CN101137633A - 制备1-氨基哌啶衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备通式(I)化合物的方法。这些化合物用作制备生物活性物质的重要中间体。所述制备从通式(II)的二羰基化合物开始，使式(II)化合物与合适的通式(III)的肼衍生物反应，并随后氢化。本发明还涉及有利的中间体化合物。
Description
本发明涉及一种制备通式(I)化合物的方法
式(I)的肼衍生物是制备生物活性分子的有价值的中间体。因而，通式(I)化合物被用于合成CB1拮抗剂，例如Rimonabant(EP656354；Shim等人，J.Med.Chem.2002，45，1447-1459；Lan等人，J.Med.Chem.1999，42，769-776)。
例如，1-氨基哌啶的制备是本领域技术人员所熟知的。因而，Auelbekov等人和Seebach等人提出在Zn/AcOH存在下将1-亚硝基-哌啶还原成氨基衍生物(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1985，19，829-32；Synthesis，1979，6，423-4)。Jain等人描述了哌啶与氯胺反应以生成相应的肼衍生物(Proceedings-Indian Academy of Science，ChemicalSciences1985，95，381-9)。
上述所建议的合成路线仅允许使用这样的化学品制备设想的化合物，该化学品在没有特殊的保护装置的措施的情况下不能应用于工业规模。考虑到反应的多相性以及在反应中必须使用过量的Zn，因而使用zn/乙酸混合物作为还原剂是不利的。反应批料的后处理通常比较复杂。1-亚硝基哌啶是一种非常强的致癌物质，它的处理也会产生大的技术问题。虽然氯胺是消毒饮用水所广泛使用的试剂，但它以浓缩形式使用对于工业安全也是有问题的。特殊的安全预防必须保证，避免因气体产生对车间和环境的污染，因为在较高浓度时，它对肺是有损害的。
因此，本发明的目的是提供另一种制备通式(I)化合物的方法。尤其是，与现有技术的方法相比，该方法有利于大规模应用。而且在化学工厂中不需要大的花费就可以实施该方法，并且从经济和生态的角度考虑，该方法优于已知的方法。
本发明的目的根据权利要求书实现。
结果，在下述的制备如下通式(I)化合物的方法中，上述目的极其令人惊奇地得以实现，但是却具有不亚于上述的优点，
其中
n可以为0、1，
p可以为0、1、2、3，
X可以为CR1R1、O、NR2、NR1、S，
R1彼此独立地可以为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-环烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C18)-杂芳基，
R2为H或可以在酸性或碱性条件下解离的N-保护基，
所述方法由通式(II)的二羰基化合物开始，
其中X、R1、n、p可以具有上述含义，
使式(II)化合物与一当量通式(III)的肼衍生物反应，
其中R2为可以在酸性或碱性条件下解离的N-保护基，
随后在过渡金属存在下将所形成的化合物氢化，并且任选地在酸性或碱性条件下进行基团R2的解离。利用本发明的方法可以从上述二羰基化合物开始以>76％的产率的制备通式(I)的肼衍生物。
原则上，本领域技术人员在本发明所述范围内对于上述合成可以使用他想得到的所有的通式(II)或(III)的起始化合物。此处，他自己根据所用化合物的反应性进行判断，优选能够参与所述反应但在反应条件下呈惰性的那些化合物，以使得在反应过程中尽可能多地抑制副产物的产生。关于参数n，本领域技术人员优先选择那些形成五-或六-元环的通式(II)化合物。参数p优选为0。有利的是，X基团为CH2或O。在优选实施方案中，R1为H、(C1-C8)-烷基或(C6-C18)-芳基。R2为N-保护基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、芳基羰基、芳烷基羰基或烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、Z、Boc、苯氧基羰基。
非常特别优选其中使用这样的式(II)或(III)化合物的方法，其中n＝1，p＝0，X＝CH2，R2＝乙酰基或甲氧基羰基。
对于氢化反应，本领域技术人员可使用适于此目的的过渡金属。用于氢化反应中的这些过渡金属可以呈已知的均相的可溶性过渡金属的配合物形式，其包含金属如Ru、Rh、Pt、Pd作为中心原子，或者呈非均相的可溶性且任选负载的过渡金属形式。优选使用的过渡金属配合物可见于文献(Katalytische Hydrierungen im Organisch-Chemischen Laboratorium[有机化学实验室中的催化氢化]，F.Zymalkowski，Ferdinand Enke VerlagStuttgart，1965)。非常特别优选使用含有Pt或Pd的那些催化剂。极其优选的作为催化剂的非均相可溶性过渡金属是Pd/C、PtO2、Pt/C。
所提到的氢化反应可以作为使用H2气体的氢化反应进行或者作为转移氢化反应进行。这些方法同样也是本领域技术人员所已知的(“C＝O和C＝N键的不对称转移氢化”，M.Wills等人，Tetrahedron：Asymmetry1999，10，2045；“通过手性钌配合物的不对称转移氢化”R.Noyori等人，Acc.Chem.Res.1997，30，97；“Asymmetric catalysis in organicSynthesis”，R.Noyori，John Wiley&Sons，纽约，1994，123；“Transition Metals for Organic Synthesis”，M.Beller，C.Bolm编辑，Wiley-VCH，Weinheim，1998，第2卷，97；“Comprehensive AsymmetricCatalvsis”，Jacobsen，E.N.、Pfaltz，A.、Yamamoto，H.编辑，Springer-Verlag，1999)。本发明反应的氢气压可由本领域技术人员任意选择。优选1-100巴、更优选1-50巴和非常特别优选1-30巴的压力。尤其优选1-20巴的压力。
提到的过渡金属配合物在反应中的用量基于化合物(II)为0.1-10mol％。该用量优选为0.5-7.5mol％，更优选1.0-5.0mol％和非常特别优选2.0-3.0mol％。本领域技术人员自身会根据反应经济性来选择用量，所述反应经济性意思是指：尽可能少使用昂贵的催化剂，而使产率尽可能最佳。
任选进行保护基R2的解离。这优选在酸性或碱性水溶液中进行。为此，使无机酸更有利地溶解于水中或者使用无机碱在水中的溶液来解离保护基。根据本发明，“水溶液”是指作为混合物主要成分的无机酸或无机碱的均相水溶液(>50mol％)。合适的无机酸尤其是诸如盐酸、硫酸或磷酸之类的酸。无机碱可选自碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
反应过程中的温度可以在RT到140℃之间。优选设定80℃-140℃的温度，尤其优选100℃-130℃的温度。
本领域技术人员是愿意顺序地进行各个反应步骤还是在一锅中一起进行各个反应步骤，他可以自由选择。然而，优选其中式(II)化合物与式(III)化合物的反应及由其形成的化合物的氢化反应作为一锅反应进行的方法。任选地，整个反应也可以在一锅中进行。根据本发明，本文的整个反应是指通式(III)化合物的制备，通式(III)化合物与通式(II)化合物的反应，所形成中间体的氢化反应，以及任选的N-保护基的解离(参见实施例2)。因而以此方式简单获得通式(I)化合物，且该方式特别容易在工业规模上进行。
根据本发明用于反应的合适溶剂基本上是水、醇、醚或其混合物。优选使用存在有醇(甲醇或乙醇)的水。该反应可作为单一相均相地进行或者以两相进行，然而优选均相方法。反应混合物的后处理根据本领域技术人员已知的方法通过蒸馏、萃取和/或结晶式(III)产物进行。
本发明还涉及通式(V)的中间体化合物。
在这些中间体化合物中，如更前面对于通式(I)化合物所述，n为0、1，p可以为0、1、2、3，X可以为CR1R1、O、NR2、NR1、S，R1为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-环烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C18)-杂芳基，R2为H或可以在酸性或碱性条件下解离的N-保护基。
非常特别优选下述化合物：
根据本发明的反应可例如通过将二羰基化合物(II)例如戊二醛的水溶液与通式(III)化合物例如乙酰肼反应而进行。将所述(戊二醛)水溶液与化合物(II)任选溶解在溶剂如乙醇中进行处理，并在催化剂(例如5％Pd/C)存在下将其加入到高压釜中。在于20巴氢气压和80℃温度的氢化反应后，通常1小时后反应完全。获得的通式(III)化合物一在此情况下为1-乙酰氨基哌啶一可根据本领域技术人员已知的方式后处理，并通过蒸馏分离。
随后，可按照所述的那样进行N-保护基的解离。形成的解离溶液的后处理优选通过分离各相，并用对于本领域技术人员来说适于此目的的合适有机溶剂萃取反应混合物而进行。然后合并这些相，从中例如通过蒸馏分离出其中R2＝H的通式(III)化合物。本文所述的反应的总产率>76％。
下述的反应方案再次阐明了所述过程：
(C1-C8)-烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基，及其所有的键合异构体。其可以被(C1-C8)-卤代烷基、OH、卤素、NH2单或多取代。
(C1-C8)-烷氧基是经由氧原子与所考虑分子键合的(C1-C8)-烷基。
(C1-C8)-烷氧基烷基是含有氧原子的(C1-C8)-烷基。
(C3-C8)-环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
(C6-C18)-芳基是指具有6-18个C原子的芳族基团。尤其是包括如苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基的基团(化合物)。其可以被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤代烷基、OH、卤素、NH2、S-(C1-C8)-烷基单或多取代。
(C7-C19)-芳烷基是经由(C1-C8)-烷基与分子键合的(C6-C18)-芳基。
(C1-C8)-卤代烷基是被一个或多个卤素原子取代的(C1-C8)-烷基。可能的卤素原子尤其是氯和氟。
在本发明的上下文中，(C3-C18)-杂芳基是3-18个C原子的五-、六-或七-元芳环体系，其中在环中含有杂原子如氮、氧或硫。所述的杂芳基尤其为例如1-、2-、3-呋喃基，1-、2-、3-吡咯基，1-、2-、3-噻吩基，2-、3-、4-吡啶基，2-、3-、4-、5-、6-、7-吲哚基，3-、4-、5-吡唑基，2-、4-、5-咪唑基，吖啶基，喹啉基，菲啶基，2-、4-、5-、6-嘧啶基。这些基团可以被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤代烷基、OH、卤素、NH2、NO2、SH、S-(C1-C8)-烷基单或多取代。
(C4-C19)-杂芳烷基是指相应于(C7-C19)-芳烷基的杂芳族体系。
卤素是氟、氯、溴、碘。
N-保护基团根据本发明定义如下。其可以任意选择，只要该基团含有羰基官能团并经由该羰基与氮原子相连即可。所述基团是本领域技术人员所熟知的(Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley&Sons，1981)。尤其是在本发明的上下文中可以理解，其选自如下基团：甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、Z、Fmoc、邻苯二甲酰基。
在本发明的上下文中，在分子中存在有许多基团R1的情况下，每一个可以不同。
实验部分
程序
将280.4g(1.4mol)的含水戊二醛(50％重量，在水中)和115.2g(1.4mol)的固体乙酰肼溶解在1400ml的乙醇中，并在RT下搅拌30分钟。将该溶液加入到2L的高压釜中并用14.0g的市购湿Pd/C(5％)处理。设定20巴的氢气压，然后在80℃下氢化该混合物。约4-5h后吸收了必要量的氢气后，将反应混合物冷却到RT，并将高压釜减压。滤出催化剂。真空蒸馏滤液以除去乙醇。为了完全除去乙醇，再次加入水并再次蒸馏。在氩气下，加入252.0g(6.3mol)固体NaOH。将反应混合物在128-130℃的温度下回流4h。关闭搅拌器。产物以油相沉积。分出该油相并在100-50毫巴和90℃的浴温下蒸馏。
产率：125.7g水含量为6.85％重量的产物。这相当于117.1g的100％强度的产物＝理论值的83.5％，NMR OK。
一锅法方案
程序
将1mol乙酸乙酯和1mol的水合肼溶液回流10h。将混合物冷却到50℃并加入1mol戊二醛水溶液。加入3mol％Pd/C(5％)后，用氮气冲洗，关闭高压釜并注入20巴的氢气。将混合物加热到80℃并在恒定的20巴氢气压下进行氢化。2h后反应完全。将混合物冷却到RT，减压，并滤出催化剂。真空蒸馏滤液以降低乙醇量，然后加入4.5mol的氢氧化钠浓溶液。将混合物回流4h。冷却到RT后，按照如上所述进行后处理。产率：75％
程序
将1081.1g(5.4mol)的含水戊二醛(50％重量，在水中)和486.0g(5.4mol)的肼基甲酸甲酯溶解在10L的乙醇中。在此过程中，将反应混合物加热到50℃。在同样的温度下搅拌30分钟。将反应混合物加入到20L的高压釜中。加入150g的湿Pd/C(5％)催化剂并在80℃和20巴的氢气下将反应混合物进行氢化。8h后，氢气的吸收完毕。将高压釜冷却到RT并减压。滤出催化剂并真空蒸发滤液。将残余物在50℃下真空干燥过夜。
产率：821.8g(理论值的98.7％)；1-甲氧基羰基-哌啶
程序
在5h内将216g(1.4mol)的1-甲氧基羰基哌啶在500ml的48％强度的NaOH中水解。关闭搅拌器后，进行相分离并在真空(100-50毫巴；85-90℃)下蒸馏有机相。
产率：112g(80％).
Claims (10)
1.一种制备通式(I)化合物的方法，
其中
n可以为0、1，
p可以为0、1、2、3，
X可以为CR1R1、O、NR2、NR1、S，
R1彼此独立地可以为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-环烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C18)-杂芳基，R2为H或可以在酸性或碱性条件下解离的N-保护基，
所述方法由通式(II)的二羰基化合物开始，
其中X、R1、n、p可以具有上述含义，
使式(II)化合物与一当量通式(III)的肼衍生物反应，
其中R2为可以在酸性或碱性条件下解离的N-保护基，
随后在过渡金属存在下将所形成的化合物氢化，并且任选地在酸性或碱性条件下解离R2。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，使用式(II)或(III)化合物，其中n＝1，p＝0，X＝CH2，R2＝乙酰基或甲氧基羰基。
3.根据前述权利要求一项或多项的方法，其特征在于，所用过渡金属是含Pt-或Pd-的化合物。
4.根据前述权利要求一项或多项的方法，其特征在于，所述的氢化反应使用H2气体进行或者作为转移氢化反应进行。
5.根据前述权利要求一项或多项的方法，其特征在于，过渡金属配合物的用量基于化合物(II)量为0.1-10mol％。
6.根据前述权利要求一项或多项的方法，其特征在于，为了所述基团R2的解离，使用无机酸在水中的溶液或者使用无机碱在水中的溶液。
7.根据前述权利要求一项或多项的方法，前提是该方法涉及使用氢气的氢化反应，其特征在于，氢化反应在1-20巴的压力下进行。
8.根据前述权利要求一项或多项的方法，其特征在于，该方法在RT到140℃之间进行。
9.根据权利要求1和/或2的方法，其特征在于，所述的式(II)化合物与式(III)化合物的反应以及所形成化合物的氢化反应以一锅反应进行。
10.式(V)的中间体化合物
其中
m、n彼此独立地可以为0、1、2或3，其中n和m不能同时为0，
p可以为0、1、2、3，
X可以为CR1R1、O、NR2、NR1、S，
R1彼此独立地可以为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-环烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C18)-杂芳基，
R2为H或可以在酸性或碱性条件下解离的N-保护基。
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