HU211283A9 - Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik. - Google Patents
Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211283A9 HU211283A9 HU9500220P HU9500220P HU211283A9 HU 211283 A9 HU211283 A9 HU 211283A9 HU 9500220 P HU9500220 P HU 9500220P HU 9500220 P HU9500220 P HU 9500220P HU 211283 A9 HU211283 A9 HU 211283A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amidoxime
- reaction
- mmol
- hydroxy
- Prior art date
Links
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1CC(O)COC(=O)C1=CC=CN=C1 LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 claims description 3
- -1 gives a yellow Substances 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CC1CO1 JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUIALJGRCXTBP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(O)CN1CCCCC1 YMUIALJGRCXTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKPWXUEFQQCQK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N=1C=CC=C(C(O)=O)C=1CC(O)CN1CCCCC1 HBKPWXUEFQQCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJARKRSGJAYGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound O\N=C(/N)C1=CC(Cl)=CC=C1N WNJARKRSGJAYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
NAGY TISZTASÁGÚ AMID0X1M0K
A TALÁLMÁNY TERÜLETE A találmány egy javított eljárásra vonatkozik, amidoxim származékok előállításával kapcsolatosan.
nh2 (»
R1 — /R2' n — o — ch2— ch — ch2— n ;
ΠΗ R3
Az itt alkalmazott képletben a szubsztituensek jelentése mindenütt a következő, kivéve ha másképpen van jelezve:
R1 egy C2 _ij csoportot jelent, mely lehet telítetlen, és/vagy ciklikus alkil, aralkil csoport, vagy adott esetben szubsztituált, és/vagy kondenzált aromás és/vagy heteroaromás csoport;
R2 hidrogén, vagy adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklikus és/vagy telítetlen C|_7 alkil vagy aromás csoport;
R3 adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklikus és/vagy telítetlen C]_7 alkil vagy aromás csoport; vagy
R2 és R3 a szomszédos nitrogén atommal együtt egy 5 vagy 8 tagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben más heteroatomokat is tartalmaz; és
X halogén
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
Ismeretes, hogy az (I) képlettel rendelkező amidoxim származékok több képviselője
R2, (IV)
CH2— CH-CH2-N 1 vagy a (111) képlet szerinti l-halo-2-hidroxi-3- propánaminokkal
R2- (III)
X— CH2-CH—CH2— N ,
OH V vagy az (V) képlet szerinti 3-hidroxi azetidin sókkal
E reakciók során oldószerként protikus oldószereket, így vizet, metanolt, etanolt, vagy pedig víz, és egy vízben oldhatatlan oldószer, így benzol keverékét alkalmazták. A végtermékeket extrakció útján izolálták (néha bepárlást követően), az extraktumot néhányszor koncentrált lúgoldattal mosták, és oldószer változtatást követően alkoholos sósavval savanyították, majd gondosan kristályosították. A termékek hidrokloridjait ezen a módon 6% és 50% közötti kitermeléssel nyerték.
E reakciók reprodukciója és méretnövelése során meglepő módon azt észlelték, hogy a (Π) képletű amidoximok l
R3** használatos a cukorbajban mutatkozó érbetegség kezelésére, ami gyakorlatilag egyedülálló a mai napig. Más amidoxim származékok vérnyomáscsökkentő hatást is mutatnak, és alfa-blokkoló hatás is észlelhető (1 582 029 sz. Brit, és 4 187 220, valamint 4 308 399 sz. USA szabadalmak). E vegyületek mint terápiás gyógyszerek alkalmazásának lehetősége gazdaságos előállítást igényel, amely ipari méretekben végezhető.
Ismeretes, hogy oximok O-szubsztituált származékait rendszerint alkilezőszerek segítségével állítják elő [Houben Weyl X/4 Kötet, 217-220 o. (1968)]. A jelen találmánynak megfelelő O-szubsztituált amidoximokat úgy állították elő, hogy amidoximokat epoxidokkal (vagy funkcionális analógjaikkal) reagáltattak, azaz a (IV) képlet szerinti epoxi vegyületekkel ' N — OH nem alakíthatók át teljes mértékben. Mintegy 60-70%os lezajlást követően a reakció leállt, és a hőmérséklet növelése, vagy fölös mennyiségű reaktáns alkalmazása a kátrányos melléktermékek mennyiségét növelte, ami gátolta a termék izolálását.
A TALÁLMÁNY LEÍRÁSA így a jelen találmány célja, hogy ipari üzemi eljárást szolgáltasson, ami mentes a fenti hátrányoktól.
Az irodalomból [J. Am. Chem. Soc. 80, 1257 (1958); Appl. Polym. Sci. 11, 145-8 (1967); és J. Chem. Soc. 1950, 2257-2272] ismeretes, hogy a (ΙΠ) képlettel rendelkező aminok labilisak: állásra reverzibilisen az (V) képletű ciklikus sóvá alakulnak át, vagy a (VI) képletű dioxán származékká dimerizálnak
HU 211 283 A9
Ami a szintézist illeti, az előbbi átalakulás nem hátrány, mivel az amidoximok az (V) képlet szerinti sókkal reagálni képesek bázis jelenlétében. Utóbbi átalakulás azonban irreverzíbilis, ami jelentős anyagveszteséget eredményezhet a szintézis során. A jelen találmány egyik alapja az a felismerés, hogy a (ΠΙ), (IV) vagy (V) képlet szerinti vegyületek vízzel, alkoholokkal, és savakkal is reagálnak, amikoris a (IX) képlet szerinti melléktermékek keletkeznek
amelyben R4 és R5 hidroxi, C]_4 alkoxi, C2_g alkanoil, vagy savcsoportot jelentenek. Az R4 és R5 csoportok dimenziójától függően, különösen hidroxi, vagy alacsonyabb alkoxi csoport esetében jelentős mértékű polimerizáció is felléphet, amely pl. a (XI) képlet szerinti vegyületeket eredményezhet
A jelen találmány azon a felismerésen is alapul, hogy e bomlástermékek megjelenése felelős a kapcsolási reakció „leállításáért”. A bomlástermékek megjelenése feltehetően előnyös SN 1 reakciók részére, így egy protikus rendszert eredményez, aznely elősegíti a további lebomlást, és gátolja az amidoxim reakciót. Modell reakciókat alkalmazva azt találták, hogy a (ΠΙ), (IV), és (V) képletű reakciós partnerek az idáig leírt körülmények között nagyon labilisak, és a mellékreakciók bázisos, vagy savas katalízis útján elősegíthetőek. így a (IV) képletű epoxid esetében a bázisos katalízis terminális szubsztitúciót segít elő, míg egy savkatalizátor a C-2 szénatomon történő szubsztitúciónak kedvez. Az amidoximmal történő kapcsolási reakcióban a (IV) képletű epoxid 2-4 órán belül teljesen elbomlik.
A fenti felismerések alapján arra törekedtünk, hogy olyan reakcióközeget, illetve reakciókörülményeket találjunk, melyek között a reagensek nem bomlanak el, és a (II) képletű amidoxim szelektív kapcsolása és a végtermék képződése előnyben részesül, illetve felgyorsul, akár az általunk felismert szennyezők képződésének akadályozása, akár a végtermék elválasztása révén e szennyezőktől, amelyek kis mennyiségben képződhetnek.
így a jelen találmány az (I) képletű amidoximok egy előállítási eljárására vonatkozik olymódon, hogy egy (II) képletű amidoximot % N_ o — CH2-CH—CH2—
O H R3 egy (III) és/vagy (IV) képletű aminnal reagáltatunk bázikus anyag jelenlétében, ami abból áll, hogy az amidoximot alkáli fém hidroxiddal, vagy alkáli fém alkoxiddal, és dimeúlformamiddal, vagy l,3-dimetil-2imidazolidinonnal reagáltatjuk, célszerűen egy protonforrás jelenlétében, majd az így nyert amidoxim komplexet lehetőleg izolálás nélkül egy (III) és/vagy (IV) és/vagy (V) képletű aminnal 0-100 ’C közötú hőmérsékleten tovább reagáltatva SN2 reakciókörülmények között, célszerűen egy fémsó katalizátor jelenlétében majd, ha kívánjuk az így kapott (I) képletű terméket szelektív módon elválasztva a melléktermékektől és/vagy azt savakkal sókká, vagy kevert sókká átalakítva, vagy bázissá átalakítva azt, majd ismét sóvá egy másik sav segítségével. A találmány tárgyát képező folyamat egy előnyben részesített megvalósítása során a (ΙΠ), (IV), és (V) képlet szerinti reagenseket 0,050,15 ekvivalens feleslegben alkalmazzák, esetenként katalizátort is használva.
Célszerű dimetilformamidot (DMF), vagy N,N-dimetil-2-imidazolidinont (DMI) alkalmazni 1%, vagy kevesebb víztartalommal, mely mentes pl. a bomlásból származó szennyezésektől, mivel egyébként a termelés csökkenhet, vagy a DMF, illetve a DMI nem kívánatos átalakulása következhet be.
A komplex képződése, illetve kívánt esetben előállítása a jelen találmány lényeges tényezői. Nagyon jelentős mennyiségű csapadékot észleltek egy reakció során, melyet dimetilformamidban végeztek 50 ’C-on, bázisként egy alkáli hidroxidot alkalmazva. Ez a csapadék fokozatosan eltűnt, ahogyan a reakció előre haladt. A komplex elkészítéséhez nem szükséges, hogy azt elkülönítsük az elegyből. Az oldási feltételek javítása és proton transzfer biztosítása érdekében előnyben részesítik egy protonforrás, lehetőleg tercier butanol hozzáadását a reakcióelegyhez, miáltal a kitermelés 3-5%kal nő, a reakcióidő pedig megrövidül. A komplexet lehetőleg 30-75 ’C-on reagáltatják tovább.
Megállapították, hogy a (III), (IV), illetve (V) képletekkel jellemzett kiindulási aminok úsztasága fontos
HU 211 283 A9 a reakció lefolyása szempontjából. Mindhárom vegyület kiválóan reagáltatható tiszta állapotban, míg e reagensek tisztítása és tárolása ipari méretekben csak nehezen oldható meg, éppen nagyfokú reaktivitásuk miatt. Ezért kidolgozták e termékek elkészítésének egy egyszerű módszerét, hogy könnyű kapcsolatot létesítsenek a jelen találmány megoldásával.
Azt találták, hogy megfelelő a jelen találmány szerint előállított amidoxim komplexet egy (ΙΠ), (IV), vagy (V) képletű aminnal reagáltatni, amelyet úgy állítanak elő, hogy epiklórhidrint egy (VII) képletű aminnal reagáltatnak ,R2-. (VII) / '
HN
tercier butanol jelenlétében, 1:0,8-1:1,2 arányban, az amin tömegére számítva.
Lehetőleg a (III), (IV), illetve (V) képletű aminokat a reakcióelegyből történő elkülönítés nélkül reagáltatják a komplex vegyülettel, miután előállították azokat, dimetilformamidot alkalmazva mint további oldószert. Ily módon az (I) képletű amidoxim származék jó kitermeléssel előállítható ugyanabban a készülékben („one pót” reakcióban).
Azonban a reakció a fent említett lebomlási termékek gátló hatása következtében hosszabb ideig tart. Ezekben az esetekben a fent említett katalizátorok alkalmazása különösen előnyös.
így a jelen találmány szerint a célvegyületek jó hatékonysággal történő előállítását megoldották, a mellékreakciók elnyomásával egyidejűleg. Mivel azonban a terméket bizonyos mennyiségű szennyező anyagok kísérik, a találmány a végterméknek a kísérő, nemkívánatos anyagoktól történő szelektív elválasztására is kiterjed.
A termék szelektív elválasztása céljából a reakcióelegyet tetszés szerint egy oldószerrel hígítják, savval 40-70 ’C-on semlegesítik, fakultatív szűrés után, majd, tetszés szerint egy ismételt szűrést követően, az elegyet megsavanyítják, a sókat és szennyezéseket (fakultatív a katalizátort) pH = 4-5 értéken 50 “C-on, vagy pH =
2-3 értéken 70 °C-on kicsapják, elkülönítik a reakcióelegytől, majd az (I) képletű amidoxim származéknak egy savval képzett sóját kristályosítják, a reakcióelegy pH értékét 1-3 közé beállítva. A savanyítás céljára lehetőleg sósavat alkalmaznak.
A találmány szerinti eljárás egyszerűbb mint az eddig ismertek, és a nyerstermékként kapott anyagok tisztasága lényegesen nagyobb. A műveletek szempontjából könnyű azt ipari méretre növelni és realizálni. A kitermelések kiválóak (75-97%), és a kristályosítás anyalúgjait feldolgozva tovább javíthatóak. Az anyalúg bepárlását és alkálikus extrakcióját követően az oldat savanyítás révén ismét kristályosítható, ahogyan a fentiekben leírtuk.
A jelen találmány szerinti eljárás segítségével sikeresen, úszta kristályos állapotban izolálni lehetett az
O-(2-hidroxi-3-piperidino-l-propil) nikotinsav amidoxim bázist (olvadáspontja 70-73 °C), mely eddig még nem került leírásra. Ennek az anyagnak a legfontosabb fizikokémiai jellemzői az alábbiak.
Infravörös spektrum (KBr): v -O-G=N 1642 cm-1 ’H-NMR spektrum (CDC13, 8ppm): 1,48 m, (6H),
CHj-piperidin; 2,42 m,(6H), 3xCH2N; 3,36, br,(lH), CH-O; 4,08 m,(3H),l-CH2, OH; 5,2, br, (2H), NH2; 7,30 m (IH), piridin-5’; 7,92 m, 4’,8,62 m(lH),6’,8,88 m,(lH),2’.
Ennek az anyagnak 1 grammját 10 ml koncentrált kénsavban oldva, sárgás homogén oldatot ad.
A találmány erre az új anyagra is vonatkozik.
Hasonlóan sikeresen állították elő nagyon úszta állapotban az 0-(2-hidroxi-3-piperidino-l-propil) nikotinsav amidoxim hidroklorid és hidrobromid sóit. A hidrobromidot ezideig még egyáltalán nem írták le; a hidrokloridot pedig csak nem megfelelő tisztaságban publikálták.
Ezeknek az új anyagoknak a spektroszkópiai jellemzői a következők.
UV spektrum: 274,237 nm
Infravörös spektrum (KBr): v -O- C=N 1649 cm-1 ’H-NMR spektrum (DMSO-d6,öppm): 1,80, br, (6H),
CH2-piperidin; 2,65-3,75 m, (6H 3xCH2-N); 4,00 m, (2H), 1-CH2; 4,40 m (IH), CH-O; 7,00, br, (4H), 2xNH+, NH2; 8,00 dd, (IH), piridin-5’; 8,75 m, (IH), 4’; 8,95 m, (IH), 6’; 9,13 d, (IH), 2’; 10,35, br, (IH), OH.
grammot 10 ml koncentrált kénsavban oldva, sárgás homogén oldatot ad.
JELLEMZŐ PÉLDÁK
A következő, nem korlátozó példák ábrázolják részleteiben a találmány tárgyát képező eljárást.
í. PÉLDA
6,9 g (50 mmól) nikotinsav amidoxim 50 ml tiszta, száraz DMF-el készített oldatához adjunk 1,0 g (25 mmól) porított nátriumhidroxidot, és 4,7 ml (50 mmól) tercier butanolt. A képződő szuszpenzióhoz adjunk 7,8 g (55 mmól) újradesztillált N-(2,3-epoxipropil) piperidint (J. Am. Chem. Soc. 80, 1257-9 (1958) 50 ’C-on, és keverjük 70 ’C-on. Figyeljük a reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfia segítségével. A reakció teljes befejeződését követően az oldat pH-ját állítsuk be
6-ra, majd derítést és szűrést követően a szűrletet savanyítsuk meg pH = 2,5-re, és kristályosítsunk. A halványsárga, kristályos csapadékot szűrve 16,5 g (94%) kitermeléssel kapjuk az 0-(2-hidroxi-3-piperidino-lpropil) nikotinsav amidoxim dihidrokloridot, melynek olvadáspontja etanolból történő átkristályosítás után: 202-204 ’C. Az első generáció 14,9 g halványsárga termék, melynek tisztasága kiszoritásos módszerrel, vagy Cl meghatározás alapján mérve 99,1%, spektrofotometriásán és nitrogén-meghatározás alapján 99,2%, olvadáspontja 202-204 ’C. A kitermelés 85%.
UV spektrum: 274,237 nm
Infravörös spektrum (KBr): X-O-C=N 1649 cm1
HU 211 283 A9
Ή-NMR spektrum (DMSO-d6, öppm): 1,80, br,(6H),
CH2-piperidin; 2,65-3,75 m, (6H 3xCH2; -N); 4,00 m, (2H), 1-CH2; 4,40 m (1H), CH-O; 7,00,br, (4H), 2xNH+ NH2; 8,00 dd, (1H), piridin-5’; 8,75 m, (1H), 4’; 8,95 m, (1H), 6’; 9,13 d, (1H), 2’; 10,35, br, (1H), OH.
gramm terméket 10 ml koncentrált kénsavban oldva, sárgás homogén oldatot ad.
2. PÉLDA
435 ml száraz tercier butanolt és 676 g (4,785 mól) N-(2,3-epoxipropiI) piperidint adjunk 596 g (4,35 mól) nikotinsav amidoximot, 4350 ml tiszta, száraz DMF-et, és 100 g (2,5 mól) nátriumhidroxidot tartalmazó keverékhez. A halványbama szuszpenziót kevertessük 65 ’C-on, 3 órán keresztül. A reakció menetét figyeljük meg az 1. Példában leírtak szerint. Miután az elegyet pH = 6-ra savanyítottuk, derítsük, szűrjük, és a sötétsárga oldat pH-ját állítsuk be 2,5-re. A halványsárga kristályos csapadékot szűrve 1480 g O-(2-hidroxi-3-piperidino-1-propil) nikotinsav amidoxim dihidrokloridot kapunk 95%-os tisztasággal. A kitermelés 92%. Újra kristályosítást követően a teljes kitermelés a második és harmadik generációkkal együtt a kiindulási anyagokra számítva 88%. A kristályosított tennék tisztasága 99,5%, olvadáspontja; 202-204 ’C. A termék azonos mint az 1. Példa esetében.
3. PÉLDA
Miután 41,3 g nikotinsav amidoximot, 750 ml száraz DMF-t és 6 g NaOH-t összekevertünk, 46,6 g N-(2,3-epoxipropil)piperidint adtunk a nyert komplexhez, és az elegyet 65 °C-on 4 órán át kevertettük. Közben a narancsvörös, sűrű szuszpenzió halványbarna oldattá alakult át a reakció menetének megfelelően. Miután 90 perc alatt 400 ml DMF-t ledesztilláltunk az oldatról, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml száraz izopropanollal hígítjuk. Miután az oldat pHját 6-7 közé igazítottuk, majd leszűrtük a szennyeződéseket, a halványsárga oldat pH ját sósav hozzáadásával
2,5-re állítjuk, és lassan kristályosodni hagyjuk. 81 g vajszínű, kristályos hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 202-205 °C. Ez a termék analitikai szempontból azonos az előző példákban leírtakhoz. Az anyalúgból 14,5 g halványsárga, kristályos terméket kapunk második generációként, 195-200 ’C közötti olvadásponttal. Ateljes kitermelés 90,6%.
4. PÉLDA
O-(2-hidroxi-3-piperidino-l-propil)nikotinsav amidoxim dihidrokloridot nátriumhidroxid oldattal kezelve, a bázist fehér, kristályos anyag formájában nyeljük. Az O(2-hidroxi-3-piperidino-l-propil) nikotinsav amidoximot tiszta állapotban izoláljuk, olvadáspontja: 70-73 ’C
Infravörös spektrum (KBr): v-O-C=N 1642 cm-1 Ή-NMR spektrum (CDC13, 6ppm): 1,48 m, (6H),
CH2-piperidin; 2,42 m, (6H), 3xCH2N; 3,35, br, (1H), CH-O; 4,08 m, (3H), 1-CH2, OH; 5,2, br, (2H), NH2; 7,30 m (1H), piridin-5’; 7,92 m, 4’,8,62 m(lH), 6’, 8,88 m, (1H), 2’.
Ennek az anyagnak 1 grammját 10 ml koncentrált kénsavban oldva sárgás, homogén oldatot kapunk.
5. PÉLDA
Az O-(2-hidroxi-3-piperidino-l-propil) nikotinsav amidoximot úgy készítjük mint az 1. Példában, azzal az eltéréssel, hogy a savanyítást száraz hidrogénbromid etanolos oldatával végezzük, amikoris 20,5 g O-(2-hidroxi-3-piperidino-I-propil) nikotinsav amidoxim dihidrobromidot kapunk 93 %-os kitermeléssel (a második generációval együtt). Olvadáspont: 180-184 'C.
6. PÉLDA
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kivéve, hogy a sót száraz hidrogénkloriddal telített izopropanolos oldatta] (melynek koncentrációja mintegy 8,5 mmól/ml) képezzük, amikor az O-(2-hidroxi-3-piperidino-1-propil) nikotinsav amidoxim dihidrokloridját nyerjük 95%-os kitermeléssel.
7. PÉLDA
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kivéve, hogy tercier butanolt nem alkalmazunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 70 ’C-on kevertetjük, ami 94% összkitermelést ad.
8. PÉLDA
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kivéve, hogy tercier butanolt nem alkalmazunk, és bázisként 1,12 g (10 mmól) kálium-tercier butoxidot használunk. Miután a reakcióelegyet 3 órán keresztül 70 ’C-on kevertettük, 16,67 g (95%) összkitermelést kapunk.
9. PÉLDA
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kivéve, hogy 70 ml DMF-t, 5,0 g (125 mmól) nátriumhidroxidot alkalmazunk reagensként, amelyhez 11,8 g (55 mmól) 1 -klór-2-hidroxi-3-piperidinopropán hidrokloridot (Monatshefte für Chemie, 15, 119) adunk. Miután a reakcióelegyet 70 ’C-on 6 órán át kevertettük, a terméket 16,7 g (95%) összkitermeléssel nyerjük.
10. PÉLDA
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kivéve hogy 3,2 g (80 mmól) porított nátriumhidroxidot, 7,5 ml tercier butanolt használunk, reagensként pedig 9,8 g (55 mmól) l,l-pentametilén-3-hidroxiazetidiniumkloridot [J. Org. Chem. 33 (2) 523] adunk hozzá. Miután a szuszpenziót 70 ’C-on 3 órán keresztül kevertettük, az O-(2-hidroxi-3piperidino-1-propil) nikotinsav amidoxim dihidrokloridját 15,8 g (90%) összkitermeléssel nyeljük.
11. PÉLDA
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kivéve hogy 1,0 g (10 mmól) alumíniumoxidot használunk katalizátorként. Újra kristályosítást követően a terméket 14,9 g (85%) kitermeléssel nyeljük, olvadáspontja: 206-209 ’C.
12. PÉLDA
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kivéve hogy 1,5
HU 211 283 A9 g (10 mmól) ón(IV) oxidot használunk katalizátorként. Újra kristályosítást követően a terméket 14,7 g (84%) kitermeléssel nyerjük, olvadáspontja 207-210 ’C.
14. PÉLDA
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kivéve hogy savas amidoxim komponensként 9,3 g (50 mmól) 2amino-5-klórbenzamidoximot alkalmazunk, és savanyítás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A sűrű, olajos maradványt 50 ml forró izopropanolban feloldjuk, és kristályosodni hagyjuk. 15,0 g anyagot ad, melynek olvadáspontja 189-190 ’C.
15. PÉLDA
4,7 g (5,5 ml; 55 mmól) piperidint adunk 20 perc alatt
5,1 g (4,3 ml; 55 mmól) epiklórhidrin 5,2 ml tercier butanolban képzett oldatához, vízhűtés alatt, és erőteljes keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőfokon kevertetjük, majd 50 ml tiszta, száraz DMF-t, 6,9 g (50 mmól) nikotinsav amidoximot és 3,2 g (80 mmól) porított nátriumhidroxidot adunk hozzá. Miután a szuszpenziót 70 ’C-on 12 órán keresztül kevertettük, a reakcióelegyet feldolgozzuk az 1. Példában leírtak szerint, amikoris 13,2 g (75%) 0-(3-amino-2-hidroxipropil) nikotinsav amidoxim dihidrokloridot kapunk.
76-26. PÉLDÁK
Általános eljárás az (I) képlet szerinti O-alkilezett sav amidoxim származékok előállítására.
„A ” Módszer mmól (II) képlet szerinti sav amidoximot 50 ml tiszta, száraz DMF-ben feloldunk, majd 25 mmól bázisos katalizátort, 4,7 ml (50 mmól) tercier butanolt, végül 55 mmól (IV) képlet szerinti l-(2,3-epoxipropil)amint adunk hozzá.
Miután 70 ’C-on a reakció teljes befejeződéséig kevertettük, az elegyet az 1. Példában leírtak szerint megsavanyítjuk, majd az (I) képletű terméket izoláljuk.
„B Módszer
Az A módszer alatt leírt eljárást követjük, kivéve, hogy a reakcióelegyet a 14. példában leírtak szerint savanyítjuk és pároljuk be, és a nyert terméket egy oldószerből kristályosítjuk.
„C” Módszer
Az A módszer alatt leírt eljárást követjük, kivéve, hogy a szabad bázist a 4. példában leírtak szerint szabadítjuk fel és aztán egy oldószerből kristályosítjuk, vagy egy olaj formájában izoláljuk.
| Példaszám | R1 | R1 N< R2 | Reakció- idő | Katalizá- tor | Módszer | Izolált forma | Kris- tályosítási oldószer | O.p. ’C | |
| 16 | ΓοΓ | c2h5 / -N \ c2h5 | 4 | NaOH | B | HC1 só | Eta- nol/izo- propanol | 78-81 | |
| 17 | ΓοΓ | (CH2)3CH3 / -N \ (CH2)3CH3 | 13 | NaOH | B | HC1 só | Acetonit- ril | 77-80 | |
| 18 | ΓοΓ | (CH2)5CH3 / -N \ (CH2)5CH3 | 15 | NaOH | B | HCI só | Acetonit- ríl | I10-II6 | |
| 19 | 0 N | /—\ -N O \__/ | 8 | NaOH | B | HC1 só | Etanol | 92-99 | |
| 20 | ΓοΓ | n -N \_ | 15 | NaOH | abs. etanol | 175-177,5 | |||
| 21 | 0 N | o | 22 | NaOH | C | alap bázis | dietil éter | 90-93 |
HU 211 283 A9
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTAz (la) képlet szerinti tiszta O-(2-hidroxi-3-piperidino-1-propil) nikotinsav amidoxim hidroklorid melyben xjelentése kloridNH2C— N — O— CH2— CH—CHt-N OH 2HX azzal jellemezve, hogy 1-10 ml koncentrált kénsavban feloldva sárga, homogén oldatot ad, és a következő spektrális jellemzőket mutatja:UV spektrum: 274,237 nmInfravörös spektrum: (KBr): v-O-C = N 1649 cm-1 ’H-NMR spektrum (DMSO-c^, δρριη): 1,80, br, (6H),CH2-piperidin; 2,65-3,75 m, (őH^xCHr-N); 4,00 m, (2H), 1-CH2; 4,40 m (1H), CH-O; 7,00, br, (4H), 2xNH+, NH2; 8,00 dd, (1H), piridin-5’; 8,75 m, (1H), 4’; 8,95 m, (1H),6’; 9,13 d, 2’; 10,35, br, (1H), OH.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500220P HU211283A9 (hu) | 1989-01-10 | 1995-06-16 | Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8970A HUT54347A (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Improved process for producing amidoximes |
| HU9500220P HU211283A9 (hu) | 1989-01-10 | 1995-06-16 | Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211283A9 true HU211283A9 (hu) | 1995-11-28 |
Family
ID=26317150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500220P HU211283A9 (hu) | 1989-01-10 | 1995-06-16 | Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211283A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-16 HU HU9500220P patent/HU211283A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105283442A (zh) | 用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪的新方法 | |
| KR20090032009A (ko) | 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 합성 방법 | |
| RU2074854C1 (ru) | Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты | |
| US8779192B2 (en) | Process of preparing an alkylamine derivative | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| RU2307828C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n`-дипропионовой кислоты дигидрохлорида | |
| HU211283A9 (hu) | Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik. | |
| EP0453731A2 (en) | Improved process for the synthesis of N-3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines | |
| CN102212060A (zh) | 胺解制备拉呋替丁的方法 | |
| EP0179408A2 (de) | Neue Amidoalkylmelamine und Aminoalkylmelamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JP2681873B2 (ja) | チザニジンの製造方法 | |
| JPH0421674A (ja) | ２―クロロ―５―（アミノメチル）チアゾールの製造方法 | |
| JP4356111B2 (ja) | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 | |
| JPH0597782A (ja) | 塩酸ベバントロールの製造方法 | |
| WO2008035189A1 (en) | A method for the purification of lansoprazole | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| KR100310936B1 (ko) | Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법 | |
| JP2717842B2 (ja) | アミノカルボニル置換ピリジンスルフィン酸又はその塩 | |
| KR100701420B1 (ko) | 비페닐테트라졸 유도체의 제조방법 | |
| CN116655528A (zh) | 一种氯化1-甲基烟酰铵的制备方法 | |
| JPH0336820B2 (hu) | ||
| WO2006097121A1 (en) | Method for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| CN111848423A (zh) | 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| WO2001022915A2 (en) | Process for production of cis-dichloro-(trans-1-1,2-cyclohexanediamine)platinum(ii) | |
| JP2006056832A (ja) | ４−ヒドロキシキノリン類の製造方法及び精製方法 |