JP3995405B2 - 置換されたn−ピペリジノ−ピラゾール−3−カルボキサミド - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なピラゾール誘導体及びその塩、これを製造する方法、並びにこれが存在する薬学的組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
多くのピラゾール誘導体が文献に開示されている。特にEP−A−268554及びDE−A−3910248には、除草特性を有するピラゾールがクレームされており、EP−A−430186及びJP−A−3 03184には写真に有用な化合物がクレームされており、更にEP−A−418845には抗炎症作用、鎮痛作用及び抗血栓作用を有するピラゾールがクレームされている。
【0003】
今回、N−ピペリジノ−ピペラゾール−3−カルボキサミドが、カンナビノーイドレセプターに非常によい親和性を有すること、及び大麻が関連することがわかっている治療分野に有効であることが見出された。
【0004】
【発明の概要】
Δ9 −テトラヒドロカンナビノール、即ちΔ9 −THCは、Cannabis satibaから抽出される主要活性成分である(Tuner, 1985; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford)。
【0005】
カンナビノイドの効果は、中枢神経系(Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613)及び抹消神経系(Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; kaminski et al., 1992, Molecular Parmacology, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65)に存在する特異的な高親和性レセプターとの相互作用に因っている。
【0006】
このレセプターの特徴化は、拮抗剤WIN 55212-2(J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363)又はCP 55,940(J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051)のような特異的な合成リガンドの開発によって可能となる。
【0007】
その特徴の一つに従えば、本発明は、下式のN−ピペラジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド、その薬学的に許容しうる塩及びそれらの溶媒和化合物に関する。
【0008】
【化2】
式(I)の化合物の薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、グリコネート、グルコネート、クエン酸塩、イセチオン酸塩及びパラトルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。
【0009】
その他の特徴に従えば、本発明は、上記式(I)、その塩及びこれらの溶媒和化合物の製造方法に関する。この製造方法は、下式の5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボン酸の官能性誘導体を、
【化3】
塩基の存在下において有機溶媒中で1−アミノピペリジンと処理し、必要に応じて得られた化合物をその塩の一つ若しくはそれらの溶媒和化合物の一つに変換することを具備する。
【0010】
酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、直鎖若しくは分岐したC1 -C4 アルキルエステル、p−ニトロフェニルエステルのような活性エステル、又は例えば、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくはベンゾトリアゾール−N−オキソトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)によって適切に活性化された遊離の酸を、酸(II)の官能性誘導体として使用しうる。
【0011】
従って、本発明の方法では、式(II)の酸と塩化チオニルとの反応で得られる5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボン酸クロリドを、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、0℃から室温の間の温度で、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中で、1−アミノピペリジンと反応させうる。
【0012】
他の方法としては、式(II)の混合酸無水物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下においてクロロ蟻酸エチルと前記酸との反応によって調製し、次いでトリエチルアミンのような塩基の存在下において、室温、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中で1−アミノピペリジンと反応する。
【0013】
この方法で得られる式(I)の化合物は、従来の技術で遊離の塩基又は塩若しくは溶媒和化合物の形態で単離される。
【0014】
式(I)の化合物は、例えば塩酸塩若しくはシュウ酸塩のようなその塩の一つの形態で単離されうる。この場合、遊離の塩基は、前記塩を水酸化ナトリウム若しくは水酸化アンモニウム又はトリエチルアミンのようなミネラルベース(mineral base)若しくは有機塩基、又はナトリウム若しくはカリウムカーボネート又はナトリウム若しくはカリウムビカーボネートのようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩で中和することによって調製され、該遊離塩基は、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、又はナフタレン−2−スルホン酸塩のような他の塩に変換されうる。
【0015】
化合物(I)が遊離の塩基の形態で得られる場合は、塩は、有機溶媒中で、選択された酸と処理することによって形成される。例えばジエチルエーテルのようなエーテル、又はアセトンに溶解された有機塩基を、同じ溶媒の酸溶液と処理することによって対応する塩を得る。この塩は、従来の技術で単離される。
【0016】
本発明の方法で出発の化合物として使用される式(II)の酸は、従来法に従って調製されうる。これらの方法の幾つかは、これ以後の調製法の欄で例示される。
【0017】
調製の1及び2は同じである。これらは、以下の反応スキーム(ルート1)に従って行われる。
【0018】
ルート1
【化4】
LiHMDS:ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩
PTSA:パラトルエンスルホン酸
第一段階は、J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389に従って行われる。
【0019】
調製の3は以下のスキーム(ルート2)に従って行われる。
ルート2
【化5】
TMSCl:クロロトリメチルシラン
PTSA:パラトルエンスルホン酸
第一段階は、E.S. SCHWEIZER in J. Org. Chem., 1987, 52, 1324-1332によって開示された方法に従って行われる。第二段階は、R.E. TIRPAK et al., in J. Org. Chem., 1982, 47, 5099-5102によって開示された方法に従って行われる。
【0020】
本発明の方法で使用される他の試薬、即ち1−アミノピペリジンは市販品として入手可能である。
【0021】
式(I)の化合物は、Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613によって開示された実験条件下において、in vitroで中枢カンナビノイドレセプターに非常によい親和性を示した。
【0022】
特に、本発明の化合物は、そのまま若しくはその薬学的に許容しうる塩の1つの形態で、中枢性カンナビノイドレセプターの強力で選択的な拮抗剤であり、約2nMのKiを有する。これは、中枢性のレセプターに関して抹消のレセプターと比較して、500から1000倍もの活性になる。これはまた、経口投与でも活性であり、血液−脳関門を通過する。
【0023】
中枢神経系における本発明の化合物のよい通過性並びにその拮抗特性は、カンナビノイドレセプター作動薬によって誘導される低温症の拮抗作用のモデルで得られた結果によって確認することができる。特に、本発明の化合物は、0.3mg/kg i.p.及び0.4mg/kg per os.のED50を有するマウスにおいてWIN 55212-2で誘導される低温症を拮抗する。この試験(Pertwee R.G., 1985: 263-277; in Marijuana 84, Ed. Harvey, D.Y., IRL Press, Oxford)では、上記化合物は、3mg/kgの投与量の経口投与後、8から10時間その活性を持続した。
【0024】
加えて、皮下投与に関して、化合物(I)は、単独で中枢性の記憶の試験において、ラットの記憶容量を改善した(A Perio et al., in Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268)。
【0025】
その注目すべき特性、特にその高親和性、中枢性のレセプターに対するその選択性、並びにその血液−脳関門を通過する能力のために、化合物(I)は、そのまま又は任意に薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物の形態で、動物の中枢神経系の疾患の治療に向けられた薬剤の活性成分として使用されうる。
【0026】
化合物(I)の毒性は、特に胸腺の疾患、不安性の疾患、気分性の疾患、嘔吐、記憶障害、認識に関する疾患、神経障害、偏頭痛、ストレス、心身症で誘導される疾患、癲癇、運動異常症又はパーキンソン病の治療に対する向精神薬としてこの化合物を使用するのに適している。
【0027】
本発明に従った化合物(I)は、食欲の疾患、特に食欲不振の治療、精神分裂症、譫妄性疾患、精神病の治療、一般には更に精神性物質の使用に伴う疾患の治療のための薬剤としても使用しうる。更に、本発明に従った化合物(I)は、癌の化学療法に使用しうる。
【0028】
食欲の疾患、不安性の疾患、気分性の疾患、精神分裂症、精神病、記憶障害、認識に関する疾患、及び運動異常症の治療のための薬剤としての本発明に従った化合物の使用は、本発明の更なる特性を構成する。
【0029】
本発明に従った化合物は、一般に投与量単位で投与される。
【0030】
前記投与量単位は、好ましくは、該活性成分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物として製剤化される。
【0031】
従って、その他の特徴に従えば、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の一つ若しくはそれらの溶媒和化合物の一つが活性成分として存在する薬学的組成物に関する。
【0032】
上記式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、治療される動物の1キログラム体重当たり0.01から100mgの日用量、好ましくは0.1から50mg/kgの日用量で使用されうる。ヒトでは、該投与量は、治療される患者の年齢又は治療のタイプ、即ち予防若しくは治療に依存して、好ましくは一日当たり0.5から4000mg、特に2.5から1000mgまで変化しうる。
【0033】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所若しくは直腸投与に対する本発明の薬学的組成物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合された投与単位形態で、動物又はヒトに投与されうる。投与の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、パウダー、顆粒及び経口摂取しうる溶液若しくは懸濁液のような経口投与のための形態、舌下及び頬側(buccal)投与のための形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内若しくは眼内投与のための形態、及び直腸投与のための形態が含まれる。
【0034】
本発明の薬学的組成物において、活性成分は、一般に、一日当たりの投与に対して、投与量単位当たり0.5から1000mg、好ましくは1から500mg、更に好ましくは2から200mgの前記活性成分を含有する投与量単位として製剤化される。
【0035】
錠剤の形態での固体組成物を調製する場合は、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を、任意に微粉にされた活性成分に加え、次いでこれをシリカ、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の薬学的賦形剤と混合しうる。該錠剤は、蔗糖、種々のポリマー若しくは他の適切な物質でコートされうるか、さもなければ、該錠剤は活性を延ばすか遅らせるように、及び予め決められた量の活性成分を連続的に放出するように処理されうる。
【0036】
ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性成分を、グリコール若しくはグリセロールエステルのような希釈剤と混合し、得られた該混合物を軟質若しくは硬質ゼラチンカプセルに注ぐことによって得られる。
【0037】
シロップ若しくはエリキシールの形態での製剤は、活性成分を、好ましくは、カロリーフリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、並びに着香剤及び適切な着色剤を含有しうる。
【0038】
水に分散しうるパウダー又は顆粒は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤若しくは懸濁剤と、及び甘味料若しくは味覚改良剤とも混合された活性成分を含有しうる。
【0039】
直腸投与は、直腸温度で融けるバインダー、例えばカカオバター若しくはポリエチレングリコールで調製された坐薬を用いて行われる。
【0040】
非経口投与は懸濁水溶液、等張食塩水又は無菌で注射可能な溶液であって、薬学的に適合した分散剤及び/又は溶解剤、例えばポリプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含有するものを用いて行われる。
【0041】
従って、共溶媒、例えばエタノールのようなアルコール、又はポリエチレングリコール若しくはプロピレングリコールのようなグリコール、及びTween(登録商標)80のような親水性界面活性剤が、静脈経路によって注射可能な水溶液を調製するために使用されうる。活性成分は、トリグリセリド若しくはグリセロールエステルによって溶解され、筋肉内ルートによって注射されうる油状溶液が調製されうる。
【0042】
経皮投与は、活性成分がアルコール溶液の形態で存在する幾重にも積層されたパッチ又は貯蔵器を用いて行われる。
【0043】
活性成分はまた、マイクロカプセル若しくはマイクロスフェアとして、任意に1以上の担体若しくは添加物と供に製剤化されうる。
【0044】
活性成分はまた、サイクロデキストリン、例えばα−、β−若しくはγ−サイクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン又はメチル−β−サイクロデキストリンとの複合体の形態で提供されうる。
【0045】
慢性病の治療の場合に有効である長期にわたって放出される形態の中には、移植を使用しうる。これらは、油状懸濁液の形態又は等張媒体中でのマイクロスフェアの懸濁液の形態で調製されうる。
【0046】
以下の例は、本発明を例示するが、制限を意味するものではない。
【0047】
生成物の融点若しくは分解点、M.p.はTottoli製の装置を用いて、キャピラリーチューブで測定された。幾つかの場合は、差動走査熱量計(differencial scanning calorimetry)(DSC)を融点測定に用いた。
【0048】
以下の略語を調製及び例で使用した。
THF:テトラヒドロフラン
エーテル:ジエチルエーテル
イソエーテル:ジイソプロピルエーテル
EtOH:エタノール
AcOEt:酢酸エチル
MeOH:メタノール
DCM:ジクロロメタン
KOH:水酸化カリウム
AcOH:酢酸
HCl:塩酸
NaCl:塩化ナトリウム
RT:室温
DSC:差動走査熱量計
M.p.:融点
以下の略語をNMRスペクトルの説明に使用した。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
m:非解析シグナル又は多重線。
【0049】
[調製1]
A)エチル 4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキシド−2−オキソブテン−3−オエートのリチウム塩
125mlのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩の1MTHF溶液を窒素下で500mlのエーテルに加えた。該混合物を−78℃に冷却し、21gの4−クロロプロピオフェノンの100mlエーテル溶液を滴下した。45分撹拌した後、19.2mlのエチルオキザレートを迅速に加え、該混合物を16時間、温度をRTまで上げながら撹拌した。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、12.6gの所望の生成物を得た。
【0050】
B)エチル 5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキシレート
9.8gの2,4−ジクロロフェニルヒドラジンを12.6gの上記で得られたリチウム塩の70mlEtOH溶液に加え、混合物を16時間RTで撹拌した。生成した沈殿を濾別し、EtOH、次いでエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して12.6gのヒドラゾンを得た。これを100mlのAcOHに溶解し、混合物を24時間還流し、次いで500mlの氷水にあけた。混合物をAcOEtで抽出し、水、次いで飽和NaCl溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした後、粗生成物をイソエーテルから結晶化し、9.6gの所望の生成物を得た。M.p.=124℃。
【0051】
C)5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボン酸
3.3gのKOHの70ml水溶液を、先に得られた9.6gのエステルの70mlMeOH溶液に加えた。混合物を3時間還流し、200mlの氷水にあけ、反応混合物を10%のHCl溶液を加えることによりpH=1に酸性化した。生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥し、8.8gの所望の酸を得た。M.p.=211℃。
調製1は、以下の調製2で説明される操作条件を用いて改善される。
【0052】
[調製2]
A)エチル 4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキシド−2−オキソブテン−3−オエートのリチウム塩
2008gのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩を反応容器中、窒素下で10.1Lのメチルシクロヘキサンに溶解した。次いで、1686gの4−クロロプロピオフェノンの4Lメチルシクロヘキサン溶液を、20±5℃でゆっくり加えた。4時間半撹拌した後、1607gのエチルオキザレートを20±5℃で35分かけて加えた。混合物を17時間同じ温度で撹拌した。生成した固体を濾別し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に乾燥して、1931gの所望の生成物を得た。
【0053】
B)5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸
1/ 1921gの先に得られたリチウム塩を、反応容器中、窒素下で11LのEtOHに溶解した。次に、1493gの2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を20±5℃で迅速に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで2.88Lの脱イオン化水を加え、20±5℃で17時間撹拌を続けた。生成した沈殿を濾別し、80%(v/v)EtOHで洗浄し、真空下に乾燥して、2280gの所望のヒドラゾンを得た。M.p.=140℃。
【0054】
2/ 2267gのヒドラゾンを、反応容器中、窒素下で11.3Lのトルエンに溶解した。次いで、201.6gのパラトルエンスルホン酸を加え、反応混合物を3時間還流した。この混合物を20±5℃に冷却し、パラトルエンスルホン酸を脱イオン化水で抽出することによって除去した。120.75gのベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、次いで636gのNaOHの1180ml脱イオン化水溶液を、該トルエン溶液に加えた。この混合物を4時間、68±3℃で激しく撹拌しながら加熱し、次いで水酸化ナトリウムを中和し、反応混合物を1500mlのHCl(d=1.19)で酸性化した。この混合物を20±5℃に冷却し、生成した沈殿を濾別し、トルエン、次いで脱イオン化水で洗浄し、真空下に乾燥して、1585gの所望の生成物を得た。M.p.=210℃。
【0055】
[調製3]
A)1−(4−クロロフェニル)−1−トリメチルシリルオキシプロペン
13.47gのクロロトリメチルシランを、窒素下、20±3℃で12.55gのトリエチルアミンに加えた。更に、16.86gの4−クロロプロピオフェノン(吸熱を伴う混合物)、次いで18.58gのヨウ化ナトリウムの125mlアセトニトリル溶液を、温度を18±2℃に維持しながら加えた。次にこの混合物を40±5℃で3時間加熱し、アセトニトリルを減圧下に除去し、150mlのトルエンを固体残渣に加えた。50mlの溶媒を減圧下に留去し、残ったアセトニトリルを除去した。無機物質を100mlの氷水で抽出し、有機層を100mlの氷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンを減圧下に除去し、溶媒を完全に除去するために1mbarの圧力下、60℃で15時間処理し、22.7gのオイルを得た。
【0056】
NMRを200MHzで測定した(CDCl3 )。
【0057】
0.13ppm:s:9H
1.7ppm:d:3H
5.28ppm:q:1H
7.21-7.39ppm:m:4H。
【0058】
B)エチル 3−(4−クロロベンゾイル)−3−メチルピルベート
10gの無水塩化亜鉛を、窒素下で50mlのトルエンに懸濁した。残留している水を、常圧下で1時間かけて共沸によって除去した。20mlのトルエン、次いで11.5mlのエチルエーテルを混合物に加え、20±3℃に冷却した。次に、20mlのジクロロメタンで希釈された17gのエチル クロログリオキシレートの溶液を、0±2℃に冷却した混合物にゆっくり加えた。14.5gの先のステップで得られた生成物を、同じ温度で1時間半かけて加えた。次に、温度をRTまで上げ、混合物を45℃で4時間加熱した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、17.6gのオイルを得た。
【0059】
NMRを200MHzで測定した(CDCl3 )。
【0060】
1.25ppm:t:3H
1.35ppm:d:3H
4.20ppm:q:2H
4.93ppm:q:1H
7.45-7.90ppm:m:4H。
【0061】
C)エチル 5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキシレート
13.3gの2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を、17.6gの先のステップで得られた化合物に加えた。混合物を18時間、20±3℃で撹拌した。次に、ヒドラゾンを単離することなく、0.56gのパラトルエンスルホン酸を加え、三成分の共沸物(水、エタノール、トルエン)を留去した。トルエンの還流を1時間続け、次いで反応混合物を20±3℃に冷却した。不溶性の物質を濾別し、次いでトルエン溶液を100mlの水で2回洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、粗製のオイルを得た。このイルをそのまま次のステップに使用した。
【0062】
D)5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボン酸
8.1gのペレット状のKOHを、先のステップで得られたオイルの100mlMeOH溶液に加えた。この混合物を1時間、25±3℃に放置し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残渣を200mlの水及び40mlのトルエンに取り、混合物を60±3℃で加熱し、デカンとし、水層を40mlのトルエンを用いて3回この温度で抽出した。次に塩酸を、pH=1.5まで水層に加えた。生成した白色の結晶を濾別し、水、次いでイソエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して9.9gの所望の生成物を得た。M.p.=210℃。
【0063】
[例1]
N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
A)5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボン酸クロリド
5mlの塩化チオニルを、調製1のステップCで得られた8.8gの酸の90mlトルエン懸濁液に加え、反応混合物を3時間還流し、次いで減圧下に乾固した。残渣を90mlのトルエンに取り、再度減圧下にエバポレートし、8.0gの所望の酸塩化物を得た。このものはそのまま次のステップで使用した。
【0064】
B)N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
上で得られた8.0gの酸塩化物の80mlDCM溶液を、0℃に冷却された2.8mlの1−アミノピペリジン及び3.6mlのトリエチルアミンの100mlDCM溶液に滴下した。この混合物を3時間、温度をRTに上げながら撹拌し、次いで200mlの氷水にあけた。この混合物をDCMで抽出し、水、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、AcOEt/トルエン(10/90;v/v)を溶出液に使用し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。イソエーテルで結晶化し、5.9gの所望の生成物を得た。M.p.=148℃。
例1の化合物はまた、工業的により利用しうる操作条件を用いて製造されうる。
【0065】
1568.6gの調製2のステップBで得られた酸の14.1Lメチルシクロヘキサン懸濁液を窒素下、83±3℃まで加熱し、これに、554.5gの塩化チオニルの1.57Lメチルシクロヘキサン溶液を加えた。この混合物を83±3℃で3時間撹拌し、次いで、温度を、過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去しながらメチルシクロヘキサンの還流温度まで2時間かけて上昇した。この混合物を、10±3℃に冷却し、次いで452.9gの1−アミノピペリジン及び457.5gのトリエチルアミンの3.14L THF溶液をゆっくり加えた。この混合物を、温度を20±5℃まで上昇させながら17時間撹拌し、有機層を、20±5℃で、脱イオン化水及び4%酢酸水溶液で順次洗浄した。次に、有機層を70±3℃で、1.5%NaOH溶液、次いで脱イオン化水で洗浄し、THFと水を常圧下で共沸蒸留して除去した。この混合物を20±5℃に冷却した。所望の生成物を結晶化し、生成した沈殿を濾別し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に乾燥して、1627gの表題化合物を得た。
【0066】
DSC:吸熱のピークの中心は155.5であった。
【0067】
[例2]
N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(エタノールとの溶媒和化合物)
10gの例1で得られた化合物を60mlの無水エタノールに懸濁し、この混合物を該化合物が完全に溶解するまで還流した。この混合物を20±3℃に冷却し、2時間撹拌を継続した。生成した白色結晶を濾別し、エタノールで洗浄し、真空下に乾燥して9.6gの所望の生成物を得た。
【0068】
DSC:吸熱のピークの中心は102.7℃であった。
計算値%:C:56.5 H:5.29 N:10.98
実測値%:C:56.43 H:5.41 N:11.05。
【0069】
[例3]
N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド 塩酸塩
HClガスを飽和させたエーテル溶液を、5.9gの例1で得られた化合物の50mlエ−テル溶液に、pH=1まで加えた。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、6.0gの所望の塩酸塩を得た。M.p.=224℃(分解)。
【0070】
[例4]
N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド 塩酸塩(エタノールとの溶媒和化合物)
40gの例3で得られた化合物を400mlの無水エタノールに懸濁した。この混合物を該化合物が完全に溶解するまで沸点に加熱し、次いでこれを、漸次20±3℃まで冷却しながら20時間撹拌した。生じた白色結晶を濾別し、エタノールで洗浄し、真空下に乾燥し、29.6gの所望の生成物を得た。
【0071】
DSC:ブロードな吸熱ピーク(175〜230℃)
熱重量測定:重量損失:約8.2%、100℃で開始。
計算値%:C:53.04 H:5.16 N:10.31
実測値%:C:52.68 H:5.23 N:10.34。
【0072】
[例5]
N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(アセトンとの半溶媒和化合物)
3.84gのメタンスルホン酸を、20±3℃で18.55gの例1で得られた化合物の185mlのアセトン溶液に加え、この混合物を20時間同じ温度で撹拌した。生じた白色の結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥して21.65gの所望の生成物を得た。
【0073】
DSC:融けた。約175℃で再結晶化し、次いで191.5で融けた。
【0074】
熱重量測定:重量損失:約5.2%、90℃で開始。
計算値%:C:49.90 H:4.75 N:9.50
実測値%:C:49.70 H:4.76 N:9.44。
【0075】
[例6]
N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド ヘミフマレート
0.038gのフマル酸の6mlアセトン溶液を、例1で得られた0.30gの化合物の3mlアセトン溶液に滴下した。0℃に冷却して生成した白色結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥して、0.23gの所望の塩を得た。M.p.=168℃。
【0076】
[例7]
N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド 硫酸水素塩
0.018mlの濃塩酸を、例1で得られた0.30gの化合物の3mlアセトン溶液に加えた。生成した白色結晶を濾別し、アセトン、次いでエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して所望の塩を0.31g得た。M.p.=240℃。
【0077】
[例8]
N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド パラトルエンスルホン酸塩
7.61gのパラトルエンスルホン酸を、18.55gの例1で得られた化合物の185mlアセトン溶液に20±3℃で加え、この混合物を同じ温度で20時間撹拌した。生成した白色結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥して所望の生成物を24.25g得た。
【0078】
DSC:吸熱ピークの中心は236.8℃であった。
計算値%:C:54.76 H:4.60 N:8.72
実測値%:C:54.11 H:4.71 N:8.69。
【0079】
[例9]
N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド リン酸二水素塩
4.61gの85%リン酸を、18.55gの例1で得られた化合物の185mlメチルエチルケトン溶液に20±3℃で加えた。メチルエチルケトン/水の共沸混合物を常圧下で蒸留することによって水を除去した。この混合物を、20時間撹拌しながら漸次20±3℃に冷却した。生成した白色結晶を濾別し、メチルエチルケトンで洗浄し、減圧下に乾燥して所望の塩を21g得た。
【0080】
DSC:吸熱ピークの中心は185.5℃であった。
計算値%:C:47.04 H:4.31 N:9.97
実測値%:C:46.96 H:4.62 N:9.98。
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GB0228417D0 (en) | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
WO2004060870A1 (en) | 2003-01-02 | 2004-07-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel cb 1 receptour inverse agonists |
ATE400571T1 (de) | 2003-01-02 | 2008-07-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors |
TW200505902A (en) * | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
GB0314057D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0314049D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
EP1641779A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-04-05 | AstraZeneca AB | 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator. |
GB0314261D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
CA2528785A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-01-06 | Matthias Heinrich Nettekoven | 2-amidobenzothiazoles as cb1 receptor inverse agonists |
GB0327331D0 (en) * | 2003-11-25 | 2003-12-31 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
AU2004299198A1 (en) | 2003-12-08 | 2005-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel thiazole derivates |
FR2864958B1 (fr) * | 2004-01-12 | 2006-02-24 | Sanofi Synthelabo | Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
EP1574211A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-14 | Inserm | Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases |
BRPI0510679A (pt) | 2004-05-10 | 2007-12-26 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação dos receptores de cb1 e utilização desses compostos |
ITMI20041032A1 (it) | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
ITMI20041033A1 (it) | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Composti farmaceutici |
WO2006025069A2 (en) | 2004-07-12 | 2006-03-09 | Cadila Healthcare Limited | Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
FR2873372B1 (fr) * | 2004-07-22 | 2006-09-08 | Sanofi Synthelabo | Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide |
US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
FR2874012B1 (fr) * | 2004-08-09 | 2008-08-22 | Sanofi Synthelabo | Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique |
ATE399156T1 (de) | 2004-10-27 | 2008-07-15 | Hoffmann La Roche | Neue indol- oder benzimidazol-derivate |
WO2006052608A2 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of obesity and related disorders |
US8394765B2 (en) | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
AU2005304039A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dibenzosuberone derivatives |
WO2006051704A1 (ja) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | イミン化合物 |
FR2880023B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique |
US20080234323A1 (en) * | 2005-01-06 | 2008-09-25 | Braj Bhushan Lohray | Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride |
US8853205B2 (en) | 2005-01-10 | 2014-10-07 | University Of Connecticut | Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors |
CA2594488C (en) * | 2005-01-10 | 2015-04-28 | University Of Connecticut | Novel heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors |
FR2881744B1 (fr) | 2005-02-09 | 2007-04-27 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2882262B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-04-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales |
FR2882263B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-04-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales |
DE102005011050A1 (de) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten |
DK1868999T3 (da) | 2005-04-06 | 2009-08-17 | Hoffmann La Roche | Pyridin-3-carboxamidderivater som omvendte CB1-agonister |
CN1310891C (zh) * | 2005-05-19 | 2007-04-18 | 金鑫 | N-哌啶基-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺有机酸盐及其药物组合物 |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
NZ564759A (en) | 2005-06-30 | 2011-08-26 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
FR2888236B1 (fr) * | 2005-07-08 | 2007-09-21 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1743637A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome |
GB0514739D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
EP1752149A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-14 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression |
EP2330125A3 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
AU2006279680B2 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-06 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Hybrid polypeptides with selectable properties |
JP4879988B2 (ja) | 2005-09-29 | 2012-02-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | メラノコルチン−4受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体 |
JP5069894B2 (ja) * | 2005-10-21 | 2012-11-07 | 田辺三菱製薬株式会社 | ピラゾール化合物 |
CN100999517B (zh) * | 2006-01-11 | 2010-12-15 | 北京摩力克科技有限公司 | 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法 |
EP1816125A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-08 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof |
FR2897060B1 (fr) * | 2006-02-08 | 2008-07-25 | Sanofi Aventis Sa | Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
WO2007121687A1 (fr) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments |
CN101062919B (zh) * | 2006-04-26 | 2012-08-15 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途 |
FR2902008A1 (fr) * | 2006-06-07 | 2007-12-14 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate |
US7629346B2 (en) | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
WO2008038143A2 (en) * | 2006-06-22 | 2008-04-03 | Medichem, S.A. | Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation |
US20100204470A1 (en) | 2006-06-27 | 2010-08-12 | Sandoz Ag | method for salt preparation |
US7297710B1 (en) | 2006-07-12 | 2007-11-20 | Sanofi-Aventis | Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics |
WO2008017381A1 (de) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
US20100076022A1 (en) * | 2006-09-01 | 2010-03-25 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of rimonabant |
US7781593B2 (en) | 2006-09-14 | 2010-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-phenyl-nicotinamide derivatives |
WO2008035023A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Cipla Limited | Polymorphs of rimonabant |
EP2946778A1 (en) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
WO2008056377A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic forms of rimonabant |
FR2909090B1 (fr) | 2006-11-23 | 2009-01-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO2008064615A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Zentiva, A.S. | Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them |
CZ300115B6 (cs) * | 2006-12-01 | 2009-02-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu) |
GB0700122D0 (en) | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
PE20081659A1 (es) | 2007-01-04 | 2008-10-24 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr |
BRPI0806498A2 (pt) | 2007-01-04 | 2014-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas gpcr piperidina |
CL2008000017A1 (es) | 2007-01-04 | 2008-08-01 | Prosidion Ltd | Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci |
WO2008081208A1 (en) | 2007-01-04 | 2008-07-10 | Prosidion Limited | Piperidine gpcr agonists |
US20080182877A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-31 | Westheim Raymond J H | Rimonabant forms and methods of making the same |
FR2911136B1 (fr) | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique. |
EP1944297A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-16 | Miklós Vértessy | Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof |
EP1953144A1 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-06 | Sandoz AG | Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide |
WO2008102367A1 (en) * | 2007-02-19 | 2008-08-28 | Darmesh Mahendrabhai Shah | Process for preparation of pyrazole derivatives |
WO2008101860A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Sandoz Ag | Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide |
FR2913018A1 (fr) * | 2007-02-23 | 2008-08-29 | Sanofi Aventis Sa | Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs |
JP5319518B2 (ja) | 2007-04-02 | 2013-10-16 | Msd株式会社 | インドールジオン誘導体 |
JP4994295B2 (ja) * | 2007-04-20 | 2012-08-08 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
CN101302200B (zh) * | 2007-05-09 | 2011-04-20 | 上海医药工业研究院 | 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法 |
FR2919184A1 (fr) * | 2007-07-26 | 2009-01-30 | Sanofi Aventis Sa | L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament. |
FR2919863A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2919867A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation |
FR2919866A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de methanol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2919868A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation |
FR2919864A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2919861A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2919862A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2919865A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
GB0720389D0 (en) | 2007-10-18 | 2008-11-12 | Prosidion Ltd | G-Protein Coupled Receptor Agonists |
GB0720390D0 (en) | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Prosidion Ltd | G-Protein coupled receptor agonists |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
WO2009109222A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Maprimed, S. A. | Process for the preparation of rimonabant |
WO2009153804A1 (en) * | 2008-06-16 | 2009-12-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing form i of rimonabant |
AR072707A1 (es) | 2008-07-09 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis | Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
US10053444B2 (en) | 2009-02-19 | 2018-08-21 | University Of Connecticut | Cannabinergic nitrate esters and related analogs |
WO2011023754A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8410107B2 (en) | 2010-10-15 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides |
US8669254B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-03-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
CN102206182B (zh) * | 2011-04-11 | 2013-03-13 | 中国药科大学 | 盐酸利莫那班的合成方法 |
AR087701A1 (es) | 2011-08-31 | 2014-04-09 | Japan Tobacco Inc | Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1 |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2632919B1 (en) * | 2011-09-30 | 2018-11-07 | National Health Research Institutes | Pyrazole compounds |
RU2705800C2 (ru) | 2014-06-06 | 2019-11-12 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение |
WO2017100558A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Research Triangle Institute | Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof |
CA3125847A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-01-27 | Makscientific, Llc | Process for making biologically active compounds and intermediates thereof |
EP4000621B1 (en) | 2020-11-18 | 2023-04-26 | Fundación del Hospital Nacional de Parapléjicos Para la Investigación y la Integración (FUHNPAIIN) | Use of antagonists and/or inverse agonists of cb1 receptors for preparing medicaments for treating post-viral fatigue syndrome |
Family Cites Families (5)
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