-(2- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure
2-19. α-{3(S)-[8-Amino-1(S)-carboxyoctylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure
3-1. α-{6(R)-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo- 2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure
3-20. α-{3(S)-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-2-oxo- 6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch Kondensation einer Verbindung der Formel (II)
(worin R², R³, B und Y wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (III)
A-CH(COOR¹)-X' (III)
(worin R¹ und A wie oben definiert sind und X' ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet) oder durch reduktive Kondensation der vorstehend genannten Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV)
A-C(=O)-C0QR¹ (IV)
(worin R¹ und A wie oben definiert sind) hergestellt werden.
In der Verbindung der Formel (III), worin X' ein Halogenatom bedeutet, ist dieses vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom. Wenn X' eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, ist diese vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub6; Alkansulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Sulfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Nitrobenzolsulfonyloxy-, o-Nitrobenzolsulfonyloxy-, m-Nitrobenzolsulfonyloxy-, 2,4-Dinitrobenzolsulfonyloxy-, 2-Methyl-5-nitrobenzolsulfonyloxy-, 4-chlor-3-nitrobenzolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy-, p-Chlorbenzolsulfonyloxy- oder 2,5-Dichlorbenzolsulfonyloxygruppe. Im Falle von substituierten Gruppen sind die Substituenten unter den oben definierten Substituenten (a) ausgewählt.
Die Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base durchgeführt. Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel umfassen aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Benzol, halogenierte aliphatische oder aromatische, vorzugsweise aliphatische, Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie Ethylacetat, Ketone, wie Aceton, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N- Methyl-2-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Nitrile, wie Acetonitril. Auch hinsichtlich der verwendeten Base gibt es keine kritische Einschränkung, vorausgesetzt daß sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Metallfluoride, insbesondere Alkalimetallfluoride, wie Kaliumfluorid oder Caesiumfluorid, und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Picolin oder Tetraethylammoniumhydroxid. Falls erwünscht, kann die Umsetzung in einem zweiphasigen Reaktionssystem unter Anwendung von Wasser als Lösungsmittel für die eine Phase und eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (wie Methylenchlorid oder Chloroform) für die andere Phase durchgeführt werden. In diesem Fall sollte ein Phasen-Transfer-Katalysator (wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumiodid) eingesetzt werden, wobei die Base eine relativ starke Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), sein kann.
Die Umsetzung läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, wobei die genaue gewählte Temperatur erfindungsgemäß nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als sinnvoll erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 120ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit hängt von vielen Faktoren ab, jedoch in erster Linie von der Natur des Lösungsmittels, der Base und der Reaktionsteilnehmer sowie von der Reaktionstemperatur, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 1 Stunde bis zu 3 Tagen ausreichend.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungstechnik das Zusetzen eines organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat, zu dem Reaktionsgemisch, Abtrennen der organischen Schicht und Waschen mit Wasser, Trocknen der organischen Schicht und Abdestillieren des Lösungsmittels zur Gewinnung des gewünschten Produktes. Falls notwendig, kann dieses Produkt durch verschiedene herkömmliche Techniken, wie Umkristallisation und/oder chromatographische Verfahren, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (IV) findet unter reduktiven Kondensationsbedingungen statt. Die reduktiven Bedingungen können durch eine Vielzahl von Maßnahmen geschaffen werden, beispielsweise katalytische Reduktion unter Verwendung eines Metalls, wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Rhodium, wahlweise auf einem Träger, in Gegenwart von Wasserstoff; Reduktion mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid; Reduktion mit einem aktiven Metall, wie Natrium oder Magnesium, zusammen mit einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol; oder Reduktion mit einem Metall, wie Eisen oder Zink, und einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat (obwohl es an ihr teilnehmen kann). Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser und eine Vielzahl von organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester, wie Ethylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und organische Carbonsäuren, wie Essigsäure. Es ist anzumerken, daß bestimmte der hier als geeignete Lösungsmittel erwähnten Verbindungen auch als Teil des oben beschriebenen Reduktionssystems dienen können, so daß gewünschtenfalls in diesem Fall ein- und dieselbe Verbindung sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel dienen kann.
Die Umsetzung läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, beispielsweise zwischen -20ºC und +100ºC, obwohl die genaue gewählte Temperatur von vielen Faktoren abhängt, von denen der wichtigste die Natur des verwendeten reduktiven Systems ist.
Die Umsetzung kann unter Atmosphärendruck durchgeführt werden, obwohl es in einigen Fällen erwünscht sein kann, sie unter erhöhtem oder vermindertem Druck durchzuführen.
Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, in der R&sup4; und/oder R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten, ist es bevorzugt, daß die entsprechende Gruppe in der Verbindung der Formel (II) geschützt ist, obwohl es nicht in allen Fällen notwendig ist, daß beide Reste R&sup4; und R&sup5; geschützt sind, wenn A eine Gruppe der Formel -NR&sup4;R&sup5; bedeutet. In diesem Fall kann die Schutzgruppe beliebig unter den oben beschriebenen ausgewählt sein, und sie kann durch gebräuchliche, auf dem Sachgebiet gut bekannte Maßnahmen entfernt werden, beispielsweise in Abhängigkeit von der Natur der Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Säure oder einem Alkali oder durch Reduktion.
Von den Verbindungen der Formel (I) sind die Dicarbonsäuren an sich, d. h. Verbindungen der Formel (Ia), in denen beide Reste R¹ und R³ Wasserstoffatome bedeuten, sowie die Salze dieser Säuren die für die Medizin wichtigsten Verbindungen.
Eine Dicarbonsäure der Formel (I) oder der Formel (Ia), in der beide Reste R¹ und R³ Wasserstoffatome bedeuten, können durch Hydrolyse eines Diesters oder Monoesters der Formel (Ia) (worin R¹ und R³ Esterreste bedeuten oder R¹ einen Esterrest bedeutet und R³ ein Wasserstoffatom ist) mit einer Säure oder Base hergestellt werden. Sie kann auch durch reduktive Entfernung der Estergruppe oder -gruppen des Diesters oder Monoesters oder (wenn die Verbindung eine Allylestergruppe enthält) durch katalytische Entfernung der Allylgruppe mit einem geeigneten Katalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (O) hergestellt werden. Die angewandten Reaktionsbedingungen sind dieselben, wie sie üblicherweise für Reaktionen dieses Typs herrschen, und dem Fachmann durchaus geläufig.
In den Verbindungen nach der Erfindung können mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sein. Daher sind, wie vorstehend erläutert, verschiedene Diastereoisomere möglich. Falls notwendig, können diese Diastereoisomeren durch bekannte Maßnahmen getrennt werden, wie durch Chromatographie oder fraktionierte Umkristallisation. Alternativ können die einzelnen Isomeren auch hergestellt werden, indem man von dem einzelnen Isomeren des Ausgangsmaterials der Formel (II) ausgeht, welches seinerseits durch geeignete Trennungsverfahren erhalten werden kann. Wenn mindestens eines der Ausgangsmaterialien ein Isomerengemisch ist, wird die erfindungsgemäße Verbindung normalerweise ebenfalls als Isomerengemisch erhalten. Falls erwünscht, kann dieses Gemisch von optischen Isomeren durch herkömmliche Trennungsverfahren getrennt werden, beispielsweise durch Bildung von Salzen mit optisch aktiven Basen, wie Cinchonin, Cinchonidin, Chinin oder Chinidin, oder mit optisch aktiven organischen Säuren, z. B. 1-Camphersulfonsäure oder d-Camphersulfonsäure. Optische Isomere können auch durch andere bekannte Techniken getrennt werden, einschließlich verschiedene chromatographische Verfahren, fraktionierte Kristallisation usw.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel (II) können auf verschiedenen gut bekannten Wegen erhalten werden, beispielsweise wie in EP-A-161 801 und EP-A-220 865 beschrieben.
Wie vorstehend erwähnt, haben die Verbindungen nach der Erfindung die Fähigkeit, die Wirksamkeit von ACE zu hemmen, d. h. des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und auch Bradykinin inaktiviert. Die physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Bestimmen der Konzentration der Testverbindung gemessen werden, die erforderlich ist, um die ACE-Wirksamkeit in vitro um 50% zu hemmen (IC&sub5;&sub0;), beispielsweise durch das Verfahren von D.W. Cushman et al. [Biochemical Pharmacology, 20, 1637 (1971)). Genauer gesagt, wurden Lösungen von aus Kaninchenlungen extrahiertem ACE und Hippurylhistidylleucin als Substrat, dem die Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt wird, zu einer Natriumchlorid enthaltenden Boratpufferlösung zugesetzt und der pH- Wert auf 8,3 eingestellt. Man ließ die enzymatische Reaktion 30 Minuten bei 37ºC ablaufen, wonach die Reaktion durch Zusetzen von 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure beendet wurde. Die durch diese Reaktion gebildete Hippursäure wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert. Die verbliebene Hippursäure wurde in Wasser gelöst. Die in der erhaltenen wäßrigen Lösung vorhandene Menge an Hippursäure wurde durch die Absorption gegenüber Ultraviolettstrahlung bei 228 nm gemessen. Die erhaltenen Werte wurden dann als eine Kurve aufgetragen, die die Beziehung zwischen der gebildeten Hippursäureinenge und der Konzentration der Testverbindung zeigt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert kann erhalten werden, indem man von dieser Kurve die Konzentration der Testverbindung abliest, bei welcher die Menge an gebildeter Hippursäure auf die Hälfte des ohne Zusatz von Testverbindung erhaltenen Wertes herabgesetzt wird. Die auf diese Weise für verschiedene Testverbindungen nach der Erfindung erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Werte sind in der folgenden Tabelle 6 angegeben. Die getesteten Verbindungen waren folgende:
A: α-{6(R)-[5-Amino-1(S)-carboxypentylamino]-5-oxo-2(S)-(2- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure-Dihydrochlorid (Produkt von Beispiel 3)
B: α-{6(R)-[7-Amino-1(S)-carboxyheptylainino]-5-oxo-2(S)-(2- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure (Produkt von Beispiel 6)
C: rel.-α-{6(R)-[7-Ainino-1(S)-carboxyheptylamino]-5-oxo-2 (R)phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure (Produkt von Beispiel 9)
D: α-{6(R)-[8-Amino-1(S)-carboxyoctylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure (Produkt von Beispiel 14)
E: rel.-α-{3(S)-[8-Amino-1(S)-carboxyoctylamino]-2-oxo-6(R)phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure (Produkt von Beispiel 17)
F: α-{6(R)-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo- 2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure (Produkt von Beispiel 20)
G: rel.-α-{3(S)-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)phenylamino]-2- oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure (Produkt von Beispiel 23)

Tabelle 6

Testverbindung IC&sub5;&sub0; (Mol/l)
A 3,3 · 10&supmin;&sup9;
B 2,0 · 10&supmin;&sup9;
C 3,1 · 10&supmin;&sup9;
D 1,6 · 10&supmin;&sup9;
E 4,1 · 10&supmin;&sup9;
F 1,6 · 10&supmin;&sup9;
G 3,7 · 10&supmin;&sup9;
Wie aus den Ergebnissen der obigen Tabelle deutlich entnommen werden kann, hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die ACE- Wirksamkeit schon bei sehr niedrigen Konzentrationen, so daß sie mit Erfolg als diagnostische, präventive und therapeutische Mittel bei Hypertoniepatienten eingesetzt werden können. Die Salze dieser Verbindungen haben ähnliche Wirksamkeiten.
Für die praktische therapeutische Anwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung vorzugsweise in Kombination mit geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Die Verbindungen können peroral oder nicht-peroral (d. h. parenteral durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion) gegeben werden, wobei die Form der Zusammensetzung natürlich durch den beabsichtigten Verabreichungsweg bestimmt wird. Für die perorale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, Sirups oder Elixiere gegeben werden. Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen in Form von geeigneten injizierbaren Zusammensetzungen gegeben, in welchen die Verbindung nach der Erfindung in einem pyrogenfreien injizierbaren Medium gelöst oder suspendiert ist. Die Dosis hängt von der Natur und der Schwere der Störung sowie dem Alter, dem Zustand und dem Körpergewicht des Patienten ab. Beispielsweise beträgt bei der Therapie eines erwachsenen Menschen bei peroraler Verabreichung die Dosis jeder Gabe vorzugsweise 0,5 bis 1000 mg, stärker bevorzugt 1 bis 100 mg, während die bevorzugte Dosis jeder Gabe bei intravenöser Injektion 0,1 bis 100 mg, stärker bevorzugt 0,1 bis 10 mg, beträgt. Pro Tag können eine oder mehrere dieser Dosen, vorzugsweise 1 bis 3 Dosen, gegeben werden.
Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Beispiele erläutert, in welchen die Herstellung verschiedener Verbindungen nach der Erfindung beschrieben ist. Die Werte für die optische Drehung wurden sämtlich mit der Natrium-D-Linie gemessen, d. h. alle Werte sind [α]D-Werte.

BEISPIEL 1

tert.-Butyl-α-[6(R)-(1-tert.-butoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino)-5-oxo-2(S)-(2-thienylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat

3 g Natriumcarbonat wurden zu einer Lösung von 1,35 g tert.- Butyl-α-[6(R)-amino-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat und 2,23 g tert.-Butyl-2-brom-6-phthalimidohexanoat in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 24 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einem Gemisch von Ethylacetat und Wasser vermischt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Nagnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel unterzogen.
Aus den zuerst eluierten Fraktionen wurden 700 mg tert.-Butylα-(6(R)-[1(R)-tert.-butoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino]-5- oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl)-acetat als schaumartiger Feststoff erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,48 (18H, Singulett)
1,0-2,0 (6H, Multiplett)
2,4-4,8 (12H, Multiplett)
6,85-7,3 (3H, Multiplett)
7,55-8,0 (4H, Multiplett)
Anschließend wurden aus der danach eluierten Fraktion 829 mg tert.-Butyl-α-{6(R)-[1(S)-tert.-butoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4- yl}-acetat als schaumartiger Feststoff erhalten.
[α]²³ + 30,1º (c = 1,0, Dimethylformamid)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,48 (18H, Singulett)
1,2-1,9 (6H, Multiplett)
2,5-4,8 (12H, Multiplett)
6,9-7,3 (3H, Multiplett)
7,6-8,0 (4H, Multiplett)

BEISPIEL 2

tert.-Butyl-α-{6(R)-[5-amino-1(S)-tert.-butoxycarbonylpentylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat

0,06 ml Hydrazin-Monohydrat wurden zu einer Lösung von 815 mg tert.-Butyl-α-{6(R)-[1(S)-tert.-butoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4- yl}-acetat (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in einem Gemisch von 3 ml Methylenchlorid und 3 ml Ethanol zugegeben und das Gemisch 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der gebildete Niederschlag von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat vermischt und der Niederschlag abfiltriert. Das Ethylacetatfiltrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Methanol in Volumenverhältnissen von 10 : 1 und 4 : 1 als Eluiermittel unterzogen, wodurch 302 mg der Titelverbindung als Sirup erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,48 (18H, Singulett)
1,2-1,9 (6H, Multiplett)
2,5-4,8 (14H, Multiplett)
6,9-7,35 (3H, Multiplett)

BEISPIEL 3

α-{6(R)-[5-Amino-1(S)-carboxypentylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure-Dihydrochlorid

302 mg tert.-Butyl-α-{6(R)-[5-amino-1(S)-tert.-butoxycarbonylpentylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4- yl}-acetat (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) wurden mit 3 ml einer 4 n Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan vermischt und das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Diethylether verrieben und filtriert, wodurch 278 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
[a]²³ + 73,3º (c = 1,0, 1 n wäßrige Chlorwasserstoffsäure)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,3-2,2 (6H, Multiplett)
2,4-5,2 (11H, Multiplett)
6,95-7,6 (3H, Multiplett)

BEISPIEL 4

tert.-Butyl-α-[6(R)-(7-tert.-butoxycarbonylamino-1-ethoxycarbonylheptylamino)-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4- yl]-acetat

1,5 g tert.-Butyl-α-[6(R)-amino-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro- 1,4-thiazepin-4-yl)-acetat und 4,0 g Ethyl-2-brom-8-tert.-butoxycarbonylaminooctanoat wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, wonach dem Gemisch 2,79 g Natriumcarbonat zugegeben wurden. Das Gemisch wurde dann 18 Stunden bei 75ºC gerührt, wonach es mit Ethylacetat und Wasser versetzt wurde. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde zur Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 4 : 1 als Eluiermittel unterzogen.
Aus den ersten eluierten Fraktionen wurden 442 mg tert.-Butylα-{6(R)-[7-tert.-butoxycarbonylamino-1(R)-ethoxycarbonylheptylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4- yl}-acetat erhalten und als Sirup isoliert.
[α]²³ + 46,3º (c = 1,0, Dimethylformainid)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,25 (3H, Triplett)
1,45 (9H, Singulett)
1,48 (9H, Singulett)
1,1-1,8 (10H, Multiplett)
2,4-4,8 (15H, Multiplett)
6,9-7,35 (3H, Multiplett)
Danach wurden 525 mg α-{6(R)-[7-tert.-butoxycarbonylamino-1(S)ethoxycarbonylheptylamino)-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4- thiazepin-4-yl}-acetat eluiert und als Sirup isoliert.
[α]²³ + 25,9º (c = 1,0, Dimethylformamid)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,26 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,43 (9H, Singulett)
1,46 (9H, Singulett)
1,1-1,8 (10H, Multiplett)
2,4-4,75 (15H, Multiplett)
6,9-7,35 (3H, Multiplett)

BEISPIEL 5

α-{6(R)-[7-Amino-1(S)-ethoxycarbonvlheptvlaminol-5-oxo-2(S)-(2- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure-Dihydrochlorid

510 mg tert.-Butyl-α-{6(R)-[7-tert.-butoxycarbonylamino-1(S)ethoxycarbonylheptylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4- thiazepin-4-yl)-acetat (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) wurden in 5 ml einer 4 n Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan gelöst und das Gemisch 18 Stunden stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether verrieben und dann filtriert, wodurch 520 mg eines Pulvers erhalten wurden. Dieses rohe Pulver wurde durch Säulenchromatographie mittels eines Diaion-HP-20-Harzes (Warenzeichen) unter Verwendung von 20%igem (Vol./Vol.) und 40 %igem (Vol./Vol.) wäßrigem Aceton (d. h. einem Gemisch aus 20 oder 40% Aceton und entsprechend 80 oder 60% Wasser) als Eluiermittel gereinigt. Durch Konzentrieren der eluierten Fraktion durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde ein schaumartiger Feststoff erhalten, der in 1 ml einer 4 n Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan gelöst wurde. Durch Eindampfen des Dioxans unter vermindertem Druck und anschließendes Verreiben mit Diethylether und Filtration wurden 121 mg der Titelverbindung erhalten.
[α]²³ + 63,7º (c = 1,0, 1 n wäßrige Chlorwasserstoffsäure)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,1-2,1 (10H, Multiplett)
1,26 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
2,4-5,2 (13H, Multiplett)
6,95-7,6 (3H, Multiplett)

BEISPIEL 6

α-{6(R)-[7-Amino-1(S)-carboxyheptylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure

142 mg α-{6(R)-[7-Amino-1(S)-ethoxycarbonylheptylainino]-5-oxo- 2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure-Dihydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) wurden in 1,2 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und das Gemisch 24 Stunden stehengelassen. Danach wurde der pH-Wert des Geinisches durch Zufügen von 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf 4,8 eingestellt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, wodurch 112 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]²³ + 93,9º (c = 1, 1 n wäßrige Chlorwasserstoffsäure)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CF&sub3;CO&sub2;D) δ ppm:
1,3-2,4 (10H, Multiplett)
3,0-5,2 (11H, Multiplett)
7,0-7,15 (3H, Multiplett)

BEISPIEL 7

tert.-Butyl-rel.-α[6(R)-(7-tert.-butoxycarbonylamino-1-ethoxycarbonylheptylamino)-5-oxo-2(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4- yl]-acetat

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurde in Gegenwart von 0,76 g Natriumcarbonat eine Kondensationsreaktion zwischen 400 mg tert.-Butyl-rel.-α-[6(R)-amino-5-oxo-2(R)-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]-acetat und 1,08 g Ethyl-2-brom-8-tert.-butoxycarbonylaminooctanoat durchgeführt, wodurch zwei Diastereoisomere erhalten wurden. Diese Isomeren wurden durch Säulenchromatographie mittels Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Nethylenchlorid und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel getrennt.
Aus den zuerst eluierten Fraktionen wurden 142 mg des 1(R)-Ethoxycarbonyl-Isomeren als Sirup erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,25 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,42 (9H, Singulett)
1,45 (9H, Singulett)
1,1-1,8 (10H, Multiplett)
2,35-4,7 (15H, Multiplett)
7,26 (5H, Singulett)
Aus den danach eluierten Fraktionen wurden 144 g des 1(S)- Ethoxycarbonyl-Isomeren als Sirup erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,28 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,42 (9H, Singulett)
1,45 (9H, Singulett)
1,1-1,8 (10H, Multiplett)
2,4-4,7 (15H, Multiplett)
7,28 (5H, Singulett)

BEISPIEL 8

rel.-α-{6(R)-[7-Amino-1(S)-ethoxycarbonylheptylamino]-5-oxo- 2(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure

Die gesamten 144 mg tert.-Butyl-rel.-α-[6(R)-(7-tert.-butoxycarbonylheptylamino)-1(S)-ethoxycarbonylheptylamino-5-oxo-2(R)phenylperhydro-1,4-thiazepin-4yl]-acetat, die aus der zweiten eluierten Fraktion bei der in Beispiel 7 beschriebenen Chromatographie erhalten wurden, wurden in einem Gemisch von 1,5 inl Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure gelöst. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Konzentration des Gemisches durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rückstand erhalten, der mit Diisopropylether verrieben und filtriert wurde, wodurch 143 mg der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Die gesamte Menge der Verbindung wurde in 8l mg Natriumbicarbonat enthaltendem Wasser gelöst, durch Zufügen von 0,1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und durch Säulenchromatographie mittels Diaion HP-20-Harz gereinigt. Anschließendes Eluieren mit 20 %igem (Vol./Vol.) und 50%igem (Vol./Vol.) wäßrigem Methanol ergab eine die Titelverbindung enthaltende Fraktion, die durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Es wurden 69 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,20 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,1-1,7 (10H, Multiplett)
2,4-4,5 (13H, Multiplett)
7,36 (5H, Singulett)

BEISPIEL 9

rel.-α-{6(R)-[7-Amino-1(S)-carboxyheptylamino]-5-oxo-2(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure

59,0 mg rel.-α-{6(R)-[7-Amino-1(S)-ethoxycarbonylheptylamino]- 5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) wurden in 1,0 ml einer 0,5 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zufügen von 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf 4,5 eingestellt, wonach durch Eindainpfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Es wurden 45 mg der Titelverbindung als Niederschlag erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D&sub2;O-DCl) δ ppm:
1,7-2,7 (10H, Multiplett)
3,3-5,7 (11H, Multiplett)
7,93 (5H, Singulett)

BEISPIEL 10

tert.-Butyl-rel.-α-[6(R)-(1-ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino)-5-oxo-2(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurde in Gegenwart von 318 mg Natriumcarbonat eine Kondensationsreaktion zwischen 336 mg tert.-Butyl-rel.-α-[6(R)-amino-5-oxo-2(R)-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]-acetat und 552 mg Ethyl-2-brom-6-phthalimidohexanoat durchgeführt, wodurch zwei Diastereoisomere erhalten wurden. Diese Isomeren wurden durch Säulenchromatographie mittels Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel getrennt.
Aus den zuerst eluierten Fraktionen wurden 206 mg des 1(R)-Ethoxycarbonyl-Isomeren als Sirup erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,25 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,47 (9H, Singulett)
1,1-1,9 (6H, Multiplett)
2,35-4,55 (14H, Multiplett)
7,28 (5H, Singulett)
7,5-8,0 (4H, Multiplett)
Aus den nächsten eluierten Fraktionen wurden 230 mg des 1(S)- Ethoxycarbonyl-Isomeren als Sirup erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,26 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,47 (9H, Singulett)
2,4-4,5 (14H, Multiplett)
7,28 (5H, Singulett)
7,5-8,0 (4H, Multiplett)

BEISPIEL 11

rel.-α-{6(R)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino]-5 oxo-2(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure

206 mg tert.-Butyl-rel.-α-{6(R)-[1(S)-ethoxycarbonyl-5- phthalimidopentylamino)-5-oxo-2(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat (hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben) wurden in einem Gemisch von 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure gelöst. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der erhaltene gummiartige Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und filtriert, wodurch das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung erhalten wurde. Dieses Salz wurde in einem Gemisch von 4 ml Wasser, das 0,6 g Natriumbicarbonat enthielt, und 4 ml Diisopropylether suspendiert, wonach sein pH-Wert durch Zufügen von 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf 3 eingestellt wurde. Dabei wurden 105 ing der Titelverbindung abgeschieden.
Kernmagnetisches Resonanz spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,26 (3H, Triplett (J = 7 Hz)
1,0-2,2 (6H, Multiplett)
2,6-4,7 (13H, Multiplett)
7,21 (5H, Singulett)
7,5-7,9 (4H, Multiplett)

BEISPIEL 12

tert.-Butyl-α-[6(R)-(8-tert.-butoxycarbonylamino-1-ethoxycarbonyloctylamino)-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4- yl]-acetat

1,3 g tert.-Butyl-α-[6(R)-amino-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]-acetat wurden mit 1,73 g Ethyl-2-brom-9- tert.-butoxycarbonylaminononanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise umgesetzt. Das Produkt wurde dann der Säulenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel unterzogen.
Aus den zuerst eluierten Fraktionen wurden 237 g tert.-Butyl-α{6(R)-[8-tert.-butoxycarbonylamino-1(R)-ethoxycarbonyloctylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4- yl}-acetat als Sirup erhalten.
[α]²&sup5; + 43,3º (c = 1, Dimethylformamid)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
3360, 1730, 1710, 1660
Kernmagnetisches Resonanz spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,26 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,45 (9H, Singulett)
1,48 (9H, Singulett)
1,1-1,8 (12H, Multiplett)
2,4-4,8 (11H, Multiplett)
4,08 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,58 ppm, J = 17 Hz)
4,16 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
6,9-7,35 (3H, Multiplett)
Anschließend wurden aus den danach eluierten Fraktionen 283 mg tert.-Butyl-α-{6(R)-[8-tert.-butoxycarbonylamino-1(S)-ethoxycarbonyloctylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-acetat als Sirup erhalten.
[α]²&sup5; + 28,6º (c = 1,0, Dimethylformainid)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
3360, 1730, 1705, 1655
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,28 (3H, Triplett)
1,44 (9H, Singulett)
1,47 (9H, Singulett)
1,1-1,8 (12H, Multiplett)
2,4-4,75 (11H, Multiplett)
4,08 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,50 ppm, J = 17 Hz)
4,18 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
6,9-7,35 (3H, Multiplett)

BEISPIEL 13

α-{6(R)-[8-Amino-1(S)-ethoxycarbonyloctylamino]-5-oxo-2(S)-(2- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure-Dihydrochlorid

1,09 g tert.-Butyl-α-{6(R)-[8-tert.-butoxycarbonylamino-1(S)ethoxycarbonyloctylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4- thiazepin-4-yl}-acetat (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) wurden auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise behandelt, so daß 0,78 g der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
[a)²&sup5; + 61,1º (c = 1, 1 n wäßrige Chlorwasserstoffsäure)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,1-2,1 (15H, Multiplett)
2,5-5,1 (13H, Multiplett)
6,95-7,55 (3H, Multiplett)

BEISPIEL 14

α-{6(R)-[8-Amino-1(S)-carboxyoctylaminol-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise ergab die Behandlung von 0,30 g α-{6(R)-[8-Amino-1(S)-ethoxycarbonyloctylamino]-5- oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure- Dihydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben) 0,13 g der Titelverbindung als Pulver mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 240ºC unter Verfärbung.
[α]²&sup5; + 96,1º (c = 1,0, 1 n wäßrige Chlorwasserstoffsäure)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CF&sub3;CO&sub2;D) δ ppm:
1,3-2,4 (12H, Multiplett)
3,1-5,3 (11H, Multiplett)
6,95-7,4 (3H, Multiplett)

BEISPIEL 15

tert.-Butyl-rel.-α-[3(S)-(8-tert.-butoxycarbonylamino-1-ethoxycarbonyloctylamino)-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl]-acetat

1,2 g tert.-Butyl-rel.-α-[3(S)-amino-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl]-acetat wurde mit 2,15 g Ethyl-2-brom-9-tert.butoxycarbonylaminononanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise umgesetzt, wodurch ein Reaktionsprodukt erhalten wurde, welches der Säulenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 als E1uiermittel unterzogen wurde.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
3350, 1735, 1730, 1710, 1655
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,27 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,47 (18H, Singulett)
1,0-2,3 (16H, Multiplett)
2,4-4,7 (9H, Multiplett)
4,08 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,33 ppm, J = 17 Hz)
4,18 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
7,0-7,4 (5H, Multiplett)
Anschließend wurden 0,68 g tert.-Butyl-rel.-α-{3(S)-[8-tert.butoxycarbonylamino-1(S)-ethoxycarbonyloctylamino)-2-oxo-6(R)phenylperhydroazepin-1-yl}-acetat als Sirup eluiert.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
3350, 1735, 1710, 1655
Kerninagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,27 (3H, Triplett)
1,46 (18H, Singulett)
1,1-2,2 (16H, Multiplett)
2,8-4,7 (9H, Multiplett)
4,07 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,33 ppm, J = 17 Hz)
4,19 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
7,05-7,45 (5H, Multiplett)

BEISPIEL 16

rel.-α-{3(S)-[8-Amino-1(S)-ethoxycarbonyloctylamino]-2-oxo- 6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure-Dihydrochlorid

0,68 g tert.-Butyl-rel.-α-[3(S)-[8-tert.-butoxycarbonylamino- 1(S)-ethoxycarbonyloctylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin- 1-yl)-acetat (hergestellt wie in Beispiel 15 beschrieben) wurden auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise behandelt, wodurch 0,45 g der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol®-Mull) ν max cm&supmin;¹:
2000-3780, 1750, 1730 (Schulter), 1660
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,27 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,1-2,2 (16H, Multiplett)
2,6-4,7 (11H, Multiplett)
7,35 (5H, breites Singulett)

BEISPIEL 17

rel.-α-{3(S)-[8-Amino-1(S)-carboxyoctylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise ergab die Behandlung von 0,30 g rel.-α-{3(S)-[8-Amino-1(S)-ethoxycarbonyloctylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure-Dihydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben) eine die Titelverbindung enthaltende wäßrige Lösung. Diese Lösung wurde der Säulenchromatographie durch ein poröses Harz HP-20 (Mitsubishi Kasei K.K.) unterzogen und zunächst mit Wasser und dann mit 20 Vol./Vol.-% Aceton enthaltendem Wasser eluiert. Durch Konzentration der wäßrigen Acetonfraktion durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurden 0,16 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die unter Verfärbung und Erweichung oberhalb von 205ºC schmolzen.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) ν max cm&supmin;¹:
3330, 1670, 1590-1615
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D&sub2;O + NaOD) δ ppm:
1,7-5,7 (Multiplett)
4,50 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,44 ppm, J = 17 Hz)
7,85 (5H, Singulett)

BEISPIEL 18

tert.-Butyl-α-{6(R)-[5-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl)-1- ethoxycarbonylpentylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4- thiazepin-4-yl}-acetat

Eine Lösung von 0,50 g Ethyl-6-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl) -2-trifluormethansulfonyloxyhexanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 5 beschrieben) in 5 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 400 mg tert.-Butyl-α-[6(R)-amino-5- oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat und 0,2 ml Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Nethylenchlorid und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel unterzogen.
Aus den zuerst eluierten Fraktionen wurden 261 mg tert.-Butylα-{6(R)[5-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl)-1(R)ethoxycarbonylpentylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4- thiazepin-4-yl}-acetat als sirupartige Substanz erhalten.
[a]²&sup5; + 27,0º (c = 1,0, Dimethylformamid)
Infrarotabsorptionsspektruin (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
3310, 1730, 1685, 1660
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
0,9-1,9 (16H, Multiplett)
1,48 (18H, Singulett)
2,4-4,8 (11H, Multiplett)
4,08 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,60 ppm, J = 17 Hz)
4,17 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
6,9-7,35 (3H, Multiplett)
Aus den nächsten Fraktionen wurden 280 mg tert.-Butyl-α-{6(R)- [5-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl)-1(S)-ethoxycarbonylpentylamino]-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}acetat als sirupartige Substanz erhalten.
[α]²&sup5; +30,0º (c = 1,0, Dimethylformamid)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
3300, 1730, 1685, 1660
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
0,9-1,9 (16H, Multiplett)
1,48 (18H, Singulett)
2,3-4,8 (11H, Multiplett)
4,08 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,60 ppm, J = 17 Hz)
4,19 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
6,9-7,35 (3H, Multiplett)

BEISPIEL 19

α-{6(R)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(4-piperidyl)pentylaminol-5-oxo- 2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure- Dihydrochlorid

2 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan wurden zu 264 mg tert.-Butyl-α-{6(R)-[5-(1-tert.-butoxycarbonyl-4 piperidyl)-1(S)-ethoxycarbonylpentylamino)-5-oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-acetat (hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben) zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand in Diethylether pulversiert und abfiltriert, wodurch 208 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]²&sup5; + 34,3º (c = 1,0, Dimethylformamid)
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) ν max cm&supmin;¹:
2000-3700, 1730, 1660
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,9-2,1 und 2,4-5,1 (Multipletts)
7,0-7,2 (2H, Multiplett)
7,52 (1H, Dublett, J = 4 Hz)

BEISPIEL 20

α-{6(R)-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo-2(S)- (2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure

1,54 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 150 mg α-{6(R)-[1(s)-Ethoxycarbonyl-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5- oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure- Dihydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 19 beschrieben) zugesetzt und das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zufügen von 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf 4,7 eingestellt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, wodurch 95 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]²&sup5; + 81,8º (c = 1,0, 1 n wäßrige Natriumhydroxidlösung)
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) ν max cm&supmin;¹:
2000-3600, 1680, 1605
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D&sub2;O + DCl) δ ppm:
1,7-2,7 (12H, Multiplett)
3,2-5,8 (14H, Multiplett)
7,5-7,75 (2H, Multiplett)
7,95 (IH, Dublett, J = 4 Hz)

BEISPIEL 21

tert.-Butyl-rel.-α-{3(S)-[5-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl)-1-ethoxycarbonylpentylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-acetat

1,08 g Ethyl-2-brom-6-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl)hexanoat, 0,85 g tert.-Butyl-rel.-α-[3(S)-amino-2-oxo-6(R)phenylperhydroazepin-1-yl]-acetat, 0,4 g Natriumiodid und 1,4 g Natriumcarbonat wurden zu 15 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden dem Reaktionsgemisch Ethylacetat und Wasser zugesetzt und nach Rühren die Ethylacetatschicht abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 2 : 1 als Eluiermittel unterzogen.
Aus den zuerst eluierten Fraktionen wurden 574 mg tert.-Butylrel.-α-{3(S)-[5-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl)-1(R)-ethoxycarbonylpentylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat als sirupartige Substanz erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
3340, 1735, 1690, 1660
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
0,9-2,2 (20H, Multiplett)
1,47 (18H, Singulett)
2,4-4,4 (9H, Multiplett)
4,08 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,33 ppm, J = 17 Hz)
4,17 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
7,0-7,4 (5H, Multiplett)
Aus den danach eluierten Fraktionen wurden 555 mg tert.-Butylrel.-α-{3(S)-[5-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl)-1(S)-ethoxycarbonylpentylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}acetat als sirupartige Substanz erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
3330, 1760, 1690, 1600
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,0-2,1 (20H, Multiplett)
1,48 (18H, Singulett)
2,4-4,2 (9H, Multiplett)
4,05 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,36 ppm, J = 17 Hz)
4,18 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
7,05-7,45 (5H, Multiplett)

BEISPIEL 22

rel.-α-{3(S)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(4-piperidyl)pentylamino]- 2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure-Dihydrochlorid

555 mg tert.-Butyl-rel.-α-{3(S)-[5-(1-tert.-butoxycarbonyl-4- piperidyl)-1(S)-ethoxycarbonylpentylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-acetat (hergestellt wie in Beispiel 21 beschrieben) wurden auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise behandelt, wodurch 423 mg der Titelverbindung als pulverförmige Substanz erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) ν max cm&supmin;¹:
2200-3200, 1750, 1715, 1660
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,0-2,2 und 2,6-4,7 (Multipletts)
7,30 (5H, breites Singulett)

BEISPIEL 23

rel.-α-{3(S)-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-2-oxo- 6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure

Eine Lösung von 300 mg rel.-α-{3(S)-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(4- piperidyl)pentylamino]-2-oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}essigsäure-Dihydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 22 beschrieben) in 3,2 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wurde der pH- Wert der Lösung durch Zufügen von 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf 4,5 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und erneut in Wasser gelöst, das eine kleine Menge Essigsäure enthielt. Die erhaltene Lösung wurde zusammen mit dem Filtrat auf eine Säule gegossen, die mit porösem Harz HP-20 (Mitsubishi Kasei Kogyl Co., Ltd.) gepackt war, und zuerst mit Wasser und dann mit 20 Vol./Vol.-%igem wäßrigem Aceton eluiert. Die zuerst mit Wasser eluierte Fraktion enthielt Natriumchlorid und Essigsäure, während die danach mit 20 Vol./Vol.-%igem wäßrigem Aceton eluierte Fraktion die Titelverbindung enthielt. Die letztere Fraktion wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 223 mg der Titelverbindung als pulverförmige Substanz erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) ν max cm&supmin;¹:
2000-3700, 1660, 1600-1610
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D&sub2;O + DCl) δ ppm:
1,7-3,0 (16H, Multiplett)
3,2-4,1 (6H, Multiplett)
4,4-5,3 (6H, Multiplett)
7,7-8,0 (5H, Multiplett)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

Diethyl-α-(6-cyanhexyl)malonat

2,3 g Natriumhydrid (als 55 Gew./Gew.-%ige Dispersion in Mineralöl) wurden allmählich unter Eiskühlung zu einer Lösung von 8,0 ml Diethylmalonat in 80 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach über einen Zeitraum von 30 Minuten 10 g 7-Bromheptannitril zugetropft wurden. Das Gemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt und dann durch Zufügen von wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Diese Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel (Eluiermittel: Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 3 : 1) gereinigt, wodurch 8,9 g der Titelverbindung als Flüssigkeit erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,25 (6H, Triplett, J = 7 Hz)
1,2-2,1 (10H, Multiplett)
2,2-2,5 (2H, Multiplett)
3,31 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 und 6,5 Hz)
4,18 (4H, Quartett, J = 7 Hz)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
2460, 1750 (Schulter) und 1730

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

Diethyl-α-(7-tert.-butoxycarbonylaminoheptyl)malonat

8,9 g Diethyl-α-(6-cyanhexyl)malonat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben) wurden in 90 ml Ethanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von Raney-Nickel und unter einer Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden bei 50ºC gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und dann 5,5 ml Triethylamin und 7,6 ml Di-tert.-butyldicarbonat in dieser Reihenfolge dem Filtrat zugetropft. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis von 1 : 1 und in Wasser gelöst, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Diese organische Schicht wurde der Reihe nach mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel (Eluierinittel: Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 3 : 1) gereinigt, wodurch 10,2 g der Titelverbindung als Flüssigkeit erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,25 (6H, Triplett, J = 7 Hz)
1,44 (9H, Singulett)
1,2-2,1 (12H, Multiplett)
2,9-3,45 (3H, Multiplett)
4,19 (4H, Quartett, J = 7 Hz)
4,5 (1H, breit)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) δ max cm&supmin;¹:
3400, 1750 (Schulter), 1730, 1715 (Schulter) und 1700 (Schulter)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

Diethyl-α-brom-α-(7-tert.-butoxycarbonylaminoheptyl)malonat

1,2 g Natriumhydrid (als 55 Gew./Gew.-%ige Dispersion in Mineralöl) wurden bei 5 bis 10ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 10,2 g Diethyl-α-(7-tert.-butoxycarbonylaminoheptyl)malonat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten gerührt, wonach über einen Zeitraum von 20 Minuten 4,85 g N-Bromsuccinimid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, wonach es mit Ethylacetat und Wasser versetzt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Danach wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie mittels Silicagel (Eluiermittel: Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 5 : 1) gereinigt, wodurch 10,3 g der Titelverbindung als Flüssigkeit erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,28 (6H, Triplett, J = 7 Hz)
1,43 (9H, Singulett)
1,2-1,6 (10H, Multiplett)
2,0-2,4 (2H, Multiplett)
2,9-3,3 (2H, Multiplett)
4,25 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
4,50 (1H, breit)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
3430, 3360, 1740, 1710 und 1700 (Schulter)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4

Ethyl-2-brom-9-tert.-butoxycarbonylaminononanoat

10,3 g Diethyl-α-brom-(7-tert.-butoxycarbonylaminoheptyl)malonat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben) wurden mit 60 ml 8 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure vermischt und das Gemisch unter Rühren 16 Stunden bei 115ºC auf einem Ölbad gehalten. Das Gemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und Wasser als azeotropes Gemisch mit Benzol abgetrennt. Das zurückbleibende gelbe, ölige Material (7,78 g), das 9-Amino-2-bromnonansäure- Hydrochlorid enthielt, wurde in 100 ml Ethanol gelöst, wonach unter Eiskühlung 2 Stunden Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet wurde. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der in dem Rückstand verbliebene Chlorwasserstoff als azeotropes Gemisch mit Benzol entfernt, wodurch 8,2 g einer braunen Flüssigkeit erhalten wurden, die 9-Amino-2-bromnonanoat-Hydrochlorid enthielt. Diese Flüssigkeit wurde in 80 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 ml Triethylamin und 6,3 ml Di-tert.-butyldicarbonat in dieser Reihenfolge zugetropft. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser gelöst. Die Lösung wurde der Reihe nach mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Silicagel (Eluiermittel: Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 5 : 1) gereinigt, wodurch 6,35 g der Titelverbindung als Flüssigkeit erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,30 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,46 (9H, Singulett)
1,2-1,7 (10H, Multiplett)
1,7-2,2 (2H, Multiplett)
2,9-3,3 (2H, Multiplett)
4,22 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
4,1-4,4 (1H, Multiplett)
4,55 (1H, breit)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν max cm&supmin;¹:
3360, 1740 und 1700

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5

Ethyl-6-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl)-2-trifluormethansulfonyloxyhexanoat

0,85 ml Pyridin und 0,56 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden in dieser Reihenfolge zu einer Lösung von 1,0 g Ethyl-6- (1-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidyl)-2-hydroxyhexanoat in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Kühlen auf einem Eis-Salz- Bad zusetzt, wonach das Gemisch 30 Minuten gerührt wurde. Danach wurden dem Reaktionsgemisch 20 ml eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 zugesetzt, die Lösung auf eine kurze, mit Silicagel gepackte Säule gegossen und mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 eluiert. Die die Titelverbindung enthaltende Fraktion wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 0,50 g der Titelverbindung als sirupartige Substanz erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,28 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,44 (9H, Singulett)
1,0-1,9 (13H, Multiplett)
2,4-2,9 und 3,8-4,2 (4H, Multipletts)
4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
5,15 (1H, Triplett, J = 6 Hz)

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

worin

A eine Gruppe der Formel (i)

oder eine Gruppe der Formel (ii)

bedeutet,

worin

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Amino-Schutzgruppe bedeuten,

Z eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylengruppe bedeutet,

W eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-X-(CH&sub2;)&sub1;- darstellt, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, k für 0 steht oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, und

m und n gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellen,

R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 Ringatomen darstellt, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Arylgruppen und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweisen,

B eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylengruppe darstellt,

Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt und Substituenten (a) bedeuten:

C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Aralkylgruppen, worin der Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und der Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carboxyclisches Aryl ist, das 0 bis 3 der Substituenten (a) hat, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppen mit o bis 3 Substituenten (a), Aralkyloxygruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und deren Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclisches Aryl ist, das 0 bis 3 Substituenten (a) aufweist, C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryloxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Acylaminogruppen von aliphatischen Carbonsäuren oder von carbocyclischen aromatischen Carbonsäuren, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Dialkylcarbamoylgruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Mercaptogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylthiogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylsulfonylgruppen, worin der Arylteil 0 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten aufweist,

und deren pharmazeutisch geeignete Salze und Ester.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel (Ia)

worin A, B, Y und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, in der der Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe und der Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub4;-carbocyclische Arylgruppe, eine Phthalidylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe, worin jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, bedeuten, wobei die durch R¹ und R³ dargestellten Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der in Anspruch 1 definierten Substituenten (a) aufweisen.

3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin A eine wie in Anspruch 1 definierte Gruppe der Formel (i) oder eine wie in Anspruch 1 definierte Gruppe der Formel (ii) bedeutet, worin

beide Reste R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome bedeuten,

Z eine C&sub4;-C&sub8;-Alkylengruppe bedeutet,

W eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-S-(CH&sub2;)&sub1;- darstellt, worin k für 0 steht oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, und

m und n gleich oder verschieden sind und jeweils die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten,

R² eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 Ringatomen bedeutet, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatome sind, wobei die Aryl- und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der Anspruch 1 definierten Substituenten (a) haben,

B eine Methylengruppe bedeutet und

Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet,

und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin A eine wie in Anspruch 1 definierte Gruppe der Formel (i) oder eine wie in Anspruch 1 definierte Gruppe der Formel (ii) darstellt, worin

beide Reste R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome bedeuten,

Z eine C&sub7;- oder C&sub8;-Alkylengruppe bedeutet,

W eine C&sub3;- oder C&sub4;-Alkylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-S-(CH&sub2;)&sub1;- darstellt, worin k für 0 steht oder die ganze Zahl 1 bedeutet und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,

m die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und

n die ganze Zahl 2 darstellt,

R² eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine lsoxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe oder eine 1,3,4-Thiadiazolylgruppe bedeutet,

B eine Methylengruppe darstellt und

Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet,

und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

5. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin

A eine Gruppe der Formel H&sub2;N-Z- darstellt, in der Z eine C&sub7;- oder C&sub8;-Alkylengruppe bedeutet,

R² eine Phenylgruppe, eine 2-Thienylgruppe, eine 3- Thienylgruppe oder eine 2-Furylgruppe darstellt,

B eine Methylengruppe darstellt und

Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt,.

und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

6. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, worin

A eine Gruppe der Formel H&sub2;N-Z- bedeutet, in der Z eine C&sub7;- oder C&sub8;-Alkylengruppe darstellt,

R² eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe oder eine 2- Furylgruppe darstellt,

B eine Methylengruppe darstellt, und

Y ein Schwefelatom darstellt,

und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

7. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin

A eine Gruppe der Formel (iia) darstellt:

worin

W eine Tetramethylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-S-(CH&sub2;)&sub1;- bedeutet, worin k 0 oder die ganze Zahl 1 darstellt und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,

m die ganze Zahl 2 bedeutet und

n die ganze Zahl 2 bedeutet,

B eine Methylengruppe darstellt und

Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt,

und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

8. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 7, worin

A eine Gruppe der Formel (iia) gemäß der Definition in Anspruch 7 darstellt, worin

W eine Tetramethylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)k-S-(CH&sub2;)&sub1;- bedeutet, worin k 0 oder die ganze Zahl 1 darstellt und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,

m die ganze Zahl 2 darstellt und

n die ganze Zahl 2 darstellt,

R² eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe oder eine 2-Furylgruppe bedeutet,

B eine Methylengruppe bedeutet, und

Y ein Schwefelatom darstellt,

und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

9. α-[6-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-5-oxo-2- (2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

10. α-[6-(9-Amino-1-carboxynonylamino)-5-oxo-2-(2- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

11. α-[6-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-5-oxo-2-(3- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

12. α-[6-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-5-oxo-2-(2- furyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

13. α-[6-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-5-oxo-2- phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

14. α-[3-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-2-oxo-6-(2- thienyl)perhydroazepin-1-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

15. α-[3-(9-Amino-1-carboxynonylamino)-2-oxo-6-(2- thienyl)perhydroazepin-1-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

16. α-[3-(8-Amino-1-carboxyoctylamino)-2-oxo-6- phenylperhydroazepin-1-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

17. α-[3-(9-Amino-1-carboxynonylamino)-2-oxo-6- phenylperhydroazepin-1-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

18. α-{6-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo-2-(2- thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

19. α-{6-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo-2- phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

20. α-{6-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo-2- (3-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

21. α-{6-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5-oxo-2-(2- furyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

22. α-{3-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-2-oxo-6-(2- thienyl)perhydroazepin-1-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

23. α-{3-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-2-oxo-6-(3- thienyl) perhydroazepin-1-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

24. α-{3-[1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-2-oxo-6- phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

25. α-{6(R)-[8-Amino-1(S)-carboxyoctylamino]-5-oxo-2(S)- (2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

26. α-{3(S)-[8-Amino-1(S)-carboxyoctylamino]-2-oxo-6(R)phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

27. α-{6(R)-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-5- oxo-2(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

28. α-{3(S)-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentylamino]-2- oxo-6(R)-phenylperhydroazepin-1-yl}-essigsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, welches umfaßt die Kondensation einer Verbindung der Formel (II)

(in der R², B und Y wie oben definiert sind und R³ eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet), mit einer Verbindung der Formel (III)

A-CH(COOR¹)-X' (III)

(in der A wie oben definiert ist, X' ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet und R¹ eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet),

oder die reduktive Kondensation der vorstehend erwähnten Verbindung der Formel (Ii) mit einer Verbindung der Formel (IV)

A-C(=O)-COOR¹ (IV)

(in der R¹ und A wie oben definiert sind),

und gegebenenfalls Unterwerfen des erhaltenen Produkts einer oder mehreren der Stufen Entfernung der Schutzgruppe, Salzbildung, Veresterung, Umesterung und Amidierung.

30. Arzneimittelzusammensetzung, die ein hypotensiv wirksames Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das hypotensiv wirksame Mittel mindestens eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche ist.

31. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angiotensin-induzierter Hypertension.