MXPA01007781A - Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a N-piperidino-5- (4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil) -4-etilpirazol -3-carboxamida, sus sales y solventes son poderosos antagonistas de los receptores de los canabinoides CB1. Se preparan mediante la reacción de un derivado funcional delácido 5-(4-bromofenil)- 1-(2,4-diclorofenil) 4-etilpirazol-3- carboxílico con la 1-aminopiperidina con la salificación eventual.

Description

DERIVADOS DE ACIDO PIRAZOLCARBOXILICO, SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se relaciona con un Üepvado de pirazol novedoso, con sus sales y con los solvatos de las mismas, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Las solicitudes de patentes EP-A-576 357, EP-A-65É 546 y O-97/19063 describen derivados de pirazol con afinidad para receptores canabinoides . Más particularmente, la solicitud de patente EP-A-656 354 describe N-piperidino-5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metilp?razol-3-carboxamida, también conocida como SR 141 716, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma que han tenido buena afinidad para los receptores canabinoides centrales Compuestos similares al SR 141716 se han descrito en la literatura, en particular N-p?peridino-5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metilpirazol-3-carboxamida, conocido en la presente más adelante como compuesto A, el cual se describe por B.F. Thomas y colaboradores, en J. Pharm. Exp. Therap., 1998, 285, 285-292. Los efectos de los canabinoides se deben a una interacción con receptores específicos de alta afinidad presentes en el nivel central (Devane y colaboradores, Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613) y en el nivel periférico (Nye y colaboradores, Pharmacol., y Experimental Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski y colaboradores, 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736-742; Munro y colaboradores, Nature, 1993, 365, 61-65) . La caracterización de los receptores se hizo posible mediante el desarrollo de ligandos sintéticos específicos para los receptores canabinoides, tales como los agonistas WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) o CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051) . La farmacología de los subtipos de receptores canabinoides CBa y CB; se presenta en Pharmacol. Ther., 1997, 74, 129-130. Un derivado novedoso de N-piperidino-3-pirazolcarboxamida se ha encontrado ahora el cual tiene muy buena afinidad para el subtipo CBi de los receptores canabinoides (receptores CBi) con acción de larga duración, el cual es útil en los campos terapéuticos en los cuales se conoce que participan los canabinoides. De acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención se relaciona con N-piperidino-5- ( 4-bromofenil) -1-(2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxamida, de fórmula: con sus sales farmacéuticamente aceptable y con los solvatos de las mismas. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar el compuesto (I) anterior, sus sales y los solvatos de las mismas, caracterizado porque un derivado de ácido 5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico, de fórmula; se trata con 1-aminopiperidina, en un solvente orgánico y en la presencia de una base; y el compuesto así obtenido opcionalmente se convierte en una de sus sales o uñó de los solvatos de las mismas. La reacción se lleva a cabo en medio básico, por ejemplo en presencia de trietilamina en un solvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano. Los derivados funcionales del ácido (II) que se pueden usar son el cloruro ácido, el anhídrido, un anhídrido mixto, un ester alquílico con de 1 a 4 átomos de carbono en el cual el alquilo es un éster activado, recto o ramificado, por ejemplo el éster de p-nitrofenilo, o el ácido libre convenientemente activado, por ejemplo activado don N,N-diciclohexilcarbodi-imida o con hexafluorofosf to de benzotriazol-N-oxotris (dimetilamino) fosfonio (BOP) . De este modo, por medio del proceso de acujerdo con la invención, es posible hacer reaccionar el cloruro lácido de fórmula (II) obtenido mediante la reacción de cl ruro de tionilo con el ácido de fórmula (II) en un solvente inerte, tal como benceno o tolueno, o un solvente clorac.o, (por ejemplo diclorometano, dicloroetano o cloroformo), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano), o una amida (por ejemplo N, -dimetilformamida) bajo una atmósfera inerte, a una temperatura entre 0°C y el punto de reflujo del solvente. Una variante del procedimiento consiste en preparar el anhídrido mexto del ácido de fórmula (II) haciendo reaccionar cloroformato de etilo con el ácido de fórmula (II), en la presencia de una base tal como trietilamina. El ácido de fórmula (II) se puede preparar de acuerdo con el esquema de reacción descrito más adelante, en el cual: LiHMDS = sal de litio de hexametildisilazida NBS = N-bromosuccinimida.

ES El primer paso se lleva a cabo de acuerdo con J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389. En el penúltimo paso, la conversión del sustituyente 4-bromoetilo de pirazpl en 4-etilo se lleva a cabo de acuerdo con J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5615. La 1-aminopiperidina usada es un producto comercial . El éster de fórmula (VII) y el ácido de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con otro proceso el cual constituye otro objeto de la presente invención. Este proceso se ilustra mediante el e?squema de reacción siguiente, en el cual Alq representa un alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono y representa un etilo. ESQUEMA 2 Este proceso se caracteriza porque un éster alquílico, preferiblemente el etil éster, de ácido 5-(4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico se prepara mediante la ciclación de un éster alquílico, preferiblemente el etil éster de ácido 3- (4-bromobenzoil) -2- (2- (2, 4-diclorofenil) -hidrazono) pentanoato (IX). Esta reacción se lleva a cabo en un solvente prótico tal como un alcohol, por ejemplo un alcohol con de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente etanol, a una temperatura de entre temperatura ambiente y 80°C, preferiblemente en etanol en reflujo. De acuerdo con la invención, el éter al^uílico, preferiblemente el éster etílico, de -Ado 3- (4-bromobenzoil) -2- (2- (2, 4-diclorofenil ) hidrazono) pentanoico se prepara mediante la acción de una sal de 2,4-diclorofenilhidrazina, preferiblemente el clorhidrato, sobre un. éster alquílico, preferiblemente el éster etílico, de ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico (VIII). La reacción se lleva a cabo en un solvente prótico, por ejemplo alcohol con de 1 a 4 átomos de Carbono, preferiblemente etanol. De acuerdo con la invención, el éster alquílico, preferiblemente el éster etílico, de ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico se prepara mediante la acción de LiHMDS ¡ y luego de un éster alquílico, preferiblemente el éster etílico, de ácido 2- ( 1-imidazolil) -2-oxoacético sobre bromobutirofenona . La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como un solvente aromático o un éter, preferiblemente metil ter-butil éter. El primer paso de esta reacción se lleva a cabo a baja temperatura, por ejemplo a una temperatura entre 0°C y -60°C, preferiblemente a una temperatura en la región de -20°C; el segundo paso se lleva a cabo a una temperatura de entre la temperatura ambiente y 20°C, preferiblemente a temperatura ambiente De este modo, de acuerdo con el Esquema 2, la preparación de un éster alquílico de ácido 5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico (VII) se lleva cabo comenzando con ácido 4-bromobenzoil-2 oxopentanoico (VIII) mediante la acción de una sal de 2,4-diclorofenilhidrazina, seguido por ciclación. La bromobutirofenona está disponible comercialmente . El éster etílico de ácido 2- (1-imidazolil) -2-oxoacético se describe y prepara de acuerdo con J. Org.

Chem., 1981, 46 (1), 211-213. - La presente invención también comprende un ¡proceso para preparar un éster alquílico, preferiblemente el éster etílico de ácido 5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico, a partir de ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico, mediante la acción de una sal de 2,4- diclorofenilhidrazina, preferiblemente el clorhidrato, en un solvente prótico, por ejemplo un alcohol con de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre la temperatura ambiente y 80°C, preferiblemente en etanol en reflujo. Los compuestos de fórmula: en donde Alq representa un alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono son novedosos y forman parte de la invención. Preferiblemente, Alq representa un etilo. El compuesto de fórmula (I) obtenido medi|ante el proceso de acuerdo con la invención se aisla, en forma de una base libre o de una sal o solvato, de acuerdo con las técnicas convencionales. Las sales farmacéuticamente aceptable! del compuesto de fórmula (I) comprenden las sales de adición con ácidos, tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógenosulfato, el dihidrógenofosf to, el metanosulfonato, el metilsulfato, el oxalato, el maleato, el fumarato, el 2-naftalenosulfonato, el gliconato, el gluconato, el citrato, el isetionato, el paratoluenosulfonato o el succinato. El compuesto de fórmula (I) se puede aislar en forma de una de sus sales, por ejemplo el clorhidrato o el oxalato; en este caso, la base libre se puede preparar neutralizando dicha sal con una base inorgánica u orgánica, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de amonio, trietilamina o un carbonato o bicarbonato de metal alcalino tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, y convertir en otra sal tal como el metanosulfonato, funarato o 2-naftalenosulfonato . Cuando el compuesto de fórmula (I) se obtiene en forma de la base libre, la salificación se lleva a cabo mediante tratamiento con el ácido elegido en un solvente orgánico. Tratando la base libre, disuelta, por ejemplo, en un éter tal como éter dietílicoo o en acetona, con una solución del ácido en el mismo solvente, se obtiene la sal correspondiente y entonces se aisla de acuerdo con tiécnicas convencionales . Los compuestos de fórmula (I) tienen muy buena afinidad in vi tro para los receptores canabinoides CBi en condiciones experimentales descritas por Devane colaboradores, Mcl. Pharmacol., 1988, 34, 605-613. De este modo, el compuesto de acuerdo con la invención tiene una afinidad muy fuerte para los receptores de canabinoides CB: humanos (Ki = 5.4 nM) que se compara favorablemente con el de SR 141716 para los mismos receptores, determinado en las mismas condiciones (Ki == 34 nM) . El compuesto de acuerdo con la invención también se comparó con N-piperid?no-5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil ) -4-metilpirazol-3-carboxamida, (compuesto A). La afinidad de este compuesto por los receptores canabinoides CBi humanos, medido bajo las mismas condiciones, se refleja por un valor Ki de 8 nM. Más aún, la duración de la ocupación de los receptores CBl presentes en el cerebro por los 3 compuestos que siguen se comparó: - el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, - SR 141716, - compuesto A. El estudio se realizó en vivo en ratones, después de la administración oral de cada uno de los compuestos a una dosis de 10 miligramos/kilogramo, de acuerdo con la técnica descrita en M. Rinaldi-Carmona y colaboradores Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947. Los resultados obtenidos se recolectaron en La siguiente tabla. TABLA 1 de ocupación de los receptores 1 hora 24 horas Compuesto de fórmula (I) 44 SR 141716 69 Compuesto A 89 Sorprendentemente, se observa que el compuesto e fórmula (I) de acuerdo con la invención es el único compuesto que muestra ocupación apreciable (44 por ciento) 24 horas después de su administración. Más aún, la naturaleza antagonista del compuesto de fórmula (I) fue demostrada por los resultados obtenidos en los modelos de inhibición de adenilato-ciclasa como se describe en M. Rinaldi-Carmona y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878. Más particularmente, el compuesto de la presente invención, en su forma nativa o en la forma de una| de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un antagonista poderoso y selectivo de los receptores canabinoides CB- . La naturaleza antagonista del compuesto de acuerdo con la invención, así como su buena penetración en el sistema nervioso central, se confirman por los resultados obtenidos en el modelo de antagonismo de hipotermia inducido con un agonista receptor canabmoide. De este modo, el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención antagoniza con hipotermia inducida con WIN 55212-2 en ratones, con un ED oral de 0.3 miligramos/kilogramo en la prueba descrita por Pert ee R.G. y colaboradores, en Marijuana, Ed, Harvey, D.Y Oxford IRL Press, 1985, 263-277. En esta prueba, la actividad y la duración de la acción de 3 compue stos se compararon. Los resultados obtenidos se relacionaren en la Se encuentra que el compuesto de la presente invención tiene una ED=n que es comparable con la I de los compuestos de la técnica anterior, pero su duración de acción es notablemente mayor. De este modo, mientras que 24 horas después de su administración, SR 141716 y el compuesto A solamente son activos a una dosis de 10 miligramos/kilogramo/pL o . , el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención es activo 24 horas después de su administración, a una dosis diez veces mayor (1 miligramo/kilogramo/p . o . ) . La acción de larga duración del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención es particularmente notable y representa una ventaja importante para su uso como un producto medicinal. La toxicidad de los compuestos (I) es compatible con su uso como productos medicinales. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto dé fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, para la preparación de productos medicinales destinados para tratar enfermedades que| mezclan los receptores canabinoides CBi . Por ejemplo, y de una manera no limitante, el compuesto de fórmula (I) es útil como un producto medicinal psicotrópico, en particular para el tratamiento de desórdenes de ansiedad, desórdenes de comportamiento, desórdenes de delirio, desórdenes psicóticos en general, para el tratamiento de esquizofrenia y depresión, así como para el tratamiento o desórdenes asociados con el uso de sustancias psicotrópicas, en particular en el caso de abuso de una sustancia y/o dependencia de una sustancia, incluyendo dependencia al alcohol y dependencia a la nicotina. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo I con la invención se puede usar como producto medicinal para tratar neuropatías, migraña, estrés, enfermedades de origen psicosomático, epilepsia, desórdenes locomotores, en particular disquinesias o enfermedad de Parkinson. El compuesto de la fórmula (I) de acuerde con la invención también se puede usar como producto medicinal en el tratamiento de desórdenes de memoria, desórdenes cognoscitivos, en particular en el tratamiento de demencia senil y enfermedad de Alzheimer, así como en el tratamiento de desórdenes de atención o desórdenes de vigilancia. Además, el compuesto de fórmula (I) puede ser útil como una sustancia neuroprotectora, en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo ¡con la invención se puede usar como un producto medicinal en el tratamiento de desórdenes de apetito, antojos (por azúcares, carbohidratos, fármacos, alcohol o cualquier sustancia apetitosa) y/o desórdenes de comer, en particular como una sustancia anorexigéníca o para el tratamiento de obesidad o bulimia, así como para el tratamiento de diabetes tipo II o diabetes no dependiente de insulina. Además, el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención se puede usar omo un producto medicinal en el tratamiento de desórdenes gastrointestinales, desórdenes diarreicos, úlceras, vómito, desórdenes urinarios y de la vejiga, desórdenes cardiovasculares, desórdenes de fertilidad, fenómenos inflamatorios, enfermedades infecciosas y como un producto medicinal para quimioterapia anticáncer. De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es más particularmente útil para tratar desórdenes psicóticos, en particular esquizofrenia; para tratar desórdenes del apetito y obesidad, para tratar desórdenes de memoria y cognoscitivos; para tratar dependencia al alcohol o dependencia a la nicotina, es decir para retirarse del alcohol y para retirarse del tabaco. De acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y los solVatos de las mismas para el tratamiento de los desórdenes y enfermedades indicadas anteriormente. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula (I), en su forma nativa o en forma radioetiquetada, como una herramienta farmacológica, en el hombre o en animales, para detectar y etiquetar los receptores CB! . El compuesto de acuerdo con la invención generalmente se administra como una unidad de dosificación. Las unidades de dosificación preferiblemente se formulan en composiciones farmacéuticas en las cuales el principio activo se mezcla con un excipiente farmacéutico. De este modo, de acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto de fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato de los mismos. también pertenecen a la invención. De acuerdo con la práctica usual, la dosis que es conveniente para cada paciente se determina por el doctor de acuerdo con el método de- administración y la edad, peso y respuesta del paciente. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo se puede administrar en forma de administración unitaria, como una mezcla con soportes farmacéuticos convencionales, a los animales y a los seres vivos. Las formas de unidades adecuadas de administración comprenden formas de vía oral, tales como tabletas, cápsulas de gel, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublinguales y bucales, aerosoles, formas de administración tópicas, implantes, formas de administración intravenosa, intranasal o intraocular y formas de administración rectal. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el principio activo generalmente se formula en unidades de dosificación que contienen de 0.05 a 1000 miligramos, ventajosamente de 0.1 a 500 miligramos y preferiblemente de 1 a 200 miligramos, del principio activo por unidad de dosificación para administraciones diarias. Cuando se prepara una composición sólida en forma de tableta, se puede añadir un agente humedecedor como el laurilsulfato de sodio al principio activo micronizaao o no micronizado, y el total se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como dióxido de silicio, gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábica o similar. Las tabletas se pueden recubrir con se.carosa, varios polímeros u otros materiales convenientes o alternativamente, se pueden tratar de manera que tengan actividad sostenida o retardada y de manera que liberen una cantidad predeterminada de principio activo continuamente Una preparación en forma de cápsula de gel se obtiene mezclando el principio activo con un diluyente tal como un glicol o un glicerol éster e incorporando la mezcla obtenida en cápsulas de gel blandas o duras. Una preparación en la forma de un jarabe o elíxir puede contener el principio activo junto con un edulcorante, preferiblemente un edulcorante sin calorías, metil parabén y propil parabén como sustancias antisépticas, así ¡ como un reálzador de sabor y un colorante conveniente. Los polvos o granulos dispersables en agua deben contener el principio activo como una mezcla con dispersantes, sustancias humedecedoras o sustancias suspensoras, tales como polivinilpirrolidina, así pomo con edulcorantes o realzadores de sabor. Para la administración rectal, se hace uso de supositorios que se preparan con aglutinantes que se funden a la temperatura del recto, por ejemplo manteca de cacao o poiietilenglicoles . Para administración parenteral, intranasal o intraocular, suspensiones acuosas, soluciones salina isotónica o soluciones inyectables estériles que contienen dispersantes farmacológicamente compatibles y/o sustancias solubilizantes, por ejemplo polipropilenglicol polietilenglicol, se usan. De este modo, para preparar una solución acuosa que se puede inyectar intravenosamente, un cosolvente tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol o un glicol tal como polietilenglicol o propilenglicol, y un ten^oactivo hidrofílico tal como Tween© 80, se pueden usar. Para preparar una solución oleosa que se puede inyectar intramuscularmente, el principio activo se puede disolver con un triglicérido o un glicerol éster. Se pueden usar cremas, ungüentos o gels para la administración local. Para la administración transdérmica, parches en forma de capas múltiples o que contienen un recipiente en el cual el principio activo puede estar en solución alcohólica se pueden usar. Para la administración por inhalación, se . usa un aerosol que contiene, por ejemplo, trioleato de sorbitán o ácido oleico así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; también es posible usar un sistema que contenga el principio activo solo o combinado con un excipiente, en forma de polvo. El principio activo también se puede formular en forma de microcápsulas o microesferas, opcionalmente con uno o más soportes o aditivos El principio activo también puede estar en forma de un complejo con una ciclodextrina, por ejemplo a-, ß- o ?- ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina o metil-ß-ciclodextrina . Entre las formas para la liberación sostenida que son útiles en el caso de tratamientos crónicos, es posible usar implantes. Estos se pueden preparar en forma de una suspensión oleosa o en forma de una suspensión de microesferas en un medio isotónico. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener, junto con el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que pueden ser útiles en el tratamiento de los desórdenes o enfermedades indicadas anteriormente. En la presente descripción, se usan las siguientes abreviaturas: DCM: diclorometano LiHMDS: sal de litio de hexametildisilazano TMSC1: clorotrimetilsilano APTS : ácido paratoluenosulfónico NBS : N-bromosuccinimida MTBE: metil ter-butil éter TA: temperatura ambiente p.f.: punto de fusión CCD: cromatografía de capa delgada RMN: resonancia magnética nuclear. El espectro de resonancia magnética nuclear se registra a 200 MHz en DMSO-dh s: singlete; d: doblete; t: triplete; q: cuadruplete; m: pico amplio o multiplete; dd: doble doblete. PREPARACIÓN 1 Etil 5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxilato A) Sal de litio de 4- (4-bromofenil) -3-metil-4-óxido-2-oxobutenoato de etilooo Se colocaron 21.6 gramos de LiHMDS en 340 mililitros de éter anhidro bajo nitrógeno y la solución se enfrió a -60°C, seguido por la adición de 4 gramos de bromopropiofenona disuelta en 150 mililitros de éter anhidro. Esta mezcla se dejó calentarse a -30°C y luego se añadieron 17.53 mililitros de etil oxalato. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtró y luego se enjuagó con éter y se secó al vacío. Se obtuvieron 21.8 gramos del compuesto esperado. B) Ester etílico de ácido 4- ( -bromofenil) -2- [ (2, 4-diclorofenil) -hidrazono] -3-metil-4-oxobutirato 16.8 gramos del compuesto preparado en el paso anterior y 12.5 gramos de clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina en 150 mililitros de etanol se mezclaron juntos y se dejaron agitar durante 2 y media horas El precipitado formado se filtró, se enjuagó con étanol y luego se secó al vacío. 16.24 gramos del compuesto (esperado se obtuvieron. C) Ester etílico de ácido 5- (4-bromofenil ) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metilpirazol-3-carboxílico 16.24 gramos del compuesto obtenido en el paso anterior se calentó durante 24 horas en 200 mililitros de ácido acético y el medio de reacción se vertió en un ¡litro de agua fría con hielo; el precipitado formado se fiítró, se enjuagó con agua y se secó al vacío. 12.8 gramos del compuesto esperado se obtuvo, y este producto se recristalizó a partir de metilciclohexano, p.f. = 133°C. D) Ester etílico del ácido 4-bromometil-5- (4-bromof|enil) -1- (2, -diclorofenil) pirazol-3-carboxílico 12.8 gramos de éster obtenido en el paso anterior se colocaron en 130 mililitros de tetracloruro de carbono y se añadieron 5.27 gramos de N-bromosuccinimida, seguido por 24 miligramos de peróxido de benzoilo. La mezcla se puso en reflujo durante 4 horas y luego se filtró y concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre dióxido de silicio, se eluyó con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (97/3; volumen/volumen). Se obtuvieron 7.24 gramos del Compuesto esperado, p.f. = 116°C. E) . Ester etílico de 5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- etilpirazol-3-carboxilato 2.26 gramos de CuBr se introdujeron como una suspensión en 100 mililitros de éter, bajo argón, seguido por adición por goteo a -20°C de una solución que contenía 20 mililitros de 1.6 M metil-litio en éter diluida en 20 mililitros de éter. Después de agitar durante 10 minutos a -20°C, la suspensión se decoloró y luego se volvió transparente. La mezcla resultante se enfrió a -78°C y 7 gramos del compuesto se prepararon en el paso anterior se añadió como una solución en 100 mililitros de éter, - durante 30 minutos, después de lo cual la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se hidrolizó mediante la adición de solución de cloruro de amonio saturada. La mezcla resultante se extrajo con éter y se lavó con agua, y luego con solución de NaCl saturada. Esta solución se secó sobre MgS04 y luego se evaporó hasta secarse. El residuo se cromatografió sobre dióxido de silicio, se eluyó con mezcla de tolueno/acetato de etilo (96/4; volumen/volumen). Se obtuvieron 3.7 gramos del compuesto esperado, p.f. = 108°C. RMN: 1.05 ppm: t: 3H; 1.30 ppm: t: 3H; 2.60 ppm: q: 2H; 4.30 ppm: q: 2H; 7.15 ppm: d: 2H; 7.50-7.75 ppm: m: 5H. PREPARACIÓN 2 Acido 5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico (II! 3.6 gramos de éster obtenido en la preparación 1 se colocaron en 54 mililitros de MeOH y una solución que contenía 1.08 gramos de KOH en 6.85 mililitros de agua se añadió. El medio de reacción se puso en reflujo durante 3 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua fría con hielo, se acidificó a un pH = 1 con 1 N HCl y luego se extrajo con DCM. 3.3 gramos del compuesto esperado se obtuvieron, p.f. = 218°C. RMN: 1.10 ppm: t: 3H; 2.70 ppm: q: 2H; 7.25 ppm: d: 2H; 7.60-7.85 ppm: m: 5H. PREPARACIÓN 3 Ester etílico de ácido 3- (4-bromobenzoil) -2-oxopentanoico Una solución de 247 gramos de 4-bromobutirofenona en 1500 mililitros de MTBE se añade a una solución de 210 gramos de LiHMDS en 2500 mililitros de MTBE, mier.tras se mantenía la temperatura a -20°C. Después de agitar durante 3 horas a esta temperatura, se añadieron 210 gramos de etil 2- (1-imidazolil) -2-oxoacetato en 1000 mililitros de MTBE durante una hora, a 10°C, y luego la mezcla se dejó agitarse durante 18 horas a temperatura ambiente. La sal de litio formada se filtró y luego se suspendió en 800 mililitros de MTBE. 800 mililitros de 6 N ácido clorhídrico se añadieron a la suspensión. Después de la separación de las fases por asentamiento, la fase de éter se lavó 4 veces con 1000 mililitros de agua y luego se concentró bajo presión reducida. El compuesto esperado se aisló (263 gramos) . A partir del análisis de la RMN, es una mezcla que contenía por ciento del material inicial de 4-bromobut?rofenona . RMN: 0.86 ppm: t: 3H; 1.10 ppm: t: 3H; 1.83 ppm:¡ mt : 2H; 4.15 ppm: q: 2H; 5.19 ppm: t: 1H; 7.70 ppm: d: 2'µ; 7.9Í ppm: d: 2H. PREPARACIÓN 4 Ester etílico de ácido 5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclor|?fenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico A) Ester etílico de ácido 3- (4-bromobenzoil) -2-! (2- (2, 4-diclorofenil) -hidrazono) pentanoico Una suspensión de 155 gramos de clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina en 1200 mililitros de etanol se preparó y 263 gramos del compuesto de la preparación 3 ¡en 1000 mililitros de etanol se añadieron a temperatura ambiente. Una porción pequeña del intermediario formado se puede aislar por filtración y caracterizado. RMN: 0.92 ppm: t: 3H; 1.04 ppm: t: 3H; 1.89 ppm: mt : 2H; 4.16 ppm; q: 2H; 4.76 ppm: t: 1H; 7.42 ppm: mt : 2H; 7.60 ppm: s: 1H; 7.75 ppm: d: 2H; 7.93 ppm: d: 2H; 12.31 ppm: s: 1H. B) Ester etílico de áciido 5- (4-bromofenil ) Ll- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico La suspensión obtenida se puso en reflujo durante 4 horas y luego se dejó agitándose durante 18 horas a temperatura ambiente. El producto formado se filtró y luego se secó al vacío a 50°C para producir el compuesto esperado (247 gramos), p.f. = 180°C. RMN: 1.07 ppm: t: 3H; 1.28 ppm: t: 3H; 2.58 ppm: q: 2H; 4.32 ppm: q: 2H; 7.16 ppm: d: 2H; 7.53 ppm: dd: 1H; 7.59 ppm: d: 2H; 7.73 ppm: d + pequeña d: 2H. EJEMPLO 1 N-Piperidino-5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-d?clorofenil ) -4-etilpirazol-3-carboxamida A) Cloruro de ácido 5- (4-Bromofenil) -1- (2, 4-dicloroflenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico 3.2 gramos del ácido obtenido en el paso anterior se colocan en suspensión en 32 mililitros de tolueno, 1.6 mililitros de cloruro de tionilo se añaden y la mezcla se pone en reflujo durante 3 horas. El medio de reaócion se concentra al vacío y luego se recoge en tolueno. La operación se repite varias veces. 3.3 gramos del compuesto esperado se obtienen F 113°C. B) N-Piperidino-5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) -4-etilpirazol-3-carboxamida Una solución de 0.23 mililitros ¡de N-aminopiperidina y 0.29 mililitros de trietilamina1 en 20 mililitros de DCM se prepara, bajo nitrógeno, y luego se enfría a una temperatura de entre 0°C y 5°C. 0.8 gramos del cloruro ácido obtenido en el paso anterior en 20 mililitros de DCM se añade. Después de dejarlo durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vierte en agua enfriada con hielo y se separan las fases por asentamiento.

La fase orgánica se extrae con DCM y luego se lava con agua, con solución de Na2COí al 5 por ciento y con solución de NaCl saturada. La solución resultante se evapora hasta secarse y el residuo se cromatografía sobre dióxido de ¡silicio, eluyendo con una mezcla de tolueno/EtOAc (80/20; volumen/volumen) . 0.52 gramos del compuesto esperado se obtuvo, p.f. = 113°C. RMN: 1.05 ppm: t: 3H; 1.25-1.65 ppm: m: 6H; 2.65¡ppm: q: 2H; 2.80 ppm: : 4H; 7.15 ppm: d: 2H; 7.50-7.801 ppm: m: 5H; 9.10 ppm: s: 1H. EJEMPLO 2 N-Piperidino-5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxamida A) cloruro de ácido 5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorof!enil) -4-etilpirazo1-3-carboxílico Una mezcla que contenía 97 gramos de cloruro de tionilo y 118 gramos del compuesto de la preparadpn en 1200 mililitros de tolueno se prepara y se calienta gradualmente hasta el reflujo y luego se mantiene en reflujo durante 3 horas. Se concentra el medio de la reacción. B) N-Piperidino-5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) -4-etilpirazo1-3-carboxamida El cloruro ácido formado se recoge en 380 mililitros de metilciclohexano y 2.8 gramos de trietilamina en 218 mililitros de THF se introducen. La mezcla se mantiene a 50°C. Una solución de 30 gramos de N-aminopiperidina y 28 gramos de trietilamina en 34 mililitros de metilciclohexano se prepara y enfría a 10°C, y la mezcla que contenía el cloruro ácido se añade lentamente. Después de agitarse durante 2 horas a 10°C, el producto formado se filjtra, se recoge en 2000 mililitros de DCM y se lava dos veces ?on 2000 mililitros de agua. El producto se recristaliza a partir de 4500 mililitros de metilciclohexano y después se filtra y se seca. 125 gramos del compuesto esperado se obtienen.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1 . N-Piperidmo-5- ( 4-bromof enil ) - 1- ( 2 , 4-dicloro- fenil ) -4-etilpirazol-3-carboxamida, de fórmula : sus sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de las mismas.
2. 2. Un proceso para preparar N-piperidino-5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carbbxamida, sus sales y los solvatos de las mismas, caracterizado porque un derivado funcional de ácido 5- (4-bromofenil)?-l- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico, de fórmula): se trata con 1-aminopiperidina, en un solvente orgán co y en la presencia de una base; y el compuesto así obtenido se convierte opcionalmente en una de sus sales o uno¡ de los solvatos de las mismas.
3. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicación ¡ 2, para preparar éster alquílico de ácido 5- (4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico mediante ciclación de un éster alquílico de ácido 3- (4-bromobenzoil) -2- (2- (2, 4-diclorofenil) -hidrazono) pentanoico (IX).
4. 4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, para preparar un éster alquílico de ácido 3- (4-bromobenzoil) -2- (2- (2, 4-diclorofenil) hidrazono) pentanoico mediante la acbión de una sal de 2, -diclorofenilhidrazina sobre un éster aiquílico de ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico (VIII).
5. 5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 14, para preparar un éster alquílico de ácido 4-bromoberizoil-2-oxopentanoico mediante la acción de LiHMDS y luego ún éter alquílico de 2- ( 1-imidazolilo) -2 ácido 2-oxoacético¡ sobre bromobutirofeno .
6. 6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, para preparar un éster alquílico de ácido 5- (4-bromofenil) -¡1- (2, 4-diclorofenil) -4-etilpirazol-3-carboxílico a partir de ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico mediante la acción de una sal de 2, 4-diclorofenilhidrazina, seguida por ciclación.
7. 7. compuesto de fórmula: en- la cual Alq representa un alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono .
8. 8. Compuesto de fórmula: en- el cual Alq representa un alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono .
9. 9. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de acuerdo Icón la reivindicación 1.
10. 10. Composición farmacéutica de acuerdo I con la reivindicación 9, que contiene de 0.1 a 1000 miligramos de principio activo, en forma de dosis unitaria, en el ¡ cual el principio activo se mezcla con cuando menos un excipiente farmacéutico.
11. 11. El uso de un compuesto de acuerdo i con la reivindicación 1 para la preparación de productos medicinales destinados a tratar enfermedades que involucran a los receptores canabinoides CBi .
12. 12. El uso de un compuesto de acuerdo ¡ con la reivindicación 11 para el tratamiento de desórdenes sicóticos, para el tratamiento de desórdenes del apetito y obesidad, para el tratamiento de memoria y desórdenes de memoria y cognocitivos; para el tratamiento de dependencia al alcohol y para retiro del tabaco.