DE102005011050A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Form (I). DOLLAR F1 Diese finden Anwendung als wichtige Intermediate in der Herstellung bioaktiver Substanzen. Die Herstellung erfolgt ausggehend von Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II), DOLLAR F2 die mit einem entsprechenden Hydrazinderivate allgemeinen Formel (III) DOLLAR F3 umgesetzt und anschließend hydriert werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch vorteilhafte Zwischenverbindungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gerichtet.
  • Figure 00010001
  • Hydrazinderivate der Formel (I) sind wertvolle Intermediate zur Herstellung biologisch aktiver Moleküle. So finden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Anwendung in der Synthese von CB1-Antagonisten wie zum Beispiel Rimonabant® (EP656354; Shim et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 1447-1459; Lan et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 769-776).
  • Figure 00010002
    Rimonabant
  • Die Herstellung von z. B. 1-Aminopiperidin ist dem Fachmann geläufig. So schlagen Auelbekov et al. und Seebach et al. vor, 1-Nitrosopiperidin in Gegenwart von Zn/AcOH zum Aminoderivat zu reduzieren (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 1985, 19, 829-32; Synthesis 1979, 6, 423-4). Jain et al. beschreiben die Umsetzung von Piperidin mit Chloramin zum entsprechenden Hydrazinderivate (Proceedings – Indian Academy of Science, Chemical Sciences 1985, 95, 381-9).
  • Die vorgeschlagenen Synthesewege erlauben die Herstellung der anvisierten Verbindung nur unter Einsatz von Chemikalien, welche im technischen Maßstab nicht ohne spezielle apparative Schutzmaßnahmen Anwendung finden können. So ist der Einsatz eines Zn/Essigsäure-Gemisches als Reduktionsmittel aufgrund der Heterogenität der Reaktion und des Überschusses an Zn, der bei der Reaktion eingesetzt werden muss, nachteilig. Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes ist in der Regel relativ aufwändig. Ein großes technisches Problem stellt auch die Handhabung des 1-Nitrosopiperidins dar, das ein sehr starkes Karzinogen ist. Chloramin ist zwar ein weit verbreitetes Reagenz zur Desinfektion von Trinkwasser, doch ist der Einsatz in konzentrierter Form aus Arbeitsschutzgründen bedenklich. Spezielle Sicherheitsvorkehrungen müssen gewährleisten, dass eine Kontamination des Arbeitsplatzes und der Umgebung durch das Gas vermieden wird, da es in höherer Konzentration lungenschädigend wirkt.
    •
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anzugeben. Insbesondere sollte das Verfahren im Vergleich mit den Verfahren des Standes der Technik vorteilhaft in einem großtechnischen Prozess einsetzbar sein. Es sollte darüber hinaus ohne großen Aufwand in Chemieanlagen implementierbar und vom ökonomischen und ökologischen Gesichtspunkten den bekannten Verfahren überlegen sein.
  • Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
  • Dadurch, dass man in einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    worin
    n = 0, 1 sein kann,
    p = 0, 1, 2, 3 sein kann,
    X sein kann CR1R1, O, NR2, NR1, S,
    R1 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C1-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3- (C6-C18)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18)-Heteroaryl sein können,
    R2 stellt H oder eine unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltbare N-Schutzgruppe dar, ausgeht von einer Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel (II),
    Figure 00030002
    worin X, R1, n, p die oben angegebene Bedeutung annehmen können, und diese umsetzt mit einem Äquivalent des Hydrazinderivats der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00040001
    worin
    R2 eine unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltbare N-Schutzgruppe darstellt,
    und die gebildete Verbindung anschließend in Gegenwart eines Übergangsmetalls hydriert und ggf. weiterhin die Abspaltung der Gruppe R2 unter sauren oder basischen Bedingungen vornimmt, gelangt man äußerst überraschend, dafür aber nicht minder vorteilhaft zur Lösung der gestellten Aufgabe. Es ist mit dem vorliegenden Verfahren möglich, in Ausbeuten von > 76% ausgehend von der Dicarbonylverbindung Hydrazinderivate der allgemeinen Formel (I) herzustellen.
  • Im Prinzip kann der Fachmann im angegebenen Rahmen alle ihm denkbar erscheinenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) bzw. (III) zur Synthese einsetzen. Er orientiert sich dabei an der Reaktivität der eingesetzten Verbindungen und nimmt bevorzugt solche, die die beschriebene Reaktion einzugehen im Stande sind, sich ansonsten jedoch unter den Reaktionsbedingungen als inert erweisen, um die Generierung von Nebenprodukten während der Reaktion möglichst zu unterdrücken.
  • In Bezug auf den Index n wählt der Fachmann bevorzugt solche Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die eine Fünf- oder Sechsringverbindung bilden. Der Index p ist vorzugsweise 0. Vorteilhafterweise nimmt X Reste wie CH2 oder O an. R1 ist in einer bevorzugten Ausführungsform H, (C1-C8)-Alkyl oder (C6-C18)-Aryl. R2 ist eine N-Schutzgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Aryl-, Arylalkyl- oder Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Z, Boc, Phenoxycarbonyl.
  • Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren, in dem man Verbindungen der Formel (II) bzw. (III) einsetzt, bei denen n = 1 ist, p = 0 ist, X = CH2 ist, R2 = Acetyl oder Methoxycarbonyl sind.
  • Für die Hydrierung kann der Fachmann die ihm für diesen Zweck in Frage kommenden Übergangsmetalle verwenden. Diese können in Form der bekannten homogen löslichen Übergangsmetallkomplexe, die Metalle wie Ru, Rh, Pt, Pd als Zentralatom aufweisend oder als heterogen lösliche, ggf. geträgerte Übergangsmetalle in der Hydrierung eingesetzt werden. Bevorzugt einzusetzende Übergangsmetallkomplexe sind der Literatur zu finden (Katalytische Hydrierungen im Organisch-Chemischen Laboratorium, F. Zymalkowski, Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1965). Ganz besonders bevorzugt werden solche Katalysatoren eingesetzt, die Pt oder Pd enthalten. Äußerst bevorzugte heterogen lösliche Übergangsmetalle sind Pd/C, PtO2, Pt/C als Katalysator. Die angesprochene Hydrierung kann als Hydrierung mit H2-Gas oder als Transferhydrierung durchgeführt werden. Diese Verfahrensweisen sind dem Fachmann ebenfalls bekannt („Asymmetric transferhydrogenation of C=O and C=N bonds", M. Wills et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2045; „Asymmetric transferhydrogenation catalyzed by chiral ruthenium complexes" R. Noyori et al. Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97; „Asymmetric catalysis in organic synthesis", R. Noyori, John Wiley & Sons, New York, 1994, S.123; „Transition metals for organic Synthesis" Ed. M. Beller, C. Bolm, Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Bd.2, S.97; „Comprehensive Asymmetric Catalysis" Ed.: Jacobsen, E.N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, 1999). Der bei der erfindungsgemäßen Reaktion einzustellende Wasserstoffdruck kann vom Fachmann beliebig gewählt werden. Vorzugsweise wird ein Druck von 1 bis 100 bar, mehr bevorzugt 1 bis 50 bar und ganz besonders bevorzugt 1 bis 30 bar eingestellt. Äußerst bevorzugt ist hier ein Druckbereich von 1 bis 20 bar.
  • Der angesprochene Übergangsmetallkomplexes kann in einer Menge von 0,1-10 mol-% bezogen auf Verbindung (II) in die Reaktion eingesetzt werden. Vorzugsweise wird eine Menge von 0,5-7,5 mol-%, mehr bevorzugt 1,0-5,0 mol-% und ganz besonders bevorzugt 2,0-3,0 mol-% eingesetzt. Der Fachmann orientiert sich bei der Auswahl der Menge an der Reaktionsökonomie, will heißen, dass bei einem möglichst optimalen Ergebnis möglichst wenig teurer Katalysator eingesetzt wird.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe R2 erfolgt optional. Sie kann in einer sauren wässrigen oder basischen wässrigen Lösung vorzugsweise durchgeführt werden. Dazu wird vorteilhafter Weise eine anorganische Säure in Wasser gelöst oder eine Lösung einer anorganischen Base in Wasser zu Abspaltung der Schutzgruppen eingesetzt. Unter wässriger Lösung wird erfindungsgemäß eine homogene Lösung der anorganischen Säure oder Base in Wasser als Hauptbestandteil (> 50 mol%) der Mischung verstanden. Als anorganische Säuren kommen insbesondere Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in Frage. Anorganische Basen können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkalicarbonat, Alkalihydroxid, insbesondere Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
  • Die Temperatur während der Umsetzung kann zwischen RT und 140°C betragen. Vorzugsweise wird ein Temperaturbereich von 80°C bis 140°C und äußerst bevorzugt zwischen 100°C bis 130°C eingestellt.
  • Der Fachmann ist frei in der Wahl, ob er die einzelnen aufgeführten Reaktionsschritte sequenzielle oder zusammen in einem Topf ausführen möchte. Ein Verfahren ist jedoch bevorzugt, bei dem die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) und die Hydrierung der daraus gebildeten Verbindung als Eintopfreaktion ausgeführt wird. Optional kann auch die gesamte Reaktion in einem Topf ausgeführt werden. Erfindungsgemäß wird unter gesamter Reaktion hierbei die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (III), deren Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die Hydrierung der gebildeten Zwischenstufe und die optionale Abspaltung der N-Schutzgruppen verstanden (s. Beispiel 2). Man erhält so in einfacher und für den technischen Maßstab besonders gut durchführbarer Art und Weise die Verbindung der allgemeinen Formel (I).
  • Als Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Reaktion kommen im wesentlichen Wasser, Alkohole, Ether oder Gemische derselben in Frage. Bevorzugt wird Wasser in Gegenwart von Alkoholen (Methanol oder Ethanol) eingesetzt. Die Reaktion kann einphasig homogen als auch zweiphasig durchgeführt werden, wobei jedoch die homogene Fahrweise bevorzugt ist. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch Destillation, Extraktion und/oder Kristallisation der Produkte der Formel (III).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (V).
  • Figure 00070001
  • In diesen bedeuten wie weiter vorne für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben n = 0, 1, p kann 0, 1, 2, 3 sein, X kann CR1R1, O, NR2, NR1, S sein, R1 bedeutet H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C6-C18)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18)-Heteroaryl, und R2 stellt H oder eine unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltbare N-Schutzgruppe dar.
  • Ganz besonders bevorzugt ist eine Verbindung wie folgt:
    Figure 00080001
  • Die erfindungsgemäße Reaktion kann beispielhaft so durchgeführt werden, dass eine wässrige Lösung der Dicarbonylverbindung (II), zum Beispiel Glutardialdehyd, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), zum Beispiel Acetylhydrazin, umgesetzt wird. Die wässrige (Glutardialdehyd-)Lösung wird mit der Verbindung (II) ggf. in einem Lösungsmittels wie Ethanol gelöst versetzt und in Gegenwart eines Katalysators (zum Beispiel 5% Pd/C) in einen Autoklaven gegeben. Nach Hydrierung mit Wasserstoffdruck von 20 bar und einer Temperatur von 80°C ist die Reaktion idR nach einer Stunde beendet. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), in diesem Falle 1-Acetamidopiperidin, kann nach Maßgabe des Fachmannes aufgearbeitet und durch Destillation isoliert werden.
  • Anschließend kann die Abspaltung der N-Schutzgruppe wie angegeben erfolgen. Die Aufarbeitung der Spaltlösung erfolgt vorzugsweise durch Trennung der Phasen und Extraktion des Reaktionsgemisches mit dem Fachmann für diesen Zweck in Frage kommenden organischen Lösungsmitteln. Diese werden anschließend vereinigt und aus ihnen die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit R2 = H z. B. durch Destillation isoliert. Die Gesamtausbeute der hier beschriebenen Reaktion beträgt > 76%.
  • Nachfolgende Reaktionsschemata verdeutlichen die beschriebene Vorgehensweise noch einmal:
    Figure 00090001
  • Als (C1-C8)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, substituiert sein.
  • (C1-C8)-Alkoxy ist ein über ein Sauerstoffatom an das betrachtete Molekül gebundener (C1-C8)-Alkyl-Rest.
  • (C1-C8)-Alkoxyalkyl ist ein ein Sauerstoffatom enthaltender (C1-C8)-Alkyl-Rest.
  • Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptyl oder Cyclooctylreste.
  • Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste. Diese können einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, S-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein.
  • Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)-Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest.
  • (C1-C8)-Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierter (C1-C8)-Alkyl-Rest. Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor und Fluor in Betracht.
  • Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-,2-,3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl. Diese können einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, NO2, SH, S-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein.
  • Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom, Iod.
  • Unter einer N-Schutzgruppe wird erfindungsgemäß folgendes verstanden. Sie kann beliebig gewählt sein, sofern sie eine Carbonylfunktion enthält und über diese an den Stickstoff gebunden ist. Dem Fachmann sind solche Gruppen geläufig (Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981). Er versteht darunter im Rahmen der Erfindung insbesondere einen Rest ausgewählt aus der Gruppe: Formyl, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Z, Fmoc, Phthaloyl.
  • Im Rahmen der Erfindung kann bei Vorliegen von mehreren Resten R1 im Molekül jeder im angegeben Rahmen verschieden sein.
    •
  • Experimenteller Teil
    Figure 00120001
  • Vorschrift
  • 280,4 g (1,4 mol) wässriger Glutardialdehyd (50 Gew-% in Wasser) und 115,2 g (1,4 mol) festes Acetylhydrazin werden in 1400 ml Ethanol gelöst und 30 min bei RT gerührt. Die Lösung wird in einen 2 l Autoklaven gegeben und mit 14,0 g eines handelsüblichen feuchten Pd/C (5 %) versetzt. Es wird ein Wasserstoffdruck von 20 bar eingestellt und dann bei 80°C hydriert. Nach Aufnahme der erforderlichen Wasserstoffmenge nach ca. 4-5 h wird auf RT abgekühlt und der Autoklav entspannt. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird i. Vak. eingedampft, um das Ethanol zu entfernen. Zur vollständigen Entfernung des Ethanols wird nochmals Wasser zugesetzt und wieder abdestilliert. Unter Argon werden 252,0 g (6,3 mol) festes NaOH zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückfluss bei einer Temperatur von 128-130°C gekocht. Der Rührer wird abgestellt. Dabei scheidet sich das Produkt als ölige Phase ab. Die ölige Phase wird abgetrennt und bei 100-50 mbar und einer Badtemperatur von 90°C destilliert.
    Ausbeute; 125,7 g Produkt mit einem Wassergehalt von 6,85 Gew-%. entspricht 117,1 g 100%-iges Produkt = 83,5 % d. Th., NMR i. O.
  • Eintopfvariante
    Figure 00130001
  • Vorschrift
  • 1 mol Ethylacetat und 1 mol Hydrazinhydratlösung werden 10 h unter Rückfluss gekocht. Es wird auf 50°C abgekühlt und 1 mol wässrige Glutardialdehydlösung zugesetzt. Nach Zugabe von 3 mol-% Pd/C (5%) wird mit Stickstoff gespült, der Autoklav verschlossen und 20 bar Wasserstoff aufgepreßt. Es wird auf 80°C erwärmt und bei konstantem Wasserstoffdruck von 20 bar hydriert. Die Reaktion ist nach 2 h beendet. Es wird auf RT abgekühlt, entspannt und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird i. Vak. destilliert, um die Alkoholmenge zu reduzieren, bevor 4,5 mol konz. Natronlauge zugegeben werden. Es wird 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf RT wird, wie oben beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute: 75 %
    Figure 00130002
  • Vorschrift
  • 1081,1 g (5,4 mol) wäßriger Glutardialdehyd (50 Gew-% in Wasser) und 486,0 g (5,4 mol) Methylcarbazat werden in 10 l Ethanol gelöst. Dabei erwärmt das Reaktionsgemisch bis auf 50°C. Es wird 30 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einen 20 l Autoklaven gegeben. Es werden 150 g eines feuchten Pd/C (5%) Katalysators zugegeben und bei 80°C und 20 bar Wasserstoff hydriert.
  • Nach 8 h ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Autoklav wird auf RT abgekühlt und entspannt. Der Kaalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird i. Vak. bei 50°C über Nacht getrocknet.
    Ausbeute :821,8 g (98,7 % d. Th.); 1-Methoxycarbonylpiperidin
    Figure 00140001
  • Vorschrift
  • 216 g (1,4 mol) 1-Methoxycarbonylpiperidin werden in 500 ml einer 48%-igen NaOH innerhalb von 5 h verseift. Nach AbstellenAbstellen des Rührers werden die Phasen getrennt und die organische Phase i. Vak. destilliert (100-50 mbar; 85-90°C).
    Ausbeute : 112 g (80%)

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00150001
    worin n 0, 1 sein kann, p = 0, 1, 2, 3 sein kann, X sein kann CR1R1, O, NR2, NR1, S, R1 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C6-C18)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18)-Heteroaryl sein können, R2 stellt H oder eine unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltbare N-Schutzgruppe dar, ausgeht von einer Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel (II),
    Figure 00150002
    worin X, R1, n, p die oben angegebene Bedeutung annehmen können, und diese umsetzt mit einem Äquivalent des Hydrazinderivats der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00160001
    worin R2 eine unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltbare N-Schutzgruppe darstellt, und anschließender Hydrierung der gebildeten Verbindung in Gegenwart eines Übergangsmetalls und ggf. Abspalten der Gruppe R2 unter sauren oder basischen Bedingungen.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II) bzw. (III) einsetzt, bei denen n = 1 ist, p = 0 ist, X = CH2 ist, R2 = Acetyl oder Methoxycarbonyl ist.
  3. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Übergangsmetall eine Pt- oder Pd-haltige Verbindung einsetzt.
  4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit H2-Gas oder als Transferhydrierung durchführt.
  5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Menge an Übergangsmetallkomplex von 0,1-10 mol-% bezogen auf die Menge an Verbindung (II) einsetzt.
  6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Abspaltung des Restes R2 entweder eine Lösung einer anorganischen Säure in Wasser oder eine Lösung einer anorganischen Base in Wasser einsetzt.
  7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, sofern sie sich auf die Hydrierung mit H2-Gas beziehen, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einem Druck von 1-20 bar hydriert.
  8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Temperatur zwischen RT und 140°C arbeitet.
  9. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) und die Hydrierung der gebildeten Verbindung als Eintopfreaktion ausführt.
  10. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00180001
    worin m, n unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sein können, wobei nicht n und m beide 0 sein können, p = 0, 1, 2, 3 sein kann, X sein kann CR1R1, O, NR2, NR1, S, R1 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C6-C18)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18)-Heteroaryl sein können, R2 stellt H oder eine unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltbare N-Schutzgruppe dar.
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