PT99739A - Processo para a preparacao de lactmas n-substituidas uteis como antagonistas de colecistocinina - Google Patents

Description

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Campo do Invento 0 presente invento refere-se a lactamas N-substituídas que podem ser úteis no tratamento e prevenção de desordens relacionadas com a colecistocinina (CCK) dos sistemas gastrointestinal, nervoso central e regulador do apetite de mamíferos pela administração a um indivíduo com necesidade delas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui revelado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Por conseguinte, os compostos do invento encontram utilidade em desordens da motilidade GI que incluem o síndroma do intestino irritável, dor visceral, saciedade de reversão e no tratamento da ansiedade. Do mesmo modo, os compostos do invento são úteis no tratamento da pancreatite e cancro pancreático.

Fundamento do Invento A colecistocinina (CCK) é um neuropeptídeo do cérebro/ intestinos que tem estado implicado em numerosos estados de doença do sistema nervoso central e gastrointestinal [literatura: J. A. Williams, Biomedical Research (1982), 3./ 107; M. Albus,

Proq. Neuro-Psvchopharmacol & Biol. Psvchiat. (1988), 12, p S5]. A colecistocinina no tracto GI evoca a contracção da musculatura lisa intestinal [U. Scheurer et al., Am. J. Phvsiol. (1983), 244, G266] e, funcionalmente, causa o esvaziamento gástrico retardado, a contracção da vesícula biliar [E. Corazziari et al., Dia. Pis. & Sei. (1990), 35, 50], iniciação do reflexo gastrocólico [R. F. Harvey e A. E. Read, The Lancet (1973), Sáb. 6 de Janeiro, p. 7793]. A CCK desempenha um importante papel fisiológico na função e secreção pancreática. As anormalidades da CCK têm sido implicadas como causa de pancreatite [C. Niederau et al., Gastro-enteroloqy (1985), 88, 1192]. As anormalidades da função da CCK no tracto GI podem ser causadoras de desordens da motilidade GI 4

que incluem o síndroma do intestino irritável·.-vÃdicionalmente, a CCK actua como um antagonista de opiato fisiológico e tem sido relatada como sendo hiperalgésica e como inibidora da analgesia produzida por opiatos [P. L. Faris et al., Science (1983), 219. 310; N. S. Baber et al., Pain (1989), 39, 307],

As acções da CCK no sistema nervoso central têm demonstrado um papel para a CCK no controlo do comportamento da alimentação (produzindo saciedade) [G. P. Smith em Eatina and Its Disorders (A: J. Stunkard & E. Stellar, Eds), (1984), pp. 67-75, Raven Press], na produção de sintomas de desordem do pânico e outras formas de ansiedade fTrends im Pharmacol. Sei. (1990), 11, 271] e na modulação da libertação de dopamina mesolímbica [J. N. Crawley em Cholecvstokinin Antagonists (R. Y. Wang R. Schoenfeld, eds., (1988), pp. 243-262, Alan R. Liss].

Finalmente, a CCK e/ou a gastrina têm sido implicadas como tumorgénicas em numerosos cancros do pâncreas e do cólon [S. A. Watson et al., GUT (1989), 3J), 1447; B. R. Douglas et al., Câncer Research (1989), 49, 2438].

Por conseguinte, um antagonista da CCK, quer no subtipo receptor A quer no subtipo receptor B, pode ser útil no tratamento de desordens da motilidade GI (incluindo o síndroma do intestino irritável), desordens da alimentação onde um efeito de anti-saciedade é desejado, ansiedade do tipo pânico, comportamento compulsivo e outras desordens do SNC. A Patente dos Estados Unidos 4 757 068 revela uma classe de lactamas e lactamas bicílcicas que são úteis no tratamento e prevenção de desordens relacionadas com a CCK dos sistemas gastrointestinal, nervoso central e regulador do apetite de mamíferos. Os compostos desta revelação são estruturalmente 5 5

distintos dos do presente invento. Os análogos dé penicilina de β-lactama bicíclica têm actividade antibacteriana. Os compostos desta revelação são estruturalmente distintos dos compostos do presente invento, quer na estrutura quer na utilidade. A Patente dos Estados Unidos 3 474 093 revela partes de acoplamento de pirrolidinona, indolinona, ciclo-heptapirrolona e ciclopentapirrolona de N-aciloxi-N-acilaminoacetanilidas úteis como agentes depressores hiperémicos, anti-convulsivos e anti-ar-rítmicos.

Sumário do Invento O presente invento refere-se a uma nova classe de compostos representados pela fórmula

e os seus isómeros; ou um seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável: em que

Ar representa arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos alquilo de l até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, 6

trifluorometilo, halogéneo, amino, amino ' substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; anel heteroinsaturado que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; anel heteroinsaturado substituído que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo ou trifluorometilo; radical hidrocarboneto aromático bicí-clico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono; radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; radical hidrocarboneto heterobicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; radical hidrocarboneto heterobicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de l até 6 átomos de carbono; R representa alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono em que um dos átomos de carbono pode estar substituído por oxigénio; arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos halogéneo, alquilo que tem de 1 atê 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; aralquilo substituído em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono e o substi-tuinte ou substituintes são escolhidos de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; X representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono; a n é um inteiro desde 0 até 1; R1 e R1' representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; m é um inteiro desde o até 3; R^ representa OH, 0R5 em que R,. representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgR7 em que Rg e R? representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgR^ ° qual, no conjunto, forma um anel de cinco até sete membros em que R_ e R. O 7 representam um grupo alquileno que tem de quatro até seis átomos de carbono e um dos alquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR^g em que R^Q representa hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; 8

R4 representa hidrogénio ou alquilo que tem dè 1 até 4 átomos de carbono; e Y representa C=0 ou SC^. O invento refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I. Estes compostos e composições podem ser úteis no tratamento e prevenção de desordens relacionadas com a colecistocinina (CCK) dos sistemas gastrointestinal, nervoso central e regulador do apetite de mamíferos. >

Um encorporamento preferido do presente invento são os compostos de fórmula

R > v^· e os seus isómeros; ou um seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável: em que

Ar representa arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, halogéneo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que ô alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; anel heteroinsaturado que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; anel heteroinsaturado substituído que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo; radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono; radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; radical hidrocarboneto heterobicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; radical hidrocarboneto heterobicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R representa alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono em que um dos átomos de carbono pode estar substituído por oxigénio; arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por 10 *

um ou mais grupos halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; aralquilo substituído em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono e o substi-tuinte ou substituintes são escolhidos de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; X representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono; R^ e representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; m é um inteiro desde 0 até 3; R3 representa OH, OR5 em que R5 representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgR7 em que Rg e R? representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgRg o qual, no conjunto, forma um anel de cinco até sete membros em que R0 e R_ o y representam um grupo alquileno que tem de quatro até seis átomos de carbono e um dos alquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR^g em que R^g representa hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R^ representa hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; 11

e Y representa C=0 ou SO . £»

Um outro encorporamento preferido do presente invento são os compostos de fórmula

e os seus isómeros; ou um seu sal por adição de acido ou base farmaceuticamente aceitável: em que

Ar representa

arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, halogéneo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; anel heteroinsaturado que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; anel heteroinsaturado substituído que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou 12

mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo; R representa alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono em que um dos átomos de carbono pode estar substituído por oxigénio; arilo; > arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; R.^ e R^ representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; m é um inteiro desde 0 até 3; R3 representa OH, 0R5 em que Rg representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono; R4 representa hidrogénio; X representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono; e > Y representa C=0 ou S02.

Os seguintes compostos são exemplificativos deste encorporamento: ácido cis-4-[[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-pen-til-3pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[[(4-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-pen-til-3-pirrolidinocarboxílico; 13

ácido trans-4-[ [ [ (4-clorofenil)amino']càrbonil]amino]-5“Oxo--l-pentil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[[(4-clorofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo-l--penti1-3-pirro1idinocarboxí1ico; ácido cis-4-[[ [ (3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5--oxo-1-penti1-3-pirrolidinocarboxí1ico; ácido cis-4-[[(4-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil--3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[[(4-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil--3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l--feni1-3-pirro1idinocarboxí1ico; ácido trans-4-[[[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5--oxo-lfenil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[ [ [ (3,4-diclorofenil)amino]carbonil]ainino]-5--oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino]-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-5-oxo-l-fenil-4-[(2-pirazinilcarbonil)amino]-3--pirrolidinocarboxílico; 14

ácido cis-4-[(2-naftalenilcárbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilme-til)-3pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[(3,4-diclorofenil)carbonil)amino]-5-oxo-l-(fe-nilmetil)-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5--oxo-l-(metilfenil)-3-pirrolidinocarboxílico; e ácido trans-4-[[[(3,4-diclorofenil) amino]carbonil]amino]-5--oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico.

Um outro encorporamento preferido do presente invento são os compostos de fórmula

R3OC

NH—Y-X—Ar Ό Π R ) e os seus isõmeros; ou um seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável: em que

Ar representa radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono; radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R representa alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono; arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; aralquilo substituído em que o alquilo tem de l até 8 átomos de carbono e o substituinte ou substituintes são escolhidos de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de l até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; R1 e R1' representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; m é um inteiro desde 0 até 3; R3 representa OH, 0R5 em que Rg representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NR^R^ em que R^ e R^ representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRQRQ o qual, no conjunto, o 9 forma um anel de cinco até sete membros em que R0 e R_ o y

representam um grupo alquileno que tem de quatro até seis átomos de carbono e um dos alquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR1Q em que R1Q representa hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R4 representa hidrogénio; Y representa C=0 ou SC^; e X representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono.

Os seguintes compostos são exemplificativos deste encorporamento: ácido trans-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-pentil--3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-l-[(2-fluorofenil)-4-[(2-naftalenilcarbonil]ami-no]-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[(2-naftalenilamino)carbonil]amino]-5-oxo-l--pentil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico; cis-l-[[3-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-2-oxo-l-fenil-4-pir-rolidinil]carbonil]pirrolidina; trans-l-[[3-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-2-oxo-l-fenil-4--pirrolidinil]carbonil]pirrolidina; 17

ácido trans-4-[[(2-naftalenilamino)carbonil]amino]-5~oxo-l--fenil-3-pirrolidinocarboxílico; cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirroli-dinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo; ácido cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilme-til)-3-pirrolidinocarboxílico; e ácido cis-4-[(2-naftalenilsulfonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico.

I

Um outro encorporamento preferido do presente invento são os compostos de fórmula

) -MV” e os seus isómeros; ou um seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável: em que

Ar representa radical hidrocarboneto heterobiciclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; 18 18

radical hidrocarboneto heterõbicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluoro-metilo, amino, alquil ou dialquilaxnino em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R representa alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono; arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluo-rometilo ou metilenodioxi; aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; aralquilo substituído em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono e o substituinte ou substituintes são escolhidos de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; R1 e R1/ representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; m é um inteiro desde 0 até 3;

Rg representa OH, OR,_ em que Rp. representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgR7 em que Rg e R7 representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgRg o qual, no conjunto, forma um anel de cinco até sete membros ' em que R0 e R_ o y representam um grupo alquileno que tem de quatro até seis átomos de carbono e um dos alquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR1Q, era 3ue R10 representa hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R^ representa hidrogénio; Y representa C=0; e X representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono.

Os seguintes compostos são exemplificativos deste encorporamento: trans-N-[2-oxo-l-fenil-4-(1-pirrolidinilcarbonil)-3-pirroli-dinil]-1H-indole-2-carboxamida; ácido cis-4-[(lH-indol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-(fenil-metil)-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(lH-indazol-3-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil--3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(lH-indol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico; ácido cis-1-(2-fluorofenil) -5-oxo-4-[(3-quinolinilcarbonil)-amino]-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[ (lH-indol-3-acetil) amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico;

ácido cis-5-oxo-l-pentil-4-[(3-quinolinilcárbonil)amino]-3--pirrolidinocarboxílico, mono-hidrocloreto; e ácido trans-4-[(lH-indol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil--3-pirrolidinocarboxílico.

Conforme aqui utilizado, o termo "alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou de cadeia ramificada que têm de 1 até 8 átomos de carbono. Ilustrativos destes grupos alquilo são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo, iso-hexilo e octilo.

Conforme aqui utilizado, o termo "alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono" refere-se a éteres de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Ilustrativos destes grupos são os grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e isopropoxi.

Conforme aqui utilizado, o termo "amino" refere-se ao grupo -NH2; "amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono" refere-se à substituição de hidrogénio por um grupo alquilo.

Conforme aqui utilizado, o termo "alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou de cadeia ramificada que têm de 1 até 3 átomos de carbono. Ilustrativos destes grupos alquilo são os grupos metileno, etileno, trimetileno e metiletileno. 0 termo "arilo" representa fenilo ou bifenilo.

Conforme aqui utilizado, o termo "halogéneo" inclui flúor, cloro e bromo. 21

Conforme aqui utilizado, o termo "URgRg o qual, no conjunto, forma um anel de cinco até sete membros em que Rs e Rg representam um grupo alquileno que tem de quatro até seis átomos de carbono e um dos alquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR1Q em que representa hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono" refere-se a um radical cíclico heterossaturado que tem de 5 até 7 átomos em que um dos átomos ê azoto e os átomos restantes são alquilenos em que um dos alquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR1Q em que R1Q é definido como anteriormente. Ilustrativos destes radicais são os radicais morfolinilo, pira-zolinilo, piperazinilo e 4-metil-piperazin-l-ilo. )

Conforme aqui utilizado, o termo "anel hetero-insatura-do que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono é substituído por azoto, enxofre ou oxigénio" refere--se a um radical cíclico hetero-insaturado que tem de 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono é substituído por azoto, enxofre ou oxigénio. Ilustrativos destes radicais são os radicais pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piradinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piranilo, furanilo, tiofenilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolinilo, imidazolinilo, oxazolilo e tiazolilo. conforme aqui utilizado, o termo "radical hidrocarbone-to aromático bicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono" refere-se a hidrocarbonetos aromáticos compostos de dois anéis condensados que têm um número máximo de 10 átomos de carbono. Ilustrativos destes radicais são os radicais naftale-nilo e indenilo.

Conforme aqui utilizado, o termo "radical hidrocarbone-to heterobicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre" refere-se a hidrocarbonetos compostos de dois anéis condensados que têm um número máximo de 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre. Ilustrativos destes radicais são os radicais indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, benzo-tiofenilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, imidazo-piridinilo, piridinopiridinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, indolinilo e cromanilo.

Estão incluídas nas encorporações deste invento as formas tautoméricas dos compostos descritos, as formas isoméricas que incluem os isómeros geométricos, enantiómeros e diastereóme-ros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais comummente usados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de ácidos livres ou de bases livres. Uma vez que os compostos de fórmulas I, II e III contêm átomos de azoto básico, tais sais são tipicamente sais por adição de ácido ou sais quaternários. A natureza do sal não é crítica, na condição de que seja farmaceuticamente aceitável, e os ácidos que podem ser empregues para formar estes sais são, sem dúvida, bem conhecidos dos peritos nesta técnica. Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos como o ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio e 23 23

> > magnésio, ou com bases orgânicas, tais como diciclo-hexilamina. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais por reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriado com os correspondentes compostos de fórmulas I, II e III.

ESQUEMA Is SÍNTESE DE ANTAGONISTAS DE CCKDE PIRRIDINONA X. COOR,

3] HC1

ArX-Y-Q or ArN=C=0/NEl} 1] NHaOH.HCl/pyridine 31 Pd/C, H2 *

I

R 3

trans-6 cis-6 A síntese de compostos de fórmula I, em que n é igual a 1 e R, R f R^, Ar, m, Y e X são definidos como anteriormente e R4 representa hidrogénio, R3 representa OH ou 0R5, em que Rg representa alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, (Esquema I) envolve a utilização de metodologia reportada por Southwick et al. fJ. Ora. Chem. 21f 1087 1956) & J. Am. Chem. Soc.. 75, 3413 (1953)] para a preparação do intermediário 2. Por conseguinte, o apropriado éster de acrilato 1 facultativamente mono ou dissubs-tituído na posição β reage com a desejada amina alifática ou aromática (RNH2). Para uma amina alifática a reacção é levada a cabo em etanol, ao passo que para uma amina aromática a reacção é realizada em benzeno com um catalisador ácido, tal como tetracloreto de estanho. A subsequente reacção da espécie intermediária β-aminoéster com o apropriado diéster de oxalato e o correspondente alcoxido seguida de extinção com um ácido, preferivelmente HC1, dá a pirrolidinona 2. As oximas 2' são formadas pela reacção de 2 com hidrocloreto de hidroxilamina em piridina. A hidrogenação da oxima resultante com paládio em carbono progride estereoquimicamente para dar a aminopirrolidinona 3 substituída em cis. A N-acilação de 3 com (hetero)aril-ácidos pela utilização de um- dos vários agentes de activação de ácido comuns [CDI, DCC, S0C12] dá a amida 4 [X representa uma ligação directa ou CH ]. Alternativamente, o tratamento de 3 com um isocianato ou haloformato apropriado na presença de uma base, tal como trie-tilamina, produz a ureia de pirrolidinona [X = NH] ou uretano [X = 0] 4, respectivamente. A saponificação da porção éster de 4 (para = Me, Et) produz o ácido carboxílico de pirrolidinona trans-substituída 5. Alternativamente, a separação do éster de 4 (para R3 = terç-butilo) pode ser realizada com um ácido, preferivelmente ácido trifluoroacético, produzindo o ácido carboxílico de pirrolidinona trans-substituída 5.

As amidas trans-6 e cis-6 são preparadas por acoplamento trans-5 ou cis-5, respectivamente, com uma amina apropriada utilizando um agente de activação de ácido, tal como carbonildi-imidazole (CDI). 27

ESQUEMA II: SÍNTESE DE PIRROLIDINONAâ HOMOLOGADAS

1) NHiOH.HCl/pyridíne 2) Pd/C. H2

1] AxX-Y-Qor ArN=C=Q/NrEt3 2] Acid or Base hydrolysis

R 12

N—OCfO-ym CDI, Amine NH-Y-XAr r;

FU

Ri

O R 13 28

>

A síntese de pirrolidinonas homologadas (m = 1 até 3) de Fórmula I, em que representa hidrogénio ou alquilo (Esquema II), tem de novo como base a metodologia reportada por Southwick (vide supra) para a preparação de intermediários 9. A hidrólise e descarboxilação do éster de pirrolidinona 2 prossegue sob condições acldicas ou básicas para dar a cetopirrolidinona 9. A cetona 9 pode, facultativamente, ser alquilada na posição 4 (R4) por tratamento com uma base, tal como LDA, e extinção com um agente de alquilação R-Q, tal como iodeto de metilo. A subsequente reacção sob condições básicas com um agente de alquilação, tal como o bromoacetato de etilo, produz a cetopirrolidinona alquilada 10. A formação da oxima de cetona 10 com hidrocloreto de hidroxilamina em piridina seguida por hidrogenação com paládio em carbono produz a aminopirrolidinona 11. A N-acilação de 11 com (hetero)arilácidos utilizando os reagentes de activação de ácido anteriormente descritos seguida por hidrólise de éster produz a amida de pirrolidinona 12 [X representa uma ligação directa ou.CE^]· Alternativamente, o tratamento de 11 com um isocianato apropriado ou um haloformato apropriado na presença de uma base, tal como trietilamina, seguida por hidrólise de éster produz a ureia 12 [X = NH] ou uretano [X = O], respectivamente. As amidas 13 são preparadas acoplando 12 com a amina apropriada utilizando um agente de activação de ácido, tal como carbonildi-imidazole (CDI). 29

ESQUEMA III: SÍNTESE QUIRAL DE PIRROLIDINONAS

[ * e ** indicam isómeros individuais] i

Hydrogenation

R3OOC m NH2

Rccoveiy of Chiral Auxilary R«

N O I R

R 11* 11“

12“ 12* 30 30

A síntese de pirrolidinonas não racémiças de Fórmula I (Esquema III) utiliza a metodologia descrita por Dieter Enders et al. rorcr. Svn. . 65, 183 (1987)] para formar os intermediários não racámicos 11* e 11**. Desta maneira, a reacção da cetopirroli-dinona 9 com hidrazinas comercialmente disponíveis l-amino-2-me-toximetilpirrolidina (S) ou (R) (SAMP ou RAMP, respectivamente) em benzeno sob condições Dean-Stark produz a correspondente hidrazona 14* ou 14**. A reacção de cada hidrazona individualmente sob condições básicas com um electrófilo, tal como bromo-acetato de etilo, produz hidrazonas alquiladas 15* ou 15** em alto excesso diastereomérico. A remoção da hidrazona sob condições de hidrogenólise produz a aminopirrolidinona cis-substituída 11* ou 11**, dependendo da hidrazina quiral particular utilizada. 0 acoplamento das aminas 11* e 11** seguida por saponificação do éster prossegue como no Esquema II para dar as amidas de pirro-lidinona cis-substituída não racémicas 12* e 12** [X representa uma ligação directa ou CH2], ureias [X = NH] e uretanos [X = 0], conforme anteriormente descrito no Esquema II.

I 31

ESQUEMA IVí SÍNTESE DE ANTAGONISTAS β-DAGTAMA DE CCK

BrijN. C02t8u I] BrCHjCO^Bu/NEtj N R-NH2 16 21 BnjNCHjCOClA^Etj r 4? "s V R 17 I] RU/THF (-78* C) BnzN\^_yCOjlBu Bn?N^_yC02IBu >

2] Cu(OAc>j or NIS 0 R 18 O R 19

Pd/C. Η, ^C02lBu + / / 20 1] ArX-Y-Q or ArN=C=0/NHtj AíX-Y-NHy^ ^COORa + AíX-Y-NH^ 2] TFA / \ O V 21 ^COORj

22. R3 = t-Bu 24, Rj = OH 23, R3 = i-Bu 25, R3 = OH > η A síntese da β-lactama de Fórmula I em que n = 0 (Esquema IV) envolve a utilização da metodologia reportada por T. Kawabata et al. ΓJ. Amer. Chem. Soc., 111. 6483 (1989) & Tetrahedron Letters. 30. 4837 (1989)] para a preparação dos intermediários 20 e 21. Desta maneira, a apropriada amina alifática ou aromática 16 reage sequencialmente com bromoacetato de t-butilo/trietilamina e cloreto ácido de N,N-dibenzilglici-na/trietilamina para se obterem os intermediários de estrutura geral 17. A formação do dianião com dois equivalentes de base de alquil-lítio, seguida por tratamento com Cu(OAc)2, dá predominantemente a azetidinona trans-substituída 19. Alternativamente, substituindo o reagente N-iodossuccinimida (NIS) no segundo passo produz-se predominantemente a azetidinona cis-substituída 18. Quando a amina 16 contém um grupo R homoquiral, as azetidinonas 18 & 19 podem ser preparadas assimetricamente. A desprotecção da porção dibenzilamina por hidrogenóli-se dá as 3-aminoazetidinonas 20 e 21 a partir de 18 e 19, respec-tivamente. A acilação em N com (hetero)aril-ácidos pela utilização de um dos vários agentes de activação de ácido comuns [CDI, DCC, S0C12] produz as amidas correspondentes 22a ou 23a [X representa uma ligação directa ou CH2]. Alternativamente, o tratamento de 20 ou 21 com um isocianato apropriado produz ureias 22b ou 23b [X = NH]. Alternativamente, o tratamento de 20 ou 21 com um haloformato apropriado produz um aumento de uretanos 22c ou 23c [X = O]. Alternativamente, o tratamento de 20 ou 21 com um cloreto de (hetero) arilsulfonilo na presença de base, tal como trietilamina, dá sulfonamidas de fórmulas 22 ou 23 [X = S02]. Os compostos de fórmulas gerais 22 e 23 são convertidos para os ácidos carboxílicos 24 e 25 por tratamento com um ácido, preferivelmente ácido trifluoroacético. 33 33

Este invento também se refere a um. método de tratamento e prevenção de desordens relacionadas com a colecistocinina (CCK) dos sistemas gastrointestinal, nervoso central e regulador do apetite de mamíferos e, mais especificamente, a um método de tratamento que envolve a administração de compostos de Fórmula I na forma de ingrediente activo.

Para o tratamento e prevenção de desordens relacionadas com a colecistocinina (CCK) os compostos de Fórmula I podem ser administrados oralmente, topicamente, parentericamente ou por spray de inalação ou rectalmente em formulações de dosagem unitária que contêm agentes de suporte, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceutucamente aceitáveis. 0 termo "parentérico", conforme aqui utilizado, inclui injecçóes subcutâneas, injecções ou técnicas de infusão intravenosa, intramuscular ou intra-esternal.

Os compostos do presente invento podem ser administrados por uma qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a uma tal via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. As doses terapeuticamente eficazes dos compostos do presente invento requeridas para evitar ou parar a progressão da condição médica são prontamente determinadas por qualquer perito normal na técnica.

Concordantemente, o invento proporciona uma classe de novas composições farmacêuticas que compreende um ou mais compostos do presente invento em associação com um ou mais agentes de suporte e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos farmaceutica-mente aceitáveis (colectivamente referidos de aqui em diante como materiais "agentes de suporte") e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos e composições podem, por exemplo, ser administrados intravascularmente,'intraperitonealmente, subcuta-neamente, intramuscularmente ou topicamente.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma, por exemplo, de um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma dosagem unitária que contém uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos de tais unidades de dosagem são os comprimidos ou cápsulas. Estas podem com vantagem conter uma quantidade de ingrediente activo desde cerca de 1 até 250 mg, preferivelmente desde cerca de 25 até 150 mg. Uma dose adequada diária para um mamífero pode variar largamente, dependendo da condição do paciente e de outros factores. Contudo, uma dose desde cerca de 0,1 até 3000 mg/kg de peso corporal, particularmente desde cerca de 1 até 100 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. 0 ingrediente activo pode também ser administrado por injecção na forma de uma composição em que, por exemplo, salina, dextrose ou água podem ser utilizadas como agentes de suporte. Uma dose adequada diária situa-se desde cerca de 0,1 até 100 mg/kg de peso corporal injectada por dia em doses múltiplas que dependem da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida deverá ser desde cerca de 1 até 30 mg/kg de peso corporal. O regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença infecciosa com os compostos e/ou composições deste invento é escolhido de acordo com uma variedade de factores incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente, com a severidade da infecção, a via de administração, e o composto particular empregue; por conseguinte, pode variar largamente. 35 35

Para propósitos farmacêuticos, os ' compostos deste invento são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se forem admnistrados per os f os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres de alquilcelulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e de cálcio dos ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinilíco e, em seguida, feitos em comprimidos ou em cápsulas para administração conveniente. Alternativamente, os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzilico, cloreto de sódio e/ou agentes de tamponização vários. Outros adjuvantes e modos de admnistração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. As dosagens apropriadas, em qualquer caso dado, dependem certamente da natureza e severidade da condição tratada, da via de administração e da espécie de mamífero envolvido, incluindo a sua dimensão e quaisquer idiossincrasias individuais.

Os agentes de suporte, diluentes e adjuvantes representativos incluem, por exemplo, água, lactose, gelatina, amidos, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, gomas, polialqui-leno-glicóis, geleia de petróleo, etc.. As composições farmacêuticas podem ser feitas na forma sólida, tais como grânulos, pós ou supositórios, ou numa forma líquida, tal como soluções, suspensões ou emulsões. As composições farmacêuticas podem ser sujeitas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização, e/ou podem conter adjuvantes farmacêuticos convencionais, tais como conservantes, estabilizantes, agentes molhan-tes, emulsificantes, agentes de tamponização, etc.. 36 36

Os níveis de dosagem dá ordem desde'Cerca de 0,01 mg até cerca de 10 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições anteriormente indicadas (desde cerca de 10 mg até cerca de 1000 mg por paciente por dia). A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinado com os materiais agentes de suporte para produzir uma forma de dosagem singular pode variar, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral de indivíduos pode conter desde 5 mg até 1,0 g de agente activo composto com uma apropriada e conveniente quantidade de material agente de suporte que pode variar desde cerca de 5 até 95 porcento da composição total. As formas de unidade de dosagem conterão geralmente entre desde cerca de 25 mg até cerca de 500 mg de ingrediente activo.

Dever-se-á entender, contudo, que o nível de dose específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de factores que incluem a actividade do composto específico empregue, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, razão de excreção, combinação de droga e severidade da doença particular e severidade da doença particular submetida a terapia.

Os seguintes Exemplos pretendem ilustrar mais o presente invento e não limitar o invento no seu espírito, âmbito ou alcance. Nos Exemplos, todas as partes são partes ponderais a menos que expressamente estabelecido de outra maneira.

PREPARAÇÃO DE MATERIAIS DE PARTIDA

Exemplo A

Preparação de 3-(fenilamino)oropanoato de etilo

De acordo com o processo de P. L. Southwick, J. Am. Chem. Soc., 75., 3413 (1953), a uma solução de anilina (31,86 g; 0,35 mol) e acrilato de etilo (35,0 g; 0,35 mol) em 200 mL de benzeno seco (destilado recentemente de CaH2) foi adicionado 0,5 mL de tetracloreto de estanho e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 24 h. Após arrefecimento ate à temperatura ambiente a suspensão foi filtrada para remoção dos sólidos inorgânicos e em seguida concentrada in vacuo para dar um óleo verde escuro que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/tolueno (30/70) para dar o composto mencionado em título (40,7 g; 60 %) na forma de um óleo amarelo claro. P.F. 95-98 °C a 0,1 mm Hg.

Exemplo B

Preparação de 3-(fenilaminojpropanoato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de anilina (27,9 g; 0,30 mol) e acrilato de t-butilo (38,4 g; 0,30 mol) em benzeno seco (500 mL) foi adicionado tetracloreto de estanho (2 mL) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 h. A suspensão resultante 38

foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo para dar um resíduo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano (25/75) para dar o composto mencionado em título (22,53 g; 34 %) na forma de um óleo. RMN (300 MHz, CDCl3) S 7,12 (2H, t), 6,71 (1H, m), 6,62 (2H, d), 3,40 (2H, t), 2,54 (2H, t), 1,44 (9H, s).

Exemplo C

Preparacao de 3-Γ(2-fluorofenil)aminolpropanoato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de 2-fluoroanilina (22,06 g; 0,198 mol) e acrilato de terc-butilo destilado recentemente (25,45 g; 0,198 mol) em benzeno seco (250 mL) foi adicionado tetracloreto de estanho (1 mL) e a mistura foi refluxada durante 60 h. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar um semi-sólido que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano (25/75) para dar o composto mencionado em título (5,4 g; 11 %).

Análise calculada para C13H18N02F5 C - 65,25; H - 7,58; N - 5,85 encontrado: C - • 65,49; H - 7,75; N - 5,80 EM M+l calculado para C13H18N°2Fí 240; encontrado

Exemplo D

Preparação de 2.5-di-hidroxi-5-oxo-l-pentil-lH-Pirrole-3-carboxilato de etilo 0 composto mencionado em título foi preparado pelo método geral de Southwick [J. Org. Chem., 21, 1087 (1956)].

Deste modo, a uma solução de n-pentilamina (8,04 g; 92,3 mmol) em 50 mL de EtOH foi adicionado acrilato de etilo (9,24 g; 92.3 mmol) com agitação sob azoto à temperatura ambiente. Após 18 h à temperatura ambiente, foi adicionado oxalato de etilo (13,5 g; 92,3 mmol) seguido por uma solução de etóxido de sódio em EtOH [feita a partir de sódio (2,12 g; 92,3 mmol) em 50 mL de EtOH seco]. A mistura de reacção foi em seguida aquecida sob refluxo durante 1 hora. À suspensão resultante foi adicionado 150 mL de água e a mistura de reacção foi em seguida concentrada sob uma corrente de azoto para remover o EtOH. 0 sólido branco foi em seguida dissolvido em 200 mL de água e a solução foi acidificada com HC1 aquoso concentrado (8,9 mL de uma solução 10.4 N). Os cristais resultantes foram filtrados, lavados cora água e secos para se obter o composto mencionado em título (15,9 g; 71,4 %) na forma de lâminas incolores. P.F. 122-123 °C.

Análise calculada para ci2Hi9N04: C - 59,74; H - 7,94; N - 5,80; encontrado: C - 59,46; H - 7,87; N - 5,83.

Exemplo E

Preparação de 2,5«di~hidro’-4"‘hidroxi-5-oxo“l-f enil-iH-pirrole-3-car boxilato de etilo 0 composto mencionado em título foi preparado como descrito por Southwick em J. Am. Chem. Soc., 75, 3413 (1953).

Deste modo, a uma solução de 2-fenilamonipropionato de etilo (40,7 g; 0,211 mol) e oxalato de dietilo (30,8 g; 0,211 mol) em EtOH (250 mL; destilado recentemente de Na) arrefecida até -3 eC foi adicionado via cânula uma solução de etóxido de sódio em EtOH feita recentemente a partir de EtOH e sódio (4,85 g; 0,211 mol). A temperatura foi mantida abaixo de 5 °C ao longo de toda a adição. Depois da adição se completar, a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante a noite. A lama resultante foi acidificada com HC1 a 15 % até pH = 2 e o precipitado resultante foi filtrado para dar o composto mencionado em título (29,3 g; 56 %) na forma de um pó incolor.

Análise calculada para ci3Hi3N04: C - 63,15; H - 5,30; N - 5,66; encontrado: C - 62,68; H - 5,31; N - 5,55. DSC - 155,98 - 158,33 °C a 130,5 J/g.

Exemplo F

Preparação de 2,5-di-hidro-4-hidroxi-5-oxo-l-pentil-lH-PÍrrole-3-car-boxilato de l.1-dimetiletilo A uma solução de n-pentilamina (21,72 g; 0,25 mol) em 110 mL de EtOH (destilado recentemente de Na) foi adicionado acrilato de terc-butilo (36,62g; 0,26 mol) via seringa e a solução resultante foi agitada sob uma atmosfera de árgon durante 12 horas à temperatura ambiente. À solução foi em seguida adicionado oxalato de dietilo (36,54 g; 0,25 mol). A solução foi em seguida arrefecida até 0 °C e foi adicionado via cânula uma solução preparada recentemente de etóxido de sódio [a partir de 5,75 g (0,25 mol) de sódio e 75 mL de EtOH] enquanto a temperatura era mantida entre 0 °c e 5 °C. Depois da adição se completar, a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante a noite. À lama resultante foi adicionado 400 mL de água seguido da adição lenta de HC1 aquoso a 30% para acidificar até pH = 4. A suspensão foi em seguida extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (MgSC>4) , filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido branco. A recristalização a partir de acetato de etilo deu o composto mencionado em título (31,57 g; 47%) na forma de um pó incolor.

Análise calculada para c - ^23^4-^4¾01 61,40; H - 8,65; N - 5,11; encontrado: C - 61,38; H - 8,54; N - 5,22. EM M+l calculado para C14H23N04: 270' encontrado: 270. DSC = 102,3 - 106,4 °C a 101,7 J/g. A cromatografia do licor-mãe sobre gel de sílica eluindo com Et0H/CH2Cl2/H0Ac (2/98/1) deu um adicional de 17,5 g (26%) do composto mencionado em título.

Exemplo G

Preparação de 2.S-di-hidro^-hidroxi-S-oxo-l-pentil-l-f enil-lH-pirro-le-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução do composto mencionado em título do Exemplo B (29,37 g; 0,133 mol) e oxalato de di-terc-butilo (26,90 g; 0,133 mol) em tetra-hidrofurano seco (350 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (29,84 g; 0,266 mol) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura foi em seguida arrefecida e o solvente foi removido in vacuo. O sólido resultante foi suspenso em diclorometano e foi adicionado HC1 aquoso 1 N. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio (MgSC>4) e concentrado in vacuo. O resíduo foi em seguida sujeito a croma-tografia sobre gel de sílica eluindo com HOAc/EtOH/CH2Cl2 (1/1/98) para dar o composto mencionado em título (19,06 g; 52%) na forma de um sólido.

Análise calculada para C.cH-„NO.: lb 1/ 4 C - 65,44; H - 6,22; N - 5,09; encontrado: C - 65,05; H - 6,33; N - 4,86. EM M+l calculado para C15H17N04: 276; encontrado: 276.

Exemplo H

Preparação de 1-(2-fluorofenil)-2.5-di-hidro-4-hidroxi-5-oxo-lH-pir-role-3-carboxilato de 1.1-dimetiletilo A uma solução do composto mencionado em título do

Exemplo C (5,41 g; 22,6 mmol) em tetra-hidrofurahò seco (100 mL) foi adicionado oxalato de di-terc-butilo (4,57 g; 22,6 mmol) seguido por terc-butóxido de potássio (5,07 g; 45,2 mmol) e a solução amarela escura resultante foi agitada durante 84 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi em seguida acidificada com HC1 1 N até pH = 3, a que se seguiu a adição de água (35 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio (MgSO^), filtradas e secas para se obter um solido que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com MeOH/HOAc/CH2Cl2 (1/1/98) para dar o composto mencionado em título (3,166 g; 48%).

Análise calculada para C. ,-H. ^NO.F: 15 16 4 C - 61,43; H - 5,50; N - 4,78; encontrado: C - 61,16; H - 5,50; N - 4,77.

Exemplo I

Preparação de 2.5-di-hiaro-4-hidroxi-5-oxo-l-(fenilmetil)-lH-pirrole- -3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de benzilamina (7,3 mL; 0,067 mol) em EtOH seco (destilado recentemente de sódio) foi adicionado acrilato de terc-butilo (6,8 mL; 0,046 mol) via seringa e a solução resultante foi agitada sob uma atmosfera de árgon durante 64 horas à temperatura ambiente. À solução foi em seguida adicionado oxalato de dietilo (9,90 g; 0,068 mol). A solução foi em seguida arrefecida ate 0 °C e foi adicionado via cânula uma solução preparada recentemente de etóxido de sódio [preparada recentemente a partir de sódio (1,7 g; 0,074 mol) e 75 mL de

EtOH], enquanto a temperatura era mantida entirè-Ò °C e 5 °C. Depois da adição se completar, a solução foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e a agitação continuou durante a noite. À lama resultante foi adicionado 100 mL de água seguido da adição lenta de HC1 aquoso a 30% para acidificar até pH = 1. A suspensão foi em seguida extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (MgS04), filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de um pó cor de rosa claro (8,37 g; 62,9 %). A purificação de uma amostra analítica sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com MeOH/CH2Cl2/HOAc (5/94,5/0,5) deu 8,67 g (65 %) do composto mencionado em título na forma de um pó.

Análise calculada para C16H19: N04: C - 66,43; H - 6,52; N - 4,84; encontrado: C - 66,38; H - 6,70; N - 5,10. DSC = 172,2 - 176,2 °C a 190,9 J/g.

Exemplo J

Preparação de 2.5-di-hidro-4-hidroxi-2-metil-5-oxo-l-pentil-lH-pirro-le-3-carboxilato de etilo A uma solução de n-pentilamina (28,98 mL; 0,25 mol) em EtOH absoluto (lio mL) foi adicionado crotonato de etilo (31,1 mL; 0,25 mol) e a solução foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. À solução límpida foi adicionado em seguida oxalato de dietilo (33,95 mL; 0,25 mol) seguido por uma solução de etóxido de sódio [preparada recentemente a partir de sódio (5,75 ,g; 0,25 mol) e 75 mL de EtOH absoluto]. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo para dar um óleo laranja. Foi adicionada água ao óleo seguida por HC1 1 N para acidificar até pH = 3, e a mistura foi em seguida extraída com diclorometano (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e água salgada e em seguida concentradas in vacuo para dar um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (10/89/1) para dar o composto mencionado em título (21,88 g; 34%) na forma de um sólido cor de rosa. DSC = 37,8 - 44,3 °C a 63,9 J/g.

Exemplo K

Preparação de 4-(hidroxiimino)-5-oxo-l-pentil-3-carboxilato de etilo A uma solução do composto mencionado em título do Exemplo D (5,0 g; 20,2 mmol) em 50 mL de piridina foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (1,58 g; 24,2 mmol) e a solução foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (10/90) para dar o composto mencionado em título (5,18 g; 98 %) na forma de um sólido incolor. EM calc. para C12H20N2°4: 256· encontrado: 256. 46

Exemplo L

Preparação de 4-(hidroxiimino)-5-oxo-l-pentil-3-PÍrrolidinocarboxila-to de etilo A uma solução agitada mecanicamente do composto mencionado em título do Exemplo E (21 g; 0,085 mol) em 450 mL de piridina foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (8,83 g; 0,127 mol). Após agitação durante 4 dias à temperatura ambiente, a solução foi concentrada in vacuo para dar um sólido que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 3 %/ diclorometano para dar o composto mencionado em título (13,71 g; 61 %) na forma de um pó incolor.

Análise calculada para Ci3Hi4^2^4: C - 59,53; H - 5,40; N - 10,68; encontrado: C - 59,48; H - 5,47; N - 10,64. EM calc. para C13H14N204: 262/ encontrado: 262. DSC = 153,2 - 155,4 °C a 91,1 J/g.

Exemplo M

I

Preparação de 4·(hidroxiimino)-5-oxo-l-pentil-3-PÍrrolidinocarboxila to de 1,l-dimetiletilo A uma solução agitada mecanicamente do composto mencionado em título do Exemplo F (17,5 g; 0,0685 mol) em 60 mL de piridina foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (5,41 g; 0,078 mol) e a solução resultante foi agitada durante 36 horas. A evaporação do solvente produziu um óleo amarelo claro que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 3 %/ diclorometano para dar o composto mencionado em título (16,48 g; 89 %) na forma de um sólido branco.

Análise calculada para ci4H24N2°4: C - 59,14; H - 8,51; N - 9,85; encontrado: C - 58,91; H - 8,48; N - 9,71. EM calc. para ci4H24^2°4: 284' encontrado: 284. DSC = 131,0 - 134,7 °C a 93,1 J/g.

Exemplo N Preparação de 4-(hidroxiimino)-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxilato de 1.1-dimetiletilo A uma solução do composto mencionado em título no Exemplo G (9,2 g; 0,033 mol) em piridina (100 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (11,62 g; 0,167 mol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A concentração in vacuo deu um sólido que foi purificado numa Waters Prep 500A eluindo com EtOH/CH2Cl2 (5/95) para dar o composto mencionado em titulo (3,08 g; 32 %) na forma de um sólido. DSC = 187,8 - 190,8 °C a 378,5 J/g.

Exemplo Ο

Preparação de 1-(2-fluorofenil)-4-(hidroxiimino)-5-oxo-l-fenil-3-pir-rolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução do composto mencionado em título no Exemplo H (3f16 g; 10,8 mol) em piridina (50 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (3,73 g; 54 mrnol) e a mistura de reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 5 dias. Depois da mistura de reacção ter sido concentrada in vacuo. foi adicionado água e a mistura de reacção foi extraída com dicloro-metano. A secagem da fase orgânica (MgSO^) e a concentração deu um sólido que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 2 para dar o composto mencionado em título (1,9 g; 57 %) .

Análise calculada para ci5Hi7N2°4F: C - 58,44; H - 5,56; N - 9,09; encontrado: C - 58,43; H-5,62; N - 8,75. DSC = 175,1 - 180,2 °C a 225,6 J/g.

Exemplo P

Preparação de 4-(hidroxiimino)-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocar-boxilato de 1.1-dimetiletilo

A uma solução do composto mencionado em título no Exemplo I (8,07 g; 27,9 mrnol) em piridina (150 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (9,69 g; 139 mrnol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A adição de água resultou na formação de um precipitado que foi filtrado para dar o composto mencionado em título (7,11 g; 84 %) na forma de um óleo incolor. C16H20N 2o4-i/2H2o: 61,35; H - 6,76; N - 8,94 61,35; H - 6,57; N - 9,34

Análise calculada para c

encontrado: C

Exemplo 0

Preparação de 4- (hidroxiimino) -2-metil-S-oxo--l-pentil-3-pirroliciino-carboxilato de etilo A uma solução do composto mencionado em título do Exemplo J (21,6 g; 0,085 mol) em piridina (150 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (10,6 g; 0,17 mol) e a solução foi agitada durante 5 dias. 0 solvente foi removido in vacuo para dar um óleo laranja que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 2 %/CH2Cl2 para dar o composto mencionado em título (13,67 g; 59 %) na forma de um óleo.

Análise calculada para C13H22N2C>4· 1/2H20: C - 55,90; H - 8,30; N - 10,02; encontrado: C - 55,99; H - 8,38; N - 10,00. EM calc. para ci3H22N2°4: 270' encontrado: 270.

Exemplo R

Preparação de 4-amiTio-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarboxilato_de etilo

Uma solução do composto mencionado em título do Exemplo K (1,0 g; 3,9 mmol) em 50 mL de EtOH foi hidrogenada com paládio 5 a 10 % em carbono a 60 psi (4,14*10 Pa) a 60 °C durante 18 horas. A filtração e evaporação do solvente deu um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (5/95) para dar o composto mencionado em título (382 mg; 40 %) na forma de um sólido incolor. λΕ RMN (300 MHZ, CDC13) δ 4,20 (2H, q) , 3,80 (1H, d), 3,59 (1H, td) , 3,48 (1H, q) , 3,35 (1H, m) , 3,29 (2H, m) , 1,69 (2H, br s), 1,52 (2H, m) , 1,32 (4H, m), 1,30 (3H, t), 0,90 (3H, t).

Exemplo S

Preparação de 4-amino-5-oxo-l-fenil-3-PÍrrolidinocarboxilato de etilo

Uma solução da oxima do Exemplo L (791 mg; 3,01 mmol) em 50 mL de EtOH foi hidrogenada com níquel Raney numa bomba Parr de 150 mL com 1000 psi (6,9*10 Pa) de hidrogénio a 50 °C durante 4 horas. A solução foi em seguida filtrada para remover o catalisador e a solução foi concentrada in vacuo. O óleo resultante foi cromatografado radialmente sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 7 %/CH2Cl2 para dar o composto mencionado em título (342 mg; 44 %). DSC = 190,3 - 193,8 °C a 71,1 J/g.

Exemplo T

Preparação de 4-amino-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarboxilato_de 1,1-dimetiletilo

Uma solução da oxima do Exemplo M (20,0 g; 68,6 mmol) em 200 mL de EtOH foi hidrogenada com paládio a 10 % em carbono a 1200 psi (8,27*106 Pa) a 70 °C durante 24 horas. A filtração e evaporação da solução deu o composto mencionado em título (18,5 g; 100 %) na forma de um sólido incolor de baixo ponto de fusão. EM calc. para C14H2gN203: 270; encontrado: 270. ΧΗ RMN (300 MHz, CDCl3) 5 3,63 (1H, d), 3,50 (1H, m), 3,41 (1H, m) , 3,25 (2H, m) , 1,72 (2H, s) , 1,52 (1H, m) , 1,47 (9H, s) , 1,29 (4H, m) , 0,89 (2H, t) .

Exemplo V

Preparação de 4-amino-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxilato_de 1,l-dimetiletilo

Uma solução da oxima do Exemplo N (3,08 g; 10,6 mmol) g em 80 mL de EtOH foi hidrogenada a 1000 psi (6,9*10 Pa) a 70 °C com paládio a 10 % em carbono. A filtração e concentração do filtrado deu um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de silica eluindo com EtOH/C^C^/NH^OH (2/97,75/0,25) para se obter o composto mencionado em título (1,76 g; 60 %) na forma de um sólido branco.

Análise calculada para C15H20N2°3: C - 65,20; H - 7,30; N - encontrado: C - 64,95; H - 7,39; N - EM calc. para c15H20N2O 3: 276; encontrado: 276 DSC = 105,0 - 121,1 °C a 57,2 J/g. io,i4; 10,04.

Exemplo W

Preparação de 4-amino-l-(2 —fluorofenil)-5-oxo-3-pirrolidipocarboxila-to de 1,1-dimetiletilo

Uma solução da oxima do Exemplo o (1,23 g; 3,99 ramol) em EtOH foi hidrogenada a 1000 psi (6,9*10 Pa) com paládio em carbono a 70 °C durante 24 horas, o solvente foi removido in vacuo para dar um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 2 %/CH2Cl2 para dar o composto mencionado em título (850 mg; 72 %) na forma de um sólido.

Análise calculada para ci5Hi9N2°3F: C - 61,21; H - 6,51; N - 9,52; F - 6,45; encontrado: C - 60,87; H - 6,61; N - 9,32; F - 6,10. EM calc. para C_nN„0_F: 294; encontrado: 294. ^ 15 19 2 3 DSC = 71,2 - 74,9 °C a 76,6 J/g. 53 53

Exemplo X ? v

Preparação de A—arn-íno—5—oxo—1- (fenilmetil) -S-pirrolidinocarboxilato de 1.l-dimetiletilo

Uma solução de 2,014 g (6,6 mmol) da oxima do Exemplo P em EtOH (400 mL) foi hidrogenada com paládio a 4 % em carbono a g 1000 psi (6,9*10 Pa) a 70 °C durante 24 horas. A filtração e evaporação do filtrado deu um solido branco que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com CH^OH a 1 % / CH2C12 / NH40H a 1 % para dar o composto mencionado em título (997 mg; 52 %).

Análise calculada para C16H22N203·1/2H20: C - 64,19; H - 7,74; N - 9,36; encontrado: C - 64,36; H - 7,71; N - 9,41.

Exemplo Y

Preparação de 4-amino-2-metil-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarboxilato de 1.l-dimetiletilo

Uma solução da oxima do Exemplo Q em EtOH foi hidroge- g nada com paládio a 10 % em carbono a 1200 psi (8,27*10 Pa) a 70 °C durante 24 horas. A filtração e evaporação do filtrado dá um resíduo que é sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 2 %/CH2Cl2 para dar o composto mencionado em título. c 54

QUADRO A

Exemplos 1 a 26 - Têm as Seguintes Estruturas

Ex E R, —± X Ar [ I 1 n-pentilo H Et ligação 1 3-quinolinilo 2 fenilo H t-Bu ligação » 3 2-F-fenilo H t-Bu ligação » 4 fenilo H Et ligação 2-indolilo 5 fenilo H t-Bu ligação » 6 benzilo H t-Bu ligação » 7 n-pentilo Me Et ligação » S fenilo H Et CIi2 3-indolilo 9 pentilo H t-Bu ligação 3,4-diclorofenilo 10 pentilo H t-Bu NH » 11 fenilo H Et ligação » 12 fenilo H Et NH » 13 fenilo H t-Bu 0 » 14 benzilo H t-Bu ligação » 15 benzilo H t-Bu NH » 16 n-pentilo H Et ligação 2-naftilo 17 n-pentilo H t-Bu NH » 18 fenilo H Et ligação 19 fenilo H t-Bu ligação » 20 2-F-fenilo H t-Bu ligação » 21 benzilo H t-Bu ligação » 22 n-pentilo H t-Bu ligação 4-clorofenilo 23 fenilo H Et ligação » 24 n-pentilo H Et NH .» 25 fenilo H t-Bu ligação 3-indazolilo 26 fenilo H t-Bu ligação 2-pirazinilo

Exemplo 1

Preparação de cis-S-oxo-l-pentil-4-Γ (3-çruinolinilcarbonillamino1-3- -Pirrolidinocarboxilato de etilo A ácido quinolino-3-carboxílico (100 mg; 0,578 mmol) suspenso em diclorometano foram adicionadas duas gotas de dime-tilformamida seguido de adição gota a gota de cloreto de oxalilo (0,1 mL; 1,15 mmol). Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a solução foi evaporada atê à secura para dar o cloreto de ácido. o cloreto de ácido foi em seguida redissolvido em diclorometano e seringado gota a gota para uma solução da amino-pirrolidinona do Exemplo R (140 mg; 0,578 mmol) com trietilamina (0,4 mL; 2,89 mmol) em diclorometano. Após agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (2%-5%) para dar o composto mencionado em título (173 mg; 75%) na forma de um sólido incolor. EM calc. para C22H27N3C>4: 397; encontrado: 397.

Exemplo 2

Preparação de cis-5-oxo-l-fenil-4-r (3-cruinolinilcarbonil)aminol-3~ -pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de ácido 3-quinolinocarboxílico (118 mg; 0,68 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (0,12 mL; 1,36 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vacuo e o cloreto de ácido foi redissolvido em 56

diclorometano (3 mL) a que foi adicionado a 'aminopirrolidinona do Exemplo V (200 mg; 3,4 mol) em diclorometano (3 mL). Após agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo e o óleo resultante foi purificado por cromato- gel de sílica eluindo com EtOH a mencionado em título (223 mg; 9,38 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,18 7,85 (1H, t), 7,64 (2H, d), 7,58 7,21 (1H, t), 5,23 (1H, t), 4,15 3,81 (1H, t), 1,38 (9H, s) . grafia radial sobre uma placa de 2 %/CH2Cl2 para dar o composto 1 73 %) na forma de um sólido. XE RMN (300 MHz, CDC13) S (1H, d), 7,94 (1H, d), ) (1H, m), 7,42 (2H, t), (1H, m), 4,06 (1H, d) ,

Exemplo 3

Preparação de cis-l-(2-fluorofenil)-5-oxo-4-Γ(3-quinolinilcarbonil) aminol-3-PÍrrolidinocarboxilato de 1.1-dimetiletilo A uma solução de ácido 3-quinolinocarboxílico (118 mg; 0,68 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (0,12 mL; 1,36 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 2,5 horas. A remoção do solvente in vacuo deu um sólido incolor que foi redissolvido em diclorometano (3 mL). A esta solução foi adicionado uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo W (200 mg; 0,68 mol) e trietilamina (344 mg; 3,4 mmol) em diclorometano (3 mL) e a solução resultante foi agitada durante 18 horas. A remoção do solvente in vacuo e a purificação do sólido resultante por cromatografia radial sobre uma placa (4 mm) de gel de sílica eluindo com EtOH a 2 %/CH2Cl2 deu o composto mencionado em título (223 mg; 73 %) na forma de um sólido. 57

H RMN (300 MHZ, CDCl ) S 9,35 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,84 (1H, t), 7,64 (2H, d), 7,54 (1H, m), 7,32 (1H, t), 7,19 (2H, m), 5,28 (1H, t) , 4,21 (1H, m), 3,91 (1H, d), 3,78 (1H, q), 3,49 (1H, S) , 1,41 (9Η, s).

Exemplo 4

Preparação de cis-4-Γ(lH-indol-2-ilcarbonill amino1-5-oxo-l-fenil-»3 -pirrolidinocarboxilato de etilo A ácido indole-2-carboxílico (65 mg; 0,4 mmol) suspenso em diclorometano foi adicionado 2 gotas de dimetilformamida seguido pela adição gota a gota de cloreto de oxalilo (0,07 mL; 0,8 mmol). Apôs agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a solução foi evaporada até à secura para dar o cloreto de ácido. 0 cloreto de ácido foi em seguida redissolvido em diclorometano e seringado gota a gota para uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo S (100 mg; 0,4 mmol) com trietilamina (0,3 mL; 2,0 mmol) em diclorometano. Apôs agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (2%-5%) para dar o composto mencionado em título (68 mg; 43%) na forma de um sólido incolor. 1H RMN (300 MHZ, CDCl3) δ 9,09 (1H, br s), 7,66 (4H, m), 7,43 (4H, t), 7,16 (1H, m), 6,99 (2H, m), 5,21 (1H, t), 4,14 (4H, m), 4,05 (1H, m), 3,85 (1H, t), 1,14 (3H, t).

Exemplo 5

Preparação de cis-4-Γ (lH-indol-2-ilcarbonil) aminol-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxilato de 1,l-dimetiletilo A urna solução de ácido indole-2-carboxílico (103 mg; 0,64 mmol) em dimetilformamida seca (1,5 mL) foi adicionado 1,1-carbonildiimidazole (104 mg; 0,64 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado em seguida uma solução da aminopirrolidi-nona do Exemplo V (177 mg; 0,64 mol) em dimetilformamida seca (1,5 mL) . Esta solução foi em seguida agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual o solvente foi removido in vacuo dando um óleo. A cromatografia do óleo sobre uma placa (2 mm) cromatotrão de gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (2/98) deu o composto mencionado em título (110 mg; 49 %) na forma de vim sólido. H RMN (300 MHZ, CDC13) δ 9,17 (1H, S) / 7,66 (2H, m) , 7,43 (2H, t) , 7,32 (1H, t), 7,16 (2H, m), 6,98 (2H, m), 5,18 (1H, q) , 4,42 (1H, m) , 4,10 (2H, m) , 3,76 (1H, t), 1,36 (9H, s).

Exemplo 6

Preparação de cis-4-f (lH-indol-2-ilcarbonil) aminol -5-oxo-l-fenilme-til-3-pirrolidinocarboxilato de 1#l-dimetiletilo A uma solução de ácido indole-2-carboxílico (183 mg; 1,1 mmol) em dimetilformamida foi adicinado I>l-carbonildiimida-zole (84 mg; 1,1 mmol). Após agitação durante 5 horas â temperatura ambiente, foi adicionado uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo X (330 mg; 1,1 mol) em dimetilformamida. Após agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo dando um óleo que foi sujeito a cromato-grafia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/Cí^C^ (2%-5%) para dar 350 mg (73%) do composto mencionado em título. em calc. para c35H27N304: 433; encontrado: 433. DSC *= 206,10 - 211,61 °C a 90,50 J/g; 217,23 °C a 63,56 J/g.

Exemplo 7

Preparação de cis-4-Γ(lH-indol-2-ilcarbonil)aminol -2-metil-5-oxo-l- -pentil-3-pirrolidinocarboxilato de etilo A ácido indole-2-carboxílico (264 mg; 1,6 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi adicionado 1,1-carbonildiimidazole (260 mg; 1,6 mmol). Após agitação durante 4 horas â temperatura ambiente, foi adicionado uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo Y (408 mg; 1,6 mol) em dimetilformamida. Após agitação durante 24 horas â temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um óleo que foi sujeito a cromatogra-fia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (2%-5%) para dar 600 mg (95%) do composto mencionado em título. H RMN (300 MHz, CDCl3) S 0,98 (3H, t), 3,75 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,02 (2H, m) , 4,19 (1H, m), 5,15 (1H, t), 7,04 (1H, t), 7,27 (2H, m) , 7,43 (2H, t), 7,61 (1H, d), 7,72 (1H, d), 8,99 (1H, d).

Exemplo 8

Preparação de cis-4-ftlH-indol-3-ilacetil)aminoT-5-oxo-l-fenil-3-pir-rolidinocarboxilato de etilo A uma solução de ácido indole-2-acético (248 mg; 1,42 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi adicionado 1,1-carbo-nildiimidazole (230 mg; 1,42 mmol). Após agitação durante 2 horas foi adicionado uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo s (352 mg; 1,42 mol) em dimetilformamida (1 mL). Após agitação durante mais 18 horas, o solvente foi evaporado para dar um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de silica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (2 %-5 %) para dar 470 mg (91 %) do composto mencionado em título na forma de um sólido. Η PMN (400 MHz, DMSO) δ 3,25 (1H, m), 3,59 (2H, d), 3,88 (1H, t), 4,01 (1H, t), 4,65 (1H, q) / 6,98 (1H, t), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,24 (1H, d), 7,37 (3H, m), 7,56 (1H, d), 7,78 (2H, d), 8,62 (1H, d).

Exemplo 9

Preparação de cis-4-Γ f(3.4-diclorofeniDcarbonillaminol-5-oxo-l-pen- til-3-pirrolidinocarboxilato de l.1-dimetiletilo A uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo T (110 mg; 0,407 mmol) e trietilamina (0,11 mL; 0,814 mmol) em diclorometano foi adicionado uma solução de cloreto de 3,4-diclo-robenzoílo (85 mg; 0,407 mmol) em diclorometano gota a gota via seringa. Após agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (2%-5%) para dar o composto mencionado em título (150 mg; 85 %) na forma de um sólido incolor. DSC = 108,1 - 111,3 °C a 38,5 J/g.

Análise calculada para C Η N O Cl :

Zx Zo z 4 Z C - 56,89; H - 6,36; N - 6,32; encontrado: C - 57,09; H - 5,87; N - 6,22. EM calc. para c2iH28N2°4C12í 443'* encontrado: 443.

Exemplo 10

Preparação de cis-4-Γ Γ Γ(3.4-diclorofeniliaminolcarbonillaminol-5-oxo- -l-pentil-3-PÍrrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de isocianato de 3,4-diclorofenilo (76 mg; 0,407 mmol) dissolvido em 3 mL de diclorometano foi adicionado uma solução de aminopirrolidinona do Exemplo T (110 mg; 0,407 mmol) em 3 mL de diclorometano e a mistura de reacção resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A evaporação do solvente in vacuo deu um sólido que foi purificado para o que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/Cí^Cl^ (5/95) para dar o composto mencionado em título (167 mg; 90 %) na forma de um sólido incolor. DSC = 162,0 - 164,2 °C a 65,0 J/g. EM calc. para C2iH29N3°4C^2: 458; encontrado: 458.

Exemplo 11

Preparação de cis-4-Γ Γ (3.4-diclorofenil) carboninaminol-5-oxo-l-fe- nil-3-pirrolidinocarboxilato de etilo A uma solução de cloreto de 3,4-diclorobenzoílo (295 mg; 1,41 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado uma solução de aminopirrolidinona do Exemplo S (350 mg; 1,41 mol) e trietilamina (0,4 mL; 2,82 mmol) em diclorometano (4 mL) e a solução resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um sólido que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 2 %/CH2Cl2 para dar o composto mencionado em título (400 mg; 67 %) na forma de um sólido incolor.

Análise calculada para C20H18N204C12: C - 57,02; H - 4,31; N - 6,65; encontrado: C - 57,05; H - 4,39; N - 6,50. EM M+l calc. para C„_H.oN_0.Cl_: 422; encontrado: 422. c 20 18 2 4 2 DSC = 185,5 - 193,1 °C a 82,8 J/g. « 63

Exemplo 12

Preparação de cis-4-r r Γ(3.4-diclorofenil)aminoicarbonillaminol-5-oxo- -l-fenil-3-pirrolidinocarboxilato de etilo A uma solução de isocianato de 3,4-diclorofenilo em diclorometano (3 mL) foi adicionado uma solução da aminopirroli-dinona do Exemplo S (350 mg; 1,41 mmol) em diclorometano (3 mL) a mistura de reacção resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um sólido que foi triturado com diclorometano e filtrado para dar o composto mencionado em título (420 mg; 68 %) na forma de um sólido. EM M+l calc. para C--Η.QN_0.Cl„: 437; encontrado: 437. áU 17 J 4 Cà DSC = 249,1 - 251,7 °C a 112,7 J/g.

Exemplo 13

Preparação de cis-4-Γ Γ(3.4-diclorofenoxilcarbonillaminol-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxilato de 1.1-dimetiletilo A uma solução arrefecida (0 °C) da aminopirrolidinona do Exemplo V (300 mg; 1,09 mol) e trietilamina (0,15 mL; 1,09 mmol) em diclorometano foi adicionado uma solução de cloro-formato de 3,4-diclorofenilo (207 mg; 1,09 mmol). Após aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção é agitada durante 12 horas. A mistura de reacção é em seguida lavada com água salgada, seca e concentrada in vacuo para dar um resíduo que ê sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CI^Cl^ (2 %-5 %) para dar o composto mencionado em título.

Exemplo 14

Preparação de cis-4-Γ Γ(3»4-diclorofenil)carbonillaminol-5-oxo-l-fe-nilmetil-3-pirrolidinocarboxilato de 1.1-dimetiletilo A uma solução cloreto de 3,4-diclorobenzoílo (419 mg; 2,0 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo X (286 mg; 0,99 mmol) e trietil-amina (0,28 mL; 2,0 mmol) em diclorometano (3 mL) . Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um sólido que foi sujeito a cromato-grafia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 2 %/CH2Cl2 para dar 352 mg (77 %) do composto mencionado em título.

Análise calculada para C23H24N204C12: C - 59,62; H - 5,22; N - 6,05; encontrado: C - 59,20; H - 5,31; N - 5,90. DSC = 132,64 - 140,52 °C a 50,30 J/g.

Exemplo 15

Preparação de cis-4-Γ ΓΓ(3.4-diclorofenil)aminoTcarboninamino1~5-oxo--l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxilato de 1.1-dime-tiletilo A uma solução de isocianato de 3,4-diclorofenilo (194 mg; 1,0 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo X (300 mg; 1,0 mmol) em diclorometano (2 mL). Após agitação durante 48 horas, o solvente foi concentrado in vacuo para dar um sólido que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 5 %/CH0Cl_ a £» para dar 425 mg (89 %) do composto mencionado em titulo.

Análise calculada para C23H25N304C12: C - 57,75; H - 5,27; N - 8,78; Cl - 14,82; encontrado: C - 57,93; H - 5,38; N - 8,65; Cl - 14,97. DSC = 188,62 - 190,68 °C a 78,73 J/g. EM calc. para ^23^25^3^4^2 * 478; encontrado: 478.

Exemplo 16

Preparação de cis-4- Γ (2-naf talenilcarbonil) aminol -5-oxo-l-pentil-3- -pirrolidinocarboxilato de etilo A uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo R (120 mg; 0,495 mmol) e trietilamina (0,35 mL; 2,48 mmol) em diclorometano foi adicionado uma solução de cloreto de 2-nafta-loílo (94 mg; 0,495 mmol) em diclorometano gota a gota via seringa. Após agitação durante 12 horas â temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um resíduo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (2%-5%) para dar o composto mencionado em título (172 mg; 69 %) na forma de um sólido incolor. EM M+l calc. para C__H_oN_0.: 397; encontrado: 397. 4 0 Δ 4

Exemplo 17

Preparação de cis-4-Γ Γ(2-naftalenilamino)carbonillaminol-S-oxo-l-pen- til-3-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de isocianato de 2-naftilo (69 mg; 0,407 mmol) dissolvido em 3 mL de diclorometano foi adicionado uma solução da amina do Exemplo T (110 mg; 0,407 mol) em 3 mL de diclorometano e a mistura de reacção resultante foi agitada durante 16 horas â temperatura ambiente. A evaporação do solvente in vacuo deu um sólido que foi purificado para o que foi sujeito a cromatografia sobre gel de silica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (5/95) para dar o composto mencionado em título (130 mg; 73 %) na forma de um sólido incolor. EM calc. para C25H33N3°4: 439; encontrado: 439.

Exemplo 18

Preparação de cis-4-Γ (2-naftalenilcarbonil) amino·)-5-oxo-l-fenil-3- -pirrolidinocarboxilato de etilo A uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo S (1,54 g; 6,2 mmol) e trietilamina (1,3 mL; 9,3 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado uma solução de cloreto de 2-nafta-loílo (1,18 g; 6,2 mmol) em diclorometano (7 mL) gota a gota via seringa. Apôs agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um resíduo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com título

EtOH/CH2Cl2 (2%-5%) para dar o composto mencionado em (2/5 g; 100 %) na forma de um sólido incolor.

Análise calculada para C24H22N2°4: C - 71,63; H - 5,51; N - 6,96; encontrado: C - 71,31; H - 5,45; N - 6,73. EM M+l calc. para C24H22N2°4: 402; encontrado: 402.

Exemplo 19

Preparação de cis-4-Γ(2-naftalenilcarbonil1aminol-5-oxo-l-fenil-3- -pirrolidinocarboxilato de l,l-dimetiletilo A uma solução de cloreto de 2-naftoílo (1,20 g; 6,29 mmol) em diclorometano (9 mL) foi adicionado uma solução de aminopirrolidinona do Exemplo V (1,56 g; 5,64 mol) e trietilamina (1,31 mL; 9,43 mmol) em diclorometano (10 mL) e a solução resultante foi agitada durante 60 horas à temperatura ambiente. Após remoção do solvente in vácuo, foi adicionado água e a mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sss, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter um sólido que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 2 %/CH_Cl para dar o composto mencionado em título (2,28 g; 94 %) na forma de um sólido incolor.

Análise calculada para C_*2/3H„0: 26 26 2 4 ' 2 C - 70,57; H - 5,92; N - 6,33 encontrado: C - 70,36; H - 6,16; N - 6,23 EM calc. para C26H26N2°4*2/3H20: 430; encontrado: 430. DSC = 182,4 - 185,1 °C a 107,4 J/g.

Exemplo 20

Preparação de cis-l-(2-fluorofenil)-4-r (2~naftalenilcarboninaminol» -5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de cloreto de 2-naftoílo (178 mg; 0,934 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado uma solução de aminopirrolidinona do Exemplo W (250 mg; 0,849 mol) e trietil-amina (146 mg; 1,44 mmol) em diclorometano (3 mL) e a solução resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O solvente foi em seguida removido in vacuo e a espuma resultante foi purificada por cromatografia radial sobre uma placa (4 mm) de gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 para dar o composto mencionado em título (380 mg; 100 %) na forma de uma espuma incolor. EM M+l calc. para ^26^25^2^4^1 449; encontrado: 449. DSC = 142,2 - 151,5 °C a 55,9 J/g.

Exemplo 21

Preparação de cis-4-Γ(2-naftalenilcarbonill aminol-5-oxo-l-ffenilme-till-3-pirrolidinocarboxilato de 1,1-aimetiletilo A uma solução de cloreto de 2-naftoílo (210 mg; 1,1 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado uma solução de aminopirrolidinona do Exemplo X (300 mg; 1,0 mol) e trietilamina (0,24 mL; 1,7 mmol) em diclorometano (3 mL) . Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um óleo que foi purificado por cromatografia radial sobre uma placa de gel de sílica eluindo com EtOH a 2 %/CH2Cl2 para dar o composto mencionado em título (363 mg; 82 %). DSC = 124,38 - 128,68 °C a 49,93 (99,73) J/g.

Exemplo 22

Preparação de cis-4-Γ Γ(4-clorofenil)carbonillaminol-5-oxo-l-pentil-3- -pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo T (116 mg; 0,429 mmol) e trietilamina (0,12 mL; 0,858 mmol) em diclorometano foi adicionado tuna solução de cloreto de 4-cloro-benzoílo (75 mg; 0,429 mmol) em diclorometano gota a gota via seringa. Após agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um resíduo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 70

EtOH/CH2Cl2 (2%-5%) para dar o composto menciònado em título (160 mg; 91 %) na forma de um sólido incolor. DSC « 100,4 - 105,1 °C a 52,7 J/g.

Análise calculada para C2iH29N2°4Cl: C - 61,68; H - 7,15; N - 6,85; encontrado: C - 61,20; H-7,06; N - 6,58. EM calc. para C„.H„_.N„0.Cl: 409; encontrado: 409. Δ X Δ y Δ 4

Exemplo 23

Preparação de cis-4-Γ Γ(4-clorofenil)carbonillaminol-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxilato de etilo

A uma solução de cloreto de p-clorobenzoílo (247 mg; 1,41 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado uma solução de aminopirrolidinona do Exemplo S (350 mg; 1,41 mol) e trietilamina (0,4 mL; 2,82 mmol) em diclorometano (4 mL) e a solução resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (5/95) para dar o composto mencionado em título (378 mg; 68 %) na forma de um sólido.

Análise calculada para C2oHi9N2°4C1: C - 62,10; H - 4,95; N - 7,24; encontrado: C - 62,07; H - 5,05; N - 7,18. EM calc. para C2oHi9N2°4C1: 386; encontrado: 386. DSC = 215,2 - 216,8 °C a 144,3J/g.

Exemplo 24

Preparação de cis-4-Γ Γ Γ (4-clorofenil)aminoloarboninamino')-5-oxo-l~ -pentil-3-PÍrrolidinocarboxilato de etilo A uma solução de isocianato de 4-clorofenilo (113 mg; 0,734 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo R (178 mg; 0,734 mmol) em diclorometano (1 mL). Após agitação durante 18 horas, o solvente foi removido in vacuo e a mistura de reacção foi sujeito a cromato-grafia sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 5 para dar o composto mencionado em título (210 mg; 72 %). H RMN (300 MHz, CDC13) 5 7,99 (1H, S), 7,42 (2H, d), 7,24 (2H, t), 6,21 (1H, d), 4,92 (1H, q) / 4,21 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,55 (2H, q) / 3,32 (2H, m), 1,55 (2H, q), 1,29 (4H, m), 1,21 (2H, t), 0,89 (3H, t).

Exemplo 25 Preparação de cis-4-Γ(lH-indazol-3-ilcarbonil)aminol-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A ácido indazole-3-carboxílico (176 mg; 1,08 mmol) [preparado de acordo com o processo em J. Am. Chem. Soc.. 74, 2009 (1952)] em dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1,1-carbo-nildiimidazole (176 mg; 1,08 mmol). Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo V (300 mg; 1,08 mmol) em dimetilformamida foi adicionada. Após agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dâr 260 mg (57 %) de um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (2%-5%) para dar o composto mencionado em título.

Análise calculada para C23H24N4°4: C - 65,70; H - 5,75; N - 13,32; encontrado: C - 65,73; H - 5,90; N - 13,12. DSC = 200,48 - 205,71 °C a 168,55 J/g.

Exemplo 26

Preparação de cis-5-oxo-l-fenil-4-r (2-pirazinilcarbonil)amino1-3-pir- rolidinocarboxilato de l,1-dimetiletilo A ácido 2-pirazinocarboxílico (90 mg; 0,72 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1,l-carbonildiimidazole (117 mg; 0,72 mmol). Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo V (200 mg; 0,72 mmol) em dimetilformamida foi adicionada. Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo para dar um óleo que foi sujeito a cromatogra-fia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (2%-5%) para dar o composto mencionado em título (140 mg; 51 %). 382. EM calc. para C2oH22N4°4: 382' encontrado:

Exemplo 27

Preparação de o

ácido cis-5-oxo-l-pentil-4-r í3-cruinolinilcarbonil^ami-nol-3-pirrolidinocarboxílico, mono-hidrocloreto

Ao éster de etilo do Exemplo 1 (173 mg; 0,435 mmol) dissolvido em EtOH/THF (4/1) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio (31 mg; 1,29 mmol). Após agitação durante 16 horas à temperatura amóiente, foi adicionado 2,5 mL de água e a solução foi extraída com clorofórmio. A camada aquosa foi em seguida acidificada com HC1 1 N até pH = 2 e novamente extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio (MgS04), filtradas e concentrada in vacuo para dar o ácido cru que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (5/95/1) para dar o composto mencionado em título (31 mg; 19 %) na forma de um pó incolor. EM M+l calc. para C2oH23N3°4: 370; encontrado: 370. 0

Exemplo 28

Preparação de

ácido cis-1-f2-fluorofenil)-5-OXO-4-f f 3-cminolinilcar-bonil)aminol-5-oxo-3-PÍrrolidinocarboxílico 0 éster de terc-butilo do Exemplo 3 (223 mg; 0,496 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (11 mL) e agitado durante 8 horas à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia radial sobre uma placa (2 mm) de gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (10/89/1) para dar o composto mencionado em título (178 mg; 63 %) . EM calc. para C2iHi6N3°4F: 393; encontrado: 393. DSC = 293,2 - 297,4 °C a 147,7 J/g.

Exemplo 29

Preparação de

ácido cis-4-Γ flH-indol-^-ilcarbonil)aminol-5-oxo-3-pir- rolidinocarboxílico O éster de terc-butilo do Exemplo 5 (110 mg; 0,26 mmol) foi dissolvido em 3 mL de ácido trifluoroacético e a solução resultante foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (5/91/1) para dar o composto mencionado em título (41 mg; 43 %) na forma de um sólido incolor. EM calc. para C2oHi7N3°4: 363; encontrado: 363. DSC = 214,2 - 229,3 °C a 48,7 J/g.

Exemplo 30

Preparação de

ácido trans-4-Γ(lH-indol-2-ilcarbonil)aminol-5-oxo-l--fenil-3-pirrolidinocarboxílico

Ao éster de etilo do Exemplo 4 (68 mg; 0,174 mmol) dissolvido em EtOH/THF (4/1) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio (13 mg; 0,521 mmol). Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, foi adicionado 2,5 mL de água e a solução foi extraída com clorofórmio. A camada aquosa foi em seguida acidificada com HC1 1 N até pH = 2 e novamente extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio (MgSC>4), filtradas e concentrada in vacuo para dar o ácido cru que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CI^C^/HOAc (5/95/1) para dar o composto mencionado em título (27 mg; 42 %) na forma de um pó incolor.

Análise calculada para C2oH17N3°4: C - 64,51; H - 4,87; N - 11,28; encontrado: C - 64,26; H - 4,62; ; N - 10,88. EM M+l calc. para C20H17N3O4: 364; encontrado: 364.

Exemplo 31

Preparação de

ácido cis-4-Γ flH-indol-2-ilcarbonil) aminol-S-oxo-l-ffe-nilmetil^-3-pirrolidinocarboxílico 0 éster de terc-butilo (320 mg; 0,738 mmol) do Exemplo 6 foi dissolvido em 2 mL de ácido trifluoroacético e agitado durante 3,5 horas à temperatura ambiente, tempo apôs o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. O material resultante foi recristalizado a partir de diclorometano para dar 94 mg (34 %) do composto mencionado em título.

Análise calculada para C2iHi9N3°4’1/4U20: C - 66,04; H - 5,15; N - 11,00; encontrado: C - 66,21; H - 5,34; N - 10,62. EM calc.: 377; encontrado: 377. DSC = 240,75 - 246,18 °C a 122,6 J/<?· 78 '*! fr*;· : o * '

Exemplo 32

Preparação de

ácido cis-4-ΓΓ{3.4-diclorofenil^carboninaminol-5-oxo--1-pentil)-3-pirrolidinocarboxílico

0 éster de terc-butilo do Exemplo 9 (145 mg; 0,327 mmol) foi dissolvido em 5 mL de ácido trifluoroacético e agitado durante 16 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. O material resultante foi cromatografado radialmente sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (5/95/1) para dar p composto mencionado em título (89 mg; 77 %) na forma de um sólido incolor.

Análise calculada para ci7H20N2°4C^2: C - 52,73; H - 5,20; N - 7,23; encontrado: C - 52,43; H - 5,32; N - 7,02. DSC = 204,6 - 210,2 °C a 54,8 J/g. EM M+l calc. para C17H20N204C12: 387; encontrado: 387. 0

Exemplo 33

Preparação de

ácido cis-4-ΓΓ f3.4-diclorofenil)carbonillaminol-5-oxo--1-(f enilmetiD-3-PÍrrolidinocarboxíllco 0 éster de terc-butilo do Exemplo 14 (301 mg; 0,65 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 mL) e agitado durante 3,5 horas, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi ressuspenso em dicloro-metano e filtrado para dar 155 mg (58 %) do composto mencionado em título na forma de um sólido.

Análise calculada para C19H16H2°4C12,:l/4a20! C - 55,42; H - 4,04; N - 6,80; encontrado: C - 55,43; H - 4,13; N - 6,83. DSC = 217,26 - 219,87 °C a 104,8 J/g. EM M+l calc. para ci9Hi6N2°4C12: 408; encontrado: 408. 80

í >

Exemplo 34

Preparação de

ácido cis-4-Γ ΓΓ(3.4-diclorofenillaminolcarbonillami-no1-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarboxílico O éster de terc-butilo do Exemplo 10 (160 mg; 0,35 mmol) foi dissolvido em 5 mL de ácidõ trifluoroacético e agitado durante 16 horas, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. O material resultante foi cromatogra-fado radialmente sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH_Cl_/HOAc

A A (5/95/1) para dar o composto mencionado em título (119 mg; 85 %) na forma de um sólido incolor. DSC = 139,0 - 143 °C a 5,7 e 191,7 - 203,5 °C a 99,6 J/g. EM M+l calc. para c17h2iN3°4C12: 403; encontrado: 403.

Exemplo 35

Preparação de

W 82 W 82

ácido cis-4-ΓΓ f3.4-diclorofenil)carboniÍ1amino1-5-oxo--l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico (Composto A) e

ácido trans-4-ΓΓ(3.4-diclorofenil)carbonillaminol-S--oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxilico (Composto ΒΪ A uma solução do éster de etilo do Exemplo 11 (394 mg; 0,935 mmol) em EtOH/THF (10 mL; EtOH/THF: 4/1) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (33 mg; 1,4 mmol) em 1 mL de água e a solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um sólido que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CE^Clg/HOAc (2/97/1) para dar o ácido carboxílico substituído em cis composto A (31 mg; 8,4 %) na forma de um sólido incolor.

Análise calculada para ci8Hi4N2°4C12: C - 54,97; H - 3,59; N - 7,12; encontrado: C - 55,10; H - 3,61; N - 6,66. EM M+l calc. para C18H14N204C12: 394; encontrado: 394. DSC = 220 - 227,7 °C a 70,9 J/g. O prolongamento da eluição deu o ácido carboxílico substituído em trans - composto B (290 mg; 79.%) na forma de um sólido incolor. 83

Análise calculada para ci8Hl4N2°4C12: C - 54,97; H - 3,59; N - 7,12; encontrado: C - 54,70; H - 3,51; N - 6,98. EM M+l calc. para ci8H14N2°4C^2: 394' encontrado: 394. DSC = 234,2 - 237,0 °C a 80,1 J/g.

Exemplo 36 >

Preparação de

I

84 84

ácido cis-4-Γ Γ Γ(3, 4-diclorofeniHamlnolcarbonillamino] -5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico (Composto

AI e

ácido trans-4-ΓΓΓ f3.4-diclorofenil)amino1carbonil1ami- nol-5-oxo-l-fenil-3-PÍrrolidinocarboxílico_(Composto

II A uma solução do éster de etilo do Exemplo 12 (420 mg; 0,96 mmol) em EtOH/THF (10 mL; EtOH/THF: 1/4) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (35 mg; 1,4 mmol)em água (3 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi em seguida acidificada até pH = 2 com HC1 1 N. A remoção do solvente deu um sólido amarelo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (2/97/1) para dar o composto A substituído em cis (62 mg; 16 %) na forma de um sólido incolor. EM calc. para cigHi5N304C12: 408/ encontrado: 408. DSC = 229,1 - 238,7 °C a 281,6 J/g. O prolongamento da eluição deu o composto B substituído em trans (160 mg; 41 %) na forma de um sólido incolor.

EM calc. para C18H15N304C12: 408; encontrado: 408. DSC = 243,5 - 249,7 °C a 218,2 J/g.

Exemplo 37

Preparação de >

ácido cis-4-ΓΓΓ(3.4-diclorofenil^aminolcarbonillaminol ~ -5-oxo-l-fenilmetil-3-pirrolidinocarboxílico 0 éster de terc-butilo do Exemplo 15 (410 mg; 0,857 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 mL) e agitado durante 4 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vácuo. 0 resíduo foi ressuspenso em metanol e filtrado para dar o composto mencionado em título (143 mg; 40 %) na forma de um sólido. - 86

Analise calculada para c19H17N304ci2*i/4H20:: C - 53,47; H - 4,13,-. N - 9,85; encontrado: c - 53,24; H - 4,12;·. N - 9,63. DSC = 213,82 - 216,88 °C a 121,3 J/g.

I

Exemplo 38 >

Preparação de ci

N ácido cis-4-ΓΓ (3,4-diclorofenoxi^carboninamino1-5-oxo--l-fenil-3-PÍrrolidinocarboxílico κ 0 éster de terc-butilo do Exemplo 13 foi dissolvido em ácido trifluoroacético e agitado durante 16 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. o material resultante foi purificado para o que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2cl2/HOAc para dar o composto mencionado em título. 0

Exemplo 39

Preparação de

ácido trans-4-Γ f2-naftalenilcarbonil)aminol-5-oxo-l--pentil-3-pirrolidinocarboxilico

Ao éster de etilo do Exemplo 16 (170 mg; 0,429 mmol) dissolvido em EtOH/THF (4/1) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio (31 mg; 1,29 mmol). Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, foi adicionado 2,5 mL de água e a solução foi extraída com clorofórmio. A camada aquosa foi em seguida acidificada com HC1 1 N até pH = 2 e novamente extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio (MgSO^), filtradas e concentrada in vacuo para dar o ácido cru que foi sujeito a eromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (5/95/1) para dar o composto mencionado em título (45 mg; 28 %) na forma de um pó incolor.

Análise calculada para C21H26N2°5-H20! C - 65,27; H - 6,26; N - 7,61; encontrado: C - 65,45; H - 6,52; N - 7,11. EM M+l calc. para C21H26N2°5: 369' encontra<io: 369.

Exemplo 40

Preparação de

ácido cis-4-rf(2-naftalenilamino^carboninaminol-5-oxo--l-pentil-3-pirrolidlnocarboxílico O éster de terc-butilo do Exemplo 17 (130 mg; 0,296 mmol) foi dissolvido em 5 mL de ácido trifluoroacético e agitado durante 16 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. 0 material resultante foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2C1^/HOAc (5/95/1) sobre uma placa cromatotrão para dar o composto mencionado em título (63 mg; 55 %).

Análise calculada para C2i®25^3^5: C - 65,78; H - 6,57; N - 10,96 encontrado: C - 65,31; H - 6,62; N - 10,75 DSC = 228,8 - 231,3 °C a 293,2 EM calc. para C2iH25N3°5: 383' J/g. encontrado: 383 • 89

Exemplo 41

Preparação de

I ácido cis-4-Γ f2-naftalenilcarbonil)amimo!-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxilico (Composto A) e

I ácido trans-4-C(2-naftalenilcarbonil!aminol-S-oxo-l--fenil-3pirrolidinocarboxílico (Composto B!

Ao éster de etilo do Exemplo 18 (1,92 g; 4,8 mmol) dissolvido em EtOH/THF (4/1) (100 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio (575 mg; 24 mmol) . Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, foi adicionado 70 mL de água e a solução foi extraída com clorofórmio. A camada aquosa foi em seguida acidificada com HCl 1 N até pH = 2 e novamente 90

extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio (MgSO^), filtradas e concentrada in vacuo para dar o ácido cru que foi recristalizado a partir de diclorometano para dar o ácido carboxílico trans, Composto B, (1,19 g; 66 %) na forma de um pó incolor.

Análise calculada para c22H18N204*l/2H20: C - 68,92; H - 4,99; N - 7,30; encontrado: C - 68,57; H - 4,68; N - 7,17.

EM M+l calc. para C22H18N2°4: 375' encontrado: 375. DSC = 250,0 - 251,9 °C a 112,3 J/g. A cromatografia do licor-mãe sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (10/89/1) deu o composto A, isómero cis de mais alto, (232 mg; 12 %) na forma de um pó incolor.

Análise calculada para C Η N O *1/4H O: Δ Δ -Lo 4 4 Δ C - 69,74; H - 4,92; N - 7,39; encontrado: C - 69,90; H - 4,94; N - 7,19. DSC = 211,7 - 214,9 °C a 94,5 J/g. EM calc. para C22H18N2°4: 374' encontrado: 374. ) 91 )

Exemplo 42 Preparação de

ácido cis-4-Γ (2-naftalenilcarbonil>amino1-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxilico 0 éster de terc-butilo do Exemplo 19 (2,14 g; 7,97 mmol) foi dissolvido em 10 mL de ácido trifluoroacético e agitado durante 18 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. 0 sólido resultante foi purificado para o que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com MeOH/CH2Cl2/HOAc (3/96/1) para dar o composto mencionado em título (1/56 g; 84 %) na forma de um sólido incolor.

Análise calculada para C22HlgN20^·1/4H20: C - 69,74; H - 4,92; N - 7,39; encontrado: C - 69,90; H ~ 4,86; N - 7,30. EM calc. para : 374; encontrado: 374. &ct XO Ct 4 DSC = 212,9 - 216,0 °C a 100,9 J/g*

Exemplo 43

Preparação de ácido cis-4-Γ (,2-naftalenilcarbonil') aminol-5-oxo-l-(f e-nilmetiU-S-pirrolidinocarboxílico 0 éster de terc-butilo do Exemplo 21 (303 mg; 0,7 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 mL) e agitado durante 3,5 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. A ressuspensão do resíduo em diclorometano e filtração deu o composto mencionado em título (161 mg; 59 %) na forma de um sólido.

Análise calculada para C23H20N2°4·1/4H20: C - 70,30; H - 5,26; N - 7,13; encontrado: C - 70,52; H - 5,44; N - 7,10. DSC = 213,37 - 216,45 °C a 107,5 J/g. EM calc. para C23H20N2°4: 388; encontrado: 388.

Exemplo 44

Preparação de

ácido cis-1- (2-f luorof enil) -4-Γ (2-naft.alenilcarbonil] -aminol-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico 0 éster de terc-butilo do Exemplo 20 (388 mg; 0,865 mmol) foi dissolvido em 3 mL de ácido trifluoroacético e agitado durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um sólido que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com E.tOH/CH2Cl2/HOAc (3/1/96) sobre uma placa cromatotrão para dar o composto mencionado em título (183 mg; 54 %) na forma de um sólido.

Análise calculada para C22H17N2°4FH20: C - 66,40; H - 4,67; N - 6,83; encontrado: C - 64,55; H - 4,42; N - 6,71. EM calc. para C22H17N2°4F: 392; encontrado: 392. DSC = 182,9 - 185,2 °C a 94,1 J/g.

Exemplo 45

Preparação de

04 U 0

V

Cl ácido_cis-4-Γ Γ(4-clorofenil^ carbonillaminol-5-oxo-l- pentil-S-pirrolidinocarboxílico 0 éster de terc-butilo do Exemplo 22 (160 mg; 0,39 mmol) foi dissolvido em 4 mL de ácido trifluoroacético e agitado durante 16 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. 0 material resultante foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (5/95/1) sobre uma placa cromatotrão para dar o composto mencionado em título (65 mg; 41 %) na forma de um sólido incolor. DSC - 193,3 - 195,S °C a 71,2 J/g. EM calc. para C17H21N204C1: 352; encontrado: 352.

Exemplo 46

Preparação de / 0 *ô 96 96

ácido cis-4-ΓΓ(4-clorofeniDcarbonillaminol-5-oxo-l-fenil-3pirrolidinocarboxllico (Composto A) e

Cl ácido trans-4-ΓΓ(4-clorofenil^carbonillaminol-5-oxo-l-fenil3-pirrolidinocarboxílico (Composto B)

A uma solução do éster de etilo do Exemplo 23 (378 mg; 0,977 mmol) em EtOH/THF (10 mL; EtOH/THF: 1/4) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (35 mg; 0,147 mmol) em água (1 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um resíduo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (2/97/1) para dar o desejado composto A substituído em cis (28 mg; 8 %) na forma de um sólido incolor. EM M+l calc. para ClgH14N2C>4Cl: 359; encontrado: 359. DSC = 211,71 - 220,08 °C a 51,42 J/g. O prolongamento da eluição produziu o ácido carboxílico substituído em trans - composto B (213 mg; 61 %) na forma de um sólido incolor.

Análise calculada para ci8H14N2°4C^ * 1/21^0: C - 58,79; H - 4,38; N - 7,61 encontrado: C - 58,41; H - 4,35; N - 7,10. EM calc. para c18H14N204Cl: 358; encontrado: 358. DSC = 216,2 - 223,0 °C a 84,2 J/g.

Exemplo 47

Preparação de

ácido cis-4-rf Γ M-clorofenil^ aminolcarboninaminol-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarboxilico (Composto A) e 98 Ο

OH

h2o V./^c

ácido trans-4-ΓΓΓ M-clorofenillaminolcarbonillaminol-5-oxo-lpentil-3-pirrolidinocarboxílico (Composto B) A uma solução do éster de etilo (210 mg; 0,530 mmol) do Exemplo 12 em EtOH/THF (1/4; 4 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (13 mg; 0,53 mmol) em água (1 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi em seguida acidificada com HC1 1 N até pH = 4.e concentrada in vacuo para dar um que foi purificada para o que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com MeOH/CH2cl2/HOAc (10/89/1) para dar isõmero cis (70 mg; 38 %).

Análise calculada para ci7H22N3°4C1’H20:

C - 52,92; H - 5,75; N - 10,89; encontrado: c - 52,97; H - 5,64; N - 10,36. EM calc. para ci7H22N3°4C^: 368; encontrado: 368. O prolongamento da eluição deu o isómero trans (88 mg; 45 %) 99

Análise calculada para ci7H22N3°4Cl*H20: C - 52,92; H - 5,75; N - 10,89; encontrado: C - 53,17; H - 5,79; N - 10,40. EM calc. para C17H22N304C1: 368; encontrado: 368.

Exemplo 48

Preparação de

ácido cis-4-Γ(lH-indol-3-ilcarbonil^aminol-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxílico 0 éster de terc-butilo (230 mg; 0,547 mmol) do Exemplo 25 foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 mL) e agitado durante 20 minutos à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. A ressuspensão do resíduo em diclorometano e filtração deu o composto mencionado em título (206 mg; 79 %) na forma de um sólido incolor. 100

Análise calculada para ci9Hi6N4°4*8/10CF3CO2H: C - 54,41; H - 3,55; N - 12,32; F - 10,03; encontrado: C - 54,52; H - 3,76; N - 12,45; F - 10,35. DSC = 130,85 - 140,96 °C a 97,64 J/g. EM calc. para c19Hi6N404: 364; encontrado: 364.

Exemplo 49 >

Preparação de

ácido cis-5-oxo-l-fenil-4-f(2-pirazinilcarbonil)aminol--3-pirrolidinocarboxílico

O éster de terc-butilo (120 mg; 0,314 mmol) do Exemplo 26 foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 mL) e agitado durante 3,5 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. 0 material resultante foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2/HOAc (5/95/1) para dar o 55 mg (54 %) do composto mencionado em título. EM caló. para C,-H-.N.O.: 326; encontrado: 326. c 16 14 4 4 -X -

Exemplo 50

Preparação de

ácido 4-Γ (lH-indol-2-ilcarbonil)amino1-2-metil-5-oxo- l-pentil-3-pirrolidinocarboxílico A uma solução do Exemplo 7 (600 mg; 1,5 mmol) em

EtOH/THF (20 mL; EtOH/THF: 1/4) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (55 mg; 2,3 mmol) em água (10 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi em seguida acidificada com HC1 1 N até pH = 2. A remoção do solvente deu o composto mencionado em título. 102 >

Exemplo 51 Preparação de

ácido trans-4-Γ (3-indolilacetil^aminol-5-oxo-l-fenil-3-PÍrrolidinocarboxílico

Ao composto mencionado em título do Exemplo 8 (520 mg; 1,28 mmol) em THF/EtOH (20 mL; 1/4) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (46 mg; 1,92 mmol) em água (10 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi em seguida acidificada com HC1 1 N até pH = 3 e concentrada in vacuo. A mistura foi purificada para o que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com CH OH/HOAc/CH Cl (gradiente 10/1/89 até 20/1/79) para dar 124 mg (18 %) do composto mencionado em título. EM calc. para c2iHi9N3°4: 377/ encontrado: 377.

Exemplo 52

Preparação de cis-4-Γ (2-naftalenilcarbonil) aminol-5-oxo-l-fenil-3- pirrolidinocarboxamida 0 produto do Exemplo 42 é tratado com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de dimetilformamida em clorofórmio. Após 2 horas à temperatura ambiente, a solução é concentrada in vácuo. O cloreto de ácido é em seguida redissol-vido em clorofórmio e tratado com amónia gasosa. Uma manipulação aquosa e purificação via cromatografia produz o composto mencionado em título.

Exemplo 53

Preparação de o

cis-1-Γ Γ 3— Γ (2-naftalenilcarbonil) aminol -2-oxo-.l-fenil--4-PÍrrolidinillcarbonil1pirrolidina

Ao produto do Exemplo 42 (100 mg; 0,264 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1,1-carbonildiimidazole (43 mg; 0,264 mmol). Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, foi adicionado pirrolidinona (19 mg; 0,264 mmol) e a mistura de reacção foi em seguida agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Após remoção do solvente in vácuo, foi adicionado uma solução de I^CO^ (36 mg) em água (5 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano. os extractos de dicloro-metano foram lavados com água e água salgada e, em seguida, secos sobre sulfato de magnésio (MgS04) e concentrados para se obter um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel' de sílica eluindo com EtOH a 5%/CH2Cl2, placa cromatotrão de 2 mm, para dar o composto mencionado em título diamida (32 mg; 28 %) .

Análise calculada para C_cH~.N_0 ·Η_0: c 26 24 3 3 2 C - 70,10; H - 6,11; N - 9,43; encontrado: C - 70,27; H - 5,77; N - 9,24. EM calc. para Co/,H_.N_0_: 427; encontrado: 427. 2» o 24 ò o DSC = 208,6 - 209,8 °C a 96 J/g.

Exemplo 54

Preparação de

trans-N-Γ 2-oxo-l-fenil-4-(l-pirrolidinilcarbonill-3--pirrolidinin-lH-indole-2-carboxamidà A uma solução do produto do Exemplo 30 (103 mg; 0,283 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1,1-carbo-nildiimidazole (46 mg; 0,283 mmol). Após agitação durante 5,5 horas, foi adicionado pirrolidina (0,05 mL; 0,566 mmol) e a mistura de reacção foi em seguida agitada durante 18 horas. O precipitado resultante foi filtrado e em seguida trabalhado com metanol para dar 91 mg (77 %) do composto mencionado em título. 416. EM calc. para C24H24N4°3: 416' encontrado DSC = 218,72 - 234,43 °C.

Exemplo 55

Preparação de 0

trans-1-Γ Γ3-Γ f2-naftalenilcarbonil)aminol-2-oxo-l-fe-nil-4-pirrolidinincarbonin pirrolidina A uma solução do produto do Exemplo 41 (Composto B) (106 mg; 0,28 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1,1-carbonildiimidazole (45 mg; 0,28 mmol). Após agitação durante 5 horas, foi adicionado pirrolidina (0,23 mL; 2,8 mmol) e a mistura de reacção foi em seguida agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. A evaporação do solvente in vacuo deu um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia radial (gel de sílica, placa de 2 mm) eluindo com EtOH a 3 %/diclorometano para dar o composto mencionado em título de diamida (80 mg; 67 %) .

Análise calculada para C26H24N3o3·1/2Η20: C - 71,54; H - 6,00; N - 9,62; encontrado: C - 71,38; H - 6,08; N - 9,31. EM calc. para C„^Ho.No0_: 427; encontrado: 427. ZO Z*± ό ó DSC = 206,8 - 208,1 °C a 79,9 J/g.

Exemplo 56

Preparação de trans-4-Γ(2-naftalenilcarbonil)aminol-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidino-carboxamida 0 produto trans do Exemplo 41 é convertido para a correspondente amida primária via cloreto de ácido, conforme descrito para o Exemplo 52.

107

Exemplo 57

Preparação de

cis-4-Γ Γ(3,4-diclorofenil)sulfonillaminol-S-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinooarboxilato de 1.1-dimetiletilo

I A uma solução da aminopirrolidinona (150 mg; 5,43 mmol) do Exemplo V e trietilamina (0,15 mL; 1,09 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de 3,4-diclorofenilsulfonilo (133 mg; 5,43 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual o solvente foi evaporado. O residuo foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOH/CH2Cl2 (3/97) para dar o desejado composto mencionado em título de sulfonamida (180 mg; 73 %) na forma de um sólido incolor.

Análise calculada para C2iH22N2°5C^2S: C - 51,97; H - 4,57; N - 5,77; encontrado: C - 51,50; H - 4,61; N - 5,58. EM calc. para C21H22N205C12S: 485; encontrado: 484.

Exemplo 58

Preparação de

cis-4-f(2-naftalenilsulfonillaminol-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxilato de 1.l-dimetiletilo A uma solução de cloreto de 2-naftalenossulfonilo (0,238 mg; 1,05 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo V (0,290 mg; 1,05 mmol) e trietilamina (0,15 mL; 1,05 mmol) em diclorometano (3 mL) e foi agitada durante 18 horas. O sólido desejado foi em seguida filtrado. 0 filtrado foi purificado por cromatografia radial (EtOH a 2 %/diclorometano) para dar o material desejado adicional. A recristalização dos sólidos combinados a partir de diclorometano produziu o composto mencionado em titulo (375 mg; 80 %) .

Análise calculada para C25H2gN205S*l/3H20í C - 63,54; H - 5,69; N - 5,93; encontrado: C - 63,86; H - 5,69; N - 5,71. DSC - 192,01 - 194,52 °C a 73,88 J/g.

Exemplo 59

Preparação de HO—n 0

o

Cl ci ácido cis-4-ΓΓ f3.4-diclorofenil)sulfoninamino1-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico 0 composto mencionado em título do Exemplo 57 (140 mg; 0,288 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 mL) e agitado durante 3,5 horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. A ressuspen-são do resíduo em diclorometano e filtração deu 84 mg (68 %) do composto mencionado em título na forma de um sólido.

Análise calculada para C17H14N2S05C12: C - 47,57; H - 3,29; N - 6,53; encontrado: C - 47,26; H - 3,25; N - 6,49. EM calc. para C^7H^4N2SO^Cl2: 430; encontrado: 430. DSC = 168,46 °C a 32,01 J/g e 174,86 °C a 30,17 J/g. 110

Exemplo 60 Preparação de

HO 0 0 0 s' // If 's —n. mh

N 0 ) ácido cis-4-Γ f2-naftalenilsulfonil) aminol-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxílico O éster de t-butilo do Exemplo 58 (320 mg; 0,686 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 mL) e agitado durante 2,5 horas â temperatura ambiente, tempo após o qual a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. 0 material resultante foi recristalizado a partir de diclorometano / metanol para dar 116 mg (41 %) do composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco.

Análise calculada para C21H18N205S*1/4H20: C - 60,79; H - 4,49; N - 6,75; encontrado: C - 60,94; H - 4,45; N - 6,71. EM calc. para c2iHi8N2°5S: 410' encontrado: 410. DSC = 221,0 - 224,1 °C a 109,2 J/g.

Exemplo 61

Preparação de 1-fenil-2.3-pirroliclinodiona

De acordo com o processo de Southwick [ J. Am. Chem., 21. 1087 (1956)] o éster de etilo de pirrolidinina do Exemplo S (1,0 g; 4,0 mmol) foi suspenso em 75 mL de HC1 a 20 % em água e refluxado durante 3,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e filtrada e o filtrado foi extraído com clorofórmio (4 x 150 mL). A concentração dos extractos combinados de clorofórmio deu um sólido esbranquiçado (358 mg). -½ RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,92 (2H, t), 4,17 (2H, t), 7,32 (1H, t), 7,98 (2H, t), 7,84 (2H, d).

Exemplo 62

Preparação de 4.5-dioxo-l-fenil-3-pirrolidinoacetato de etilo

Uma solução do produto do exemplo 61 em tetra-hidrofu-rano é. adicionada a uma solução de diisopropilamida (LDA) em tetra-hidrofurano a -78 °C. Após 2 horas a -78 °C, é adicionada uma solução de bromoacetato de etilo e a mistura de reacção é deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Após uma manipulação aquosa, o produto cru é cromatografado sobre gel de sílica para dar o composto mencionado em título.

Exemplo 63

Preparação de 4- niidroxiimino)-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinoacetato de etilo 112

Uma solução do produto do Exemplo 62 èm piridina é tratada com um excesso de hidrocloreto de hidroxilamina e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução ê concentrada in vacuo e o resíduo é cromatogra-fado sobre gel de sílica para dar o composto mencionado em título.

Exemplo 64

Preparação de 4-amino-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinoacetato de etilo

Uma solução do produto do Exemplo 63 em etanol é hidrogenada com paládio a 10 % em carbono a 60 psi (4,14*10^ Pa) a 60 eC. A filtração e purificação do produto sobre gel de sílica produziu o composto mencionado em título.

Exemplo 65

Preparação de ácido cis-Γ(lH-indole-2-ilcarbonil)amino)-5-oxo-l-fe-nil-3-PÍrrolidinoacético > A aminopirrolidinona do exemplo 63 é acoplada com o ácido indole-2-carboxílico de acordo com o processo descrito no Exemplo 4 e o éster resultante é saponifiçado para dar o ácido homologado mencionado em título.

Exemplo 66

Preparação de 3- Γ Γ2- (mefcoximetil) -1-pirrolidinin iminol -1-fenil-2- pirrolidinona

Uma solução do Exemplo 61 e l-amino-2-metoximetilpir-rolidina quiral (SAMP ou RAMP; 1 equiv.) em benzeno é refluxada sob condições de Dean-Stark durante 20 horas. Após arrefecimento, é adicionado Et20 e a mistura de reacção é lavada com água. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio (MgSO^) e evaporada para dar um resíduo que é cromatografado sobre gel de silica para dar o composto mencionado em título.

Exemplo 67

Preparação de 4- Γ Γ2-(metoximetil)-1-pirrolidinin iminol-l-fenil-5- -oxo-3-pirroliainoacetato de etilo A uma solução da hidrazona SAMP do Exemplo 66 ou hidrazona RAMP do Exemplo 66 em tetra-hidrofurano anidro a -78 eC é adicionada gota a gota uma solução de terc-butil-lítio (1,1 equiv.) em n-hexano e a mistura de reacção é agitada durante 2 horas a -78 °C. A solução de hidrazona metilada ê arrefecida até -100 °C e uma solução de bromoacetato de etilo (1,2 equiv.) em tetra-hidrofurano anidro é adicionada gota a gota e a mistura de reacção é agitada durante 1 hora a -100 °C e, em seguida, aquecida lentamente até à temperatura ambiente durante 15 horas. Finalmente, é adicionado Et20 e a mistura é lavada com tampão pH7 e água salgada, seca sobre sulfato de magnésio (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida para dar um resíduo que é cromatografado sobre gel de sílica eluindo com Et0H/CH2Cl2 para dar a hidrazona alquilada, composto mencionado em título, em alto excesso diaste-reomêrico.

Exemplo 68

Preparação de cis-4-amino-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinoacetato de etilo

Uma solução da hidrazona SAMP do Exemplo 67 ou hidrazo- na RAMP do Exemplo 67 em etanol é hidrogenada com paládio a 10 % £ em carbono a 1200 psi (8,27*10 Pa) a 70 °C durante 24 horas. A filtração e evaporação do filtrado dã um resíduo que é cromato-grafado sobre gel de sílica eluindo com EtOH a 2 %/CH2Cl2 para dar o composto mencionado em título. Alternativamente, a hidrazona do Exemplo 67 em tetra-hidrofurano anidro é tratada com catecolborano seguido por tratamento com níquel Raney. A filtração e evaporação do filtrado dá um resíduo que é cromatografado sobre gel de sílica para dar o composto mencionado em título.

Exemplo 69

Prenaracão de ácido cis-4-Γ(lH-indole-2-ilcarbonil)amino)-5-oxo-l-fe- nil-3-pirrolidinoacético enantiomericamente puro A uma solução de ácido indole-2-carboxílico em dimetil-formamida é adicionado 1 equivalente de 1,1-carbonildiimidazole. Apôs agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, é adicionada uma solução da aminopirrolidinona do Exemplo 68 em dimetilfor-mamida. Apôs agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção é evaporada in vacuo para dar um resíduo que é cromatografado sobre gel de sílica para dar a desejada amida. A uma solução da amida em metanol / tetra-hidrofurano (1:4) é 115

adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1,4 equiv.) em água e a solução resultante é agitada durante 2 horas â temperatura ambiente. A mistura de reacção é em seguida acidificada para pH =2 com HC1 1 N. A remoção do solvente dá um resíduo que é cromatografado sobre gel de sílica para dar o ácido carboxílico -composto mencionado em título na forma de um enantiómero isolado.

Exemplo 70

Preparação de > nh .cooh

"s_S

X

UtO cis-N-(p-metoxifenil)-3-carboxi-4-(lH-indole-2'-ilcar-bonil) aminoazetidin-2-ona

Cis-N-(p-metoxifenil)-3-carboxi-4-dibenzilaminoazeti-din-2-ona éster de t-butilo [T. Hiyama et al., J. Amer. Chem. Soc.. lll. 6843 (1989)] é hidrogenilizado com Pd 10 %-C/formato de amónio para se obter cis-N-(p-metoxifenil)-3-carboxi-4-aminoa-zetidin-2-ona éster de t-butilo, que não ê isolado mas reage directamente com ácido indole-2-carboxílico-carbonildiimidazole / tetra-hidrofurano para dar cis-N-(p-metoxifenil)-3-carboxi-4-(lH-indole-2'-il)aminoazetidin2-ona éster de t-butilo. A remoção 116 116

do éster de t-butilo com ácido trifluoroacético produz o composto mencionado em título.

Exemplo 71

Preparação de

trans-N-(p-metoxifenil)-3-carboxi-4-(lH-indole-2'-il-carbonil)aminoazetidin-2-ona

Seguindo o processo do Exemplo 70, o trans-N-(p-metoxi-fenil) -3-*carboxi-4-dibenzilaminoazetidin-2-ona éster de t-butilo [T. Hiyama et al., J. Amer. Chem. Soo.r 111. 6843 (1989)] é convertido no composto mencionado em título. 117

.X -

Exemplo 72

Preparação de

cis-N-(17-feniletil)-3-carboxi-4-tlH-indole-2 nil)aminoazetidin-2-ona

Seguindo o processo do exemplo 70, o cis-N-etil)-3-carboxi-4-dibenzilaminoazetidin-2-ona éster de [T. Hiyama et al., J. Amer. Chem. Soc.. 111. 6843 convertido para o composto mencionado em título. -ilcarbo- (l'-fenil-t-butilo (1989)] é >

Exemplo 73

Preparação de

trans-N- (Ι'-feniletil) -3-carboxi-4- (lH-indole-2,l-ilcar-bonill aminoazetidin-2-ona

Seguindo o processo do Exemplo 70, o trans-N-(l'-fenil-etil)-3-carboxi-4-dibenzilaminoazetidin-2-ona éster de t-butilo [T. Hiyama et al., J. Amer. Chem. Soc.. 111. 6843 (1989)] é convertido para o composto mencionado em título.

Exemplo 74 125 A percentagem de deslocamento da ligação de I-CCK-OP a homogenatos da membrana pancreática da ratazana e do cérebro da cobaia por compostos do presente invento a diferentes concentrações foi utilizada para quantificar a ligação ao receptor de CCK-A e CCK-B, respectivamente. 119 119

125

Ligação de I-CCK-OP a homogenatos de pâncreas da ratazana (CCK-A) e cérebro da cobaia (CCK-B) Pâncreas de ratazana ou cérebro de cobaia foram homogeneizados em 50 e 20 volumes, respectivamente, de tampão Tris 50 mM-HCl (pH 7,8 a 25 °C) com um homogeneizador polytron Brink-mann. Os homogenatos foram centrifugados duas vezes a 50 000 x g durante 20 minutos com uma homogeneização intermédia em tampão recente. Os peletes finais foram ressuspensos em 20 volumes (cérebro) ou 40 volumes (pâncreas) de tampão de incubação [Tris 50 mM-HCl, MgCl2 5 mM, BSA 0,2 %, ditiotreitol 5 MM, bacitracina 0,14 mg/mL, pH 7,9 a 25 °C]. Um mililitro do homogenato final do cérebro ou do pâncreas foi diluído até 50 mL com tampão de incubação para utilização no ensaio de ligação.

As experiências de ligação foram realizadas num volume final de 1 mL em tubos de cultura disponíveis de borossilicato de 13 x 100 mm. Foram adicionados a tubos duplicados 890 /iL de homogenato de pâncreas ou cérebro ressuspenso recentemente; 125 73 000 dpm de I-CCK-OP (concentração final, 12 pM) e 10 μΙ* de DMSO que continha agentes de deslocamento (compostos ou compostos de referência, nas concentrações finais desejadas). A ligação não especifica (não saturável) foi determinada na presença de CCK-OP não marcada 1 μΜ. Depois de incubação durante 30 minutos a 37 °C a ligação foi parada por filtração rápida sob pressão reduzida através de filtros FPD-105 Whatman GF/B de fibra de vidro em Harvester e lavados duas vezes com 5 mL de tampão Tris (Tris 50 mM-HCl, pH 7,8) arrefecido em gelo. Foi contada a radioactividade nos filtros num contador gama. A radioactividade absorvida nos filtros (filtros brancos) foi menor do que 0,5 % da radioactividade total e não foi deslocada pela adição de CCK-OP não marcada. A ligação específica foi definida como o excesso de ligação em relação ã dos brancos que continham-CCK-OP não marcada 1 μΜ.

Determinação da IC5Q para agentes de deslocamento A capacidade dos compostos para deslocar a ligação de 125 Ϊ-CCK-OP ao homogenato da membrana pancreática ou do cérebro foi estimada em duplicado a concentrações que variaram desde -5-7 . . . 10 M até 10 M. Quando a percentagem de inibição da ligaçao específica de I-CCK-OP pelo agente de deslocamento à concentração de rastreio mais alta era >50 %, o composto foi considerado como activo e foi determinado um valor Ι0.-Λ. A IC,..., a 50 125 50 concentração de composto que inibe 50 % da ligação de I-CCK-OP específica, foi estimada graficamente.

Protocolo do Esvaziamento Gástrico na Ratazana

Uma refeição de teste para a medição do esvaziamento gástrico em ratazanas foi preparada. Dez gramas de metilcelulose (solução a 2 % = 15 centipoises, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, foi adicionada a 200 mL de água fria e misturada a 20 000 rpm num misturador Waring para assegurar a dispersão e hidratação da metilcelulose. Em aditamento, dois cubos de caldo de carne (Wyler's, Columbus, OH) dissolvidos em 100 mL de água quente foram adicionados ã mistura, seguido por 16 g de caseína (Hammersten, Schwartz(Mann, Orangeburg, NY), 8 g de açúcar de pasteleiro pulverizado e 8 g de amido de milho. Os ingredientes foram misturados durante dois minutos a 20 000 rpm e a refeição de teste resultante foi frigorificada durante 48 horas para permitir que o ar aprisionado se escapasse. Ratazanas Charles River Machos, estirpe Cri: COBS, CD (SD) BR, 180-200 g de peso corporal, fóram utilizadas em grupos de seis animais. Os animais foram privados de alimentos durante as 24 horas anteriores à 121

experiência com acesso a água ad libitum. Os compostos a serem avaliados foram preparados numa solução aquosa de metilcelulose a 0,5 %. Se insolúvel, a mistura foi homogeneizada durante dois minutos a 5500 rpm utilizando um Try-R-Stri-R.

Os compostos foram dados intraperitonealmente ou intragastricamente a um volume de 5 mL/kg, 60 minutos ou 90 minutos, respectivamente, antes da refeição de teste. Os animais de controlo receberam apenas o veículo. A colecistocinina (100 jug/kg, i.p.) foi dada 30 minutos antes da refeição de teste para atrasar o esvaziamento gástrico por um efeito eliciado através dos receptores de CCK.

Sessenta minutos depois da refeição de teste (2,0 mL/-ratazana, i.g.), as ratazanas foram sacrificadas por asfixia por CC^. Os estômagos foram removidos intactos e pesados. Os estômagos foram mantidos abertos, suavemente lavados com água morna, enxugados com toalha de papel, e o estômago vazio foi pesado. A diferença entre os pesos do estômago cheio e vazio é indicativo da quantidade de refeição que restava no estômago. A quantidade de refeição que restava no estômago foi subtraída do peso de 3 mL da refeição de teste para determinar a quantidade de comida esvaziada do estômago durante o teste. O peso da refeição de teste foi determinado por pesagem de três amostras (3 mL) no princípio e três amostras no fim de cada experiência e calculando a média. A média e o erro padrão da quantidade de refeição esvaziada foram calculados para pelo menos 5 doses de composto e expressos como mudança em percentagem a partir do controlo. A testagem estatística foi feita para cada dose de composto e foi estimado um valor EDp.Q se se observa em qualquer dose actividade significativa (p < 0,05). 122

Os resultados dos protocolos anteriores para um número representativo de compostos do presente invento são mostrados no Quadro B. >

QUADRO

B

Ex. N2 COMPOSTO LIGAÇÃO DE CCK-A MEMBRANAS PANCREÁTICAS NA RATAZANA; IC50 ^ LIGAÇÃO DE CCK-B MEMBRANAS DO CÉREBRO NA COBAIA; IC50 (μΐα> ESVAZIAMENTO GÁSTRICO RETARDADO POR CCK ED OU % REVERSÃO @ DOSE 41 ácido cis—4—[(2— -naftalenilcarbonil)-amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxí1ico 0,015 48% @ 10 ED_n = 0,41 mpk °υ IP 41 ácido trans-4-[(2--naftalenilcarbonil)-amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirro1idinocarboxí1ico 0,29 22% @ 10 ED,_n = 3,2 mpk IP 44 ácido cis-l-(2-fluorofe-nil)-4-[(2--naftalenilcarbonil]-amino]-5-OXO-3--pirrolidinocarboxílico 0,062 41% @ 10 86% @ 3 mpk IP ED50 = 1'7 mPk IP 39 ácido trans-4-[(2--naftalenilcarbonil)-amino]-5-oxo-l-pentil-3--pirrolidinocarboxílico > 10 28 ácido cis-1-(2-fluorofe-nil)-5-OXO-4-[(3--quinolinilcarbonil)-amino]-5-OXO-3--pirrolidinocarboxílico 0,17 > 10 27 ácido cis-5-oxo-l-pentil-4-[(3-quinolinil-carbonil)amino]-3--pirrolidinocarboxílico, mono-hidrocloreto 0,25 > 10 29 ácido cis-4-[(1-H-indol--2-ilcarbonil)amino]-5--oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico 0,017 5,1 86,3% @ 1,0 mpk IP ED < 0,1 mpk DU IP 124 ΕΧ. Ν2 COMPOSTO LIGAÇÃO DE CCK-A MEMBRANAS PANCREÁTICAS NA RATAZANA: IC50 (/iin) LIGAÇÃO DE CCK-B MEMBRANAS DO CÉREBRO NA COBAIA: IC5Q (Mm) ESVAZIAMENTO GÁSTRICO RETARDADO POR CCK ED OU % REVERSÃO § DOSE 30 ácido trans-4-[(l-H--indol-2-ilcarbonil)-amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico 0,32 35 cis ácido cis-4-[[(3,4--diclorofenil)-carbonil)amino]-5-oxo--l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico 0,058 35% § 10 57,9% @ 3,0 mpk IP 35 tr. ácido trans-4-[[(3,4--diclorofenil)-carbonil]amino]-5-oxo--l-fenil-3- -p irro1idinocarboxí1ico > 1,0 > 1,0 32 ácido cis-4-[[(3,4--diclorofenil)-carbonil]amino]-5-oxo--l-pentil-3--pirrolidinocarboxílico 0,3 49% @ 10 46 cis ácido cis-4-[[(4--clorofenil)-carbonil]amino]-5-oxo--l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico 1,6 > 10 46 tr. ácido trans-4-[[(4--clorofenil)-carbonil]amino]-5-oxo--l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico 41 > 10 45 ácido trans-4-[[(4--clorofenil)-carbonil]amino]-5-oxo--l-pentil-3--pirrolidinocarboxílico > 1,0 > 10

125

ΕΧ. Ν2 COMPOSTO LIGAÇÃO DE CCK-A MEMBRANAS PANCREÁTICAS NA RATAZANA: IC50 (Mm) LIGAÇÃO DE CCK-B MEMBRANAS DO CÉREBRO NA COBAIA: IC50 ESVAZIAMENTO GÁSTRICO RETARDADO POR CCK ED OU % REVERSÃO @ DOSE 40 ácido cis-4-[ [ (2--naftalenilamino)-carbonil]amino]-5-oxo--l-pentil-3--pirrolidinocarboxílico 2,8 3,9 36 cis ácido cis-4-[[[(3,4--diclorofenil)amino]-carbonil]amino]-5-oxo--l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico 0,10 10,0 36 tr. ácido trans-4-[[[(3,4--diclorofenil)amino]-carbonil]amino]-5-oxo--l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico > 1,0 45% @ 10 34 ácido cis-4-[[[(3,4--diclorofenil)amino]-carbonil]amino]-5-oxo--l-pentil-3--p irro1idinocarboxx1ico 0,35 6,0 47 ácido trans-4-[*[ [ (4--clorofenil)amino]-carbonil]amino]-5-oxo--l-pentil-3--pirrolidinocarboxilico > 1,0 47 ácido cis-4-[[[(4--clorofenil)amino]-carbonil]amino]-5-oxo--l-pentil-3--pirrolidinocarboxílico > 1,0 51 ácido trans-4-[(3--indolilacetil)amino]--5-oxo-l~fenil-3--pirrolidinocarboxílico > 1,0 > 10,0

126

Ξχ. Νδ COMPOSTO LIGAÇÃO DE CCK-A MEMBRANAS PANCREÁTICAS NA RATAZANA i IC50 (fim) LIGAÇÃO DE CCK-B MEMBRANAS DO CÉREBRO NA COBAIA: IC50 ESVAZIAMENTO GÁSTRICO RETARDADO POR CCK edsq ou % REVERSÃO @ DOSE cis-4-[(2-naftalenil-carbonil)amino]--5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo 32% @ 1,0 35% @ 10 53 cis-l-[[3-[(2-naftale-nilcarbonil)amino]--2-oxo-l-fenil-4--pirrolidinil]carbonil]--pirrolidina 0,75 45% @ 10 55 trans-1-[[3-[(2-naftale-nilcarbonil)amino]--2-oxo-l-fenil-4--pirrolidinil]carbonil]--pirrolidina 27% @ 1,0 10,0

J

Claims (13)

127

REIVINDICAÇÕES: ia. Processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura

e dos seus isómeros; ou de um seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável: em que Ar representa arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, halogéneo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; anel heteroinsaturado que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; ariel heteroinsaturado substituído que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo ou trifluorometilo; radical hidrocarboneto aromático 128 128

bicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono; radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; radical hidrocarboneto heterobi-cíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; radical hidrocarboneto heterobi-cíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R representa alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono em que um dos átomos de carbono pode estar substituído por oxigénio; arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; aralquilo substituído em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono e o substi-tuinte ou substituintes são escolhidos de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos 129 129

de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1; at:é 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluo-rometilo ou metilenodioxi; X representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono; n é um inteiro desde 0 até 1; R^ e R ' representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; m é um inteiro desde 0 até 3; R3 representa OH, 0R5 em que R5 representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgR7 em que Rg e R7 representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NR0R- o qual, no conjunto, o y forma um anel de cinco até sete membros em que R e R_ o y representam um grupo alquileno que tem de quatro até seis átomos de carbono e um dos alquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR^Q em que R^ representa hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R4 representa hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; e Y representa C=0 ou S02; 130

caracterizado por compreender: ;, - a) a N-acilação de um composto da fórmula

I R com Ar-X-Y-Q ou o tratamento com ArN=C=0, seguido; ou b) a hidrólise básica de um composto de fórmula

em que R3 é metilo ou etilo; ou c) a clivagem do gupo éster de um composto de fórmula R3OOC1 NH-Y-XAr N I R em que R3 é terc-butilo, por meio de um ácido; ou d) o acoplamento de um composto de fórmula 131

HOOC. ,ΝΗΎ-χν ΧΛ R> R| ou de fórmula

com uma amina adequada e utilizando um agente de activação de ácidos; e) a N-acilação de um composto da fórmula

NHj R3OCC(CH2)m Rí Ri'

com Ar-X-Y-Q ou o tratamento com ArN=C=0, seguido, se desejado, de hidrólise ácida ou básica; ou f) o acoplamento de um composto de fórmula 132

H00C(CH2)m R< Ri

NH-Y-X* com τιτηη amina adequada e utilizando um agente de activação de ácidos; g) a N-acilação de um composto da fórmula >

ou de fórmula:

R com Ar-X-Y-Q ou o tratamento com ArN=C=o, seguido, se desejado, de hidrólise ácida ou básica; ou h) a N-acilação de um composto da fórmula ou de fórmula:

com Ar-X-Y-Q ou o tratamento com ArN=C-0, seguido, se desejado, de hidrólise ácida. 2â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se preparar um composto que tem a fórmula de estrutura r3oc

NH—Y-x—Ar ' II e os seus isómeros; ou um seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável: em que Ar representa arilo; arilo substituído o qual pode estar· substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de l até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, halogéneo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; anel heteroinsaturado que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; anel heteroinsaturado substituído que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo; radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono; radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; radical hidrocarboneto heterobicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; radical hidrocarboneto heterobicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que de um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; representa . . · alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono em que um dos átomos de carbono pode estar substituído por oxigénio; arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; aralquilo substituído em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono e o substi-tuinte ou substituintes são escolhidos de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono; e representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; é um inteiro desde 0 até 3; representa OH, 0R5 em que R5 representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgR7 em que Rg e R? representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgRg o qual, no conjunto, forma um anel de cinco até sete membros em que Rg e Rg representam um grupo alquileno que tem de quatro até seis 136 136

átomos de carbono e um dos aiquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR^g em que R^g representa hidrogénio, alquilo que tem dè 1 até 6 átomos de carbono ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R^ representa hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; e Y representa C=0 ou S02· 3 â. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado por se preparar um composto que tem a fórmula de estrutura

e os seus isómeros; ou um seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável: em que Ar representa arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, halogéneo, amino, amino substituído por 137

alquilo ou dialquilo em que ò alquilo tem :de 1 até 6 átomos de carbono; anel heteroinsaturado que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; anel heteroinsaturado substituído que tem 5 ou 6 átomos de carbono em que um ou dois dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo; representa ) alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono em que um dos átomos de carbono pode estar substituído por oxigénio; arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; e R^' representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; i ê um inteiro desde 0 até 3; representa OH, 0R5 em que R5 representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono; representa hidrogénio; representa C=0 ou SO2,· e 138

X representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono.

43. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- -rizado jior se preparar um composto que tem a fórmula de estrutura

NH —Y—X—,Af Ο II R

R e os seus isómeros; ou um.seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável: em que Ar representa radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono; radical hidrocarboneto aromático bicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono o qual pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; representa 139

alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono.em que um dos átomos de carbono pode estar substituído por oxigénio; arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; aralquilo substituído em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono e o substi-tuinte ou substituintes são escolhidos de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; R1 e R1/ representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; m é um inteiro desde 0 até 3; > Rg representa OH, 0R5 em que R^ representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRgR7 em que Rg e R? representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NR R. o qual, no conjunto, forma um anel de cinco até sete membros em que Rg e Rg representam um grupo alquileno que tem de quatro até seis átomos de carbono e um dos alquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR^g em que R1Q representa hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; representa hidrogénio; Y representa c=0 ou S02; e X representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de "entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono. 5ã. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se preparar um composto em que a fórmula de estrutura

R e os seus isómeros; ou um seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável: em que Ar representa radical hidrocarboneto heterobicíclico condensado que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; radical hidrocarboneto heterobicíclico condensado substituído que tem 9 ou 10 átomos de carbono em que um até três dos átomos de carbono está substituído por azoto, oxigénio ou enxofre o qual pode ser substituído por um ou mais grupos 141

alquilo de 1 até 6 átomos de'carbono, halogêneo, trifluoro-metilo, amino, alquil ou dialquilamino em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, ou alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono; R representa alquilo que tem de 1 até 8 átomos de carbono; arilo; arilo substituído o qual pode estar substituído por um ou mais grupos halogêneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, àmino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono, trifluo-rometilo ou metilenodioxi; aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono; aralquilo substituído em que o alquilo tem de 1 até 8 átomos de carbono e o substituinte ou substituintes são escolhidos de entre o grupo constituído por halogêneo, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi em que o alquilo tem de l até 6 átomos de carbono, amino, amino substituído por alquilo ou dialquilo em que o alquilo tem de l até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi;

R^ e R^' representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono; m é um inteiro desde 0 até 3; R^ representa OH, OR^ em que R^ representa alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NRqR7 em que R^ e R? representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou NR R o qual, no conjunto, forma um anel de cinco até sete membros em que R0 e RQ o y representam um grupo alquileno que tem de quatro até seis 142

átomos de carbono e um dos aíquilenos pode ser facultativamente substituído por oxigénio, azoto ou NR10' em <^ue Rio representa hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou aralquilo em que o alquilo tem de 1 até 6 átomos de carbono;

representa hidrogénio; representa C=0; e representa uma ligação directa ou um substituinte escolhido de entre o grupo constituído por NH, oxigénio ou alquileno que tem de 1 até 3 átomos de carbono.

62. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[[(3,4-di-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarboxíli-co. 7â. processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido trans-4-[[[(4--clorofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidino-carboxílico. )

82. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[[[(4-clo-rofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarbo-xílico.

92. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido 143

cis—4— [ [ [ (3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino3'-5-oxo-l-pentil--3-pirrolidinocarboxílico. 10â. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[[(4-clo-rofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico. 11a. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido trans-4-[[(4--clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxíli-co.

123. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[[(3,4-di-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxíli-co.

133. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido trans-4-[[(3,4--diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxx-lico.

143. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido trans-4-[[[(3,4--diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidino-carboxílico. 153. processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[[[(3,4--clorofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocar-boxílico. 16a. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[[(3,4-di-clorofenil)sulfonil]amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxíli-co. 17a. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido trans-4-[(2-naftalenilcarbonil) amino]-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarboxílico. 18a. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-*l-[ (2-fluo-rofenil)-4-[(2-naftalenilcarbonilJ amino]-5-oxo-3-pirrolidinocar-boxílico. 19a. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ãcido cis-4-[[(2-na-ftalenilamino)carbonil]amino]-5-oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarbo-xilico. 20a. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[(2-naftalenilcarbonil) amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico. 21g. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido trans-4-[(2-naftalenilcarbonil) amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico. 22a. Processo de acordo com a reivindicação A, que é cis-l-[[3—[(2-naftalenilcarbonil)amino]-2-oxo-l-fenil-4-pirroli-dinil]carbonil]pirrolidina. 23s. Processo de acordo com a reivindicação 4, que é trans-l-[[3-[(2-naftalenilcarbonil) amino]-2-oxo-l-fenil-4-pirro-lidinil]carbonil]pirrolidina. 24a. Processo de acordo com a reivindicação 4, que é cis-4-[(2-naftalenilcarbonil) amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo. 25¾. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[(2-nafta-lenilsulfonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico. 26â. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[(lH-in-dol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico. 27a. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-l-(2-fluoro-fenil)-5-OXO-4-[(3-quinolinilcarbonil)amino]-5-oxo-3-pirrolidino-carboxilico. 28a. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido trans-4-[(lH-in-dol-3-ilacetil)amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico. 29®. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto que ê o ácido cis-5-oxo-l-pen-til-4-[(3-quinolinilcarbonil)amino]-3-pirrolidinocarboxílico, mono-hidrocloreto. 30a. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido trans-4-[(lH-in-dol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico. 146

312. Processo de acordo com a reivindicação 5, que é trans-N-[2-oxo-l-fenil-4-(l-pirrolidinilcarbonil)-3-pirrolidi-nil]-lH-indole-2-carboxamida.

322. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[(lH-in-dol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarbo-xílico.

332. processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[(lH-inda-zol-3-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico. 342. processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[[(3,4-di-clorofenil)carbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocar-boxílico.

352. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[(2-nafta-lenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxíli-co.

362. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-5-oxo-l-fe-nil-4-[(2-pirazinilcarbonil)amino]-3-pirrolidinocarboxílico.

372. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido cis-4-[[[(3,4--diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo-l-(metilfenil)-3-pir-rolidinocarboxilico. 38â. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para o tratamento e prevenção de desordens relacionadas com a colecistocinina dos sistemas gastrointestinal, nervoso central e regulador do apetite de mamíferos, caracteriza-do por se incluir na referida composição farmacêutica, pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, conjuntamente com vim ou mais agentes de suporte não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. 39a. Processo de acordo com a reivindicação 38, carac-terizado por o referido composto ser escolhido de entre o grupo constituído por: ácido cis—4—[[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-pen-til-3pirrolidinocarboxílico; acido trans-4-[[(4-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-pen- til-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[[[(4-clorofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo--l-pentil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[[(4-clorofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo-l--pentil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5--oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[(4-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico; acido trans-4-[[(4-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil--3-pirrolidinocarboxílico; 148

ácido cis-4-[[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxilico; ácido trans-4-[[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l--fenil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[[[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5--oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxllico; ácido trans-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-pentil--3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-l-[(2-fluorofenil)-4-[(2-naftalenilcarbonil]amino ]-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[(2-naftalenilamino)carbonil]amino]-5-oxo-l--pentil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(lH-indol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico; ácido cis-l-(2-fluorofenil)-5-oxo-4-[(3-quinolinilcarbonil)-amino]5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[(lH-indol-3-ilacetil)amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico; 149

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ácido cis-5-oxo-l-pentil-4-[(3-quinolinilcárbonil)amino]-3--pirrolidinocarboxílico, mono-hidrocloreto; ácido trans-4-[(lH-indol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil--3-pirrolidinocarboxílico; cis-l-[[3-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-2-oxo-l-fenil-4-pir-rolidinil]carbonil]pirrolidina; trans-l-[[3-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-2-oxo-l-fenil-4--pirrolidinil]carbonil]pirrolidina; trans-N-[2-oxo-l-fenil-4-(1-pirrolidinilcarbonil)-3-pirroli-dini1]-1H-indole-2-carboxamida; ácido cis-4-[(lH-indol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilme-til)-3pirrolidinocarboxílico; cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirroli-dinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo; ácido cis-4-[(2-naftalenilsulfonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino]-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(lH-indazol-3-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil- -3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-5-oxo-l-fenil-4-[(2-pirazinilcarbonil)amino]-3-pi-rrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilme-til)-3pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[(3,4-diclorofenil)carbonil)amino]-5-oxo-l-(fe-nilmetil)-3-pirrolidinocarboxílico; e ácido cis-4-[[[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5- -oxo-1-(metilfenil)-3-pirrolidinocarboxílico. 40§. Método para o tratamento e prevenção de desordens relacionadas com a colecistocinina dos sistemas gastrointestinal, nervoso central e regulador do apetite de mamíferos, caracteriza-do por por compreender a administração de uma dose terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 a um mamífero com necessidade de um tal tratamento, sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,1 a 3000 mg por quilograma de peso corporal, por dia, de preferência de cerca de 1 a 100 mg/kg/dia, por injecção, de cerca de 0,1 a 100 mg por quilograma de peso corporal, por dia, de preferência de cerca de 1 a 30 mg/kg/dia. 41§. Método de acordo com a reivindicação 40, caracte-rizado por o referido composto ser escolhido de entre o grupo constituído por: ácido cis-4-[[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-pen-til-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[[(4-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-pen-til-3-pirrolidinocarboxílico; ácido .trans-4-[[[(4-clorofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo--l-pentil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[[(4-clorofenil)amino]carbonil]amino]-5-oxo-l--pentil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5--oxo-l-pentil-3-pirrolidinocarboxílico; I ácido cis-4-[[(4-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirro1idinocarboxí1ico; ácido trans-4-[[(4-clorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fenil--3-pirrolidinocarboxílico;

ácido cis-4-[ [ (3,4-diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino]-5-oxo-l- -fenil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[[[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5--oxo-l-fenil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-pentil--3-pirrolidinocarboxílico;

ácido cis-l-[(2-fluorofenil)-4-[(2-naftalenilcarbonil]amino] -5-oxo-3-pirrolidinocar boxí lico; ácido cis-4-[[(2-naftalenilamino)carbonil]amino]-5-oxo-l--pentil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico; 152

ácido trans-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3- -pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(lH-indol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico; ácido cis-l-(2-fluorofenil)-5-oxo-4-[(3-quinolinilcarbonil)-amino]5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico; ácido trans-4-[(lH-indol-3-ilacetil) amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico;

ácido cis-5-oxo-l-pentil-4-[(3-quinolinilcarbonil)amino]-3- -pirrolidinocarboxilico, mono-hidrocloreto; ácido trans-4-[(lH-indol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil--3-pirrolidinocarboxí1ico; cis-l-[[3-[(2-naftalenilcarbonil) amino]-2-oxo-l-fenil-4-pir-rolidinil]carbonil]pirrolidina; trans-l-[[3-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-2-oxo-l-fenil-4--pirrolidinil]carbonil]pirrolidina; J trans-N-[2-oxo-l-fenil-4-(l-pirrolidinilcarbonil)-3-pirroli-dinil]-lH-indole-2-carboxamida; ácido cis-4-[(lH-indol-2-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilme-til)-3pirrolidinocarboxílico; cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3-pirroli-dinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo; 153 ácido cis-4-[(2-naftalenilsulfonil)amino]-5-oxo-l-fenil-3--pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[[(3,4-diclorofenil) sulfonil]amino]-5-oxo-l-fe-nil-3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(lH-indazol-3-ilcarbonil)amino]-5-oxo-l-fenil--3-pirrolidinocarboxílico; ácido cis-5-oxo-l-fenil-4-[(2-pirazinilcarbonil)amino]-3-pi-rrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilme-til)-3pirrolidinocarboxílico; ácido cis-5-oxo-l-fenil-4-[(2-pirazinilcarbonil)amino]-3-pi-rrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[(2-naftalenilcarbonil)amino]-5-oxo-l-(fenilme-til)-3pirrolidinocarboxílico; ácido cis-4-[ [ (3,4-diclorofenil)carbonil)amino]-5-oxo-l-(fe-nilmetil)-3-pirrolidinocarboxílico; e ácido cis-4-[[[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil]amino]-5- -oxo-1-(metilfenil)-3-pirrolidinocarboxílico. Lisboa, 10 de Dezembro de 1991

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