JPH06503827A - コレシストキニン拮抗薬として有用なｎ−置換ラクタム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレシストキニン拮抗薬として有用なＮ−ｆｌ換ラうクム発明の分野 本発明は、ここに開示する化合物または薬剤として許容できるその塩の、治療上 有効な量を、それを必要とする患者に投与することによって、哺乳動物の胃腸、 中枢神経及び食欲調節系のコレシストキニン（ＣＣＫＩに関係した障害を治療及 び予防するのに有用であることができるＮ−置喚ラクタムに関するものである。

それゆλ、発明の化合物は、過敏性腸症候群、内臓痛、逆向飽満を自も胃腸の自 動運動性障害及び不安の治療に効能がある、また、発明の化合物は、膵臓炎と膵 臓癌の治療に有効である。

及１とｊ−月 コレシストキニン（ＣＣＫ）は、多くの中枢神経系と胃腸疾患状態に影響を与え てきた脳／消化管の神経ペプチドである［　Ｒｅｖｉｅｗｓ　：　Ｊ、＾、　Ｗ ｉｌｌｉａｍｓ、　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｔｅ−ｓｅｃ＋ｒｃｈ　＋１９８ ２１　Ｌ　１０７；　Ｍ、　Ａｌｂｕｓ、　Ｐｒｏ　、　Ｎｅｕｒｏ　ｓ　ｃｈ ｏ−ｈａｒｍａｃｏｌ　ｋ　Ｂｉｏｌ、　Ｐｓ　ｃｈｉａｔ、　ｆ１９８δ１． １２　ｐ　ｓｓ］、胃腸管中のコレシストキニンは、消化管の平滑筋肉組織の萎 縮を引き起こし［１１，Ｓｃｌ＋ｅｕｒｅｒ　ｅＬ　ａｌ、Ａ＋ａ、　Ｊ−ヱ上 ｌ」」」」ユ＋１９８３１．２４４．　ＧＺ６Ｇ　］　、また、１１能的に、胃 の空腹感の遅れ、胆嚢の収縮［Ｅ、　Ｃｏｒａｚｚｉａｒｉ　ｅｔ’ａ１．　ｐ ＆　Ｓａｔ、（＋９９０１．３５．　Ｓｏ　１．胃大腸反射［ｎ、　Ｆ、　１ｌ ａｒｖｅｙａｎｄ　Ａ、　Ｅ、　Ｒｅａｄ、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ　１１９７ ：１１．　Ｓａｔ、　６　Ｊａｎｕａｒｙ。

ｐ、？？９３　］を引き起こす、ＣＣＫは、膵臓の機能と分泌に重要な生理的役 割を演する。ＣＣＫの異常は、膵臓炎の原因として関わってきた［　Ｃ，Ｎ１ｅ ｄｅｒａｕ　ｅｔ　ａｌ、　Ｇａ５−ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ　ｆ１９８ｓ１． ８８．　＋１９２］　、胃腸管におけるＣＣＫＩＩ能の異常は、過敏性腸症候群 を含む多くの胃腸の自動運動障害の原因になるだろう、さらに、ＣＣＫは。

生理的麻酔拮抗薬として作用し、痛覚過敏症になり麻酔薬によって生ずる痛覚消 失を阻害することが報告されてき　た　［Ｐ、　Ｌ、　Ｆａｒｊｓ　ｅｔ　ａｌ 、　５ｃｉｅｎｃｅ　（！９　δ３１．　２１９．　３１０；　Ｎ、　Ｓ、　Ｂ ａｂｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｐａ１ｎ　（１９δ９１．３９．３０７　］　。

中枢神経系におけるＣＣＫの作用は、摂食挙動（飽満発生）のｌｌ！ｌ　［Ｇ、 　Ｐ、　Ｓ＋ｗｉｔｈ　ｉｎ　Ｅａｔｉｎ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄｉｓｏ−出」（ ＾、　Ｊ、　５ｔｕｎｋａｒｄ　＆　Ｅ、　５ｔｅｌｌａｒ、　Ｅｄｓｌ、　１ １９８４１゜ｐｐ、　６７−７５．　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　］、恐怖混乱及 び不安の他の形の症状の発生［Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓ ｃｉ、　＋１９９０１゜１１、２７＋１．及び　ｍａｓｏｌｉｍｂｉｃ　ドーパ ミンの放出の調節［Ｊ、Ｎ、Ｃｒａｗｌｅｙ　ｉｎ　Ｃｈｏｌｅｃ　５ｔｏｋｉ ｎｉｎ　Ａ　ｎｔａ　ｏｎｉｓｔｓ　ｆＲ。

Ｙ、　ｆａｎｇ　Ｒ，５ｃｈｏｅｎｆｅｌｄ、ｅｄｓ、、（１９８８１，ｐｐ、 　２４３−２６２゜Ａｌａｎ　Ｒ，Ｌｉ５ｓ　］の中にＣＣＫとしての役割を表 わした。

最後に、ＣＣＫ及び／またはガストリンは、膵臓と結腸の癌を含む多くの癌に、 腫瘍形成性物質として関わってきた［Ｓ、＾　Ｗａｔｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、二１ ９８９１．３０　１４４７：Ｂ、　Ｒ，Ｄｏｕｇｌａｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ｃａｎ ｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　＋１９８９１．４９゜２４３８］　。

従って、八−レセプター特殊型またはＢ−レセプター特殊型のどちらのＣＣＫに 対する拮抗薬であっても、胃腸の自動運動障害（過敏性腸症候群を含む）、抗飽 満効果が望まれる摂食障害、恐怖状不安、強迫観念にとられれた挙動とその他の 中枢神経系障害に対する治療として有効であろう。

米国特許４，７５７，０６８は、補乳動物の胃腸、中枢神経及び食欲調節系のＣ ＣＫ−関連障害の治療と予防に有効であるラクタムと二環式ラクタムのクラスを 明らかにしている。この開示化合物は、構造的に本発明とは異なっている。

抗菌活性をもつ二環式β−ラクタムペニシリン類似体、この開示化合物は、１ｌ ｉｉも有用性も本発明の化合物とは興なっている。

米国特許３．４７４．０９３は、充血抑制剤、抗ｉｓ剤及び抗不整脈剤として有 効なピロリジノン、インドリノン、シクロへブタピロロン及びＮ−アシロキシ− Ｎ−アシルアミノアセトアニリドのシクロペンタピロロンアダクツを開示してい る。

発明の要約 本発明は１式！ によって示される新規のクラスの化合物とその異性体：または薬剤として許容で きるその酸または塩基の付加塩に関するものである 式中 ＾ｒは、アリール。

ｌから６個の炭素原子のアルキル、アルキレン基から６個の炭素原子であるアル コキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミハアルキルが１から６個の炭素原 子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノによって１回またはそれ以上置換 することができる置換アリール：１個または２個の炭素原子が窒素、酸素または イオウで置き換えられる５または６個の炭素原子をもつヘテロ不飽和環：　１個 または２個の炭素原子が窒素、酸素またはイオウで置き換えられる５または６個 の炭素原子をもち、ｌから６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、またはトリフ ルオロメチルによって１回またはそれ以上置換することができる置換へテロ不飽 和環；　９または１０個の炭素原子をもつ縮合二環式芳香族炭化水素ラジカル： 　９または１０個の炭素原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲ ン、トリフルオロメチル、アミハアルキルがｌから６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミノ、またはアルキルが１から６個の炭素原子である アルコキシによって１回またはそれ以上置換することができる置換縮合二環式芳 香族炭化水素ラジカル：　９または１ｏ個の炭素原子をもち、その中のｌから３ 個の炭素原子を、窒素、１１素またはイオウで置き換えられる縮合ヘテロニ環式 炭化水素ラジカル：ｌから３個の炭素原子を窒素、ａ素またはイオウで置き換え られる９または１０個の炭素原子をもち、ｌかう６個の炭素原子のアルキル、ハ ロゲン、トリフルオロメチル５アミハアルキルが１から６個の炭素原子であるア ルキルまたはジアルキル置換アミハまたはアルキルが１から６個の炭素原子であ るアルコキシによって１回またはそれ以上置換することができる、置換縮合へテ ロニ環式炭化水素ラジカルである。

Ｒは。

炭素原子の１つを酸素によって置き換えることができるｌかも８個の炭素原子を もつアルキル：アリール： ハロゲン、■から６個の炭素原子をもつアルキル、アルキルが１から６個の炭素 原子であるアルコキシ、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオロメチル、またはメチレンジオキシ によって１回またはそれ以上置換することができる置換アリール：　アルキルが １がら８個の炭素原子であるアラルキル：　アルキルが１から８個の炭素原子で あり、また置換基または複数の置換基が、ハロゲン、ｌが６６個の炭素原子をも つアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルコキシ、アミノ５アル キルが１が６６個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ、トリ フルオロメチル、またはメチレンジオキシからなる基がら選ばれる置換アラルキ ルである。

Ｘは、直接結合、または　ＮＨ、酸素またはｌか６３個の炭素原子をもつアルキ レンからなる基から選ばれた置換基である。

ｎは、０から１の整数である。

Ｒ１と　Ｒ′１は、それぞれ独立した水素または１か６４個の炭素原子をもつア ルキルである。

ｍは、０か６３の整数である。

Ｒ８は、　ＯＨ，Ｒｓが１から６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲ，、Ｒ ，とＲ，がそれぞれ独立に、水素またはｌが６６（１］の炭素原子のアルキルで あるＮＲａＲｔ　、またはともに５から７員環を形成するＮＲ，Ｒ，であって、 Ｒ１とＲｏは。

４から６Ｉ［ｉｉの炭素原子をもつアルキレン基を示し、アルキレンの１つは随 意に、酸素、窒素、またはＮＲ，。にょって置き換えられ、ここで、Ｒ１゜は水 素、または、■から６個の炭素原子をもつアルキルまたはアルキルが１から６個 の炭素原子であるアラルキルである。

Ｒ４は、水素またはｌか６４個の炭素原子をもつアルキ発明はさらに１式Ｉの化 合物からなる薬剤組成に関するものである。このような化合物と組成は、胃腸、 中枢神経及び食欲調節系のコレシストキニン（ＣＣＫ）に関係した障害の治療と 予防に有効であることができる。

本発明の好ましい具体的表現は１式ＩＩの化合物とその異性体、または薬剤的に 許容できる、その酸または塩基の付加塩である。

式中 ＾ｒは、アリール。

■から６個の炭素原子のアルキル、アルキルが１がら６個の炭素原子であるアル コキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミハアルキルが１から６個の炭素原 子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノによって１回またはそれ以上置換 することができる置換アリール；１個または２個の炭素原子が窒素、１１！素ま たはイオウで置き換えられる５または６個の炭素原子をもっヘテロ不飽和環；　 １個または２個の炭素原子が窒素、酸素またはイ才つで置き換えられる５または ６１１！ｌの炭素原子をもち、ｌから６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、ま たはトリフルオロメチルによって１回またはそれ以上置換することができる置換 へテロ不飽和環、　９または１０個の炭素原子をもつ縮合二環式芳香族炭化水素 ラジカル：　９または１０個の炭素原子をもち、ｌから６個の炭素原子のアルキ ル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子 であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ、またはアルキルが１から６個の炭 素原子であるアルコキシによって１回またはそれ以上置換することができる置換 縮合二環式芳香族炭化水素ラジカル：　９または１０個の炭素原子をもち、その 中の１から３個の炭素原子を、窒素、酸素またはイオウで置き換えられる縮合へ テロニ環式炭化水素ラジカル：ｌから３個の炭素原子を窟素、酸素またはイオウ で置き換えられる９または１０個の炭素原子をもち、ｌから６個の炭素原子のア ルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミハアルキルが１から６個の炭素原 子であるアルキルまたはジアルキル置換アミハまたはアルキルが１から６１１１ の炭素原子であるアルコキシによって１回またはそれ以上置換することができる 、置換縮合へテロニ環式炭化水素ラジカルである。

Ｒは、 炭素原子の１つを酸素によって置き換えることができるｌから８個の炭素原子を もつアルキル。

アリール： ハロゲン、■から６個の炭素原子をもつアルキル、アルキルが１から６１１の炭 素原子であるアルコキシ、アミハアルキルが１から６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオロメチル、またはメチレンジオキシ によって１回またはそれ以上置換することができる置換アリール；　アルキルが １から８個の炭素原子であるアラルキル：　アルキルが１から８個の炭素原子で あり、また置換基または複数の置換基が、ハロゲン、ｌから６個の炭素原子をも つアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルコキシ、アミノ、アル キルが１から６個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミハ　トリ フルオロメチル、またはメチレンジオキシからなる基から選ばれる置換アラルキ ルである。

Ｘは、直接結合、または　ＮＯ、酸素またはｌか６３個の炭素原子をもつアルキ レンからなる基から選ばれた置換基である。

Ｒ６と　Ｒ’＋は、それぞれ独立した水素または１かも４個の炭素原子をもつア ルキルである。

ｍは、Ｏから３の整数である。

Ｒ，は、　０１１．　Ｒ＠が１から６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲ＠ 　、　ＲｏとＲ７がそれぞれ独立に、水嵩または１から６個の炭素原子のアルキ ルであるＮＲａＲｙ　、またはともに５から７員環を形成するＮＲ＠Ｒｅであっ て、ＲｓとＲｏは、４から６個の炭素原子をもつアルキレン基を示し、アルキレ ンの１つは、随意に、酸素、窒素、またはＮＲ１６によって置き換えられ、ここ で、Ｒ１゜は水素、または、ｌから６個の炭素原子をもつアルキルまたはアルキ ルがｌか５６個の炭素原子であるアラルキルである。

Ｒ４は、水素またはｌかも４個の炭素原子をもつアルキ本発明のさらに好ましい 具体的表現は１式ＩＩの化合物とその異性体：または薬剤的に許容できる、その 酸または塩基の付加塩である。

式中 ＾ｒは、アリール　： ｌか６６個の炭素原子のアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアル コキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、またはアルキルが１から６個 の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノによって１回またはそれ 以上置換することができる置換アリール、　１個または２個の炭素原子が窒素、 酸素またはイオウで置き換えられる５または６個の炭素原子をもつヘテロ不飽和 環；　１個または２個の炭素原子が窒素、酸素またはイオウで置き換えられる５ または６個の炭素ン、またはトリフルオロメチルによって１回またはそれ以上置 換することができる置換へテロ不飽和環である。

Ｒは。

■から８個の炭素原子をもつアルキルである。。

アリル； ハロゲン、ｌから６個の炭素原子をもつアルキル、アミノ、アルキルが１から６ （ｌの炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミハ　トリフルオロメチ ル、またはメチレンジオキシによって１回またはそれ以上置換することができる 置換アリルまたは：　アルキルが１から８個の炭素原子であるアラルキルである 。

Ｒ１と　Ｒ’＋は、それぞれ独立した水素または１から４個の炭素原子をもつア ルキルである。

ｍは、Ｏか６３の整数である。

Ｒｓは、ＯＨ，または　Ｒ＠が１から６個の炭素原子をもつアルキルである。

Ｒ４は水素である。

Ｘは、直接結合、または　ＮＨ、酸素またはｌか５３個の炭素原子をもつアルキ レンからなる基から選ばれた置。

換基である。

Ｙは、Ｃ！０またはＳＯ諺である。

この具体的表現の例示は、次の化合物群である。

シス−４−［［ｆ３．４−ジクロロフェニル）カルポニル］アミノ］−５−オキ ソー１−ペンチル−３−ピロリジンカルボン酸。

トランス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニルＪアミノ］−５−才キソ ー１−ペンチル−３−ピロリジンカルボン酸。

トランス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］− ５−オキソ−１−ペンチル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミノＪカルボニル］アミノ］−５− オキソ−１−ペンチルー３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ１ −５−才キソー１−ペンチルー３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−才キソー１ −フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

トランス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキソ −１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

トランス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニルコアミノ】−５− 才キソー１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

トランス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノＪカルボニル］アミ ノー５−オキソーｌ−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノＪカルボニル１アミノー ５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）スルボニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−５−オキソ−１−フェニル−４−［（２−ピラジニルカルボニル）アミノ コ−３−ピロリジン、カルボン酸シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル） カルボニル］アミノ］−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン カルボン酸。

シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニルＪアミノ］ −５−才キソー１−（メチルフェニル）−３−ピロリジンカルボン酸。

トランス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル］アミノ］− ５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

本発明の他の好ましい具体的表現は１式！■の化合物とその異性体：または薬剤 的に許容できる、その酸または塩基の付加塩である。

式中 ＾ｒは、 ９または１０個の炭素原子をもつ縮合二環式芳香族炭化水素ラジカル、　９また は１０個の炭素原子をもち、ｌかメチル、アミノ、アルキルがｌから６個の炭素 原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ、またはアルキルが１から６個 の炭素原子であるアルコキシによって１回またはそれ以上置換することができる 置換縮合二環式芳香族炭化水素ラジカルである。

Ｒは、 ｌから８個の炭素原子をもつアルキル：アリール： ハロゲン、ｌか５６個の炭素原子をもつアルキル、アルキルが１から６１１ｉの 炭素原子であるアルコキシ、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるア ルキルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオロメチル、またはメチレンジオ キシによって１回またはそれ以上置換することができる置換アリール、　アルキ ルが１から８個の炭素原子であるアラルキル、　アルキルが１から８個の炭素原 子であり、また置換基または複数の置換基が。

ハロゲン、■から６個の炭素原子をもつアルキル、アルキルが１から６個の炭素 原子であるアルコキシ、アミン、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミハ　トリフルオロメチル、またはメチレンジオキシ からなる基から選ばれる置換アラルキルである。

Ｒ３と　Ｒ゛１は、それぞれ独立した水素または１がら４個の炭素原子をもつア ルキルである。

ｍは、０から３の整数である。

Ｒ３は、ＯＨ，Ｒ＠力川用ら６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲ＠　、　 ＲｓとＲ７がそれぞれ独立に、水素またはｌか６６個の炭素原子のアルキルであ るＮＲ＊Ｒ−、またはともに５から７員環を形成するＮＲ１Ｒ＊であって、Ｒ８ とＢ、は、４から６個の炭素原子をもつアルキレン基を示し、アルキレンの１つ は、随意に、酸素、窒素、またはＮＲ＋　ａによって置き換えられ、ここで、Ｒ １゜は水素、または、１から６個の炭素原子をもつアルキルまたはアルキルが１ から６個の炭素原子であるアラルキルである。

Ｒ４は、水素である。

Ｙは、Ｃ・０またはＳＯ３である。

Ｘは、直接結合、または　１ｌｔｌ　、酸素または１か６３個の炭素原子をもつ アルキレンからなる基から選ばれた置換基である。

この具体的表現の例示は次の化合物群である。

トランス−４−（（２−ナフタレニルカルボニル）アミノコ−５−オキソ−１− ベンチルー３−ピロリジンカルボン酸。

シス−１−［＋２−フルオロフェニル）−４−［（２−ナフタレニルカルボニル ）アミノ】−５−才キソー３−ピロリジンカルボンａ！。

シス−４−［［（２−ナフタレニルアミノ）カルボニル］アミノ〕−５−オキソ −１−ベンチルー３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ】−５−才キソー１−フェ ニル−３−ピロリジンカルボン酸。

トランス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノコ−５−オキソ−１− フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−１−［［３−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−オキソー １−フェニル−４−ピロリジニル］カルボニル】ピロリジン。

トランス−１−［［３−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−オキ ソー１−フェニル−４−ピロリジニル１カルボニル］ピロリジン。

トランス−４−［［（２−ナフタレニルアミノ）カルボ１．１−ジメチルエナル 　シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノコ−５−オキソ−１−フ ェニル−３−ピロリジンカルボキシレート。

シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ】−５−才キソー１−（フ ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノコ−５−オキソ−１−フェ ニル−３−ピロリジンカルボン酸。

本発明の他のさらに好ましい具体的表現は式Ｉｔの化合物とその異性体：または 薬剤的に許容できるその酸または塩基の付加塩である。

式中 ＾ｒは、 ９または１０個の炭素原子をもち、その中の１から３個の炭素原子を、窒素、酸 素またはイオウで置き換えられる縮合へテロニ環式炭化水素ラジカル：　ｌから ３個の炭素原子を窒素、酸素またはイ才つで置き換えられる９または１ｏｌｉｌ の炭素原子をもち、■から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、トリフルオロ メチル、アミノ、アルキルが１から６１１１の炭素原子であるアルキルまたはジ アルキル置換アミハまたはアルキルが１から６（ｌの炭素原子であるアルコキシ によって１回またはそれ以上置換することができる。置換縮合ヘテロニ環式炭化 水素ラジカルである。

Ｒは、 １から８個の炭素原子をもつアルキル：アリール： ハロゲン、ｌから６個の炭素原子をもつアルキル、アルキルが１から６Ｉｉｌの 炭素原子であるアルコキシ、アミノ、アルキルがｌから６個の炭素原子であるア ルキルまたはジアルキル置換アミハ　トリフルオロメチル、またはメチレンジオ キシによって１回またはそれ以上置換することができる置換アリール：　アルキ ルが１から８個の炭素原子であるアラルキル；　アルキルが１から８１１の炭素 原子であり、また置換基または複数の置換基が、ハロゲン、ｌか６６個の炭素原 子をもつアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルコキシ、アミノ 、アルキレン基から６個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミハ 　トリフルオロメチル、またはメチレンジオキシからなる基から選ばれる置換ア ラルキルである。

Ｒ，と　Ｒｏｌは、それぞれ独立した水素またはｌか６４個の炭素原子をもつア ルキルである。

ｍは、０か６３の整数である。

Ｒ８は、　ＯＨ，Ｒ％が１から６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲｓ　、 　Ｒ＊とＲ７がそれぞれ独立に、水素または１か６６個の炭素原子のアルキルで あるＮＲ・Ｒ１，またはともに５から７員環を形成するＮＲ，Ｒ，であって、Ｒ １とＲ１は。

４から６個の炭素原子をもつアルキレン基を示し、アルキレンの１つは、随意に 、酸素、窒素、またはＮＲ１，によって置き換えられ、ここで、Ｒ１゜は水素、 または、ｌから６個の炭素原子をもつアルキルまたはアルキルが１から６個の炭 素原子であるアラルキルである。

Ｒ４は、水素である。

Ｙは、Ｃｌｌ０である。

Ｘは、直接結合、または　ＮＨ、酸素またはｌか６３個の炭素原子をもつアルキ レンからなる基から選ばれた置換基である。

この具体的表現の例示は、次の化合物群である。

トランス−Ｎ−［２−オキソ−１−フェニル−４−（ｌ−ピロリジニルカルボニ ル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。

シス−４−［ｆｌＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミパー５−オキソ− １−フェニルメチル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［（ＩＨ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ１−５−オキ ソ−ｌ−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−４−［［１）１−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−１−（２−フルオロフェニル）−５−才キソー４−［（３−キノリニルカ ルボニル）アミノコ−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸。

トランス−４−［白−Ｈ−インドール−３−アセチル）アミ月−５−オキソーｌ −フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

シス−５−オキソ−１−ペンチルー４−［（３−キノリニルカルボニル）アミパ ー３−ピロリジンカルボン酸、モノ塩酸。

トランス−４−［（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミパー５−オキ ソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸。

ここで用いている用語“ｌから８個の炭素原子のアルキル−は、ｌか６８個の炭 素原子をもつ直鎖または枝分れ鎖の炭化水素基に関するものである。このような アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及びオクチルである。

ここで用いている用語″アルキルが１から６個の炭素原子であるアルコキシ−は 、旧または枝分れ鎖のエーテルに関するものである。このような基の例は、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びインプロポキシである。

ここで用いている用語−アミノ”は、ＮＨ３に関連している。−アルキルが１か ら６個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ−は、アルキル基 による炭化水素の置換に関するものである。

ここで用いている用語″１か６３個の炭素原子をもつアルキレン゛は、■から３ 個の炭素原子をもつ直鎖または枝分れ鎖の飽和炭化水素基に関するものである。

のような基の例は、メチレン、エチレン、トリメチレン、及びメチルエチレンで ある。

用語“アリール−は、フェニルまたはビフェニルを表わす。

ここで用いている用語−ハロゲン−は、フルオロ、クロロ及びブロモを含んでい る。

ここで用いている用語“ともに５から７員環を形成するＮＲ＃Ｒ，であって、Ｒ １とＲ１は、４から６個の炭素原子をもつアルキレン基を示し、アルキレンの１ つは、随意に、酸素、窒素、またはＮＲ，。によって置き換えられ、ここで、Ｒ ３゜は水素、または、１から６個の炭素原子をもつアルキルまたはアルキルが１ から６個の炭素原子であるアラルキルであるーは、窒素原子が１個と残りの原子 がアルキレンであり、アルキレンの１個が随意に酸素、窒素または　Ｒ１゜を上 のように定義している　ＮＲ，。によって置き換えられる。５か６７個の原子を もつヘテロ飽和環のラジカルに関するものである。このようなラジカルの例は、 モルホリニル、ピラゾリニル、ピペラジニル及び４−メチルピペリジン−エル− イルである。

ここで用いている用語−炭素原子の１または２個が窒素、イオウまたは酸素によ って置き換えられる５または６個の炭素原子をもつヘテロ不飽和環−は、炭素原 子の１または２個が窒素、イオウまたは酸素によって置き換えられる５または６ 個の炭素原子をもつヘテロ不飽和環のラジカルに関するものである。このような ラジカルの例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニ ル、ピリミジニル、ピラニル、フラニル、チオフェニル、インチアゾリル、イン クサゾリル、ピラゾリニル、及びイミダゾリニル、オキサシリル、及びチアゾリ ルである。

ここで用いている用語”９または１０個の炭素原子をもつ縮合二環式芳香族炭化 水素ラジカル′は、最大１０個の炭素をもつ２個の縮合環からなる芳香族炭化水 素に関するものである。このようなラジカルの例は、ナフタレニルとインデニル である。

ここで用いている用語″１から３個の炭素原子が窒素、酸素またはイオウによっ て置き換えられる９または１０個の炭素原子をもつ縮合ヘテロニ環式炭化水素ラ ジカル−は、ｌか６３個の炭素原子が窒素、酸素またはイオウによって置き換え られる最大１０個の炭素をもつ２個の縮合環からなる炭化水素に関するものであ る。このようなラジカルの例は、イントリジニル、イソインドリル、インドリル 、インダゾリル、ベンゾフラニル、インベンゾフラニル、クロメニル、ベンゾチ オフェニル、キノリジニル、インキノリニル、キノリニル、イミダゾピリジニル 、ピリジノピリジニル、フタラジニル、ナフタレニル、インドリニル、及びクロ マニルである。

本発明の具体例に含まれるものは、記述した化合物の互変体の形、幾何学的異性 体、鏡像体及び偏左右異性体を含む異性体の形、そして薬剤学的に許容できるそ の塩である。

用語“薬剤学的に許容できる塩゛は、アルカリ金属塩および遊離の酸または塩基 の付加塩を形成するのに通常用いられる塩を含む０式１．１１．及びＩＩＩの化 合物は、塩基性窒素原子を含むので、このような塩は、一般的には、酸性付加塩 または第四級塩である。塩の性質は、もしもそれが薬剤学的に許容でき、このよ うな塩の形成に用いられる酸がこの分野の専門家にもちろんよく知られているの であれば、重要な問題にはならない、薬剤学的に許容できる酸付加塩を作るのに 用いられる酸の例は。

塩酸、硫酸とリン酸のような無機酸と、マレイン酸、コへり酸及びクエン酸のよ うな有機酸を含む、他の薬剤学的に許容できる塩として、ナトリウム、カリウム 、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属による 塩またはジシクロヘキシルアミンのような有機塩基による塩を含む、これらの塩 のすべては。

例えば、適当な酸または塩基を、相当する式１．ＩＩ及びＩＩＩと反応させるこ とによって通常の方法で作成することができるだろう。

式１において、ｎが１に等しく　、　Ｒ，Ｒ＋、　Ｒ’＋、＾ｒ９ｍ、Ｙ及びＸ は先に指定したとおりであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ８は　ＯＨまたは　ＯＲＢ で、Ｒｓは１から６個の炭素原子のアルキルである化合物の合成と（構成国１） は、中間Ｓ（Ｈε１１１’ＥＩ　ビリノア：、＋ＣＣＫｒＡ抗薬の合成体２の製 造に、　Ｓｏｕｔｈｗｉｃｋらによる製造方法［Ｊ、　Ｏｒｔ。

Ｃｈｅｗ、２１．　１０８７　ｆ１９ｓ６１　＄　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ 、７５．　３４１３［＋９５３１１の使用を含んでいる。そこで、ベーターの位 置に、随意に、モノ−またはジー置換された適当なアクリレートエステルｌを希 望する脂肪族または芳香族アミン（ＲＮＨ，ｌ　と反応させる。脂肪族アミンの 場合は、エタノール中で行うのに対し、芳香族アミンの場合は、四塩化錫のよう な酸性触媒とともにベンゼン中で反応を行わせる。中間体ベーターアミノエステ ルの、適当なシュウ酸ジエステル及び相当するアルコキシドとの反応後、酸、望 ましくは塩１こよるクエンチングでピロリジノン２が生ずる。オキシム２°は、 ２とヒドロキシラミンのピリジン中の反応によって生成する。生じたオキシムの パラジウム炭による水素添加で立体特異的にシスー置換アミノピロリジノン３が 生成する。い（つかの通常の酸活性化試薬　［ＣＤ１．ＤＣＣ，５ＯＣ１，］の １つの使用により、３の（ヘテロ）アリル酸によるＮ−アシル化反応で、アミド ４［Ｘは直接結合または　ＣＨＩであるＪが生ずる。一方、トリエチルアミンの ような塩基の存在下で、適当なインシアネートまたはハロホルメートで３を処理 することにより、それぞれ、ピロリジノン尿素［Ｘ−ＭＨＩ　またはウレタン［ Ｘ・０１４が得られる。４（Ｒ１・　メチル、エチルの場合）のエステル部分の けん化により、トランス−置換ピロリジノンカルボン酸５が得られる。一方−４ （Ｒｓ−ｔｅｒｔブチルの場合）の開裂が　ａｔ、好ましくはトリフルオロ酢酸 によって達成され、シスー置換ピロリジノンカルボン＃５を与える。

アミドトランス−６とシス−６は、それぞれ、トランス−５またはシス−５を、 カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩＩのような酸−活性剤を利用しながら、適当 なアミンと結合させることによって製造される。

Ｒ４が水素またはアルキル（模式図　Ｉｌｌである式Ｉの認定されたピロリジノ ン（ｍ−１から３）の合成も、また、中間体９の製造について、　５ｏｕｔｈｖ ｉｃｋ（上記参照のこと）によって報告された方法に従う、酸性または塩基性の 条件下で、ピロリジノンエステル２の加水分解と脱炭酸によりケトピロリジノン ９を生ずる。ケトン９は、　ＬＤＡのような塩基による処理とヨウ化メチルのよ うなアルキル化剤　Ｒ−Ｑ　によるクエンチングによって、随意に４の位置（Ｒ ４）　にアルキル化されるだろう、続いて、塩基の条件下でエチルブロモアセテ ートのようなアルキル化剤゛との反応で、アルキル化ケトピロリジノン１０を生 ずる。

ピリジン中ヒドロキシラミン塩酸塩によるケトン１０のオキシムの生成後、パラ ジウム炭による水素添加によって７ミノビロリジノン１１が生成される。上述の 酸−活性化試薬を用いた（ヘテロ）アリール酸による１１の　Ｎ−アシル化後、 エステル加水分解によって、ピロリジノンアミド１２　［Ｘは直接結合または　 Ｃ１１，ｌが得られる。一方、トＳｏ（ＥＭＥ　［１：　′Ｅａめられたピロリ ジノンの合成アネートまたは適当なへロホルメートによる１１の処理後。エステ ルの加水分解によって、それぞれ、尿素１２［Ｘ−ＮＨ］　またはウレタン１２ 　［Ｘ・０１が生成される。アミド１３は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ Ｉのような酸−活性剤を利用して１２と適当なアミンを結合することによって製 造される。

式Ｉ（模式図ｌｌ１１の非ラセミ化ピロリジノンの合成は、非ラセミ化中間体１ １’　と１１°“を形成するため、　Ｄｉｅ−ｔｅｒ　Ｅｎｄｅｒｓ　ｅｔ　ａ ｌ、［Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　６５．　ｌδ３　（１９８月ｊにより述べられた方 法を利用する。先ず、ケトピロリジノン９は、市販のヒドラジン（Ｓ＋−または （Ｒ１−１−アミノ−２−メトキシメチルピリミジン（それぞれ、ＳＡＭＰまた はＲ＾閾Ｐ）と、ベンゼン中で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋな条件下で反応して相当 するヒドラゾン１４′″または１４＋０を生成する。塩基の条件の下に、各ヒド ラゾン個々の、エチルブロモアセテートのような電子試薬との反応で、高いジア ステレオマー過剰のアルキル化ヒドラゾン１５９　と１５−を生ずる。

水素化分解の条件下でヒドラゾンを除くと、用いた特別なキラルヒドラジンに依 存して、シスー置換アミノピロリジノン１１’　または１１傘傘を生ずる。アミ ン１ピと１１”の結合後、エステルけん化によって、模式図ＩＩのように進み、 模式図１１の上部に記載のように、非うセミ化シスー置換ピロリジノン１２°及 び１２−のアミド［Ｘは直接結合ＳＣ）ＬＥＭＥＩＩ＋　ピロリジノンのキラル 合成本と零本は個々のアイソマーを示す。

ＩＪ”ａｒ１ｄ１４・・ １５拳ｆｒｏｍ１４”１５・・ｆｒｏｍ１４・−！２８　１２− Ｘ・Ｏｌを生ずる。

ＳＣＫＥＭＥＩＶ：　Ｂ　５　ｔ　９　Ａ　ＣＣＫ　１＆抗１１ｃｏ合成素２２ ｂ　ｔ　タｉｆ　２３ｂ　［ｘ＝　Ｎｌ＋　１ヲ与エル、マタ一方、適当を予防 または阻止するために必要な本発明化合物の治療てもよい、１日当たりの適当な 注射薬量は、治療される病気に依存するが、約　０．１から１００＋ｇ／ｋｇ体 重である。好ましい１日当たりの薬量は、約　１から３０−ｇ／ｋｇ体重であろ う。

本発明の化合物及び／または組成による感染症状の治療のための処方計画は、患 者の型１年令１体重、性及び医療状Ｂ：感染の程度、投与経路：また用いられる 特別な化合物を含む各種の要因に従って選ばれ、これらは広く変化するだろう。

治療目的のため１本発明の化合物は、通常、投与の指示経路にふされしい１つま たはそれ以上の賦形剤と組み合わせる。もし経口ならば、化合物は、ラクトース 、スクロース、デンプン粉、アルカノイック酸のセルロースエステル、セルロー スアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、マグ ネシウムオキシド、リン酸と硫酸のナトリウムとカルシウム“塩、ゲラチン、ア カシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、及び／またはポリビ ニールアルコールと混ぜて、投与に便利なように錠剤化またはカプセル化すれば よい、別に、化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 エタノール、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩 化ナトリウム、及び／または各種の緩衝剤に溶解してもよい、その他の賦形剤や 投与の方法は、製薬技術分野ではよ（また広く知られている。どんな例であって も、適当な薬量は、もちろん、治療の状態の性質と深刻度、投与の経路、また大 きさや個々の特異体質を含めて哺乳動物の種類に依存する０代表的な担体、希釈 剤と賦形剤は。

例えば、水、ラクトース、ゲラチン、デンプン、マグネシウム、ステアリン酸塩 、タルク、野菜油、ガム、ポリアルキレングリコール、石油ゼリーなどを含む、 薬剤組成は、錠剤、粉剤または生薬のような固形にも、あるいは溶液、懸濁液ま たは乳剤のような液体形にもつくられる。薬剤組成は、滅菌のような通常の薬剤 操作ができ、また／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などのよう な通常の薬剤用賦形剤を含められる。

約　０．０１１ｇから約　１０ｍｇ　／　ｋｇ体体重日日範囲の薬量レベルが、 上記の条件の治療（約　ｉｏ−ｇから約　１０００ｍｇ　／患者／日）に有効で ある。

単一薬量の製剤を作るため、担体と組み合わせる活性成分の量は、治療する宿主 と投与の特別な方法によって変わるだろう０例えば、患者の経口投与用の製剤は 、５Ｉ１ｇから１．Ｏｇの活性化合物と、全体の組成の約５から９５％の範囲で 変わる担体物質の適当で便利な量を含むだろう、単位薬量製剤は、一般に、約　 ２５−ｇから約　５００ｍｇの間の活性成分を含んでいる。

しかしながら、特別な患者のための特別な薬量レベルは、使用する特別な化合物 の活性度１年令、体重、一般健康状態、性１食事、投与時間、投与経路、排泄率 、薬剤組み合わせ、また治療中の特殊な病気の重さの程度に依存することは理解 されるだろう。

次の例は、本発明をさらに説明する目的のためであるが１発明の思想または範囲 は、それに限定されるものではない、実施例において、すべての部分は、別に記 載のない限り、重量表示による部分である。

出発物質の製造 例　Ａ エチル３−（フェニルアミノ）プロパノエートの製造Ｐ、Ｌ、Ｓｏｕｔｈｗｉｋ 、Ｊ、＾ｗｒ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、７５　３４１３　（１９５３１、の方法によ り、　２００　ｍｌの乾燥ベンゼン（ＣａＨ＊から新たに蒸留した）中のアニリ ン（３１，８６ｇ、　０．３５ｍａｌｌとアクリル酸エチル（３Ｓ、Ｏｇ、０． ３５閤ｏ１１　（１）溶液ニ、　Ｏ，Ｓ＋ｍｌ　（ｆ）四塩化錫を添加し、その 溶液を２４時間加熱還流した。室温に冷却後、懸濁液を濾過して無機固体を除去 し、真空中で濃縮して暗緑色の油を得、シリカゲルのクロマトグラフにかけて、 酢酸エチル／トルエン（３０７７０１で溶出して、明るい黄色の油として表示の 化合物を得た（　４０．７ｇ、　６０％）　、Ｏ，１ｍｓ　ＨｇでＢ、Ｐ、９５ −９δ℃。

例　日 １．１−ジメチルエチル３−（フェニルアミノ）プロパノエートの製造 乾燥ベンゼン（５００＋＋１１中のアニリン（２７，９ｇ、　ｆｌ、３０＋＋ｏ ｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３８，４ｇ、　０．３０ｍａｌｌ　の溶 液に、四塩化錫（２＋ｍｌｌ　を添加し、その溶液を１８時間加熱還流した。生 じた懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して残渣をシリカゲルのクロマトグラフにか け、２５／７５の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して油状の表示の化合物を得た４ 　２２．５３ｇ、３４％）　、　’ＨＮＭＲｆ３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，ｌδ ７．１２＋２８．　ｔｌ、　６．７１　ｔｌ）１．■１．６．６２　＋２８．　 ｄ＋、　３．４０　＋２Ｌ　ｔｌ。

１．４４ｆ９Ｈ，ｓｌ　。

例　Ｃ １，１−ジメチルエチル３−［（２−フルオロフェニル）アミ川プロパノエート の製造 乾燥ベンゼン（ＺＳＯｓｌｌ中の２−フルオロアニリン（２２，０６ｇ、　０． １９８ｓａｌｌ　と新たに蒸留したｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（２Ｓ、４５ ｇ、　０．１９８ｓａｌｌ　の溶液に、四塩化錫（ｌｌＩｌｌを添加し、混合液 を６０時間還流した。生じた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発して得た半固体をシリ カゲルのクロマトグラフにかけ、　２５／７５の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し て表示の化合物（５，４ｇ、　１１％）を得た−　Ｃ＋ｓＨ＋、Ｎ０ｔＦの計算 分析値：　Ｃ，６５，２５；　ｏ、　７．５δ、　Ｎ、　５．８５．実測値：Ｃ ９算値　Ｚ４０．実測値　２４０゜ 例　Ｄ エチル２．５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−オキソ−１−ペンチル−ＩＨ− ビロール−３−カルボキシレートの製造 表示の化合物は、５ｏｕｔｈｖｉｃｋ　［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　２１． １０８７　（１９５６＋１の一般方法によって作られた。５ｏ■ｌの乾燥エタノ ール中のｎ−ペンチルアミン（８，０４ｇ、　９２．３■謬ｏｉｌの溶液に、ア クリル酸エチル（９，２４ｇ、　９２．３１−◎ｌ）を室温で窒素ガス中で撹拌 しながら添加した。室温に１８時間放置後、シュウ酸ジエチル（１３，ｓｇ、　 ９２．３■−０１１，続いてエタノール中のナトリウムエトキシド［乾燥エタノ ール５Ｏｓｌ中ナトリウム（２，１２ｇ、　９２．３−一◎ｌ）から作成］の溶 液を添加した８反応混合液を１時間還流しながら加熱した。生じた懸濁液に１５ ０■ｌの水を加え１反応混液を窒素気流中で濃縮してエタノールを除去した０次 に白色固体を２００■１の水に溶かし、溶液を濃厚塩酸水溶液（Ｉｏ、４Ｎ　溶 液の８．９ａｌｌで酸性にした。生じた結晶を瀘通し、水洗し、乾燥して無色板 状の表示の化合物を得た（　１５．９ｇ、　７１．４％１：　ｍｐ　１２２−１ ２３　℃、Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ４１７）計算値：　Ｃ，５９，７４，Ｈ。

７．９４；　Ｎ、　５．８０　、実測値：　Ｃ，５９，４６：　）！、　７．８ ７：　Ｎ。

５、δ３゜ 例　Ｅ エチル２．５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−オキソ−１−フェニル−ＩＨ− ビロール−３−カルボキシレートの製造 表示の化合物は、Ｊ、＾−，Ｃｈｅ＋＋、　Ｓａｃ、　７５３４１３　（１９５ ３１に記載されたＳｏｕｔｈｗｉｃｋの方法で製造した。エタノール（ナトリウ ムから新たに蒸留した２５０ｍ１　）中に一３℃に冷却したエチル２−フェニル アミノプロピオネート（４０，７ｇ、　０．２１１ｓａｌｌと、ジエチルオキシ レート（３０，δｇｔ　ｏ、ｚｔｔ−ａｌｌの溶液に、２８０曽ｌのエタノール とナトリウム（４，８５ｇ、０．２１１ｓａｌｌから新たに作ったナトリウムエ トキシドのエタノール溶液をカニユーレを通して添加した。添加中は、温度を５ ℃以下に維持した。添加終了後、溶液を室温に温め、−晩撹拌し続けた。生じた スラリーを１５％の塩酸で　ｐＨ・２の酸性にし、生じた沈殿を濾過して無色の 粉末の表示化合物＋　２９．３ｇ、５ａｌｌ　を得た。ｃ、Ｈ４Ｎｏ４の計算値 ：　Ｃ，６３，１５，Ｈ，５，３０；　Ｎ、　５．６Ｇ、実測値：Ｃ１６２，ｆ ｌ、　Ｉ！、　Ｓ、３１．Ｎ、　５．５５．１３Ｇ、５　Ｊ／ｇにおけるＤＳＣ −１５５，９８−１５８，３３℃。

例　Ｆ ！、１−ジメチルエチル２．５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−オキソ−１− ペンチル−ＩＨ−ビロール−３−カルボキシレートの製造 エタノール（ナトリウムから新たに蒸留した）　１１０■ｌ中のｎ−ペンチルア ミンの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３６，６２園１．０．２６１ａ ｌｌ　をシリンジを通して添加した液を室温で＋２時間、アルゴン雰囲気中で攪 拌した。次に、溶液にシコウ酸ジエチル（３６，５４ｇ、　０．２５−ａｌｌを 加えた１次に溶液を０℃に冷やし、新たに作ったナトリウムエトキシド（ナトリ ウムのＳ、７５ｇ　＋０．２５１ａｌｌ　とエタノール７５■１から）を、温度 を０℃から５℃の間に保ちながら、カニユーレを通して添加した。添加終了後、 溶液を室温に温め、−晩攪拌した。生じたスラリーに、４００ｍ１の水を加え、 ３０％の塩酸水溶液をゆっくり添加してｐＨ・４の酸性にした。懸濁液を　ＣＨ ＊Ｃ１ｍで抽出した。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して 白色の固体を得た。酢酸エチルから再結晶し、無色の粉末の表示化合物を（３１ ，５７ｇ、　４７％）を得た。　Ｃ，、ＨオーＮｏ−１／４Ｈ８０の計算値　Ｃ ，６１，４０：　Ｈ，８，６５，Ｎ、　５．１１　、実測ａ：Ｃ。

６１．３δ；Ｈ９δ、５４：　Ｎ、　５．２２．　Ｃｌ４Ｈ＊５ＮＯ−のＭＳ　 Ｍａｌの計１Ｅｆｉ２７ｏ、実測値　２７０．　１０１．７　Ｊ／Ｇ　１．ｍ　 右ｉｔ　６　ＤＳＣ＝１＋１２．３−１０６．４℃。

母液をシリカゲルのクロマトグラフにかけＥｔＯＨ／ＣＨ＊Ｃ１ｍ／ＨＯＡｃ　 ｉ２／９８／１．１　で溶出して、さらに表示化合物　ＩＬｓｇ　（２６％）を 得た。

例　Ｇ １．１−ジメチルエチル２．５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−才キソー１− フェニル−ＩＨ−ビロール−３−カルボキシレートの製造 乾燥　ＴＨＦｆ　３５０ｗ１ｌ中の例Ｂｆ７）表示化合物（２９，３７ｇ、　０ ゜１３３ｓａｌｌ　とジーＬｅｒｔ−プチルオギザレート（２６，９０ｇ、　０ ゜１３３ｓａｌｌ　の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９８４ｇ。

０．２６６園ａｌｌ　を添加し、その溶液を２４時間還流加熱した。

次に、混合液を冷却し、真空中で溶媒を除去した。生じた固体を　ＣｌヨＣ１ｔ に懸濁し、ＩＮの塩酸水溶液を添加した、生じた懸濁液を濾過し、有機層をＭｇ ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけ 、１／１／９８　ＨＯＡｃ／ＥｔＯ［ｌ／ＣＣ１１ｔＣ１で溶出して、固体の表 示化合物（１９，０６ｇ、５２％）を得た。　Ｃ＋ｓＨ＋ｙＮＯ４１７）計算値 ：　Ｃ，６５，４４，Ｉｔ、ａ、ｚｚ；　Ｎ、　５．０９　、実測値：　Ｃ，６ ５，０５、Ｈ，６，３３，Ｎ、　４．１ｌＩｉ。　ｌ：＋ｓＨ＋−ＮＯ４の　Ｍ Ｓ　Ｎ＋１の計算値２７６、実測値　２７６゜ 例　Ｈ １，１−ジメチルエチル１−（２−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−４ −ヒドロキシ−５−オキソ−１Ｈ−ビロール−３−カルボキシレートの製造乾燥 　ＴＨＦｆ　１００■ｌ）中の例Ｃの表示化合物（５，４１ｇ、　２２゜１ｉｍ ｍａｌｌに、ジーｔｅｒｔ−プチルオギザレート（４，５７ｇ、２２゜６−−ａ ｌｌを添加し、次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５，０７ｇ、４５．２■ｗ ａｌｌを加え、生じた暗黄色の溶液を、室温で８４時間撹拌した０反応混合液を 次に、ＩＮの塩酸水溶液でｐＨ・３の酸性にし、水（３５■ｌ）を加え、ａ合液 を　ＣＨ＊Ｃ１ｍで抽出した。有機層を一緒にしてＭｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し 、乾燥して得た固体をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、　ｌ／ｌ／９δＨＯ ＾ｃ／ＥｔＯＨ／Ｃ）ｌｔｃｌｍで溶出して１表示化合物（３，１６５ｇ、　４ ８％）を得た−　Ｃｌ、Ｈ＋５ＮＯａＦの計算値・　Ｃ，６１，４３，Ｈ，ｓ、 ｓｏ；　Ｎ、　４．７８　、実測値：　Ｃ，ｓｔ、ｔｓ；　ｏ、ｓ、ｓｏ；Ｎ、 　４．７７゜ 例　１ １．１−ジメチルエチル２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−才キソー１− （フェニルメチル）−ＬＨ−ピロール−３−カルボキシレートの製造 乾燥エタノール（新たにナトリウムから蒸留した）中のベンジルアミン（７，： ｌ＋１．０．０６７＋１ｏｌｌの溶液に、　ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（６ ，８■ｌ、　０．０４６ｓａｌｌをシリンジを通して添加し、得られた溶液をア ルゴンの雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。溶液にジエチルオギザレート（９ ，９０ｇ、　Ｑ、Ｑ６８ｓａｌｌを添加した１次に、溶液な０℃に冷やし。

新たに作ったナトリウムエトキシド［ナトリウム（１，７ｇ、　０．０７４■ａ ｌｌ　とエタノール７５−１から新しく作った］の溶液を、室温を０℃と５℃の 間に保ちながらカニエーレで添加した。添加終了後、溶液を室温に温め、−晩攪 拌した。生じたスラリーに１００ｍ１の水を加えた後、３０％の塩酸水溶液をゆ っくり添加して、　ｐＨ・１の酸性にした０次に、懸濁液を　ＣＨｍＣｌヨで抽 出した。有機層を１１１ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、明るいピ ンクの粉末“クロマトグラフで分析試料を精製し、５／９４．５１０．５　Ｍｅ ａｌ（／ＣＨ＊Ｃ１ｔ／ＨＯＡｃで溶出して、表示化合物　８．６７ｇ　（６５ ％）を粉末としでて得た。　Ｃｌ４Ｈ目ＮＯ４の計算値：　Ｃ，６６，４３゜１ ’！、　６．５２；　Ｎ、　４．δ４．　実測値：　Ｃ９６６，３８；　Ｈ，５ ｙｙｏ；　Ｎ。

５．１０．　１９０．９　Ｊ／Ｇにおける　ＤＳＣ−１７２，２−１７６，２℃ 。

例　Ｊ エチル２．５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１−ベン チルーＩＨ−ビロールー３−カルボキシレートの製造方法 絶対エタノール（１１Ｏ曽ｌ）中のｎ−ペンチルアミン（２８，９８ｍ１．０． ２５−０１）の溶液にクロトン酸エチル（３１，１■ｌ。

０．２５■ｏｉｌを添加し、室温で１６時間撹拌した。透明な溶液にシェラ酸ジ エチル（３３，９５■１．０．２５會０１）を加え、続いてナトリウムエトキシ ド［ナトリウム（５，７５ｇ、　０．２５ｍｏｌ）と絶対エタノール７５■ｌか ら新しく作った）を添加した、室温で１６時間撹拌後、溶媒を真空中で除去し、 オレンジ色の油を得た。水を加え２次にＩＮの塩酸でｐＨ−３の酸性にし、ＣＩ Ｉ言Ｃｔ諺（３Ｘ　５ＧＯａｌｌで抽出した。有機層を合わせ、水と塩水で洗い 、真空中で濃縮して得た油をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、１０／δ９／ ｌ　ＥｔＯＨ／ＣＨ＊Ｃ１ｔ／ＨＯ＾Ｃで溶出して、表示化合物（２１，１１８ ｇ、３４％）をピンクの固体で得た。　６３．９　Ｊ／Ｇにおける　ＤＳＣ−３ ７，８−４４，３℃。

例　Ｋ エチル４−（ヒドロキシイミノ）−５−オキソ−１−ペンチル−３−ピロリジン −カルボキシレートの製造ピリジン５０−■中の例りの表示化合物（Ｓ、Ｏｇ、 ２０．２ｍ５ｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１，５８ｇ、　２４． ２＋ｍ曽Ｏ１）を加え、室温で１６時間撹拌した。真空中で濃縮して得た油をシ リカゲルのクロマトグラフにかけ、ＥｔＯＨ／Ｃ１１，Ｃ１゜（１０／９０１で 溶出して無色の固体として表示化合物（５，１８ｇ、９８％）を得た。Ｃｌ−Ｈ ヨ。Ｎ１０４の　ＩＩＳ計算値　２５６、　実測＠　２５６゜ 例　Ｌ エチル４−（ヒドロキシイミノ）−５−才キソー１−フェニル−３−ピロリジン −カルボキシレートの製造ピリ９２４５０ｍｌ中に櫟械的に撹拌した例Ｅの表示 化合物（２１ｇ、　０．０δＳｓ＋ａｌｌの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（ ８，１１３ｇ、　０．１２７■０１）を添加した。室温で４日間溶液を撹拌後、 真空中で濃縮して、得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、３％の 　Ｅｔ０８／ＣＨ＊Ｃ１ｍで溶出して、無色の粉末として表示化合物（１３，７ １ｇ、６１％１を得た。

Ｃ＋ｓＨ＋ａＮ＊０４の計算値：　Ｃ，５９，５３，Ｈ，５，４０；　Ｎ、　＋ ０．６８、　実測値：　Ｃ，５９，４８；　Ｈ，５，４７；　Ｎ、　１０．６４ 　、Ｃ，、Ｈ１４Ｎ、０４の　績Ｓの計算値　２６２．実測［２６２，９１，Ｉ Ｊ／ｇ　Ｉこおし）て　ＤＳＣ＝　１５３．２　−　１５５．４℃　。

＠　Ｍ １．１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシイミノ）−５−オキソ−１−ペンチル ー３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ピリジン６０ｓｌ中に撮械的に撹拌した例Ｆの表示化合物（１７，ｓｇ、　０． ０６５箇ａｌｌの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５，４１ｇ、　０．０７８ ｓａｌｌを添加し、生じた溶液を３６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、得られた明 るい黄色の油をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、３％の　ＥｔＯ［Ｉ／ＣＨ ｆｉＣ１ｍで溶出して、白色固体の表示化合物（１６，４δｇ、８９％）を得た 。

Ｃ＋４Ｈｔ４Ｎ＊０４の計算値：　Ｃ，５９，１４：　Ｈ２Ｓ、５１．　Ｎ、９ ．δ５、　実測値：　Ｃ，５８，９１，Ｈ２Ｓ、４δ；　Ｎ、　９．７１−　Ｃ １４Ｈ＊ｎＮ＊０４の　ＭＳの計算値　２δ４．実測０［２δ４．９３．ｌＪ／ ｇにおいてＤＳＣ−１３１，０−１３４，７℃。

例　Ｎ １．１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシイミノ）−５−オキソ−１−フェニル −３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ピリジン（１００■１）中の例Ｇの表示化合物（９，２ｇ、　０．０３３諺ａｌ ｌの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１１，６２ｇ、　０゜１６７ｓａｌｌ　 を添加した溶液を室温で４日間撹拌した。真空中で濃縮して、得られた固体をＷ ａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｒ　ＳｏＯ＾で精製し、　５／９５の　ＥｔＯＨ／Ｃ１，Ｃ １，ｆｆｉで溶出して、固体として表示化合物（３，０８ｇ、　３２％）を得た 。　３７Ｌ　ＳＪ／ｇにおいて　ＯＳＣ富１δ７．８−１９０．８℃。

例　０ １．１−ジメチルエチル１−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシイミ ノ）−５−才キソー３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ピリジン１５０ｍ１中の例Ｈ（Ｄ表示化合物　＋　３．１６ｇ、　１０．８１ｗ ａｌｌの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３，７３ｇ、　５４曽ｗｏｆｆを添 加し、室温で　５日間溶液を撹拌した。真空中で濃縮後、水を加え、混合液をＣ Ｃｌ１ｌｓＣ１で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、濃縮して得た固 体をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、２％の　ＥｔＯＨ／ＣＨ＊Ｃ１，で溶 出して表示化合物（１，９１ｇ、　５７％）を得ター　Ｃ＋５ｌｌｌ＋ｔＮｔ０ ４Ｆ　ｆ）計ｌ値：　Ｃ１５８，４４，Ｈ，ｓ、ｓｓ；　Ｎ、　９．０９．、実 測値：ｃ。

５８．４３．　Ｈ，５，［１２：　Ｎ、８．７５．　２２５．６　Ｊｕｇ　ニお いてＤｓｃ冨１７５．１−１８０．２℃。

例　Ｐ ■、１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシイミノ）−５−才キソー１−（フェニ ルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ピリジン１５０ｍ１中の例■の表示化合物（８，０７ｇ、２７．９−ｍａｌｌの 溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９，６９ｇ、　１３９−−ａｌｌを添加し、 ４日間溶液を撹拌した。水を添加して、得られた沈殿を濾過して、無色の固体と して表示化合物（７，１１ｇ、　８４％１　ヲＮ　ｆ：　＋Ｃ，，Ｈ＊。Ｎ、Ｏ −１／２ＨｔＯｔｆ）計算値Ｉ　Ｃ，６１，３５，Ｈ，ｓ、ｙｔ＋：　Ｎ、　８ ．９４　、実測値：　Ｃ１６１’。

３５：　Ｈｌ　６．５７：　Ｎ、９．３４゜例　Ｑ エチル４−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−ペンチル−３ −ピロリジンカルボキシレートの製造 ピリジンｔｌｓｌ］ｍｌｌ中の例Ｊの表示化合物（２１，６ｇ、　０．０８５謹 ａｌｌの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１０，６ｇ、　０．１７雪ｏ１１　 を添加し、室温で　５日間溶液を攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られたオ レンジ色の油をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、２１の　ＥｔＯＨ／ＣＨＩ ＣＩｍで溶出して油として表示化合物（１３，６７ｇ、　５９％１を得た。　Ｃ ＋−ＨｔｔＮ＊０．１／２Ｈ＊（１）計算値：　Ｃ，５５，９０，Ｈ２Ｓ、３０ ．　Ｎ、１０．０２．実測値：　Ｃ９５５，９９；　［１，８，３８；　Ｎ、１ ０．００　−　Ｃ＋５ＨｔｏＮ＊０＊（’）ＭＳの計算値　２７０．実測値　２ ７０゜例　Ｒ エチル４−アミノ−５−オキソ−１−ペンチルー３−ピロリジンカルボキシレー トの製造 エタノール５０■ｌ中の例にの表示化合物（１，０ｇ、３．９ｗ−。

１）ノ溶液を、　１０％パラジウム炭により、　６０　ｐｓｉ、　６０℃Ｔ！１ ８時間、水素添加した。濾過と溶媒の蒸発で油を得、シリカゲルのクロマトグラ フにかけ、ＥｔＯＲ／Ｃ１１ｍＣ１＊　（ｓ／ｓｓ）で溶出し、無色固体の表示 化合物（３８２■ｇ、　４０％ｌ　を得た−　’ＩＩ　ＮＭＲ＋３００　ＭＨｚ 、　ＣＤＣ１５ｌ　６　４．２０　（２１１，ｑｌ、　３．８０［ＩＨ，ｄｉ、 ３．５９　ｆｉｌｌ、ｔｄｌ、３　４８　（ＩＨ，ｑｌ、３．３５　１１Ｈ，＋ ｓ１．３２９　＋２１１．　ｍｌ、１．６９ｉ２Ｈ，ｂｒ　ｓｌ、１．ｓ２　ｆ ２１Ｌ　ｍｌ、１．３２　＋４８、＋ｗ１．　１．３０　（３Ｌ　ｔｌ、０．９ ０（３Ｈ，ｔｌ　。

例　Ｓ エチル４−アミノ−５−才キソー１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレー トの製造 エタノール５０−１中の例Ｌ　（７９１ｍｇ、　３．Ｏｌｓｕｗｏｌｌのオキシ ムの溶液を、１５０ｍ１のＰａｒｒ　ｂｏｍｂ中のラネーニッケルを用い、５０ ℃における水素１０００ｐｓｉで４時間、水素添加した５次に、溶液を濾過して 触媒を除き、溶液を真空中で濃縮した。得られた油をシリカゲルの放射状クロマ トグラフにかけ、７％ＬｔＯＨ／ＣＨ，Ｃ１ヨで溶出して表示化合物（３４２■ ｇ、４４％）が得られた。　７１．Ｉ　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ−１９０，３− １９３，８℃ 例　Ｔ １．１−ジメチルエチル４−アミノ−５−オキソ−ｉ−ペンチル−３−ピロリジ ンカルボキシレートの製造エタノール２００ｓｌ中の例Ｍ　（２０，０ｇ、　６ １１．６ｍ＋＋ａｌｌのオキシムの溶液を、１０％のパラジウム炭を用い、７０ ℃、　ｔｚｏ。

ｐｓｉで２４時間、水素添加した０次に、溶液を濾過し、蒸発して、無色低融点 の固体の表示化合物（１８，５ｇ、　１００％１を得た−　Ｃ＋−Ｈ＊−Ｎ＊Ｏ １の　ＭＳの計算（Ｉ［２７０，実測値２７０、　’ＨＮＭＲ＋３００　ＭＨｚ 、　ＣＤＣ１，ｌ　δ　３．６３　（ＩＩｌ、　ｑｌ、　３．５０’（ＩＨ、ｍ ｌ、３．４１　［ＩＨ，−１，３２５ｆ２Ｌ　−１，１，７２１２Ｈ，ｓｌ、１ ．ｓ２　ｆｌＨ，＋ｍ１．　１．４７［９Ｈ，ｓｌ、１．２９　（４Ｈ，−１， ０，８９（２Ｎ、　ｔ）　。

例　Ｖ １．１−ジメチルエチル４−アミノ−５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジ ンカルボキシレートの製造エタノール（８０＋＋ｌｌ中の例Ｎ　（３，０８ｇ、 　ｌｏ、６−ｍａｌｌのオキシムの溶液を、１０％のパラジウム炭を用い、７０ ℃、　１０００ｐｓｉで水素添加した。濾過と濾液の蒸発で得た油をシリカゲル のクロマトグラフにかけ、２／９７．７５１０．２５の　ＥｔＯ）１／ＣＨ，Ｃ １諺／ＮＨ，ＯＨで溶出して、白色の固体として表示化合物（１７６ｇ、　６０ ％）を得た。　Ｃ＋ｓＨｓ。Ｎ１０．の計算値：　Ｃ，６５，２ｏ；　ｏ、　７ ．３０；　Ｎ、　＋０．１４．　実測値：　Ｃ，６４，９５，Ｈ１７，３９；　 Ｎ、　１０．［１４，Ｃ＋５ＨｔｏＮ＊０＊の　ＩＩＳの計算［２７６、実測値 ２７Ｇ、５７．２　Ｊ／ｇ　Ｉこおける　ＤＳＣ−１０５，０−１２１，１℃。

例　Ｗ １．１−ジメチルエチル４−アミノ−１−（２−フルオロフェニルｌ　−５−０ キソ−３−ピロリジンカルボキシレートの製造 エタノール中の例０　（１，２３ｇ、３．９９ｍｍａｌｌのオキシムの溶液を、 パラジウム炭を用い、７０℃、１ｏｏＯｐｓｉで２４時間水素添加した。溶媒を 真空中で除去して得た油をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、２鴬の　ＥｔＯ ｆｌ／Ｃ［ｌ寓Ｃ１ｍで溶出して、固体として表示化合物（６５０１８，７２％ ）を得た。

Ｃ＋５Ｈ１−Ｎ＊Ｏ＊Ｆの計算値・　Ｃ，６１，２１，Ｈ，６，５１，Ｎ、　９ ．５２Ｆ、　６．４５＋　実測値　Ｃ，６０，δ７．　Ｈ，６，６１：　Ｎ、　 ９．３２；Ｆ、６．１０　、Ｃ＋ｓＨ＋、Ｎ＊ＯｍＦの　舖Ｓの計算値　２９４ ．実測値２ｇ４　、　７６．６　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ−７１，２−７４，９ ℃。

例　Ｘ １．１−ジメチルエチル４−アミノ−５−才キソー１−（フェニルメチル）−３ −ピロリジンカルボキシレートの製造 エタノール（４００ｓ１１中の例Ｐのオキシムの２．０１４ｇ（６，６−■ａｌ ｌの溶液を、４％のパラジウム炭を用い、７０℃、　１０００ｐｓｉで２４時間 水素添加した。濾過と濾液の蒸発で得た白□色の固体をシリカゲルのクロマトグ ラフにかけ、３％ＣＩ。

０１１／ＣＢＩＣ１ｍ／１％Ｎ［１，ＯＩＩで溶出して、表示化合物（９９７ｍ ｇ。

５２％）を得た−　Ｃ＋、Ｈ＊＊ＮヨＯｓｌ／２１１．０の計算値：　Ｃ，６４ ，１９：Ｈ，７，７４：　Ｎ、９．３６　、実測値：　Ｃ，６４，３６；　ｏ、 　？、７１；Ｎ、９．４１　。

例　Ｙ エチル４−アミノ−２−メチル−５−才キソー１−ペンチル−３−ピロリジンカ ルボキシレートの製造エタノール中の例Ｑのオキシムの溶液を、　１０％のパラ ジウム炭を用い、７０℃、　１２ＱＯｐｓｉで２４時間水素添加する、濾過と濾 液の蒸発で得られる残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、２％の　ＥｔＯ Ｈ／ＣＣｌｌ５Ｃ１で溶出して表示化合物が得られる。

表　Ａ 例１から２６は、次の構造を持つ。

例　１ エチル　シス−５−オキソ−１−ペンチル−４−＋　（３−キノリニルカルボニ ル）アミン］−３−ピロリジンカルボキシレートの製造 Ｃ）１．ｃｌｌｔ、：懸濁したキノリン−３−カルボン酸（ｌｏＯ＋ｍｇ。

０．５７８ｗｍａｌｌに、ジメチルポルムアミドを２滴、続いて塩化オキサリル （０，１ｍ１．１．　ＩＳｍｍａｌｌを滴下した。室温で２時間撹拌後、溶液を 蒸発乾固して酸塩化物を得た０次に、酸塩化物をＣＨ＊Ｃ１ｇに再溶解し、　Ｃ Ｉｌ、Ｃ１，中の例Ｒのアミノピロリジン（１００ｍｇ、０．５７８■園◎ｌ） とトリエチルアミン（０，４ｍ１．２．８９＊＊ａｌｌの溶液にシリンジで滴下 した。室温で１２時間攪拌後１反応混液を真空中で蒸発して油を得、これをシリ カゲルのクロマトグラフにかけＥｔＯＨ／Ｃ［ｌよＣ１８で溶出し、標示化合物 （１７３ｍｇ、　７５％１　を無色の固体として得ター　ＣｔｍＨｘｔＮｓＯ− 〕ＩＩｓ　ノ計算値　３９７．実Ｉｌ！ｌＩ値　３９７゜例　２ １．１−ジメチルエチル　シス−５−オキソ−１−フェニル−４−［（３−キノ リニルカルボニル）アミノコ−３−ピロリジンカルボキシレートの製造ＣＲ＊Ｃ １ｍ　（３ｗ１ｌ中）３−　＃　／　’Ｊ　ンカｋ　ホン１ｍ　（１１８ｍｇ。

０６８ｍｍａｌｌの溶液に、塩化オキサリル（０，１２ｍ１，１．３６ｓｗａｌ ｌ　を添加し、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、 酸塩化物をＣＨ＊Ｃ１ｓ　ｆ：１ｍ１ｌ　に再溶解し、　ＣＨ＊Ｃ１ｔ　（３ｓ ｌｌ中の例ｖのアミノビａ　リシ：／　（２００ｍｇ。

０．６８−ａｌｌとトリエチルアミン　（３４４ｍｇ、３．４＋＋＋ｗｏｌｌ　 を添加した。室温で１８時間攪拌後、溶媒を真空中で蒸発し、得られた油をシリ カゲルの放射状クロマトグラフにかけ、２％ＥｔＯＨ／ＣＨＩＣ１ｇで溶出して 標示化合物（２２３１１１，７３％）を固体として得た。Ｃ重！Ｈ富ツＮ３０４ の　ＭＳの計算１［３９７，実測値　３９７．　’ＲＮＭＲｆ３［１０ＭＨｚ、 　ＣＤＣ１５ｌ　δ　９．３δ＋ＩＨ，ｄｌ、８．１８ｆｌＨ，ｄｌ、　７．９ ４　ｆｌｌｌ、　ｄｉ、　７８５　Ｎｌｌ、　ｔｌ、　７．６４　ｆ２Ｈ，ｄｌ 、　７．５８　ｉｌＨ，■１．７．４２　（２１１，ｔ）、　７．２１　（Ｉｌ ｌ、　ｔｌ。

５．２３　（ＩＩｌ、ｔｌ、　４．１５　＋ＩＨ，■＋、　４．０６　ｆｌＨ， ｄｌ、　３．８１　ｆｌＨ、ｔｌ、　１．３８　ｆ９Ｈ９ｓｌ　。

例　３ １．１−ジメチルエチル　シスーー（２−フルオロフェニル）−５−才キソー４ −［（３−キノリニルカルボニル）アミパー３−ピロリジンカルボキシレートの 製造Ｃ［１，Ｃ１雪（３■ｌ）中の３−キノリンカルボン酸（１１８ｓ＋ｇ。

０．６８ｍ５ａｌｌ　の溶液に、塩化オキサリル（０，１２ｍ１．１．３６ｍｍ ｏ１）を添加し、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し 、得られた無色の固体をＣＨ＊Ｃ１よ（３−１）に再溶解した。この溶液に、　 ＣＨ＊Ｃ１ｍ　（３−■）中の例Ｗのアミノピロリジン（２００ｍｇ、０．６８ −＠Ｏ１ｌとトリエチルアミン（３４４ｍｇ、　３．４ｍ５ａｌｌの溶液を添加 し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、生じた固体を シリカゲルの放射状クロマトグラフ（４−プレート）で精製し、２％ＥｔＯＨ／ ＣＨ＊Ｃ１ｍで溶出して標示化合物（２２３ｓｇ、　７３％１　を固体として得 た。　’ＨＮＭＲＩｌ００　ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ。

）　δ　９．３５　ｉｌＬ　ｄｌ、１１．６８　ｔｌＨ，ｄｉ、８．１９　ｔｌ Ｈ，ｄｌ、７．９Ｈ１１１，ｄｌ、７．８４　（ＩＬ　ｔｌ、ｙ、６４　＋ｔＨ ，ｔ）、７．５４　（ＩＨ，ｔｌ、７．３２　（ＩＬ　ｍｌ、７．１９　ｆ２Ｈ １纏）、Ｓ、Ｚδ　（Ｉｌｌ、　ｔｌ、４．２１　（ＬＨ，ｍｌ、３．９１　ｉ ｌＨ，ｄｌ、３．７８　（Ｉｌｌ、ｑｌ、３．４９　ｆｌＬ　ｓｌ。

１．４１　ｉ９［１，ｓｌ　。

例　４ エチル　シス−４−［（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミパー５− オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ｃｎ＊ｃｔ＊に懸濁したインドール−２−ｋａｒｕｂｏｎｎ酸（６５ｍｇ、　０ ．４ｍ５ａｌｌに、ジメチルホルムアミドを２滴。

続いて塩化オキサリル＋　０．０７ｍ１．０．８−■ｏｉｌを滴下した。

室温で２時間撹拌後、溶液を蒸発乾固して酸塩化物を得た１次に、＃塩化物をＣ Ｈ＊Ｃ１ｍに再溶解し、　Ｃ１，Ｃ１ヨ中の例Ｓ　の　ア　ミ　）　ビ　口　リ 　ジ　ン　（１００ｍｇ、０．４ｌ−ｏｉｌ　と　ト　リ　エ　チ　ルアミン（ ０，３■１．２．０■−ｏｉｌ　の溶液にシリンジで滴下した、室温で１２時間 撹拌後１反応混液を真空中で蒸発して油を得、これをシリカゲルのクロマトグラ フにかけ、ＥｔＯＨ／ＣＨ，Ｃ１□（２％−５１）で溶出し、標示化合物（６８ ■ｇ、４３％）を無色の固体として得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（３００關Ｈｚ、　ＣＤＣｌ−１６９，０９ｆｌＨ，ｂｒ　ｓｌ 、　７．６６１４１＋、ｍｌ、７．４３　ｉ４Ｈ，ｔｌ、　７．１６　（ＬＨ， ■ｌ、５．９９　１２１（、■）。

５．２１　ｔｌＨ，ｔｌ、４．１４　（４Ｈ，■１．　４．０５　（ＬＨ，冒） や　３．８５　Ｂ。

、ｔｌ、１．Ｉ’ｌ　（３Ｈ，ｔｌ。

例　５ １．１−ジメチルエチル　シス−４−［（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニ ル）アミノコ−５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの 製造乾ｔａ　ＤＭＦｌｌ、５ｗ１ｌ　中０’）インＦ−ルー　２−ｈＬボ／ａｔ （１０３ｍｇ、　０．６４ａｍａｌｌの溶液に、１．１−カルボニルジイミダゾ ール（１０４−ｇ、　０．６４腸５ｏｉｌを添加し、この溶液を室温で２．５時 間撹拌した。この混合液に、乾燥　ＤＩｌＦｔｌ、５■１）中の例Ｖの７ミノビ ロリジン（１７４■ｇ、０．６４−馬ｏｉｌを添加した。この溶液を室温で１８ 時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し油を得た。油をシリカゲルのクロマトト ロンプレート（２−箇）のクロマトグラフにかけ、ｚｌｓｓ　Ｅｔｏｌｌ／ＣＨ ＊Ｃ１ｘ’Ｃ溶出して標示化合物（ｌｌｏ＋ｓｇ、　４９％ｌを固体として得タ ー　’ＨＮｋｌＲ１３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ａｌ　δ　９．１７　ｆｌＨ，ｓ ｌ。

７．６６　（２Ｈ，ｍｌ、　７．４３１２Ｈ９ｔ１．７．３２　（ＩＨ，ｔｌ、 ７．１６　ｉ２［１，ｍｌ、　６．９δｆ２［１１ｍ１．５．ｆ８　ｆｌ［１， Ｑｌ、　４．４２　［ＩＨ，■）、４．１０　［２ｔｌ、−１，３，７６（Ｉｌ ９　ｔｌ、１．３６　［９Ｂ、　ｓｌ　。

例　６ １．１−ジメチルエチル　シス−４−（（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニ ル）アミパー５−才キソー１−フェニルメチル−３−ピロリジンカルボキシレー トの製造 乾燥　ＤＭＦ中のインドール−２−カルボン酸（１８３ｍｇ、　１．１−■ａｌ ｌ　の溶液に、１．１−カルボニルジイミダゾール（８４＋ｍｇ、　１．１−− ａｌｌを添加した。この溶液を室温で５時間撹拌後、乾燥　ＤＭＦ中の例Ｘの７ ミノビロリジン（３３０ｍｇ。

１．１■■ｏｉｌの溶液を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応混合液を真空 中で蒸発して得た油をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、ＥｔＯＨ／ＣＨｔＣ １ｍ　（２％−５％）で溶出して標示化合物の３５０■ｇ（７３％）を得た−　 Ｃ＊ｓＥＩｍｙＮ−０−の　關Ｓの計算値　４３３．実測＆　４３３．　９０． ＳＯＪ／ｇにおいて　ＤＳＣＩ＋２０６−１０−２１１．６１℃。　６３．５６ 　Ｊ／ｇにおいて２１７．２３℃。

例　７ エチル　シス−４−［（ＬＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミ月−２− メチルー５−オキソーｌ−ペンチルー３−ピロリジンカルボキシレートの製造乾 燥　ＤＭＦｆ３ｍｌｌ中のインドール−２−カルボン１ｉｔ（，２６４■ｇ、　 １．５δｗａｌｌの溶液に、ｌ、１−カルボニルジイミダゾール（２６０嘗ｇ、 　１．６ｔｗａｌｌ　を添加した。室温で４時間撹拌後、乾燥　ＤＭＦ中の例Ｙ のアミノピロリジン（４０８ｓ＋１゜１．６１ｓｓａｌｌの溶液を添加した。室 温で２４時間撹拌後、反応混合液を真空中で蒸発して得た油をシリカゲルのクロ マトグラフにかけ、　ＥｔＯＨ／ＣＯ，Ｃ１ｔ　（２％−５％）で溶出して標示 化合物の６５０ｍｇ（９５％）を得た。

’ＨＮＭＲｔ３０ＯＭｌｌｚ、ＣＤＣ１５ｌ　δ　０．９８　ｉｔ、　３Ｈ１， ３，７５ｆｍ。

ＩＨｌ、３．９６　（ｓ、　ｌ旧、４．０２　（−、２Ｂ１．　４．１９　ｆ− 、ｌＨ１’、５．１Ｓ（ｔ、１）Ｉｌ、７．０４　ｉｔ、　ＩＨＩ、７．２７　 ｆｓ＋、ｚＨｌ、７．４３　（ｔ、２Ｈ１、７，６１（ｄ、ＬＨＩ、　７．７２ 　ｆｄ、ＩＨｌ、８．９９　ｆｄ、ＩＨＩ。

例　８ エチル　シス−４−［（ＩＨ−インドール−３−イルアセチル）アミ月−５−オ キソー１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの製造 乾燥　ＤｉｌＦ　（３＋ｗｌｌ中のインドール−３−酢酸（２４ｇｍｇ。

１．４２−一０１）の溶液に、１．ｌ−カルボニルジイミダゾール（２３０ｍｇ 、１．４２■ｗａｌｌを添加した。２時間攪拌後、乾燥ＤＭＦ（１■１）中の例 Ｓのアミノピロリジン（３Ｓ２＋ｗｇ、１．４２−＠ｏｌｌの溶液を添加した。

さらに１８時間撹拌後、溶媒を蒸発して得た油をシリカゲルのクロマトグラフに かけ、ＥｔＯＨ／ＣＨｔＣ１ａ　（２％−５％）で溶出して標示化合物の４７０ ｍｇ＋９１％）を固体として得た。

ＮＭＲｉＤＭｓＯｌ　４００　ＭＨｚ：　３．２５　δ、　ｍ、　１８；　３． ５９　δ、ｄ、２Ｈ，３，８δδ、　ｔ、ＨＩ；　４．０１δ、　ｔ、ＩＨ，４ ，６５δ、　Ｑ、　ｔｌ（；６．９δδ、ｔ、ＩＨ，７，０８δ、　ｔ、　ｔｏ ；　７．１５　δ、ｔ、ｉｌｌ：　７．２４δ、ｄ、ＩＨ，７，３７δ、　ｓ、 　３Ｈ；　７．５６　δ、　ｄ、　ＩＨ：　７．７δ、δ、　ｄ、　２Ｈ，１１ ，６２δ、ｄ、１８　。

例　９ １．１−ジメチルエチル　シス−４−［［［３，４−ジクロロフェニル）カルボ ニル）アミノ１−５−オキソ−１−ペンチル−３−ピロリジンカルボキシレート の製・造ＣＨ＊Ｃ１ｍ中の例Ｔのアミノピロリシフ　（ｌｌｏｍｇ、０．４０７ ｓａａｌｌ　とトリエチルアミン　（０，１１ｍ１．　０．８１４ｓａａｌｌの 溶液（こＣＨＩＣＩ、中の塩化３．４−ジクロロヘンジイル（８５ｍｇ、　０゜ ４０７ｓａａｌｌの溶液をシリンジで滴下した。室温で１２時間撹拌後１反応混 液を真空中で蒸発して油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフにかけＥｔＯ Ｈ／ＣＨｓＣ１，（２％　−Ｅｌｌｌで溶出し、標示化合物（１５０■ｇ、８５ ％）を無色の固体としテｍり、３ｇ、５Ｊ／ｇニＪｉｔ６　ＤＳｃ−１０８，１ −１１１，３゜ＣｘｌＨｗａＮ禽ＯｓＣ１ｗ　１７）計算値：　Ｃ，５６，８９ ：　Ｆｌ、　６．３６：　Ｎ、　６．３２、　実測値　Ｃ，５７，０９，Ｈ，５ ，８？、　Ｎ、　６．２２　。

Ｃ，、Ｈ雪ａＮ＊０４Ｃ１茸の　ｖｓの計算値　４４３．実測値　４４３゜例　 ｌＯ ｉ、ｔ−ジメチルエチル　シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミ ノ］カルボニル］アミノ〕−５−オキソ−１−ベンチルー３−ピロリジンカルボ キシレートの製造 ＣＨ＊Ｃ１ｍの３ｓｌ中に溶解した３、４−ジクロロフェニルイソシアナート（ ７６ｍｇ、　０．４０７ｍ５ａｌｌ）溶液に、ＣＨｗＣｌｓＯ）３ｍｌ中の例Ｔ の７ミノビロリジ：／　（１１０ｍｇ、　０．４０７ｍ５ａｌｌの溶液を添加し 、室温で１６時間攪拌した。溶媒の真空中の蒸発で得た固体をシリカゲルで精製 し、　Ｓ／９５の　ＥｔＯＨ／ＣＨｓＣＬ＊　（２％−５％）で溶出し、標示化 合物（１６７ｍｇ、９０％）を無色の固体として得た。　６５．ＯＪ／ｇにおけ る　ＤＳＣ−１６２，０−１６４，２℃、Ｃ，、）１．、Ｎ、ｏ、ｃｌ、　ノＭ Ｓ　（Ｄ計算値　４５δ実測値　４５８゜ 例　１１ エチル　シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ１− ５−才キソー１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ｃｏａｃｔよ（４ａｌｌ中の３．４−ジクロロベンゾイルクロライ）’　（２９ ５ｍｇ、１．４１ｍ會ｏ１１１７）溶液に、ＣＨＩＣＩ−（４ｍｌｌ　中の例Ｓ の７ミノビロリジン（３５ｏ■ｇ、１．４１−■ｏｉｌとトリエチルアミン（０ ，４＋ｍｌ、　２．８２ｍ５ａｌｌの溶液を添加し、室温で１８時間撹拌した。

真空中の濃縮で得た油をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、２％の　ＥｔＯＨ ／ＣＨ，Ｃ１ｍで溶出して、標示化合物ｔ４００＠ｇ、　６７％）を無色の固体 として得ター　Ｃｍ５Ｈ＋ａＮよＯ４Ｃ１ｇの計算値：　Ｃ，５７，０２，Ｈ， ４，３１；　Ｎ、　６．６５　、実ｆｉ　［：　Ｃ，５７，０５：　Ｈ，４，３ ９；　Ｎ、　６．５０．　Ｃ，、ｌＩｌ、Ｎ、Ｏ，Ｃ１１の　ＭＳ　Ｎａ１の計 算値　４２２．　実測値　４２２．　８２．８　Ｊ／ｇに例　１２ エチル　シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミバカルボニル］ア ミノ］−５−才キソー１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの製造Ｃ Ｈ＊Ｃ１ｍ　（３■）中の３．４−ジクロロフェニルイソシアネートの溶液に、 ＣＨ＊Ｃ１ｔ　（３ａｌｌ中の例Ｓのアミノピロリジン（３５０ｍｇ、　１．４ １■ｍａｉｌの溶液を添加し、室温で１δ時間撹拌した。真空中で濃縮して得た 固体をＣｔｌ＊Ｃ１ｔ？ともにすりつぶし、濾過して、標示化合物（４２０ｍｇ 、　６８％）を固体として得た。　Ｃｔ。Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｃ１ｍの　ＭＳ　Ｎａ １の計算値４３７、実測値　４３７．　１＋２．７　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ＝ 　２４９．１−２５１．７℃。

例　１３ １．１−ジメチルエチル　シス−４−［［（３，４−ジクロロフェノキシ）カル ボニル］アミノ］−５−才キソー！−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレー トの製造 ＣＨ，Ｃ１，中の例Ｖのアミノピロリジン（３００ｍｇ、　１．０９＠１１０１ ）とトリエチルアミン（０，ｌＳｍ１．１．０９■會ａｌｌの冷却した溶液（０ ℃）に、３．４ジクロ口フェニルク口口ホルメ−ト（２０１ｍｇ　１．０９−− ａｌｌ　を添加する。室温に温めた後。

反応液を１２時間撹拌する０次に、反応混液を水と塩水で洗い、乾燥しく　Ｍｇ ５Ｏ，ｌ、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、Ｅｔ０ １１／ＣＨ＊Ｃ１ｍ　（２ｘ　−５％）で溶出して、標示化合物を得る。

例　１４ １、ｌ、−ジメチルエチル　シス−４−［（（３，４ジクロロフエニル）カルボ ニル］アミノ］−５−オキソ−１−フェニルメチル−３−ピロリジンカルボキシ レートの製造 ＣＨＩＣＩよ（３ｍ１ｌ中の塩化３，４−ジクロロベンゾイルクロライド（４１ ９■ｇ、　２．０■■ｏｌｌの溶液に、　ＣＨｔＣ１ｍｆ３＋ａｌｌ中の例Ｘの アミノピロリジン　（２８６曽ｇ、０．９９ｓ−ｏ１１とトリエチルアミン（０ ２８■１．２．０−−ａｌｌの溶液を添加した。室温で１８時間撹拌後、反応混 合液を真空中で蒸発し、得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、２ ％の　ＥｔＯｌｃｌｌ、ｃｌｍで溶出して、標示化合物の　３５２−ｇ（７７％ ）を得た、Ｃ＊ｍ１１ｍ４Ｎｔ０４Ｃ１ｓの計算値：　Ｃ，５９，６２；　１１ ．　ｓ、ｚｚ；　Ｎ、　６．０５．　実測値：　Ｃ，５９，２０，Ｈ，５，３１ ；　Ｎ、　５．９０゜５０．３０　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ−１３２，６４−１ ４０，５２℃。

例　１５ １．１−ジメチルエチル　シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミ ノ］カルボニル］アミパー５−オキソー１−（フェニルメチル）−３−ピロリジ ンカルボキシレートの製造 Ｃ１，Ｃ１，（３■ｌ）中の３．４−ジクロロフェニルイソシアネート（１９４ −ｇ、　１．０ｍ５ａｌｌの溶液に、　ＣｌＩＣ１ｓ＋２■１）中の例Ｘのアミ ノピロリジン（３００−ｇ、１．０會■ａｌｌ　を添加した、４８時間撹拌後、 真空中で濃縮し、得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、５％の　 Ｅｔ０１１／ＣＨ，Ｃ１，で溶出して、標示化合物の　４２５５ｇ　ｆδ９％） を得た。

ＣｍｘＨｓｉＮｓ０４Ｃ１ｔの計算値：　Ｃ，５７，７５，Ｈ，５，２７：　Ｎ 。

８．７δ、Ｃ１，＋４．８２．　実測値　Ｃ，５７，９３；　Ｈ，５，３８：Ｎ 、　８．６５；　Ｃ１，１４，９７，７８，１３Ｊｕｇに右ける　ＤＳＣ富ｌ８ ８．６２−１９０．６８℃＋　Ｃ−＊Ｈ＊ｓＮｓＯ−Ｃ１ｍの　ＭＳの計算、値 ４７♂、実測値４７８゜ エチル　シス−４−（（２−ナフタレニルカルボニル）アミノコ−５−オキソ− １−ペンチル−３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ＣＨ＊Ｃ１を中の例Ｒのアミノピロリジン（１２０ｍｇ、０．４９５ｍｍａｌｌ 　とトリエチルアミン　（０，３５ｍ１．　２．４６−Ｏｌ）の溶液に、　ＣＨ ｓＣ１雪中の２−ナフトイルクロライド（９４ｍｇ、０゜４９５−■ａｌｌの溶 液をシリンジで滴下した。室温で１２時間撹拌後１反応混合液を真空中で蒸発し 、残渣をシリカゲルノクロマトクラフニカケ、　ＥｔＯｌ（／ＣＨｓＣ１ｔ　（ ２％　−５％）で溶出して、標示化合物（１７２ｓ＋ｇ、　６９％１　を無色の 固体として得た。　Ｃ＊５Ｈ−Ｎｅｏ４の　ｋ’ｓ　１１の計算値　３９７；実 測値３９７゜ 例　１７ ｔ、ｉ−ジメチルエチル　シス−４−［［（２−ナフタレニルアミノ）カルボニ ル］アミノＪ−５−オキソ−ｌ−ベンチルー３−ピロリジンカルボキシレートの 製造ＣＨｔＣ１１の３ｓｌ中に溶解した２−ナフチルイソシアネート　（６９ｍ ｇ、Ｑ、４０７■−ｏｉｌの溶液に、ＣＩ（ＩＣ１＊の　３■ｌ中の例Ｔ（＋１ （１＋ｇ、　０．４０７ｍ５ａｌｌ　のアミンの溶液を添加し、室温で１５時間 攪拌した。溶媒を真空中で蒸発して得た固体をシリカゲルテ精製し、Ｓ／９５ノ ＥｔＯＩＩ／ＣＨ，Ｃ１ｇテ溶出Ｌテし　Ｉｌｌｌｌ金化合物　ｌｌ（１ｍｇ、 　７３％）を無色の固体として得た。

Ｃｍ５Ｈｓｓ１１，０−　（７）　ＩＩｓ　（Ｊ’）計算値　４３９．実測値　 ４３９　、　Ｃ，Ｓｙ、ｙｓ；　Ｈ，５，２７，Ｎ、　８．７δ；　Ｃ１，１４ ，８２。

例　１８ エチル　シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ】−５−才キソー １−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ＣＨｔＣｌｇ　（１０＠ｌ）中の例Ｓのアミノピロリジン（１，５４ｇ。

６．２ｍ＋＋ａｌｌとトリエチルアミン（１，３■ｌ、　９．３＊ｗａｌｌ　の 溶液に、ＣＣ１１ｍＣ１＋７ａｌｌ中の２−ナフトイルクロライド（１，１δｇ 、　６．２−ａｌｌ　の溶液をシリンジで滴下した。室温で１２時間撹拌後５反 応混合液を真空中で蒸発し５残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、Ｅｔ０ １１／Ｃ１（章Ｃ１ｍ　（２％−５％）で溶出して、標示化合物（２，５ｇ、　 １ｏｚ１％）を無色の固体として得た。Ｃ寥、ＨｌｆｆｉＮ、０４ノ計算値：　 Ｃ１７１，６３：　１１．５．５ｔ：　Ｎ、６．９６；　実測値：　Ｃ，７１， ３１，Ｈ，５，４５，Ｎ、　６．７３　、Ｃｔ４Ｈｔ＊Ｎ５０４ｆ）　ＭＳノ計 算値　４ｏｚ、実測値　４ｏ２゜例　１９ １．１−ジメチルエチル　シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ コ−５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの製造ＣＨｍ Ｃ１ｍ　（９ａｌｌ中の２−ナフトイルクロライド（１，２０ｇ、　６．２９ｍ ＊ａｌｌの溶液に、ＣＨｔＣｌｇ（１０ｍｌｌ中の例Ｖのアミノピロリジン（１ ，５６ｇ、　５．６４ｍ５ａｌｌとトリエチルアミン（ｌ。

：１１ｍ１．９．４３＋ｍ５ａｌｌの溶液を添加し、この溶液を室温で６０時間 攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水を加え、混合液をＣＨｔＣ１盲で抽出した 。有機層を一緒にして、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，ｌ　Ｌ、濾過し、減圧下 で濃縮し、得られた固体を、シリカゲルのクロマトグラフにかけ、２％のＥｔ０ １１／ＣＨ，ＣＩ　、で溶出して、標示化合物（２，２８ｇ、９４％）を無色の 固体として得た。　Ｃ＊　ｓ　Ｈｔ　−Ｎ　＊　０４２　／　３　Ｈ＊　Ｏの計 算値。

Ｃ，７Ｇ、５７．　１＋、　５．９２；　Ｎ、　６．３３．　実測値・　Ｃ，７ ０，３６；　Ｈ，６，１６＋　Ｎ、　６．２：ｌ　＋Ｃ＊５ＲｔｓＮ、０＜の　 −３の計算値４３０、実測値　４３０．　１０７．４　Ｊａｇ、における　ＯＳ Ｃ冨１８２．４−１δＳ、１’Ｃ。

例　２０ １．１−ジメチルエチル　シス−１−（２−フルオロフェニル）−４−［（２− ナフタレニルカルボニル）アミノ］−５−オキソー３−ピロリジンカルボキシレ ートの製造 ＣＨ＊ＣＬ、　（３■ｌ）中の２−ナフトイルクロライド（１７δ−ｇ。

Ｑ、９］４−ｗａｌｌの溶液に、　Ｃ）１＊Ｃ１＊ｆ３１１１１　中の例Ｗの７ ミノビロリジン（２５０ｍｇ、　０１４９ｇｍａｌｌ　とトリエチルアミン（１ ４６１ｇ、　１．４４−ｓｏｌｌの溶液を添加し、この溶液を室温で１８時間攪 拌した。溶媒を真空中で除去し、生じた泡を、シリカゲルプレート（４−一）の 放射状クロマトグラフにかけ、２／９δＥｔＯＨ／ＩｊｌｔＣｌヨで溶出して標 示化合物（３８０ｍｇ。

１００％）を無色の泡として得た−　Ｃ＊ｍＨオｓＮｍ０４Ｆの　ＭＳＭ÷ｌの 計算値　４４９．実測値　４４９．　５５．９　Ｊ／区におけるＤＳＣ−１４２ ，２−１５１，ｓ　℃　。

例　２１ １．１−ジメチルエチル　シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ コ−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレートの 製造ＣＨｔＣ１ｔ　（３ａｌｌ中の２−ナフトイルクロライド（２１Ｏｍｇ、１ ．１．ｍ５ａｌｌの溶液に、ＣＨｔＣｌｇ　（３ａｌｌ中の例Ｘのアミ　］　ビ 　口　リ　ジ　ノ　ン　（３００■ｇ、　ｔ、ｏ■閤ａｌｌ　と　ト　リ　エ　 チ　ル　ア　ミン（０，２４−１，１，７■−ｏｉｌ　を添加した。室温で１８ 時間撹拌後、反応混合液を真空中で蒸発し、得られた油をシリカゲルの放射状ク ロマトグラフィーで精製し　ＥｔＯＨ／Ｃｕｔ（：Ｉｔ（２Ｈで溶出して標示化 合物　３６１ｍｇ　（１１２％ｌ　ｅ　％　タ。

４９．９３　＋９９．７３１　Ｊａｇにおける　ＤＳＣ−１２４，３８−１２８ ，６８℃ 例　２２ １．１−ジメチルエチル　シス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］ アミノ］−５−オキソ−１−ベンチルー３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ＣＨ，Ｃ１ｆｆ１中の例Ｔのアミノピロリジノン（１’１６ｍｇ、　０．４２９ ｍｗａｌｌ　とトリエチルアミン　（０，１２ｍ１．０．８５８ｍ５ａｌｌの溶 液に、　ＣＨｓＣｌｍ中の４−クロロベンゾイルクロライド（７Ｓ＋ｓｇ、　０ ．４２９■閤ａｌｌの溶液をシリンジで滴下した。室温で１２時間撹拌後２反応 混合液を真空中で蒸発し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、　ＥｔＯ Ｈ／ＣＨｍＣ１ｍ　（２％−５％）で溶出して、標示化合物（１６０■ｇ、９１ ％）を無色の固体として得り、５２．７　Ｊ／ｇ１ｍおケルｏｓＣ＝　ｔｏ［１ ，４−＋０５．１℃。

Ｃ＊１Ｍｍ、Ｎａ３−ＣＩの計算値：　Ｃ，６１，６８，１１，７，１５，Ｎ、 ６．δ５゜実測［Ｃ，６１，２０；　Ｈ，７，０６；　Ｎ、　６．５Ｍ　。

Ｃ＊＋Ｈｍ、Ｎ−０４ＣＩの　−５計算値　４０９．実測値　４０９゜例　２３ エチル　シス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オ キソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの製造 ＣＨｓＣｌｍ　（４ａｌｌ中のｐ−クロロベンゾイルクロライド（２４７ｍｇ、 　１．４１５ｓａｌｌの溶液に、　ＣＨ富Ｃ１ｍ　（４ａｌｌ中の例Ｓの７ミノ ビロリジノン（３５０１ｇ、　１．４１ｍ■ａｌｌとトリエチルアミン（０，４ ｍ１．２．８２−−ａｌｌを添加し、室温で１８時間撹拌した。真空中の濃縮で 得た油をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、５／９５　ＥｔＯＨ／ＣＩ（ｍｃ ｌ友で溶出して標示化合物　ｆ３７８ｍｇ、　６８％１　を固体として得た。

Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ、０．Ｃ１の計算値・　Ｃ，ｓｚ、ｔｏ；　Ｈ１４，９５，Ｎ、 　７．２４゜実測値　Ｃ，６２，０７：　Ｈ，５，０５；　Ｎ、　７．１ｇ　、 ＣＩａＨ１，ＮｔＯａＣＩの　ＩＩＳ計算値　３８６．実測値　３８６．　１４ ４．３　Ｊ／ｇにおけるＤＳＣ＝　２１５．２−２１６．８℃。

例　２４ エチル　シス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミバカルボニル］アミ用− ５−オキソ−１−ペンチルー３−ピロリジンカルボキシレートの製造ＣＨｍＣ１ ｔ　ｆ　ｌ　ａｌｌ中の４−クロロフェニルイソシアネート（１１３ｍｇ、　０ ．７３４　ａｍａｌｌの溶液に、ＣＨｓＣｌｍ　ｆ　ｌ　ａｌｌ中の例Ｒの７ミ ノビロリジノン（１７δ−ｇ、０．〕３４■−ａｌｌ　を添加した。１８時間撹 拌後、溶媒を真空中で除去し、生じた混合物をシリカゲルのクロマトグラフにか け、（５％　ＥｔＯＨ／Ｃ１１１Ｃ１ｌｌ標示化合物　（ｚｌＯ−ｇ、７２％） を得た。

’ＨＮＭＲｆ　３００　ＭＨ，、ＣＤＣＩＩＩ　δ　？、９９　（１［＋、　ｓ ｌ、　７．４２　［２１（、ｄｌ、　７．２４　ｆ２Ｈ，ｔｌ、６．２１１１Ｈ １ｄｉ、　４．９２　ｆｌｌ（、ｑｌ。

４．２１　（１８，−１，４，＋１　ｆｌＨ，−１，３，５５＋２１１．　ｑｌ 、３．３２　ｆ２Ｈ、ｍｌ、１．５５ｆ２Ｈ，ｑｌ、１．２９　（４０，ｍｌ、 １．２１　（２Ｂ、ｔｌ、０．８９　（３Ｈ，ｔｌ　。

例　２５ １．１−ジメチルエチル　シス−４−［（ＩＨ−インダゾール−３−イルカルボ ニル）アミパー５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの 製造ＤＭＦ　＋２■ｌ）中のインダゾール−３−カルボン酸（１７６ｍｇ、１． ０８ｓｓａｌｌ　［Ｊ−＾−，Ｃｈｅ＋ｓ、Ｓｏｅ、７４．　２００９　（１９ ５２１に記載の方法によって作った］に、１．１−カルボニルジイミダゾールＩ 　１７６ｍｇ、　１．０８ｓｓａｌｌを添加した。室温で４時間撹拌後、ＤＭＦ 中のアミノピロリジノンの例■の溶液（３００ｍｇ、　１．０８−−ａｌｌを添 加した。室温で１２時間攪拌後。

反応混合液を真空中で蒸発して油　２６０ｍｇ　＋５７％）を得、シリカゲルの クロマトグラフにかけ、ＥｔＯ８／ＣＨ＊Ｃ１＊　（２％−５％）で溶出して表 示化合物を得た。

ＣＩｓＨ＊−Ｎ、０．の計算＠　：　Ｃ，６５，７［１，Ｈ，５，７５；　Ｎ、 　１３．３２゜実測［Ｃ，６５，７３，Ｈ，５，９０，Ｎ、　１３．１２．　１ ６δ、５５　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ−２００，４８−２０５，７１℃。

例　２６ １．１−ジメチルエチル　シス−５−才キソー１−フェニル−４−［（２−ピラ ジニルカルボニル）アミパー３−ピロリジンカルボキシレートの製造ＤＭＦ　＋ ２■ｌ）中の２−ピラジンカルボン酸く９０１ｇ、　０．７２−−ａｌｌ　ｌこ 、ｌ、１−カルボニルジイミダゾール（１１７１に。

０．７２ｓｓａｌｌを添加した。室温で４時間撹拌後、アミノピロリジンの例Ｖ の　０１１Ｆ溶液（２００■ｇ、　０．７２■−ａｌｌを添加した。室温で１８ 時間撹拌後、反応混合液を真空中で蒸発して得た油をシリカゲルのクロマトグラ フにかけ、　ＥｔＯ）１／ＣＨ＊Ｃ１＊　ｆ２％　−５％）で溶出して表示化合 物、１４０■ｇ　（５１％）を得た。　ＣＩ。ＨｔｌａＯａの　ＭＳ計算値　３ ８２．実測値　３δ２゜例　２７ シスー５−オキソ−１−ペンチル−４−［（３−キノリニルカルボニル）アミノ 】−３−ピロリジンカルボン酸、モノ塩酸の製造 ４：ｌ　ＥｔＯＨ／ＴＩＩＦ中に溶解した例１のエチルエステル（１７３ｍｇ、 ０．４３５ｍ５＋ａｌｌ　に、水酸化リチウムの水溶液（３１ｍｇ、　１．２９ −ａｌｌ　を添加した。室温で１６時間撹拌後、　２．５ｍｌの水を　加え、溶 液をクロロボルムで抽出した０次に。

水層を　ＩＮ塩酸で　ｐａｌ・２の酸性にし、再びクロロホルムで抽出した。有 機層を合わせて　―ｇｏ＜で乾燥し、真空中で濃縮して粗酸を得、シリカゲルの クロマトグラフにｂ’　ｉｔ　Ｔ：　５／９５／ｌ　ＥｔＯＩＩ／ＣＩ１．Ｃ１ ｘ／ＨＯＡｃ　”Ｃ’溶出させ、表示化合物（３１ｍｇ、　１９％）を無色の粉 末として得た。

Ｃ５ａｌｌｏＮｓＯ−の　ＭＳ　１１＋１計算値　３７ｏ：実測値　３７ｏ。

例　２８ シス−１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４−［（３−キノリニルカ ルボニル）アミノコ−５＝オキソー３−ピロリジンカルボン酸の製造 例３のｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２３ｍｇ、　０．４９６ｓ−ｏｌｌ　をト リフルオロ酢１ｍ　（１１ａｌｌに溶解し、室温でδ時間撹拌した、真空中の濃 縮で黄色の油を得、シリカゲルプレート（２−■）の放射状クロマトグラフにか け、　１０／δ９／ＩＥｔ０１（／ＣＩ１．Ｃ１，／ＨＯ＾Ｃで溶出させて表示 化合物（１７δ−ｇ、　６３％）を得り、Ｃ，、Ｈｌ、１１ｓｏ、Ｆ　ノＭＳ計 算値　３９３．　実測値３９３、　１４７．７　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ−２９ ３，２−２９７，４℃例　２９ シス−４−［（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミパー５−オキソ− １−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 例５のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｌｌｏｓｇ、　０．２６１１ｍ０１１をトリ フルオロ酢酸の　３■ｌに溶解し、溶液を室温で２日間撹拌した。真空中の濃縮 で黄色の油を得、シリカゲルのりＯ？トゲラフにカケ、５／９１／ｌ　ＥｔＯＨ ／ＣＨ，Ｃ１，／ｌｌ０Ａｃ　ｔ’　溶出させて表示化合物（４１ｍｇ、　４３ ％）を無色の固体として得た。Ｃ２゜Ｈ，ｔＮ、Ｏ，の　關Ｓ計算値　３６３． 　実測値　３６３゜４♂、７　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ−２１４，２−２２９， ３℃。

例　３０ トランス−４−［（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５−オ キソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 ４：Ｉ　ＥｔＯＢ／ＴＨＦ中に溶解した例４のエチルエステル（６８ｍｇ、　Ｏ ，１７４ｗｗａｌｌに、水酸化リチウムの水溶液（１３冒ｇ。

０．５！１ｍ５ｏｌｌを添加した。室温で１６時間撹拌後、　２．５■ｌの水を 　加え、溶液をクロロホルムで抽出した０次に、水層を　ＩＮ塩酸で　ｐＨ−２ の酸性にし、再びクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて　Ｍｇ０４で乾燥 し、真空中で濃縮して組機を得、シリカゲルのクロマトグラフにかけて５７ｓｓ ７ｔ　ＥｔＯＲ／ＣＨ愈Ｃ１ｍ／８０＾Ｃで溶出させ１表示化合物（２７ｍｇ、 　４２％）を無色の粉末として得た。

Ｃ＊＊ＦｉｌｖＮ＊Ｏａの計算値、　Ｃ，、６４，５１，１１，４，８？、　Ｎ 、　１１．２ｇ　。

実測値：　Ｃ，６４，２６，Ｉｌ、　４．６２：　Ｎ、　１Ｇ、δδ、Ｃ８゜ｌ ｌ＋７ＮｓＯ−の　ｉｌＳ　Ｍ÷１計算値　３６４．実測値　０４゜例　３１ シス−４−（（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ】−５−才キソ ー１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸の製造 例６のｔｅｒｔ−ブチルエステル３２０ｍｇ　（０，７：１８１１＋＋ａｌｌを トリフルオロ酢酸（２１１１１に溶解し、室温で　３５時間撹拌した後、真空中 で濃縮した。生じた物質をＣＩ　友Ｃｌ　＊　ｈ’ら再結晶し、表示化合物　９ ４＋ｍｇ、　Ｎ４％）を得た。

Ｃオ、Ｈ，、Ｎ、０．、ｌ／４Ｉ□Ｏの計算値：　Ｃ，６６，０４，Ｈ，ｓ、ｉ ｓ：　Ｎ。

１１．００　実測値　Ｃ，６Ｂ、２１．　Ｈ，５，３４，Ｎ、　１０．６２．　 ＭＳ計算値　３７７、実測値　３７７、Ｉ２２．Ｇ　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ− ２４０，７５−２４６，１８℃。

例　３２ シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミパー５−オキシ ー１−ベンチルー３−ピロリジンカルボン酸の製造 例９　ｆ１４５ｓ＋ｇ、　０．３２７＋＋−ｏｌｌのｔｅｒｔ−ブチルエステル をトリフルオロ酢酸の　５冒ｌに溶解し、室温で　１６時間攪拌した後、反応液 を真空中で濃縮した。生じた物質を、シリカゲルの放射状クロマトグラフにかけ 、　ＥｔＯ）１／ＣＨ＊Ｃ１ｘ／ＨＯＡｃ　（Ｓ／９５／ｌ）で溶出させ１表示 化合物（８９ｍｇ、　７７％）を無色の固体として得た。

Ｃ＋ｔＨｔａＮｔ０４Ｃ１ｇ　ノ計１Ｅ値：　Ｃ，５２，７３，Ｈ，’ｓ、ｚｏ ；　Ｎ、　７．２３　実Ｆ！ＩＩ（ｔｉ　Ｃ，５２，４３；　Ｈ２Ｓ、３２；　 Ｎ、　？、０２　、　５４．δＪ／’ｇにおける　ロＳＣ＝　２０４．６−２１ ０．２℃−Ｃ＋ｔＨ＊。ＮｔＯａＣｌｔの１ｌＩＳ計算値　３δ７．実測値　３ ８７゜例　３３ シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミン］−５−才キ ソー１−（フェニルメチル）＝３−ピロリジンカルボン酸の製造 例１４のｔｅｒｔ−ブチルエステルｆ３０１ｍｇ、　０．６５ｍ５ａｌｌ　をト リフルオロ酢酸４３ａｌｌ　に溶解し、３．５時間撹拌した後真空中で濃縮した 。残渣をＣＨ、Ｃｌ　ｌ　ＩＪ）ら再結晶し、濾過して、表示化合物　ｌ５５５ ｇ　ｉｓ８％）を固体として得た。

Ｃ１，Ｈｌ、ＮｌＯ，Ｃ１！、ｌ／４［１，０の計算値：　Ｃ，５５，４２，Ｈ ，４，０４、Ｎ、　６．８０．　実測値　Ｃ，５５，４３；　［１，４，１３； 　Ｎ、　６．８３゜１０４．８　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ−２１７，２６−２１ ９，８７℃。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｃ１，の　ＭＳ　Ｍ÷１計算値　４０８．実測値　４０８ ゜例　３４ シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノコカルボニル】アミノコ −５−オキソ−１−ペンチル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 溶解し、室温で　１６時間攪拌した後、反応液を真空中で濃縮する。生じた物質 を、シリカゲルのクロマトグラフで精製し、ＥｔＯＨ／ＣＨ，Ｃ１ｇ／ＨＯ＾ｃ 　（５／９５／ｌ）で溶出させ。

表示化合物が得られる。

例　３９ トランス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ１−５−オキソ−１− ペンチル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 ４：Ｉ　ＥｔＯＨ／ＴＩＩＦ中に溶解した例１６のエチルエステル（１７０冒ｇ 、　（１，４２９ｍ５ａｌｌに、水酸化リチウムの水溶液（：＋ｔｓｇ、１．２ ９ｍｍａｌｌ　を添加した。室温で１６時間撹拌後、　２．５ｍ１、の水を　加 え、溶液をクロロホルムで抽出した０次に。

水層を　ｌＮ塩酸で　ｐＨ・２の酸性にし、再びクロロホルムで抽出した。有機 層を合わせて　Ｍ　ｇ　Ｏ４で乾燥し、真空中で濃縮して組機を得、シリカゲル のクロマトグラフにかけて５／９５／ｌ　ＥｔＯＨ／Ｃ）ｌ、Ｃ１，／ｌ０ＡＣ で溶出させ１表示化合物（４５ｍｇ、　２８％）を無色の粉末として得た。

Ｃｍ＋Ｈ＊ｓＮ＊ＯｓＨ＊Ｏの計算値：　Ｃ，６５，４５；　Ｈ，６，５２，Ｎ 、７．１１、実測値　Ｃ，６５，４５：　Ｈ，６，５２；　Ｎ、　７．１１．　 Ｃ，，１１，、Ｎ！０゜の　ＭＳ　１１４１計算値　３６９．実測値　３６９゜ 例　４０ シス−４−［［（２−ナフタレニルアミノ）カルボニルコアミノ】−５−オキソ −１−ペンチルー３−ピロリジンカルボン酸の製造 例１７の１ｅｒｔ−ブチルエステルｌ１３Ｇｍｇ、　０．２９６ｍ−ｏｌｌをト リフルオロ酢酸の　５−１に溶解し、室温で　１６時間撹拌した後、反応液を真 空中で濃縮した。生じた物質を、クロマトトロンプレート付きシリカゲルのクロ マトグラフにかけ、ＥｔＯＨ／ＣＲｍＣ１ｇ／８０＾ｃ　（５／９５／ｌ）で溶 出させ１表示化合物（６３ｍｇ、　５５％１を無色の固体として得た。

Ｃ＊＊Ｂｓ５ＮｓＱｓの計算値：　Ｃ，６５，７＋１．　Ｉｔ、　ｌ＞、ＳＴ、 　？１．　ｌｏ、９ｆ＋。

実測値Ｃ，６５，３１；　ＩＩ、　６．６２；　Ｎ、　１１１．７５．　２９３ ．２　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ−２ＺＬ６−２３１．３℃、Ｃｓ＋Ｈ＊ｍＮ５Ｏ ｉ　の　綽Ｓ計算値　３１１３．実測値　３８３゜ 例　４１ シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノコ−５−オキソ−１−フェ ニル−３−ピロリジンカルボン及びトランス−４−［（２−ナフタレニルカルボ ニル）アミ月−５−オキソー■−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸（化合物 Ｂ）の製造 ４：Ｉ　ＥｔＯＨ／ＴＨＦ　（１００ｏｌｌ中に溶解した例　１８のエチルエス テル（１，９２ｇ、４．ｌｌ＠ｗｏＬｌ　に、水酸化リチウムの溶液（５７５ｍ ｇ、　２４曽−０１）を添加した。室温で２時間撹拌後、７０−１の水を加え、 溶液をクロロホルムで抽出した。次に２水層を　ｌＮ塩酸で　ｐＨ・２の酸性に し、再びクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて　ｋｌ　ｇ　Ｏ４で乾燥し 、＋１１遇し、真空中で濃縮して組機を得、ＣＨｆＣ１ｍで再結晶して。

トランスカルボン酸化合物Ｂ　（１，１９ｇ、　６６％）を無色の粉末として得 た。　Ｃ＊ｔＨ＋＊Ｎ−０４，ｌ／２Ｈ＊０の計算値：Ｃ，６８９２、Ｈ，４， ９９，Ｎ、７．３０　、実測値：Ｃ２６δ、５７．　Ｈ，４，６δ：Ｎ、　７． ＋７゜　Ｃ＊＊Ｈ＋ｓＮ＊０．の　１１ＳＭａ１計算値　３７５．実測値３７５ 、＋１２．３　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ＝　２５０．０−２５１．９℃。

母液をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、１０／δ９／ｌのＥｔ０１１／ＣＨ ｆｆＣ１，！／）１０＾Ｃの溶出により、高−Ｒｆｌ直のシス異性体化合物Ａ＋ ２３２■ｇ、１２％）を無色の粉末として得た。

Ｃｇ＊Ｈ０Ｎ＊０４．１／４８ｔＯの計算値−Ｃ，６９，７４，Ｈ，４，９２， Ｎ。

７３９、実測値：　Ｃ，６９，９０＋　Ｈ，４，９４，Ｎ、　７．＋９．　９４ ．５Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ＝　２１１．７　−　２１４１℃。　Ｃｇ＊Ｈ＋ａ Ｎ−０，のＭＳ計算値　３７４．実測値　３７４゜例　４２ シス−４−（（２−ナフタレニルカルボニル）アミノコ−５−オキソ−１−フェ ニル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 ＠１９のｔｅｒｔ−ブチルエステル１２．１４ｇ、　７．９７＋ｍ５ａｌｌ　を トリフルオロ酢酸の１０　＋＊ｌに溶解し、室温で　１８時間攪拌した後１反応 液を真空中で濃縮した。生じた固体を、シリカゲルのクロマトグラフにかけて精 製し　Ｅｔ０１１／ＣＨ＊Ｃ１゜／ＨＯ＾ｃ　（３／９６／１１で溶出させ５表 示化合物（１，５６ｇ、　８４％）を無色の固体として得た−　（：＊＊１（＋ ｍＮ１０４．１／４１（＊０の計算値：　Ｃ，６９，７４，Ｈ，４，９２，Ｎ、 　７４９　、実測値＝Ｃ１６９，９０：　ＩＩ、　４．δ６：　Ｎ、　７．３０ 　、Ｃ＊ｔｌｌ＋−Ｎｍ０４　の　ｔｉｓ計算値　３７４．実測値　３７４．　 ＩＱｏ、９　Ｊｕｇにおける　ＤＳＣ＝　２１２．９−２１６．０℃。

例　４３ シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミパー５−オキソ−１−（フェ ニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸の製造 例２１のｔｅｒｔ−ブチルエステル［３０３＋＋ｇ、　０．７＋ｗｓｏｌｌをト リフルオロ酢酸（３＋＋ｌｌに溶解し、３．５時間撹拌した後真空中で濃縮した 。残渣を（１１ｃ１＊から再結晶し、濾過して、表示化合物（１６１＋＋ｇ、　 ５９％）を固体として得た。

Ｃｍ５Ｈ＊ｏＮｍＯａｌ／４Ｔ１ｗ００’）計算値：　Ｃ，７０，３０，Ｈ２Ｓ 、２６．　Ｎ。

７．１３．実測値：　Ｃ，７０，５２，Ｈ，５，４４；　Ｎ、　７．１Ｇ、　１ ０７．ｓＪ／ｇにおける　ロＳＣ＝　２１３．３７−２１６．４５℃、Ｃ，、Ｈ ｌ、Ｎａ３゜の　ＭＳ計算値　３８δ、実測値　３８８゜例　４４ シス−１−（２−フルオロフェニル）−４−［（２−ナフタレニルカルボニルコ アミノ〕−５−才キソー３−ピロリジンカルボン酸の製造 ！１ｌｌ１２０ｔ３８♂＋ｓｇ、　０．８６５＋ｕ＋＋ａｌｌのｔｅｒｔ−ブチ ルエステルをトリフルオロ酢酸の　３　＋ｗｌに溶解し、室温で　１８時間撹拌 した。真空中の濃縮により得た固体を、シリカゲルクロマトトロンプレート（４ ＋＊ｍｌのクロマトグラフにかけ、３／１７９６の　ＥｔＯＨ／Ｃ）ＩＩＣＩ　 ｇ／８０＾Ｃで溶出させ、表示化合物（１８３９ｍｇ、　５４％）を固体として 得た。　Ｃ，，１１，、Ｎ＊０４ＦＩ１．０の計算値：　Ｃ，６６，４０，Ｈ１ ４，６７、Ｎ、　６．８３　、実測値。

Ｃ１６４，５５：　Ｈ，４，４２；　Ｎ、　６．７１．　Ｃ，ｔＨｌ、Ｎ、０． ＦのＭＳ計算値３９２．実測値３９２．　９４．Ｉ　Ｊ／ｇにおける　ＤＳＣ− １８２，９−１８５，２℃　。

例　４５ シス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−才キソーｌ −ベンチルー３−ピロリジンカルボン酸の製造 例２２のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０＋＋ｇ、０．３Ｌ６ｍｓａｌｌをト リフルオロ酢酸の　４ｓ、ｌに溶解し、室温で　１６時間撹拌した後１反応液を 真空中で濃縮した。生じた物質を、クロマトトロンプレート付きシリカゲルのク ロマトグラフにかけ、　ＥｔＯＨ／ＣＨ＊Ｃ１＊／ＨＯＡＣ（Ｓ／９５／ｌ）で 溶出させ、表示化合物（６５■ｇ、４１％）を無色の固体として得た。

７１．２　Ｊ／ｇに右ける　ＤＳＣ＝　１９３．３−１９５．８℃。

Ｃ＋−Ｈｔ＋Ｎｍ０−（：ｌの　ＭＳ計算値　３５２．実測値　３５２゜例　４ ６ シスー４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５＝オキソ−１ −フェニル−３−ピロリジンカルボン酸（化合物Ａ） トランス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル】アミノコ−５−オキソ −１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸（化合物Ｂ）の製造 ＥｔＯＨ／ＴＨＦｆｌ：４　ＥｔＯＨ／Ｔ）ＩＦの１０■ｌ）中の例２３のエチ ルエステル（３７８ｍｇ、［１，９７７ｍ５＋ａｌｌの溶液に、水中（ｌ　ａｌ ｌの水酸化リチウムの溶液（３５＋ｍｇ、０．１４７■■ｏｉｌを添加し、その 液を室温で２時間撹拌した。真空中の濃縮によって得た残渣をシリカゲルのクロ マトグラフにかけて　２／９７／１のＥｔＯＨ／ＣＨヨＣ１ｍ／ＨＯ＾Ｃで溶出 させ、望みのシス−置換化合物Ａ　（２８ｍｇ、　ａｌｌ　を蝋色の固体として 得た。　Ｃ＋ａｌｌ＋−Ｎａ３、Ｃ１の　ＩＩＳ　Ｍａ１計算値　３５９．実測 値　３５９．　Ｓｌ、４２Ｊ／ｇニｊｉ　＋ｔ　６　ＤＳＣ＝　２１１．７１２ ２２．ＱＢ　’Ｃ、継続溶出ニよリドランス置換カルボン酸化合物８　Ｆ　２１ ３ｍｇ、６１％）を無色の固体として得た。　Ｃ，、）１．、Ｎ、Ｏ，Ｃ１ｌ／ ２Ｈ，Ｏの計算値。

Ｃ，５８，１９：　Ｈ，４，３８：Ｎ、　７．６１．　実測値：　Ｃ，５ｇ、４ １．　Ｈ。

４．３５：　Ｎ、　７．１０−　Ｃ＋、Ｈ＋−Ｎ＊０４ＣｌノＭＳ計算値　３５ ８．実測値　３５８．　８４．２　Ｊ／ｇ　ニｂけ６　ＤＳＣ＝　２１６．２− ２２３．０℃。

例　４７ シスー４−［［［（４−クロロフェニル）アミノコカルボニル】アミ川−５−オ キソー１−ペンチル−３−ピロリジンカルボン酸 トランス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミバカルボニル］アミノ］−５ −オキソ−１−ベンチルー３−ピロリジンカルボン酸の製造 Ｉ：４　ＥｔＯＬ’ＴＨＦの（４■１）中の例２４のエチルエステル（２１０ｍ ｇ、　０．５３０ｍｍａｌｌの溶液に、水中（ｌ　ａｌｌの水酸化リチウムの溶 液（１３−ｇ、　０．５３■■ｏｉｌ　を添加し、その液を室温で２時間撹拌し た１次に１反応混合液を　ＩＮ塩酸で　ｐｓ−４の酸性にし、真空中の濃縮によ り得た固体をシリカゲルのクロマトグラフで精製し、　ＥｔＯＨ／ＣＨオＣ１ｍ ／ＨＯＡｃ　の＋ｌＧ／８９／＋１　テ溶出させ、シス−異性体（７０ｍｇ、　 ３８％ｌを得り、ＣＩｙｔ１ｍ１Ｎｉ０４Ｃ１−１１ｔｏ＋７）計算値：　Ｃ９ ５２，９２，ｌ（、５，７５、Ｎ、１０１１９．　実測値：　Ｃ１５２，９７； 　Ｈ，５，６４，Ｎ、　１０．３６、ＣＩ、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＣＩの　ＭＳ計算値 　３６δ、実測値　３６８．継続溶出により、トランス異性体を得た（８８ｍｇ 、　４５％）。

ＣＩｆＨ０ＮＩ０４ＣＩＨ１０ノ計算値：　Ｃ，５２，９２：　Ｈ，５，７５： 　Ｎ。

１０．８９　、実測値：　Ｃ，５３，１７，Ｉｆ、　５．７９．　Ｎ、　１０． ４０　。

ＣＩｙ１（、Ｎｍ０ａＣＩの　ｉｔｓ計算値　３６８．実測値　３６８゜例　４ ８ シス−４−［（ＬＨ−インドール−３−イルカルボニル）アミ月−５−オキソー １−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 例２５のｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｓｇ、　０．５４７ｍ５＋ａｌｌを トリフルオロ酢１１９（３■ｌ）に溶解し、２０分間撹拌した後真空中で濃縮し た。残渣をＣＨ＊Ｃ１ｘに再懸濁し、濾過して表示化合ｔ！ＩＩ　（２０６ｍｇ 、　７９％）を無色の固体として得た。

Ｃ１Ｈ＋、ＮａＯ＜８／ｌ０ＣＦ＊ＣＯ諺Ｈノ計算値：　Ｃ，５４，４１，Ｈ， ３，５５、Ｎ、＋２．３２：　Ｆ、　ｌＧ、０３．　実測値　Ｃ，５４，５２； 　）ｌ、３．７６゜Ｎ、　＋２．４ｓ；　Ｆ、ＩＯ，３５，９７，６４Ｊ／ｇ　 ＋＝ｓケ６　ＤＳＣ＝　１３０．８５−１４０．９６℃、Ｃ，Ｈ，＋４０．ノＭ Ｓ計算値　３６４．　実測値　３６４゜ 例　４９ シス−５−オキソ−１−フェニル−４−（（２−ピラジニルカルボニル）アミパ ー３−ピロリジンカルボン酸例２６のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、 　０．３１４−ｍａｌｌをトリフルオロ酢酸の　２　ｍｌに溶解し、室温で　３ ．５時間撹拌した後、反応液を真空中で濃縮した。生じた物質を、シ’７カケＡ 、ツク０？トクラ７ｉ：カケ、ＥｔＯＨ／Ｃ８＊Ｃ１ｍ／ＦＩＯＡｃ（Ｓ／９５ ハ）で溶出させ、表示化合物　５５箇ｇ　ｆｓ４％ｌ　を得た−　（’＋ｓＨ＋ ａＮ４０４の　ＩＩＳ計算値　３２６．実測値　３２６゜例　５０ ４−［（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−２−メチル−５− オキソ−１−ベンチルー３−ピロリジンカルボン酸の製造 ＥＬＯＩＩ／ＴＩＩＦ　（１：４　ＥＬＯＨ／ＴＨＦの２０ｍ１ｌ中の例７のエ チルエステル（６００ｍｇ、　１．５＋ｍｍａｌｌ　に、水中（１０＋ａｌｌの 水酸化リチウムの溶液（５５讃ｇ、　２．３＋ｍ５ａｌｌを添加し、この溶液な 室温で２時間撹拌した。次に、反応混合液を　ＩＮ　塩酸でｐＨ・２の酸性にし た。溶媒を除去して表示化合物を得た。

例　５１ トランス−４−［３−インドリルアセチル）アミパー５−才キソー１−フェニル −３−ピロリジンカルボン酸１：４　ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ａｌｌ中の例８の 表示化合物（５２０＋ｅｇ。

１．２ｓｗｓａｌｌに、水（１０＠１１中の水酸化リチウム（４［ｉｍｇ。

１．９２＋ｗ＊ｏｌｌ　を添加し、２５間攪拌した。反応混合液を　ｌＮ塩酸で 　ｐＨ・３の酸性にし、真空中で濃縮した。混合液ヲシリカケルノクｏｖトゲ７ ７　（Ｃ１（ｓｏｌ／ＨＯＡＣ／ＣＨｘＣ１＊でｔｏ／ｌ／１１９から２０／ｌ ／７９へグラジェント）で精製して、表示化合物　１２４５ｇ　（１８％）を得 た−　Ｃｔ　ｌＨ１ｍ　Ｎ　ｓ　０４０’）　Ｍ　Ｓ計ｉＥ値　３７７、実測値 　３７７゜ 例　５２ ンスー４−　［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノコ−５−オキソ−１−フ ェニル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 例４２の生成物は、塩化オキサリルと　ＣｌＩＣ１，中の　ＤＭＦの触媒量によ って処理される。室温で２時間後、溶液を真空中で濃縮する６次に、酸塩化物を 　ＣＩ（Ｃ１ｓ中に再溶解し、アンモニアガスで処理する。水処理とクロマトグ ラフィー経由の精製によって表示化合物が得られる。

例　５３ シス−１−［［３−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−オキソー ｌ−フェニル−４−ピロリジニル］カルボニル］ピロリジンの製造 ＤＭＦ［２，Ｓ　ｗ１１中の例　４２ｆ１００ｍｇ、０．２６４ｍｍａｌｌの生 産物に、１．１−カルボニルジイミダゾールを添加した．室温で３時間撹拌後、 ピロリジノン（　１９ｍｇ、　０．２６４ｍｍａｌｌを添加して、室温で１８時 間撹拌した．溶媒を真空中で除去した後、水（５ｓｌｌ　中ノＫｔＣＯｓｆ３６ ＊ｇｌ’）溶液を加え、混合液をＣＨ，Ｃ１．で抽出した．　Ｃ８ｍＣ１＊抽出 液を水と塩水で洗浄後、乾燥（　ＭｇＯ．ｌ　Ｌ、濃縮して得られた油をシリカ ゲルクロマトトロンプレート（２■）のクロマドグラフにより、５％ＥｔＯＨ／ ＣＨ＊Ｃ１，で溶出してジアミドの表示化合物（：１２ｍｇ、　２８％）が得ら れた。

ＣｓｓＨｍ４Ｃ５５Ｈ・Ｈ，Ｏの計算値：　Ｃ，７０，１０；　Ｈ，６，１１， Ｎ、　９．４３、　実測値：　Ｃ９７０，２７；　Ｈ，Ｓ、７７：　Ｎ、　９． ２４　、Ｃ＊ｓＨ＊ｌ＊例　５４ トランス−Ｎ−［２−オキクーｌ−フェニル−４−（ｌ−ビロリジニル力ルボニ （し）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドの製造 ＤＭＦ（２ｍｌｌ中の例　３（Ｎ１０３ｍｇ、　０．２８３−ｗａｌｌの生産物 の溶液に、１．１−カルボニルジイミダゾール（４６ｍｇ、０．２８３ｓ■ａｌ ｌを添加した。５．５時間の攪拌後、ピロリジノン（、。

５Ｉ１１．　、！＋６６履５ｏｉｌを添加して、１８時間撹拌した。生じた沈殿 物を濾過し、次にＣＨ，ＯＨで処理して表示化合物　９１ｍｇ［７７Ｈカ得うレ ｒ、：、　、Ｃｆｆ１４１１１．Ｎ、０Ｉ（７）　ＭＳ計算値　４１６．実測値 　４１６．　ＤＳＣ雪２１１７２−２３４−４：１℃。

例　５５ トランス−１−［［３−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミパー２−才キソ ー１−フェニル−４−ピロリジニル１カルボニル］ピロリジンの製造ＤＭＦｆ２ 　ｍｌｌ中の例　４％化合物Ｂ　）　（１０６ｍｇ、　１１．２８ｍａａｌｌの 生産物の溶液に、１．１−カルボニルジイミダゾール（４５１ｇ、　０．２δ■ ■ａｌｌを添加した。５時間撹拌後、ピロリジノンｆＯ，２３ｍ１．２．８ｍｍ ａｌｌ　を添加して、室温で４８時間撹拌した、溶媒を真空中で除去した後、得 られた黄色の油を放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、２−■　プレート） によって精製し、３％ＥｔＯＨ／ＣＨ＊Ｃ１ｍで溶出してジアミドの表示化合物 （８０ｍｇ、　６７％）が得られた−　Ｃ＊５Ｈｔ４Ｎ＊Ｏａ　・１／２８８０ 　（Ｏ計算値：　Ｃ，７１，５４：　Ｈ，ｆｌ、ｏｏ：　Ｎ、９．６２．　実測 値：　Ｃ，７１，３８：　Ｈ，６，０８：　Ｎ、９．３１−　Ｃｓａｌｌｓ４Ｎ ＊０−　（Ｄ　ＭＳＳｍｆｆｉ　４２７．　実１１ｆＭ　４２７．　７９．９　 Ｊ／ｇ　ニ右１ｔルＤＳＣ−２０６δ−２０１１’Ｃ。

例　５６ トランスー４−　［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ】−５−オキソ−１ −フェニル−３−ピロリジンカルボキシアミドの製造 例　４１のトランス生産物は、例　５２で述べたように、酸クロライドを経由し て相当する第１級アミドに変換することができる。

例　５７ １．１−ジメチルエチル　シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）スルホ ニル］アミノ］−５−才キソーｌ−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 ＣＨＩＣＩ！＋２　ｍｌｌ中の例５のアミノピロリジン（１５０ｍｇ、　５４３ ｓ＋ｍｏ１１とトリエチルアミン（、ｌＳｍ１．１０．９ｍｍａｌｌの溶液に、 ３．４−ジクロロフェニルスルホニルクロライド（１３３■ｇ、　５．４３−ｓ ｈａｌｌ　を添加した０反応液を室温で１δ時間撹拌した後、溶媒を除去した。

残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、ＥｔＯＨ／ＣＨ＊Ｈｔ　（３／９７ ＋で溶出して、望みの表示７　ミド、１８０ｍｇ（７３％）を得ｒ：　、Ｃｍ、 ｕ、Ｎｍ０ｓＣｔ、Ｓ　（Ｄ計算値　Ｃ，５１，９７；　Ｈ，４，５７：　Ｎ、 　５．７７、観測値・ｃ。

５１．５０；　Ｈｌ　４．６１：　Ｎ、５．５８−　Ｃｓ＋Ｈｔ□Ｎ１ｏｓＣ１ ＊Ｓ　の　ｉｔｓ計算値：　５８５．ｌ１１１１！値：４８４゜例　５８ １．１−ジメチルエチル　シス−４−＋　（２−ナックレニルスルホニル）アミ ノコ−５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレートの製造ＣＨ ＊Ｃ１ｍ　（２■ｌ）中の２−ナフタレンスルホニルクロライド　・ＣＤ、２３ ８ｍｇ、１．Ｏ５＋＋＋＋ａｌｌノ溶ｔｖ　ｔ＝、ＣＨ＊Ｃ１＊（３ｍｌｌ中の 例Ｖの７ミノピロリジノン　（０，２９０ｍｇ、１．Ｏ５−欄ｏ１）とトリエチ ルアミン（０，ｌＳｍ１．１．Ｏ５ｓｗｏｌｌの溶液を添加して、１８時間撹拌 した。望みの固体を次に濾過した。濾液を放射状クロマトグラフィー＋　２％　 ＥｔＯＨ／ＣＨ，Ｈ＊　）によって精製し、さらに追加して望みの物質を得た。

得られた固体を一緒にして、ＣＣｌ１ｍＣ１から再結晶し、表示化合物（３７５ 嘗ｇ。

８０％１を得た−　Ｃ＊＊Ｈ＊、ＮｔＯｓＳ、１／３ｔｌ＊Ｏの計算値：Ｃ，６ ３゜５４：　ＩＩ、　Ｓ、Ｃ９：　Ｎ、　５．９３．　実測値：　Ｃ，６３，８ ６，Ｉ’ｌ、　ｓ、ｓｓ；Ｎ、　５．７＋　、７３．δδＪ／ｇにおける　ＯＳ Ｃ冨１９２．０１−１９４．５２℃。

例　５９ シス−４−［［３，４−ジクロロフェニル）スルホニル】アミノ】−５−オキソ −１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 例　５７ノ表示化合物（１４０ｍｇ、０．２δ８−ｓａｌｌ　をトリフ／ｌ／オ ロ酢１１１（２ｍｌｌに溶かし、室温で３．５時間攪拌した後、反応液を真空中 で濃縮した。残渣をＣＨｍＣｌｍに再懸濁し。

濾過して１表示化合物の　８４＠ｇ　（６８％）を固体として得た、Ｃ，、Ｈ， 、Ｎ、ＳＯ，Ｃ１，ノ計算値：　Ｃ，４７，５７，Ｉｌ、　３．２９：　Ｎ。

６．５３．　実測値：　Ｃ，４７，２６：　Ｈ，３，２５，Ｎ、　６．４９゜Ｃ ，Ｈ，、Ｎ、ＳＯ，Ｃ１，ｌ：Ｉ）　ＭＳ計算値４３ｏ、実測値　４３０．　Ｄ ＳＣ−３２，０１Ｊ／ｇ　ｉ、：　Ｊ　イテｌｆ＋８．４６℃　及び　３０．１ ７　Ｊ／ｇ４：おいて１７４．６６℃。

例　６０ シス−４−＋（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ】−５−オキソ−１−フェ ニル−３−ピロリジンカルボン酸の製造 例　５８のｔｅｒｔ−ブチルエステル　［３２０ｍｇ、　、６８Ｇ＋＋５ｏｌｌ をトリフルオロ酢１１（２ｍｌｌ　に溶がし、２．５時間撹拌した後、真空中で 濃縮した。生じた物質をＣＨ＊ＣＬ諺／ＣＨｓＯＨがら再結晶して、表示化合物 の　１１６ｍｇ　Ｎ１％）を白色固体とし、て得た。　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ！Ｏ＠Ｓ ４／４１（，０１７）計算値：　Ｃ，６０，７９：　Ｈ。

４．２９．　Ｎ、　［ｉ、７５　、実測値：　Ｃ，６０，９４；　Ｈ，４，４５ ；　Ｎ、　６゜７１、Ｃｍ＋ｌＩ＋ａＮ’ｔＯｓＳ　（７）　ＭＳ計算１１４ｔ ｏ、実測値　４１０゜ＤＳＣ＝　１０９．２　Ｊ／ｇにおいて２２１．ロー２２ ４．１℃。

例　６１ １−フェニル−２，３−ピロリシネジオンの製造Ｓｏｕｔｈｗｉｃｋ　［１０ｒ ｇ、　Ｃｈｅｗ、２１．　１０１１７　ｆ１９ｓ６１１　の方法に準拠し、例Ｓ のピロリジノンエチルエステル（１，０ｇ。

４．０ｍｍａｌｌを　２０％（７）　ＨＣＩ／Ｈ９ｏ１７）７５ａｌ中に懸濁り 、３．Ｓ時間還流した０反応液を冷却し、濾過し、濾液をＣ８Ｃ１，＋４　Ｘ１ ５０■ｌ）で抽出した。抽出液を合わせて濃縮し１オフポワイｈ　ノｍ　体（３ ５８ｗｇ１ヲｆｌ　ター　’ＮＭＲ（３００ＭＩＸ、　ＣＤＣ１ｍ１δ　２．９ ２　ｆｔ、　２Ｂ＋、　４．１Ｌｆｔ、　２Ｈ１，７，３２１し、ＩＨｌ、　７ ．９８　（ｔ、２１１１．７．８４　＋ｄ、　２１（＋。

例　６２ エチル　４．５−ジオキソ−１−フェニル−３−ピロリジンの酢酸の製造 ＴＭＦ中の例　６１の生産物の溶液をＴＭＦ中のリチウムジ−イソ−プロピルア ミド（ＬＤＡＩの溶液に一７δ℃で添加する。−７８℃で２時間後、ブロモ酢酸 エチルの溶液を添加し、室温に温める。水溶液の後処理後、粗生成物をシリカゲ ルのクロマトグラフにかけて１表示化合物が得られる。

例　６３ エチル　４−（ヒドロキシイミノ）−５−オキソ−ｌ−フェニル−３−ピロリジ ン酢酸の製造 ピリジン中の例　６２の生成物の溶液を過剰の塩酸ヒドロキシイミノで処理し、 反応液を室温で２日間撹拌する。溶液を真空中で濃縮し、残漬をシリカゲルのク ロマトグラフにかけて表示化合物を得る。

例　６４ エチル　４−アミノ−５−才キソー１−フ二二ルー３−ピロリジン酢酸の製造 例　６３の生成物のエタノール溶液を１０％のパラジウム炭により、　６０　ｐ ｓｉ、６０℃で水素添加する。生成物の濾過とシリカゲルによる精製から表示化 合物が得られる。

例　６５ シス−４−［（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オキソ ー１−フェニル−３−ピロリジン酢酸の製造 例　６３のアミノピロリジノンを例　４　に述べた方法でインドール−２−カル ボン酸と結合させ、生じたエステルをけん化して表示と一致した酸が得られる。

例　６６ ３−　：　［２−（メトキシメチル１−１−ピロリジニル］イミバー１−フェニ ルー２−ピロリジノンの製造ベンゼン中の例　６１とキシル１−アミノ−２−メ トキシメチルピロリジン（ＳＡＭＰまたはＲＡＭＰ、　１当量）の溶液をＤ　ｅ ａｎ　Ｓ　Ｌａｒｋ条件下で２０時間還流する。　冷却後、Ｅし８０を添加し、 混合液を水洗する。何橢層を乾燥（Ｍｇ０．１し、蒸発して、残渣をシリカゲル のクロマトグラフにかけて、表示化合物を得る。

例　６７ エチル　４−　［［２−（メトキシメチル１−１−ピロリジニル］イミバー１− フェニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸の製造 無水ＴＨＦ中の例　６６のＳＡＭＰヒドラゾンまたは例　６６のＲＡＭＰヒドラ ゾンの一７８℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中のｔｅｒｔ−ブチルリチウム４１．１ 当量）の溶液を滴下し、混合液を一７８℃で２時間撹拌する。金属化ヒドラゾン の溶液を一１００℃に冷却し、無水ＴＩＩＦ中のブロモ酢酸エチル（１，２当量 ）の溶液を滴下し、混合液を一１００℃で１時間撹拌した後１５時間かけて、ゆ っくり室温に温める。最後に、Ｅｒｔｏを添加し、混合液を　ｐＨ７の緩衝液と 水で洗い、乾燥（Ｍｇ０ａル、減圧下で蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマト グラフにかけ、ＥｔＯＩｌ／ＣＩ１．Ｃ１，で溶出させて高いジアステレオマー 過剰の表示アルキル化ヒドラゾン得る。

例　６８ エチル　シス−４−アミノ−５−オキソ−１−フェニル−３−とロリジン酢酸の 製造 エタノール中の例　６７のＳＡＭＰヒドラゾンまたは例　６７のＲＡｔＰヒドラ ゾンの溶液を　１０％のパラジウム炭により、１２００ｐｓｉ　、７０℃で２４ 時間水素添加する。濾過と濾液の蒸発による残渣をシリカゲルのクロマトグラフ にがけ、２％Ｅｔ０１１／Ｃ１Ｃ１ｔにより溶出させて望みの表示化合物を得る 、別法として、無水ＴＨＦ中の例　６７のヒドラゾンをカテコールボランで処理 した後、ラネーニッケルで処理する、濾過及び濾液の蒸発による残渣をシリカゲ ルのクロマトグラフにかけて表示化合物を得る。

例　６９ 鏡像体的に純粋なシス−４−［（ＩＩ−１−インドール−２−イルカルボニル） アミノ］−５−オキソー１−フェニル−３−ピロリジン酢酸の製造 ＤＭＦ中のインドール−２−カルボン酸の溶液に１当量の１．ｌ−カルボニルジ イミダゾールを添加する。室温で４時間撹拌後、ＤＭＦ中の例　６８のアミノピ ロリジノンの溶液を添加する。室温で１２時間撹拌後２反応混合液を真空中で蒸 発し、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけて望みのアミドが得ら れる。　ｌ：４　ＥｔＯＨ／ＴＩＩＦ中のアミドの溶液に水酸化リチウムの水溶 液（１，４当量）を加え、室温で２時間攪拌する０次に１反応混合液をｌ　Ｎ　 ＨＣＩで　ｐＨ・２の酸性にする。溶媒を除去し、シリカゲルのクロマトグラフ にかけて、表示の化合物が単一鏡像体として得られる。

例　７０ シス−Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−３−カルボキシ−４−（ＩＨ−インドー ル−２°−イルカルボニル）アミノアゼチジン−２−オンの製造 シス−Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）３−カルボキシ−４−ジベンジルアミノア ゼチジン−２−オン　ｔ−ブチルエステル（Ｔ、　Ｈｉｙａ＠ａ　ｅｔ　ａｌ、 、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｅ＋＋ｅ、　Ｓａｃ、（１９♂９＋、　１１１．６δ ４３）は、１０％パラジウム／ギ酸アンモニウムによって水素添加され、シス− Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−３−カルボキシ−４−アミノアゼチジン−２− オン　ｔ−ブチルエステルを生ずるが、分離されることなく、直ちにインドール −２−カルボン酸−カルボニルジイミダゾール／　ＴＨＦと反応して、シス−Ｎ −（ｐ−メトキシフェニル）−３−カルボキシ−４−（ＩＨ−インドール−２° −イル）アイソアゼチジン−２−オン　ｔ−ブチルエステルを与λる。トリフル オロ酢酸によってｔ−ブチルエステルを除去して表示化合物が得られる。

例　７１ トランス−Ｎ　＋ｐｐ−メトキノェニル）−３−カルボキシ−４−（ｌ　Ｈ−イ ンドール−２°−イルカルボニル）アミノ７チジンー２−オンの製造 例７０の方法に従い、トランス−Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−３−カルボキ シ−４−ジベンジルアミノアゼチジン−２−オン　ｔ−ブチルエステルＦ　Ｔ、 　）Ｉｉｙａ＠ａｅｔ　ａｔ、、　Ｊ　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　（ １９ｇ９＋、１１１．６８４３１　＋よ、表示の化合物に変換される。

例　７２ シス−Ｎ−＋１’−フェニルエチル）−３−カルボキシ−４−（１）１−インド ール−２−一イルカルボニル）アミノ７ゼチジンー２−オンの製造 例７０の方法に従い、シス−Ｎ−ｆｌ’　−フェニルエチル）−３−カルボキシ −４−ジベンジルアミノアゼチジン−２−オン　し−ブチルエステル（Ｔ、　Ｈ ｉｙａｍａ　ｅｔａｌ、、　Ｊ、ｋ＠ｅｒ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、（１９８９１， ＩＬＬ、６８４３１　は　、表示の化合物に変換される。

例　７３ トランス−Ｎ−（１°−フェニルエチル）−３−カルボキシ−４−（ＩＨ−イン ドール−２−一イルカルボニル）アミノアゼチジン−２−オンの製造 例　７０の方法に従い、トランス＝Ｎ−（１’　−フェニルエチル）−３−カル ボキシ−４−ジベンジルアミノアゼチジン−２−オン　ｔ−ブチルエステル（丁 、　Ｈｉｙａ＋ｍａｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅ−、Ｓａｃ、（１９ｇ ９１．　１１１．　６８４幻は、表示の化合物に変換される。

例　７４ ラットの膵臓膜及びモルモットの脳の均等質と　＋−１−ＣＣに−ＯＰの結合に 対する。各種の濃度の簡易発明化合物による置換率で、　ＣＣＫ−＾及び　ＣＣ Ｋ−Ｂ受容体結合をそれぞれ、定量化した。

ラット膵臓（ＣＣに一＾）及びモルモット脳　（ＣＣに−Ｂ）均等質への”’Ｉ −ＣＣに−ＯＰの結合 ラット膵臓またはモルモット脳を、Ｂｅ１ｎｋ＋ｍａｎｎ　ｐｏｌｙｔ−ｒｏｎ 　ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用い、　５０　ｓＭのトリス−塩酸緩衝液、（２５ ℃で　ｐＨ７，８）のそれぞれ、５０　及び　２０容中で均質化した。均等質は 、中間で新しい緩衝液で再均質化し、　５０．０００　ｘ　ｇ、２０分間で、２ 回、遠心分離を行なった。最終ペレットを、培養緩衝液［５０■關トリス−塩酸 。

５ｍＭ　Ｍｇ（：ｉｔ、　０．２％ＢＳＡ、　５ｍＭジチオトレイトー／し、０ ．１４ｍｇ／■ｌバシトラシン、２５℃における　ｐＨ７，９］の　２０容（脳 ）または　４０容（膵臓）中に再懸濁した。脳または膵臓からの最終均等質の１ ■ｌを、結合試験に用いる培養緩衝液で　５０■１に希釈した。

結合試験は、１３　ｘ　１００　ｍｗｓのホウケイ酸塩の使い捨て培養管により 、最終容積１　ｗａＬで行なった。

７３．０００　ｄｐ−（７）　口’ｒ−ＣＣＫ−ＯＰ（最終濃度、　１２　ｐＭ ｌ及ヒＷ　換剤（希望する最終濃度の化合物または関係化合物）含有ＤＭＳＯの 　１ｏｕＬを含む新たに再懸濁した膵臓または脳の均等質の　８９０μｍ４を重 複管に添加した。非特異的（飽和できない）結合は、ｌｕＭの非標識　ＣＣＫ− ＯＰの存在で測定した。

３７℃テ３０分の培養後、グラスファイバーＦＰＤ−１０５Ｗｈａｔ−ａｎ　Ｇ Ｆ／Ｂ　フィルターを通し、減圧で収集器への急速濾過によって、結合を中止し 、５−１の水冷トリス−緩衝液で５０−關トリスー塩酸、　ｐＨ７，８）で２回 洗浄した。フィルター上の放射能は、ガンマカウンターで計測した。フィルター に吸収された放射能（フィルターブランク）は、全放射能の　５％以下で、非ｆ ｌｌｉのＣＣＫ−ＯＰの添加によって置換されなかった。１μ賛の非［ＬＣに− ＯＰを含むブランク値を越える過剰な結合を、特異結合と指定した。

置換剤の　ＩＣ＠ｏの測定 膵臓または脳膜均等質への…Ｉ−ＣＣＫ−ＯＰ結合を置換する化合物の能力は濃 度を１０−６−から１０−’Ｍまで変えて、反復して測定した。最高のスクリー ニング濃度における、特異的な＋Ｒ＠Ｉ−ｃｃに−ＯＰ結合の阻害率が、≧５ｏ 工であ、れば、その化合物は活性があると考えられ、　ＩＣ１゜値を測定した。

　ＩＣＩ。値、特異的な目“（−ＣＣＫ−ＯＰ結合の５０％を阻害する化合物の 濃度、を図形的に推定した。

ラットの胃のエンプテイング計画 ラットの胃のエンブテイングを測定する試験食餌を用意した。１０ｇのメチルセ ルローズ（２％ｆｇ液＝ｔＳセンチボイ　ズ　：　＾１ｄｒｉｃｂ　ＣｈｅｍＬ ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、冒■）を２００−１の冷水に 入れ、メチルセルローズの分散性と水和性を保証するため、ワーリングブレンダ ー内で　ｚｏ、ｏｏ。

ｒｐ−で混合した。さらに、温水に溶かした２個の固形ブイヨン（Ｗｙｌｅｒ’ ｓ、　Ｃｏ１ｕａｂｕｓ、　ＯＨＩを混合液に加え、続いてカゼイ：／　１６ｇ （ｌｌａ−ｓｅｒｓｔｅｎ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ／Ｍａｎｎ、　Ｏｒａｎｇｅｂｕ ｔ−ｇ、　ＮＹＩ、粉にした菓子屋の砂糖　８ｇとコーンスターチ　８ｇを加え た。成分を２分間、２０．００Ｏｒｐｍで混合し、できた食四を４８時間冷凍し てトラップされた空気を除いた。

ｌδ０−２００ｇ体重の、雄Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒラット、Ｃｒｌ　：Ｃ ０Ｂ５．　ＣＤ　ｆｓＤＩ　ＢＲ５ｔｒａｉｎを１群６匹で用いた。動物は実験 の２４時間前から、水は自由にして絶食にした。試験化合物は、０．５％のメチ ルセルローズ水溶液中に調製した。不溶性の場合は、混合物を、Ｔｒｙ−Ｒ−Ｓ ｔｉｒ−Ｒを用いて５５０Ｏｒｐ−で２分間均質化した。化合物は、　５ｍｌ／ ｋｇの容量で、腹腔内または胃内に、それぞれ、試験食餌の　６０分または９０ 分前に投与した。対間動物は賦形剤だけを与えた。　ＣＣＫ受容体を通して誘発 される効果によって胃のエンブティングが遅れるように、試験食餌の３０分前に 、コレシストキニン（１００μｇ／ｋｇ、　ｉ、ｐ暑　を与えた。試験食餌　（ ２，０ｍｌ／ラット、ｉ、ｐ、ｌ　ノロ０分後にラットを　ＣＯ，窒き、によっ て屠殺した。胃をそのまま取り出して検量した。胃を開いたまま、生水ですすぎ 洗い１紙タオルで吸い取り、空の胃を検量した。満腹と空の胃の重量差は胃に残 存する食餌量を示している。試験中に胃がらなくなった食餌量を測定するため、 胃の残存食餌量を、試験食餌の３■ｌから差し引いた。試験食餌量は、各試験の 初めの３試料（３■ｌ）と終りの３試料と平均の計算の重量を測定した。空にな “った食餌量の平均とＩｆｆ準誤差は、化合物の少なくとも５用１こついて計算 し、対照からの変化率として表示した。化合物の各用量毎に統計試験を行ない。

どの用量でも、もし、有意な活性（ｐ＜０．０５１が認められれば　ＥＤＩ。値 を予測した０本発明の多くの代表的な化合物についての上記の計画の結果は表Ｂ に示されている。

補正書の写しく翻訳文）提出書（非法組８４条）８）平成　５年　６月１１　日 １ ３４　条補正　（英文の原文４頁） 米国特許３．４７４，０９３は、充血抑制剤、抗痙彎剤及び抗米国特許４．２６ ０．７４３は、いくつかのβ−ラクタムと、これらの中の、４−カルボメトキシ ル−１−ベラトリル−３−０文献は、さらに、β−ラクタム抗生物質の全合成の 方法に関するものであるが、しかし、上記の化合物の例えば、別の適合性につい ての記載はない。

（英文の原文８頁） れ独立に、１か６６個の炭素原子のアルキル、窒素またメチレンであり、モして ＾ｒはフェニルである。

（英文の原文１４頁） １個または２個の炭素原子が［Ｌ １１１票またはイ才つで置き換えられる５また４１６個の炭素原子をもち、■か ら６個の炭素原子のアルキル、）＼ロゲン、またはトリフルオロメチルによって １回またはそれ以上置換することができる置換へテロ不飽和ぶである。

Ｒは。

ｌから８個の炭素原子をもつフルキルである。；アリル： ハロゲン、１から６個の炭素原子をもつアルキル、アミハアルキルが１から６個 の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオロメチル、 またはメチレンジオキシによって１回またはそれ以上置換することができる置換 アリルまたは、　アルキルが１から８６１の炭素原子であるアラルキルである。

Ｒ１と　１．は、それぞれ独立した水素またはｌか６４個の炭素原子をもつフル キルである。

ｍは、Ｏか６３の整数である。

ＲＩは、０日、または　Ｒ１が１から６個の炭素原子をもつアルキルである。

（英文の原文４６頁） しかしなが仁特別な患者のための特別な用量レベルは、使用する特別な化合物の 活性度、年令、体重、一般健康状態、性、食事、投与時間、投与経路、排泄率、 薬剤組み合わせ、また治療中の特殊な病気の重さの程度に依存することは理解さ れるだろう。

次の例は、本発明をさらに説明する目的のためのものである。実施例において、 すべての部分は、別に断りがない限り、重量表示による部分である。

（英文の原文＋７９頁） 請求の範囲 の化合物とその異性体：または薬剤として許容できるその酸または塩基の付加塩 ： 式中 ＾ｒは、フェニルまたはビフェニル； １から６１Ｉｌの炭素原子のアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子である アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、アルキルが１から６１１ の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノによつて１回またはそれ 以上置換することができる置換フェニルまたはビフェニル： （英文の原文＋８２頁） Ｘは、直接結合、または　ＮＨ、＠素またはｌかも３個の炭素原子をもつアルキ レンからなる基から選ばれた置換基である。

ｎは、０から１の整数・である。

ｈと　Ｒ′、は、それぞれ独立した水素または１かも４個の炭素原子をもつアル キルである。

ｍは、０かも３の整数である。

Ｒ１は、　ＯＲ，Ｒｓが１から６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲ，、Ｒ ，とＲ７がそれぞれ独立に、水素またはｌか６６個の炭素原子のアルキルである か、あるいはＲ６とＲ。

は、それらが４から６個の原子を６つへテロ飽和環のラジカルを形成するために 窒素と結合するときは、それぞれ独立に、ｌから６４１の炭素原子のアルキル、 窒素または酸素であるＮＲ＠Ｒ？である。

Ｒ４は、水素または１空４個の炭素原子をもつアルキルである。

Ｙは、Ｃｌｌ０またはＳＯ，である。

ただし、Ｒがベラトリルであるときは、ｎは０であることはできず、Ｒ１は、Ｒ １がメチルであるＯＲ１であり、Ｒ４は、水素であり１ｍは０であり、ＹはＣ− Ｏであり、Ｘはメチレンであり、そしてＡ「はフェニルであるという条件（英文 の原文１９４頁） ｍは、０か６３の整数である。

Ｒ８は、　ＯＮ、　Ｒ＠が１から６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲ＊　 、　Ｒ−とＲ？がそれぞれ独立に、水素またはｌか６６個の炭素原子のアルキル であるか、あるいはＲ６とＲ７は、それらが４から６個の原子をもつヘテロ飽和 環のラジカルを形成するために窒素と結合するときは、それぞれ独立に、ｌか６ ６ｍの炭素原子のアルキル、窒素または酸素であるＮＨ山である。

Ｒ，ｌは、水素であり： Ｙは、　Ｃ−Ｏであり；　そして Ｘは、直接結合、または　ＮＨ、酸素またはｌか６３１１の炭素原子をもつアル キレンからなる基から選ばれた置換基である。。

６、シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニルＪアミノ］−５− オキソ−１−ペンチル−３−ピロリジンカルボン酸である請求の範囲第３項記載 の化合物。

７、シス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］７ミノ］−５−オキソ −１−ペンチル−３−ピロリジンカルボン酸である請求の範囲第３項記載の化合 物。

４Ｇ、当該化合物は、請求の範囲第６項から第３６項記載の化合物群から選ばれ る請求の範囲第３９項記載の薬剤組成物４１、哺乳動物の買腸、中枢神経、また 食欲調節系の障害に関係するコレシストキニンを治療し、また予防する薬物を作 るため、請求の範囲第１項記載の少なくとも１つの化合物の治療上有効な薬量の 使用。

４２、当該化合物は、請求の範囲第６項から第３８項記載の国際調査報告 一１ＰＣＴＭＯ１ｍ　ｍ　ｆｉｌトＰｋｌｆｆｌｌ　己ｔ国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９５　 ９３６０−４ＣＣ０７Ｄ　２０５１０８５ ２０７／２７７　８３１４−４Ｃ ４０１／１２　２０７　８８２９−４Ｃ４０３／１２　２０５　８８２９−４Ｃ ２０７８８２９−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、 ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　 ＤＫ。

ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、ＭＣ， ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＳＤ、ＳＥ、　ＳＵ、　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　フリン、ダニエル　リーアメリカ合衆国６００６０　イリノイ 州マンプレイン、ノース　ブリストル　コート　１７（７２）発明者　ビラミル 、クララ　イネスアメリカ合衆国６００２５　イリノイ州グレンビュー、ロング 　ロード　８１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉの化合物とその異性体；または薬 剤として許容できるその酸または塩基の付加塩： 式中 Ａｒは、アリール； １から６個の炭素原子のアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアル コキシ、トリフルオロメチルハロゲン、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原 子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノによって１回またはそれ以上置換 することができる置換アリール：１個または２個の炭素原子が窒素、酸素または イオウで置き換えられる５または６個の炭素原子をもつヘテロ不飽和環；　１個 または２個の炭素原子が窒素、酸素またはイオウで置き換えられる５または６個 の炭素原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、またはトリフ ルオロメチルによって１回またはそれ以上置換することができる置換ヘテロ不飽 和環；　９または１０個の炭素原子をもつ縮合二環式芳香族炭化水素ラジカル９ または１０個の炭素原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、 トリフルオロメチル、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキル またはジアルキル置換アミノ、またはアルキルが１から６個の炭素原子であるア ルコキシによって１回またはそれ以上置換することができる置換縮合二環式芳香 族炭化水素ラジカル；　９または１０個の炭素原子をもち、その中の１から３個 の炭素原子を、窒素、酸素またはイオウで置き換えられる縮合ヘテロ二環式炭化 水素ラジカル；１から３個の炭素原子を窒素、酸素またはイオウで置き換えられ る９または１０個の炭素原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲ ン、トリフルオロメチルアミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミノ、またはアルキルが１から６個の炭素原子である アルコキシによって１回またはそれ以上置換することができる、置換縮合ヘテロ 二環式炭化水素ラジカルであり； Ｒは、 炭素原子の１個を酸素によって置き換えることができる１から８個の炭素原子を もつアルキル；アリール； ハロゲン、１から６個の炭素原子をもつアルキル、アルキルが１から６個の炭素 原子であるアルコキシ、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオロメチル、またはメチレンジオキシ によって１回またはそれ以上置換することができる置換アリール；　アルキルが １から８個の炭素原子であるアラルキル；　アルキルが１から８個の炭素原子で あり、また置換基または複数の置換基が、ハロゲン、１から６個の炭素原子をも つアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルコキシ、アミノアルキ ルが１から６個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ、トリフ ルオロメチル、またはメチレンジオキシからなる基から選ばれる置換アラルキル であり； Ｘは、直接結合、またはＮＨ、酸素または１から３個の炭素原子をもつアルキレ ンからなる基から選ばれた置換基であり； ｎは、０から１の整数であり； Ｒ１とＲ′１は、それぞれ独立した水素または１から４個の炭素原子をもつアル キルであり； ｍは、０から３の整数であり； Ｒ３は、ＯＨ、Ｒ■が１から６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲ５、また はＲ６とＲ７がそれぞれ独立に、水素または１から６個の炭素原子のアルキルで あるＮＲ６Ｒ７、またはともに５から７員環を形成するＮＲ８Ｒ９であって、Ｒ ６とＲ９は、４から６個の炭素原子をもつアルキレン基を示しアルキレンの１つ は随意に、酸素、窒素、またはＮＲ１０によって置き換えられ、ここで、Ｒ１０ は水素、または、１から６個の炭素原子をもつアルキルまたはアルキルが１から ６個の炭素原子であるアラルキルであり；Ｒ４は、水素または１から４個の炭素 原子をもつアルキルであり； Ｙは、Ｃ＝０またはＳＯ２である。 ２．式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）とその異性体；または薬剤的に許容 できるその酸または塩基の付加塩をもつ、請求の範囲第１項記載の化合物：式中 Ａｒは、アリール； １から６個の炭素原子のアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアル コキシ、トリフルオロメチルハロゲン、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原 子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノによって１回またはそれ以上置換 することができる置換アリール；１個または２個の炭素原子が窒素、酸素または イオウで置き換えられる５または６個の炭素原子をもつヘテロ不飽和環；　１個 または２個の炭素原子が窒素、酸素またはイオウで置き換えられる５または６個 の炭素原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、またはトリフ ルオロメチルによって１回またはそれ以上置換することができる置換ヘテロ不飽 和環；　９または１０個の炭素原子をもつ縮合二環式芳香族炭化水素ラジカル； ９または１０個の炭素原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン 、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミノ、またはアルキルが１から６個の炭素原子である アルコキシによって１回またはそれ以上置換することができる置換縮合二環式芳 香族炭化水素ラジカル；　９または１０個の炭素原子をもち、その中の１から３ 個の炭素原子を、窒素、酸素またはイオウで置き換えられる縮合ヘテロ二環式炭 化水素ラジカル；１から３個の炭素原子を窒素、酸素またはイオウで置き換えら れる９または１０個の炭素原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロ ゲン、トリフルオロメチルアミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアル キルまたはジアルキル置換アミノ、またはアルキルが１から６個の炭素原子であ るアルコキシによって１回またはそれ以上置換することができる、置換縮合ヘテ ロ二環式炭化水素ラジカルであり； Ｒは、 炭素原子の１個を酸素によって置き換えることができる１から８個の炭素原子を もつアルキル；アリール； ハロゲン、１から６個の炭素原子をもつアルキル、アルキルが１から６個の炭素 原子であるアルコキシ、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオロメチル、またはメチレンジオキシ によって１回またはそれ以上置換することができる置換アリール；アルキルが１ から８個の炭素原子であるアラルキル；アルキルが１から８個の炭素原子であり 、また置換基または複数の置換基が、ハロゲン、１から６個の炭素原子をもつア ルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルコキシ、アミノアルキルが １から６個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオ ロメチル、またはメチレンジオキシからなる基から選ばれる置換アラルキルであ り； Ｘは、直接結合、またはＮＨ、酸素または１から３個の炭素原子をもつアルキレ ンからなる基から選ばれた置換基であり； Ｒ１とＲ′１は、それぞれ独立した水素または１から４個の炭素原子をもつアル キルであり； ｍは、０から３の整数であり； Ｒ３は、ＯＨ、Ｒ５が１から６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲ５、また はＲ６とＲ７がそれぞれ独立に、水素または１から６個の炭素原子のアルキルで あるＮＲ６Ｒ７、またはともに５から７員環を形成するＮＲ８Ｒ９であって、Ｒ ８とＲ９は、４から６個の炭素原子をもつアルキレン基を示しアルキレンの１つ は、随意に、酸素、窒素、またはＮＲ１０によって置き換えられ、ここで、Ｒ１ ０は水素、または１から６個の炭素原子をもつアルキルまたはアルキルが１から ６個の炭素原子であるアラルキルであり；Ｒ４は、水素または１から４個の炭素 原子をもつアルキルであり；そして Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２である。 ３．式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩとその異性体；または薬剤的に許容でき るその酸または塩基の付加塩をもつ、請求の範囲第２項記載の化合物：式中 Ａｒは、アリール； １から６個の炭素原子のアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアル コキシ、トリフルオロメチルハロゲン、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原 子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノによって１回またはそれ以上置換 することができる置換アリール；１個または２個の炭素原子が窒素、酸素または イオウで置き換えられる５または６個の炭素原子をもつヘテロ不飽和環；　１個 または２個の炭素原子が窒素、酸素またはイオウで置き換えられる５または６個 の炭素原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、またはトリフ ルオロメチルによって１回またはそれ以上置換することができる置換ヘテロ不飽 和環であり；Ｒは、 炭素原子の１個を酸素によって置き換えることができる１から８個の炭素原子を もつアルキル；アリル； ハロゲン、１から６個の炭素原子をもつアルキル、アミノ、アルキルが１から６ 個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオロメチル 、またはメチレンジオキシによって１回またはそれ以上置換することができる置 換アリル；　またはアルキルが１から８個の炭素原子であるアラルキルであり； Ｒ１とＲ′１は、それぞれ独立した水素または１から４個の炭素原子をもつアル キルであり； ｍは、０から３の整数であり； Ｒ２は、ＯＨ、またはＲ６が１から６個の炭素原子をもつアルキルであり； Ｒ４は水素であり； Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；そしてＸは、直接結合、またはＮＨ、酸素ま たは１から３個の炭素原子をもつアルキレンからなる基から選ばれた置換基であ る。 ４．式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩとその異性体；または薬剤的に許容でき るその酸または塩基の付加塩をもつ、請求の範囲第１項記載の化合物。 式中 Ａｒは、 ９または１０個の炭素原子をもつ縮合二環式芳香族炭化水素ラジカル；　　９ま たは１０個の炭素原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、ト リフルオロメチル、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキルま たはジアルキル置換アミノ、またはアルキルが１から６個の炭素原子であるアル コキシによって１回またはそれ以上置換することができる置換縮合二環式芳香族 炭化水素ラジカルであり； Ｒは、 炭素原子の１個を酸素によって置き換えることができる１から８個の炭素原子を もつアルキル；アリール； ハロゲン、１から６個の炭素原子をもつアルキル、アルキルが１から６個の炭素 原子であるアルコキシ、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオロメチル、またはメチレンジオキシ によって１回またはそれ以上置換することができる置換アリール；　アルキルが １から８個の炭素原子であるアラルキル；　アルキルが１から８個の炭素原子で あり、また置換基または複数の置換基が、ハロゲン、１から６個の炭素原子をも つアルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルコキシ、アミノ、アル キルが１から６個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ、トリ フルオロメチル、またはメチレンジオキシからなる基から選ばれる置換アラルキ ルであり； Ｒ１とＲ′１は、それぞれ独立した水素または１から４個の炭素原子をもつアル キルであり； ｍは、０から３の整数であり； Ｒ３は、ＯＨ、Ｒ５が１から６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲ■、また はＲ６とＲ７がそれぞれ独立に、水素または１から６個の炭素原子のアルキルで あるＮＲ６Ｒ７、またはともに５から７員環を形成するＮＲ８Ｒ９であって、Ｒ ８とＲ９は、４から６個の炭素原子をもつアルキレン基を示しアルキレンの１つ は、随意に、酸素、窒素、またはＮＲ１０によって置き換えられねここで、Ｒ１ ０は水素、または１から６個の炭素原子をもつアルキルまたはアルキルが１から ６個の炭素原子であるアラルキルであり；Ｒ４は、水素であり； Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；そしてＸは、直接結合、またはＮＨ、酸素ま たは１から３個の炭素原子をもつアルキレンからなる基から選ばれた置換基であ る。 ５．式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩとその異性体；または薬剤的に許容でき るその酸または塩基の付加塩をもつ、請求の範囲第１項記載の化合物：式中 Ａｒは、 ９または１０個の炭素原子をもち、その中の１から３個の炭素原子を、窒素、酸 素またはイオウで置き換えられる縮合ヘテロ二環式炭化水素ラジカル；１から３ 個の炭素原子を窒素、酸素またはイオウで置き換えられる９または１０個の炭素 原子をもち、１から６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル 、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置 換アミノ、またはアルキルが１から６個の炭素原子であるアルコキシによって１ 回またはそれ以上置換することができる、置換縮合ヘテロ二環式炭化水素ラジカ ルであり； Ｒは、 １から８個の炭素原子をもつアルキル；アリール； ハロゲン、１から６個の炭素原子をもつアルキル、アルキルが１から６個の炭素 原子であるアルコキシ、アミノ、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルキ ルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオロメチル、またはメチレンジオキシ によって１回またはそれ以上置換することができる置換アリール；アルキルが１ から８個の炭素原子であるアラルキル；アルキルが１から８個の炭素原子であり 、また置換基または複数の置換基が、ハロゲン、１から６個の炭素原子をもつア ルキル、アルキルが１から６個の炭素原子であるアルコキシ、アミノアルキルが １から６個の炭素原子であるアルキルまたはジアルキル置換アミノ、トリフルオ ロメチル、またはメチレンジオキシからなる基から選ばれる置換アラルキルであ り； Ｒ１とＲ′１は、それぞれ独立した水素または１から４個の炭素原子をもつアル キルであり； ｍは、０から３の整数であり； Ｒ３は、ＯＨ、Ｒ５が１から６個の炭素原子をもつアルキルであるＯＲ５、また はＲ６とＲ７がそれぞれ独立に、水素または１から６個の炭素原子のアルキルで あるＮＲ６Ｒ７、またはともに５から７員環を形成するＮＲ８Ｒ９であって、Ｒ ８とＲ９は、４から６個の炭素原子をもつアルキレン基を示しアルキレンの１つ は、随意に、酸素、窒素、またはＮＲ１０によって置き換えられ、ここで、Ｒ１ ０は水素、または１から６個の炭素原子をもつアルキルまたはアルキルが１から ６個の炭素原子であるアラルキルであり；Ｒ４は、水素であり； Ｙは、Ｃ＝Ｏであり；そして Ｘは、直接結合、またはＮＨ、ＮＨ、酸または１から３個の炭素原子をもつアル キレンからなる基から選ばれた置換基である。 ６．シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５− オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第３項記載 の化合物。 ８．トランス−４−［［［（４−クロロフェニル］アミノ］カルボニル〕アミノ ］−５−オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第 ３項記載の化合物。 ９．シス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］− ５−オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第３項 記載の化合物。 １０．シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］ア ミノ］−５−オキソ−１−ベンチル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範 囲第３項記載の化合物。 １１．シス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第３項記載の化 合物。 １２．トランス−４−［［〔４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５− オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第３項記載 の化合物。 １３．シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５ −オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第３項記 載の化合物。 １４．トランス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］ −５−オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第３ 項記載の化合物。 １５．トランス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル ］アミノ−５−オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の 範囲第３項記載の化合物。 １６．シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］ア ミノ−５−オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲 第３項記載の化合物。 １７．シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ］−５ −オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第３項記 載の化合物。 １８．トランス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−５−オキソ −１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第４項記載の化合 物。 １９．シス−１−［（２−フルオロフェニル）−４−［（２−ナフタレニルカル ボニル）アミノ］−５−オキソ−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第 ４項記載の化合物。 ２０．シス−４−［［（２−ナフタレニルアミノ）カルボニル］アミノ］−５− オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第４項記載 の化合物。 ２１．シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ１−５−オキソ−１ −フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第４項記載の化合物。 ２２．トランス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−５−オキソ −１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第４項記載の化合 物。 ２３．シス−１−［［３−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−オ キソ−１−フェニル−４−ビロリジニル］カルボニル］ビロリジンである請求の 範囲第４項記載の化合物。 ２４．トランス−１−［［３−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２ −オキソ−１−フェニル−４−ビロリジニル］カルボニル］ビロリジンである請 求の範囲第４項記載の化合物。 ２５．１，１−ジメチルエチルシス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）ア ミノ］−５−オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボキシレートである請 求の範囲第４項記載の化合物。 ２６．シス−４−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−１ −フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第４項記載の化合物。 ２７．シス−４−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５− オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第５項記載 の化合物。 ２８．シス−１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４−［（３−キノリ ニルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−３−ビロリジンカルボン酸である請求 の範囲第５項記載の化合物。 ２９．トランス−４−［（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）アミノ］−５ −オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第５項記 載の化合物。 ３６．シス−５−オキソ−１−ペンチル−４−［（３−キノリニルカルボニル） アミノ］−３−ビロリジンカルボン酸、モノ塩酸である請求の範囲第５項記載の 化合物。 ３１．トランス−４−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］− ５−オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第５項 記載の化合物。 ３２．トランス−Ｎ−［２−オキソ−１−フェニル−４−（１−ビロリジニルカ ルボニル）−３−ビロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドで ある請求の範囲第５項記載の化合物。 ３３．シス−４−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５− オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲 第５項記載の化合物。 ３４．シス−４−［（１Ｈ−インタゾール−３−イルカルボニル）アミノ］−５ −オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第５項記 載の化合物。 ３５．シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５ −オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範 囲第１項記載の化合物。 ３６．シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１ −（フェニルメチル）−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第１項記載 の化合物。 ３７．シス−５−オキソ−１−フェニル−４−［（２−ビラジニルカルボニル） アミノ］−３−ビロリジンカルボン酸である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３８．シス−４−［［［（３．４−ジクロロフェニル）アミノ１カルボニル］ア ミノ］−５−オキソ−１−（メチルフェニル）−３−ビロリジンカルボン酸であ る請求の範囲第１項記載の化合物。 ３９．１つまたはそれ以上の無毒の薬剤として許容できる担体とともに、請求の 範囲第１項記載の化合物の少なくとも１つからなる、哺乳動物の胃腸、中枢神経 及び食欲調節系の障害に関係するコレシストキニンを治療し、また防ぐために有 効な薬剤学的組成 ４０．当該化合物は、 シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキソ −１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］− ５−オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−５− オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ −５−オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキソ−１ −フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 ス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキソ−１− フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５− オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミ ノ−５−オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１− ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−１−［（２−フルオロフェニル）−４−［（２−ナフタレニルカルボニル ）アミノ］−５−オキソ−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（２−ナフタレニルアミノ）カルボニル］アミノ］−５−オキソ −１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ１−５−オキソ−１−フェ ニル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１− フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オキソ −１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４−［（３−キノリニルカ ルボニル）アミノ］−５−オキソ−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−５−オキソ−１−ペンチル−４−［（３−キノリニルカルボニル）アミノ ］−３−ビロリジンカルボン酸モノ塩酸 トランス−４−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オ キソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−１−［［３−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−オキソ− １−フェニル−４−ビロリジニル］カルボニル］ビロリジン。 トランス−１−［［３−［［２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−オキ ソ−１−フェニル−４−ビロリジニル］カルボニル］ビロリジン、 トランス−Ｎ−［２−オキソ−１−フェニル−４−（１−ビロリジニルカルボニ ル）−３−ビロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドシス−４ −［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１−（ フェニルメチル）−３−ビロリジンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルシス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ〕 −５−オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボキシレート シス−４−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−１−フェ ニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−５−オキソ−１−フェニル−４−［（２−ビラジニルカルボニル）アミノ ］−３−ビロリジンカルボン酸シス−４−［〔２−ナフタレニルカルボニル）ア ミノ］−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−（フェニルメチル）−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ −５−オキソ−１−（メチルフェニル）−３−ビロリジンカルボン酸 から成る群から選ばれる請求の範囲第３９項記載の薬剤組成 ４１．請求の範囲第１項記載の少なくとも１つの化合物の治療的に有効な薬量を 、治療を必要とする哺乳動物に投与することから成る、哺乳動物の胃腸、中枢神 経及び食欲調節系のコレシストキニンに関係する障害を治療し、また防ぐ方法。 ４２．当該化合物は、 シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキソ −１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］− ５−オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−５− オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ −５−オキソ−１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキソ−１ −フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキソ −１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５− オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミ ノ−５−オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１− ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−１−［（２−フルオロフェニル）−４−［（２−ナフタレニルカルボニル ）アミノ］−５−オキソ−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（２−ナフタレニルアミノ）カルボニル］アミノ］−５−オキソ −１−ペンチル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１−フェ ニル−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１− フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［（１−Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４−［（３−キノリニルカ ルボニル）アミノ］−５−オキソ−３−ビロリジンカルボン酸 トランス−４−［（１−Ｈ−インドール−３−イルアセチル）アミノ］−５−オ キソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−５−オキソ−１−ペンチル−４−［（３−キノリニルカルボニル）アミノ ］−３−ビロリジンカルボン酸モノ塩酸 トランス−４−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オ キソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−１−［［３−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−オキソ− １−フェニル−４−ビロリジニル］カルボニル］ビロリジン トランス−１−［［３−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−オキ ソ−１−フェニル−４−ビロリジニル］カルボニル］ビロリジン トランス−Ｎ−［２−オキソ−１−フェニル−４−（１−ビロリジニルカルボニ ル）−３−ビロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドシス−４ −［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１−（ フェニルメチル）−３−ビロリジンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルシス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）アミノ］ −５−オキソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボキシレート シス−４−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−１−フェ ニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［（１Ｈ−インクゾール−３−イルカルボニル）アミノ］−５−オキ ソ−１−フェニル−３−ビロリジンカルボン酸 シス−５−オキソ−１−フェニル−４−［（２−ビラジニルカルボニル）アミノ ］−３−ビロリジンカルボン酸シス−４−［（２−ナフタレニルカルボニル）ア ミノ］−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ］−５−オキ ソ−１−（フェニルメチル）−３−ビロリジンカルボン酸 シス−４−［［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ −５−オキソ−１−（メチルフェニル）−３−ビロリジンカルボン酸 から成る群から選ばれる請求の範囲第４１項記載の方法。