DE69231892T2 - Cyclische verbindung - Google Patents

Cyclische verbindung

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bietet neue Verbindungen, die für die Behandlung von durch verschiedene Immunstörungen verursachten Krankheiten wie Immunmangel- und Autoimmunkrankheiten verwendbar sind, und synthetische Zwischenprodukte dafür an.
    • HINTERGRUND DES FACHGEBIETES
  • In letzter Zeit sind viele Untersuchungen über Mechanismen und therapeutische Mittel für durch verschiedene Immunstörungen verursachte Krankheiten oder durch unerwartete schädigende Nebenwirkungen von carcinostatischen Arzneimitteln verursachte Immunschwäche durchgeführt worden. Es ist bekannt, daß Thymulin, ein im Thymus produziertes Nonapeptid, einen Komplex mit Zink bildet und eine geschwächte Immunität verbessert. Es wird darauf hingewiesen, daß es ein wirksames Arzneimittel bei Immunmangel- und Autoimmunkrankheiten sein könnte (Med. Oncol. & Tumor Pharmacother. 6, 25-29, 1989).
  • Es verbleiben jedoch viele Probleme bei der praktischen Anwendung von Thymulin. Zum Beispiel ist die Verfügbarkeit von Thymulin wegen einer geringen Ausbeute im Thymus begrenzt und dessen Wirkungsdauer ist kurz, weil Thymulin durch endogene Enzyme leicht zersetzt wird.
  • Deshalb sind synthetische Verbindungen erwünscht, die eine lang andauernde Wirkung haben und in einer großen Menge hergestellt werden können. Aber es sind wenige Untersuchungen an derartigen synthetischen Verbindungen mit thymulinartigen Wirkungen durchgeführt worden.
  • Die Erfinder konzentrierten sich auf den Wirkungsmechanismus von Thymulin, das einen Komplex mit Zink bildet, und bemühten sich, verschiedene neue Verbindungen mit Schwefelatomen in den Seitenketten zu synthetisieren.
  • Die Erfinder untersuchten auch die Wirkung der erhaltenen neuen Verbindungen. Als Ergebnis der genauen Untersuchungen fanden die Erfinder, daß Lacton- oder Lactamverbindungen mit Schwefelatomen in den Seitenketten ausgezeichnete thymulinartige Wirkungen zeigten. Obwohl viele Untersuchungen über Lacton- oder Lactamverbindungen durchgeführt worden sind, waren wenige Verbindungen mit Schwefelatomen in den Seitenketten bekannt. EP-A-0139206 offenbart γ-Butyrolacton-Derivate mit α- Mercaptomethyj-Substituenten, wobei diese Derivate eine die Bildung von Antikörpern verstärkende Wirkung zeigen. JP-A-56-104864 offenbart Lactame, die an der α-Position mit Alkylthiomethyl substituiert sind, wobei diese Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel und Anästhetika verwendbar sind. JP-B-41- 6331 offenbart ein γ-Caprolacton mit einem ε-Mercapto-Substituenten (äquivalent zu einem γ- Mercaptoethyl-γ-butyrolacton). EP-A-0326326 offenbart acyclische N-Mercaptoalkylcarbonylcysteinderivate, welche Verbindungen so zwei Schwefelatome aufweisen. Diese Verbindungen zeigen die Immunreaktion unterdrückende Wirkung.
  • Wie später erwähnt wird, ist es die strukturelle Eigenschaft der Verbindungen dieser Erfindung der Formel [I], daß ein Schwefelatom in zwei von den Seitenketten der Lacton- oder Lactamverbindungen existiert. Über solche Lacton- oder Lactamverbindungen ist nicht berichtet worden.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel [I] und Salze davon und eine synthetische Zwischenverbindung, die durch die Formel [II] dargestellt ist, und Salze davon,
  • wobei
  • R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
  • R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl ist;
  • R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkanoyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Allcyl, Phenylcarbonyl, Trityl oder Tetrahydropyranyl ist, und der Phenylring des Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenylcarbonyl durch C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
  • X Sauerstoff oder NR&sup7; ist;
  • R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist und die Alkylgruppe durch Carboxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl, Amino, C&sub1;-C&sub6; Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino substituiert sein kann und der Phenylring des Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Halogen, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
  • und
  • A ein gerades oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6; Alkylen ist.
  • Dieselben sollen nachfolgend angewendet werden.
  • Die vorstehend definierten Gruppen werden wie folgt in größerer Ausführlichkeit erklärt. Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" wird durch Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl, Isopropyl und t-Butyl veranschaulicht.
  • Der Begriff "C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl" wird durch Vinyl, Allyl und Hexenyl veranschaulicht.
  • Der Begriff "C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl" wird durch Acetyl, Propionyl, Hexanoyl, Isopropionyl und Pivaloyl veranschaulicht. Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" wird durch Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Hexyloxy, iso- Propoxy und t-Butoxy veranschaulicht. Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkylen" wird durch Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Hexamethylen, (Dimethyl)methylen und (Diethyl)methylen veranschaulicht. Der Begriff "Halogen" soll Fluor, Chor, Brom und Jod bezeichnen.
  • Beispiele der Salze sind das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz, Zinksalz, Salz der Chlorwasserstoffsäure, Salz der Schwefelsäure, Salz der Phosphorsäure, Salz der Milchsäure, Salz der Maleinsäure, Salz der Fumarsäure und Salz der Oxalsäure, welche pharmazeutisch verträgliche Salze sind.
  • Das typische Syntheseverfahren der Verbindungen der Formel [I] wird nachstehend gezeigt. Diese Reaktion ist eine Additionsreaktion einer Verbindung der Formel [II] mit einer Thiolverbindung der Formel [III].
  • Die Reaktionsbedingungen, die im allgemeinen in einer Additionsreaktion einer Thiolverbindung mit einer Verbindung, die eine Doppelbindung aufweist, verwendet werden, können auf die vorstehende Reaktion angewendet werden, und die Bedingungen sollten nicht eingeschränkt werden. Aber vorzugsweise kann ein Katalysator wie n-Butyllithium verwendet werden, um die Reaktion glatt durchzuführen.
  • Die Verbindung der Formel [I], in der X Sauerstoff ist, nämlich eine Lactonverbindung, kann auch durch eine Cyclisierungsreaktion der Verbindung der Formel [IV] hergestellt werden,
  • wobei R&sup8; Amino oder niederes Alkoxy ist. Dieselbe soll nachstehend angewendet werden.
  • In den vorstehenden Reaktionen kann, wenn R&sup5; oder R&sup6; eine Rolle einer Schutzgruppe der SH- Gruppe spielt, eine solche Schutzgruppe nach dem üblichen Verfahren in einem wünschenswerten Reaktionsschritt entfernt werden. In der umgekehrten Reihenfolge kann eine in R&sup5; oder R&sup6; definierte Gruppe, außer Wasserstoff, eingeführt werden, nachdem eine Thiolverbindung erhalten wurde.
  • Wenn X NR&sup7; ist und R&sup7; eine Rolle einer Schutzgruppe der NH-Gruppe spielt, kann die Schutzgruppe durch das übliche Verfahren in einem wünschenswerten Reaktionsschritt entfernt werden.
  • Wenn R&sup7; weiterhin eine geschützte Aminogruppe enthält, kann die Schutzgruppe auch durch das übliche Verfahren in einem wünschenswerten Reaktionsschritt entfernt werden.
  • Wenn eine Estergruppe in einer erhaltenen Verbindung enthalten ist, kann die Estergruppe zur Umwandlung in ein Carbonsäurederivat durch das übliche Verfahren hydrolysiert werden.
  • Die typischen Synthesewege der Verbindungen der Formel [II], synthetische Zwischenverbindungen, werden nachstehend gezeigt. 1) Lactonverbindung
  • In den vorstehenden Reaktionsschemata ist R&sup9; Halogen, ist R¹&sup0; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, entspricht R¹¹ oder R¹² dem Paar R¹ und R² bzw. R³ und R&sup4;. Dieselbe soll nachstehend angewendet werden.
  • In der vorstehenden Reaktion kann die Verbindung der Formel [VII] entweder isoliert oder nicht isoliert werden.
  • Die Verbindung der Formel [I] kann erhalten werden, indem die Verbindung der Formel [VII] mit einer Thiolverbindung der Formel [III] direkt, nicht durch Einführen der Verbindung der Formel [VIII] aus der Verbindung der Formel [VII], umgesetzt wird. 2) Lactamverbindung
  • Die Verbindung der Formel [XIX] sollte wenn möglich isoliert werden, um für einen nächsten Reaktionsschritt angewendet zu werden. Aber wenn die Isolierung nicht einfach ist, kann die Verbindung ohne ein Isolierungsverfahren für einen nächsten Reaktionsschritt angewendet werden.
  • Die nach den vorstehenden Reaktionsverfahren hergestellten Verbindungen können wie vorstehend erwähnt nach dem üblichen Verfahren in die Salze umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel [I] und [II] haben optische Isomere oder Stereoisomere, und diese Isomere sind in diese Erfindung eingeschlossen.
  • Die Nomenklatur der Verbindung dieser Verbindung wird wie folgt angegeben.
  • In der folgenden Nomenklatur der Verbindungen bedeutet cis oder trans, daß die Konformation der Gruppen, die in den Positionen 2 und 4 substituiert sind, cis oder trans ist. Wenn ein solcher Hinweis nicht gegeben ist, ist eine Verbindung ein Gemisch von cis-Form und trans-Form oder ist die Konformation cis oder trans noch nicht identifiziert.
  • Die Verbindung der Formel [I] dieser Erfindung hat ausgezeichnete thymulinartige Wirkungen, und es wird erwartet, daß sie für die Behandlung verschiedener Krankheiten, welche durch Immunstörungen verursacht werden, wie Immunmangel- und Autoimmunkrankheiten, verwendbar ist. Es ist bekannt, daß Thymulin, ein Nonapeptid, das im Thymus produziert wird, einen Komplex mit Zink bildet und eine geschwächte Immunität verbessert. Es wird ebenfalls darauf hingewiesen, daß Thymulin eine Möglichkeit hat, für Immunmangel- oder Autoimmunkrankheiten verwendbar zu sein.
  • Es verbleiben jedoch bei der praktischen Verwendung von Thymulin viele Probleme. Deshalb konzentrierten sich die Erfinder auf den Wirkungsmechanismus von Thymulin und synthetisierten verschiedene neue Verbindungen, um die thymulinartigen Wirkungen zu untersuchen.
  • Als Ergebnis der genauen Untersuchungen fanden die Erfinder, daß Lacton- oder Lactamverbindungen mit intramolekularen Schwefelatomen in den Seitenketten ausgezeichnete thymulinartige Wirkungen hatten, wie in dem Abschnitt des pharmakologischen Tests gezeigt ist, und für die Behandlung von durch verschiedene Immunstörungen verursachten Krankheiten wie Immunmangel- und Autoimmunkrankheiten verwendbar waren.
  • Es gibt verschiedene Immunstörungen, zum Beispiel rheumatoide Arthritis, chronische Hepatitis, Anämie, systemischer Lupus erythematodes, primärer Immunmangel und Hypo-γ-globulinämie. Es wird erwartet, daß die Verbindung dieser Erfindung mit der Formel [1] für die Behandlung solcher Krankheiten anwendbar ist.
  • Es wird angenommen, daß die Verbindung dieser Erfindung einen Komplex mit Zink bildet und praktisch wie Thymulin wirkt.
  • Bei der praktischen Verwendung kann der Komplex gebildet werden, indem Zink aufgenommen wird, das in vivo in einer kleinen Menge existiert. Zink kann auch durch eine Verabreichung von Zinksalz, wie beispielsweise Zinkchlorid, zusammen mit der Verbindung dieser Erfindung zugeführt werden.
  • Die Verbindung dieser Erfindung der Formel [I] kann oral oder parenteral verabreicht werden. Als Dosierungsformen können eine Tablette, Kapsel, Weichkapsel, Injektion usw. verwendet werden. Die Zubereitungen können nach dem üblichen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können orale Zubereitungen wie eine Tablette, Kapsel, Weichkapsel und Granalie hergestellt werden, indem wenn notwendig ein Verdünnungsmittel wie Lactose, Stärke, kristalline Cellulose oder Pflanzenöl; Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talkum; Bindemittel wie Hydroxypropylcellukose oder Polyvinylpyrrolidon; Desintegrator wie Carboxymethylcellulosecalcium; Beschichtungsmittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol oder Siliconharz; Beschichtungsfilm wie Gelatine, hinzugegeben werden.
  • Die Dosierung der Verbindung dieser Erfindung kann abhängig von Symptom, Dosierungsform usw. angepaßt werden. Die gewöhnliche tägliche Dosierung beträgt 1-1000 mg, vorzugsweise 1-200 mg; welche in einer einzigen oder in einigen geteilten Dosen gegeben werden kann.
    • BEISPIELE REFERENZBEISPIEL 1 5-Benzylthio-4-hydroxy-5-methyl-2-methylenhexansäuremethylester
  • Zu einer gerührten Suspension von Chrom(III)-chlorid (5,00 g) in THF (50 ml) wurden 2- Benzylthio-2-methylpropionaldehyd (3,00 g) und Methyl-2-brommethylacrylat (1,86 ml), gelöst in Tetrahydrofuran (THF, 50 ml), tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten unter Eiskühlung und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) hinzugegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 3,60 g (79%) des Titelverbindung ergaben.
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3440, 1718, 1628, 1437, 1200, 1144, 709
    • REFERENZBEISPIEL 2 N-[2-(4-Methoxybenzylthio)-2-methylpropyliden]benzylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Methoxybenzylthio)-2-methylpropionaldehyd (6,00 g) in Benzol (60 ml) wurden Molekularsieb (4A, 5 g) und Benzylamin (3,15 g) bei Raumtemperatur hinzugegeben.
  • Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei sich 8,38 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung ergaben.
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2960, 2924, 2836, 1653, 161 I, 1513, 1453, 1301, 1249, 1175, 1034, 733, 699
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach einem ähnlichen Verfahren wie Referenzbeispiel 2 hergestellt werden.
  • N-(2-Benzylthio-2-methylpropyliden)benzylamin
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 1654, 1602, 1494, 1452, 1363, 1028, 697
  • N-(2-Benzylthio-2-methylpropyliden)-4-methoxycarbonylbenzylamin
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2964, 1721, 1655, 1435, 1279, 1107, 756, 708
  • Benzylthioacetaldehydoxim-O-benzylether
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3029, 2920, 1495, 1453, 1415, 1366, 1311, 1209, 1070, 1013, 916, 736, 698
  • Benzylthioacetaldehydoxim-O-methylether
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3028, 2937, 2817, 1494, 1453, 1414, 1088, 1071, 1030, 915, 770, 700
  • N-(2-Benzylthio-2-meihylpropyliden)ethoxycarbonylmethylamin
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2974, 1745, 1659, 1495, 1454, 1367, 1338, 1189, 1127, 1061, 1030, 713
  • N-(2-Benzylthio-2-methylpropyliden)-5-(tert-butoxycarbonylamino)pentylamin
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3357, 2970, 2930, 2859, 1713, 1657, 1514, 1454, 1365, 1249, 1172, 712
    • BEISPIEL 1
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-1)
  • Zu einer Lösung von 2-Benzylthio-2-methylpropionaldehyd (3,26 g) in THF (80 ml) wurden Zinkstaub (2,56 g), aktiviert mit Chlorwasserstoffsäure, und eine kleine Menge Iod hinzugegeben. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise Methyl-2-bromacrylat (3,00 g), gelöst in THF (20 ml), hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Ultraschallbestrahlung gerührt und durch Celite filtriert. Zu dem Filtrat wurde Ether hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 4,31 g (97%) der Titelverbindung ergaben.
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 1761, 1454, 1333, 1280, 1256, 1122, 998, 985, 711
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 1 hergestellt werden.
  • 4-(4-Methoxybenzylthiomethyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3000, 2928, 2836, 1766, 1610, 1514, 1464, 1440, 1301, 1242, 1120, 1031, 834, 812
  • 4-(1-Tritylthio-1-methylethyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3057, 3019, 1766, 1444, 1280, 1120, 755, 701
  • 4-Benzylthiomethyl-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-4)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3028, 2920, 1770, 1664, 1601, 1494, 1454, 1337, 1121, 1014, 703
  • 4-tert-Butylthiomethyl-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-5)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2961, 1763, 1365, 1278, 1159, 1120, 1010
  • 4-(1-tert-Butylcarbonylthio-1-methylethyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-6)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2971, 1771, 1724, 1676, 1123, 936, 810
  • 4-(2-Benzylthioethyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-7)
  • 4-(3-Benzylthiopropyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-8)
  • 4-(4-Benzylthiobutyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-9)
  • 4-(1-Methyl-2-benzylthioethyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-10)
  • 4-(1-Ethyl-1-benzylthiopropyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-11)
  • 4-Methylthiomethyl-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-12)
  • 4-Allylthiomethyl-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-13)
  • 4-(4-Methylbenzylthiomethyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-14)
    • BEISPIEL 2 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-3-methoxycarbonyl-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 2-1)
  • Zu einer gerührten Suspension von Zinkstaub (0,67 g), aktiviert mit Chlorwasserstoffsäure, in THF (15 ml) wurden 2-Benzylthio-2-methylpropionaldehyd (1,00 g), gelöst in THF (5 ml), und Dimethyl- 2-brommethylfimarat (1,28 g), gelöst in THF (5 ml), tropfenweise in der genannten Reihenfolge hinzugegeben, während unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde für weitere 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde hinzugegeben. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch durch Celite filtriert. Ein Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat aus dem Filtrat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 0,63 g (38%) der Titelverbindung ergaben.
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2970, 1769, 1731, 1668, 1496, 1437, 1386, 1340, 1230, 1144, 1094, 1026, 1002
    • BEISPIEL 3 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-ethyliden-4-butanolid (Verbindung Nr. 3-1) und 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-3-methyl-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 3-2)
  • Zu einer gerührten Suspension von Zinkstaub (0,77 g), aktiviert mit Chlorwasserstoffsäure, in THF (20 ml) wurden 2-Benzylthio-2-methylpropionaldehyd (2,00 g), gelöst in THF (10 ml) und Methyl-2- brommethylcrotonat (2,19 g), gelöst in THF (10 ml), tropfenweise in der genannten Reihenfolge bei etwa 30ºC unter Stickstoffatmosphäre und Ultraschallbestrahlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zu dem Gemisch hinzugegeben, und das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Ein Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat aus dem Filtrat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt und getrennt, wobei sich die jeweilige Titelverbindung ergab.
    • BEISPIEL 4 4-Acetylthiomethyl-2-isopropyliden-4-butanolid (Verbindung Nr. 4-1)
  • 1) Zu einer gerührten Lösung von 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-4-hydroxymethyl-4- butanolid (0,45 g) in Methylenchlorid (8 ml) wurden Triethylamin (1,43 g), gelöst in Methylenchlorid (1 ml), und Methansulfonylchlorid (1,01 g), gelöst in Methylenchlorid (1 ml), in der genannten Reihenfolge unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und mit Chloroform verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 0,36 g (60%) der folgenden Verbindung ergaben.
    • 2-Isopropyliden-4-methansulfonyloxymethyl-4-butanolid
  • Smp. 50,9-54,8ºC (Ethylacetat - n-Hexan)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 1740, 1665, 1349, 1173, 983, 956, 938, 822
  • 2) Zu einer gerührten Lösung von 2-Isopropyliden-4-methansulfonyloxymethyl-4-butanolid (57 mg) und Thioessigsäure (39 mg) in trockenem DMF (2 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (29 mg) unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 25 mg (48%) der Titelverbindung (Verbindung Nr. 4-1) ergaben.
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 1747, 1694, 1667, 1268, 1189, 1134, 1025
    • BEISPIEL 5 N-Benzyl-4-[1-(4-methoxybenzylthio)-1-methylethyl]-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-1)
  • Zu einer Suspension von Zinkstaub (4,75 g), aktiviert mit Chlorwasserstoffsäure, in THF (75 ml) wurden N-[2-(4-Methoxybenzylthio)-2-methylpropyliden]benzylamin (7,60 g) und eine kleine Menge Iod bei 60ºC hinzugegeben. Zu dem Gemisch wurde Methyl-2-bromacrylat (4,77 g), gelöst in THF (25 ml), tropfenweise hinzugegeben.
  • Nach der Zugabe wurde das Gemisch für 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich Kristalle ergaben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei sich 6,92 g (75%) des Titelverbindung ergaben.
  • Smp. 87,4-88,5ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 2968, 2932, 1690, 1663, 1610, 1511, 1407, 1292, 1244, 1178, 1147, 1023, 913
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 5 hergestellt werden.
  • N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3028, 2969, 2927, 1692, 1663, 1494, 1413, 1288, 1121, 921, 810, 703
  • N-Benzyl-4-benzylthiomethyl-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3028, 2917, 1689, 1660, 1494, 1417, 1294, 1242, 703
  • N-Benzyl-4-(2-benzylthio-2-methylpropyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-4)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3018, 2932, 1680, 1660, 1442, 1426, 1367, 1316, 1288, 1221, 1213
  • 4-Benzylthiomethyl-N-isopropyl-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-5)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2971, 2930, 1684, 1660, 1494, 1454, 1413, 1363, 1297, 1216, 920, 703
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-6)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2977, 1745, 1698, 1664, 1495, 1425, 1290, 1199, 1026, 924, 810, 714
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-N-(5-tert-butoxycarbonylaminopentyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-7)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3337, 2973, 2931, 2863, 1681, 1518, 1454, 1365, 1250, 1173, 919, 712
  • N-(4-Methoxycarbonylbenzyl)-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-8)
  • Smp. 97,0-102,1ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 2959, 1714, 1684, 1656, 1281, 1111, 716
  • N-Benzyloxy-4-benzylthiomethyl-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-9)
  • Smp. 74, 1-74,9ºC (Isopropylether)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 3030, 1701, 1658, 1492, 1454, 1397, 1290, 1020, 913, 762, 702
  • 4-Benzylthiomethyl-N-methoxy-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-10)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2936, 1715, 1661, 1602, 1494, 1428, 1288, 1034, 947, 798, 770, 704
  • N-Benzyl-4-(3-benzylthiopropyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-11)
  • N-Benzyl-4-(4-benzylthiobutyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-12)
  • N-Benzyl-4-(2-benzylthio-1-methylethyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-13)
  • N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-ethylpropyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-14)
  • N-Benzyl-4-(1-methylthio-1-methylethyl)-2-methylene-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-15)
  • 4-(1-Allylthio-1-methylethyl)-N-benzyl-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-16)
  • N-Benzyl-4-[1-(4-methylbenzylthio)-1-methylethyl]-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-17)
  • N-(5-Benzylaminopentyl)-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5- 18)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-N-(5-dimethylaminopentyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5- 19)
  • N-(5-Aminopentyl)-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-20)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-N-(4-methylbenzyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-21)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-N-(4-methoxybenzyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-22)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-N-(4-chlorbenzyl)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-23)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-N-(4-methylbenzyloxy)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-24)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-N-(4-methoxybenzyloxy)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5- 25)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-N-(4-chlorbenzyloxy)-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-26)
  • N-Benzyl-2-methylen-(1-tritylthio-1-methylethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-27)
    • BEISPIEL 6 N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-3-methoxycarbonyl-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 6-1)
  • Zu einer gerührten Suspension von Zinkstaub (0,68 g), aktiviert mit Chlorwasserstoffsäure, in THF (15 ml) werden N-(2-Benzylthio-2-methylpropyliden)benzylamin (1,42 g), gelöst in THF (15 ml), und Dimethyl-2-brommethylfumarat (1,28 g), gelöst in THF, tropfenweise hinzugegeben, während unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch wird für weitere 1,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Zu dem Gemisch wird eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzugegeben. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Celite filtriert. Ein Reaktionsprodukt wird mit Ethylacetat aus dem Filtrat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich die Titelverbindung ergibt.
    • BEISPIEL 7 N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-3-methyl-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 7-1) und N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-ethyliden-4-butanlactam (Verbindung Nr. 7-2)
  • Zu einer gerührten Suspension von Zinkstaub (0,53 g), aktiviert mit Chlorwasserstoffsäure, in THF (20 ml) wurden Methyl-2-brommethylcrotonat (1,50 g), gelöst in THF (10 ml), und N-(2-Benzylthio- 2-methylpropyliden)benzylamin (2,00 g), gelöst in THF (10 ml), tropfenweise in der genannten Reihenfolge bei etwa 30ºC unter Stickstoffatmosphäre und Ultraschallbestrahlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Ein Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat aus dem Filtrat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 1,03 g (40%) der Titelverbindung Nr. 7-1 und 0,48 g (19%) der Titelverbindung Nr. 7-2 ergaben.
  • (Verbindung Nr. 7-1)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3029, 2967, 1692, 1660, 1454, 1418, 1306, 1191, 1123, 927, 810, 704 (Verbindung Nr. 7-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3028, 2969, 1673, 1454, 1410, 1250, 1121, 958, 744, 704
    • BEISPIEL 8 2,4-Bis(4-methoxybenzylthiomethyl)-4-butanolid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methoxybenzylmercaptan (0,47 ml) in THF (6 ml) wurden n- Butyllithium/n-Hexan (1,6 N, 0,18 ml) und 4-(4-Methoxybenzylthiomethyl)-2-methylen-4-butanolid (Verbindung Nr. 1-2, 0,76 g), gelöst in THF (4 ml), tropfenweise bei etwa -78ºC unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 15 Minuten bei -78ºC gerührt. Nachdem Raumtemperatur wiederhergestellt war, wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zu dem Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich ein rohes Öl der Titelverbindung als Gemisch von cis- und trans-Form ergab. Das Verhältnis von cis- und trans-Produkt ist 2,2 : 1,0.
  • cis-Form (Verbindung Nr. 8-1)
  • Smp. 77,5-79,2ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 2912, 1763, 1609, 1514, 1458, 1445, 1306, 1242, 1177, 1025, 994, 835, 824 trans-Form (Verbindung Nr. 8-2)
  • Smp. 67,1-67,8ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 2936, 2908, 1762, 1609, 1514, 1457, 1445, 1305, 1242, 1176, 1026, 836, 824
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 8 hergestellt werden.
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanolid
  • cis-Form (Verbindung Nr. 8-3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 1768, 1601, 1495, 1452, 1169, 969, 733, 703
  • trans-Form (Verbindung Nr. 8-4)
  • IR (Filin, cm&supmin;¹) 1765, 1601, 1495, 1452, 1186, 1158, 997, 733, 703
  • 4-[1-(4-Methoxybenzylthio)-1-methylethyl]-2-(4-methoxybenzylthiomethyl)-4-butanolid cis-Form (Verbindung Nr. 8-5)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 1770, 1610, 1512, 1464, 1301, 1246, 1174, 1032, 834 trans-Form (Verbindung Nr. 8-6)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 1758, 1609, 1515, 1252, 1235, 1167, 1031, 846
  • cis-2,4-Bis(benzylthiomethyl)-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-7)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3027, 2919, 1770, 1601, 1494, 1453, 1346, 1169, 1011, 917, 770, 703
  • cis-4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-3-methoxycarbonyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-8)
  • Smp. 84,8-86,1ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 2969, 2931, 1767, 1721, 1602, 1494, 1454, 1439, 1326, 1261, 1186, 1167, 998, 698
  • cis-4-(1-Tritylthio-1-methylethyl)-2-tritylthiomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-9)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3055, 1775, 1594, 1490, 1444, 1166, 742, 700
  • 2,4-Bis(tert-butylthiomethyl)-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-10)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2961, 1775, 1460, 1365, 1198, 1161, 1008
  • 2-tert-Butylcarbonylthiomethyl-4-(1-tert-butylcarbonylthio-1-methylethyl)-4-butanolid (Verbindung Nr. 8- 11)
  • IR (CHCl&sub3;, cm&supmin;¹) 3019, 2972, 1771, 1723, 1676, 1477, 1367, 938
  • 4-(2-Benzylthioethyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-12)
  • 4-(3-Benzylthiopropyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-13)
  • 4-(4-Benzylthiobutyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-14)
  • 4-(2-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-15)
  • 4-(1-Benzylthio-1-ethylpropyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-16)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-(1-benzylthioethyl)-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-17)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-3-methyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-18)
  • 2,4-Bis(4-methylbenzylthiomethyl)-4-butanolid (Verbindung Nr. 8-19)
    • BEISPIEL 9 2,4-Bis(mercaptomethyl)-4-butanolid (9-1)
  • 1) Durch eine Lösung von 2,4-Bis(4-methoxybenzylthiomethyl)-4-butanolid (Gemisch von cis- und trans-Form, 2,40 g) in einem Gemisch aus Methanol (30 ml) und THF (10 ml) wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung Ammoniakgas hindurchperlen gelassen. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 2,36 g (94%) der folgenden Verbindung ergaben.
  • 4-Hydroxy-5-(4-methoxybenzylthio)-2-(4-methoxybenzylthiomethyl)pentanamid
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3340, 3192, 2912, 1664, 1610, 1511, 1439, 1301, 1245, 1176, 1032, 832, 735
  • 2) Eine Lösung der vorstehend hergestellten Amidverbindung (2,36 g) in THF (8 ml) wurde zu flüssigem Ammoniak (50 ml) hinzugegeben, und Natriummetall wurde in kleinen Portionen unter Stickstoffatmosphäre zu der Lösung hinzugegeben, während gerührt wurde. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde Ammoniumchlorid zu dem Gemisch hinzugegeben und Ammoniak wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurden THF (10 ml) und 2N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 0,16 g (17%) der cis-Form, 0,16 g (17%) der trans-Form und 0,19 g (20%) des cis-trans-Gemisches der Titelverbindung ergaben.
  • cis-Form (Verbindung Nr. 9-1)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2936, 2564, 1770, 1449, 1416, 1349, 1296, 1168, 1008, 953, 897, 728 trans-Form (Verbindung Nr. 9-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2936, 2560, 1763, 1417, 1350, 1289, 1167, 1034, 987, 959
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 9-1 die folgende Verbindung hergestellt.
    • 5-Benzylthio-2-benzylthiomethyl-4-hydroxy-5-methylhexanamid
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3336, 3192, 1666, 1602, 1496, 1453, 1299, 1070, 702
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 9-2 hergestellt, wobei die vorstehende Verbindung verwendet wurde.
    • 4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid
  • cis-Form (Verbindung Nr. 9-3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2564, 1767, 1462, 1347, 1193, 1168, 1003, 974
  • trans-Form (Verbindung Nr. 9-4)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2560, 1767, 1459, 1344, 1165, 1049, 1003
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie Beispiel 9-1 und 9-2 hergestellt werden.
  • 4-(2-Mercaptoethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 9-5)
  • 4-(3-Mercaptopropyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 9-6)
  • 4-(3-Mercaptobutyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 9-7)
  • 4-(2-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 9-8)
  • 4-(1-Mercapto-1-ethylpropyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 9-9)
  • 4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2-(1-mercaptoethyl)-4-butanolid (Verbindung Nr. 9-10)
  • 4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-3-methyl-2-mercaptomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 9-11)
    • BEISPIEL 10 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanolid
  • Zu einer gerührten Lösung von Benzylmercaptan (0,40 ml) in THF (5 ml) wurde n-Butyllithium/n- Hexan (1,6 N, 0,10 ml) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung hinzugegeben. Nach 5 Minuten wurde 5-Benzylthio-4-hydroxy-5-methyl-2-methylenhexansäuremethylester (1,00 g), gelöst in THF (5 ml), zu dem Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 zusätzliche Stunde gerührt, und gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (1 ml) wurde zu dem Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 0,83 g (63%) der cis-Form, 0,41 g (31%) der trans-Fotm der Titelverbindung ergaben.
  • Die physikalischen Werte der cis- und trans-Form waren identisch mit denen der Verbindungen Nr. 8-3 und Nr. 8-4, die durch Beispiel 8 hergestellt waren.
    • BEISPIEL 11 cis-4-(1-Acetylthio-1-methylethyl)-2-acetylthiomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 11-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von cis-4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 9-3, 0,102 g) in Methylenchlorid (3 ml), wurden Triethylamin (0,20 ml) und Acetylchlorid (0,10 ml) hinzugegeben und 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (30 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 0,133 g (93%) der Titelverbindung ergaben.
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 1774, 1688, 1354, 1172, 1133, 1111, 999, 972, 952, 625
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie Beispiel 11 hergestellt werden.
  • cis-4-(1-Benzoylthio-1-methylethyl)-2-benzoylthiomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 11-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2974, 1776, 1660, 1206, 1175, 911, 689
  • 2,4-Bis(4-methylbenzoylthiomethyl)-4-butanolid (Verbindung Nr. 11-3)
  • 2,4-Bis(4-methoxybenzoylthiomethyl)-4-butanolid (Verbindung Nr. 11-4)
    • BEISPIEL 12 4-(1-Allylthio-1-methylethyl)-2-allylthiomethyl-4-butanolid
  • Zu einer Lösung von 4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid (0,24 g) in Methylenchlorid (3 ml) wurden Allylbromid (1,0 ml) und N,N-(Diisopropyl)ethylamin (1,0 ml) unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether (50 ml) verdünnt und mit 2 N Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 0,142 g (43%) der cis-Form (Verbindung Nr. 12-1) und 0,170 g (51%) der trans-Form (Verbindung Nr. 12-2) der Titelverbindung ergaben.
  • cis-Form (Verbindung Nr. 12-1)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 1771, 1635. 1170, 992, 972, 920
  • trans-Form (Verbindung Nr. 12-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 1771, 1635, 1159, 990, 920
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien kann die folgende Verbindung nach ähnlichen Verfahren wie Beispiel 12 hergestellt werden.
  • cis-4-(1-Methylthio-1-methylethyl)-2-methylthiomethyl-4-butanolid (Verbindung Nr. 12-3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2972, 2921, 1770, 1428, 1345, 1292, 1172, 1057, 999, 971
    • BEISPIEL 13 4-[1-Methyl-1-(2-tetrahydropyranylthiomethyl)ethyl]-2-(2-tetrahydropyranylthiomethyl)-4-butanolid (Verbindung Nr. 13-1)
  • Zu einer Lösung von 4-(I-Mercapto-I-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid (103 mg) in trockenem Ether (2 ml) wurden Dihydropyran (110 mg), gelöst in trockenem Ether (2 ml), und Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (15 mg), gelöst in trockenem Ether (1 ml), in der genannten Reihenfolge unter Stickstoffatmosphäre zu dem Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Benzol und Ethylacetat verdünnt und mit 10%iger wäßriger Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 152 mg (81%) der Titelverbindung ergaben.
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2938, 2860, 1770, 1188, 1170, 1036, 1006
    • BEISPIEL 14 N-Benzyl-4-[1-(4-methoxybenzylthio)-1-methylethyl]-2-(4-methoxybenzylthiomethyl)-4-butanlactam
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methoxybenzylmercaptan (2,98 ml) in THF (30 ml) wurde n- Butyllithium/n-Hexan (1,6 N, 5,73 ml) unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde N-Benzyl-4-[1-(4-methoxybenzylthio)-1-methylethyl]-2-methylen-4-butanlactam (Verbindung Nr. 5-1, 7,00 g), gelöst in THF (20 ml), tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben, und das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Ammoniumchlorid wurde zu dem Gemisch hinzugegeben, und das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Rückstand hinzugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 9,66 g (98,3%) der Titelverbindung als Gemisch von cis- und trans-Form ergaben. Das Verhältnis von cis- und trans-Form ist 5,7 : 1. Das cis-Form-Produkt wurde als Kristalle aus dem Gemisch isoliert. cis-Form (Verbindung Nr. 14-1)
  • Smp. 92,8-94,8ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 2964, 2928, 1677, 1609, 1510, 1406, 1300, 1239, 1174, 1029, 837, 732
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie Beispiel 14 hergestellt werden.
  • cis-N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-2)
  • Smp. 108,2-109,3ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 3030, 1683, 1494, 1400, 1248, 1152, 952, 774, 747, 711
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-ethoxycarbonylmethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2976, 2932, 1742, 1694, 1602, 1494, 1454, 1392, 1374, 1202, 1028, 960, 770, 709
  • cis-N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-3-methyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-4)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3028, 2965, 2923, 1682, 1602, 1494, 1454, 1417, 1240, 1070, 1029, 702
  • cis-4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(5-tert-butoxycarbonylaminopentyl)-4- butanlactam (Verbindung Nr. 14-5)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3340, 2973, 2930, 2862, 1681, 1514, 1454, 1365, 1250, 1171, 868, 770, 711
  • cis-4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(4-methoxycarbonylbenzyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-6)
  • IR (Filin, cm&supmin;¹) 3436, 2971, 1719, 1687, 1279, 753, 705
  • cis-N-Benzyloxy-2,4-bis(benzylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-7)
  • Smp. 57,2-58,1ºC (Isopropylether - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 3031, 2920, 1702, 1494, 1453, 1364, 1230, 1026, 978, 754, 700
  • cis-2,4-Bis(benzylthiomethyl)-N-methoxy-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-8)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3027, 2935, 1714, 1601, 1494, 1453, 1353, 1240, 1038, 984, 770, 704
  • trans-2,4-Bis(benzylthiomethyl)-N-methoxy-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-9)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3027, 2918, 1714, 1601, 1494, 1453, 1353, 1241, 1047, 979, 770, 703
  • N-Benzyl-2,4-bis(benzylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-10)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3027, 2917, 1688, 1602, 1494, 1453, 1418, 1362, 1245, 702
  • cis-2,4-Bis(benzylthiomethyl)-N-isopropyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-11)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2970, 2920, 1681, 1494, 1453, 1418, 1355, 1071, 769, 703
  • trans-2,4-Bis(benzylthiomethyl)-N-isopropyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-12)
  • IR (Film, cm&supmin;¹)2969, 2929, 1682, 1494, 1453, 1417, 1365, 1269, 1225, 1129, 1071, 769, 703
  • cis-N-Benzyl-4-(2-benzylthio-2-methylpropyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-13)
  • Smp. 59, 1-60,2ºC (Isopropylether - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 1679, 1494, 1433, 1270, 1196; 1120; 1070, 1024, 938, 768, 720, 698
  • trans-N-Benzyl-4-(2-benzylthio-2-methylpropyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14- 14)
  • Smp. 108,5-109,2ºC (Isopropylether - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 2968, 1679, 1495, 1453, 1364, 1257, 1167, 1072, 1028, 940, 755, 699, 670
  • N-Benzyl-4-(3-Benzylthiopropyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-15)
  • N-Benzyl-4-(4-benzylthiobutyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-16)
  • N-Benzyl-4-(2-benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-17)
  • N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-ethylpropyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-18)
  • N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-3-methoxycarbonyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-19)
  • N-Benzyl-2-benzylthiomethyl-4-(1-methylthio-1-methylethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-20)
  • N-Benzyl-4-(1-allylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-21)
  • N-Benzyl-2-benzylthiomethyl-4-[1-(4-methylbenzylthio)-1-methylethyl]-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-22)
  • N-Benzyl-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-(1-benzylthioethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-23)
  • N-(5-Benzylaminopentyl)-4-(1-benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-24)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(5-dimethylaminopentyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-25)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(4-methylbenzyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-26)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(4-methoxylbenzyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-27)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(4-chlorbenzyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14- 28)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(4-methylbenzyloxy)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-29)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(4-methoxylbenzyloxy)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-30)
  • 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(4-chlorbenzyloxy)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-31)
  • N-Benzyl-2-benzylthiomethyl-4-(1-tritylthio-1-methylpropyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-32)
    • BEISPIEL 15 cis-N-Benzyl-4-(1-mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 15-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von cis-N-Benzyl-4-[1-(4-methoxybenzylthio)-1-methylethyl]-2-(4- methoxybenzylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-1, 500 mg) in Trifluoressigsäure (4 ml) wurden Thioanisol (0,66 ml) und Trifluormethansulfonsäure (0,50 ml) hinzugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Eis und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Ethanol (3 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Natriumborhydrid (20 mg) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1N Chlorwasserstoffsäure wurde zu dem Gemisch hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 50 mg (18%) der Titelverbindung ergaben.
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2968, 2928, 2868, 2550, 1679, 1497, 1408, 1251, 1166, 733, 700
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie Beispiel 15 hergestellt werden.
  • N-Benzyl-2,4-bis(mercaptomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 15-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2930, 2555, 1682, 1495, 1427, 1360, 1305, 1081, 737, 703
  • cis-N-(4-Carboxybenzyl)-4-(I-mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 15-3)
  • IR (Fihn, cm&supmin;¹) 2971, 2620, 2570, 2503, 1682, 1613, 1410, 1257, 1177, 1021, 752
    • BEISPIEL 16
  • cis-4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-1)
  • Eine Lösung von cis-N-Benzyl-4-[1-(4-methoxybenzylthio)-1-methylethyl]-2-(4- methoxybenzylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-1, 0,40 g) in THF (8 ml) wurde in flüssiges Ammoniak (60 ml) gegeben. Zu der Lösung wurde Natriummetall (0,12 g) in kleinen Portionen unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach einer Zugabe von Ammoniumchlorid wurde Ammoniak verdampft, und mit Ethylacetat wurde ein Produkt extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die abgetrennten Kristalle wurden filtriert, wobei sich 70 mg (46%) der Titelverbindung ergaben.
  • Smp. 158,8-160,6ºC (Ethylacetat - Methanol)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 3188, 3076, 2968, 2864, 1691, 1390, 1375, 1298, 1257, 1143, 791
  • trans-4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-1)
  • Die Verbindung wurde aus trans-N-Benzyl-4-[1-(4-methoxybenzylthio)-1-methylethyl]-2-(4- methoxybenzylthiomethyl)-4-butanlactam, welches 20% cis-Form enthielt, nach einem ähnlichen wie vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Smp. 105,8-107,7ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 3192, 3080, 2964, 2928, 1683, 1453, 1389, 1296, 1262, 802
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie Beispiel 16 hergestellt werden.
  • cis-N-Carboxymethyl-4-(1-mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-3)
  • Smp. 104,7-105,5ºC (Isopropylether - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 1750, 1649, 1430, 1370, 1352, 1295, 1266, 1 I99, 1 I26, 1074, 932, 852
  • cis-4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-3-methyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-4)
  • Smp. 116,4-118,8ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 3202, 3093, 2963, 2559, 1694, 1461, 1387, 1330, 1251, 1144, 1003, 792
  • cis-N-(5-tert-Butoxycarbonylaminopentyl)-4-(1-mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-5)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3341, 2974, 2932, 2864, 2546, 1682, 1520, 1455, 1418, 1366, 1251, 1172, 868, 736
  • cis-2,4-Bis(mercaptomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-6)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3228, 2926, 2551, 1682, 1426, 1382, 1345, 1301, 1265, 1078, 913, 730
  • 2,4-Bis(mercaptomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-7)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 2926, 2552, 1682, 1454, 1428, 1383, 1344, 1269, 1071, 702
  • cis-2,4-Bis(mercaptomethyl)-N-isopropyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-8)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3469, 2970, 2932, 2545, 1674, 1422, 1364, 1271, 1217, 1130
  • trans-2,4-Bis(mercaptomethyl)-N-isopropyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-9)
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3480, 2970, 2933, 2545, 1682, 1424, 1366, 1275, 1224, 1130, 1069, 714
  • cis-4-(2-Mercapto-2-methylpropyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-10)
  • Smp. 107,9-111,7ºC (Isopropylether - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 3188, 3081, 2972, 2516, 1693, 1456, 1384, 1365, 1296, 1248, 1121, 804, 702
  • 4-(3-Mercaptopropyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-11)
  • 4-(4-Mercaptobutyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-12)
  • 4-(2-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-13)
  • 4-(1-Mercapto-1-ethylpropyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-14)
  • N-(5-Dimethylaminopentyl)-(1-mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-15)
    • BEISPIEL 17 cis-4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-carboxymethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 17-1)
  • Zu einer Lösung von 4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N- ethoxycarbonylmethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 14-3, 1,50 g) in Methanol (20 ml) wurde 2 N KOH (6,4 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Mit Ethylacetat wurde ein Produkt extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich 0,94 g (67%) der Titelverbindung ergaben.
  • Smp. 116,6-117,7ºC (Isopropylether - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 3023, 2966, 1693, 1495, 1455, 1385, 1298, 1247, 1168, 1069, 916, 769, 699
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien kann die folgende Verbindung nach ähnlichen Verfahren wie Beispiel 17 hergestellt werden.
  • cis-4-(1-Benzylthio-1-methylethyl)-2-benzylthiomethyl-N-(4-carboxybenzyl)-4-butanlactam. (Verbindung Nr. 17-2)
  • Smp. 177,6-179,2ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 3029, 2971, 2886, 1703, 1639, 1418, 1406, 1265, 748, 704
    • BEISPIEL 18 cis-N-(5-Aminopentyl)-4-(1-mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactamhydrochlorid (Verbindung Nr. 18-1)
  • Zu einer Lösung von cis-N-(5-tert-Butoxycarbonylaminopentyl)-4-(1-mercaptomethyl-1- methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (Verbindung Nr. 16-5, 0,40 g) in THF (4 ml) wurde Chlorwasserstoff/Dioxan (6,5 N, 0,95 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 0,12 g (40%) der Titelverbindung ergaben.
  • IR (Film, cm&supmin;¹) 3428, 2968, 2538, 1664, 1459, 1391, 1248, 1121, 754, 664
    • BEISPIEL 19 N-Benzyl-2,4-bis(methylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 19-1)
  • N-Benzyl-2,4-bis(mercaptomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 15-2, 0,53 g), Kaliumcarbonat (0,32 g) und Methyliodid (0,21 ml) werden zu Ethanol (5 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ether (100 ml) wird zu dem Gemisch hinzugegeben. Die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich die Titelverbindung ergibt.
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien kann die folgende Verbindung nach ähnlichen Verfahren wie Beispiel 19 hergestellt werden.
  • N-Benzyl-2,4-bis(allylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 19-2)
    • BEISPIEL 20 N-Benzyl-2,4-bis(acetylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 20-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Benzyl-2,4-bis(mercaptomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 15-2, 0,27 g) und Triethylamin (0,40 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wird Acetylchlorid (0,20 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung gerührt und in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich die Titelverbindung ergibt.
  • Durch Substituieren der Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie Beispiel 20 hergestellt werden.
  • N-Benzyl-2,4-bis(benzoylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 20-2)
  • N-Benzyl-2,4-bis(4-methylbenzoylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 20-3)
  • N-Benzyl-2,4-bis(4-methoxybenzoylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 20-4)
    • BEISPIEL 21 N-Benzyl-2,4-bis(2-tetrahydropyranylthiomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 21-1)
  • Zu einer Lösung von N-Benzyl-2,4-bis(mercaptomethyl)-4-butanlactam (Verbindung Nr. 15-2, 134 mg) in trockenem Ether (2 ml) wird Dihydropyran (110 mg), gelöst in trockenem Ether (2 ml), unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben, und dann wird Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (15 mg), gelöst in trockenem Ether (1 ml), zu dem Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit einem Gemisch aus Benzol und Ethylacetat verdünnt und mit 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich die Titelverbindung ergibt.
    • [Zubereitungsbeispiel]
  • Beispiele der Zubereitung, die die Verbindung dieser Erfindung der Formel [1] enthalten, sind nachstehend angegeben.
    • (Tablette)
  • Verbindung dieser Erfindung 1 mg
  • Lactose 105 mg
  • Maisstärke 38 mg
  • Siliciumdioxid 15 mg
  • geringsubstituierte Hydroxypropylcellulose 5 mg
  • Hydroxypropylcellulose - L 5 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • insgesamt 170 mg
  • Verbindung dieser Erfindung 5 mg
  • Lactose 155 mg
  • Maisstärke 58 mg
  • Siliciumdioxid 30 mg
  • geringsubstituierte Hydroxypropylcellulose 10 mg
  • Hydroxypropylcellulose - L 10 mg
  • Magnesiumstearat 2 mg
  • insgesamt 270 mg
    • (Weichkapsel)
  • Verbindung dieser Erfindung 50 mg
  • Pflanzenöl 150 mg
  • Gelatine 140 mg
  • insgesamt 340 mg
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST
  • Thymulinartige Wirkungen der Verbindung dieser Erfindung wurden untersucht, indem das Verfahren modifiziert wurde, über das von J. F. Bach et al. (Bull. Inst. Pasteur, 76, 325 (1978)) berichtet wurde.
    • (Experimentelles Verfahren)
  • Ein Thymus einer männlichen Maus des C57BL/6-Stammes (10 Wochen alt, 4 Mäuse einer Gruppe) wurde entnommen. Nach etwa zwei Wochen wurde eine Milz der Maus herausgenommen, und eine Suspension von Milzzellen (1 · 10&sup8; Zellen/ml in Hank's Lösung) wurde hergestellt. Zu 100 ul der Zellsuspension wurden 100 ul von Hank's Lösung, in der eine Testverbindung und Zinkchlorid im Molverhältnis 1 : 1 gelöst waren, hinzugegeben. Nach 30 Minuten Inkubationszeit bei 37ºC wurden 50 ul Azathiopurin (50 ug/ml in Hank's Lösung) hinzugegeben, und das Gemisch wurde für weitere 60 Minuten bei der gleichen Temperatur inkubiert. Zu dem Gemisch wurden 50 ul rote Blutkörperchen vom Schaf (1 · 10&sup8; Zellen/ml in Hank's Lösung) hinzugegeben und gemischt. Das Gemisch wurde für eine Nacht bei 4ºC inkubiert. Nach behutsamem Schütteln wurden E-Rosetten bildende Zellen (E-RFC) gemessen. Als wirksame Kontrolle wurde eine Lösung von Thymulin und Zinkchlorid, die in Hank's Lösung in einer Konzentration von 1 · 10&supmin;¹&sup4; M und einem Molverhältnis von 1 : 1 gelöst war, verwendet, und sie wurde in der gleichen Weise wie im Fall der Testverbindung behandelt.
    • (Ergebnis)
  • Die thymulinartige Wirkung wurde nach der folgenden Formel berechnet.
  • (E-RFC einer Testverbindung) - (E-RFC einer Kontrolle)/(E-RFC einer wirksamen Kontrolle) - (E-RFC einer Kontrolle) · 100 (%)
  • Thymulinartige Wirkungen einiger typischer Beispiele der Verbindungen dieser Erfindung wurden gemessen. Jede Verbindung zeigte mehr als 50% der thymulinartigen Wirkung bei einer Konzentration von weniger als 10&supmin;&sup7; M. Besonders die Verbindungen mit Thiolgruppen in den Seitenketten, zum Beispiel die in den Beispielen 9, 15, 16 usw. angegebenen Verbindungen, zeigten ausgezeichnete Wirkungen. Die Verbindungen mit durch Methyl, Benzyl usw. geschützten Thiolgruppen zeigten ebenfalls ausgezeichnete Wirkungen.
    • INDUSTRIELLE VERWENDBARKEIT
  • Diese Erfindung bietet neue Verbindungen, die für die Behandlung von durch verschiedene Immunstörungen verursachten Krankheiten wie Immunmangel- und Autoimmunkrankheiten verwendbar sind, und synthetische Zwischenverbindungen dafür an.

Claims (12)

1. Verbindung der Formel (I) und Salze davon,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl ist;
R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkanoyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenylcarbonyl, Trityl oder Tetrahydropyranyl ist, und der Phenylring des Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenylcarbonyl durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
X Sauerstoff oder NR&sup7; ist;
R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy ist und die Alkylgruppe durch Carboxy, C&sub1;-C&sub6;-Allcoxycarbonyl, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino substituiert sein kann und der Phenylring des Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Carboxy oder C 1-C&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
und
A ein gerades oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff oder Methyl ist;
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, Methyl, Carboxy oder Methoxycarbonyl ist;
R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Allyl, Acetyl, Pivaloyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Benzoyl, Methylbenzoyl, Methoxybenzoyl, Trityl oder Tetrahydropyranyl ist;
R&sup7; Wasserstoff, Isopropyl, Carboxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Aminopentyl, Dimethylaminopentyl, t-Butoxycarbonylaminopentyl, Benzylaminopentyl, Methoxy, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Carboxybenzyl, Methoxycarbonylbenzyl, Benzyloxy, Methylbenzyloxy, Methoxybenzyloxy oder Chlorbenzyloxy ist; und
A Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, (Dimethyl)methylen, (Diethyl)methylen, (Methyl)ethylen oder (Dimethyl)ethylen ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind und X Sauerstoff ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X NR&sup7; ist und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X NR&sup7; ist; R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind und R&sup7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxy-C&sub1;-C&sub6; alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Carboxyphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Amino-C&sub1;-C&sub6;- alkyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X NR&sup7; ist; R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind und R&sup7; Isopropyl, Carboxymethyl, Benzyl, Carboxybenzyl oder Aminopentyl ist.
7. Verbindung der Formel [II] und Salze davon,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl ist;
R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenylcarbonyl, Trityl oder Tetrahydropyranyl ist, und der Phenylring des Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenylcarbonyl durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
X Sauerstoff oder NR&sup7; ist;
R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy ist, und die Alkylgruppe durch Carboxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino substituiert sein kann, und der Phenylring des Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Halogen, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; und
A ein gerades oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff oder Methyl ist;
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, Methyl, Carboxy oder Methoxycarbonyl ist;
R&sup5; Methyl, Isopropyl, Allyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Acetyl, Pivaloyl oder Trityl ist;
R&sup7; Isopropyl, Ethoxycarbonylmethyl, Aminopentyl, Dimethylaminopentyl, t- Butoxycarbonylaminopentyl, Benzylaminopentyl, Methoxy, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Methoxycarbonylbenzyl, Benzyloxy, Methylbenzyloxy, Methyloxybenzyloxy oder Chlorbenzyloxy ist; und
A Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, (Dimethyl)methylen, (Diethyl)methylen, (Methyl)ethylen oder (Dimethyl)ethylen ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder Salze davon nach Anspruch 1.
10. Verbindung oder Salze davon nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Therapeutisches Mittel für Immunkrankheiten, bestehend aus einer Verbindung oder Salzen davon nach Anspruch 1 als wirksamem Bestandteil.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder Salzen davon, welches eine Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) oder eine Cyclisierungsreaktion einer Verbindung der Formel (IV) umfaßt,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl ist;
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl ist;
R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkanoyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenylcarbonyl, Trityl oder Tetrahydropyranyl ist, und der Phenylring des Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenylcarbonyl durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
X Sauerstoff oder NR&sup7; ist;
R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy ist und die Alkylgruppe durch Carboxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino substituiert sein kann, und der Phenylring des Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Halogen, Carboxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
R&sup8; Amino oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist; und
A gerades oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist,
in der vorstehenden Reaktion entsprechend den Anforderungen R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; vor oder nach der Reaktion kombiniert, entfernt oder hydrolysiert werden können.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2906236B2 (ja) * 1992-01-31 1999-06-14 参天製薬株式会社 ビシクロ化合物
US5292767A (en) * 1992-02-28 1994-03-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrothiophene derivatives
EP0816379A3 (de) * 1996-06-27 1998-04-01 Bayer Ag Nukleinsäure-bindende Oligomere
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US8961946B2 (en) 2004-12-20 2015-02-24 Showa Denko K.K. Hair processing agent and method for permanent waving hair
TW200640535A (en) * 2005-02-07 2006-12-01 Showa Denko Kk Hair relaxer
KR100970136B1 (ko) * 2005-05-12 2010-07-14 쇼와 덴코 가부시키가이샤 퍼머넌트 웨이브 약제
WO2009097159A1 (en) 2008-02-02 2009-08-06 Tropical Health Systems Llc A blood purification method and appartus for the treatment of malaria

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56104864A (en) * 1980-01-24 1981-08-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Pyrrolidine derivative
JPS6058973A (ja) * 1983-09-13 1985-04-05 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk γ−プチロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤
ES2012958A6 (es) * 1988-01-25 1990-04-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Procedimiento para preparar derivados de cisteina.
JP2906236B2 (ja) * 1992-01-31 1999-06-14 参天製薬株式会社 ビシクロ化合物
US5292767A (en) * 1992-02-28 1994-03-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrothiophene derivatives

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