JP3995405B2 - 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド - Google Patents

置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド Download PDF

Info

Publication number
JP3995405B2
JP3995405B2 JP2000238472A JP2000238472A JP3995405B2 JP 3995405 B2 JP3995405 B2 JP 3995405B2 JP 2000238472 A JP2000238472 A JP 2000238472A JP 2000238472 A JP2000238472 A JP 2000238472A JP 3995405 B2 JP3995405 B2 JP 3995405B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mixture
chlorophenyl
acid
added
dichlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2000238472A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001026541A (ja
Inventor
フランシス・バルト
ピエール・カセラス
クリスティアン・コンジ
セルジュ・マルチネ
ミュリエル・リナルディ
− アルシャール ジル・アンヌ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26230776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3995405(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9314444A external-priority patent/FR2713224B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of JP2001026541A publication Critical patent/JP2001026541A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3995405B2 publication Critical patent/JP3995405B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なピラゾール誘導体及びその塩、これを製造する方法、並びにこれが存在する薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多くのピラゾール誘導体が文献に開示されている。特にＥＰ−Ａ−２６８５５４及びＤＥ−Ａ−３９１０２４８には、除草特性を有するピラゾールがクレームされており、ＥＰ−Ａ−４３０１８６及びＪＰ−Ａ−３ ０３１８４には写真に有用な化合物がクレームされており、更にＥＰ−Ａ−４１８８４５には抗炎症作用、鎮痛作用及び抗血栓作用を有するピラゾールがクレームされている。
【０００３】
今回、Ｎ−ピペリジノ−ピペラゾール−３−カルボキサミドが、カンナビノーイドレセプターに非常によい親和性を有すること、及び大麻が関連することがわかっている治療分野に有効であることが見出された。
【０００４】
【発明の概要】
Δ9 −テトラヒドロカンナビノール、即ちΔ9 −ＴＨＣは、Cannabis satibaから抽出される主要活性成分である（Tuner, 1985; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford）。
【０００５】
カンナビノイドの効果は、中枢神経系（Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613）及び抹消神経系（Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; kaminski et al., 1992, Molecular Parmacology, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65）に存在する特異的な高親和性レセプターとの相互作用に因っている。
【０００６】
このレセプターの特徴化は、拮抗剤WIN 55212-2（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363）又はCP 55,940（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051）のような特異的な合成リガンドの開発によって可能となる。
【０００７】
その特徴の一つに従えば、本発明は、下式のＮ−ピペラジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、その薬学的に許容しうる塩及びそれらの溶媒和化合物に関する。
【０００８】
【化２】
Figure 0003995405
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリコネート、グルコネート、クエン酸塩、イセチオン酸塩及びパラトルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。
【０００９】
その他の特徴に従えば、本発明は、上記式（Ｉ）、その塩及びこれらの溶媒和化合物の製造方法に関する。この製造方法は、下式の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸の官能性誘導体を、
【化３】
Figure 0003995405
塩基の存在下において有機溶媒中で１−アミノピペリジンと処理し、必要に応じて得られた化合物をその塩の一つ若しくはそれらの溶媒和化合物の一つに変換することを具備する。
【００１０】
酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、直鎖若しくは分岐したＣ1 -Ｃ4 アルキルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステルのような活性エステル、又は例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくはベンゾトリアゾール−Ｎ−オキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）によって適切に活性化された遊離の酸を、酸（II）の官能性誘導体として使用しうる。
【００１１】
従って、本発明の方法では、式（II）の酸と塩化チオニルとの反応で得られる５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリドを、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、０℃から室温の間の温度で、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中で、１−アミノピペリジンと反応させうる。
【００１２】
他の方法としては、式（II）の混合酸無水物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下においてクロロ蟻酸エチルと前記酸との反応によって調製し、次いでトリエチルアミンのような塩基の存在下において、室温、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中で１−アミノピペリジンと反応する。
【００１３】
この方法で得られる式（Ｉ）の化合物は、従来の技術で遊離の塩基又は塩若しくは溶媒和化合物の形態で単離される。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸塩若しくはシュウ酸塩のようなその塩の一つの形態で単離されうる。この場合、遊離の塩基は、前記塩を水酸化ナトリウム若しくは水酸化アンモニウム又はトリエチルアミンのようなミネラルベース（mineral base）若しくは有機塩基、又はナトリウム若しくはカリウムカーボネート又はナトリウム若しくはカリウムビカーボネートのようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩で中和することによって調製され、該遊離塩基は、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、又はナフタレン−２−スルホン酸塩のような他の塩に変換されうる。
【００１５】
化合物（Ｉ）が遊離の塩基の形態で得られる場合は、塩は、有機溶媒中で、選択された酸と処理することによって形成される。例えばジエチルエーテルのようなエーテル、又はアセトンに溶解された有機塩基を、同じ溶媒の酸溶液と処理することによって対応する塩を得る。この塩は、従来の技術で単離される。
【００１６】
本発明の方法で出発の化合物として使用される式（II）の酸は、従来法に従って調製されうる。これらの方法の幾つかは、これ以後の調製法の欄で例示される。
【００１７】
調製の１及び２は同じである。これらは、以下の反応スキーム（ルート１）に従って行われる。
【００１８】
ルート１
【化４】
Figure 0003995405
LiHMDS：ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩
PTSA：パラトルエンスルホン酸
第一段階は、J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389に従って行われる。
【００１９】
調製の３は以下のスキーム（ルート２）に従って行われる。
ルート２
【化５】
Figure 0003995405
TMSCl：クロロトリメチルシラン
PTSA：パラトルエンスルホン酸
第一段階は、E.S. SCHWEIZER in J. Org. Chem., 1987, 52, 1324-1332によって開示された方法に従って行われる。第二段階は、R.E. TIRPAK et al., in J. Org. Chem., 1982, 47, 5099-5102によって開示された方法に従って行われる。
【００２０】
本発明の方法で使用される他の試薬、即ち１−アミノピペリジンは市販品として入手可能である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613によって開示された実験条件下において、in vitroで中枢カンナビノイドレセプターに非常によい親和性を示した。
【００２２】
特に、本発明の化合物は、そのまま若しくはその薬学的に許容しうる塩の１つの形態で、中枢性カンナビノイドレセプターの強力で選択的な拮抗剤であり、約２ｎＭのKiを有する。これは、中枢性のレセプターに関して抹消のレセプターと比較して、５００から１０００倍もの活性になる。これはまた、経口投与でも活性であり、血液−脳関門を通過する。
【００２３】
中枢神経系における本発明の化合物のよい通過性並びにその拮抗特性は、カンナビノイドレセプター作動薬によって誘導される低温症の拮抗作用のモデルで得られた結果によって確認することができる。特に、本発明の化合物は、０．３mg／kg i.p.及び０．４mg／kg per os.のＥＤ50を有するマウスにおいてWIN 55212-2で誘導される低温症を拮抗する。この試験（Pertwee R.G., 1985: 263-277; in Marijuana 84, Ed. Harvey, D.Y., IRL Press, Oxford）では、上記化合物は、３mg／kgの投与量の経口投与後、８から１０時間その活性を持続した。
【００２４】
加えて、皮下投与に関して、化合物（Ｉ）は、単独で中枢性の記憶の試験において、ラットの記憶容量を改善した（A Perio et al., in Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268）。
【００２５】
その注目すべき特性、特にその高親和性、中枢性のレセプターに対するその選択性、並びにその血液−脳関門を通過する能力のために、化合物（Ｉ）は、そのまま又は任意に薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物の形態で、動物の中枢神経系の疾患の治療に向けられた薬剤の活性成分として使用されうる。
【００２６】
化合物（Ｉ）の毒性は、特に胸腺の疾患、不安性の疾患、気分性の疾患、嘔吐、記憶障害、認識に関する疾患、神経障害、偏頭痛、ストレス、心身症で誘導される疾患、癲癇、運動異常症又はパーキンソン病の治療に対する向精神薬としてこの化合物を使用するのに適している。
【００２７】
本発明に従った化合物（Ｉ）は、食欲の疾患、特に食欲不振の治療、精神分裂症、譫妄性疾患、精神病の治療、一般には更に精神性物質の使用に伴う疾患の治療のための薬剤としても使用しうる。更に、本発明に従った化合物（Ｉ）は、癌の化学療法に使用しうる。
【００２８】
食欲の疾患、不安性の疾患、気分性の疾患、精神分裂症、精神病、記憶障害、認識に関する疾患、及び運動異常症の治療のための薬剤としての本発明に従った化合物の使用は、本発明の更なる特性を構成する。
【００２９】
本発明に従った化合物は、一般に投与量単位で投与される。
【００３０】
前記投与量単位は、好ましくは、該活性成分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物として製剤化される。
【００３１】
従って、その他の特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の一つ若しくはそれらの溶媒和化合物の一つが活性成分として存在する薬学的組成物に関する。
【００３２】
上記式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、治療される動物の１キログラム体重当たり０．０１から１００mgの日用量、好ましくは０．１から５０mg／kgの日用量で使用されうる。ヒトでは、該投与量は、治療される患者の年齢又は治療のタイプ、即ち予防若しくは治療に依存して、好ましくは一日当たり０．５から４０００mg、特に２．５から１０００mgまで変化しうる。
【００３３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所若しくは直腸投与に対する本発明の薬学的組成物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合された投与単位形態で、動物又はヒトに投与されうる。投与の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、パウダー、顆粒及び経口摂取しうる溶液若しくは懸濁液のような経口投与のための形態、舌下及び頬側（buccal）投与のための形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内若しくは眼内投与のための形態、及び直腸投与のための形態が含まれる。
【００３４】
本発明の薬学的組成物において、活性成分は、一般に、一日当たりの投与に対して、投与量単位当たり０．５から１０００mg、好ましくは１から５００mg、更に好ましくは２から２００mgの前記活性成分を含有する投与量単位として製剤化される。
【００３５】
錠剤の形態での固体組成物を調製する場合は、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を、任意に微粉にされた活性成分に加え、次いでこれをシリカ、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の薬学的賦形剤と混合しうる。該錠剤は、蔗糖、種々のポリマー若しくは他の適切な物質でコートされうるか、さもなければ、該錠剤は活性を延ばすか遅らせるように、及び予め決められた量の活性成分を連続的に放出するように処理されうる。
【００３６】
ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性成分を、グリコール若しくはグリセロールエステルのような希釈剤と混合し、得られた該混合物を軟質若しくは硬質ゼラチンカプセルに注ぐことによって得られる。
【００３７】
シロップ若しくはエリキシールの形態での製剤は、活性成分を、好ましくは、カロリーフリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、並びに着香剤及び適切な着色剤を含有しうる。
【００３８】
水に分散しうるパウダー又は顆粒は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤若しくは懸濁剤と、及び甘味料若しくは味覚改良剤とも混合された活性成分を含有しうる。
【００３９】
直腸投与は、直腸温度で融けるバインダー、例えばカカオバター若しくはポリエチレングリコールで調製された坐薬を用いて行われる。
【００４０】
非経口投与は懸濁水溶液、等張食塩水又は無菌で注射可能な溶液であって、薬学的に適合した分散剤及び／又は溶解剤、例えばポリプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含有するものを用いて行われる。
【００４１】
従って、共溶媒、例えばエタノールのようなアルコール、又はポリエチレングリコール若しくはプロピレングリコールのようなグリコール、及びTween（登録商標）80のような親水性界面活性剤が、静脈経路によって注射可能な水溶液を調製するために使用されうる。活性成分は、トリグリセリド若しくはグリセロールエステルによって溶解され、筋肉内ルートによって注射されうる油状溶液が調製されうる。
【００４２】
経皮投与は、活性成分がアルコール溶液の形態で存在する幾重にも積層されたパッチ又は貯蔵器を用いて行われる。
【００４３】
活性成分はまた、マイクロカプセル若しくはマイクロスフェアとして、任意に１以上の担体若しくは添加物と供に製剤化されうる。
【００４４】
活性成分はまた、サイクロデキストリン、例えばα−、β−若しくはγ−サイクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン又はメチル−β−サイクロデキストリンとの複合体の形態で提供されうる。
【００４５】
慢性病の治療の場合に有効である長期にわたって放出される形態の中には、移植を使用しうる。これらは、油状懸濁液の形態又は等張媒体中でのマイクロスフェアの懸濁液の形態で調製されうる。
【００４６】
以下の例は、本発明を例示するが、制限を意味するものではない。
【００４７】
生成物の融点若しくは分解点、Ｍ．ｐ．はTottoli製の装置を用いて、キャピラリーチューブで測定された。幾つかの場合は、差動走査熱量計（differencial scanning calorimetry）（ＤＳＣ）を融点測定に用いた。
【００４８】
以下の略語を調製及び例で使用した。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＣｌ：塩酸
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＲＴ：室温
ＤＳＣ：差動走査熱量計
Ｍ．ｐ．：融点
以下の略語をＮＭＲスペクトルの説明に使用した。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：非解析シグナル又は多重線。
【００４９】
［調製１］
Ａ）エチル ４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキシド−２−オキソブテン−３−オエートのリチウム塩
１２５mlのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩の１ＭＴＨＦ溶液を窒素下で５００mlのエーテルに加えた。該混合物を−７８℃に冷却し、２１ｇの４−クロロプロピオフェノンの１００mlエーテル溶液を滴下した。４５分撹拌した後、１９．２mlのエチルオキザレートを迅速に加え、該混合物を１６時間、温度をＲＴまで上げながら撹拌した。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、１２．６ｇの所望の生成物を得た。
【００５０】
Ｂ）エチル ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキシレート
９．８ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを１２．６ｇの上記で得られたリチウム塩の７０mlＥｔＯＨ溶液に加え、混合物を１６時間ＲＴで撹拌した。生成した沈殿を濾別し、ＥｔＯＨ、次いでエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して１２．６ｇのヒドラゾンを得た。これを１００mlのＡｃＯＨに溶解し、混合物を２４時間還流し、次いで５００mlの氷水にあけた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした後、粗生成物をイソエーテルから結晶化し、９．６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２４℃。
【００５１】
Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸
３．３ｇのＫＯＨの７０ml水溶液を、先に得られた９．６ｇのエステルの７０mlＭｅＯＨ溶液に加えた。混合物を３時間還流し、２００mlの氷水にあけ、反応混合物を１０％のＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ＝１に酸性化した。生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥し、８．８ｇの所望の酸を得た。Ｍ．ｐ．＝２１１℃。
調製１は、以下の調製２で説明される操作条件を用いて改善される。
【００５２】
［調製２］
Ａ）エチル ４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキシド−２−オキソブテン−３−オエートのリチウム塩
２００８ｇのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩を反応容器中、窒素下で１０．１Ｌのメチルシクロヘキサンに溶解した。次いで、１６８６ｇの４−クロロプロピオフェノンの４Ｌメチルシクロヘキサン溶液を、２０±５℃でゆっくり加えた。４時間半撹拌した後、１６０７ｇのエチルオキザレートを２０±５℃で３５分かけて加えた。混合物を１７時間同じ温度で撹拌した。生成した固体を濾別し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に乾燥して、１９３１ｇの所望の生成物を得た。
【００５３】
Ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸
１／ １９２１ｇの先に得られたリチウム塩を、反応容器中、窒素下で１１ＬのＥｔＯＨに溶解した。次に、１４９３ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を２０±５℃で迅速に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで２．８８Ｌの脱イオン化水を加え、２０±５℃で１７時間撹拌を続けた。生成した沈殿を濾別し、８０％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に乾燥して、２２８０ｇの所望のヒドラゾンを得た。Ｍ．ｐ．＝１４０℃。
【００５４】
２／ ２２６７ｇのヒドラゾンを、反応容器中、窒素下で１１．３Ｌのトルエンに溶解した。次いで、２０１．６ｇのパラトルエンスルホン酸を加え、反応混合物を３時間還流した。この混合物を２０±５℃に冷却し、パラトルエンスルホン酸を脱イオン化水で抽出することによって除去した。１２０．７５ｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、次いで６３６ｇのＮａＯＨの１１８０ml脱イオン化水溶液を、該トルエン溶液に加えた。この混合物を４時間、６８±３℃で激しく撹拌しながら加熱し、次いで水酸化ナトリウムを中和し、反応混合物を１５００mlのＨＣｌ（ｄ＝１．１９）で酸性化した。この混合物を２０±５℃に冷却し、生成した沈殿を濾別し、トルエン、次いで脱イオン化水で洗浄し、真空下に乾燥して、１５８５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃。
【００５５】
［調製３］
Ａ）１−（４−クロロフェニル）−１−トリメチルシリルオキシプロペン
１３．４７ｇのクロロトリメチルシランを、窒素下、２０±３℃で１２．５５ｇのトリエチルアミンに加えた。更に、１６．８６ｇの４−クロロプロピオフェノン（吸熱を伴う混合物）、次いで１８．５８ｇのヨウ化ナトリウムの１２５mlアセトニトリル溶液を、温度を１８±２℃に維持しながら加えた。次にこの混合物を４０±５℃で３時間加熱し、アセトニトリルを減圧下に除去し、１５０mlのトルエンを固体残渣に加えた。５０mlの溶媒を減圧下に留去し、残ったアセトニトリルを除去した。無機物質を１００mlの氷水で抽出し、有機層を１００mlの氷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンを減圧下に除去し、溶媒を完全に除去するために１ｍｂａｒの圧力下、６０℃で１５時間処理し、２２．７ｇのオイルを得た。
【００５６】
ＮＭＲを２００ＭＨｚで測定した（CDCl3 )。
【００５７】
0.13ppm:s:9H
1.7ppm:d:3H
5.28ppm:q:1H
7.21-7.39ppm:m:4H。
【００５８】
Ｂ）エチル ３−（４−クロロベンゾイル）−３−メチルピルベート
１０ｇの無水塩化亜鉛を、窒素下で５０mlのトルエンに懸濁した。残留している水を、常圧下で１時間かけて共沸によって除去した。２０mlのトルエン、次いで１１．５mlのエチルエーテルを混合物に加え、２０±３℃に冷却した。次に、２０mlのジクロロメタンで希釈された１７ｇのエチル クロログリオキシレートの溶液を、０±２℃に冷却した混合物にゆっくり加えた。１４．５ｇの先のステップで得られた生成物を、同じ温度で１時間半かけて加えた。次に、温度をＲＴまで上げ、混合物を４５℃で４時間加熱した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、１７．６ｇのオイルを得た。
【００５９】
ＮＭＲを２００ＭＨｚで測定した（CDCl3 )。
【００６０】
1.25ppm:t:3H
1.35ppm:d:3H
4.20ppm:q:2H
4.93ppm:q:1H
7.45-7.90ppm:m:4H。
【００６１】
Ｃ）エチル ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキシレート
１３．３ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を、１７．６ｇの先のステップで得られた化合物に加えた。混合物を１８時間、２０±３℃で撹拌した。次に、ヒドラゾンを単離することなく、０．５６ｇのパラトルエンスルホン酸を加え、三成分の共沸物（水、エタノール、トルエン）を留去した。トルエンの還流を１時間続け、次いで反応混合物を２０±３℃に冷却した。不溶性の物質を濾別し、次いでトルエン溶液を１００mlの水で２回洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、粗製のオイルを得た。このイルをそのまま次のステップに使用した。
【００６２】
Ｄ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸
８．１ｇのペレット状のＫＯＨを、先のステップで得られたオイルの１００mlＭｅＯＨ溶液に加えた。この混合物を１時間、２５±３℃に放置し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残渣を２００mlの水及び４０mlのトルエンに取り、混合物を６０±３℃で加熱し、デカンとし、水層を４０mlのトルエンを用いて３回この温度で抽出した。次に塩酸を、ｐＨ＝１．５まで水層に加えた。生成した白色の結晶を濾別し、水、次いでイソエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して９．９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃。
【００６３】
［例１］
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリド
５mlの塩化チオニルを、調製１のステップＣで得られた８．８ｇの酸の９０mlトルエン懸濁液に加え、反応混合物を３時間還流し、次いで減圧下に乾固した。残渣を９０mlのトルエンに取り、再度減圧下にエバポレートし、８．０ｇの所望の酸塩化物を得た。このものはそのまま次のステップで使用した。
【００６４】
Ｂ）Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
上で得られた８．０ｇの酸塩化物の８０mlＤＣＭ溶液を、０℃に冷却された２．８mlの１−アミノピペリジン及び３．６mlのトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液に滴下した。この混合物を３時間、温度をＲＴに上げながら撹拌し、次いで２００mlの氷水にあけた。この混合物をＤＣＭで抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン（１０／９０；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。イソエーテルで結晶化し、５．９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４８℃。
例１の化合物はまた、工業的により利用しうる操作条件を用いて製造されうる。
【００６５】
１５６８．６ｇの調製２のステップＢで得られた酸の１４．１Ｌメチルシクロヘキサン懸濁液を窒素下、８３±３℃まで加熱し、これに、５５４．５ｇの塩化チオニルの１．５７Ｌメチルシクロヘキサン溶液を加えた。この混合物を８３±３℃で３時間撹拌し、次いで、温度を、過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去しながらメチルシクロヘキサンの還流温度まで２時間かけて上昇した。この混合物を、１０±３℃に冷却し、次いで４５２．９ｇの１−アミノピペリジン及び４５７．５ｇのトリエチルアミンの３．１４Ｌ ＴＨＦ溶液をゆっくり加えた。この混合物を、温度を２０±５℃まで上昇させながら１７時間撹拌し、有機層を、２０±５℃で、脱イオン化水及び４％酢酸水溶液で順次洗浄した。次に、有機層を７０±３℃で、１．５％ＮａＯＨ溶液、次いで脱イオン化水で洗浄し、ＴＨＦと水を常圧下で共沸蒸留して除去した。この混合物を２０±５℃に冷却した。所望の生成物を結晶化し、生成した沈殿を濾別し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に乾燥して、１６２７ｇの表題化合物を得た。
【００６６】
ＤＳＣ：吸熱のピークの中心は１５５．５であった。
【００６７】
［例２］
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（エタノールとの溶媒和化合物）
１０ｇの例１で得られた化合物を６０mlの無水エタノールに懸濁し、この混合物を該化合物が完全に溶解するまで還流した。この混合物を２０±３℃に冷却し、２時間撹拌を継続した。生成した白色結晶を濾別し、エタノールで洗浄し、真空下に乾燥して９．６ｇの所望の生成物を得た。
【００６８】
ＤＳＣ：吸熱のピークの中心は１０２．７℃であった。
計算値％：Ｃ：56.5 Ｈ：5.29 Ｎ：10.98
実測値％：Ｃ：56.43 Ｈ：5.41 Ｎ：11.05。
【００６９】
［例３］
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩
ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、５．９ｇの例１で得られた化合物の５０mlエ−テル溶液に、ｐＨ＝１まで加えた。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、６．０ｇの所望の塩酸塩を得た。Ｍ．ｐ．＝２２４℃（分解）。
【００７０】
［例４］
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩（エタノールとの溶媒和化合物）
４０ｇの例３で得られた化合物を４００mlの無水エタノールに懸濁した。この混合物を該化合物が完全に溶解するまで沸点に加熱し、次いでこれを、漸次２０±３℃まで冷却しながら２０時間撹拌した。生じた白色結晶を濾別し、エタノールで洗浄し、真空下に乾燥し、２９．６ｇの所望の生成物を得た。
【００７１】
ＤＳＣ：ブロードな吸熱ピーク（１７５〜２３０℃）
熱重量測定：重量損失：約８．２％、１００℃で開始。
計算値％：Ｃ：53.04 Ｈ：5.16 Ｎ：10.31
実測値％：Ｃ：52.68 Ｈ：5.23 Ｎ：10.34。
【００７２】
［例５］
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩（アセトンとの半溶媒和化合物）
３．８４ｇのメタンスルホン酸を、２０±３℃で１８．５５ｇの例１で得られた化合物の１８５mlのアセトン溶液に加え、この混合物を２０時間同じ温度で撹拌した。生じた白色の結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥して２１．６５ｇの所望の生成物を得た。
【００７３】
ＤＳＣ：融けた。約１７５℃で再結晶化し、次いで１９１．５で融けた。
【００７４】
熱重量測定：重量損失：約５．２％、９０℃で開始。
計算値％：Ｃ：49.90 Ｈ：4.75 Ｎ：9.50
実測値％：Ｃ：49.70 Ｈ：4.76 Ｎ：9.44。
【００７５】
［例６］
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド ヘミフマレート
０．０３８ｇのフマル酸の６mlアセトン溶液を、例１で得られた０．３０ｇの化合物の３mlアセトン溶液に滴下した。０℃に冷却して生成した白色結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥して、０．２３ｇの所望の塩を得た。Ｍ．ｐ．＝１６８℃。
【００７６】
［例７］
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド 硫酸水素塩
０．０１８mlの濃塩酸を、例１で得られた０．３０ｇの化合物の３mlアセトン溶液に加えた。生成した白色結晶を濾別し、アセトン、次いでエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して所望の塩を０．３１ｇ得た。Ｍ．ｐ．＝２４０℃。
【００７７】
［例８］
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド パラトルエンスルホン酸塩
７．６１ｇのパラトルエンスルホン酸を、１８．５５ｇの例１で得られた化合物の１８５mlアセトン溶液に２０±３℃で加え、この混合物を同じ温度で２０時間撹拌した。生成した白色結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥して所望の生成物を２４．２５ｇ得た。
【００７８】
ＤＳＣ：吸熱ピークの中心は２３６．８℃であった。
計算値％：Ｃ：54.76 Ｈ：4.60 Ｎ：8.72
実測値％：Ｃ：54.11 Ｈ：4.71 Ｎ：8.69。
【００７９】
［例９］
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド リン酸二水素塩
４．６１ｇの８５％リン酸を、１８．５５ｇの例１で得られた化合物の１８５mlメチルエチルケトン溶液に２０±３℃で加えた。メチルエチルケトン／水の共沸混合物を常圧下で蒸留することによって水を除去した。この混合物を、２０時間撹拌しながら漸次２０±３℃に冷却した。生成した白色結晶を濾別し、メチルエチルケトンで洗浄し、減圧下に乾燥して所望の塩を２１ｇ得た。
【００８０】
ＤＳＣ：吸熱ピークの中心は１８５．５℃であった。
計算値％：Ｃ：47.04 Ｈ：4.31 Ｎ：9.97
実測値％：Ｃ：46.96 Ｈ：4.62 Ｎ：9.98。

Claims (2)

  1. 活性成分として式：
    Figure 0003995405
    のＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、その薬学的に許容しうる酸付加塩又はこれらの溶媒和化合物を含有する中枢性カンナビノイドレセプターの選択的拮抗剤。
  2. 酸付加塩又はその溶媒和化合物が、塩酸塩又はそのエタノールとの溶媒和化合物、メタンスルホン酸塩又はそのアセトンとの溶媒和化合物、ヘミフマル酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、硫酸水素塩またはリン酸二水素塩である、請求項１に記載の中枢性カンナビノイドレセプターの選択的拮抗剤。
JP2000238472A 1993-12-02 2000-08-07 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド Expired - Fee Related JP3995405B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9314444A FR2713224B1 (fr) 1993-12-02 1993-12-02 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR9314444 1993-12-02
FR9408974 1994-07-20
FR9408974A FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1994-07-20 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP06300016A Division JP3137222B2 (ja) 1993-12-02 1994-12-02 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001026541A JP2001026541A (ja) 2001-01-30
JP3995405B2 true JP3995405B2 (ja) 2007-10-24

Family

ID=26230776

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP06300016A Expired - Fee Related JP3137222B2 (ja) 1993-12-02 1994-12-02 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド
JP2000238472A Expired - Fee Related JP3995405B2 (ja) 1993-12-02 2000-08-07 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP06300016A Expired - Fee Related JP3137222B2 (ja) 1993-12-02 1994-12-02 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0656354B1 (ja)
JP (2) JP3137222B2 (ja)
KR (1) KR100361051B1 (ja)
CN (1) CN1047775C (ja)
AT (1) ATE154012T1 (ja)
AU (1) AU685518B2 (ja)
CA (1) CA2136893C (ja)
CZ (1) CZ290496B6 (ja)
DE (2) DE122006000034I1 (ja)
DK (1) DK0656354T3 (ja)
ES (1) ES2105575T3 (ja)
FI (1) FI113647B (ja)
FR (1) FR2713225B1 (ja)
GR (1) GR3024470T3 (ja)
HK (1) HK1000599A1 (ja)
HU (1) HU218277B (ja)
IL (1) IL111719A (ja)
LU (1) LU91268I2 (ja)
NL (1) NL300237I2 (ja)
NO (2) NO304596B1 (ja)
NZ (1) NZ270025A (ja)
PL (1) PL180289B1 (ja)
RU (1) RU2141479C1 (ja)
SG (1) SG68570A1 (ja)
SI (1) SI0656354T1 (ja)
TW (1) TW282465B (ja)
UA (1) UA45303C2 (ja)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761265B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
US6630507B1 (en) 1998-04-21 2003-10-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants
JP3852644B2 (ja) 1998-09-21 2006-12-06 チッソ株式会社 分割型複合繊維、これを用いた不織布及び吸収性物品
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
US6653304B2 (en) 2000-02-11 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Co. Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
FR2814678B1 (fr) † 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7423067B2 (en) 2002-03-26 2008-09-09 Merck & Co., Inc. Diphenyl cyclopentyl amides as cannabinoid-1 receptor inverse agonists
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
JP4459629B2 (ja) 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US6932971B2 (en) 2002-07-18 2005-08-23 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates and uses thereof
US7402835B2 (en) * 2002-07-18 2008-07-22 Chevron U.S.A. Inc. Heteroatom-containing diamondoid transistors
KR100741231B1 (ko) 2002-07-29 2007-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 벤조다이옥솔
WO2004029204A2 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
GB0228417D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
WO2004060870A1 (en) 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
ATE400571T1 (de) 2003-01-02 2008-07-15 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1641779A1 (en) * 2003-06-18 2006-04-05 AstraZeneca AB 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2528785A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 Matthias Heinrich Nettekoven 2-amidobenzothiazoles as cb1 receptor inverse agonists
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2004299198A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
BRPI0510679A (pt) 2004-05-10 2007-12-26 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação dos receptores de cb1 e utilização desses compostos
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
WO2006025069A2 (en) 2004-07-12 2006-03-09 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
ATE399156T1 (de) 2004-10-27 2008-07-15 Hoffmann La Roche Neue indol- oder benzimidazol-derivate
WO2006052608A2 (en) 2004-11-01 2006-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
AU2005304039A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Dibenzosuberone derivatives
WO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
US20080234323A1 (en) * 2005-01-06 2008-09-25 Braj Bhushan Lohray Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
CA2594488C (en) * 2005-01-10 2015-04-28 University Of Connecticut Novel heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882263B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
DE102005011050A1 (de) 2005-03-10 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten
DK1868999T3 (da) 2005-04-06 2009-08-17 Hoffmann La Roche Pyridin-3-carboxamidderivater som omvendte CB1-agonister
CN1310891C (zh) * 2005-05-19 2007-04-18 金鑫 N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
FR2888236B1 (fr) * 2005-07-08 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
JP5069894B2 (ja) * 2005-10-21 2012-11-07 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール化合物
CN100999517B (zh) * 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
EP1816125A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof
FR2897060B1 (fr) * 2006-02-08 2008-07-25 Sanofi Aventis Sa Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008038143A2 (en) * 2006-06-22 2008-04-03 Medichem, S.A. Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation
US20100204470A1 (en) 2006-06-27 2010-08-12 Sandoz Ag method for salt preparation
US7297710B1 (en) 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US20100076022A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-25 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008056377A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of rimonabant
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008064615A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Zentiva, A.S. Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them
CZ300115B6 (cs) * 2006-12-01 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu)
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
BRPI0806498A2 (pt) 2007-01-04 2014-04-22 Prosidion Ltd Agonistas gpcr piperidina
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
WO2008081208A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1944297A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Miklós Vértessy Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof
EP1953144A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
WO2008102367A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
FR2919863A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919867A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation
FR2919866A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de methanol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
FR2919864A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919862A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009109222A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Maprimed, S. A. Process for the preparation of rimonabant
WO2009153804A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 Cadila Healthcare Limited Process for preparing form i of rimonabant
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2632919B1 (en) * 2011-09-30 2018-11-07 National Health Research Institutes Pyrazole compounds
RU2705800C2 (ru) 2014-06-06 2019-11-12 Рисерч Трайэнгл Инститьют Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
WO2017100558A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Research Triangle Institute Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
EP4000621B1 (en) 2020-11-18 2023-04-26 Fundación del Hospital Nacional de Parapléjicos Para la Investigación y la Integración (FUHNPAIIN) Use of antagonists and/or inverse agonists of cb1 receptors for preparing medicaments for treating post-viral fatigue syndrome

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
NO944625D0 (no) 1994-12-01
HU9403471D0 (en) 1995-02-28
CA2136893C (en) 2002-06-25
DE69403614D1 (de) 1997-07-10
HUT71498A (en) 1995-11-28
EP0656354A1 (fr) 1995-06-07
KR100361051B1 (ko) 2005-08-10
FI113647B (fi) 2004-05-31
AU7899994A (en) 1995-06-15
UA45303C2 (uk) 2002-04-15
PL306067A1 (en) 1995-06-12
JP2001026541A (ja) 2001-01-30
TW282465B (ja) 1996-08-01
ES2105575T3 (es) 1997-10-16
IL111719A0 (en) 1995-01-24
DE69403614T2 (de) 1998-01-22
LU91268I2 (fr) 2006-09-26
EP0656354B1 (fr) 1997-06-04
GR3024470T3 (en) 1997-11-28
CN1110968A (zh) 1995-11-01
RU2141479C1 (ru) 1999-11-20
SI0656354T1 (en) 1997-10-31
DK0656354T3 (da) 1997-12-29
KR950017988A (ko) 1995-07-22
JP3137222B2 (ja) 2001-02-19
IL111719A (en) 1999-10-28
SG68570A1 (en) 2000-06-20
CZ301694A3 (en) 1995-06-14
NO304596B1 (no) 1999-01-18
RU94042232A (ru) 1996-10-10
NO2006010I1 (no) 2006-08-28
FI945690A (fi) 1995-06-03
CA2136893A1 (en) 1995-06-21
FI945690A0 (fi) 1994-12-02
HU218277B (en) 2000-07-28
CN1047775C (zh) 1999-12-29
NZ270025A (en) 1995-09-26
NO944625L (no) 1995-06-06
CZ290496B6 (cs) 2002-08-14
DE122006000034I1 (de) 2006-11-23
FR2713225A1 (fr) 1995-06-09
NL300237I2 (nl) 2006-11-01
AU685518B2 (en) 1998-01-22
JPH07309841A (ja) 1995-11-28
PL180289B1 (pl) 2001-01-31
ATE154012T1 (de) 1997-06-15
HK1000599A1 (en) 1998-04-09
NL300237I1 (nl) 2006-10-02
FR2713225B1 (fr) 1996-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3995405B2 (ja) 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド
US6028084A (en) Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US7384960B2 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
KR100425405B1 (ko) 피라졸카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그를함유하는 제약 조성물
JP2003513077A (ja) カンナビノイドレセプターのアンタゴニストとしての１−ベンジルピラゾール−３−カルボン酸の三環式誘導体
FR2789078A1 (fr) Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2713224A1 (fr) N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20031209

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20040305

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040311

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040402

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20040308

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040311

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20040421

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20040402

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20040618

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070606

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070731

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100810

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100810

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110810

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110810

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120810

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130810

Year of fee payment: 6

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees