DE69106532T2

DE69106532T2 - N-substituierte lactame als cholecystokinin-antagonisten.

Info

Publication number: DE69106532T2
Application number: DE69106532T
Authority: DE
Inventors: Daniel Becker; Daniel Flynn; Clara Villamil
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1990-12-11
Filing date: 1991-11-25
Publication date: 1995-06-08
Anticipated expiration: 2011-11-26
Also published as: DK0561941T3; IE914293A1; US5202344A; WO1992010476A1; ES2067322T3; PT99739A; IE62703B1; ATE116638T1; AU9057191A; CA2097517A1; JPH06503827A; US5314886A; DE69106532D1; EP0561941A1; EP0561941B1

Description

Gebiet der Erfindung:

Diese Erfindung richtet sich auf N-substituierte Lactame, die bei der Behandlung und Vorbeugung von mit Cholecystokinin (CCK) zusammenhängenden Störungen des Gastrointestinal-, Zentralnerven- und des appetitregulierenden Systems bei Säugern durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer hier geoffenbarten Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon an einen Patienten, der dessen bedarf, nützlich sein können. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung bei Störungen der GI-Motilität, einschließlich Reizdarmsyndrom, Eingeweideschmerzen, Sättigungsumkehr und bei der Behandlung von Angstzuständen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für die Behandlung von Pankreatitis und Pankreaskrebs nützlich.

Hintergrund der Erfindung:

Cholecystokinin (CCK) ist ein Hirn/Darm-Neuropeptid, das in eine Anzahl von Krankheitszuständen des Zentralnervensystems und des Gastrointestinaltraktes verwickelt ist [Übersichtsartikel: J.A. Williams, Biomedical Research (1982), 3, 107; M. Albus, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. (1988), 12, p. S5]. Cholecystokinin ruft im GI-Trakt Kontraktion der glatten Darmmuskulatur hervor [U. Scheurer et al., Am. J. Physiol. (1983) 244, G266] und verursacht funktionell verzögerte Magenentleerung, Kontraktion der Gallenblase [E. Corazziari et al., Dig. Dis. & Sci. (1990) 35, 50], Initiierung des gastrokolischen Reflexes [R.F. Harvey und A.E. Read, The Lancet (1973), Sat. 6. Jänner, p. 7793]. CCK spielt eine wichtige physiologische Rolle in der Pankreasfunktion und -sekretion. Anomalitäten bei CCK sind an den Ursachen der Pankreatitis beteiligt [C. Niederau et al., Gastroenterology (1985), 88, 1192]. Anomalitäten der CCK-Funktion im GI-Trakt können eine Anzahl von GI-Motilitätsstörungen verursachen, darunter u.a. das Reizdarmsyndrom. Weiters fungiert CCK als physiologischer Opiat-Antagonist, und es wurde berichtet, daß es hyperalgetisch ist und durch Opiate hervorgerufene Analgesie hemmt [P.L. Faris et al., Science (1983), 219, 310; N.S. Baber et al., Pain (1989) 39, 307].
Die Wirkungen von CCK im Zentralnervensystem haben gezeigt, daß es bei der Steuerung des Eßverhaltens (Hervorrufen der Sättigung) [G.P. Smith in Eating and Its Disorders (A.J. Stunkard & E. Stellar, Eds.), (1984), pp. 67-75, Raven Press], beim Auslösen von Symptomen von Panikzuständen und anderen Formen der Angst [Trends in Pharmacol. Sci. (1990) 11 271] und bei der Modulierung der mesolimbischen Dopamin-Freisetzung [J.N. Crawley in Cholecystokinin Antagonists (R.Y. Wang, R. Schoenfeld, eds.) (1988), pp. 243-262, Alan R. Liss] eine Rolle spielt.
Schließlich ist CCK und/oder Gastrin in eine Anzahl von Krebserkrankungen als tumorgen verwickelt, darunter Krebserkrankungen des Pankreas und des Colons [S.A. Watson et al., GUT (1989) 30,1447; B.R. Douglas et al., Cancer Research (1989), 49, 2438].
Ein Antagonist zu CCK am A-Rezeptor Subtyp oder B-Rezeptor Subtyp kann also bei der Behandlung von GI-Motilitätsstörungen (einschließlich Reizdarmsyndrom), Eßstörungen, bei denen ein Anti-Sättigungseffekt erwünscht ist, panikartigen Angstzuständen, zwanghaftem Verhalten und anderen ZNS-Störungen nützlich sein.
US-PS 4,757,068 offenbart eine Klasse von Lactamen und bicyclischen Lactamen, die bei der Behandlung und Verhinderung von mit CCK zusammenhängenden Störungen des Gastrointestinal-, Zentralnerven- und des appetitregulierenden Systems von Säugern nützlich sind. Die Verbindungen der genannten Offenbarung unterscheiden sich strukturell von denen der vorliegenden Erfindung.
US-PS 4,200,572 offenbart substituierte Azetidinone, die als Zwischenstoffe für die Herstellung von bicyclischen β-Lactam-Penicillin-Analogen mit antibakterieller Aktivität nützlich sind. Die Verbindungen der genannten Offenbarung unterscheiden sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl hinsichtlich der Struktur als auch der Nutzanwendung.
US-PS 3,474,093 offenbart Pyrrolidinon-, Indolinon-, Cycloheptapyrrolon- und Cyclopentapyrro-Ion-Addukte von N-Acyloxy-N-acylaminoacetaniliden, die als Hyperämiedepressiva, Antikonvulsiva und Antiarrhythmusmittel nützlich sind.
US-A 4 260 743 offenbart verschiedene β-Lactame und unter diesen 4-Carbomethoxyl-1-veratryl- 3-phenylacetamido-2-azetidion. Die Literaturstelle bezieht sich weiters auf ein Verfahren zur Totalsynthese von β-Lactam-Antibiotika, äußert sich jedoch nicht über irgendeine andere Eignung beispielsweise der genannten Verbindung.

Zusammenfassung der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungn mit der Formel
und deren Isomere oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, worin
Ar gleich ist Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann; ein kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen; ein substituierter kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat;
R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sein kann; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat; substituiertes Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat und der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy;
X eine direkte Bindung oder ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH, Sauerstoff oder Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist;
R&sub1; und R&sub1;' jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; in eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
R&sub3; gleich ist OH, OR&sub5;, worin R&sub5; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7; jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder R&sub6; und R&sub7; jedes unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Stickstoff oder Sauerstoff ist, wenn sie mit N vereinigt werden, um einen hetero-gesättigten cyclischen Rest mit 4 bis 6 Atomen zu bilden;
R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
Y für C=O oder SO&sub2; steht;
mit der Maßgabe, daß n nicht 0 sein kann, wenn R Veratryl, R&sub3; OR&sub5;, worin R&sub5; Methyl ist, R&sub4; Wasserstoff, m gleich 0, Y C=O, X Methylen und Ar Phenyl ist.
Die Erfindung betrifft weiters pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Solche Verbindungen und Zusammensetzungen können bei der Behandlung und Verhinderung von mit Cholecystokinin (CCK) zusammenhängenden Störungen des Gastrointestinal-, Zentralnerven- und des appetitregulierenden Systems nützlich sein.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
und Isomere davon, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, worin
Ar gleich ist Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl; ein kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen; ein substituierter kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat;
R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sein kann; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat; substituiertes Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat und der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy;
X eine direkte Bindung oder ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH, Sauerstoff oder Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
R&sub1; und R&sub1;' jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind;
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
R&sub3; gleich ist OH, OR&sub5;, worin R&sub5; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7; jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder NR&sub8;R&sub9;, die zusammen einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden, worin R&sub8; und R&sub9; eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und eines der Alkylene gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder NR&sub1;&sub0; ersetzt sein kann, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, darstellt;
R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und
Y für C=O oder SO&sub2; steht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
und Isomere davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, worin
Ar gleich ist Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl, Halogen, Amino oder Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; oder Aralkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat;
R&sub1; und R&sub1;' jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind;
m eine ganze Zahl van 0 bis 3 ist;
R&sub3; gleich ist OH oder OR&sub5;, worin R&sub5; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub4; Wasserstoff ist;
X eine direkte Bindung oder ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH, Sauerstoff oder Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Y für C=O oder SO&sub2; steht.
Beispiele für diese Ausführungsform sind folgende Verbindungen.
cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
trans-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
trans-4-[[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
trans-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
trans-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
trans-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-5-Oxo-1 -phenyl-4-[(2-pyrazinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo- 1-(methylphenyl)-3-pyrrolidincarbonsäure.
trans-4-[[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
und deren Isomere oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, worin
Ar gleich ist ein kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen; ein substituierter kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat;
R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat; substituiertes Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat und der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy;
R&sub1; und R&sub1;' jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind;
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
R&sub3; gleich ist OH, OR&sub5;, worin R&sub5; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7; jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder NR&sub8;R&sub9;, die zusammen einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden, worin R&sub8; und R&sub9; eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und eines der Alkylene gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder NR&sub1;&sub0; ersetzt sein kann, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, darstellt;
R&sub4; Wasserstoff ist;
Y für C=O oder SO&sub2; steht;
X eine direkte Bindung oder ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH, Sauerstoff oder Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für diese Ausführungsform sind folgende Verbindungen.
trans-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-1-(2-Fluorphenyl)-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[[(2-Naphthalinylamino)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
trans-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-1-[[3-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-2-oxo-1-phenyl-4-pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidin.
trans-1-[[3-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-2-oxo-1-phenyl-4-pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidin.
trans-4-[[(2-Naphthalinylamino)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
1,1-Dimethylethyl-cis-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.
cis-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[(2-Naphthalinylsulfonyl) amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
und deren Isomere oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, worin
Ar gleich ist ein kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkylsubstituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat;
R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat; substituiertes Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat und der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy;
R&sub1; und R&sub1;' jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind;
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
R&sub3; gleich ist OH, OR&sub5;, worin R&sub5; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7; jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder NR&sub8;R&sub9;, die zusammen einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden, worin R&sub8; und R&sub9; eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und eines der Alkylene gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder NR&sub1;&sub0; ersetzt sein kann, worin R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, darstellt;
R&sub4; Wasserstoff ist;
Y für C=O steht;
X eine direkte Bindung oder ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH, Sauerstoff oder Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für diese Ausführungsform sind folgende Verbindungen:
trans-N-[2-Oxo-1-phenyl-4-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-3-pyrrolidinyl]-1H-indol-2-carboxamid.
cis-4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[(1H-lndazol-3-ylcarbonyl) amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-1 -(2-Fluorphenyl)-5-oxo-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure.
trans-4-[(1 H-Indol-3-acetyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
cis-5-Oxo-1-pentyl-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarbonsäure-monohydrochlorid.
trans-4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl und Octyl.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat" auf geradkettige oder verzweigte Ether. Beispiele für solche Gruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Isopropoxy.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Amino" auf die Gruppe NH&sub2;; "Alkyloder Dialkyl-substituiertes Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat" bezieht sich auf das Ersetzen von Wasserstoff durch eine Alkylgruppe.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen sind Methylen, Ethylen, Trimethylen und Methylethylen.
Der Ausdruck "Aryl" steht für Phenyl oder Biphenyl.
Wie er hier verwendet wird, schließt der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor und Brom ein.
Wie er hier verwendet wird bezieht sich der Ausdruck "NR&sub8;R&sub9;, die zusammen einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, in dem R&sub8; und R&sub9; eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und eines der Alkylene gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder NR&sub1;&sub0; ersetzt sein kann, worin NR&sub1;&sub0; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist" auf einen heterogesättigten cyclischen Rest mit 5 bis 7 Atomen, in dem eines der Atome Stickstoff ist und die verbleibenden Alkylene sind, wobei eines der Alkylene gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder NR&sub1;&sub0; ersetzt sein kann, wobei R&sub1;&sub0; wie oben definiert ist. Beispiele für solche Reste sind Morpholinyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl und 4-Methylpiperazin-1-yl.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "heteroungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sind" auf einen heteroungesättigten cyclischen Rest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sind. Beispiele für solche Reste sind Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyranyl, Furanyl, Thiophenyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolinyl, Imidazolinyl, Oxazolyl und Thiazolyl.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen" auf aromatische Kohlenwasserstoffe, die aus zwei kondensierten Ringen mit einer maximalen Anzahl von 10 Kohlenstoffatomen bestehen. Beispiele für solche Reste sind Naphthalinyl und Indenyl.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, worin ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind" auf Kohlenwasserstoffe aus zwei kondensierten Ringen mit maximal 10 Kohlenstoffatomen, worin ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind. Beispiele für solche Reste sind Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Benzothiophenyl, Chinolizinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Imidazopyridinyl, Pyridinopyridinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Indolinyl und Chromanyl.
Innerhalb der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegen auch die tautomeren Formen der beschriebenen Verbindungen, isomere Formen, einschließlich der geometrischen Isomere, Enantiomere und Diastereoisomere, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" umfaßt Salze, die üblicherweise verwendet werden, um Alkalimetallsalze und Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Da die Verbindungen der Formeln I, II und III basische Stickstoffatome enthalten, sind solche Salze typischerweise Säureadditionssalze oder quartäre Salze. Die Natur der Salze ist nicht wesentlich, vorausgesetzt, daß es pharmazeutisch unbedenklich ist, und Säuren, die verwendet werden können, um solche Salze zu bilden, sind den Fachleuten auf dem Gebiet natürlich bekannt. Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze zu bilden, sind u.a. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure. Andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind u.a. Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, oder mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin. Alle diese Salze können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, indem man beispielsweise die entsprechende Säure oder Base mit der entsprechenden Verbindung der Formeln I, II und III umsetzt. Schema I: Synthese von Pyrrolidinon-CCK-Antagonisten Benzol Pyridin oder Et bas.Hydrolyse Amin
Die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin n gleich 1 ist und R, R&sub1;, R'1, Ar, m, Y und X wie zuvor definiert sind und R&sub4; Wasserstoff, R&sub3; OH oder OR&sub5; ist, worin R&sub5; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, (Schema I) involviert die Anwendung der Methodik, über die von Southwick et al., [J. Org. Chem. 21,1087 (1956) und J. Am. Chem. Soc. 75, 3413 (1953)] berichtet, für die Herstellung des Zwischenproduktes 2. Der geeignete Acrylat-Ester 1, gegebenenfalls in der Beta-Position mono- oder disubstituiert, wird mit dem gewünschten aliphatischen oder aromatischen Amin (RNH&sub2;) umgesetzt. Bei einem aliphatischen Amin wird die Reaktion in Ethanol ausgeführt, wohingegen bei einem aromatischen Amin die Reaktion in Benzol mit einem sauren Katalysator wie Zinntetrachlorid durchgeführt wird. Die anschließende Umsetzung des Zwischenproduktes Beta-Aminoester-Spezies mit dem entsprechenden Oxalatdiester und dem entsprechenden Alkoxid, gefolgt von Quenchen mit einer Säure, vorzugsweise HCl, ergibt das Pyrrolidinon 2. Die Oxime 2' werden durch Umsetzung von 2 mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Pyridin gebildet. Die Hydrierung des resultierenden Oxims mit Palladium auf Kohle läuft stereospezifisch ab und ergibt das cis-substituierte Aminopyrrolidinon 3. N-Acylierung von 3 mit (Hetero)arylsäuren unter Verwendung von einem von verschiedenen üblichen Säure-aktivierenden Reagenzien [CDI, DCC, SOCl&sub2;] ergibt das Amid 4 [X ist eine direkte Bindung oder CH&sub2;]. Die Behandlung von 3 mit einem geeigneten Isocyanat oder Halogenformiat in Gegenwart einer Base wie Triethylamin ergibt den Pyrrolidinon-Harnstoff [X=NH] bzw. das Urethan [X=O] 4. Verseifung der Estereinheit von 4 (für R&sub3;=Me, Et) ergibt die trans-substituierte Pyrrolidinoncarbonsäure 5. Esterspaltung von 4 (für R&sub3;=tert-Butyl) kann mit einer Säure erfolgen, vorzugsweise Trifluoressigsäure, was die cis-substituierte Pyrrolidinoncarbonsäure 5 ergibt.
Die Amide trans-6 und cis-6 werden durch Kupplung von trans-5 bzw. cis-5 mit einem geeigneten Amin unter Verwendung eines Säure-aktivierenden Mittels wie Carbonyldiimidazol (CDI) hergestellt. Schema II: Synthese von homologierten Pyrrolidinonen Säure oder Base Pyridin Säure- oder Basen- Hydrolyse Amin
Die Synthese von homologierten Pyrrolidinonen (m=1 bis 3) der Formel I, worin R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl (Schema II) ist, beruht wieder auf der Methodik, über die Southwick (siehe oben) berichtet hat, für die Herstellung des Zwischenproduktes 9. Hydrolyse und Decarboxylierung des Pyrrolidinon-esters 2 verläuft unter sauren oder basischen Bedingungen, um Ketopyrrolidinon 9 zu ergeben. Das Keton 9 kann gegebenenfalls in der 4-Position (R&sub4;) durch Behandlung mit einer Base wie LDA und Quenchen mit einem Alkylierungsmittel R-Q, wie Methyliodid, alkyliert werden. Die anschließende Umsetzung unter basischen Bedingungen mit einem Alkylierungsmittel wie Ethylbromacetat ergibt das alkylierte Ketopyrrolidinon 10. Die Bildung von Oxim des Ketons 10 mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Pyridin gefolgt von Hydrierung mit Palladium auf Kohle ergibt das Aminopyrrolidinon 11. N-Acylierung von 1 1 mit (Hetero)arylsäuren unter Anwendung der oben genannten Säure-aktivierenden Reagenzien, gefolgt von Esterhydrolyse ergibt das Pyrrolidinonamid 12 [X ist direkte Bindung oder CH&sub2;]. Die Behandlung von 11 mit einem geeigneten Isocyanat oder einem geeigneten Halogenformiat in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, gefolgt von Esterhydrolyse ergibt den Harnstoff 12 [X=NH] bzw. das Urethan 12 [X=O]. Die Amide 13 werden durch Kupplung von 12 mit dem entsprechenden Amin unter Verwendung eines Säure-aktivierenden Mittels wie Carbonyldiimidazol (CDI) hergestellt. Schema III: Chirale Synthese von Pyrrolidinonen [* und ** geben individuelle Isomere an] SAMP oder RAMP Base Hydrierung Rückgew. v. chiralem Hilfsmittel Wie im Schema II
Die Synthese von nicht-racemischen Pyrrolidinonen der Formel I (Schema lII) verwendet die Methodik, die von Dieter Enders et al., [Org. Svn. 65, 183 (1987)] beschrieben wurde, um die nicht-racemischen Zwischenprodukte 11* und 11** zu bilden. Die Reaktion von Ketopyrrolidinon 9 mit im Handel erhäItlichen Hydrazinen (S)- oder (R)-1-Amino-2-methoxymethylpyrrolidin (SAMP bzw. RAMP) in Benzol unter Dean-Stark-Bedingungen ergibt das entsprechende Hydrazon 14* bzw. 14**. Die Umsetzung jedes Hydrazons individuell unter basischen Bedingungen mit einem Elektrophil wie Ethylbromacetat ergibt alkylierte Hydrazone 15* und 15** in hohem diastereomerem Überschuß. Die Entfernung des Hydrazons unter Hydrogenolysebedingungen ergibt das cis-substituierte Aminopyrrolidinon 11* oder 11**, in Abhängigkeit von dem speziell verwendeten chiralen Hydrazin. Die Kupplung der Amine 11* und 11**, gefolgt von Esterverseifung verläuft nach dem Schema II, um die nicht-racemischen cis-substituierten Pyrrolidinonamide 12* und 12** [X ist eine direkte Bindung oder CH&sub2;], Harnstoffe [X=NH] und Urethane [X=O] wie oben im Schema II beschrieben zu ergeben. Schema IV: Synthese von beta-Lactam-CCK-Antagonisten
Die Synthese von β-Lactam der Formel I, worin n=0, (Schema IV) involviert die Verwendung der Methodik, über die T. Kawabata et al. [J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 6843 und Tetrahedron Letters (1989), 30, 4837] berichtet haben, für die Herstellung der Zwischenprodukte 20 und 21. Das entsprechende aliphatische oder aromatische Amin 16 wird also nacheinander mit t-Butylbromacetat/Triethylamin und N,N-Dibenzylglycinsäurechlorid/Triethylamin umgesetzt, um die Zwischenprodukte der allgemeinen Struktur 17 zu erhalten. Die Dianionbildung mit zwei Äquivalenten Alkyllithiumbase, gefolgt von Behandlung mit Cu(OAc)&sub2;, ergibt hauptsächlich das transsubstituierte Azetidinon 19. Die Verwendung des Reagenz N-lodsuccinimid (NIS) im zweiten Schritt ergibt hauptsächlich das cis-substituierte Azetidinon 18. Wenn das Amin 16 eine homochirale R-Gruppe enthält, können die Azetidinone 18 und 19 asymmetrisch hergestellt werden.
Entfernung der Schutzgruppe an der Dibenzylamin-Einheit durch Hydrogenolyse ergibt die 3-Aminoazetidinone 20 bzw. 21 aus 18 bzw. 19. N-Acylierung mit (Hetero)arylsäuren unter Verwendung von einem von verschiedenen üblichen Säure-aktivierenden Reagenzien [CDI, DCC, SOCl&sub2;] ergibt die entsprechenden Amide 22a oder 23a [X ist eine direkte Bindung oder CH&sub2;]. Die Behandlung von 20 oder 21 mit einem entsprechenden Isocyanat ergibt Harnstoffe 22b oder 23b [X=NH]. Die Behandlung von 20 oder 21 mit dem entsprechenden Halogenformiat ergibt Urethane 22c oder 23c [X=O]. Die Behandlung von 20 oder 21 mit einem (Hetero)arylsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin ergibt Sulfonamide der Formel 22 oder 23 (Y=SO&sub2;). Verbindungen der allgemeinen Formeln 22 und 23 werden durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, in die Carbonsäuren 24 und 25 übergeführt.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln und Verhindern von mit Cholecystokinin (CCK) zusammenhängenden Störungen des Gastrointestinal-, Zentralnerven- und des appetitregulierenden Systems bei Säugern, und mehr im besonderen ein Behandlungsverfahren, das die Verabreichung von Verbindungen der Formel I als Wirkstoff beinhaltet.
Zum Behandeln oder Verhindern von mit CCK zusammenhängenden Störungen können Verbindungen der Formel I oral, topisch, parenteral oder durch Inhalationsspray oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nicht-toxische pharmazeutisch unbedenkliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion oder Infusionstechniken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für diesen Weg geeignet ist, und in einer für die beabsichtigte Behandlung wirksamen Dosis. Therapeutisch wirksame Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die erforderlich sind, um das Fortschreiten des medizinischen Zustandes zu verhindern oder zu hemmen, werden von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet leicht festgestellt.
Folglich bietet die Erfindung eine Klasse neuer pharmazeutisch er Zusammensetzungen, umfassend eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren nicht- toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (gemeinsam hier als "Trägermaterialien" bezeichnet) und, falls das gewünscht wird, anderen Wirkstoffen. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise in Form einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor, die in einer speziellen Menge des Wirkstoffes besteht. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Diese können vorteilhaft eine Wirkstoffmenge von etwa 1 bis 250 mg, vorzugsweise etwa 25 bis 150 mg enthalten. Eine geeignete Tagesdosis für einen Säuger kann, in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und anderen Faktoren, stark variieren. Eine Dosis von etwa 0,1 bis 3000 mg/kg Körpergewicht, insbesondere etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht kann jedoch geeignet sein.
Der Wirkstoff kann auch durch Injektion als Zusammensetzung, in der beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeignete Träger verwendet werden können, verabreicht werden. Eine geeignete Tagesdosis wäre etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, pro Tag in mehrfachen Dosen, in Abhängigkeit von der behandelten Krankheit, injiziert. Eine bevorzugte Tagesdosis wäre etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Das Dosierungsschema zur Behandlung eines infektiösen Krankheitszustandes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, darunter der Typus, das Alter, Geschlecht, Gewicht und der medizinische Zustand des Patienten, die Schwere der Infektion, der Verabreichungsweg und die speziell verwendete Verbindung, und kann daher stark variieren.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise mit einem oder mehreren Adjuvantien vereinigt, entsprechend dem beabsichtigten Verabreichungsweg. Wenn per os verabreicht wird, können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäure, Gelatine, Gummi arabicum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt und für geeignete Verabreichung zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden. Die Verbindungen können auch in Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adiuvantien und Verabreichungsarten sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut und in großem Umfang bekannt. Geeignete Dosierungen hängen in einem gegebenen Fall natürlich von der Natur und Schwere des behandelten Zustandes, dem Verabreichungsweg und der involvierten Säugerspezies, darunter seiner Größe und seinen individuellen Idiosynkrasien, ab.
Repräsentative Träger, Verdünnungsmittel und Adjuvantien schließen beispielsweise Wasser, Lactose, Gelatine, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Gummen, Polyalkylenglycole, Petrolatum, etc. ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form hergestellt werden, wie Granulat, Pulver oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können herkömmlichen pharmazeutischen Operationen unterworfen werden, wie Sterilisation, und/oder sie können herkömmliche pharmazeutische Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Puffer, etc.
Dosierungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angeführten Zustände nützlich (etwa 10 bis etwa 1000 mg pro Patient pro Tag).
Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien vereinigt werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, variiert in Abhängigkeit vom behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsart. Beispielsweise kann eine für die orale Verabreichung an Patienten gedachte Formulierung 5 mg bis 1,0 g Wirkstoffverbindung mit einer passenden und geeigneten Menge Trägermaterial, die von etwa 5 bis 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosierungseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 25 bis etwa 500 mg Wirkstoff enthalten.
Es wird jedoch klar sein, daß die spezifische Dosis für einen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, darunter Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeitpunkt, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Medikamentenkombinationen und Schwere der speziellen Erkrankung, die therapiert werden soll.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern. In den Beispielen sind alle Teile Gewichtsteile, sofern nicht etwas anderes ausdrücklich angegeben ist.

Herstellung von Ausgangsmaterialien:

Beispiel A: Herstellung von Ethyl-3-(phenylamino)propanoat.

Nach der Methode von P.L. Southwick, J. Am. Chem. Soc. 75, 3413 (1953) wurde zu einer Lösung von Anilin (31,86 g, 0,35 mol) und Ethylacrylat (35,0 g, 0,35 mol) in 200 ml trockenem Benzol (frisch destilliert über CaH&sub2;) 0,5 ml Zinntetrachlorid zugesetzt, und die resultierende Lösung 24 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Suspension filtriert, um die anorganischen Feststoffe zu entfernen, und dann im Vakuum eingeengt, um ein dunkelgrünes Öl zu ergeben, das auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Toluol (30/70) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (40,7 g, 60%) als hellgelbes Öl zu ergeben. Kp. 95-98ºC bei 0,1 mm Hg.

Beispiel B: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-3-(phenylamino)propanoat.

Zu einer Lösung von Anilin (27,9 g, 0,30 mol) und tert-Butylacrylat (38,4 g, 0,30 mol) in trockenem Benzol (500 ml) wurde Zinntetrachlorid (2 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 18 h am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde flltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was einen Rückstand ergab, der auf Silicagel unter Elution mit 25/75 Ethylacetat/Hexan chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (22,53 g, 34%) als Öl zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,12 (2H, t), 6,71 (1H, m), 6,62 (2H, d), 3,40 (2H, t), 2,54 (2H, t), 1,44(9H, s).

Beispiel C: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-3-[(2-fluorphenyl)amino]prnpanoat.

Zu einer Lösung von 2-Fluoranilin (22,06 g, 0,198 mol) und frisch destilliertem tert-Butylacrylat (25,45 g, 0,198 mol) in trockenem Benzol (250 ml) wurde Zinntetrachlorid (1 ml) zugesetzt und die Mischung wurde 60 h am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, was eine halbfeste Substanz ergab, die auf Silicagel unter Elution mit 25/75 Ethylacetat/Hexan chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (5,4 g, 11%) zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;NO&sub2;F: C 65,25; H 7,58; N 5,85. Gefunden: C 65,49; H 7,75; N 5,80. MS M+1 berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;NO&sub2;F: 240, gefunden: 240.

Beispiel D: Herstellung von Ethyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-oxo-1-pentyl-1H-pyrrol-3-carboxylat.

Die Titelverbindung wurde nach der allgemeinen Methode von Southwick [J. Org. Chem. 21, 1087 (1956)] hergestellt. Zu einer Lösung von n-Pentylamin (8,04 g, 92,3 mmol) in 50 ml trockenem EtOH wurde Ethylacrylat (9,24 g, 92,3 mmol) unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde Diethyloxalat (13,5 g, 92,3 mmol) zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Natriumethoxid in EtOH [hergestellt aus Natrium (2,12 g, 92,3 mmol) in 50 ml trockenem EtOH]. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 1 h erhitzt. Zu der resultierenden Suspension wurden 150 ml H&sub2;O zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter einem Stickstoffstrom eingeengt, um EtOH zu entfernen. Der weiße Feststoff wurde dann in 200 ml H&sub2;O gelöst, und die Lösung wurde mit konzentrierter wäßriger Salzsäure (8,9 ml einer 10,4 N Lösung) angesäuert. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (15,9 g 71,4%) als farblose Plättchen zu ergeben: Fp. 122-123ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub4;: C 59,74; H 7,94; N 5,80. Gefunden: C 59,46; H 7,87; N 5,83.

Beispiel E: Herstellung von Ethyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrrol-3-carboxylat.

Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie das von Southwick in J. Am. Chem. Soc. 75, 3413 (1953) beschrieben wurde. Zu einer Lösung von Ethyl-2-phenylaminopropionat (40,7 g, 0,211 mol) und Diethyloxylat (30,8 g, 0,211 mol) in EtOH (250 ml, frisch über Na destilliert), gekühlt auf -3ºC, wurde über eine Kanüle eine frisch aus 280 ml EtOH und Natrium (4,85 g, 0,211 mol) bereitete Lösung von Natriumethoxid in EtOH zugesetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 5ºC gehalten. Nachdem die Zugabe vollständig war, ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht weiter. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit 15%iger HCl auf pH=2 angesäuert, und der resultierende Niederschlag wurde filtriert, um die Titelverbindung (29,3 g, 56%) als farbloses Pulver zu ergeben. Berechnung für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub4;: C 63,15; H 5,30; N 5,66. Gefunden: C 62,68; H 5,31; N 5,55. DSC=155,98-158,33ºC bei 130,5 J/g.

Beispiel F: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-oxo-1-pentyl-1H-pyrrol-3-carboxylat.

Zu einer Lösung von n-Pentylamin (21,72 g, 0,25 mol) in 110 ml EtOH (frisch über Na destilliert) wurde über eine Spritze tert-Butylacrylat (36,62 ml, 0,26 mol) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde unter Argonatmosphäre 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Lösung wurde dann Diethyloxalat (36,54 g, 0,25 mol) zugesetzt. Die Lösung wurde dann auf 0ºC abgekühlt, und eine frisch bereitete Lösung Natriumethoxid (aus 5,75 g (0,25 mol) Natrium und 75 ml EtOH) wurde über eine Kanüle zugesetzt, während die Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Der resultierenden Aufschlämmung wurden 400 ml Wasser zugesetzt, gefolgt von langsamer Zugabe von 30%iger wäßriger HCl, um auf pH=4 anzusäuern. Die Suspension wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (31,57 g, 47%) als farbloses Pulver. Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub4; 1/4H&sub2;O: C 61,40; H 8,65; N 5,11. Gefunden: C 61,38; H 8,54; N 5,22. MS M+1 berechnetfürC&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub4;: 270, gefunden: 270. DSC=102,3-106,4ºC bei 101,7 J/g. Chromatographie der Mutterlauge auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc (2/98/1) ergab weitere 17,5g (26%) der Titelverbindung.

Beispiel G: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrrol-3-carboxylat.

Zu einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels B (29,37 g, 0,133 mol) und Di-tert-butyloxalat (26,90 g, 0,133 mol) in trockenem THF (350 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (29,84 g, 0,266 mol) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert, und 1 N wäßrige HCl wurde zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, und das organische Filtrat wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann auf Silicagel unter Eluieren mit 1/1/98 HOAc/EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um die Titelverbindung (19,06 g, 52%) als Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub4;: C 65,44; H 6,22; N 5,09. Gefunden: C 65,05; H 6,33; N 4,86. MS M+1 berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub4;: 276, gefunden: 276.

Beispiel H: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-1-(2-fluorphenyl)-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-oxo- 1H-pyrrol-3-carboxylat.

Zu einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels C (5,41 g, 22,6 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde Di-tert-butyloxalat (4,57 g, 22,6 mmol) zugesetzt, gefolgt von Kalium-tert-butoxid (5,07 g, 45,2 mmol), und die resultierende dunkelgelbe Lösung wurde 84 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1 N HCl auf pH=3 angesäuert, gefolgt von Zugabe von H&sub2;O (35 ml), und die Mischung wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und getrocknet, um einen Feststoff zu ergeben, der auf Silicagel unter Eluieren mit 1/1/98 MeOH/OHAc/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (3,166 g, 48%) zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;NO&sub4;F: C 61,43; H 5,50; N 4,78. Gefunden: C 61,16; H 5,50; N 4,77.

Beispiel I: Herstellung von 1,1 Dimethylethyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-oxo-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-carboxylat.

Zu einer Lösung von Benzylamin (7,3 ml, 0,067 mol) in trockenem EtOH (frisch über Na destilliert) wurde tert-Butylacrylat (6,8 ml, 0,046 mol) über eine Spritze zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde unter Argonatmosphäre 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Lösung wurde dann Diethyloxalat (9,90 g, 0,068 mol) zugesetzt. Dann wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt und eine frisch bereitete Lösung Natriumethoxid [frisch bereitet aus Natrium (1,7 g, 0,074 mol) und 75 ml EtOH] über eine Kanüle zugesetzt, während die Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Zu der resultierenden Aufschlämmung wurden 100 ml Wasser zugesetzt, gefolgt von langsamer Zugabe von 30%iger wäßriger HCl, um auf pH=1 anzusäuern. Die Suspension wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als hell rosafarbenes Pulver (8,37 g, 62,9%) zu erhalten. Reinigung einer Analysenprobe durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 5/94,5/0,5 MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc ergab 8,67 g (65%) der Titelverbindung als Pulver. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub4;: C 66,43; H 6,52; N 4,84. Gefunden: C 66,38; H 6,70; N 5,10. DSC= 172,2-176,2ºC bei 190,9 J/g.

Beispiel J: Herstellung von Ethyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1-pentyl-1H-pyrrol-3-carboxylat.

Zu einer Lösung von n-Pentylamin (28,98 ml, 0,25 mol) in absolutem EtOH (110 ml) wurde Ethylcrotonat (31,3 ml, 0,25 mol) zugesetzt, und die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der klaren Lösung wurde dann Diethyloxalat (33,95 ml, 0,25 mol) zugesetzt gefolgt von einer Lösung von Natriumethoxid [frisch bereitet aus Natrium (5,75 g, 0,25 mol) und 75 ml absolutem EtOH]. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein orangefarbenes Öl zu erhalten. Dem Öl wurde Wasser zugesetzt, gefolgt von 1 N HCl, um auf pH=3 anzusäuern, und dann wurde die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das auf Silicagel unter Eluierung mit 10/89/1 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (21,88 g, 34%) als rosafarbenen Feststoff zu erhalten. DSC=37,8-44,3ºC bei 63,9 J/g.

Beispiel K: Herstellung von Ethyl-4-(hydroxyimino)-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidin-3-carboxylat.

Zu einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels D (5,0 g, 20,2 mmol) in 50 ml Pyridin wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (1,58 g, 24,2 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab ein Öl, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (10/90) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (5,18 g, 98%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: 256, gefunden: 256.

Beispiel L: Herstellung von Ethyl-4-(hydroxyimino)-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer mechanisch gerührten Lösung der Titelverbindung des Beispiels E (21 g, 0,085 mol) in 450 ml Pyridin wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (8,83 g, 0,127 mol) zugesetzt. Nach 4tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben, der auf Silicagel unter Eluieren mit 3% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (13,71 g, 61%) als farbloses Pulver zu ergeben: Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;: C 59,53; H 5,40; N 10,68. Gefunden: C 59,48; H 5,47; N 10,64. MS berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;: 262, gefunden: 262. DSC=153,2-155,4ºC bei 91,1 J/g.

Beispiel M: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-(hydroxyimino)-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer mechanisch gerührten Lösung der Titelverbindung des Beispiels F (17,5 g, 0,065 mol) in 60 ml Pyridin wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (5,41 g, 0,078 mol) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 36 h gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein hellgelbes Öl, das auf Silicagel unter Eluieren mit 3% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (16,48 g, 89%) als weißen Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;: C 59,14; H 8,51; N 9,85. Gefunden: C 58,91; H 8,48; N 9,71. MS berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;: 284, gefunden: 284. DSC=131,0-134,7ºC bei 93,1 J/g.

Beispiel N: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-(hydrnxyimino)-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels G (9,2 g, 0,033 mol) in Pyridin (100 ml) wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (11,62 g, 0,167 mol) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Einengen im Vakuum ergab einen Feststoff, der auf Waters Prep 500A unter Eluieren mit 5/95 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt wurde, um die Titelverbindung (3,08g, 32%) als Feststoff zu ergeben. DSC=187,8-190,8ºC bei 378,5 J/g.

Beispiel O: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-1-(2-fluorphenyl)-4-(hydroxyimino)-5-oxo-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels H (3,16 g, 10,8 mmol) in Pyridin (50 ml) wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (3,73 g, 54 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde 5 Tage (d) bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde im Vakuum eingeengt H&sub2;O zugesetzt und die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Trocknen der organischen Phase (MgSO&sub4;) und Einengen ergab einen Feststoff, der auf Silicagel unter Eluieren mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (1,91 g, 57%) zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;F: C 58,44; H 5,56; N 9,09. Gefunden: C 58,43; H 5,62; N 8,75. DSC=175,1-180,2ºC bei 225,6 J/g.

Beispiel P: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-(hydroxyimino)-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels I (8,07 g, 27,9 mmol) in 150 ml Pyridin wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (9,69 g, 139 mmol) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 4 d gerührt. Zugabe von H&sub2;O führte zur Bildung eines Niederschlags, der abfiltriert wurde, um die Titelverbindung (7,11 g, 84%) als farblosen Feststoff zu erhalten. Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;1/2H&sub2;O: C 61,35; H 6,76; N 8,94. Gefunden: C 61,35; H 6,57; N 9,34.

Beispiel Q: Herstellung von Ethyl-4-(hydroxyimino)-2-methyl-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zur Titelverbindung des Beispiels J (21,6 g, 0,085 mol) in Pyridin (150 ml) wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (10,6 g, 0,17 mol) zugesetzt, und die Lösung wurde 5 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben, das auf Silicagel unter Eluieren mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (13,67 g, 59%) als Öl zu ergeben. Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;1/2H&sub2;O: C 55,90; H 8,30; N 10,02. Gefunden: C 55,99; H 8,38; N 10,00. MS berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: 270, gefunden: 270.

Beispiel R: Herstellung von Ethyl-4-amino-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels K (1,0 g, 3,9 mmol) in 50 ml EtOH wurde mit 10% Palladium auf Kohle bei 60 psi bei 60ºC 18 Stunden hydriert. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (5/95) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (382 mg, 40%) als farblosen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 4,20 (2H, q), 3,80 (1H, d), 3,59 (1H, td), 3,48 (1H, q), 3,35 (1H, m), 3,29 (2H, m), 1,69(2H, br s), 1,52 (2H, m), 1,32(4H, m), 1,30 (3H, t), 0,90 (3H, t).

Beispiel S: Herstellung von Ethyl-4-amino-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Eine Lösung des Oxims des Beispiels L (791 mg, 3,01 mmol) in 50 ml EtOH wurde mit Raney-Nickel in einer 150 ml-Parr-Bombe mit 1000 psi Wasserstoff bei 50ºC 4 h hydriert. Dann wurde die Lösung filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde auf Silicagel unter Eluieren mit 7% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; zirkular-chromatographiert, um dieTitelverbindung (342 mg, 44%) zu erhalten. DSC=190,3-193,8ºC bei 71,1 J/g.

Beispiel T: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-amino-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Eine Lösung des Oxims des Beispiels M (20,0 g, 68,6 mmol) in 200 ml EtOH wurde mit 10% Palladium auf Kohle bei 1200 psi und 70ºC 24 h hydriert. Filtration und Einengen der Lösung ergab die Titelverbindung (18,5 g, 100%) als farblosen, niedrig schmelzenden Feststoff. MS berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;: 270, gefunden: 270. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 53,63 (1H, d), 3,50 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,25 (2H, m), 1,72 (2H, s), 1,52 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,29 (4H, m), 0,89 (2H, t).

Beispiel V: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-amino-5-oxo-1phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Eine Lösung des Oxims des Beispiels N (3,08 g, 10,6 mmol) in EtOH (80 ml) wurde bei 1000 psi bei 70ºC auf 10% Palladium auf Kohle hydriert. Filtration und Einengen des Filtrats ergab ein Öl, das auf Silicagel unter Eluieren mit 2/97,75/0,25 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/NH&sub4;OH chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (1,76 g, 60%) als weißen Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C 65,20; H 7,30; N 10,14. Gefunden: C 64,95; H 7,39; N 10,04. MS berechnetfür C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: 276, gefunden: 276. DSC=105,0-121,1ºC bei 57,2 J/g.

Beispiel W: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-amino-1-(2-fluorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidincarboxylat.

Eine Lösung des Oxims des Beispiels O (1,23 g, 3,99 mmol) in EtOH wurde bei 1000 psi auf Pd/C bei 70ºC 24 h hydriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben, das auf Silicagel unter Eluieren mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (850 mg, 72%) als Feststoff zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F: C 61,21; H 6,51; N 9,52; F 6,45. Gefunden: C 60,87; H 6,61: N 9,32; F 6,10. MS berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F: 294, gefunden: 294. DSC=71,2-74,9ºC bei 76,6 J/g.

Beispiel X: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-amino-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat.

Eine Lösung von 2,014 g (6,6 mmol) des Oxims des Beispiels P in EtOH (400 ml) wurde mit 4% Palladium auf Kohle bei 1000 psi bei 70ºC 24 h hydriert. Filtration und Eindampfen des Filtrats ergab einen weißen Feststoff, der auf Silicagel unter Eluieren mit 3% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;/1% NH&sub4;OH chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (997 mg, 52%) zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;1/2H&sub2;O: C 64,19; H 7,74; N 9,36. Gefunden: C 64,36; H 7,71; N 9,41.

Beispiel Y: Herstellung von Ethyl-4-amino-2-methyl-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Eine Lösung des Oxims des Beispiels O in EtOH wird mit 10% Palladium auf Kohle bei 1200 psi bei 70ºC 24 h hydriert. Filtration und Eindampfen des Filtrats ergibt einen Rückstand, der auf Silicagel unter Eluieren mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben. TABELLE A Die Beispiele 1 bis 26 haben folgende Strukturen: n-Pentyl Phenyl 2-F-Phenyl Benzyl Pentyl Bindung 3-Chinolinyl 2-Indolyl 3-Indolyl 3,4-Dichlorphenyl 2-Naphthyl n-Pentyl Phenyl Bindung 4-Chlorphenyl 3-lndazolyl 2-Pyrazinyl

Beispiel 1: Herstellung von Ethyl-cis-5-oxo-1-pentyl-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu Chinolin-3-carbonsäure (100 mg, 0,578 mmol), suspendiert in CH&sub2;Cl&sub2; wurden 2 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol). Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, um das Säurechlorid zu erhalten. Das Säurechlorid wurde dann erneut in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und tropfenweise mit einer Spritze in eine Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels R (140 mg, 0,578 mmol) mit Triethylamin (0,4 ml, 2,89 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (173 mg, 75%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;: 397, gefunden: 397.

Beispiel 2: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-5-oxo-1-phenyl-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 3-Chinolincarbonsäure (118 mg, 0,68 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde Oxalylchlorid (0,12 ml, 1,36 mmol) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Säurechlorid erneut in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) gelöst, dem das Aminopyrrolidinon des Beispiels V (200 mg, 0,68 mmol) und Triethylamin (344 mg, 3,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) zugesetzt wurden. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das resultierende Öl wurde durch Zirkularchromatographie auf einer Silicagel- Platte unter Elution mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um die Titelverbindung (223 mg, 73%) als Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,38 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,85 (1H, t), 7,64 (2H, d), 7,58 (1H, m), 7,42 (2H, t), 7,21 (1H, t), 5,23 (1H, t), 4,15(1H, m), 4,06 (1H, d), 3,81 (1H, t), 1,38 (9H, s).

Beispiel 3: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-1 -(2-fluorphenyl)-5-oxo-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 3-Chinolincarbonsäure (118 mg, 0,68 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde Oxalylchlorid (0,12 ml, 1,36 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 2,5 h gerührt. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen farblosen Feststoff, der wieder in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) gelöst wurde. Dieser Lösung wurde eine Lösung von dem Aminopyrrolidinon des Beispiels W (200 mg, 0,68 mmol) und Triethylamin (344 mg, 3,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 18 h gerührt. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung des resultierenden Feststoffes über Zirkularchromatographie (4 mm-Platte) unter Eluieren mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; ergab die Titelverbindung (223 mg, 73%) als Feststoff. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 6 9,35 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,84 (1H, t), 7,64 (1H, t), 7,54 (1H, t), 7,32 (1H, m), 7,19 (2H, m), 5,28 (1H, t), 4,21(1H, m), 3,91(1H, d), 3,78 (1H, q), 3,49(1H, s), 1,41(9H, s).

Beispiel 4: Herstellung von Ethyl-cis-4-[(1 H-indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1 -phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu in CH&sub2;Cl&sub2; suspendierter Indol-2-carbonsäure (65 mg, 0,4 mmol) wurden 2 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Oxalylchlorid (0,07 ml, 0,8 mmol). Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, um das Säurechlorid zu erhalten. Das Säurechlorid wurde dann wieder in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und über eine Spritze tropfenweise in eine Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels S (100 mg, 0,4 mmol) mit Triethylamin (0,3 ml, 2,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; gebracht. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu erhalten, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (68 mg, 43%) als farblosen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 6 9,09 (1H, br s), 7,66 (4H, m), 7,43 (4H, t), 7,16 (1H, m), 6,99 (2H, in), 5,21 (1H, t), 4,14 (4H, m), 4,05 (1H, m), 3,85 (1H, t), 1,14 (3H, t).

Beispiel 5: Herstellung von 1,1 -Dimethylethyl-cis-4-[(1 H-indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von Indol-2-carbonsäure (103 mg, 0,64 mmol) in trockenem DMF (1,5 ml) wurde 1,1-carbonyldiimidazol (104 mg, 0,64 mmol) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dieser Mischung wurde eine Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels V (177 mg, 0,64 mmol) in trockenem DMF (1,5 ml) zugesetzt. Diese Lösung wurde dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, wobei ein Öl erhalten wurde. Chromatographie des Öls auf einer Silicagel-Chromatotron-Platte (2 mm) unter Eluieren mit 2/98 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; ergab die Titelverbindung (110 mg, 49%) als Feststoff. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,17 (1H, s), 7,66 (2H, m), 7,43 (2H, t), 7,32 (1H, t), 7,16 (2H, m), 6,98 (2H, m), 5,18 (1H, q), 4,42(1H, m), 4,10 (2H, in), 3,76(1H, t), 1,36(9H, s).

Beispiel 6: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[(1H-indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von Indol-2-carbonsäure (183 mg, 1,1 mmol) in DMF wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (84 mg, 1,1 mmol) zugesetzt. Nach 5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels X (330 mg, 1,1 mmol) in DMF zugesetzt. Nach 12h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2% -5%) chromatographiert wurde, um 350 mg (73%) der Titelverbindung zu ergeben. MS berechnet für C&sub3;5H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;: 433, gefunden: 433. DSC=206,10-211,61ºC bei 90,50 J/g, 217,23ºC bei 63,56 J/g.

Beispiel 7: Herstellung von Ethyl-cis-4-[(1H-indol-2-ylcarbonyl)amino]-2-methyl-5-oxo-1- pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu Indol-2-carbonsäure (264 mg, 1,6 mmol) in DMF (3 ml) wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (260 mg, 1,6 mmol) zugesetzt. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels Y (408 mg, 1,6 mmol) in DMF zugesetzt. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu erhalten, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung, 600 mg (95%), zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,98 (t, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 5,15 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,99 (d,1H).

Beispiel 8: Herstellung von Ethyl-cis-4-[(1H-indol-3-ylacetyl)-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von Indol-3-essigsäure (248 mg, 1,42 mmol) in DMF (3 ml) wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (230 mg, 1,42 mmol) zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren wurde eine Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels S (352 mg, 1,42 mmol) in DMF (1 ml) zugesetzt. Nach weiterem, 18stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel verdampft, um ein Öl zu erhalten, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2% -5%) chromatographiert wurde, um 470 mg (91%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten. NMR (DMSO) 400 MHz: 3,25δ, m, 1H; 3,59ö, d, 2H; 3,88δ, t, 1H; 4,01δ, t, 1H; 4,65δ, q, 1H; 6,986, t, 1H; 7,086, t, 1H; 7,156, t, 1H; 7,246, d,1H; 7,37, m, 3H; 7,566, d,1H; 7,786, d,2H; 8,266, d,1H.

Beispiel 9: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[[(3,4-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels T (110 mg, 0,407 mmol) und Triethylamin (0,11 ml, 0,814 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (85 mg, 0,407 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise über eine Spritze zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu erhalten, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (150 mg, 85%) als farblosen Feststoff zu erhalten. DSC=108,1-111,3 bei 38,5 J/g. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1; H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: C 56,89; H 6,36; N 6,32. Gefunden: C 57,09; H 5,87; N 6,22. MS berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: 443, gefunden: 443.

Beispiel 10: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[[[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl]-amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 3,4-Dichlorphenylisocyanat (76 mg, 0,407 mmol) gelöst in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde eine Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels T (110 mg, 0,407 mmol) in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Feststoff, der auf Silicagel unter Eluieren mit 5/95 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt wurde, um die Titelverbindung (167 mg, 90%) als farblosen Feststoff zu erhalten. DSC=162,0-164,2ºC bei 65,0 J/g. MS berechnet für C&sub2;&sub1; H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;: 458, gefunden: 458.

Beispiel 11: Herstellung von Ethyl-cis-4-[[(3,4-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (295 mg, 1,41 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) wurde eine Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels S (350 mg, 1,41 mmol) und Triethylamin (0,4 ml, 2,82 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab ein Öl, das auf Silicagel unter Eluieren mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (400 mg, 67%) als farblosen Feststoff zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: C 57,02; H 4,31; N 6,65. Gefunden: C 57,05; H 4,39; N 6,50. MS M+1 berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: 422, gefunden: 422. DSC=185,5-193,1ºC bei 82,8 J/g.

Beispiel 12: Herstellung von Ethyl-cis-4-[[[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyljamino]-5- oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 3,4-Dichlorphenylisocyanat in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde eine Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels S (350 mg, 1,41 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab einen Feststoff, der mit CH&sub2;Cl&sub2; trituriert und filtriert wurde, um die Titelverbindung (420 mg, 68%) als Feststoff zu erhalten. MS M+1 berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;: 437, gefunden: 437. DSC=249,1-251,7ºC bei 112,7 J/g.

Beispiel 13: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[[(3,4-dichlorphenoxy)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels V (300 mg, 1,09 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,09 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; wird 3,4-Dichlorphenylchloroformiat (207 mg, 1,09 mmol) zugesetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Reaktion 12 h gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten, der auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 14: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[[(3,4-dichlorphenyl)carbonyl]amino]- 5-oxo-1-phenylmethyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (419 mg, 2,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde eine Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels X (286 mg, 0,99 mmol) und Triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) zugesetzt. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu erhalten, der auf Silicagel unter Eluieren mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um 352 mg (77%) der Titelverbindung zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: C 59,62; H 5,22; N 6,05. Gefunden: C 59,20; H 5,31; N 5,90. DSC=132,64- 140,52ºC bei 50,30 J/g.

Beispiel 15: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[[[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl]-amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 3,4-Dichlorphenylisocyanat (194 mg, 1,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde Aminopyrrolidinon des Beispiels X (300 mg, 1,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) zugesetzt. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu erhalten, der auf Silicagel unter Eluieren mit 5% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um 425 mg (89%) der Titelverbindung zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;: C 57,75; H 5,27; N 8,78; Cl 14,82. Gefunden: C 57,93; H 5,83; N 8,65; Cl 14,97. DSC=188,62ºC-190,68ºC bei 78,73 J/g. MS berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;: 478, gefunden: 478.

Beispiel 16: Herstellung von Ethyl-cis-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels R (120 mg, 0,495 mmol) und Triethylamin (0,35 ml, 2,48 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde eine Lösung von 2-Naphthoylchlorid (94 mg, 0,495 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise über eine Spritze zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (172 mg, 69%) als farblosen Feststoff zu erhalten. MS M+1 berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;: 397, gefunden: 397.

Beispiel 17: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[[(2-naphthalinylamino)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 2-Naphthylisocyanat (69 mg, 0,407 mmol), gelöst in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wurde eine Lösung des Amins des Beispiels T (110 mg, 0,407 mmol) in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Feststoff, der auf Silicagel unter Eluieren mit 5/95 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt wurde, um die Titelverbindung (130 mg, 73%) als farblosen Feststoff zu erhalten. MS berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: 439, gefunden: 439.

Beispiel 18: Herstellung von Ethyl-cis-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels S (1,54 g, 6,2 mmol) und Triethylamin (1,3 ml, 9,3 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde eine Lösung von 2-Naphthoylchlorid (1,18 g, 6,2 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (7 ml) tropfenweise über eine Spritze zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (2,5 g, 100%) als farblosen Feststoff zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C 71,63; H 5,51; N 6,96. Gefunden: C 71,31; H 5,45; N 6,73. MS berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: 402, gefunden: 402.

Beispiel 19: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 2-Naphthoylchlorid (1,20 g, 6,29 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (9 ml) wurde eine Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels V (1,56 g, 5,64 mmol) und Triethylamin (1,31 ml, 9,43 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde H&sub2;O zugesetzt, und die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben, der auf Silicagel unter Eluieren mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (2,28 g, 94%) als farblosen Feststoff zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;.2/3H&sub2;O: C 70,57; H 5,92; N 6,33. Gefunden: C 70,36; H 6,16; N 6,23. MS berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;: 430, gefunden: 430. DSC=182,4-185,1ºC bei 107,4 J/g.

Beispiel 20: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-1-(2-fluorphenyl)-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 2-Naphthoylchlorid (178 mg, 0,934 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde eine Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels W (250 mg, 0,849 mmol) und Triethylamin (146 mg, 1,44 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der resultierende Schaum wurde durch Zirkularchromatographie auf einer Silicagel-Platte (4 mm) unter Eluieren mit 2/98 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um die Titelverbindung (380 mg, 100%) als farblosen Schaum zu erhalten. MS M+1 berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub4;F: 449, gefunden: 449. DSC=142,2-151,5ºC bei 55,9 J/g.

Beispiel 21: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 2-Naphthoylchlorid (210 mg, 1,1 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde eine Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels X (300 mg, 1,0 mmol) und Triethylamin (0,24 ml, 1,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) zugesetzt. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu erhalten, das durch Zirkularchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (363 mg, 82%) zu erhalten. DSC=124,38-128,68ºC bei 49,93 (99,73) J/g.

Beispiel 22: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[[(4-chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels T (116 mg, 0,429 mmol) und Triethylamin (0,12 ml, 0,858 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde eine Lösung von 4-Chlorbenzoylchlorid (75 mg, 0,429 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise über eine Spritze zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (160 mg, 91%) als farblosen Feststoff zu erhalten. DSC=100,4-105,1ºC bei 52,7 J/g. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub4;Cl: C 61,68; H 7,15; N 6,85. Gefunden: C 61,20; H 7,06; N 6,58. MS berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub4;Cl: 409, gefunden: 409.

Beispiel 23: Herstellung von Ethyl-cis-4-[[(4-chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von p-Chlorbenzoylchlorid (247 mg, 1,41 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) wurde eine Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels S (350 mg, 1,41 mmol) und Triethylamin (0,4 ml, 2,82 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab ein Öl, das auf Silicagel unter Eluieren mit 5/95 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (378 mg, 68%) als Feststoff zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub4;Cl: C 62,10; H 4,95; N 7,24. Gefunden: C 62,07; H 5,05; N 7,18. MS berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub4;Cl: 386, gefunden: 386. DSC=215,2-216,8ºC bei 144,3 J/g.

Beispiel 24: Herstellung von Ethyl-cis-4-[[[(4-chlorphenyl)amino]carbonyljamino]-5-oxo-1- pentyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu einer Lösung von 4-Chlorphenylisocyanat (113 mg, 0,734 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wurde das Aminopyrrolidinon des Beispiels R (178 mg, 0,734 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) zugesetzt. Nach 18stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und die resultierende Mischung wurde auf Silicagel (5% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;) chromatographiert, um die Titelverbindung (210 mg, 72%) zu erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,99 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,24 (2H, t), 6,21 (1H, d), 4,92 (1H, q), 4,21 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,55 (2H, q), 3,32 (2H, m), 1,55 (2H, q), 1,29 (4H, m), 1,21(2H, t), 0,89 (3H, t).

Beispiel 25: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[(1 H-indazol-3-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu Indazol-3-carbonsäure (176 mg, 1,08 mmol) [hergestellt nach der Methode in J. Am. Chem. Soc. 74, 2009 (1952)] in DMF (2 ml) wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (176 mg, 1,08 mmol) zugesetzt. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Aminopyrrolidinon des Beispiels V (300 mg, 1,08 mmol) in DMF zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um 260 mg (57%) eines Öls zu ergeben, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;: C 65,70; H 5,75; N 13,32. Gefunden: C 65,73; H 5,90; N 13,12. DSC=200,48ºC-205,71ºC bei 168,55 J/g.

Beispiel 26: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-5-oxo-1 phenyl-4-[(2-pyrazinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarboxylat.

Zu 2-Pyrazincarbonsäure (90 mg, 0,72 mmol) in DMF (2 ml) wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (117 mg, 0,72 mmol) zugesetzt. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels V (200 mg, 0,72 mmol) in DMF zugesetzt. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2%-5%) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (140 mg, 51%) zu erhalten. MS berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: 382, gefunden: 382. Beispiel 27: Herstellung von cis-5-Oxo-1-pentyl-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarbonsäure-monohydrochlorid.
Zu dem Ethylester des Beispiels 1 (173 mg, 0,435 mmol), gelöst in 4:1 EtOH/THF, wurde eine wäßrige Lösung Lithiumhydroxid (31 mg, 1,29 mmol) zugesetzt. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 2,5 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann mit 1 N HCl auf pH=2 angesäuert und erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die rohe Säure zu ergeben, die auf Silicagel unter Eluieren mit 5/95/1 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (31 mg, 19%) als farbloses Pulver zu ergeben. MS M+1 berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;: 370, gefunden: 370. Beispiel 28: Herstellung von

cis-1-(2-Fluorphenyl)-6-oxo-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 3 (223 mg, 0,496 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (11 ml) gelöst und 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab ein gelbes Öl, das durch Zirkularchromatographie auf einer Silicagel-Platte (2 mm) unter Eluieren mit 10/89/1 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc gereinigt wurde, um die Titelverbindung (178 mg, 63%) zu ergeben. MS berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub3;O&sub4;F: 393, gefunden: 393. DSC=293,2-297,4ºC bei 147,7 J/g. Beispiel 29: Herstellung von

cis-4-[(1 H-indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 5 (110 mg, 0,26 mmol) wurde in 3 ml Trifluoressigsäure gelöst und die resultierende Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab ein Öl, das auf Silicagel unter Eluieren mit 5/91/1 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (41 mg, 43%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;: 363, gefunden: 363. DSC=214,2-229,3ºC bei 48,7 J/g. Beispiel 30: Herstellung von

trans-4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Zu dem Ethylester des Beispiels 4 (68 mg, 0,174 mmol), gelöst in 4:1 EtOH/THF, wurde eine wäßrige Lösung Lithiumhydroxid (13 mg, 0,521 mmol) zugesetzt. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 2,5 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann mit 1 N HCl auf pH=2 angesäuert und erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die rohe Säure zu ergeben, die auf Silicagel unter Eluieren mit 5/95/1 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (27 mg, 42%) als farbloses Pulver zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C 64,51; H 4,87; N 11,28. Gefunden: C 64,26; H 4,62; N 10,88. MS M+1 berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;: 364, gefunden: 364. Beispiel 31: Herstellung von

cis-4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester (320 mg, 0,738 mmol) des Beispiels 6 wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst und 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Das resultierende Material wurde aus CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert, um 94 mg (34%) der Titelverbindung zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;.1/4H&sub2;O: C 66,04; H 5,15; N 11,00. Gefunden: C 66,21; H 5,34; N 10,62. MS berechnet 377, gefunden: 377. DSC=240,75- 246,18ºC bei 122,6 J/g. Beispiel 32: Herstellung von

cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 9 (145 mg, 0,327 mmol) wurde in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Das resultierende Material wurde radial auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc (5/95/1) chromatographiert, um die Titelverbindung (89 mg, 77%) als farblosen Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: C 52,73; H 5,20; N 7,23. Gefunden: C 52,43; H 5,32; N 7,02. DSC=204,6-210,2ºC bei 54,8 J/g. MS M+1 berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: 387, gefunden: 387. Beispiel 33: Herstellung von

cis-4-[[(3,3-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 14 (301 mg, 0,65 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (3 ml) gelöst und 3,5 h gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; resuspendiert und filtriert, um 155 mg (58%) der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;.1/4H&sub2;O: C 55,42; H 4,04; N 6,80. Gefunden: C 55,43; H 4,13; N 6,83. DSC=217,26-219,87ºC bei 104,8 J/g. MS M+1 berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: 408, gefunden: 408. Beispiel 34: Herstellung von

cis-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyljamino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 10 (160 mg, 0,35 mmol) wurde in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Das resultierende Material wurde radial auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc (5/95/1) chromatographiert, um die Titelverbindung (119 mg, 85%) als farblosen Feststoff zu ergeben. DSC=139,0-143ºC bei 5,7 J/g und 191,7-203,5ºC bei 99,6 J/g. MS M+1 berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;: 403, gefunden: 403. Beispiel 35: Herstellung von cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure (Verbindung A) und

trans-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]aminol-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure (Verbindung B).

Zu einer Lösung des Ethylesters des Beispiels 11 (394 mg, 0,935 mmol) in EtOH/THF (10 ml, 4:1 EtOH(THF) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (33 mg, 1,4 mmol) in 1 ml H&sub2;O zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab einen Feststoff, der auf Silicagel unter Eluieren mit 2/97/1 EtOH(CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert wurde, um die cis-substituierte Carbonsäure Verbindung A (31 mg, 8,4%) als farblosen Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: C 54,97; H 3,59; N 7,12. Gefunden: C 55,10; H 3,61; N 6,66. MS M+1 berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: 394, gefunden: 394. DSC=220-227,7ºC bei 70,9 J/g. Fortgesetztes Eluieren ergab die trans-substituierte Carbonsäure Verbindung B (290 mg, 79%) als farblosen Feststoff. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: C 54,97; H 3,59; N 7,12. Gefunden: C 54,70; H 3,51; N 6,98. MS M+1 berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: 394, gefunden: 394. DSC=234,2-237,0ºC bei 80,1 J/g. Beispiel 36: Herstellung von

cis-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure

(Verbindung A) und

trans-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure (Verbindung B).

Zu einer Lösung des Ethylesters des Beispiels 12 (420 mg, 0,96 mmol) in EtOH/THF (10 ml, 1:4 EtOH(THF) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (35 mg, 1,4 mmol) in H&sub2;O (3 ml) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1 N HCl auf pH=2 angesäuert. Entfernen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, der auf Silicagel unter Eluieren mit 2/97/1 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert wurde, um die cis-substituierte Verbindung A (62 mg, 16%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;: 408, gefunden: 408. DSC=229,1-238,7ºC bei 281,6 J/g. Fortgesetztes Eluieren ergab die trans-substituierte Verbindung B (160 mg, 41%) als farblosen Feststoff. MS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;: 408, gefunden: 408. DSC=243,5-249,7ºC bei 218,2 J/g. Beispiel 37: Herstellung von

cis-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenylmethyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 15 (410 mg, 0,ß57 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (3 ml) gelöst und 4 h gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in MeOH resuspendiert und filtriert, um die Titelverbindung (143 mg, 40%) als Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;.1/4H&sub2;O: C 53,47; H 4,13; N 9,85. Gefunden: C 53,24; H 4,12; N 9,63. DSC=213,82-216,88ºC bei 121 ,3 J/g. Beispiel 38: Herstellung von

cis-4-[[(3,4-Dichlorphenoxy)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 13 wird in Trifluoressigsäure gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wird. Das resultierende Material wird auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 39: Herstellung von

trans-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Zu dem Ethylester des Beispiels 16 (170 mg, 0,429 mmol), gelöst in 4:1 EtOH/THF, wurde eine wäßrige Lösung von Lithiumhydroxid (31 mg, 1,29 mmol) zugesetzt. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 2,5 in Wasser zugesetzt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann mit 1 N HCl auf pH=2 angesäuert und wieder mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die rohe Säure zu ergeben, die auf Silicagel unter Eluieren mit 5/95/1 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (45 mg, 28%) als farbloses Pulver zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;.H&sub2;O: C 65,27; H 6,26; N 7,61. Gefunden: C 65,45; H 6,52; N 7,11. MS M+1 berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;: 369, gefunden: 369. Beispiel 40: Herstellung von

cis-4-[[(2-Naphthalinylamino)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 17 (130 mg, 0,296 mmol) wurde in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Das resultierende Material wurde auf Silicagel auf einer Chromatotron-Platte unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc (5/95/1) chromatographiert, um die Titelverbindung (63 mg, 55%) als farblosen Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;: C 65,78; H 6,57; N 10,96. Gefunden: C 65,31; H 6,62; N 10,75. DSC=228,8-231,3 bei 293,2 J/g. MS berechnet für C&sub2;&sub1; H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;: 383, gefunden: 383. Beispiel 41: Herstellung von cis-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure (Verbindung A) und

trans-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure (Verbindung B).

Zu dem Ethylester des Beispiels 18 (1,92 g, 4,8 mmol), gelöst in 4:1 EtOH/THF (100 ml), wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (575 mg, 24 mmol) zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 70 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann mit 1N HCl auf pH=2 angesäuert und wieder mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Rohsäure zu ergeben, die aus CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert wurde, um die trans-Carbonsäure Verbindung B (1,19 g, 66%) als farbloses Pulver zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;.1/2H&sub2;O: C 68,92; H 4,99; N 7,30. Gefunden: C 68,57; H 4,68; N 7,17. MS M+1 berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;: 375, gefunden: 375. DSC=250,0-251,9 bei 112,3 J/g. Chromatographie der Mutterlauge auf Silicagel unter Eluieren mit 10/89/1 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc ergab das cis-Isomer Verbindung A mit dem höheren Rf (232 mg, 12%) als farbloses Pulver. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;.1/4H&sub2;O: C 69,74; H 4,92; N 7,39. Gefunden: C 69,90; H 4,94; N 7,19. DSC=211,7-214,9ºC bei 94,5 J/g. MS berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;: 374, gefunden: 374. Beispiel 42: Herstellung von

cis-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 19 (2,14 g, 7,97 mmol) wurde in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Der resultierende Feststoff wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc (3/96/1) gereinigt, um die Titelverbindung (1,56 g, 84%) als farblosen Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;.1/4H&sub2;O: C 69,74; H 4,92; N 7,39. Gefunden: C 69,90; H 4,86; N 7,30. MS berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;: 374, gefunden: 374. DSC=212,9-216,0ºC bei 100,9 J/g. Beispiel 43: Herstellung von

cis-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 21 (303 mg, 0,7 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (3 ml) gelöst und 3,5 h gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Erneutes Suspendieren des Rückstands in CH&sub2;Cl&sub2; und Filtration ergab die Titelverbindung (161 mg, 59%) als Feststoff. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;.1/4H&sub2;O: C 70,30; H 5,26; N 7,13. Gefunden: C 70,52; H 5,44; N 7,10. DSC=213,37-216,45ºC bei 107,5 J/g. MS berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: 388, gefunden: 388. Beispiel 44: Herstellung von

cis-1-(2-Fluorphenyl)-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 20 (388 mg, 0,865 mmol) wurde in 3 ml Trifluoressigsäure gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab einen Feststoff, der auf einer Silicagel-Chromatotron-Platte (4 mm) unter Eluieren mit 3/1/96 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (183 mg, 54%) als Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;F.H&sub2;O: C 66,40; H 4,67; N 6,83. Gefunden: C 64,55; H 4,42; N 6,71. MS berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;F: 392, gefunden: 392. DSC=182,9-185,2ºC bei 94,1 J/g. Beispiel 45: Herstellung von

cis-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 22 (160 mg, 0,39 mmol) wurde in 4 ml Trifluoressigsäure gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Das resultierende Material wurde auf Silicagel auf einer Chromatotron-Platte unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc (5/95/1) chromatographiert, um die Titelverbindung (65 mg, 41%) als farblosen Feststoff zu ergeben. DSC=193,3-195,8ºC bei 71,2 J/g. MS berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub4;Cl: 352, gefunden: 352. Beispiel 46: Herstellung von cis-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure (Verbindung A) und

trans-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure (Verbindung B).

Zu einer Lösung des Ethylesters des Beispiels 23 (378 mg, 0,977 mmol) in EtOH1THF (10 ml 1:4 EtOH THF) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (35 mg, 0,147 mmol) in H&sub2;O (1 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab einen Rückstand, der auf Silicagel unter Eluieren mit 2197/1 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc chromatographiert wurde, um die gewünschte cis-substituierte Verbindung A (28 mg, 8%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS M+1 berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl: 359, gefunden: 359. DSC=211,71-220,08 bei 51,42 J/g. Fortgesetztes Eluieren ergab die trans-substituierte Carbonsäure Verbindung B (213 mg, 61%) als farblosen Feststoff. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl.1/2H&sub2;O: C 58,79; H 4,38; N 7,61 Gefunden: C 58,41; H 4,35; N 7,10. MS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl: 358, gefunden: 358. DSC=216,2-223,0ºC bei 84,2 J/g. Beispiel 47: Herstellung von cis-4-[[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure und

trans-4-[[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Zu einer Lösung des Ethylesters (210 mg, 0,530 mmol) des Beispiels 24 in 1:4 EtOH/THF (4 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (13 mg, 0,53 mmol) in Wasser (1 ml) zugesetzt, und die Reaktion wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl auf pH=4 angesäuert und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc (10/89/1) gereinigt wurde, um das cis-Isomer (70 mg, 38%) zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Cl.H&sub2;O: C 52,92; H 5,75; N 10,89. Gefunden: C 52,97; H 5,64; N 10,36. MS berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Cl: 368, gefunden: 368. Fortgesetztes Eluieren ergab das trans-Isomer (88 mg, 45%). Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Cl.H&sub2;O: C 52,92; H 5,75; N 10,89. Gefunden: C 53,17; H 5,79; N 10,40. MS berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Cl: 368, gefunden: 368. Beispiel 48: Herstellung von

cis-4-[(1 H-Indol-3-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester (230 mg, 0,547 mmol) des Beispiels 25 wurde in Trifluoressigsäure (3 ml) gelöst und 20 min bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Erneutes Suspendieren des Rückstands in CH&sub2;Cl&sub2; und Filtrieren ergab die Titelverbindung (206 mg, 79%) als farblosen Feststoff. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;.8/1ºCF&sub3;CO&sub2;H: C 54,41; H 3,55; N 12,32; F 10,03. Gefunden: C 54,52; H 3,76; N 12,45; F 10,35. DSC= 130,85-140,96ºC bei 97,64 J/g. MS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;: 364, gefunden: 364. Beispiel 49: Herstellung von

cis-5-Oxo-1-phenyl-4-[(2-pyrazinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester (120 mg, 0,314 mmol) des Beispiels 26 wurde in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst und 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Das resultierende Material wurde auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;/HOAc (5/95/1) chromatographiert, um 55 mg (54%) der Titelverbindung zu ergeben. MS berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;: 326, gefunden: 326. Beispiel 50: Herstellung von

4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-2-methyl-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Zu einer Lösung des Beispiels 7 (600 mg, 1,5 mmol) in EtOH/THF (20 ml, 1:4 EtOH/THF) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (55 mg, 2,3 mmol) in H&sub2;O (10 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1 N HCl auf pH=2 angesäuert. Entfernen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung. Beispiel 51: Herstellung von

trans-4-[(3-Indolylacetyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Zur Titelverbindung des Beispiels 8 (520 mg, 1,28 mmol) in 1:4 THF/EtOH (20 ml) wurde Lithiumhydroxid (46 mg, 1,92 mmol) in H&sub2;O (10 ml) zugesetzt und 2,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1N HCl auf pH=3 angesäuert und im Vakuum eingeengt. Die Mischung wurde durch Chromatographie auf Silicagel (CH&sub3;OH/HOAc/CH&sub2;Cl&sub2; Gradient 10/1/89 bis 20/1/79) gereinigt, um 124 mg (18%) der Titelverbindung zu erhalten. MS berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;: 377, gefunden: 377.

Beispiel 52: Herstellung von cis-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxamid.

Das Produkt des Beispiels 42 wird mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge DMF in CHCl&sub3; behandelt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Das Säurechlorid wird erneut in CHCl&sub3; gelöst und mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Wäßrige Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie ergibt die Titelverbindung. Beispiel 53: Herstellung von

cis-2-[[3-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-2-oxo-1-phenyl-4-pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidin.

Zum Produkt des Beispiels 42 (100 mg, 0,264 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (43 mg, 0,264 mmol) zugesetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Pyrrolidinon (19 mg, 0,264 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde eine Lösung von K&sub2;CO&sub3; (36 mg) in H&sub2;O (5 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Extraktionen wurden mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgO&sub4;) und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das auf einer Silicagel-Chromatotron-Platte (2 mm) unter Eluieren mit 5% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, um die Diamid-Titelverbindung (32 mg, 28%) zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub3;.H&sub2;O: C 70,10; H 6,11; N 9,43. Gefunden: C 70,27; H 5,77; N 9,24. MS berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub3;: 427, gefunden: 427. DSC=208,6-209,8ºC bei 96 J/g. Beispiel 54: Herstellung von

trans-N-[2-Oxo-1-phenyl-4-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-3-pyrrolidinyl]-1 H-indol-2-carboxamid.

Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels 30 (103 mg, 0,283 mmol) in DMF (2 ml) wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (46 mg, 0,283 mmol) zugesetzt. Nach 5,5stündigem Rühren wurde Pyrrolidin (0,05 ml, 0,566 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde 18 h gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, dann wurde mit CH&sub3;OH behandelt, um 91 mg (77%) der Titelverbindung zu ergeben. MS berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;: 416, gefunden: 416. DSC=218,72- 234,43ºC. Beispiel 55: Herstellung von

trans-1-[[3-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-2-oxo-1-phenyl-4-pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidin.

Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels 41 (Verbindung B) (106 mg, 0,28 mmol) in DMF (2 ml) wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (45 mg, 0,28 mmol) zugesetzt. Nach 5stündigem Rühren wurde Pyrrolidin (0,23 ml, 2,8 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein gelbes Öl, das durch Zirkularchromatographie (Silicagel, 2 mm-Platte) unter Eluieren mit 3% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt wurde, um die Diamid-Titelverbindung (80 mg, 67%) zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub3;.1/2H&sub2;O: C 71,54; H 6,00; N 9,62. Gefunden: C 71,38; H 6,08; N 9,31. MS berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub3;: 427, gefunden: 427. DSC=206,8-208,1ºC bei 79,9 J/g.

Beispiel 56: Herstellung von trans-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxamid.

Das trans-Produkt des Beispiels 41 wird über das Säurechlorid wie im Beispiel 52 beschrieben in das entsprechende primäre Amid übergeführt. Beispiel 57: Herstellung von

1,1-Dimethylethyl-cis-4-[[(3,4-dichlorphenyl)sulfonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Zu einer Lösung von Aminopyrrolidinon (150 mg, 5,43 mmol) des Beispiels V und Triethylamin (0,15 ml, 10,9 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) wurde 3,4-Dichlorphenylsulfonylchlorid (133 mg, 5,43 mmol) zugesetzt. Dann wurde die Reaktion 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; (3/97) chromatographiert, um das im Titel genannte, gewünschte Sulfonamid (180 mg, 73%) zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;S: C 51,97; H 4,57; N 5,77. Gefunden: C 51,50; H 4,61; N 5,58. MS berechnet für C&sub2;&sub1; H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;S: 585, gefunden: 484. Beispiel 58: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[(2-naphthalinylsulfonyl)amino]-5- oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarboxylat.
Zu einer Lösung von 2-Naphthalinsulfonylchlorid (0,238 mg, 1,05 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) wurde eine Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels V (0,290 mg, 1,05 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,05 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) zugesetzt und 18 h gerührt. Der gewünschte Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dann durch Zirkularchromatographie (2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um weiteres gewünschtes Material zu erhalten. Umkristallisieren der vereinigten Feststoffe aus CH&sub2;Cl&sub2; ergab die Titelverbindung (375 mg, 80%). Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;S.1/3H&sub2;O: C 63,54; H 5,69; N 5,93. Gefunden: C 63,86; H 5,69; N 5,71. DSC=1 92,01-1 94,52ºC bei 73,88 J/g. Beispiel 59: Herstellung von

cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Die Titelverbindung des Beispiels 57 (140 mg, 0,288 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst und 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Erneutes Suspendieren des Rückstandes in CH&sub2;Cl&sub2; und Filtration ergab 84 mg (68%) der Titelverbindung als Feststoff. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;SO&sub5;Cl&sub2;: C 47,57; H 3,29; N 6,53. Gefunden: C 47,26; H 3,25; N 6,49. MS berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;SO&sub5;Cl&sub2;: 430, gefunden: 430. DSC=168,46ºC bei 32,01 J/g und 174,86ºC bei 30,17 J/g. Beispiel 60:

cis-4-[(2-Naphthalinylsulfonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure.

Der tert-Butyl-Ester des Beispiels 58 (320 mg, 0,686 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst und 2,5 h gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum eingeengt wurde. Das resultierende Material wurde aus CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH umkristallisiert, um 116 mg (41%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;S.1/4H&sub2;O: C 60,79; H 4,49; N 6,75. Gefunden: C 60,94; H 4,45; N 6,71. MS berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;S: 410, gefunden: 410. DSC=221,0-224,1ºC bei 109,2 J/g.

Beispiel 61: Herstellung von 1-Phenyl-2,3-pyrrolidindion.

Nach der Methode von Southwick [J. Org. Chem. 21, 1087 (1956)] wurde das Ethylester-Pyrrolidinon des Beispiels S (1,0 g, 4,0 mmol) in 75 ml 20% HCl/H&sub2;O suspendiert und 3,5 h refluxiert. Die Reaktion wurde gekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde mit CHCl&sub3; (4x150 ml) extrahiert. Einengen der vereinigten Extrakte ergab einen weißlichen Feststoff (358 mg). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,92 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,98 (t, 2H), 7,84 (d, 2H).

Beispiel 62: Herstellung von Ethyl-4,5-dioxo-1-phenyl-3-pyrrolidinacetat.

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 61 in THF wird zu einer Lösung von Lithium-di-isopropylamid (LDA) in THF bei -78ºC zugesetzt. Nach 2 h bei -78ºC wird eine Lösung von Ethylbromacetat zugesetzt, und man läßt die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Nach wäßriger Aufarbeitung wird das Rohprodukt auf Silicagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 63: Herstellung von Ethyl-4-(hydroxyimino)-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinacetat.

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 62 in Pyridin wird mit einem Überschuß Hydroxylamin-hydrochlorid behandelt, und die Reaktion wird 2 d bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 64: Herstellung von Ethyl-4-amino-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinacetat.

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 63 in EtOH wird mit 10% Palladium auf Kohle bei 60 psi bei 60ºC hydriert. Filtrieren und Reinigen des Produktes auf Silicagel ergibt die Titelverbindung.

Beispiel 65: Herstellung von cis-4-[(1 H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinacetat.

Das Aminpyrrolidinon des Beispiels 63 wird mit Indol-2-carbonsäure nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode gekoppelt, und der resultierende Ester wird verseift, um die homologierte Säure des Titels zu ergeben.

Beispiel 66: Herstellung von 3-[[2-(Methoxymethyl)-1 -pyrrolidinyl]imino]-1 -phenyl-2-pyrrolidinon.

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 61 und chirales 1-Amino-2-methoxymethylpyrrolidin (SAMP oder RAMP; 1 Äquiv.) in Benzol wird unter Dean-Stark-Bedingungen 20 h refluxiert. Nach dem Abkühlen wird Et&sub2;O zugesetzt, und die Mischung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgO&sub4;) und eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der auf Silicagel chromatographiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 67: Herstellung von Ethyl-4-[[2-(methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl]imino]-1-phenyl-5-oxo-3-pyrrolidinacetat.

Zu einer Lösung des SAMP-Hydrazons des Beispiels 66 oder des RAMP-Hydrazons des Beispiels 66 in wasserfreiem THF bei -78ºC wird tropfenweise eine Lösung von tert-Butyllithium (1,1 Äquiv.) in n-Hexan zugesetzt, und die Mischung wird 2 h bei -78ºC gerührt. Die Lösung des metallierten Hydrazons wird auf -100ºC gekühlt, und eine Lösung von Ethylbromacetat (1,2 Äquiv.) in wasserfreiem THF wird tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wird 1 h bei -100ºC gerührt und dann über 15 h langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt. Schließlich wird Et&sub2;O zugesetzt, und die Mischung wird mit pH7-Puffer und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der auf Silicagel unter Eluieren mit EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wird, um das im Titel genannte alkylierte Hydrazon in hohem diastereomeren Überschuß zu erhalten.

Beispiel 68: Herstellung von enantiomer reinem Ethyl-cis-4-amino-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinacetat.

Eine Lösung des SAMP-Hydrazons des Beispiels 67 oder des RAMP-Hydrazons des Beispiels 67 in EtOH wird mit 10% Palladium auf Kohle bei 1200 psi bei 70ºC 24 h hydriert. Filtration und Eindampfen des Filtrats ergibt einen Rückstand, der auf Silicagel unter Eluieren mit 2% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wird, um die gewünschte Titelverbindung zu erhalten. Das Hydrazon des Beispiels 67 kann aber auch in wasserfreiem THF mit Catecholboran, gefolgt von Raney-Nickel behandelt werden. Filtration und Eindampfen des Filtrats ergibt einen Rückstand, der auf Silicagel chromatographiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 69: Herstellung von enantiomer reiner cis-4-[(1 H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo- 1-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure.

Zu einer Lösung von Indol-2-carbonsäure in DMF wird 1 Äquivalent 1,1-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Lösung des Aminopyrrolidinons des Beispiels 68 in DMF zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der auf Silicagel chromatographiert wird, um das gewünschte Amid zu erhalten. Einer Lösung des Amids in 1:4 EtOH/THF wird eine Lösung Lithiumhydroxid (1,4 Äquiv.) in H&sub2;O zugesetzt, und die resultierende Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 1 N HCl auf pH=2 angesäuert. Entfernen des Lösungsmittels ergibt einen Rückstand, der auf Silicagel chromatographiert wird, um die im Titel genannte Carbonsäure als einzelnes Enantiomer zu ergeben. Beispiel 70: Herstellung von cis-N-(p-Methoxyphenyl)-3-carboxy-4-(1H-indol-2'-ylcarbonyl)aminoazetidin-2-on.
cis-N-(p-Methoxyphenyl)-3-carboxy-4-dibenzylaminoazetidin-2-on-t-Butylester (T. Hiyama et al., J. Amer. Chem. Soc. (1989)111, 6843) wird mit 10% Pd-C/Ammoniumformiat hydrogenolysiert, um cis-N-(p-Methoxyphenyl)-3-carboxy-4-aminoazetidin-2-on-t-Butylester zu ergeben, der nicht isoliert, sondern direkt mit Indol-2-carbonsäure-carbonyldiimidazol/THF umgesetzt wird, um cis-N-(p-Methoxyphenyl)-3-carboxy-4-(1H-indol-2'-yl)aminoazetidin-2-on-t-Butylester zu ergeben. Die Entfernung des t-Butylesters mit Trifluoressigsäure ergibt die Titelverbindung. Beispiel 71: Herstellung von trans-N-(p-Methoxyphenyl)-3-carboxy-4-(1 H-indol-2'-ylcarbonyl)aminoazetidin-2-on.
Gemäß der Vorgangsweise des Beispiels 70 wird trans-N-(p-Methoxyphenyl)-3-carboxy-4-dibenzylaminoazetidin-2-on-t-Butylester (T. Hiyama et al., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 6843) in die Titelverbindung übergeführt.

Beispiel 72: Herstellung von cis-N-(1'-Phenylethyl)-3-carboxy-4-(1H-indol-2"-ylcarbonyl)aminoazetidin-2-on.

Gemäß der Vorgangsweise des Beispiels 70 wird cis-N-(1'-Phenylethyl)-3-carboxy-4-dibenzylaminoazetidin-2-on-t-Butylester (T. Hiyama et al., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 6843) in die Titelverbindung übergeführt. Beispiel 73: Herstellung von trans-N-(1'-Phenylethyl)-3-carboxy-4-(1 H-indol-2"-ylcarbonyl)aminoazetidin-2-on.
Gemäß der Vorgangsweise des Beispiels 70 wird trans-N-(1'-Phenylethyl)-3-carboxy-4-dibenzylaminoazetidin-2-on-t-Butylester (T. Hiyama et al., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 6843) in die Titelverbindung übergeführt.

Beispiel 74:

Die prozentuelle Verdrängung der ¹²&sup5;I-CCK-OP-Bindung an Pankreasmembran der Ratte oder Hirnhomogenate von Meerschweinchen durch erfindungsgemäße Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen wurde herangezogen, um die CCK-A- bzw. CCK-B Rezeptor-Bindung zu quantifizieren.

DieBindungvon 125-CCK-OP an Ratten-Pankreas (CCK-A) und Meerschweinchen-Hirnhomogenate (CCK-B).

Ratten-Pankreas oder Meerschweinchen-Hirn wurde in 50 bzw. 20 Volumina 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,8 bei 25ºC) mit einem Brinkmann Polytron-Homogenisator homogenisiert. Die Homogenate wurden zweimal bei 50000 x g 20 min zentrifugiert, wobei dazwischen in frischem Puffer rehomogenisiert wurde. Die End-Pellets wurden in 20 Volumina (Hirn) oder 40 Volumina (Pankreas) Inkubationspuffer [50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl&sub2;, 0,2% BSA, 5 mM Dithiothreitol, 0,14 mg/ml Bacitracin, pH 7,9 bei 25ºC] resuspendiert. Ein Milliliter des Endhomogenats aus Hirn oder Pankreas wurde für die Verwendung im Bindungsassay mit Inkubationspuffer auf 50 ml verdünnt.
Die Bindungsexperimente wurden in einem Endvolumen von 1 ml in 13x100 mm Einmal-Kulturröhrchen aus Borosilicat durchgeführt. In zwei Röhrchen wurden 890 µl frisch resuspendiertes Pankreas- oder Hirnhomogenat gebracht; 73000 dpm ¹²&sup5;I-CCK-OP (Endkonzentration 12 pM) und 10 µl DMSO, Verdrängungsmittel enthaltend (Verbindungen oder Vergleichsverbindungen, in der gewünschten Endkonzentration). Nicht spezifische (nicht sättigbare) Bindung wurde in Gegenwart von 1 µM unmarkiertem CCK-OP bestimmt. Nach 30minütiger Inkubation bei 37ºC wurde die Bindung gestoppt durch schnelle Filtration durch FPD-105 Whatman CF/B Glasfaser-Filter auf Harvester unter vermindertem Druck und zweimal mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer (50 mM Tris- HCl, pH 7,8) gewaschen. Die Radioaktivität auf den Filtern wurde in einem Gammazähler gemessen. An den Filtern adsorbierte Radioaktivität (Filter-Blindproben) war weniger als 0,5% der Gesamtradioaktivität und wurde durch Zugabe von unmarkiertem CCK-OP nicht verdrängt. Die spezifische Bindung wurde als die Überschuß-Bindung gegenüber 1 µM unmarkiertes CCK-OP enthaltenden Blindproben definiert.
Bestimmung des IC&sub5;&sub0; für die Verdrängungsmittel: Die Fähigkeit von Verbindungen, ¹²&sup5;-I-CCK-OP-Bindung an Pankreas- oder Hirnmembranhomogenat zu verdrängen, wurde zweifach bei von 10&supmin;&sup5; M bis 10&supmin;&sup7; M variierenden Konzentrationen untersucht. Wenn die prozentuelle Hemmung der spezifischen ¹²&sup5;I-CCK-OP-Bindung durch das Verdrängungsmittel bei der höchsten Screening-Konzentration ≥50% war, wurde die Verbindung als aktiv betrachtet und ein IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt. Der IC&sub5;&sub0;, die Konzentration der Verbindung, die 50% der spezifischen ¹²&sup5;I-CCK-OP-Bindung hemmt, wurde graphisch bestimmt.
Magenentleerungsprotokoll bei Ratten: Es wurde eine Probemahlzeit für die Magenentleerung bei Ratten zubereitet. Zehn Gramm Methylcellulose (2%ige Lösung = 15 Centipoise; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) wurde zu 200 ml kaltem Wasser gegeben und bei 20000 UpM in einem Waring-Mischer gemischt, um Dispersion und Hydratation der Methylcellulose sicherzustellen. Weiters wurden der Mischung zwei Rinderbouillon-Würfel (Wyler's, Columbus, OH), gelöst in 100 ml warmem Wasser, gefolgt von 16 g Casein (Hammersten, Schwartz/Mann, Orangeburg, NY), 8 g Staubzucker und 8 g Maisstärke zugesetzt. Die Ingredienzien wurden zwei Minuten bei 20000 UpM gemischt, und die resultierende Probemahlzeit wurde 48 Stunden gekühlt, damit eingeschlossene Luft entweichen konnte. Es wurden männliche Charles River-Ratten, Crl: COBS, CD (SD) BR Stamm, mit 180 bis 200 g Körpergewicht in Gruppen von sechs Tieren verwendet. Den Tieren wurde 24 h vor dem Versuch Nahrung vorenthalten, bei Zugang zu Wasser ad libitum. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in 0,5%iger wäßriger Methylcellulose-Lösung hergestellt. Wenn sie unlöslich waren, wurde die Mischung zwei Minuten bei 5500 UpM unter Verwendung eines Try-R-Stir-R homogenisiert. Die Verbindungen wurden intraperitoneal oder intragastrisch in einem Volumen von 5 ml/kg 60 bzw. 90 Minuten vor der Probemahlzeit verabreicht. Vergleichstiere erhielten nur das Vehikel. Cholecystokinin (100 µg/kg, i.p.) wurde 30 min vor der Probemahlzeit verabreicht, um die Magenentleerung durch einen durch CCK-Rezeptoren hervorgerufenen Effekt zu verzögern. 60 Minuten nach der Probemahlzeit (2,0 ml/Ratte, i.g.) wurden die Ratten durch CO&sub2;-Asphyxie getötet. Die Mägen wurden intakt entfernt und gewogen. Die Mägen wurden geöffnet gelassen, leicht mit Leitungswasser gespült, mit Papierhandtüchern trockengetupft und der leere Magen gewogen. Die Differenz zwischen dem Gewicht des vollen und des leeren Magens zeigt die Menge der Mahlzeit, die im Magen geblieben war Die im Magen gebliebene Menge der Mahlzeit wurde vom Gewicht von 3 ml der Probemahlzeit abgezogen, um die Menge an Nahrung zu bestimmen, die während des Versuchs aus dem Magen entleert worden war. Das Gewicht der Probemahlzeit wurde bestimmt, indem drei Proben (3 ml) am Beginn und drei Proben am Ende jedes Versuchs gewogen und der Mittelwert berechnet wurde. Der Mittelwert und der Standardfehler der entleerten Menge der Mahlzeit wurden für zumindest 5 Dosen der Verbindung berechnet und als prozentuelle Änderung gegenüber der Kontrolle ausgedrückt. Statistische Tests wurden für jede Dosis der Verbindung durchgeführt, und es wurde ein ED50-Wert bestimmt, wenn signifikante (p< 0,05) Aktivität bei irgendeiner Dosis beobachtet wurde. Die Ergebnisse dieser Protokolle werden für eine repräsentative Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen in Tabelle B gezeigt. TABELLE B Beispiel # Verbindung CCK-A-Bindung Pankreasmembranen der Ratte IC50 (um) CCK-B-Bindung Hirnmembranen v. Meerschweinchen IC50 (um) CCK-verzögerte Magentleerung ED&sub5;&sub0; oder % "Reversal" b. Dosis cis-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure trans-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure Beispiel # Verbindung CCK-A-Bindung Pankreasmembranen der Ratte IC50 (um) CCK-B-Bindung Hirnmembranen v. Meerschweinchen IC50 (um) CCK-verzögerte Magentleerung ED&sub5;&sub0; oder % "Reversal" b. Dosis cis-1-(2-Fluorophenyl)-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure trans-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure cis-1-(2-Fluorophenyl)-5-oxo-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure Beispiel # Verbindung CCK-A-Bindung Pankreasmembranen der Ratte IC50 (um) CCK-B-Bindung Hirnmembranen v. Meerschweinchen IC50 (um) CCK-verzögerte Magentleerung ED&sub5;&sub0; oder % "Reversal" b. Dosis cis-5-Oxo-1-pentyl-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-pyrrolidincarbonsäuremonohydrochlorid cis-4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure trans-4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure Beispiel # Verbindung CCK-A-Bindung Pankreasmembranen der Ratte IC50 (um) CCK-B-Bindung Hirnmembranen v. Meerschweinchen IC50 (um) CCK-verzögerte Magentleerung ED&sub5;&sub0; oder % "Reversal" b. Dosis cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure trans-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure Beispiel # Verbindung CCK-A-Bindung Pankreasmembranen der Ratte IC50 (um) CCK-B-Bindung Hirnmembranen v. Meerschweinchen IC50 (um) CCK-verzögerte Magentleerung ED&sub5;&sub0; oder % "Reversal" b. Dosis cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure cis-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure trans-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure Beispiel # Verbindung CCK-A-Bindung Pankreasmembranen der Ratte IC50 (um) CCK-B-Bindung Hirnmembranen v. Meerschweinchen IC50 (um) CCK-verzögerte Magentleerung ED&sub5;&sub0; oder % "Reversal" b. Dosis trans-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure cis-4-[[(2-Naphthalinylamino)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure Beispiel # Verbindung CCK-A-Bindung Pankreasmembranen der Ratte IC50 (um) CCK-B-Bindung Hirnmembranen v. Meerschweinchen IC50 (um) CCK-verzögerte Magentleerung ED&sub5;&sub0; oder % "Reversal" b. Dosis trans-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure cis-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure trans-4-[[[(3,4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure Beispiel # Verbindung CCK-A-Bindung Pankreasmembranen der Ratte IC50 (um) CCK-B-Bindung Hirnmembranen v. Meerschweinchen IC50 (um) CCK-verzögerte Magentleerung ED&sub5;&sub0; oder % "Reversal" b. Dosis cis-4-[[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure trans-4-[(3-Indolylacetyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincaroxylat Beispiel # Verbindung CCK-A-Bindung Pankreasmembranen der Ratte IC50 (um) CCK-B-Bindung Hirnmembranen v. Meerschweinchen IC50 (um) CCK-verzögerte Magentleerung ED&sub5;&sub0; oder % "Reversal" b. Dosis cis-1-[[3-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-2-oxo-1-phenyl-4-pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidin trans-1-[[3-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-2-oxo-1-phenyl-4-pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidin

Claims

1. Verbindung der Formel

und deren Isomere oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, worin

Ar gleich ist Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter hetero-ungesärtigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann; ein kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen; ein substituierter kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, der einoder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat;

R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sein kann; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituier tem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat; substituiertes Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat und der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy;

X eine direkte Bindung oder ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH, Sauerstoff oder Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist;

R&sub1; und R&sub1;' jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind;

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;

R&sub3; gleich ist OH, OR&sub5;, worin R&sub5; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7; jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder R&sub6; und R&sub7; jedes unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Stickstoff oder Sauerstoff ist, wenn sie mit N vereinigt werden, um einen hetero-gesättigten cyclischen Rest mit 4 bis 6 Atomen zu bilden;

R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;

Y für C=O oder SO&sub2; steht;

mit der Maßgabe, daß n nicht 0 sein kann, wenn R Veratryl, R&sub3; OR&sub5;, worin R&sub5; Methyl ist, R&sub4; Wasserstoff, m gleich 0, Y C=O, X Methylen und Ar Phenyl ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

Ar gleich ist Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl; ein kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen; ein substituierter kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituienem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sein kann; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat; substituiertes Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat und der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy;

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;

R&sub3; gleich ist OH, OR&sub5;, worin R&sub5; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7; jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder NR&sub8;R&sub9;, die zusammen einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden, worin R&sub8; und R&sub9; eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und eines der Alkylene gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder NR&sub1;&sub0; ersetzt sein kann, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, darstellt;

R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und

Y für C=O oder SO&sub2; steht.

3. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel

Ar gleich ist Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; ein hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter hetero-ungesättigter Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann;

R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sein kann; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat;

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;

R&sub3; gleich ist OH oder OR&sub5;, worin R&sub5; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

R&sub4; Wasserstoff ist;

Y für C=O oder SO&sub2; steht; und

X eine direkte Bindung oder ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH, Sauerstoff oder Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

Ar gleich ist ein kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen; ein substituierter kondensierter bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat;

R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sein kann; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat; substituiertes Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat und der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy;

R&sub1; und R&sub1;'jedes unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;

R&sub4; Wasserstoff ist;

Y für C=O oder SO&sub2; steht; und

5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

Ar gleich ist ein kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind; ein substituierter kondensierter heterobicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein bis drei der Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl- oder Dialkylsubstituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat;

R gleich ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenyl oder Biphenyl; substituiertes Phenyl oder Biphenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy; Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat; substituiertes Phenyl- oder Biphenyl-alkyl, worin das Alkyl 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat und der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Amino, Alkyl- oder Dialkyl-substituiertem Amino, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Trifluormethyl oder Methylendioxy;

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;

R&sub4; Wasserstoff ist;

Y für C=O steht;

6. Verbindung nach Anspruch 3, die cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

7. Verbindung nach Anspruch 3, die cis-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

8. Verbindung nach Anspruch 3, die trans-4-[[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1- pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

9. Verbindung nach Anspruch 3, die cis-4-[[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

10. Verbindung nach Anspruch 3, die cis-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo- 1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

11. Verbindung nach Anspruch 3, die cis-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

12. Verbindung nach Anspruch 3, die trans-4-[[(4-Chlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

13. Verbindung nach Anspruch 3, die cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]aminoj-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

14. Verbindung nach Anspruch 3, die trans-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

15. Verbindung nach Anspruch 3, die trans-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5- oxo-1 -phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

16. Verbindung nach Anspruch 3, die cis-4-[[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo- 1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

17. Verbindung nach Anspruch 3, die cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl]amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

18. Verbindung nach Anspruch 4, die trans-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

19. Verbindung nach Anspruch 4, die cis- 1 -(2-Fluorphenyl)-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

20. Verbindung nach Anspruch 4, die cis-4-[[(2-Naphthalinylamino)carbonyl]amino]-5-oxo-1-pentyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

21. Verbindung nach Anspruch 4, die cis-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

22. Verbindung nach Anspruch 4, die trans-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

23. Verbindung nach Anspruch 4, die cis-1-[[3-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-2-oxo-1-phenyl-4-pyrrolidinylicarbonyljpyrrolidin ist.

24. Verbindung nach Anspruch 4, die trans-1-[[3-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-2-oxo-1-phenyl-4-pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidin ist.

25. Verbindung nach Anspruch 4, die 1,1-Dimethylethyl-cis-4-[(2-naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrnlidincarboxylat ist.

26. Verbindung nach Anspruch 4, die cis-4-[(2-Naphthalinylsulfonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

27. Verbindung nach Anspruch 5, die cis-4-[(1 H-Indol-2-ylcarbonyl) amino]-5-oxo- 1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

28. Verbindung nach Anspruch 5, die cis-1 -(2-Fluorphenyl)-5-oxo-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

29. Verbindung nach Anspruch 5, die trans-4-[(1 H-Indol-3-ylacetyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

30. Verbindung nach Anspruch 5, die cis-5-Oxo-1-pentyl-4-[(3-chinolinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarbonsäure-monohydrochlorid ist.

31. Verbindung nach Anspruch 5, die trans-4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

32. Verbindung nach Anspruch 5, die trans-N-[2-Oxo-1-phenyl-4-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-3-pyrrolidinyl]-1H-indol-2-carboxamid ist.

33. Verbindung nach Anspruch 5, die cis-4-[(1H-Indol-2-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

34. Verbindung nach Anspruch 5, die cis-4-[(1H-lndazol-3-ylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

35. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-4-[[(3,4-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

36. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-4-[(2-Naphthalinylcarbonyl)amino]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

37. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-5-Oxo-1-phenyl-4-[(2-pyrazinylcarbonyl)amino]-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

38. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-4-[j[(3,4-Dichlornhenyl)amino]carbonyl]amino]-5-oxo- 1-(methylphenyl)-3-pyrrolidincarbonsäure ist.

39. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zum Behandeln und Verhindern von mit Cholecystokinin zusammenhängenden Störungen des Gastrointestinal-, Zentralnerven- und des appetitregulierenden Systems bei Säugern nützlich ist, umfassend zumindest eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.

40. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 39, worin die genannte Verbindung aus der aus Verbindungen nach den Ansprüchen 6 bis 38 bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

41. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Dosis zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln und Verhindern von mit Cholecystokinin zusammenhängenden Störungen des Gastrointestinal-, Zentralnerven- und des appetitregulierenden Systems bei Säugern

42. Verwendung nach Anspruch 41, worin diese Verbindung aus der aus Verbindungen nach den Ansprüchen 6 bis 38 bestehenden Gruppe ausgewählt ist.