JP2001026541A - 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド - Google Patents
置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミドInfo
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- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
Abstract
(57)【要約】
【課題】新規なピラゾール誘導体及びその塩、これを製
造する方法、並びにこれが存在する薬学的組成物を提供
すること。 【解決手段】 Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェ
ニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチ
ルピラゾール−３−カルボキサミド、その薬学的に許容
しうる酸付加塩又はこれらの溶媒和化合物は、中枢性の
カンナビノイドレセプターの強力な拮抗剤である。これ
らは、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボ
ン酸の官能性誘導体を、１−アミノピペリジンと反応
し、任意に塩を形成することによって製造される。
造する方法、並びにこれが存在する薬学的組成物を提供
すること。 【解決手段】 Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェ
ニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチ
ルピラゾール−３−カルボキサミド、その薬学的に許容
しうる酸付加塩又はこれらの溶媒和化合物は、中枢性の
カンナビノイドレセプターの強力な拮抗剤である。これ
らは、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボ
ン酸の官能性誘導体を、１−アミノピペリジンと反応
し、任意に塩を形成することによって製造される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピラゾール
誘導体及びその塩、これを製造する方法、並びにこれが
存在する薬学的組成物に関する。
誘導体及びその塩、これを製造する方法、並びにこれが
存在する薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くのピラゾール誘導体が文献に開示さ
れている。特にＥＰ−Ａ−２６８５５４及びＤＥ−Ａ−
３９１０２４８には、除草特性を有するピラゾールがク
レームされており、ＥＰ−Ａ−４３０１８６及びＪＰ−
Ａ−３ ０３１８４には写真に有用な化合物がクレーム
されており、更にＥＰ−Ａ−４１８８４５には抗炎症作
用、鎮痛作用及び抗血栓作用を有するピラゾールがクレ
ームされている。
れている。特にＥＰ−Ａ−２６８５５４及びＤＥ−Ａ−
３９１０２４８には、除草特性を有するピラゾールがク
レームされており、ＥＰ−Ａ−４３０１８６及びＪＰ−
Ａ−３ ０３１８４には写真に有用な化合物がクレーム
されており、更にＥＰ−Ａ−４１８８４５には抗炎症作
用、鎮痛作用及び抗血栓作用を有するピラゾールがクレ
ームされている。
【０００３】今回、Ｎ−ピペリジノ−ピペラゾール−３
−カルボキサミドが、カンナビノーイドレセプターに非
常によい親和性を有すること、及び大麻が関連すること
がわかっている治療分野に有効であることが見出され
た。
−カルボキサミドが、カンナビノーイドレセプターに非
常によい親和性を有すること、及び大麻が関連すること
がわかっている治療分野に有効であることが見出され
た。
【０００４】
【発明の概要】Δ9 −テトラヒドロカンナビノール、即
ちΔ9 −ＴＨＣは、Cannabis satibaから抽出される主
要活性成分である（Tuner, 1985; In Marijuana 84, E
d. Harvey, DY, IRL Press, Oxford）。
ちΔ9 −ＴＨＣは、Cannabis satibaから抽出される主
要活性成分である（Tuner, 1985; In Marijuana 84, E
d. Harvey, DY, IRL Press, Oxford）。
【０００５】カンナビノイドの効果は、中枢神経系（De
vane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605
-613）及び抹消神経系（Nye et al., The Journal of P
harmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 2
34, 784-791; kaminski et al., 1992, Molecular Parm
acology, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993,
365, 61-65）に存在する特異的な高親和性レセプターと
の相互作用に因っている。
vane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605
-613）及び抹消神経系（Nye et al., The Journal of P
harmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 2
34, 784-791; kaminski et al., 1992, Molecular Parm
acology, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993,
365, 61-65）に存在する特異的な高親和性レセプターと
の相互作用に因っている。
【０００６】このレセプターの特徴化は、拮抗剤WIN 55
212-2（J. Pharmacol. Exp. Ther.,1993, 264, 1352-13
63）又はCP 55,940（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988,
247, 1046-1051）のような特異的な合成リガンドの開
発によって可能となる。
212-2（J. Pharmacol. Exp. Ther.,1993, 264, 1352-13
63）又はCP 55,940（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988,
247, 1046-1051）のような特異的な合成リガンドの開
発によって可能となる。
【０００７】その特徴の一つに従えば、本発明は、下式
のＮ−ピペラジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド、その薬学的に許容しうる塩及び
それらの溶媒和化合物に関する。
のＮ−ピペラジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド、その薬学的に許容しうる塩及び
それらの溶媒和化合物に関する。
【０００８】
【化２】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩には、塩酸
塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、
メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、シュウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、グリコネート、グルコネート、クエン酸塩、イセチ
オン酸塩及びパラトルエンスルホン酸塩のような酸付加
塩が含まれる。
塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、
メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、シュウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、グリコネート、グルコネート、クエン酸塩、イセチ
オン酸塩及びパラトルエンスルホン酸塩のような酸付加
塩が含まれる。
【０００９】その他の特徴に従えば、本発明は、上記式
（Ｉ）、その塩及びこれらの溶媒和化合物の製造方法に
関する。この製造方法は、下式の５−（４−クロロフェ
ニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチ
ルピラゾール−３−カルボン酸の官能性誘導体を、
（Ｉ）、その塩及びこれらの溶媒和化合物の製造方法に
関する。この製造方法は、下式の５−（４−クロロフェ
ニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチ
ルピラゾール−３−カルボン酸の官能性誘導体を、
【化３】 塩基の存在下において有機溶媒中で１−アミノピペリジ
ンと処理し、必要に応じて得られた化合物をその塩の一
つ若しくはそれらの溶媒和化合物の一つに変換すること
を具備する。
ンと処理し、必要に応じて得られた化合物をその塩の一
つ若しくはそれらの溶媒和化合物の一つに変換すること
を具備する。
【００１０】酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、直鎖
若しくは分岐したＣ1 -Ｃ4 アルキルエステル、ｐ−ニ
トロフェニルエステルのような活性エステル、又は例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは
ベンゾトリアゾール−Ｎ−オキソトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯ
Ｐ）によって適切に活性化された遊離の酸を、酸（II）
の官能性誘導体として使用しうる。
若しくは分岐したＣ1 -Ｃ4 アルキルエステル、ｐ−ニ
トロフェニルエステルのような活性エステル、又は例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは
ベンゾトリアゾール−Ｎ−オキソトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯ
Ｐ）によって適切に活性化された遊離の酸を、酸（II）
の官能性誘導体として使用しうる。
【００１１】従って、本発明の方法では、式（II）の酸
と塩化チオニルとの反応で得られる５−（４−クロロフ
ェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メ
チルピラゾール−３−カルボン酸クロリドを、トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下において、０℃から室温
の間の温度で、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのよう
な溶媒中で、１−アミノピペリジンと反応させうる。
と塩化チオニルとの反応で得られる５−（４−クロロフ
ェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メ
チルピラゾール−３−カルボン酸クロリドを、トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下において、０℃から室温
の間の温度で、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのよう
な溶媒中で、１−アミノピペリジンと反応させうる。
【００１２】他の方法としては、式（II）の混合酸無水
物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下において
クロロ蟻酸エチルと前記酸との反応によって調製し、次
いでトリエチルアミンのような塩基の存在下において、
室温、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中
で１−アミノピペリジンと反応する。
物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下において
クロロ蟻酸エチルと前記酸との反応によって調製し、次
いでトリエチルアミンのような塩基の存在下において、
室温、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中
で１−アミノピペリジンと反応する。
【００１３】この方法で得られる式（Ｉ）の化合物は、
従来の技術で遊離の塩基又は塩若しくは溶媒和化合物の
形態で単離される。
従来の技術で遊離の塩基又は塩若しくは溶媒和化合物の
形態で単離される。
【００１４】式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸塩若しく
はシュウ酸塩のようなその塩の一つの形態で単離されう
る。この場合、遊離の塩基は、前記塩を水酸化ナトリウ
ム若しくは水酸化アンモニウム又はトリエチルアミンの
ようなミネラルベース（mineral base）若しくは有機塩
基、又はナトリウム若しくはカリウムカーボネート又は
ナトリウム若しくはカリウムビカーボネートのようなア
ルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩で中和することによ
って調製され、該遊離塩基は、メタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、又はナフタレン−２−スルホン酸塩のような
他の塩に変換されうる。
はシュウ酸塩のようなその塩の一つの形態で単離されう
る。この場合、遊離の塩基は、前記塩を水酸化ナトリウ
ム若しくは水酸化アンモニウム又はトリエチルアミンの
ようなミネラルベース（mineral base）若しくは有機塩
基、又はナトリウム若しくはカリウムカーボネート又は
ナトリウム若しくはカリウムビカーボネートのようなア
ルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩で中和することによ
って調製され、該遊離塩基は、メタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、又はナフタレン−２−スルホン酸塩のような
他の塩に変換されうる。
【００１５】化合物（Ｉ）が遊離の塩基の形態で得られ
る場合は、塩は、有機溶媒中で、選択された酸と処理す
ることによって形成される。例えばジエチルエーテルの
ようなエーテル、又はアセトンに溶解された有機塩基
を、同じ溶媒の酸溶液と処理することによって対応する
塩を得る。この塩は、従来の技術で単離される。
る場合は、塩は、有機溶媒中で、選択された酸と処理す
ることによって形成される。例えばジエチルエーテルの
ようなエーテル、又はアセトンに溶解された有機塩基
を、同じ溶媒の酸溶液と処理することによって対応する
塩を得る。この塩は、従来の技術で単離される。
【００１６】本発明の方法で出発の化合物として使用さ
れる式（II）の酸は、従来法に従って調製されうる。こ
れらの方法の幾つかは、これ以後の調製法の欄で例示さ
れる。
れる式（II）の酸は、従来法に従って調製されうる。こ
れらの方法の幾つかは、これ以後の調製法の欄で例示さ
れる。
【００１７】調製の１及び２は同じである。これらは、
以下の反応スキーム（ルート１）に従って行われる。
以下の反応スキーム（ルート１）に従って行われる。
【００１８】ルート１
【化４】 LiHMDS：ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩 PTSA：パラトルエンスルホン酸 第一段階は、J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389
に従って行われる。
に従って行われる。
【００１９】調製の３は以下のスキーム（ルート２）に
従って行われる。 ルート２
従って行われる。 ルート２
【化５】 TMSCl：クロロトリメチルシラン PTSA：パラトルエンスルホン酸 第一段階は、E.S. SCHWEIZER in J. Org. Chem., 1987,
52, 1324-1332によって開示された方法に従って行われ
る。第二段階は、R.E. TIRPAK et al., in J.Org. Che
m., 1982, 47, 5099-5102によって開示された方法に従
って行われる。
52, 1324-1332によって開示された方法に従って行われ
る。第二段階は、R.E. TIRPAK et al., in J.Org. Che
m., 1982, 47, 5099-5102によって開示された方法に従
って行われる。
【００２０】本発明の方法で使用される他の試薬、即ち
１−アミノピペリジンは市販品として入手可能である。
１−アミノピペリジンは市販品として入手可能である。
【００２１】式（Ｉ）の化合物は、Devane et al., Mol
ecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613によって開示
された実験条件下において、in vitroで中枢カンナビノ
イドレセプターに非常によい親和性を示した。
ecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613によって開示
された実験条件下において、in vitroで中枢カンナビノ
イドレセプターに非常によい親和性を示した。
【００２２】特に、本発明の化合物は、そのまま若しく
はその薬学的に許容しうる塩の１つの形態で、中枢性カ
ンナビノイドレセプターの強力で選択的な拮抗剤であ
り、約２ｎＭのKiを有する。これは、中枢性のレセプタ
ーに関して抹消のレセプターと比較して、５００から１
０００倍もの活性になる。これはまた、経口投与でも活
性であり、血液−脳関門を通過する。
はその薬学的に許容しうる塩の１つの形態で、中枢性カ
ンナビノイドレセプターの強力で選択的な拮抗剤であ
り、約２ｎＭのKiを有する。これは、中枢性のレセプタ
ーに関して抹消のレセプターと比較して、５００から１
０００倍もの活性になる。これはまた、経口投与でも活
性であり、血液−脳関門を通過する。
【００２３】中枢神経系における本発明の化合物のよい
通過性並びにその拮抗特性は、カンナビノイドレセプタ
ー作動薬によって誘導される低温症の拮抗作用のモデル
で得られた結果によって確認することができる。特に、
本発明の化合物は、０．３mg／kg i.p.及び０．４mg／k
g per os.のＥＤ50を有するマウスにおいてWIN 55212-2
で誘導される低温症を拮抗する。この試験（Pertwee R.
G., 1985: 263-277; in Marijuana 84, Ed. Harvey, D.
Y., IRL Press, Oxford）では、上記化合物は、３mg／k
gの投与量の経口投与後、８から１０時間その活性を持
続した。
通過性並びにその拮抗特性は、カンナビノイドレセプタ
ー作動薬によって誘導される低温症の拮抗作用のモデル
で得られた結果によって確認することができる。特に、
本発明の化合物は、０．３mg／kg i.p.及び０．４mg／k
g per os.のＥＤ50を有するマウスにおいてWIN 55212-2
で誘導される低温症を拮抗する。この試験（Pertwee R.
G., 1985: 263-277; in Marijuana 84, Ed. Harvey, D.
Y., IRL Press, Oxford）では、上記化合物は、３mg／k
gの投与量の経口投与後、８から１０時間その活性を持
続した。
【００２４】加えて、皮下投与に関して、化合物（Ｉ）
は、単独で中枢性の記憶の試験において、ラットの記憶
容量を改善した（A Perio et al., in Psychopharmacol
ogy,1989, 97, 262-268）。
は、単独で中枢性の記憶の試験において、ラットの記憶
容量を改善した（A Perio et al., in Psychopharmacol
ogy,1989, 97, 262-268）。
【００２５】その注目すべき特性、特にその高親和性、
中枢性のレセプターに対するその選択性、並びにその血
液−脳関門を通過する能力のために、化合物（Ｉ）は、
そのまま又は任意に薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒
和化合物の形態で、動物の中枢神経系の疾患の治療に向
けられた薬剤の活性成分として使用されうる。
中枢性のレセプターに対するその選択性、並びにその血
液−脳関門を通過する能力のために、化合物（Ｉ）は、
そのまま又は任意に薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒
和化合物の形態で、動物の中枢神経系の疾患の治療に向
けられた薬剤の活性成分として使用されうる。
【００２６】化合物（Ｉ）の毒性は、特に胸腺の疾患、
不安性の疾患、気分性の疾患、嘔吐、記憶障害、認識に
関する疾患、神経障害、偏頭痛、ストレス、心身症で誘
導される疾患、癲癇、運動異常症又はパーキンソン病の
治療に対する向精神薬としてこの化合物を使用するのに
適している。
不安性の疾患、気分性の疾患、嘔吐、記憶障害、認識に
関する疾患、神経障害、偏頭痛、ストレス、心身症で誘
導される疾患、癲癇、運動異常症又はパーキンソン病の
治療に対する向精神薬としてこの化合物を使用するのに
適している。
【００２７】本発明に従った化合物（Ｉ）は、食欲の疾
患、特に食欲不振の治療、精神分裂症、譫妄性疾患、精
神病の治療、一般には更に精神性物質の使用に伴う疾患
の治療のための薬剤としても使用しうる。更に、本発明
に従った化合物（Ｉ）は、癌の化学療法に使用しうる。
患、特に食欲不振の治療、精神分裂症、譫妄性疾患、精
神病の治療、一般には更に精神性物質の使用に伴う疾患
の治療のための薬剤としても使用しうる。更に、本発明
に従った化合物（Ｉ）は、癌の化学療法に使用しうる。
【００２８】食欲の疾患、不安性の疾患、気分性の疾
患、精神分裂症、精神病、記憶障害、認識に関する疾
患、及び運動異常症の治療のための薬剤としての本発明
に従った化合物の使用は、本発明の更なる特性を構成す
る。
患、精神分裂症、精神病、記憶障害、認識に関する疾
患、及び運動異常症の治療のための薬剤としての本発明
に従った化合物の使用は、本発明の更なる特性を構成す
る。
【００２９】本発明に従った化合物は、一般に投与量単
位で投与される。
位で投与される。
【００３０】前記投与量単位は、好ましくは、該活性成
分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物として製剤
化される。
分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物として製剤
化される。
【００３１】従って、その他の特徴に従えば、本発明
は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の
一つ若しくはそれらの溶媒和化合物の一つが活性成分と
して存在する薬学的組成物に関する。
は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の
一つ若しくはそれらの溶媒和化合物の一つが活性成分と
して存在する薬学的組成物に関する。
【００３２】上記式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許
容しうる塩は、治療される動物の１キログラム体重当た
り０．０１から１００mgの日用量、好ましくは０．１か
ら５０mg／kgの日用量で使用されうる。ヒトでは、該投
与量は、治療される患者の年齢又は治療のタイプ、即ち
予防若しくは治療に依存して、好ましくは一日当たり
０．５から４０００mg、特に２．５から１０００mgまで
変化しうる。
容しうる塩は、治療される動物の１キログラム体重当た
り０．０１から１００mgの日用量、好ましくは０．１か
ら５０mg／kgの日用量で使用されうる。ヒトでは、該投
与量は、治療される患者の年齢又は治療のタイプ、即ち
予防若しくは治療に依存して、好ましくは一日当たり
０．５から４０００mg、特に２．５から１０００mgまで
変化しうる。
【００３３】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経
皮、局所若しくは直腸投与に対する本発明の薬学的組成
物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合され
た投与単位形態で、動物又はヒトに投与されうる。投与
の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、パウ
ダー、顆粒及び経口摂取しうる溶液若しくは懸濁液のよ
うな経口投与のための形態、舌下及び頬側（buccal）投
与のための形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静
脈内、鼻腔内若しくは眼内投与のための形態、及び直腸
投与のための形態が含まれる。
皮、局所若しくは直腸投与に対する本発明の薬学的組成
物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合され
た投与単位形態で、動物又はヒトに投与されうる。投与
の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、パウ
ダー、顆粒及び経口摂取しうる溶液若しくは懸濁液のよ
うな経口投与のための形態、舌下及び頬側（buccal）投
与のための形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静
脈内、鼻腔内若しくは眼内投与のための形態、及び直腸
投与のための形態が含まれる。
【００３４】本発明の薬学的組成物において、活性成分
は、一般に、一日当たりの投与に対して、投与量単位当
たり０．５から１０００mg、好ましくは１から５００m
g、更に好ましくは２から２００mgの前記活性成分を含
有する投与量単位として製剤化される。
は、一般に、一日当たりの投与に対して、投与量単位当
たり０．５から１０００mg、好ましくは１から５００m
g、更に好ましくは２から２００mgの前記活性成分を含
有する投与量単位として製剤化される。
【００３５】錠剤の形態での固体組成物を調製する場合
は、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を、任意に
微粉にされた活性成分に加え、次いでこれをシリカ、澱
粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
の薬学的賦形剤と混合しうる。該錠剤は、蔗糖、種々の
ポリマー若しくは他の適切な物質でコートされうるか、
さもなければ、該錠剤は活性を延ばすか遅らせるよう
に、及び予め決められた量の活性成分を連続的に放出す
るように処理されうる。
は、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を、任意に
微粉にされた活性成分に加え、次いでこれをシリカ、澱
粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
の薬学的賦形剤と混合しうる。該錠剤は、蔗糖、種々の
ポリマー若しくは他の適切な物質でコートされうるか、
さもなければ、該錠剤は活性を延ばすか遅らせるよう
に、及び予め決められた量の活性成分を連続的に放出す
るように処理されうる。
【００３６】ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性
成分を、グリコール若しくはグリセロールエステルのよ
うな希釈剤と混合し、得られた該混合物を軟質若しくは
硬質ゼラチンカプセルに注ぐことによって得られる。
成分を、グリコール若しくはグリセロールエステルのよ
うな希釈剤と混合し、得られた該混合物を軟質若しくは
硬質ゼラチンカプセルに注ぐことによって得られる。
【００３７】シロップ若しくはエリキシールの形態での
製剤は、活性成分を、好ましくは、カロリーフリーの甘
味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラ
ベン、並びに着香剤及び適切な着色剤を含有しうる。
製剤は、活性成分を、好ましくは、カロリーフリーの甘
味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラ
ベン、並びに着香剤及び適切な着色剤を含有しうる。
【００３８】水に分散しうるパウダー又は顆粒は、ポリ
ビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤若しくは懸濁
剤と、及び甘味料若しくは味覚改良剤とも混合された活
性成分を含有しうる。
ビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤若しくは懸濁
剤と、及び甘味料若しくは味覚改良剤とも混合された活
性成分を含有しうる。
【００３９】直腸投与は、直腸温度で融けるバインダ
ー、例えばカカオバター若しくはポリエチレングリコー
ルで調製された坐薬を用いて行われる。
ー、例えばカカオバター若しくはポリエチレングリコー
ルで調製された坐薬を用いて行われる。
【００４０】非経口投与は懸濁水溶液、等張食塩水又は
無菌で注射可能な溶液であって、薬学的に適合した分散
剤及び／又は溶解剤、例えばポリプロピレングリコール
又はポリエチレングリコールを含有するものを用いて行
われる。
無菌で注射可能な溶液であって、薬学的に適合した分散
剤及び／又は溶解剤、例えばポリプロピレングリコール
又はポリエチレングリコールを含有するものを用いて行
われる。
【００４１】従って、共溶媒、例えばエタノールのよう
なアルコール、又はポリエチレングリコール若しくはプ
ロピレングリコールのようなグリコール、及びTween
（登録商標）80のような親水性界面活性剤が、静脈経路
によって注射可能な水溶液を調製するために使用されう
る。活性成分は、トリグリセリド若しくはグリセロール
エステルによって溶解され、筋肉内ルートによって注射
されうる油状溶液が調製されうる。
なアルコール、又はポリエチレングリコール若しくはプ
ロピレングリコールのようなグリコール、及びTween
（登録商標）80のような親水性界面活性剤が、静脈経路
によって注射可能な水溶液を調製するために使用されう
る。活性成分は、トリグリセリド若しくはグリセロール
エステルによって溶解され、筋肉内ルートによって注射
されうる油状溶液が調製されうる。
【００４２】経皮投与は、活性成分がアルコール溶液の
形態で存在する幾重にも積層されたパッチ又は貯蔵器を
用いて行われる。
形態で存在する幾重にも積層されたパッチ又は貯蔵器を
用いて行われる。
【００４３】活性成分はまた、マイクロカプセル若しく
はマイクロスフェアとして、任意に１以上の担体若しく
は添加物と供に製剤化されうる。
はマイクロスフェアとして、任意に１以上の担体若しく
は添加物と供に製剤化されうる。
【００４４】活性成分はまた、サイクロデキストリン、
例えばα−、β−若しくはγ−サイクロデキストリン、
２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン又
はメチル−β−サイクロデキストリンとの複合体の形態
で提供されうる。
例えばα−、β−若しくはγ−サイクロデキストリン、
２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン又
はメチル−β−サイクロデキストリンとの複合体の形態
で提供されうる。
【００４５】慢性病の治療の場合に有効である長期にわ
たって放出される形態の中には、移植を使用しうる。こ
れらは、油状懸濁液の形態又は等張媒体中でのマイクロ
スフェアの懸濁液の形態で調製されうる。
たって放出される形態の中には、移植を使用しうる。こ
れらは、油状懸濁液の形態又は等張媒体中でのマイクロ
スフェアの懸濁液の形態で調製されうる。
【００４６】以下の例は、本発明を例示するが、制限を
意味するものではない。
意味するものではない。
【００４７】生成物の融点若しくは分解点、Ｍ．ｐ．は
Tottoli製の装置を用いて、キャピラリーチューブで測
定された。幾つかの場合は、差動走査熱量計（differen
cialscanning calorimetry）（ＤＳＣ）を融点測定に用
いた。
Tottoli製の装置を用いて、キャピラリーチューブで測
定された。幾つかの場合は、差動走査熱量計（differen
cialscanning calorimetry）（ＤＳＣ）を融点測定に用
いた。
【００４８】以下の略語を調製及び例で使用した。 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル ＥｔＯＨ：エタノール ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル ＭｅＯＨ：メタノール ＤＣＭ：ジクロロメタン ＫＯＨ：水酸化カリウム ＡｃＯＨ：酢酸 ＨＣｌ：塩酸 ＮａＣｌ：塩化ナトリウム ＲＴ：室温 ＤＳＣ：差動走査熱量計 Ｍ．ｐ．：融点 以下の略語をＮＭＲスペクトルの説明に使用した。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：カルテット ｍ：非解析シグナル又は多重線。
【００４９】［調製１］ Ａ）エチル ４−（４−クロロフェニル）−３−メチル
−４−オキシド−２−オキソブテン−３−オエートのリ
チウム塩 １２５mlのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩の１Ｍ
ＴＨＦ溶液を窒素下で５００mlのエーテルに加えた。該
混合物を−７８℃に冷却し、２１ｇの４−クロロプロピ
オフェノンの１００mlエーテル溶液を滴下した。４５分
撹拌した後、１９．２mlのエチルオキザレートを迅速に
加え、該混合物を１６時間、温度をＲＴまで上げながら
撹拌した。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、
真空下に乾燥して、１２．６ｇの所望の生成物を得た。
−４−オキシド−２−オキソブテン−３−オエートのリ
チウム塩 １２５mlのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩の１Ｍ
ＴＨＦ溶液を窒素下で５００mlのエーテルに加えた。該
混合物を−７８℃に冷却し、２１ｇの４−クロロプロピ
オフェノンの１００mlエーテル溶液を滴下した。４５分
撹拌した後、１９．２mlのエチルオキザレートを迅速に
加え、該混合物を１６時間、温度をＲＴまで上げながら
撹拌した。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、
真空下に乾燥して、１２．６ｇの所望の生成物を得た。
【００５０】Ｂ）エチル ５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキシレート ９．８ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを１
２．６ｇの上記で得られたリチウム塩の７０mlＥｔＯＨ
溶液に加え、混合物を１６時間ＲＴで撹拌した。生成し
た沈殿を濾別し、ＥｔＯＨ、次いでエーテルで洗浄し、
真空下に乾燥して１２．６ｇのヒドラゾンを得た。これ
を１００mlのＡｃＯＨに溶解し、混合物を２４時間還流
し、次いで５００mlの氷水にあけた。混合物をＡｃＯＥ
ｔで抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした
後、粗生成物をイソエーテルから結晶化し、９．６ｇの
所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２４℃。
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキシレート ９．８ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを１
２．６ｇの上記で得られたリチウム塩の７０mlＥｔＯＨ
溶液に加え、混合物を１６時間ＲＴで撹拌した。生成し
た沈殿を濾別し、ＥｔＯＨ、次いでエーテルで洗浄し、
真空下に乾燥して１２．６ｇのヒドラゾンを得た。これ
を１００mlのＡｃＯＨに溶解し、混合物を２４時間還流
し、次いで５００mlの氷水にあけた。混合物をＡｃＯＥ
ｔで抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした
後、粗生成物をイソエーテルから結晶化し、９．６ｇの
所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２４℃。
【００５１】Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボン酸 ３．３ｇのＫＯＨの７０ml水溶液を、先に得られた９．
６ｇのエステルの７０mlＭｅＯＨ溶液に加えた。混合物
を３時間還流し、２００mlの氷水にあけ、反応混合物を
１０％のＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ＝１に酸性
化した。生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾
燥し、８．８ｇの所望の酸を得た。Ｍ．ｐ．＝２１１
℃。調製１は、以下の調製２で説明される操作条件を用
いて改善される。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボン酸 ３．３ｇのＫＯＨの７０ml水溶液を、先に得られた９．
６ｇのエステルの７０mlＭｅＯＨ溶液に加えた。混合物
を３時間還流し、２００mlの氷水にあけ、反応混合物を
１０％のＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ＝１に酸性
化した。生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾
燥し、８．８ｇの所望の酸を得た。Ｍ．ｐ．＝２１１
℃。調製１は、以下の調製２で説明される操作条件を用
いて改善される。
【００５２】［調製２］ Ａ）エチル ４−（４−クロロフェニル）−３−メチル
−４−オキシド−２−オキソブテン−３−オエートのリ
チウム塩 ２００８ｇのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩を反
応容器中、窒素下で１０．１Ｌのメチルシクロヘキサン
に溶解した。次いで、１６８６ｇの４−クロロプロピオ
フェノンの４Ｌメチルシクロヘキサン溶液を、２０±５
℃でゆっくり加えた。４時間半撹拌した後、１６０７ｇ
のエチルオキザレートを２０±５℃で３５分かけて加え
た。混合物を１７時間同じ温度で撹拌した。生成した固
体を濾別し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に
乾燥して、１９３１ｇの所望の生成物を得た。
−４−オキシド−２−オキソブテン−３−オエートのリ
チウム塩 ２００８ｇのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩を反
応容器中、窒素下で１０．１Ｌのメチルシクロヘキサン
に溶解した。次いで、１６８６ｇの４−クロロプロピオ
フェノンの４Ｌメチルシクロヘキサン溶液を、２０±５
℃でゆっくり加えた。４時間半撹拌した後、１６０７ｇ
のエチルオキザレートを２０±５℃で３５分かけて加え
た。混合物を１７時間同じ温度で撹拌した。生成した固
体を濾別し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に
乾燥して、１９３１ｇの所望の生成物を得た。
【００５３】Ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ピラゾー
ル−３−カルボン酸 １／ １９２１ｇの先に得られたリチウム塩を、反応容
器中、窒素下で１１ＬのＥｔＯＨに溶解した。次に、１
４９３ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩
を２０±５℃で迅速に加えた。混合物を１時間撹拌し、
次いで２．８８Ｌの脱イオン化水を加え、２０±５℃で
１７時間撹拌を続けた。生成した沈殿を濾別し、８０％
（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に乾燥して、２２
８０ｇの所望のヒドラゾンを得た。Ｍ．ｐ．＝１４０
℃。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ピラゾー
ル−３−カルボン酸 １／ １９２１ｇの先に得られたリチウム塩を、反応容
器中、窒素下で１１ＬのＥｔＯＨに溶解した。次に、１
４９３ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩
を２０±５℃で迅速に加えた。混合物を１時間撹拌し、
次いで２．８８Ｌの脱イオン化水を加え、２０±５℃で
１７時間撹拌を続けた。生成した沈殿を濾別し、８０％
（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に乾燥して、２２
８０ｇの所望のヒドラゾンを得た。Ｍ．ｐ．＝１４０
℃。
【００５４】２／ ２２６７ｇのヒドラゾンを、反応容
器中、窒素下で１１．３Ｌのトルエンに溶解した。次い
で、２０１．６ｇのパラトルエンスルホン酸を加え、反
応混合物を３時間還流した。この混合物を２０±５℃に
冷却し、パラトルエンスルホン酸を脱イオン化水で抽出
することによって除去した。１２０．７５ｇのベンジル
トリエチルアンモニウムクロライド、次いで６３６ｇの
ＮａＯＨの１１８０ml脱イオン化水溶液を、該トルエン
溶液に加えた。この混合物を４時間、６８±３℃で激し
く撹拌しながら加熱し、次いで水酸化ナトリウムを中和
し、反応混合物を１５００mlのＨＣｌ（ｄ＝１．１９）
で酸性化した。この混合物を２０±５℃に冷却し、生成
した沈殿を濾別し、トルエン、次いで脱イオン化水で洗
浄し、真空下に乾燥して、１５８５ｇの所望の生成物を
得た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃。
器中、窒素下で１１．３Ｌのトルエンに溶解した。次い
で、２０１．６ｇのパラトルエンスルホン酸を加え、反
応混合物を３時間還流した。この混合物を２０±５℃に
冷却し、パラトルエンスルホン酸を脱イオン化水で抽出
することによって除去した。１２０．７５ｇのベンジル
トリエチルアンモニウムクロライド、次いで６３６ｇの
ＮａＯＨの１１８０ml脱イオン化水溶液を、該トルエン
溶液に加えた。この混合物を４時間、６８±３℃で激し
く撹拌しながら加熱し、次いで水酸化ナトリウムを中和
し、反応混合物を１５００mlのＨＣｌ（ｄ＝１．１９）
で酸性化した。この混合物を２０±５℃に冷却し、生成
した沈殿を濾別し、トルエン、次いで脱イオン化水で洗
浄し、真空下に乾燥して、１５８５ｇの所望の生成物を
得た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃。
【００５５】［調製３］ Ａ）１−（４−クロロフェニル）−１−トリメチルシリ
ルオキシプロペン １３．４７ｇのクロロトリメチルシランを、窒素下、２
０±３℃で１２．５５ｇのトリエチルアミンに加えた。
更に、１６．８６ｇの４−クロロプロピオフェノン（吸
熱を伴う混合物）、次いで１８．５８ｇのヨウ化ナトリ
ウムの１２５mlアセトニトリル溶液を、温度を１８±２
℃に維持しながら加えた。次にこの混合物を４０±５℃
で３時間加熱し、アセトニトリルを減圧下に除去し、１
５０mlのトルエンを固体残渣に加えた。５０mlの溶媒を
減圧下に留去し、残ったアセトニトリルを除去した。無
機物質を１００mlの氷水で抽出し、有機層を１００mlの
氷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエン
を減圧下に除去し、溶媒を完全に除去するために１ｍｂ
ａｒの圧力下、６０℃で１５時間処理し、２２．７ｇの
オイルを得た。
ルオキシプロペン １３．４７ｇのクロロトリメチルシランを、窒素下、２
０±３℃で１２．５５ｇのトリエチルアミンに加えた。
更に、１６．８６ｇの４−クロロプロピオフェノン（吸
熱を伴う混合物）、次いで１８．５８ｇのヨウ化ナトリ
ウムの１２５mlアセトニトリル溶液を、温度を１８±２
℃に維持しながら加えた。次にこの混合物を４０±５℃
で３時間加熱し、アセトニトリルを減圧下に除去し、１
５０mlのトルエンを固体残渣に加えた。５０mlの溶媒を
減圧下に留去し、残ったアセトニトリルを除去した。無
機物質を１００mlの氷水で抽出し、有機層を１００mlの
氷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエン
を減圧下に除去し、溶媒を完全に除去するために１ｍｂ
ａｒの圧力下、６０℃で１５時間処理し、２２．７ｇの
オイルを得た。
【００５６】ＮＭＲを２００ＭＨｚで測定した（CDCl
3 )。
3 )。
【００５７】 0.13ppm:s:9H 1.7ppm:d:3H 5.28ppm:q:1H 7.21-7.39ppm:m:4H。
【００５８】Ｂ）エチル ３−（４−クロロベンゾイ
ル）−３−メチルピルベート １０ｇの無水塩化亜鉛を、窒素下で５０mlのトルエンに
懸濁した。残留している水を、常圧下で１時間かけて共
沸によって除去した。２０mlのトルエン、次いで１１．
５mlのエチルエーテルを混合物に加え、２０±３℃に冷
却した。次に、２０mlのジクロロメタンで希釈された１
７ｇのエチル クロログリオキシレートの溶液を、０±
２℃に冷却した混合物にゆっくり加えた。１４．５ｇの
先のステップで得られた生成物を、同じ温度で１時間半
かけて加えた。次に、温度をＲＴまで上げ、混合物を４
５℃で４時間加熱した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶
液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に除去し、１７．６ｇのオイルを得た。
ル）−３−メチルピルベート １０ｇの無水塩化亜鉛を、窒素下で５０mlのトルエンに
懸濁した。残留している水を、常圧下で１時間かけて共
沸によって除去した。２０mlのトルエン、次いで１１．
５mlのエチルエーテルを混合物に加え、２０±３℃に冷
却した。次に、２０mlのジクロロメタンで希釈された１
７ｇのエチル クロログリオキシレートの溶液を、０±
２℃に冷却した混合物にゆっくり加えた。１４．５ｇの
先のステップで得られた生成物を、同じ温度で１時間半
かけて加えた。次に、温度をＲＴまで上げ、混合物を４
５℃で４時間加熱した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶
液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に除去し、１７．６ｇのオイルを得た。
【００５９】ＮＭＲを２００ＭＨｚで測定した（CDCl
3 )。
3 )。
【００６０】 1.25ppm:t:3H 1.35ppm:d:3H 4.20ppm:q:2H 4.93ppm:q:1H 7.45-7.90ppm:m:4H。
【００６１】Ｃ）エチル ５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキシレート １３．３ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸
塩を、１７．６ｇの先のステップで得られた化合物に加
えた。混合物を１８時間、２０±３℃で撹拌した。次
に、ヒドラゾンを単離することなく、０．５６ｇのパラ
トルエンスルホン酸を加え、三成分の共沸物（水、エタ
ノール、トルエン）を留去した。トルエンの還流を１時
間続け、次いで反応混合物を２０±３℃に冷却した。不
溶性の物質を濾別し、次いでトルエン溶液を１００mlの
水で２回洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、粗製のオイ
ルを得た。このイルをそのまま次のステップに使用し
た。
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキシレート １３．３ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸
塩を、１７．６ｇの先のステップで得られた化合物に加
えた。混合物を１８時間、２０±３℃で撹拌した。次
に、ヒドラゾンを単離することなく、０．５６ｇのパラ
トルエンスルホン酸を加え、三成分の共沸物（水、エタ
ノール、トルエン）を留去した。トルエンの還流を１時
間続け、次いで反応混合物を２０±３℃に冷却した。不
溶性の物質を濾別し、次いでトルエン溶液を１００mlの
水で２回洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、粗製のオイ
ルを得た。このイルをそのまま次のステップに使用し
た。
【００６２】Ｄ）５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボン酸 ８．１ｇのペレット状のＫＯＨを、先のステップで得ら
れたオイルの１００mlＭｅＯＨ溶液に加えた。この混合
物を１時間、２５±３℃に放置し、次いで溶媒を減圧下
に除去した。残渣を２００mlの水及び４０mlのトルエン
に取り、混合物を６０±３℃で加熱し、デカンとし、水
層を４０mlのトルエンを用いて３回この温度で抽出し
た。次に塩酸を、ｐＨ＝１．５まで水層に加えた。生成
した白色の結晶を濾別し、水、次いでイソエーテルで洗
浄し、真空下に乾燥して９．９ｇの所望の生成物を得
た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボン酸 ８．１ｇのペレット状のＫＯＨを、先のステップで得ら
れたオイルの１００mlＭｅＯＨ溶液に加えた。この混合
物を１時間、２５±３℃に放置し、次いで溶媒を減圧下
に除去した。残渣を２００mlの水及び４０mlのトルエン
に取り、混合物を６０±３℃で加熱し、デカンとし、水
層を４０mlのトルエンを用いて３回この温度で抽出し
た。次に塩酸を、ｐＨ＝１．５まで水層に加えた。生成
した白色の結晶を濾別し、水、次いでイソエーテルで洗
浄し、真空下に乾燥して９．９ｇの所望の生成物を得
た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃。
【００６３】［例１］ Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン
酸クロリド ５mlの塩化チオニルを、調製１のステップＣで得られた
８．８ｇの酸の９０mlトルエン懸濁液に加え、反応混合
物を３時間還流し、次いで減圧下に乾固した。残渣を９
０mlのトルエンに取り、再度減圧下にエバポレートし、
８．０ｇの所望の酸塩化物を得た。このものはそのまま
次のステップで使用した。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン
酸クロリド ５mlの塩化チオニルを、調製１のステップＣで得られた
８．８ｇの酸の９０mlトルエン懸濁液に加え、反応混合
物を３時間還流し、次いで減圧下に乾固した。残渣を９
０mlのトルエンに取り、再度減圧下にエバポレートし、
８．０ｇの所望の酸塩化物を得た。このものはそのまま
次のステップで使用した。
【００６４】Ｂ）Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフ
ェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メ
チルピラゾール−３−カルボキサミド 上で得られた８．０ｇの酸塩化物の８０mlＤＣＭ溶液
を、０℃に冷却された２．８mlの１−アミノピペリジン
及び３．６mlのトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液
に滴下した。この混合物を３時間、温度をＲＴに上げな
がら撹拌し、次いで２００mlの氷水にあけた。この混合
物をＤＣＭで抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレー
トした。残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン（１０／９０；
ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。イソエーテルで結晶化し、５．９ｇの
所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４８℃。例１の化合
物はまた、工業的により利用しうる操作条件を用いて製
造されうる。
ェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メ
チルピラゾール−３−カルボキサミド 上で得られた８．０ｇの酸塩化物の８０mlＤＣＭ溶液
を、０℃に冷却された２．８mlの１−アミノピペリジン
及び３．６mlのトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液
に滴下した。この混合物を３時間、温度をＲＴに上げな
がら撹拌し、次いで２００mlの氷水にあけた。この混合
物をＤＣＭで抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレー
トした。残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン（１０／９０；
ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。イソエーテルで結晶化し、５．９ｇの
所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４８℃。例１の化合
物はまた、工業的により利用しうる操作条件を用いて製
造されうる。
【００６５】１５６８．６ｇの調製２のステップＢで得
られた酸の１４．１Ｌメチルシクロヘキサン懸濁液を窒
素下、８３±３℃まで加熱し、これに、５５４．５ｇの
塩化チオニルの１．５７Ｌメチルシクロヘキサン溶液を
加えた。この混合物を８３±３℃で３時間撹拌し、次い
で、温度を、過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去し
ながらメチルシクロヘキサンの還流温度まで２時間かけ
て上昇した。この混合物を、１０±３℃に冷却し、次い
で４５２．９ｇの１−アミノピペリジン及び４５７．５
ｇのトリエチルアミンの３．１４Ｌ ＴＨＦ溶液をゆっ
くり加えた。この混合物を、温度を２０±５℃まで上昇
させながら１７時間撹拌し、有機層を、２０±５℃で、
脱イオン化水及び４％酢酸水溶液で順次洗浄した。次
に、有機層を７０±３℃で、１．５％ＮａＯＨ溶液、次
いで脱イオン化水で洗浄し、ＴＨＦと水を常圧下で共沸
蒸留して除去した。この混合物を２０±５℃に冷却し
た。所望の生成物を結晶化し、生成した沈殿を濾別し、
メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に乾燥して、１
６２７ｇの表題化合物を得た。
られた酸の１４．１Ｌメチルシクロヘキサン懸濁液を窒
素下、８３±３℃まで加熱し、これに、５５４．５ｇの
塩化チオニルの１．５７Ｌメチルシクロヘキサン溶液を
加えた。この混合物を８３±３℃で３時間撹拌し、次い
で、温度を、過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去し
ながらメチルシクロヘキサンの還流温度まで２時間かけ
て上昇した。この混合物を、１０±３℃に冷却し、次い
で４５２．９ｇの１−アミノピペリジン及び４５７．５
ｇのトリエチルアミンの３．１４Ｌ ＴＨＦ溶液をゆっ
くり加えた。この混合物を、温度を２０±５℃まで上昇
させながら１７時間撹拌し、有機層を、２０±５℃で、
脱イオン化水及び４％酢酸水溶液で順次洗浄した。次
に、有機層を７０±３℃で、１．５％ＮａＯＨ溶液、次
いで脱イオン化水で洗浄し、ＴＨＦと水を常圧下で共沸
蒸留して除去した。この混合物を２０±５℃に冷却し
た。所望の生成物を結晶化し、生成した沈殿を濾別し、
メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に乾燥して、１
６２７ｇの表題化合物を得た。
【００６６】ＤＳＣ：吸熱のピークの中心は１５５．５
であった。
であった。
【００６７】［例２］ Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド（エタノールとの溶媒和化合物） １０ｇの例１で得られた化合物を６０mlの無水エタノー
ルに懸濁し、この混合物を該化合物が完全に溶解するま
で還流した。この混合物を２０±３℃に冷却し、２時間
撹拌を継続した。生成した白色結晶を濾別し、エタノー
ルで洗浄し、真空下に乾燥して９．６ｇの所望の生成物
を得た。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド（エタノールとの溶媒和化合物） １０ｇの例１で得られた化合物を６０mlの無水エタノー
ルに懸濁し、この混合物を該化合物が完全に溶解するま
で還流した。この混合物を２０±３℃に冷却し、２時間
撹拌を継続した。生成した白色結晶を濾別し、エタノー
ルで洗浄し、真空下に乾燥して９．６ｇの所望の生成物
を得た。
【００６８】ＤＳＣ：吸熱のピークの中心は１０２．７
℃であった。 計算値％：Ｃ：56.5 Ｈ：5.29 Ｎ：10.98 実測値％：Ｃ：56.43 Ｈ：5.41 Ｎ：11.05。
℃であった。 計算値％：Ｃ：56.5 Ｈ：5.29 Ｎ：10.98 実測値％：Ｃ：56.43 Ｈ：5.41 Ｎ：11.05。
【００６９】［例３］ Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド 塩酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、５．９ｇの例
１で得られた化合物の５０mlエ−テル溶液に、ｐＨ＝１
まで加えた。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄
し、真空下に乾燥して、６．０ｇの所望の塩酸塩を得
た。Ｍ．ｐ．＝２２４℃（分解）。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド 塩酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、５．９ｇの例
１で得られた化合物の５０mlエ−テル溶液に、ｐＨ＝１
まで加えた。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄
し、真空下に乾燥して、６．０ｇの所望の塩酸塩を得
た。Ｍ．ｐ．＝２２４℃（分解）。
【００７０】［例４］ Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド 塩酸塩（エタノールとの溶媒和
化合物） ４０ｇの例３で得られた化合物を４００mlの無水エタノ
ールに懸濁した。この混合物を該化合物が完全に溶解す
るまで沸点に加熱し、次いでこれを、漸次２０±３℃ま
で冷却しながら２０時間撹拌した。生じた白色結晶を濾
別し、エタノールで洗浄し、真空下に乾燥し、２９．６
ｇの所望の生成物を得た。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド 塩酸塩（エタノールとの溶媒和
化合物） ４０ｇの例３で得られた化合物を４００mlの無水エタノ
ールに懸濁した。この混合物を該化合物が完全に溶解す
るまで沸点に加熱し、次いでこれを、漸次２０±３℃ま
で冷却しながら２０時間撹拌した。生じた白色結晶を濾
別し、エタノールで洗浄し、真空下に乾燥し、２９．６
ｇの所望の生成物を得た。
【００７１】 ＤＳＣ：ブロードな吸熱ピーク（１７５〜２３０℃） 熱重量測定：重量損失：約８．２％、１００℃で開始。 計算値％：Ｃ：53.04 Ｈ：5.16 Ｎ：10.31 実測値％：Ｃ：52.68 Ｈ：5.23 Ｎ：10.34。
【００７２】［例５］ Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩（アセトン
との半溶媒和化合物） ３．８４ｇのメタンスルホン酸を、２０±３℃で１８．
５５ｇの例１で得られた化合物の１８５mlのアセトン溶
液に加え、この混合物を２０時間同じ温度で撹拌した。
生じた白色の結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、真空下
に乾燥して２１．６５ｇの所望の生成物を得た。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩（アセトン
との半溶媒和化合物） ３．８４ｇのメタンスルホン酸を、２０±３℃で１８．
５５ｇの例１で得られた化合物の１８５mlのアセトン溶
液に加え、この混合物を２０時間同じ温度で撹拌した。
生じた白色の結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、真空下
に乾燥して２１．６５ｇの所望の生成物を得た。
【００７３】ＤＳＣ：融けた。約１７５℃で再結晶化
し、次いで１９１．５で融けた。
し、次いで１９１．５で融けた。
【００７４】 熱重量測定：重量損失：約５．２％、９０℃で開始。 計算値％：Ｃ：49.90 Ｈ：4.75 Ｎ：9.50 実測値％：Ｃ：49.70 Ｈ：4.76 Ｎ：9.44。
【００７５】［例６］ Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド ヘミフマレート ０．０３８ｇのフマル酸の６mlアセトン溶液を、例１で
得られた０．３０ｇの化合物の３mlアセトン溶液に滴下
した。０℃に冷却して生成した白色結晶を濾別し、アセ
トンで洗浄し、真空下に乾燥して、０．２３ｇの所望の
塩を得た。Ｍ．ｐ．＝１６８℃。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド ヘミフマレート ０．０３８ｇのフマル酸の６mlアセトン溶液を、例１で
得られた０．３０ｇの化合物の３mlアセトン溶液に滴下
した。０℃に冷却して生成した白色結晶を濾別し、アセ
トンで洗浄し、真空下に乾燥して、０．２３ｇの所望の
塩を得た。Ｍ．ｐ．＝１６８℃。
【００７６】［例７］ Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド 硫酸水素塩 ０．０１８mlの濃塩酸を、例１で得られた０．３０ｇの
化合物の３mlアセトン溶液に加えた。生成した白色結晶
を濾別し、アセトン、次いでエーテルで洗浄し、減圧下
に乾燥して所望の塩を０．３１ｇ得た。Ｍ．ｐ．＝２４
０℃。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド 硫酸水素塩 ０．０１８mlの濃塩酸を、例１で得られた０．３０ｇの
化合物の３mlアセトン溶液に加えた。生成した白色結晶
を濾別し、アセトン、次いでエーテルで洗浄し、減圧下
に乾燥して所望の塩を０．３１ｇ得た。Ｍ．ｐ．＝２４
０℃。
【００７７】［例８］ Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド パラトルエンスルホン酸塩 ７．６１ｇのパラトルエンスルホン酸を、１８．５５ｇ
の例１で得られた化合物の１８５mlアセトン溶液に２０
±３℃で加え、この混合物を同じ温度で２０時間撹拌し
た。生成した白色結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、減
圧下に乾燥して所望の生成物を２４．２５ｇ得た。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド パラトルエンスルホン酸塩 ７．６１ｇのパラトルエンスルホン酸を、１８．５５ｇ
の例１で得られた化合物の１８５mlアセトン溶液に２０
±３℃で加え、この混合物を同じ温度で２０時間撹拌し
た。生成した白色結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、減
圧下に乾燥して所望の生成物を２４．２５ｇ得た。
【００７８】 ＤＳＣ：吸熱ピークの中心は２３６．８℃であった。 計算値％：Ｃ：54.76 Ｈ：4.60 Ｎ：8.72 実測値％：Ｃ：54.11 Ｈ：4.71 Ｎ：8.69。
【００７９】［例９］ Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド リン酸二水素塩 ４．６１ｇの８５％リン酸を、１８．５５ｇの例１で得
られた化合物の１８５mlメチルエチルケトン溶液に２０
±３℃で加えた。メチルエチルケトン／水の共沸混合物
を常圧下で蒸留することによって水を除去した。この混
合物を、２０時間撹拌しながら漸次２０±３℃に冷却し
た。生成した白色結晶を濾別し、メチルエチルケトンで
洗浄し、減圧下に乾燥して所望の塩を２１ｇ得た。
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド リン酸二水素塩 ４．６１ｇの８５％リン酸を、１８．５５ｇの例１で得
られた化合物の１８５mlメチルエチルケトン溶液に２０
±３℃で加えた。メチルエチルケトン／水の共沸混合物
を常圧下で蒸留することによって水を除去した。この混
合物を、２０時間撹拌しながら漸次２０±３℃に冷却し
た。生成した白色結晶を濾別し、メチルエチルケトンで
洗浄し、減圧下に乾燥して所望の塩を２１ｇ得た。
【００８０】 ＤＳＣ：吸熱ピークの中心は１８５．５℃であった。 計算値％：Ｃ：47.04 Ｈ：4.31 Ｎ：9.97 実測値％：Ｃ：46.96 Ｈ：4.62 Ｎ：9.98。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 // Ｃ０７Ｄ 231/14 Ｃ０７Ｄ 231/14 (72)発明者 ピエール・カセラス フランス国、34000 モンペリエ、リュ・ カール・ボン・リンネ・ニュメロ 10 (72)発明者 クリスティアン・コンジ フランス国、34980 サン・ジュリ・デ ュ・フェス、アレ・ドゥ・ラ・マルキーズ 58 (72)発明者 セルジュ・マルチネ フランス国、34000 モンペリエ、アブニ ュ・ダサース 17 (72)発明者 ミュリエル・リナルディ フランス国、34680 サン・ジョルジュ・ ドルク、リュ・デ・フォンタルディエ ２ (72)発明者 ジル・アンヌ − アルシャール フランス国、31500 トゥルーズ、アブニ ュ・レモン・ナーブ 86
Claims (3)
- 【請求項１】 活性成分として下記（１）から（７）の
何れか１に記載の化合物を含有する中枢性カンナビノイ
ドレセプターの選択的拮抗剤： （１） 式 【化１】 のＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド、その薬学的に許容しうる酸付加
塩又はこれらの溶媒和化合物； （２） Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩又はそのエタノー
ルとの溶媒和化合物； （３） Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩又は
そのアセトンとの半溶媒和化合物； （４） Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド ヘミフマル酸塩； （５） Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド パラトルエンスルホン酸
塩； （６） Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド 硫酸水素塩； （７） Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド リン酸二水素塩。 - 【請求項２】 投与量単位の形態の請求項１に記載の薬
学的組成物であって、該活性成分が、少なくとも一種の
薬学的賦形剤と混合された組成物。 - 【請求項３】 請求項２に記載の薬学的組成物であっ
て、０．５から１０００mgの活性成分を含有する組成
物。
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| FR9314444 | 1993-12-02 | ||
| FR9408974A FR2713225B1 (fr) | 1993-12-02 | 1994-07-20 | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| FR9408974 | 1994-07-20 |
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