UA45303C2 - N-піперидино-5-/4-хлорфеніл/-1-/2,4-дихлорфеніл/-4-метилпіразол-3-карбоксамід або його солі, або їх сольвати, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

N-піперидино-5-/4-хлорфеніл/-1-/2,4-дихлорфеніл/-4-метилпіразол-3-карбоксамід або його солі, або їх сольвати, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA45303C2
UA45303C2 UA94119064A UA94119064A UA45303C2 UA 45303 C2 UA45303 C2 UA 45303C2 UA 94119064 A UA94119064 A UA 94119064A UA 94119064 A UA94119064 A UA 94119064A UA 45303 C2 UA45303 C2 UA 45303C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
chlorophenyl
dichlorophenyl
methylpyrazole
piperidino
carboxamide
Prior art date
Application number
UA94119064A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Барт Франсіс
Казелла Пієр
Конгі Крістіан
Мартінез Сєрж
Рінальді Мюрель
Анн-Аршар Жіль
Original Assignee
Санофі - Сінтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26230776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA45303(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9314444A external-priority patent/FR2713224B1/fr
Application filed by Санофі - Сінтелябо filed Critical Санофі - Сінтелябо
Publication of UA45303C2 publication Critical patent/UA45303C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Заміщений N-піперидино-5-/4-хлорфеніл/-1-/2,4-дихлорфеніл/-4-метилпіразол -3-карбоксамід і його солі є ефективними антагоністами центральних рецепторів канабіноїдів. Спосіб його отримання і фармацевтична композиція на їх основі.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новому производному пиразола и его солям, способу его приготовления 2 и фармацевтическим составам, содержащим зто производное.
В литературе описаньії многие производнье пиразола; в частности, в заявке на европейский патент
ЕР-А-268554 и заявке на патент Германии ОЕ-А-3910248 описаньі пиразольі, обладающие гербицидньіми свойствами; в заявке на европейский патент ЕР-А-430186 и заявке на патент Японийи У/Р-А-3031840 описань соединения, пригоднье для использования в фотографическом деле, а в заявке на европейский патент 70 ЕР-А-418845 описань пиразольі, обладающие противовоспалительной, болеутоляющей и противотромбозной активностью.
В настоящее время бьіло установлено, что М-пиперидино-3-пиразолкарбоксамид обладает очень хорошим сродством к рецепторам каннабиноидов и пригоден для использования при терапевтическом лечении, применение конопли при котором известно. т А? - ТНС является основньім действующим веществом, зкстрагированньм из Саппабів займа /Тьюнер, 1985Гг.; в журнале "Магі|чапа", том 84, Изд. Харви, Д. И. грек., ИРЛ пресс, Оксфорд/.
Действие каннабиноидов возникает вследствие взаймодействия со специфическими рецепторами вьісокого сродства, которне имеются на центральном /Дивейн и др., журнал "МоЇІесціаг Рпагтасоіоду", 1988Г., том 34, сс. 605 - 613/ и периферическом уровнях /Най и др., журнал "Пе доигпаі! ої Рпагтасоіоду апа Ехрегітепіаї! 20 Тпегарешіісв" 1985г., том 234, сс. 784 - 791; Камински и др., 1992г., журнал "МоЇІесшаг РІагтасоіоду", том 42, сс. 736 - 742; Мунро и др., журнал "Майиге", 1993г., том З65, сс. 61 - 65/.
Исследование зтого рецептора стало возможньім благодаря получению таких специфических синтетических лигандов, как агонисть! УУІМ 55212-2 / Журнал "). Рпагтасої. Ехр. Тег", 1993г., том 264, сс. 1352 - 1363/ или
СР 55940 /журнал "9. Рпагтасої. Ехр. Тпег.", 1988г., том 247, сс. 1046 - 1051/, с 29 В соответствий со одним о из своих аспектов настоящее изобретение относится /-к Го)
М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихларфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамиду, которьій имеет формулу:
Нас
Со-нНАК со 30 к- о со сІ 1 // їй 35 «
С1 а также к его солям, приемлемьм с фармацевтической точки зрения, и их сольватам.
Приемлемье с фармацевтической точки зрения соли соединения /Л/ включают в себя соли подкисления, « 70 например хлоргидрат, бром-гидрат, сульфат, гидрогеносульфат, дигидрогенофосфат, метансульфонат, п--у) с метилсульфат, малеинат, оксалат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, гликонат, глюконат, цитрат, изотионат, паратолуолеульфонат. з В соответствии с другим из своих аспектов настоящее изобретение относится к способу приготовления указанного вьіше соединения //, его солей и их сольватов, характеризующемуся тем, что функциональное 45 производное 5-"4А-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой кислотьї, имеющей формулу: е Нас
СООН
(95) | у,
М сю бі лІ/ 01 о обрабатьввается вместе с 1-аминопиперидином в органическом растворителе и в присутствий основания, и в ко случае необходимости полученное таким образом соединение преобразуется в одну из его солей или в один из сольватов зтих солей. бо В качестве функционального производного кислоть! Лі/ можно использовать хлорангидрид кислоть, ангидрид, смешанньй ангидрид, алкиловьй зфир в Су - С/, в котором алкил является правовращающим или имеет разветвленную цепь, активированньй зфир, например зфир р-нитрофенила, или свободную кислоту, надлежащим образом активированную, например, М, М-дициклогексилкарбодиимидом или гексафторфосфатом бензотриазол-М-оксотрис/диметиламин/фосфония /БОФІ/, 65 Следовательно, при осуществлении предлагаемого изобретением способа можно вьізвать реакцию хлорида 5-/"А-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой кислотьі, полученной в результате реакции хлорида тионила в кислоте имеющей формулу Лі/ с 1-аминопиперидином, и таком растворителе, как дихлорметан, а также в инертной среде при температуре от 0"С до температурьь окружающей средь! в присутствий такого основания, как тризтиламин.
Один вариант осуществления способа заключается в приготовлений смешанного ангидрида кислоть, имеющей формулу ЛіІ/, путем реакции зтилового зфира хлоругольной кислоть! с кислотой, имеющей формулу
ЛИ, в присутствий такого основания, как тризтиламин, а также путем его реагирования с 1-аминопиперидином в таком растворителе, как дихлорметан в инертной среде при температуре окружающей средь и в присутствий такого основания, как тризтиламин. 70 Полученное таким образом соединение, имеющее формулу Лі/, вьіделяется в виде свободного основания, соли или сольвата при помощи известньїх методов.
Соединение, имеющее формулу /Л/, может бьть вьіделено в виде одной из своих солей, например хлоргидрата или оксалата; в зтом случае свободное основание может бьїть получено путем нейтрализации указанной соли минеральньм или органическим основанием, например гидроокисью натрия или аммония, /5 тризтиламином или щелочньїм карбонатом или бикарбонатом, например карбонатом или бикарбонатом натрия или калия, и преобразовано в другую соль, например в метансульфонат, фумарат или 2-нафталинсульфонат.
Когда соединение /Л/ получают в виде свободного основания, то солеобразование осуществляется в органическом растворителе путем обработки вьбранной кислотой. В результате обработки свободного основания, растворенного, например, в таком зфире, как дизтиловьй, или в ацетоне, раствором кислоть! в том 2о же растворителе получают соответствующую соль, которая вьіделяется при помощи классических методов.
Кислота, которая имеет формулу Лі/, используемая в качестве исходного соединения для осуществления предлагаемого изобретением способа может приготавливаться при помощи классических методов. Некоторье из зтих методов иллюстрируются подробно в описанньїх ниже ПРИГОТОВЛЕНИЯХ.
Приготовления 1 и 2 являются близкими. Они осуществляются в соответствии с описанной ниже схемой с ов реакции /Способ 1/.
СПОСОБ І о -3 о зо сі. І/1АНМО5 о ві о ву 2/0 0 ї, кн-нн 0оЕх с о
ІС) св 0 СІ «І
З ї КЕ 1 ци Ас с1 З дев 1 « б1 - . с1 ;» 1/ Толуол ков/меон/Ноо АР'ЇВ 110 бо те лі/ 2/ чайн 1 г ІінМО5: литиевая соль гексаметилдисилазана. с АРТаег: паратолуолсульфоновая кислота.
Первьій зтап осуществляется по журналу ".). Не(егосусіїс. Спет.", 1989Гг., том 26, с. 1389. (ав) 20 Приготовление З осуществляется по схеме, описанной ниже /Способ 2/,. сю»
Ф) іме) 60 б5
СПОСОБ 2
ТМ5С1
МНаї (8) 2. сизск 0-51 /СН/ 3 сі а
А
ЕХ Но
Сов І/ 2пб12 7, сосі снос15 й ЕТОО сі Толуслд 1 2/ но с1 6) (6) » х-ми ІН с нео з с1 б рана Ех ; ЕБОН с с сна Сов | З
Толуд сн3 9 с
Толуол і9)
Її АРТ о 110 с со о | «в)
Си з о
ОБ І/ мен ю кон а дес ле т т /Лп/ чІ с 2/ ної о ; т с . ТМ: хлортриметидсилан и?» АРТВ: паратолуолсульфоновая кислота.
Первьіїй зтап осуществляется по Е. С. Швейцеру /журнал "). Огд. Спет.", 1987г., том 52, сс. 1324 - 1332/.
Второй зтап осуществляется по Р. Е. Тирпаку и др. /журнал "). Огу. Спет.", 1982 г., том 47, сс/ 5099 - 5102/. ї5» Другой реактив, которьій используется для осуществления предлагаемого настоящим изобретением способа, 1-аминопиперидин, является продуктом, вьіпускаемь!м промьішленностью. о В зкспериментальньїх условиях, описанньій Дивейном и др. в журнале "МоЇІесцаг Рпагтасоіоду", 1988Гг., том. 2) 34, сс. 605 - 613, соединение, имеющее формулу //, обладаеєт іп міго очень хорошим сродством к центральнь!м рецепторам каннабиноидов. о В частности, предлагаемое изобретением соегдинение в данном виде или в виде одной из приемлемьх с сю фармацевтической точки зрения его солей является зффективньм и избирательньїм антагонистом центральньх рецепторов каннабиноидов, имеющих один кі приблизительно в 2нНМ. На центральньй рецептор оно действует в 500 - 1000 раз сильнеє, чем на периферический рецептор; оно действует при введений оральньм путем и преодолеваєт гематознцефалический барьер.
Хорошее проникновение предлагаемого изобретением соединения в центральную нервную систему, а также іФ) его антагонистический характер, подтверждаются результатами, полученньми на модели антагонизма ко гипотермии, вьізьїваемой агонистом рецепторов каннабиноидов. В частности, предлагаемое изобретением соединение создаєт противодействие гипотермии, которая бьіла вьізвана агонистом УМІМ 55212-2 у мьішей при во ОЕво в О,Змг/кг і.р. и О4мг/кг на массу костей; во время зтих испьтаний /Пертуй Р. Ж. в журнале "Магіїчапа", том 84, Изд. Харви, Д. И. грек., ИРЛ пресс, Оксфорд, 1985г., сс. 263 - 277/ продолжительность действия соединения после введения оральнь/м путем дозь! в Змг/кг составляла 8 - 10 часов.
Кроме того, соединение //, введенное в данном виде подкожно, улучшает мнезические возможности крьсь при испьітаниях центральной памяти /А. Перио и др., журнал "Рзуспорпаптасоїоду", 1989Гг., том 97, сс. 262 - 268/. 65 Благодаря своим замечательньм свойствам, в частности своему сильному сродству, избирательности центрального рецептора и способности преодолевать гематознцефалический барьер, соединение /Л/ в данном виде или, в случае необходимости, в виде приемлемой с фармацевтической точки зрения соли или сольвата может использоваться в качестве действующего начала лекарственньїх средств, предназначенньїх для лечения заболеваний центральной нервной системьї млекопитающих.
Токсичность соединения /1/ совместима с его использованием в качестве психотропного лекарственного средства, в частности для лечения змоциональньїх расстройств, тревожньїх состояний, состояний раздражения, приступов рвотьї, мнезических расстройств, расстройства познавательньїх способностей, невропатии, мигрени, стресса, болезней психосоматического происхождения, зпилепсии, дискинезии или болезни Паркинсона.
В соответствии с изобретением соединение // может также использоваться в качестве лекарственного /о средства при расстройствах аппетита, в частности в качестве анорексического средства, для лечения шизофрений, бредовьх состояний, общих психических расстройств, а также расстройств, связанньх с употреблением психотропньїх веществ. Кроме того, предлагаемое изобретением соединение // может использоваться в качестве лекарственного средства при осуществлении противораковой химиотерапии.
Мспользование предлагаемого соединения в качестве лекарственного средства при расстройствах /5 аппетита, для лечения тревожньх состояний, состояний раздражения, шизофрений, психических расстройств, мнезических расстройств, расстройства познавательньїх способностей и дискенизии, а также его использование при осуществлений противораковой химиотерапии, составляет дальнейший аспект настоящего изобретения.
Предлагаемое изобретением соединение обьічно вводится в единицах доз.
Зти единицьі! доз преимущественно точно указаньі в фармацевтических составах, в которьїх действующее 2о вещество смешивается с фармацевтическим зксципиентом.
Таким образом, в соответствии с другим из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим в качестве действующего вещества соединение, имеющее формулу
Л/, или одну из приемлемьїх с фармацевтической точки зрения его солей или один из сольватов зтих солей.
Указанное вьіше соединениєе, имеющее формулу /Л/, и его соли, приемлемье с фармацевтической точки сч г Зрения, могут использоваться в виде дневньїх доз в 0,01 - 100мг на килограмм массь! подлежащего лечению млекопитающего, преимущественно в виде дневньїх доз в 0,1 - 5Омг/кг. Что касается людей, то доза может (8) изменяться в пределах предпочтительно 0,5 - 400Омг в день, в частности в пределах 2,5 - 1000Омг в зависимости от возраста пациента или типа лечения: профилактического или лечебного.
В предлагаемьх изобретением фармацевтических составах для орального, подьязьічного, подкожного, со зо Внутримьшечного, внутривенного, чрезкожного, локального или ректального введения людям и животньм действующее вещество может вводиться в унитарном виде, в смеси с классическими фармацевтическими о основами. Соответствующие унитарнье видьі введения представляют собой вводимье орально таблетки, со желатинознье капсульі, порошки, грануль! и растворьі! или оральнье взвеси, видь! подьязьічного и буккального введения, азрозоли, подкожнье трансплантантьі, видь! подкожного, внутримьшечного, внутриносового или що) з5 Внутриглазного введения, а таюке видь! ректального введения. «г
В предлагаемьх изобретением фармацевтических составах действующее вещество ообьічно точно указьівается в единицах доз, содержащих 0,5 - 100Омг, преимущественно 1 - 500мг, и предпочтительно 2 - 200мг указанного действующего вещества на единицу дозь! для ежедневного приема.
Когда приготавливают твердьй состав в виде таблеток, то в действующее вещество, измельченное или « неизмельченноеє, может бьїть добавлено увлажняющее вещество, например лаурилсульфат натрия, и все в с перемешивают с фармацевтическим связующим, например с двуокисью кремния, крахмалом, лактозой, стеаратом магния, тальком или другим подобньм веществом. Таблетки можно покрьівать сахарозой, з различньми полимерами или другими соответствующими веществами или же обрабатьвать их таким образом, чтобьї они обладали продолжительной или замедленной активностью и освобождали непрерьівньм образом
Заданное количество действующего вещества. ї5» Препарат в желатинозной капсуле получают путем смешивания действующего вещества с таким разбавителем, как гликоль или зфир глицерина, и последующего введения полученной смеси в мягкие или о твердье желатинозньсе капсуль.. оо Препарат в виде сиропа или злексира может содержать действующее вещество совместно с подслащенньїм, предпочтительно некалорийньім, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, о а также агент, придающий вкусовье ощущения, и соответствующий краситель. сю Порошки или гранульі, диспергируемье в воде, могут содержать действующее вещество в смеси с диспергирующими, увлажняющими или суспендирующими веществами, например с поливинилпирролидином, а также с подслацивающими веществами или веществами, которне корректируют вкусовне ощущения. 5Б Для ректального введения прибегают к суппозиториям, которне приготавливают при помощи связующих, плавящихся при ректальной температуре, например при помощи масла какао или полизтиленгликолей.
Ф) Для парентерального введения используют воднье суспензии, солевье изотонические растворь! или ка стерильньсе и иньекцируемьсе растворьї, которне содержат диспергирующие вещества и /или/ фармацевтически совместимье солюбизаторьі, например пропиленгликоль или полизтиленгликоль. 60 Следовательно, чтобьі приготовить водньій раствор, которьій вводится внутривенно, можно использовать сорастворитель: спирт, например зтанол, гликоль, например полизтиленгликоль или пропиленгликоль, а также гидрофильное поверхностно-активное вещество, например Туееп? 80. Чтобь! приготовить маслянистьй раствор, которьій вводится внутримьшечно, можно растворить действующее вещество в триглицериде или зфире глицерина. 65 Для чрезкожного введения можно использовать многослойньсе лоскуть! или сосудь, в которьїх действующее вещество растворено в спирте.
Действующее вещество может также иметь вид микрокапсул или микрошариков с одной или несколькими основами или добавками в случае необходимости.
Действующее вещество может также иметь вид комплекса с циклодекстрином, например с о-, р- 85 мли у-циклодекстрином, 2-гидроксипропил-р-циклодекстрином или метил-р-циклодекстрином.
В числе препаратов с продолжительньм вьіделением действующего вещества, применимьх в случае лечения хронических заболеваний, можно использовать подкожнье трансплантанть. Они могут приготавливаться в виде суспензии микрошариков в изотонической среде.
Приведеннье ниже примерьї иллюстрируют изобретение, но ни в коей мере не ограничивают его. 70 Температура плавления или разложения веществ, РЕ, измерялась при помощи капиллярной трубки и аппарата Тоттоли /ТоНоїї/; в некоторьїх случаях для измерения температурьї плавления применялся дифференциальньй калориметрический анализ /Ю5С/,
При описаний приготовления и в примерах используются следующие сокращения:
ТНЕ: тетрагидрофуран
ЕШег: ддзтиловьй спирт
ЕЩШег ізо: диизопропиловьїй зфир
ЕЮН: зтанол
АсОєс зтилацетат
Меон метанол
ОСМ: дихлорметан
КОН: гидроокись калия
АсонН: уксусная кислота
НОЇ: хлористоводородная кислота масі: хлорид натрия Га
ТА: температура окружающей средь!
ОС: дифференциальньй калориметрический анализ і)
Е: температура плавления
Для интерпретации спектров ЯМР используются следующие сокращения: в: синглет со а: дублет
Ї: триплет о а: четьіреплет со т: мультиплет или массив
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 1 юю
А/ Литиевая соль 4-/4-хлорфенил/-3-метил-4-окси-2-оксобут-3--зноатзтила. «І
В азотной среде в 500мл ем(Шйег добавляют 125мл раствора литиевой соли гексаметилдисилазана в ТНЕ с молярной концентрацией Ммоль/л. Охлаждают до температурьі -78"С и добавляют по капле 21г 4-хлорпропиофенона в 1О00мл е(йег. После перемешивания в течение 45 минут бьістро добавляют 19,2мМл « зтилоксалата и продолжают перемешивание в течение 16 часов, повнішая температуру до ТА. Образовавшийся осадок фильтруют, промьівают в емйег и сушат в вакууме. Получают 12,6г ожидаемого продукта. - с Б/ Зтиловьій зфир 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метил-пиразол-З-карбоновой кислоти. ц В раствор 12,бг литиевой соли, полученной на предьщущем зтапе, в 7/О0мл ЕН добавляют 9,8г "» 2,4-дихлорфенилгидразина и осуществляют перемешивание в течение 16 часов при ТА. Образовавшийся осадок фильтруют, промьівают в ЕН, затем в еійег и сушат в вакууме. Получают 12,6бг гидразона, которьй растворяют в 100мл АсОН. Реакционную смесь нагревают в колбе с обратньм холодильником в течение 24 ьч часов, затем вьіливают в 500мл ледяной водьі. Зкстрагирование осуществляют при помощи АСОЕЇ, промьівают в воде, в насьщенном растворе МасСі, сушат на сульфате магния и вьпаривают в вакууме. После і-й кристаллизации в ейПег ізо получают ожидаєемьй продукт, т - 9,6бг, Е - 12476. о В/ 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновая кислота.
В раствор 9,6г полученного на предьідущем зтапе зфира в 7бмл МеонН добавляют раствор 3,3г КОМ в 7Омл о водьї и нагревают в колбе с обратньім холодильником в течение З часов. Реакционную смесь вьіливают в 200мл (Ф» ледяной водьі, подкисляют до рН - 1 путем добавления 1095-ного раствора НСІ, фильтруют образовавшийся осадок, промьівают в воде и сушат в вакууме. Получают 8,8г ожидаемой кислоть, Е - 21176.
Приготовление 1 улучшается при использований рабочих условий, описанньїх ниже в приготовлений 2.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 2
А/ Литиевая соль 4-/4-хлорфенил/-3-метид-4-окси-2-оксобут-3-зноатзтила о В реакторе с азотной средой в 10,1 литра метилцикдогексана растворяют 2008г литиевой соли ко гексаметилсилазана. При температуре 207С ї- 5"С медленно добавляют раствор 1686г 4-хлорпропи-офенона в 4 литрах метилциклогексана. После 4 часов ЗО минут перемешивания при температуре 207С - 57С в течение 35 бо минут добавляют 1607г зтилоксалата. При той же температуре перемешивание продолжают в течение 17 часов.
Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промьвают в метшщиклогексане и сушат в вакууме /масса полученного продукта: 1931г/.
Б/ 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновая кислота 1/ В реакторе с азотной средой в ІІ литрах зтанола растворяют 1921г полученной на предьідущем зтапе б5 литиевой осоли. При температуре 207"Сб - 57"С добавляют непосредственно 1493г хлоргидрата 2,4-дихлорфенилгидразина. Перемешивают в течение 1 часа, затем добавляют 2,88 литра дейонизированной водьі и продолжают перемешивание в течение 17 часов при температуре 207С - 5"С. Образовавшийся осадок фильтруют, промьівают в 8096-ном /обьемная доля/ зтаноле и сушат в вакууме /масса полученного гидразона - 2280г/, Є - 14076. 2/ В реакторе с азотной средой в 11,3 литра толуола растворяют 2267г гидразона. Добавляют 201,6г паратолуолсульфониловой кислоть! и нагревают толуол в колбе с обратньм холодильником в течение З часов.
Охлаждают до температурь 207С - 57"С и удаляют паратолуолсульфониловую кислоту путем зкстракции дейонизированной водой. В толуоловьій раствор добавляют 120,75г хлорида бензилтризтиламмония и 636г
Ммаон, растворенной в 1180мл денонсированной водьі. При хорошем перемешиваний нагревают в течение 4 70 часов до температурь! 687С - 3"С, затем нейтрализуют гидроокись натрия й окисляют реакционную смесь 1500 миллилитрами хлористоводородной кислоть! /4 - 1,19/, Охлаждают до температурь 207 - 57"С, фильтруют образовавшийся осадок, промьівают в толуоле, в дейонизированной воде и сушат в вакууме /масса полученного продукта: 1585г/, Е - 21076.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ З
А/ 1--4-хлорфенил/-1-триметилсилилоксипропен
В азотной среде при температуре 207С - 3"С в 12,55г тризтиламина медленно добавляют 13,47г хлортритетилсилана. Поддерживая температуру на уровне 18"С - 27"С, продолжают добавление реагентов, добавляя 16,86г 4-хлорпропиофенона /зндотермическая смесь/, затем раствор 18,58г иодида натрия в 125мл ацетонитрила. После зтого в течение З часов осуществляют нагревание до 407"С ї- 57С. Удаляют ацетонитрил при пониженном давлении и к твердому остатку добавляют 150мл толуола. При пониженном давлений перегоняют 5О0мл растворителя, чтобьі! захватить остаточньій ацетонитрил. Минераль! извлекают при помощи 100мл ледяной водьі, органическую фазу промьшвают в 100мл ледяной водьі и сушат на сульфате магния.
Толуол удаляют при пониженном давлений, и в течение 15 часов завершают удаление растворителей при температуре 60"С и давлений мбар /масса полученного жидкого масла: 22,70ОГг/. с
ЯМР при 200МГЦ /СОСІз/ о 0,13 миллионной части: 5 : 9Н 1,7 миллионной части: а: ЗН 5,28 миллионной части: 4: 1Н 7,21 - 7,39 миллионной части: т: 4Н ме)
Б/ 3-/4-хлорбензоил/-3З-метилпируватотил о
В азотной среде в 50мл толуола суспендируют 10г безводного хлорида цинка. Остаточную воду устраняют в течение 1 часа путем азеотропного захвата при атмосферном давлении. Охлаждают до температурь! 20"С і с, і, добавляют 20мл толуола и 11,5мл зтилового зфира. При температуре 0"С - 27"С медленно добавляют 17,0г ю зтилхлорглиоксплата, растворенного в 20мл дихлорметана. При той же температуре в течение 1 часа 30 минут добавляют 14,5г продукта, полученного во время предьідущего зтапа. Позволяют температуре повьісится до М
ТА, а затем в течение 4 часов подогревают до температурь! 45"С. Органическую фазу промьівают раствором гидрогенокарбоната натрия, водой и сушат на сульфате магния. Растворители удаляются при пониженном давлений /масса полученного жидкого масла: 17,6бг/. «
ЯМР при 200 МГц /СОСІз/ З 1,25 миллионной части: Ї: ЗН с 1,35 миллионной части: а: ЗН "з 4,20 миллионной части: д: 2Н " 4,93 миллионной части: 4: 1Н 7,45 - 7,90 миллионной части: т : 4Н
В/ Зтиловьій зфир 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоть т- К 17,бг соединения, полученного на предьдущем зтапе, добавляют 13,3г хлоргидрата 4! 2,4-дихлорфенилгидразина и в течение 18 часов перемешивают при температуре 207"С - 3"С. Не вьіделяя гидразон, добавляют 0,56г паратолуолсульфониловой кислоть! и перегоняют азеотропную тройную смесь /вода, о зтанол, толуол/. В течение одного часа осуществляют дефлегмацию толуола. Реакционную смесь охлаждают («в 50 до температурь! 202С - 3"С, фильтруют нерастворимую часть, затем толуоловьїй раствор промьівают два раза в с» 100мл водьі. Растворители удаляют при пониженном давлений /сьірое масло в данном состоянии используется на следующем зтапе/.
Г/ 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновая кислота
В раствор полученного на предьуідущем зтапе масла в 100мл МеомМ добавляют в виде таблеток 8,1г КОН.
После вьідержки в течение 1 часа при температуре 2572 - 3"С и пониженном давленийий удаляют растворители. (Ф) Остаток извлекают при помощи 200мл водьі! и 40мл толуола. Нагревают до температурь! 6б0"С - 3"С, водную
ГІ фазу декантируют и зкстрагируют при зтой температуре три раза при помощи 40мл толуола. В водную фазу добавляют хлористоводородную кислоту, доводя рН до 1,5. Образовавшиеся белье кристалль! фильтруют, бор Промьвают в воде и в е(Пег ізо и сушат в вакууме /масса полученного продукта: 9,9г/, Е - 21076.
ПРИМЕР 1
М - пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамид.
А/ Хлорид 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоть
В суспензию 8,8г кислотьі, полученной на зтапе В приготовления 1, в ЗХОмл толуола добавляют 5мл хлорида д5 ТМонила и нагревают в колбе с обратньмм холодильником в течение З часов. Реакционную смесь вьіпаривают досуха в вакууме, остаток извлекают при помощи ЗОмл толуола и повторно вьіпаривают в вакууме. Получают
8,0г хлорида ожидаемой кислоть, которая используется в данном состояниий на следующем зтапе.
Б/ М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразод-3-карбоксамид.
Раствор 2,в8мл 1-аминопиперидина, З,бмл тризтиламина в ТЇ00мл ЮОСМ охлаждают до 0"С и добавляют по Капле раствор 8,О0г хлорида кислотьї, полученного на предьідущем зтапе, в ЗВОмл ЮСМ. В течение З часов продолжают перемешивание, позволяя температуре подняться до ТА, затем раствор вьіливают в 200мл ледяной водьі. Зкстракцию осуществляют при помощи ОСМ, промьівают в воде, насьіщенньім раствором Масі, сушат на сульфате магния и вьіпаривают в вакууме. Хроматографию осуществляют на колонке с двуокисью кремния, пропуская через нее смесь АсОЕтолуол /обьемное соотношение которьїх составляет 10/90/. 70 Ожидаемьй продукт получают после кристаллизации в ейег ізо, т - 5,9г, Е - 14826.
Соединение, описанное в примере 1, можно также приготовить путем использования рабочих условий более достижимого промьішленного приготовления.
В находящуюся в азотной среде суспензию 1568,6бг кислотьї, полученной на зтапе Б приготовления 2, в 141 литра метилдиклогексана добавляют, после нагревания до температурьі 837"С - 3"С, раствор 554,5г хлорида 7/5 тионила в 1,57 литра метилдиклогексана. В течение З часов осуществляют перемешивание при температуре 83"С о - 3"С, затем повьішают температуру реакционной смеси до возникновения обратного потока метилциклогексана, устраняя избьіток хлорида тионила путем перегонки. Охлаждают до 107С - 3"С и медленно добавляют раствор 452,9г 1-аминопиперидина и 457,5г тризтиламина в 3,14 литра ТНЕ. В течение 17 часов осуществляют перемешивания, повьшая температуру до 2070 т--5"С, затем при зтой температуре последовательно промьшвают органическую фазу деийонизированной водой и водньм 490-ньм раствором уксусной кислоть!; промьівку органической фазь! завершают 1,590-ньім раствором Маон при температуре 707С
З"С, а затем дейонизированной водой, а ТНЕ и воду отделяют путем азеотропной перегонки при атмосферном давлении. Осуществляют охлаждение до температурьі 207С -57С. Ожидаемьй продукт кристаллизуется.
Образовавшийся осадок фильтруют, промьівают в метилциклогексане и сушат в вакууме /масса полученного /-- ЄМ продукта: 16277. о рес: сосредоточенньій зндотермический максимум при 155,570.
ПРИМЕР 2.
М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамид /сольват с зтанолом/
Суспендируют 10г соединения, полученного в примере 1, в бОмл абсолютного зтанола и нагревают в колбе с і) обратньм холодильником до полного растворения. Охлаждают до температурь 207 - 3"С и осуществляют о перемешивание в течение 2 часов. Образовавшиеся белье кристалльї фильтруют, промьівают в зтаноле и сушат в вакууме /масса полученного продукта: 9,60Ог/. і, рес: сосредоточенньій зндотермический максимум при 102,77. ю
Расчетное содержание, 95 С - 56,5 Н - 5,29 М - 10,98 «І
Полученное содержание, 95 С - 56,43 Н - 5,41 М - 11,05
ПРИМЕР З «
Хлоргидрат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/--4-метилпиразол-З-карбоксамида.
В раствор 5,9г полученного в примере соединения в 5О0мл добавляют по капле насьшщенньй раствор - с газированной НОСІЇ в еїпег, довода рН до 1. Образовавшийся осадок фильтруют, промьівают в емШег и сушат в а вакууме. Получают 6б,0г ожидаемого хлоргидрата, Е - 2247С /разложение)/. є» ПРИМЕР 4
Хлоргидрат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3З-карбоксамида /сольват с
Ззтанолом/.
Її Суспендируют 40г соединения, полученного в примере 3, в 400мл абсолютного зтанола. Нагревают до сл кипения для получения полного растворения и в течение 20 часов продолжают перемешивание, постепенно охлаждая до температурь! 207 - 3"С, Образовавшиеся белье кристалльї фильтруют, промьівают в зтаноле, (95) сушат в вакууме /масса полученного продукта: 29,6г/. о 50 рЗС: очень разбросанньій зндотермический массив /175 - 230"С/. Термогравиметрический анализ: потеря массьї /приблизительно 8,2905/, начиная со 100"С. сю»
Расчетное содержание, 95 С - 53,04 Н- 5,16 М - 10,31
Полученное содержание, 95 С - 52,68 Н - 5,23 М - 10,34
ПРИМЕР 5
Ф) Метансульфонат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида ка /полусольват с ацетоном/.
В раствор 18,55г соединения, полученного в примере 1, в 185мл ацетона добавляют при температуре 2070 во З'С 3,84г метансульфокислотьі, и при зтой температуре в течение 20 часов осуществляют перемешивание.
Образовавшиеся белье кристалльї фильтруют, промьівают в ацетоне и сушат в вакууме /масса полученного продукта: 21,65г/. рас: плавление, рекристаллизация к 175"7С, затем плавление при температуре 191,576.
Термогравиметрический анализ: Потеря массь /приблизительно 5,2906/, начиная с 9070. б5
Расчетное содержание, 95 С - 49,90 Н-4,75 М-95
Полученное содержание, 95 С - 49,70 Н - 4,76 М - 9,44
ПРИМЕР 6
Гемифумарат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
В раствор 0,30г соединения, полученного в примере 1, в Змл ацетона добавляют по капле раствор 0,038г фумаровой кислоть! в бмл ацетона. Образовавшиеся белье кристалльї фильтруют путем охлаждения до 0"С, промьівают в ацетоне и сушат в вакууме. Получают 0,23г ожидаемой соли, Е - 16820.
ПРИМЕР 7 /0 Гидрогеносульфат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
В раствор 0,30г соединения, полученного в примере 1, в Змл ацетона добавляют 0,018мл концентрированной серной кислотьі. Образовавшиеся белье кристалльї фильтруют, промьшвают в ацетоне и емШег и сушат в вакууме. Получают 0,31г ожидаемой соли, Е - 24026.
ПРИМЕР 8
Паратолуолсульфонат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
В раствор 18,55г соединения, полученного в примере 1, в 185мл ацетона при температуре 207"С з 5 добавляют 7,61г паратолуолсульфоновой кислоть!і, и при зтой температуре в течение 20 часов осуществляют перемешивание. Образовавшиеся белье кристалльь фильтруют, промьвают в ацетоне и сушат в вакууме /масса полученного продукта: 24,25г/. рес: сосредоточенньій зндотермический максимум при 236,85.
Расчетное содержание, 95 С - 54,76 Н-4,60 М - 8,72
Полученное содержание, 95 С - 54,11 Н-4,71 М - 8,69
ПРИМЕР 9 с 29 Дигидрогенофосфат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида. Ге)
В раствор 18,55г соединения, полученного в примере 1, в 185мл метилотилкетона при температуре 2070
З"С добавляют 4,6б1г 8595-ной фосфорной кислоть. Воду удаляют путем перегонки азеотропной смеси метилзтилкетона с водой при атмосферном давлений. Осуществляют постепенное охлаждение до 207С з 3"С, с поддерживая перемешивание в течение 20 часов. Образовавшиеся белье кристалль! фильтруют, промьівают в метилзтилкетоне и сушат в вакууме /масса полученного продукта: 21,0г/. (ав) рес: сосредоточенньій зндотермический максимум при 185,570. с
Расчетное содержание, 95 С -47,04 Н-4,31 М - 9,97 ІС
Полученное содержание, 95 С - 46,96 Н - 4,62 М - 9,98

Claims (12)

« Формула винаходу «
1. М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамид формуль! (І) о, с () й о,
й н.с ! Мн-Ам - ї» Ф М р с М о СІ с Фі о с іме) или его соли присоединения фармацевтически приемлемьіх кислот, или их сольвать!. 60 2. Соединение по п. 1, представляющее собой хлоргидрат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-З-карбоксамида или его сольват с зтанолом.
З. Соединение по п. 1, представляющее собой метансульфонат М-пипередино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-З-карбоксамида или его гемисольват с 65 ацетоном.
4. Соединение по п. 1, представляющее собой гемифумарат
М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
5. Соединение по п. 1, представляющее собой паратолуолсульфонат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
б. Соединение по п. 1, представляющее собой КИСЛлЬйЙй сульфат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
7. Соединение по п. 1, представляющее собой дигидрофосфат М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
8. Способ получения М-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида, /0 его солей и их сольватов, отличающийся тем, что обрабатьвшают функциональное производное 5-/"4А-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоть! формуль! (ІІ) о; 7 й не м ФІ с щі 6) С со 1-аминопиперидином в органическом растворителе и в присутствий основания и возможно превращают ав полученное таким образом соединение в одну из его солей или один из его сольватов.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемьсе добавки, о отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала соединение формуль! (І) по любому из пп. о 1-7 в зффективном количестве.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что представлена в виде единичной дозь, в З которой активное начало смешивается по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемьм зксципиентом.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, содержащая 0,5-1000,0 мг активного начала.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно или одна из его соли присоединения фармацевтически « приемлемьїх кислот, или их сольватьї, применяется для получения антагониста центральньїх рецепторов З каннабиноидов. с 13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что указанньій антагонист преодолевает гемознцефалический Із» барьер. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних їх 45 мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 1 (95) («в) сю» іме) 60 б5
UA94119064A 1993-12-02 1994-11-24 N-піперидино-5-/4-хлорфеніл/-1-/2,4-дихлорфеніл/-4-метилпіразол-3-карбоксамід або його солі, або їх сольвати, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на їх основі UA45303C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9314444A FR2713224B1 (fr) 1993-12-02 1993-12-02 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR9408974A FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1994-07-20 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA45303C2 true UA45303C2 (uk) 2002-04-15

Family

ID=26230776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94119064A UA45303C2 (uk) 1993-12-02 1994-11-24 N-піперидино-5-/4-хлорфеніл/-1-/2,4-дихлорфеніл/-4-метилпіразол-3-карбоксамід або його солі, або їх сольвати, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0656354B1 (uk)
JP (2) JP3137222B2 (uk)
KR (1) KR100361051B1 (uk)
CN (1) CN1047775C (uk)
AT (1) ATE154012T1 (uk)
AU (1) AU685518B2 (uk)
CA (1) CA2136893C (uk)
CZ (1) CZ290496B6 (uk)
DE (2) DE122006000034I1 (uk)
DK (1) DK0656354T3 (uk)
ES (1) ES2105575T3 (uk)
FI (1) FI113647B (uk)
FR (1) FR2713225B1 (uk)
GR (1) GR3024470T3 (uk)
HK (1) HK1000599A1 (uk)
HU (1) HU218277B (uk)
IL (1) IL111719A (uk)
LU (1) LU91268I2 (uk)
NL (1) NL300237I2 (uk)
NO (2) NO304596B1 (uk)
NZ (1) NZ270025A (uk)
PL (1) PL180289B1 (uk)
RU (1) RU2141479C1 (uk)
SG (1) SG68570A1 (uk)
SI (1) SI0656354T1 (uk)
TW (1) TW282465B (uk)
UA (1) UA45303C2 (uk)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761265B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
JP2002512188A (ja) 1998-04-21 2002-04-23 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ レプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 抗酸化剤及び神経保護剤としてのカンナビノイド類
JP3852644B2 (ja) 1998-09-21 2006-12-06 チッソ株式会社 分割型複合繊維、これを用いた不織布及び吸収性物品
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
CA2399791A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
FR2814678B1 (fr) † 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003082190A2 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
CA2481313A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
BR0312297A (pt) 2002-07-18 2005-04-12 Cytos Biotechnology Ag Conjugados veìculos de hapteno e seu uso
US7402835B2 (en) * 2002-07-18 2008-07-22 Chevron U.S.A. Inc. Heteroatom-containing diamondoid transistors
RU2304580C2 (ru) 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
WO2004060870A1 (en) 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
PL378244A1 (pl) 2003-01-02 2006-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirolilotiazole i ich zastosowanie jako odwrotnych agonistów receptora CB 1
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20060135523A1 (en) * 2003-06-18 2006-06-22 Astrazeneca Ab 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ES2303077T3 (es) 2003-06-20 2008-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN100509808C (zh) 2003-12-08 2009-07-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型噻唑衍生物
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
JP2007536298A (ja) 2004-05-10 2007-12-13 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 肥満を処置するためのピロールまたはイミダゾールアミド
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
NZ552670A (en) 2004-07-12 2010-02-26 Cadila Healthcare Ltd Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
ES2309812T3 (es) 2004-10-27 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de indol o benzimidazol.
DK1814590T4 (da) 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals Llc Behandling af obesitet og beslægtede sygdomme.
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
RU2007122351A (ru) * 2004-11-15 2008-12-20 Тайсо Фармасьютикал Ко. Иминовое соединение
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
US20080234323A1 (en) * 2005-01-06 2008-09-25 Braj Bhushan Lohray Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
JP2008526887A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
FR2882263B1 (fr) 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
DE102005011050A1 (de) 2005-03-10 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten
DE602006007563D1 (de) 2005-04-06 2009-08-13 Hoffmann La Roche Agonisten
CN1310891C (zh) * 2005-05-19 2007-04-18 金鑫 N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
FR2888236B1 (fr) * 2005-07-08 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP5069894B2 (ja) * 2005-10-21 2012-11-07 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール化合物
CN100999517B (zh) 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
EP1816125A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof
FR2897060B1 (fr) * 2006-02-08 2008-07-25 Sanofi Aventis Sa Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008038143A2 (en) * 2006-06-22 2008-04-03 Medichem, S.A. Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation
EP2032521B1 (en) 2006-06-27 2009-10-28 Sandoz AG New method for salt preparation
US7297710B1 (en) 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2008026219A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008056377A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of rimonabant
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008064615A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Zentiva, A.S. Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them
CZ300115B6 (cs) * 2006-12-01 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu)
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
PT2114933E (pt) 2007-01-04 2011-12-20 Prosidion Ltd Agonistas do gpcr de piperidina
WO2008081208A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064735A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1944297A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Miklós Vértessy Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof
EP1953144A1 (en) 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
US8431609B2 (en) 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
FR2919863A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919866A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de methanol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919862A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919864A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919867A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009109222A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Maprimed, S. A. Process for the preparation of rimonabant
WO2009153804A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 Cadila Healthcare Limited Process for preparing form i of rimonabant
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112013013490B1 (pt) * 2011-09-30 2019-10-22 National Health Research Institutes compostos e composição farmacêutica
US10377718B2 (en) 2014-06-06 2019-08-13 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
EP3386976A1 (en) 2015-12-09 2018-10-17 Research Triangle Institute, International Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose
PL4000621T3 (pl) 2020-11-18 2023-09-11 Fundación Del Hospital Nacional De Parapléjicos Para La Investigación Y La Integración (Fuhnpaiin) Zastosowanie antagonistów i/lub odwrotnych agonistów receptorów cb1 do przygotowania leków stosowanych w leczeniu zespołu zmęczenia powirusowego

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3995405B2 (ja) 2007-10-24
HUT71498A (en) 1995-11-28
NL300237I1 (nl) 2006-10-02
CN1047775C (zh) 1999-12-29
NL300237I2 (nl) 2006-11-01
RU2141479C1 (ru) 1999-11-20
IL111719A (en) 1999-10-28
KR100361051B1 (ko) 2005-08-10
CA2136893C (en) 2002-06-25
HU218277B (en) 2000-07-28
CN1110968A (zh) 1995-11-01
CZ290496B6 (cs) 2002-08-14
AU7899994A (en) 1995-06-15
NO304596B1 (no) 1999-01-18
JPH07309841A (ja) 1995-11-28
CZ301694A3 (en) 1995-06-14
PL306067A1 (en) 1995-06-12
SG68570A1 (en) 2000-06-20
NO944625D0 (no) 1994-12-01
RU94042232A (ru) 1996-10-10
AU685518B2 (en) 1998-01-22
ATE154012T1 (de) 1997-06-15
DE122006000034I1 (de) 2006-11-23
GR3024470T3 (en) 1997-11-28
FR2713225B1 (fr) 1996-03-01
FI945690A (fi) 1995-06-03
LU91268I2 (fr) 2006-09-26
NZ270025A (en) 1995-09-26
CA2136893A1 (en) 1995-06-21
HK1000599A1 (en) 1998-04-09
ES2105575T3 (es) 1997-10-16
HU9403471D0 (en) 1995-02-28
NO944625L (no) 1995-06-06
JP3137222B2 (ja) 2001-02-19
DE69403614T2 (de) 1998-01-22
EP0656354A1 (fr) 1995-06-07
DE69403614D1 (de) 1997-07-10
JP2001026541A (ja) 2001-01-30
PL180289B1 (pl) 2001-01-31
FI113647B (fi) 2004-05-31
DK0656354T3 (da) 1997-12-29
TW282465B (uk) 1996-08-01
NO2006010I1 (no) 2006-08-28
EP0656354B1 (fr) 1997-06-04
FR2713225A1 (fr) 1995-06-09
SI0656354T1 (en) 1997-10-31
IL111719A0 (en) 1995-01-24
FI945690A0 (fi) 1994-12-02
KR950017988A (ko) 1995-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA45303C2 (uk) N-піперидино-5-/4-хлорфеніл/-1-/2,4-дихлорфеніл/-4-метилпіразол-3-карбоксамід або його солі, або їх сольвати, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на їх основі
TW515794B (en) 2-oxoquinoline compounds and pharmaceutical use thereof
DE60013250T2 (de) Phenylharnstoff- und Phenylthioharnstoffderivate als Orexinrezeptorantagonisten
CN103702993B (zh) 苯甲酰胺
US20080167318A1 (en) Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
CN106255679A (zh) 用作na v通道抑制剂的杂环化合物及其用途
ES2326952B1 (es) Hidratos de (rac) -n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida.
ES2326461B1 (es) Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
WO2017107754A1 (zh) 苯并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PT2531177T (pt) Polimorfos e solvatos de cloridrato de 4-[-2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina
JPH06503827A (ja) コレシストキニン拮抗薬として有用なｎ−置換ラクタム
KR20100136504A (ko) 5-ｈｔ6 길항제로서 아릴설포닐 피라졸린 카복스아미딘 유도체
CA2942522A1 (en) 5,5-dioxo-11h-benzo[c][2,1]benzothiazepine derivatives and their use as mu-opioid receptor agonists
TW200804301A (en) Therapeutic agents
EA029060B1 (ru) Способ получения солей вортиоксетина
AU2001256209A1 (en) Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
KR20140135819A (ko) 신규 설포네이트-기반 트리메부틴 염
JPS6343386B2 (uk)
MX2015003151A (es) Compuestos cristalinos.
JP2012500223A (ja) Ｍａｐキナーゼインヒビターとしての尿素誘導体
UA78058C2 (en) Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists
JP2007262022A (ja) 新規２−チオフェンカルボキサミド誘導体
JP2012510496A (ja) １−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
BR112015000012B1 (pt) Composto e uso do composto
CN108690078A (zh) 一种苯并塞嗪磷酸酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用