JP5069894B2 - ピラゾール化合物 - Google Patents
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Description
R1及びR2は同一又は異なって、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
R3は、(a)水素原子、(b)ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アシルアミノ基、アルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及び置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基、(c)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基又は(d)置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であるか、或いは(e)R1と結合して、R1、隣接酸素原子及びピラゾール環と共に式:
Eは下式(i)〜(iv):
で示される基、RA2は置換基を有していてもよい脂肪族複素環式基、Rは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシ−アルキルカルボニル基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基を表す。〕
で示されるピラゾール化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
(A)フリル基、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、チオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、ベンゾチエニル基及びジヒドロベンゾチエニル基から選ばれる飽和もしくは不飽和含酸素又は含硫複素環式基、或いは
(B)アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、2H−ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピリダジニル基、モルホリニル基、アゾシニル基、アザシクロへプチル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、3H−インドリル基、1H−インダゾリル基、テトラゾリル基、プリニル基、プテリジニル基、4H−キノリジニル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロフタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、シンノリニル基、キサンテニル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、5H−ジヒドロジベンズアゼピニル基及び一般式:
で示されるスピロ複素環式基から選ばれる飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基等があげられる。
RX−COOH [Ac−1]
〔式中、RXは、(a)水素原子、(b)ハロゲン原子、シアノ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基、(c)アリール基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、(d)シクロアルキル基、(e)ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアリール基、(f)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は(g)ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びはトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基を表す。〕
で示されるカルボン酸から1個の水酸基を除いてできる基(即ち、式:RXCO−で示される基)があげられる。このようなアシル基の具体例としては、例えば、(a1)ホルミル基、(b1)アセチル基、プロピオニル基の如きC1−6アルキル−カルボニル基、トリフルオロアセチル基の如きトリハロゲノC1−6アルキル−カルボニル基、シアノアセチル基の如きシアノC1−6アルキル−カルボニル基、(c1)メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基の如きC1−6アルキルオキシ−カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の如きアリール−C1−6アルキルオキシ−カルボニル基、(d1)シクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基の如きC3−8シクロアルキル−カルボニル基、(e1)ベンゾイル基の如きアリール−カルボニル基、クロロベンゾイル基、フルオロベンゾイル基、ジフルオロベンゾイル基の如きモノもしくはジハロゲノアリール−カルボニル基、シアノベンゾイル基の如きシアノアリール−カルボニル基、トリフルオロメチルベンゾイル基の如きトリハロゲノC1−6アルキル−アリール−カルボニル基、メトキシベンゾイル基の如きC1−6アルキルオキシ−アリール−カルボニル基、(f1)カルバモイル基、N−(C1−6アルキル)カルバモイル基、或いは(g1)フロイル基、テノイル基、ブロモテノイル基、シアノテノイル基、ピリジルカルボニル基、クロロピリジルカルボニル基、シアノピリジルカルボニル基、トリフルオロメチルピリジルカルボニル基又はピラジニルカルボニル基等があげられる。
R1及びR2が同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、
R3が(a)水素原子、(b)ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ジアルキルアミノスルホニルアミノ基及び飽和もしくは不飽和5〜6員複素環式基(該複素環式基はオキソ基及びアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基、(c)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基又は(d)飽和もしくは不飽和5〜6員複素環式基(該複素環式基はオキソ基又はアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、
Eが式(i)で示される基、
Q1が単結合手又は式:−NH−で示される基、
Q2が単結合手、酸素原子又はアルキレン基、
R4が(a)ハロゲン原子、シアノ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアリール基、(b)シクロアルキル基、(c)ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基及びアシル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜7員複素単環式基、(d)式:−N(R5)(R6)で示される基又は(e)式:
R5が水素原子又はアルキル基、
R6が(1)ハロゲン原子、アミノ基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及びアリール基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基;(2)カルバモイル基で置換されていてもよいシクロアルキル基;(3)式:−N(R8)(R9)で示される基;(4)アシル基;(5)ハロゲン原子、シアノ基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアリール基;又は(6)ハロゲン原子、オキソ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アリールアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキル基及びアシル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基及びヘテロアリール基(該へテロアリール基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和5〜7員複素単環式基、
RAが水素原子、RBがアルキル基、q及びrが1、
R8が水素原子又はアルキル基、
R9がオキソ基、シアノ基及びアリール基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアルキル基、アシル基、アリール基又はヘテロアリール基である化合物があげられる。
(1)R1及びR2が同一又は異なってハロゲノフェニル基、R3がアルキル基又はアルキルオキシアルキル基、Eが式(ii)で示される基、Rが、(a)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、(b)アルキルオキシアルキル基、(c)水酸基及びアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル基、(d)アルキルチオ基、(e)ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいアリール基、又は(f)アルキルスルホニル基、アシル基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基である化合物;又は、
(2)R1及びR2が同一又は異なってハロゲノフェニル基、R3がアルキル基又はアルキルオキシアルキル基、Eが式(iii)で示される基、RA1がアミノ基又は式:
(3)R1及びR2が同一又は異なってハロゲノフェニル基、R3がアルキル基又はアルキルオキシアルキル基、Eが式(iv)で示される基、RA2がピリミジニル基又はハロゲノピリミジニル基で置換されていてもよい4〜7員含窒素脂肪族複素環式基である化合物
があげられる。
(1)R1及びR2が同一又は異なってハロゲノフェニル基、R3がC1−4アルキル基、トリハロゲノC1−4アルキル基又はC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル基、Eが式(iii)で示される基、Rが、(a)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基、(b)水酸基及びC1−4アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいC5−8シクロアルキル基、(c)C1−4アルキルチオ基、(d)ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいアリール基、又は(e)C1−4アルキルスルホニル基、アシル基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基である化合物;又は、
(2)R1及びR2が同一又は異なってハロゲノフェニル基、R3がC1−4アルキル基又はC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル基、Eが式(iii)で示される基、RA1がアミノ基又は式:
(3)R1及びR2が同一又は異なってハロゲノフェニル基、R3がC1−4アルキル基又はC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル基、Eが式(iv)で示される基、RA2がピリミジニル基又はトリハロゲノ−C1−4アルキル−ピリミジニル基で置換されていてもよい4〜7員含窒素脂肪族複素環式基である化合物
があげられる。
(1)R1がクロロフェニル基又はトリフルオロメチルフェニル基、R2がクロロフェニル基、R3がC1−3アルキル基、Eが式(ii)で示される基、Rがトリフルオロ−C1−3アルキル基である化合物;又は
(2)R1がクロロフェニル基、R2がクロロフェニル基、R3がC1−3アルキル基、Eが式(iii)で示される基、RA1が5〜6員含窒素脂肪族複素環式基である化合物;又は
(3)R1がクロロフェニル基、R2がクロロフェニル基、R3がC1−3アルキル基、Eが式(iv)で示される基、RA2がトリフルオロC1−3アルキル−ピリミジニル基で置換されていてもよい5〜6員含窒素脂肪族複素環式基である化合物
があげられる。
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−アザシクロヘプチル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−ピペリジノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3−(N−ピペリジノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエチルオキシ)−3−(N−ピペリジノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(1−モルホリノアセチル)−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−ピペリジノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−イソプロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[1−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−4−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4,4−ジフルオロピぺリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−トリフルオロメチルピぺリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−エトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(テトラヒドロフラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(n−プロポキシ)−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(3−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)アセチル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3−[N−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−エトキシ−3−[N−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(3−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(2−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(3,5−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[2−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(モルホリノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1,1−ジオキソ−2−テトラヒドロチエニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(モルホリノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−フルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4,4−ジフルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4,4−ジフルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4,4−ジフルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメトキシ)−3−[N−(4,4−ジフルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
4−(カルバモイルメトキシ)−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−カルバモイル−4−フェニルピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
4−(2−アミノエトキシ)−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−(ピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
4−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−(ピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[2−(メチルスルホニルアミノ)エトキシ]−3−[N−(ピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;及び
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[2−[(N,N−ジメチルアミノスルホニル)アミノ]エトキシ]−3−[N−(ピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
本発明の化合物[I]のうち、Eが式(i)で示される基、Q2が単結合手又は酸素原子である化合物、即ち、下記一般式[I−A]:
で示される化合物は、例えば、
(1)一般式[II−A]:
で示される化合物と一般式[III−a]:
HO−R41 [III−a]
〔式中、R41はシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基を表す。〕
で示されるアルコール化合物を反応させるか、或いは
(2)該化合物[II−A]と一般式[III−b]:
HN(R42)(R43) [III−b]
〔式中、R42及びR43は一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が(a)ハロゲン原子、アミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、(b)シクロアルキル基、(c)式:−N(R8)(R9)で示される基、(d)置換基を有していてもよいアリール基又は(e)置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であるか、或いはR42及びR43の両者が末端で互いに結合して隣接窒素原子と共に置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基を形成することを表し、R8及びR9は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミンもしくはヒドラジン化合物又はその塩を反応させることにより製することができる。
で示される化合物に変換した後、該化合物[II−Aa]と化合物[III−a]又は化合物[III−b]とを上記と同様の条件で反応させることにより製することもできる。
本発明の化合物[I]のうち、Eが式(i)で示される基、Q2がアルキレン基、R4が式:−N(R42)(R43)で示される基である化合物、即ち、下記一般式[I−B]:
で示される化合物は、一般式[II−B]:
で示される化合物と化合物[III−b]又はその塩とを反応させることにより製することができる。
(1)本発明の化合物[I]のうち、Eが式(i)で示される基、Q1が式:−N(R7)−で示される基、Q2が単結合手、R4が式:−N(R42)(R43)である化合物、即ち、下記一般式[I−C]:
で示される化合物は、一般式[II−C]:
で示される化合物と化合物[III−b]とを一般式[a]:
W1−CO−W2 [a]
〔式中、W1及びW2は、同一又は異なって脱離基を表す。〕
で示される化合物の存在下で反応させることにより製することができる。
で示される化合物を製した後、該化合物[IV](又はその反応性誘導体)と化合物[III−b]とを反応させるか、或いは、化合物[III−b]と化合物[a]とを反応させて、一般式[V]:
で示される化合物を製した後、該化合物[V](又はその反応性誘導体)と化合物[II−C]とを反応させることにより製することもできる。
で示される化合物は、下記一般式[XXIV]:
で示されるイソシアネート化合物と化合物[III−b]又はその塩とを反応させることにより製することもできる。
本発明の化合物[I]のうち、Eが式(i)で示される基、Q1が式:−N(R7)−で示される基、Q2が単結合手又は酸素原子である化合物、即ち、下記一般式[I−D]:
で示される化合物は、例えば化合物[II−C]と一般式[i]:
R4−Q21−COOH [i]
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体を反応させることにより製することができる。本反応は、前記したA法と同様にして実施することができる。
E−i法)
本発明の化合物[I]のうち、Eが式(ii)で示される基である化合物、即ち、下記一般式[I−E]:
で示される化合物は、例えば、下記一般式[I−Ea]:
で示される化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下、脱水剤で処理することにより製することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等があげられる。脱水剤としては、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、五酸化二リン、ポリリン酸、オキシ塩化リン、塩化チオニルがあげられる。本反応は−10〜80℃、好ましくは10〜50℃で実施することができる。
本発明の化合物[I]のうち、Q1及びQ2が単結合手、Eが式(iii)で示される基である化合物は、例えば下記反応スキームE−iiに従って製することができる。
工程E1−1:
化合物[II−Ea]と化合物[2E]との反応は、前記A法と同様にして実施することができる。
化合物[3E]と化合物[5Ea]又はその塩との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。化合物[5Ea]の塩としては、例えば塩酸塩等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等があげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。また、化合物[3E]と化合物[5Eb]との反応も上記と同様にして実施することができる。
化合物[4E]からのBoc基の除去は、慣用の方法(酸処理等)に従って実施することができる。
化合物[I−EA1]と化合物[6E]との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジオキサン、ジメトキシエタン等があげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。
本発明の化合物[I]のうち、Q1及びQ2が単結合手、Eが式(iv)で示される基である化合物は、例えば下記反応スキームE−iiiに従って製することができる。
化合物[II−Ea]と化合物[7E]との反応は、前記A法と同様にして実施することができる。
化合物[8E]から化合物[9E]への変換は、溶媒中、硫化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。硫化試薬としては、例えばローソン試薬、五硫化二リン等があげられる。
化合物[9E]と化合物[10E]又はその塩の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。化合物[10E]の塩としては、例えば塩酸塩等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等があげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。
化合物[11E]と化合物[12E]との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、ジオキサン、ジメトキシエタン等があげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等があげられる。
本発明の化合物[I]のうち、Eが式(i)で示される基であり、Q2がエチレン基である化合物、即ち、下記一般式[I−F]:
で示される化合物は、例えば、下記一般式[II−F]:
で示される化合物と化合物[III−b]又はその塩とを反応させることにより製することができる。
本発明の化合物[I]のうち、Eが式(i)で示される基であり、Q2が単結合手、R4がオキソ基で置換された5〜7員飽和含窒素複素単環式基である化合物、即ち、下記一般式[I−G]:
で示される化合物は、例えば、下記一般式[II−G]:
で示される化合物と下記一般式[10]:
W5−(CH2)pCO−W6 [10]
〔式中、W5及びW6はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させることにより製することができる。
本発明の化合物[I]のうち、Eが式(i)で示される基であり、Q2が単結合手、R4が1,1−ジオキソチオモルホリノ基である化合物、即ち、下記一般式[I−H]:
で示される化合物は、例えば、前記化合物[II−G]とジビニルスルホンとを適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン等があげられる。ジビニルスルホンの使用量は、化合物[II−G]に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.2〜1.5当量とすることができる。本反応は60〜200℃、好ましくは80〜160℃で実施することができる。
本発明の化合物[I]のうち、Eが式(i)で示される基であり、Q2が単結合手、R4が5〜7員飽和含窒素複素単環式基で置換されたアミノ基である化合物、即ち、下記一般式[I−I]:
で示される化合物は、例えば、一般式[I−Ia]:
で示される化合物を分子内閉環に付すことにより製することができる。本反応は適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1、2−ジメトキシエタン、1、2−ジクロロエタン等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムエトキシド等があげられる。塩基の使用量は、化合物[I−Ia]に対して1.0〜5.0当量、好ましくは1.1〜1.5当量とすることができる。本反応は40〜200℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。
本発明の化合物[I]のうち、下記一般式[I−J]:
で示される化合物は、例えば、化合物[II−G]と下記一般式:
RX−COOH [Ac−1]
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体(対応酸ハライド又は対応酸無水物等)とを反応させることにより製することができる。本反応は前記A法と同様に実施することができる。
本発明の化合物[I]のうち、下記一般式[I−K]:
で示される化合物は、前記化合物[IV](R7=H)又はその反応性誘導体と一般式[11]:
R44−OH [11]
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアルコール化合物を反応させることにより製することができる。本反応は前記C法(2)と同様にして実施することができる。
置換基としてシアノ基(又はシアノを含む基)を有する本発明の化合物[I]は、置換基としてハロゲン原子(又はハロゲン原子を含む基)を有する対応化合物[I]とシアン化合物(シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化トリメチルシラン又はシアン化カリウム等)とを触媒、塩基および添加剤の存在下又は非存在下に反応させることにより製造できる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トランス−ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの如きパラジウム触媒又はジブロモビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルの如きニッケル触媒等があげられる。添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ラセミック−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N’−ジメチルアミノ)ビフェニル又はトリ−tert−ブチルホスフィンの如きホスフィン化合物等があげられる。
置換基としてアルキルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基(或いはアルキルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、置換基としてハロゲン原子(或いはハロゲン原子を含む基)を有する対応化合物[I]とモノもしくはジアルキルアミン又はシクロアルキルアミンとを溶媒中、触媒、添加剤及び塩基の存在下反応させることにより得られる。触媒としては、例えば前記(a)法で使用されるパラジウム触媒又は銅触媒等があげられる。添加剤としては、例えば前記(a)法で使用されるホスフィン化合物等があげられ、塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はカリウム−tert−ブトキシド等があげられる。
置換基としてアルキルオキシ基(或いはアルキルオキシ基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、置換基として水酸基(或いは水酸基を含む基)を有する対応化合物[I]とアルキルハライドとを適当な溶媒中で反応させるか、或いは置換基として水酸基(或いは水酸基を含む基)を有する対応化合物[I]とアルカノールとを溶媒中、塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等)又は活性化剤(ジエチルアゾジカルボキシレート等)の存在下並びに三置換ホスフィンの存在下反応させることにより得られる。
置換基としてアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基(或いはアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、置換基としてアルキルチオ基(或いはアルキルチオ基を含む基)を有する対応化合物[I]を適当な溶媒中、3−クロロ過安息香酸の如き酸化剤で処理することにより製することができる。
置換基としてアシルアミノ基(アシルアミノ基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、置換基としてアミノ基(或いはアミノ基を含む基)を有する対応化合物[I]と前記カルボン酸化合物[Ac−1]又はそれらの反応性誘導体(対応酸無水物又は対応酸ハライド等)の如きアシル化剤とを反応させることにより製することができる。本反応は、アシル化剤の種類に応じて、適当な溶媒中、塩基(トリエチルアミン等)もしくは縮合剤(水溶性カルボジイミド等)の存在下並びに活性化剤(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等)の存在下もしくは非存在下に実施することができる、
また、化合物[I]からのアシル基の除去は、当該アシル基の種類に応じて、加水分解、接触還元等の慣用の方法により実施することができる。例えば、アシル基としてtert−ブトキシカルボニル基を有する化合物[I]の場合、該化合物を塩酸−ジオキサン等で処理することにより、該アシル基を除去することができる。
置換基としてカルバモイル基(或いはカルバモイル基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、置換基としてアルキルオキシカルボニル基(或いはアルキルオキシカルボニル基を含む基)を有する対応化合物[I]を適当な溶媒中、アンモニアで処理することにより製することができる。
〔中間体化合物の製造〕
i)本発明における中間体化合物のうち、Q1が単結合手又はアルキレン基である化合物[II−A]は、例えば以下の反応スキームA1、A2又はA3に従って製することができる。
(反応スキームA2)
(反応スキームA3)
反応工程A1−1:
化合物[VI]から化合物[VII]を得る反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。塩基としては、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば水、エタノール、メタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド等があげられる。塩基の使用量は、化合物[VI]に対して1.0〜20当量、好ましくは1.0〜3.0当量とすることができる。本反応は30〜200℃、好ましくは60〜100℃で実施することができる。
化合物[VII]と化合物[VIII]との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、アジ化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド等があげられる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等があげられる。化合物[VIII]の使用量は、化合物[VII]に対して1.0〜10当量、好ましくは1.0〜3.0当量とすることができる。塩基又は活性化剤の使用量は、化合物[VII]に対して1.0〜20当量、好ましくは1.0〜5.0当量とすることができる。本反応は−30〜100℃、好ましくは20〜60℃で実施することができる。
R31−OH [VIII−a]
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアルコール化合物を反応させることにより製することもできる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2−ジクロロエタン、1−メチルピロリジノン又は1,2−ジメトキシエタン等があげられる。
化合物[II−A11]の対応反応性誘導体(化合物[IX])への変換は慣用の方法により実施することができる。該反応性誘導体としては、対応酸ハライド(W3がハロゲン原子である化合物[IX])又は対応混合酸無水物(W3がアルキルオキシカルボニルオキシ基である化合物[IX])等があげられる。例えば、対応酸ハライドは、例えば、化合物[II−A11]とハロゲン化剤(チオニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロリド等)とを溶媒中もしくは無溶媒で触媒量のジメチルホルムアミド存在下もしくは非存在下で反応させることにより製することができる。また対応混合酸無水物は、例えば、化合物[II−A11]とクロロ炭酸アルキル(クロロ炭酸エチル等)とを溶媒中、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等があげられる。本反応は−60〜100℃、好ましくは−40〜80℃で実施することができる。
化合物[IX]の化合物[X]への変換は溶媒中、ジアゾメタン化合物(例えば、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等)の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン又はトルエン等があげられる。ジアゾメタン化合物の使用量は、化合物[IX]に対して1.0〜10当量、好ましくは1.0〜3.0当量とすることができる。本反応は−50〜80℃、好ましくは−10〜50℃で実施することができる。
化合物[X]の化合物[II−A12]への変換は溶媒中、銀塩の存在下もしくは非存在下、加熱下で実施することができる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えば水又はアルカノール(メタノール、エタノール等)等があげられる。銀塩としては、例えば酸化銀、安息香酸銀等があげられる。銀塩の使用量は、化合物[X]に対して1.0〜20当量、好ましくは1.0〜5.0当量とすることができる。本反応は50〜200℃、好ましくは80〜150℃で実施することができる。
化合物[II−A11]を還元して化合物[XI]を得る反応は溶媒中、還元剤(水素化アルミニウムリチウム等)の存在下で実施することができる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等があげられる。還元剤の使用量は、化合物[II−A11]に対して1.0〜20当量、好ましくは2.0〜5.0当量とすることができる。本反応は−50〜100℃、好ましくは−10〜40℃で実施することができる。
化合物[XI]の対応反応性誘導体(化合物[XII])への変換は、慣用の方法に従って実施することができる。例えば、W4がハロゲン原子又はアルキルスホニルオキシ基である化合物[XII]は、化合物[XI]をそれぞれチオニルクロリドの如きチオニルハライド又はメタンスルホニルクロリドの如きアルキルスルホニルハライド等で処理することにより製することができる。
化合物[XII]と化合物[d]又はその塩との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。化合物[d]の塩としては、カリウム塩等の金属塩があげられる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール又はエタノール等があげられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジド等があげられる。化合物[d]又はその塩の使用量は、化合物[XII]に対して1.0〜10.0当量、好ましくは1.5〜3.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[XII]に対して1.0〜10.0当量、好ましくは1.5〜3.0当量とすることができる。本反応は−20〜200℃、好ましくは20〜100℃で実施することができる。
化合物[XIV]と化合物[XV]との反応は溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド又は炭酸セシウム等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2−ジクロロエタン、1−メチルピロリジノン又は1,2−ジメトキシエタン等があげられる。化合物[XV]の使用量は、化合物[XIV]に対して1.0〜5.0当量、好ましくは1.1〜2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[XIV]に対して1.0〜5.0当量、好ましくは1.1〜2.0当量とすることができる。本反応は−10〜100℃、好ましくは20〜80℃で実施することができる。
化合物[XVI]の脱エステル化は、例えば該化合物を常法の加水分解反応に付すことにより実施することができる。
化合物[XVII]の分子内閉環反応は溶媒中、ハロゲン化剤の存在下、活性化剤の存在下もしくは不存在下で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン又はオキザリルクロリド等があげられる。活性化剤としては、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、四塩化チタン又は四塩化スズ等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば二硫化炭素、ジクロロメタン、ニトロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ニトロベンゼン、1,2−ジクロロエタン又は1,2−ジメトキシエタン等があげられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物[XVII]に対して1.0〜5.0当量、好ましくは1.1〜2.0当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物[XVII]に対して1.0〜5.0当量、好ましくは1.1〜2.0当量とすることができる。本反応は30〜200℃、好ましくは80〜150℃で実施することができる。
化合物[XVIII]と化合物[XIX]との反応は溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。塩基としては、例えばナトリウムメトキシド等の如きアルカリ金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミドの如きアルカリ金属アミド、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン又は1,2−ジメトキシエタン等があげられる。化合物[XIX]の使用量は、化合物[XVIII]に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.0〜1.5当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[XVIII]に対して1.0〜5.0当量、好ましくは1.1〜3.0当量とすることができる。本反応は−70〜150℃、好ましくは−50〜50℃で実施することができる。
化合物[XX]と化合物[XXI]との反応は溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデセン等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2−ジメトキシエタン等があげられる。化合物[XXI]の使用量は、化合物[XX]に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.1〜1.5当量とすることができる。本反応は−10〜100℃、好ましくは20〜60℃で実施することができる。
反応工程B1−1:
化合物[II−Aa]と化合物[b1]又は[b2]との反応は溶媒中で実施することができる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン又はトルエン等があげられる。化合物[b1]又は[b2]の使用量は、化合物[II−Aa]に対して2.0〜3.0当量、好ましくは2.0〜2.5当量とすることができる。本反応は−50〜80℃、好ましくは−10〜40℃で実施することができる。
反応工程B1−2:
化合物[XXII]のハロゲン化は溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えば臭素、N−ブロモスクシンイミド、水素化ビス(ジメチルアセトアミド)ジブロモブロメート等があげられる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素等があげられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物[XXII]に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.0〜2.0当量とすることができる。本反応は−10〜50℃、好ましくは0〜30℃で実施することができる。
反応工程C1−1:
化合物[II−Ac]とアジド化剤との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、例えばアセトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等があげられる。アジド化剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド又はアジ化ナトリウム等があげられる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデセン等があげられる。アジド化剤の使用量は、化合物[II−Ac]に対して1.0〜5.0当量、好ましくは1.1〜2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[II−Ac]に対して1.0〜10.0当量、好ましくは1.1〜3.0当量とすることができる。本反応は−30〜50℃、好ましくは−10〜10℃で実施することができる。
クルチウス(Curtius)転位反応による化合物[XXIV]の調製は溶媒中加熱下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン又はクロロホルム等があげられる。本反応は40〜200℃、好ましくは60〜120℃で実施することができる。
化合物[XXIV]の酸処理は溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、例えば水等があげられる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、トリフルオロ酢酸又は臭化水素酸等の強酸があげられる。酸の使用量は、化合物[XXIV]に対して2.0〜10.0当量、好ましくは3.0〜5.0当量とすることができる。本反応は0〜200℃、好ましくは40〜120℃で実施することができる。
化合物[II−Ca]のアルキル化は、例えば溶媒中、(1)塩基(水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデセン等)及び一般式[XXV]:
R72−X4 [XXV]
〔式中、R72はアルキル基、X4はハロゲン原子を表す。〕
で示されるアルキルハライドの存在下;又は(2)還元剤(水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等)、酸(酢酸又はギ酸等)及び一般式[XXVI]:
R73−CHO [XXVI]
〔式中、R73はアルキル基を表す。〕
で示されるアルデヒド化合物の存在下;又は(3)活性化剤(ジエチルアゾジカルボキシレート等)、3置換ホスフィン(トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等)及び一般式[XXVII]:
R74−OH [XXVII]
〔式中、R74はアルキル基を表す。〕
で示されるアルカノールの存在下で実施することができる。溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2−ジクロロエタン、1−メチルピロリジノン又は1,2−ジメトキシエタン等があげられる。本反応は−20〜100℃、好ましくは0〜40℃で実施することができる。
Re−OH [e]
〔式中、Reはtert−ブチル基又はベンジル基を表す。〕
で示されるアルカノール中で実施することにより一般式[II−Ae]:
で示される化合物を製した後、次いで該化合物[II−Ae]と前記アルキルハライド化合物[XXV]又は前記アルカノール化合物[XXVII]とを反応させて一般式[II−Af]:
で示される化合物を製し、更に該化合物[II−Af]から式:ReOCO−で示されるアシル基を除去することにより製することができる。該アシル基の除去方法としては、例えば(1)塩酸、トリフルオロ酢酸又は臭化水素酸等による酸処理、(2)加熱処理(約150℃)、或いは(3)接触還元等があげられる。
H2N−NHZ [12]
〔式中、Zはアシル基を表す。〕
で示されるヒドラジン化合物又はその塩とを前記A法と同様に反応させた後、該反応生成物からアシル基(Z)を慣用の方法により除去することにより製することができる。
3−カルボキシル−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(参考例1(6)で得られる化合物)3.5gの塩化メチレン100mL溶液にN−アミノモルホリン1.47g、水溶性カルボジイミド塩酸塩2.76g及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物2.21gを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=40/60〜20/80)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール(3.49g、収率81%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;447/449[M+H]+。
参考例1(6)で得られる化合物73mgの塩化メチレン2mL溶液に、室温で塩化オキザリル21μL及びジメチルホルムアミド1滴を加え、同温にて1時間撹拌する。反応液を濃縮し、残さをテトラヒドロフラン2mLで希釈後、N−アミノピロリジン塩酸塩123mg及びトリエチルアミン279μLを加え、室温で2時間撹拌する。1N塩酸水800μLを加えて撹拌後、酢酸エチルを加え、珪藻土カラム(CHEM ELUTE、VARIAN社)にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル;富士シリシアケミカル製、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜30/70)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(43mg、収率50%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;431/433[M+H]+。
(1)参考例1(6)で得られる化合物2.5gのテトラヒドロフラン100mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃にてメチルリチウム(1.04M、エーテル溶液)13.9mLを徐々に滴下し、同温で30分間、室温で3時間攪拌する。氷冷下、該反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜85/15)にて精製することにより3−アセチル−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(1.1g、収率43%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;361/363[M+H]+。
MS(APCI)m/z;446/448[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1〜2のいずれかと同様に処理することにより、下記第1表記載の化合物を得る。
3−カルボキシル−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(参考例1(6)で得られる化合物)290mgの塩化メチレン6mL/ジメチルホルムアミド0.5mL溶液に4−テトラヒドロチオピラニルアミン(参考例12(2)で得られる化合物)140mg、水溶性カルボジイミド塩酸塩230mg及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物184mgを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。該抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜70/30)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロチオピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(323mg、収率87%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;462/464[M+H]+。
実施例14で得られる化合物116mgの塩化メチレン4mL溶液に0℃でトリフルオロ酢酸77μLを加え、室温で30分間撹拌する。該反応液に0℃で3−クロロ過安息香酸(水分含量:25%)58mgを加え、同温で1時間、室温で2時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜30/70→クロロホルム/メタノール=100/0〜95/5)にて精製した後、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(1−オキソ)テトラヒドロチオピラニル]カルバモイル]−1H−ピラゾール(28.5mg、収率24%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;478/480[M+H]+。
実施例14で得られる化合物(116mg)を、3−クロロ過安息香酸115mgを用いるほかは実施例15と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−[4−(1,1−ジオキソ)テトラヒドロチオピラニル]カルバモイル]−4−メトキシ−1H−ピラゾール(69mg、収率56%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;494/496[M+H]+。
参考例1(6)で得られる化合物73mgの塩化メチレン3mL溶液に4−テトラヒドロピラノール61mg、4−ジメチルアミノピリジン20mgを加えて撹拌する。該混合物に0℃でジシクロヘキシルカルボジイミド45mgを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=77/23〜53/47)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニル−1H−ピラゾール目的の生成物(53mg、収率59%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;447/449[M+H]+。
参考例1(6)で得られる化合物73mgのトルエン3mL溶液に窒素雰囲気下0℃でジフェニルリン酸アジド47μL、トリエチルアミン33μLを加え、室温で1時間撹拌した後、80℃で2時間撹拌する。反応液に氷冷下4−テトラヒドロピラニルアミン36mg、4−ジメチルアミノピリジン2.4mgを加え、80℃で終夜撹拌する。反応液に0℃で炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、珪藻土カラム(CHEM ELUTE:VARIAN社)で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜20/80)にて精製することにより、3−[N’−(4−テトラヒドロピラニル)ウレイド]−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(10mg、収率11%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;461/463[M+H]+。
(1)参考例17で得られる化合物(513mg)と3−アミノ−1−tertブトキシカルボニルアゼチジンを実施例1と同様に処理することにより、1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル)アゼチジニル]カルバモイル]−1H−ピラゾール(590mg、収率83%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;551/553[M+H]+。
MS(APCI)m/z;589/591[M+H]+。
(1)3−カルボキシル−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール363mgの塩化メチレン5mL溶液に1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピロリジン279mg、水溶性カルボジイミド塩酸塩288mg及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物230mgを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=75/25〜55/45)で精製後、tert−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより、3−[N−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピロリジニル]カルバモイル]−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(516mg、収率97%)を無色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;431/433[M+H−Boc]+ (Boc:tert−ブトキシカルボニル)。
MS(APCI)m/z;431/433[M+H]+。
MS(APCI)m/z;527/529[M+H]+。
(1)参考例1(6)で得られる化合物3.5gの塩化メチレン20mL溶液にN−tert−ブトキシカルボニルヒドラジン297mg、水溶性カルボジイミド塩酸塩431mg及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物345mgを加え、室温で4時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60/40)にて精製後、tert−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより、3−[[N’−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]カルボニル]−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(722mg、収率100%)を無色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;477/479[M+H]+。
MS(APCI)m/z;377/379[M+H]+。
MS(APCI)m/z;566/568[M+H]+。
(1)参考例1(6)で得られる化合物1.96gの塩化メチレン20mL溶液に1−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(参考例16(2)で得られる化合物)730mg、水溶性カルボジイミド塩酸塩1.0g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物827mg及びトリエチルアミン753μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜40/60)にて精製することにより、3−[N−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)カルバモイル]−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(1.56g、収率79%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;546/548[M+H]+。
MS(APCI)m/z;446/448[M+H]+。
MS(APCI)m/z;550/552[M+H]+。
実施例21(1)で得られる化合物95mgのジオキサン5mL溶液に0℃で4N塩酸−ジオキサン溶液6mLを加え、50℃で2時間撹拌する。反応液を放冷し、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、撹拌する。該反応液を珪藻土カラム(CHEM ELUTE:VARIAN社)で有機層を抽出し、抽出液を減圧濃縮することにより、3−(ヒドラジノカルボニル)−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾールを粗生成物として得る。該粗生成物にエタノール2mL、トリエチルアミン28μL及びジビニルスルホン24μLを加え、窒素雰囲気下5時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、水を加えて撹拌後、珪藻土カラム(CHEM ELUTE:VARIAN社)で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜96/4)、次いでNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル;富士シリシアケミカル製、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=40/60〜20/80)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)カルバモイル]−4−メトキシ−1H−ピラゾール(43mg、収率50%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;495/497[M+H]+。
実施例22(2)で得られる化合物67mgの塩化メチレン2mL溶液に水溶性カルボジイミド塩酸塩44mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物35mgを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=40/60〜0/100)にて精製することにより、3−[N−[4−(5−ブロモ−2−テノイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(79mg)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;634/636[M+H]+。
実施例24Aで得られる化合物49mgのジメチルホルムアミド1mL溶液にシアン化亜鉛6mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム1.5mgおよび1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)1.8mgを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で15分間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、珪藻土カラム(CHEM ELUTE:VARIAN社)で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=30/70〜0/100)にて精製することにより、3−[N−[4−(5−シアノ−2−テノイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(79mg、収率83%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;581/583[M+H]+。
(1)参考例7で得られる化合物72mgのクロロホルム3mL溶液に臭素15μLを滴下し、室温で1時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残さをジメチルホルムアミド3mLで希釈し、モルホリン87μLを加え、室温にて2時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、珪藻土カラム(CHEM ELUTE:VARIAN社)で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜40/60)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(2−モルホリノアセチル)−1H−ピラゾールを得る。
前記(1)で得られる化合物にジメチルホルムアミド3mLを加えた後、0℃で水素化ナトリウム8.8mgを加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌する。該反応液にヨードメタン19μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、上記珪藻土カラムで有機層を抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)及びゲルパーミエーションクロマトグラフィー(カラム;JAIGEL−1Hおよび2H、移動相;クロロホルム)により精製する。得られる生成物をtert−ブチルアルコールに溶解後、凍結乾燥することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[2−(モルホリノ)プロピオニル]−1H−ピラゾール(10.3mg、(1)〜(2)の通算収率11%)を無色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;460/462[M+H]+。
参考例5(2)で得られる化合物と1−アミノピロリジンとを実施例1と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシカルボニル)メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(71.3mg、収率73%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;489/491[M+H]+。
実施例26で得られる化合物50mgのメタノール5mL溶液に6Nアンモニア−メタノール溶液1mLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に酢酸エチル及び水を加えて撹拌後、有機層を抽出し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜30/70)で精製することにより、4−カルバモイルメトキシ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(10.2mg、収率11%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;474/476[M+H]+。
実施例21(3)で得られる化合物84mgの塩化メチレン2mL溶液に2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド40mg及びトリエチルアミン62μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=40/60〜10/90)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[2−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル]−1H−ピラゾール(21.8mg、収率26%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;548/550[M+H]+。
3−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(参考例6で得られる化合物、33mg)とシクロヘキサンカルボン酸(12mg)とを実施例1と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シクロヘキシルカルボニルアミノ−4−メトキシ−1H−ピラゾール(28mg、収率63%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;444/446[M+H]+。
参考例1(6)で得られる化合物73mgのトルエン3mL溶液に窒素雰囲気下0℃でジフェニルリン酸アジド47μL、トリエチルアミン33μLを加え、同温で30分間、室温で1時間撹拌した後、80℃で2時間撹拌する。反応液に氷冷下4−テトラヒドロピラノール37mg、4−ジメチルアミノピリジン2.4mgを加え、80℃で終夜撹拌する。反応液に0℃で炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、珪藻土カラム(CHEM ELUTE:VARIAN社)で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜60/40)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[[(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)カルボニル]アミノ]−4−メトキシ−1H−ピラゾール(16mg、収率17%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;462/464[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、1,5−ビス(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(32mg、収率74%)を粉末として得る。
MS(ESI)m/z;431.05[M+H]+。
実施例20(2)で得られる化合物(86mg)の塩化メチレン3mL溶液にトリエチルアミン112μL及びアセチルクロリド28μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、珪藻土カラム(CHEM ELUTE:VARIAN社)で有機層を抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜94/6)で精製後、tert−ブタノールに溶解し、凍結乾燥することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−アセチル−3−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(86mg、収率91%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;473/475[M+H]+。
実施例20(2)で得られる化合物(86mg)とメタンスルホニルクロリドとを実施例32と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−メチルスルホニル−3−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(84mg、収率83%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;509/511[M+H]+。
実施例20(2)で得られる化合物(86mg)とN,N−ジメチルスルファモイルクロリドとを実施例32と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[1−(N,N−ジメチルスルファモイル)−3−ピロリジニル]カルバモイル]−1H−ピラゾール(62mg、収率57%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;538/540[M+H]+。
対応原料化合物を実施例25(1)と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[1−(シス−2,6−ジメチルピペリジノ)アセチル]−1H−ピラゾール(46mg、収率49%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;472/474[M+H]+。
対応原料化合物を実施例25(1)と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[1−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)アセチル]−1H−ピラゾール(73mg、収率74%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;472/474[M+H]+。
実施例21(1)で得られる化合物95mgのジオキサン1mL溶液に、0℃で4N塩酸−ジオキサン溶液3mLを加え、40℃にて2時間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、珪藻土カラム(CHEM ELUTE VARIAN社)で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残さを塩化メチレン2mLで希釈後、トリエチルアミン42μL、5−クロロバレリルクロリド26μLを加え、室温で2日間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残さをアセトニトリル3mL/エタノール3mLで希釈後、炭酸カリウム54mgを加え、50℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液を1mL加えて攪拌後、珪藻土カラム(CHEM ELUTE VARIAN社)で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=19/1)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[1−(2−オキソ)ピペリジニル]カルバモイル]−1H−ピラゾール(57mg、収率62%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;459/461[M+H]+。
参考例8で得られる化合物75mgのエタノール2mL溶液に室温でモルホリン21μL、トリエチルアミン28μLを加え、2時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えて攪拌後、珪藻土カラム(CHEM ELUTE VARIAN社)で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜95/5)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(3−モルホリノプロピオニル)−1H−ピラゾール(80.5mg、収率87%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;460/462[M+H]+。
参考例9(2)で得られる化合物50mgの1,2−ジクロロエタン3mL溶液に0℃にてトリエチルアミン42μL、トリホスゲン89mgを加え、60℃で2.5時間攪拌する。反応液を0℃に冷却し、水を加えて攪拌後、クロロホルムにて抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン3mLで希釈し、チオモルホリン−1,1−ジオキシド41mgを加え、室温で4時間攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて攪拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=45/55〜20/80)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−[(1,1−ジオキソチオモルホリノ)カルボニル]アミノ]−4−メトキシ−1H−ピラゾール(23.4mg、収率31%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;495/497[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1〜3のいずれかと同様に処理することにより、下記第2表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例22(3)と同様に処理することにより、下記第3表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例1あるいは実施例22(3)と同様に処理することにより、下記第4表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例28と同様に処理することにより、下記第5表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例19と同様に処理することにより、下記第6表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例23と同様に処理することにより、下記第7表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例30と同様に処理することにより、下記第8表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例29と同様に処理することにより、下記第9表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例37と同様に処理することにより、下記第10表記載の化合物を得る。
実施例64で得られる化合物(127mg)の塩化メチレン2mL溶液に0℃で3−クロロ過安息香酸(水分含量:25%)90mgを加え、同温で30分間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を抽出し、抽出液を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜95/5)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(92mg、収率70%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;523/525[M+H]+。
参考例9(2)で得られる化合物(33mg)を実施例29と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ]−1H−ピラゾール(40mg、収率74%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;549/551[M+H]+。
実施例172で得られる化合物(160mg)を実施例15と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(1−オキソ−4−テトラヒドロチオピラニル)オキシ−3−[N−[(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(15mg、収率10%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;548/550[M+H]+。
実施例172で得られる化合物(160mg)を実施例16と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(1,1−ジオキソ−4−テトラヒドロチオピラニル)オキシ−3−[N−[(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(73mg、収率45%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;564/566[M+H]+。
(1)参考例18で得られる化合物(155mg)を実施例1と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(4−テトラヒドロチオピラニル)オキシ−3−[N−(モルホリノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール(170mg、収率92%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;533/535[M+H]+。
MS(APCI)m/z;549/551[M+H]+。
実施例78で得られる化合物(65mg)を実施例15と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[2−(メチルスルフィニル)エチル]カルバモイル]−1H−ピラゾール(62mg、収率92%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;452/454[M+H]+。
実施例78で得られる化合物(65mg)を実施例16と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[2−(メチルスルホニル)エチル]カルバモイル]−1H−ピラゾール(68mg、収率96%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;468/470[M+H]+。
対応原料化合物を実施例29と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(2−ピリジルアセチル)アミノ]−1H−ピラゾール(31mg、収率69%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;453/455[M+H]+。
対応原料化合物を実施例27と同様に処理することにより、4−(カルバモイル)メトキシ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール(26.7mg、収率30%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;448/450[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1および参考例14と同様に処理することにより、下記第11表記載の化合物を得る。
(1)参考例1(6)で得られる化合物109mgと参考例48で得られる化合物105mgとを実施例1と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−ベンジル−4−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(152mg,収率83%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;607/609[M+H]+。
MS(APCI)m/z;579/581[M+H]+。
MS(APCI)m/z;578/580[M+H]+。
(1)参考例1(6)で得られる化合物545mgと参考例45(3)で得られる化合物292mgとを実施例1と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−メトキシカルボニル−テトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(480mg,収率92%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;520/522[M+H]+。
MS(APCI)m/z;552/554[M+H]+。
MS(APCI)m/z;538/540[M+H]+。
MS(APCI)m/z;537/539[M+H]+。
(1)参考例5(2)で得られる化合物168mgと参考例47(2)で得られる化合物70mgとを実施例1と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシカルボニルメトキシ−3−[N−(4−メトキシカルボニル−4−フェニルピペリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(108.1mg、収率57%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;637/639[M+H]+。
MS(APCI)m/z;607/609[M+H]+。
(1)S−メチルチオウレア硫酸塩15.31gと炭酸カリウム30.4gの300mL水溶液にジカルボン酸ジ−tert−ブチル21.82gのテトラヒドロフラン100mL溶液を氷冷下で滴下し、該混合物を室温で一晩攪拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−S−メチルチオ尿素(18.85g,収率99%)を白色固体として得る。
MS(APCI)m/z;191[M+H]+。
MS(APCI)m/z;535/537[M+H]+。
MS(APCI)m/z;501/503[M+H]+。
MS(APCI)m/z;401/403[M+H]+。
MS(APCI)m/z;455/457[M+H]+。
(1)実施例277(2)で得られる化合物1.07gと炭酸カリウム6.91gのメタノール20mL懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩6.95gを室温で加え、該混合物を80℃で一晩攪拌する。反応液を冷却後、水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60/40)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1H−ピラゾール(194mg、収率19%)を白色固体として得る。
MS(APCI)m/z;502/504[M+H]+。
MS(APCI)m/z;402/404[M+H]+。
MS(APCI)m/z;456/458[M+H]+。
(1)参考例1(4)で得られる化合物3.77gのエタノール30mL溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液10mLを加え、室温で5時間攪拌する。反応液に更に2N水酸化ナトリウム水溶液5mLを加え、60℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却し、2N塩酸水20mLを加えて攪拌後、水を加え、更に攪拌する。析出固体をろ取して乾燥することにより、3−カルボキシ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(3.07g、収率88%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;349/351[M+H]+。
MS(APCI)m/z;502/504[M+H]+。
(1)参考例1(6)で得られる化合物145mgと参考例44で得られる化合物77mgを実施例1と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−メトキシカルボニルシクロヘキサン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(175mg、収率87%)を無色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;502/504[M+H]+。
MS(APCI)m/z;488/490[M+H]+。
MS(APCI)m/z;487/489[M+H]+。
(1)参考例1(6)で得られる化合物145mgと参考例46で得られる化合物78mgを実施例1と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−メトキシカルボニル−テトラヒドロピラン−4−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(150mg、収率74%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;504/506[M+H]+。
MS(APCI)m/z;490/492[M+H]+。
MS(APCI)m/z;489/491[M+H]+。
(1)実施例275(1)で得られる化合物200mgを実施例275(3)と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−カルボキシテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(146mg,収率76%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;506/508[M+H]+。
MS(APCI)m/z;505/507[M+H]+。
(1)参考例1(6)で得られる化合物109mgと参考例47で得られる化合物94mgを実施例1と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−メトキシカルボニル−4−フェニルピペリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(142.8mg、収率82%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;579/581[M+H]+。
MS(APCI)m/z;564/566[M+H]+。
(1)参考例1(4)で得られる化合物(3.77g)、tert−ブチル N−(2−ヒドロキシエチル)カルバメート1.61g及びトリフェニルホスフィン2.62gのテトラヒドロフラン100mL溶液に氷冷下で2.2Nジエチルアゾジカルボン酸−トルエン溶液4.5mLを滴下し、室温で一晩攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;へキサン/酢酸エチル=80/20〜60/40)で精製することにより、4−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−1H−ピラゾール(3.37g、収率65%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;520/522[M+H]+。
MS(APCI)m/z;490/492[M+H]+。
MS(APCI)m/z;560/562[M+H]+。
MS(APCI)m/z;460/462[M+H]+。
MS(APCI)m/z;460/462[M+H]+。
実施例284(4)で得られる化合物(99mg)の塩化メチレン2mL溶液に塩化アセチル79mg、トリエチルアミン151mgを加え、一晩攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜94/6)で精製することにより、4−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(20mg、収率20%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;502/504[M+H]+。
実施例284(4)で得られる化合物(99mg)とメタンスルホニルクロリド115mgを実施例285と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[2−(メチルスルホニルアミノ)エトキシ]−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(83mg、収率77%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;538/540[M+H]+。
実施例284(4)で得られる化合物(99mg)とジメチルスルファモイルクロリド144mgを実施例285と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[2−(ジメチルアミノスルホニル)エトキシ]−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(71mg、収率63%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;567/569[M+H]+。
実施例284で得られる化合物(99mg)とエチルイソシアネ―ト71mgを実施例285と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[2−(N’−エチルウレイド)エトキシ]−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(79mg、収率74%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;531/533[M+H]+。
(1)参考例1(6)で得られる化合物3.63gと7Nアンモニア−メタノール溶液6mL、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール3.06g及びトリエチルアミン1.01gのN,N−ジメチルホルムアミド100mL溶液に水溶性カルボジイミド塩酸塩3.83gを室温で加え、該混合物を一晩攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をエーテルで洗浄、乾燥することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−カルバモイル−1H−ピラゾール(2.04g、収率56%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;362/364[M+H]+
(2)上記(1)で得られる化合物1.81gとローソン試薬2.02gのトルエン10mL溶液を撹拌下で2時間加熱還流する。反応液を冷却後、NH−シリカゲル2gを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;へキサン/酢酸エチル=85/15〜65/35)で精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−チオカルバモイル−1H−ピラゾール(0.69g、収率37%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;378/380[M+H]+
(3)上記(2)で得られる化合物70mgとヒドラジン水和物125mgのエタノール2.5mL溶液を撹拌下で2時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物とトリエチルアミン151mgの塩化メチレン2.5mL溶液に1−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボニルクロリド293mgを加え、室温で一晩攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;へキサン/酢酸エチル=50/50〜30/70)で精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[5−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピロリジン−4−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ピラゾール(19mg、収率12%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;615/617[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、下記第12表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例22(3)と同様に処理することにより、下記第13表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例21と同様に処理して得られる生成物を、更に実施例28と同様に処理することにより、下記第14表記載の化合物を得る。
(1)オキザリルクロリド1.92mLの塩化メチレン70mL溶液を窒素雰囲気下、−74℃に冷却後、ジメチルスルホキシド3.22mLを15分間かけて滴下し、同温で20分間攪拌する。反応液に1−ベンズヒドリル−3−ヒドロキシアゼチジン5gの塩化メチレン25mL溶液を45分間かけて滴下し、同温で75分間攪拌攪拌する。反応液にトリエチルアミン11.6mLを20分間かけて滴下し、同温で150分間攪拌する。反応液を0℃まで昇温し、1N塩酸水64mLを滴下する。該混合物を室温で攪拌後、水層を分離し、有機層に1N塩酸水を加えて攪拌後、有機層を分離する(当該操作を3度繰り返す)。水層を合わせ、氷冷下で2N水酸化水溶液を加え(pH=9)、攪拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜90/10)で精製後、乾燥することにより、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン(4.57g,収率92%)を白色固体として得る。
MS(APCI)m/z;238[M+H]+。
MS(APCI)m/z;292[M+H]+。
MS(APCI)m/z;310[M+H]+。
MS(APCI)m/z;144[M+H]+。
MS(APCI)m/z;173[M+H]+。
化合物a:MS(APCI)m/z;488/490[M+H]+。
化合物b:MS(APCI)m/z;503/505[M+H]+。
(1)2,5−ジクロロピリジン2gのジメチルホルムアミド30mL溶液に炭酸カリウム3.73g及びピペラジン1.16gを加え、該混合物を110℃で4時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ChromatorexNHシリカゲル、溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜99:1)で精製することにより、5−クロロ−2−(1−ピペラジニル)ピリジン(0.28g、収率10%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;198/200[M+H]+。
MS(APCI)m/z;213/215[M+H]+。
MS(APCI)m/z;557/559[M+H]+。
参考例22(2)で得られる化合物60mgのジメチルホルムアミド1.2mL溶液に、炭酸カリウム50mg、6−クロロニコチンニトリル50mgを加え、マイクロウェーブ反応装置中170℃で1時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜30:70)で精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−4−メトキシ−1H−ピラゾール(20.8mg、収率28%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;548/550[M+H]+。
対応原料化合物を実施例338と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−[4−(5−ジフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−4−メトキシ−1H−ピラゾールを粉末として得る。
MS(APCI)m/z;573/575[M+H]+。
対応原料化合物を実施例337と同様に処理することにより、下記第15表記載の化合物を得る。
(1)参考例1(6)で得られる化合物(750mg)のメタノール10mL溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液5mLを室温で加え一晩攪拌する。反応液に2N塩酸水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をメタノールで洗浄し、乾燥することにより、3−カルボキシ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(626mg、収率90%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;349/351[M+H]+。
MS(APCI)m/z;432/434[M+H]+。
MS(APCI)m/z;471/473[M+H]+。
対応原料化合物を実施例23と同様に処理することにより、下記第16表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、下記第17表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例22(1)〜(2)と同様に処理することにより、5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピぺラジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(560mg、収率81%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;480/482[M+H]+。
対応原料化合物を実施例22(3)と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−[2−(メチルスルホニル)アセチル]ピぺラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール(28mg、収率63%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;566/568[M+H]+。
実施例352(2)で得られる化合物(129mg)と炭酸セシウム163mgのN,N−ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に、室温でエチルブロモジフルオロ酢酸305mgを加え、室温で6時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;へキサン/酢酸エチル=60/40〜40/60)で精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(エトキシカルボニル)(ジフルオロ)メトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール(74mg、収率44%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z554/556[M+H]+。
対応原料化合物を実施例279と同様に処理することにより、下記第18表記載の化合物を得る。
(1)マロン酸エチルカリウム39gのアセトニトリル100mL溶液に、塩化マグネシウム26g及びトリエチルアミン48.6gを加え、室温で2時間攪拌する(溶液A)。4−クロロフェニル酢酸18.6gのアセトニトリル100mL溶液に室温でカルボニルジイミダゾール19.5gを加え、同温にて1.5時間攪拌する。該溶液に先に調製した溶液Aを室温にて加え、同温で30分間攪拌後、80℃で2時間加熱攪拌する。反応液を室温に冷却後、2N塩酸水260mLを加えて攪拌し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=8/1〜6/1)にて精製することにより、4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(25g、収率95%)を液体として得る。
MS(APCI)m/z;241/243[M+H]+。
MS(APCI)m/z;379/381[M+H]+。
MS(APCI)m/z;457/459[M+H]+。
MS(APCI)m/z;377/379。
MS(APCI)m/z;391/393。
MS(APCI)m/z;363/365[M+H]+。
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(参考例1(4)で得られる化合物)200mgのテトラヒドロフラン4mL溶液にトリフェニルホスフィン208mg及び2−モルホリノエタノール96μLを加えて撹拌後、窒素雰囲気下0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル154μLを滴下し、該混合物を室温で終夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=67/33〜30/70)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−4−(2−モルホリルノエトキシ)−1H−ピラゾール(463mg、収率100%)を無色粘体として得る。
MS(APCI)m/z;490/492[M+H]+。
(1)対応原料化合物を参考例1(1)〜(4)と同様に処理することにより、5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(6.2g)を得る。
MS(APCI)m/z;411/413[M+H]+。
MS(APCI)m/z;493/495[M+H]+。
(1)対応原料化合物を参考例1(1)〜(4)と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール(40g)を得る。
MS(APCI)m/z;411/413[M+H]+。
MS(APCI)m/z;433/435[M+H]+。
(1)参考例1(4)で得られる化合物(1.39g)のジメチルホルムアミド10mL溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油状分散物)0.40gを加え、同温で15分攪拌する。反応液にブロモアセトニトリル1.20g加え、室温で一晩撹拌する。反応液にクエン酸水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜30/70)にて精製することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−4−シアノメトキシ−1H−ピラゾール(1.28g、収率61%)を白色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;416/418[M+H]+。
MS(APCI)m/z;421/423[M+H]+。
参考例1(6)で得られる化合物363mgのトルエン30mL溶液に窒素雰囲気下0℃でジフェニルリン酸アジド250μL及びトリエチルアミン170μLを加え、同温で30分間撹拌後、80℃で2時間撹拌する。反応液に6N塩酸水1mLを加え、100℃で終夜撹拌する。反応液を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜40/60)にて精製することにより、3−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(43mg、収率50%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;334/336[M+H]+。
参考例1(6)で得られる化合物2.5gのテトラヒドロフラン100mL溶液に窒素雰囲気下0℃でメチルリチウム(1.04Mエーテル溶液)13.9mLを徐々に滴下し、同温で30分間、室温で3時間撹拌する。反応液に氷冷下水および酢酸エチルを加えて撹拌する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜85/15)にて精製することにより、3−アセチル−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(1.1g、収率43%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;361/363[M+H]+。
3−カルボキシ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール1.09gのテトラヒドロフラン30mL溶液に窒素雰囲気下、−78℃でメチルリチウム(1.04Mジエチルエーテル溶液)2.9mLをゆっくり滴下し、同温にて30分間攪拌する。反応溶液を0℃に昇温し、ビニルマグネシウムブロミド(0.97Mテトラヒドロフラン溶液)7.7mLをゆっくり滴下し、室温にて3時間攪拌する。反応液に水および1N塩酸水を加え攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜85/15)にて精製することにより1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−ビニルカルボニル−1H−ピラゾール(780mg、収率70%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;373/375[M+H]+。
(1)3−カルボキシ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール3.63gのトルエン30mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でジフェニルリン酸アジド2.37mL、トリエチルアミン1.67mLを加え、同温で30分間攪拌後、80℃で3時間加熱撹拌する。反応液を0℃に冷却し、ベンジルアルコール1.86mL、4−ジメチルアミノピリジン61mgを加え、80℃で終夜加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌する。酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60/40)にて精製することにより3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(4.15g、収率89%)を黄色粘体として得る。
MS(APCI)m/z;468/470[M+H]+。
MS(APCI)m/z;334/336[M+H]+。
(1)1−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシピペリジン1.3gのジメチルホルムアミド10mL溶液に氷冷下水素化ナトリウム360mgを加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌する。反応液に氷冷下ヨードメタン374μLを加え、同温で1時間、室温で2日間撹拌する。反応液に酢酸エチル及び水を加えて撹拌後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=88/12〜70/30)にて精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−メトキシピペリジン(622mg、収率45%)を淡黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;250[M+H]+。
MS(APCI)m/z;116[M+H]+。
(1)1−ベンジル−4−アミノピペリジン57.1gの塩化メチレン300mL溶液に氷冷下ジカルボン酸ジ−tert−ブチル68.8gを加え、室温で3日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、ろ取する。ろ液を再度減圧濃縮し、得られる粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、ろ取する。合した結晶を乾燥することにより、1−ベンジル−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノピペリジン(83.2g、収率96%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;291[M+H]+。
MS(APCI)m/z;201[M+H]+。
MS(APCI)m/z;291[M+H]+。
MS(APCI)m/z;193[M+H]+。
(1)4−テトラヒドロチオピラノン2.32gのエタノール100mL溶液に室温で酢酸ナトリウム3.28g及びヒドロキシルアミン塩酸塩1.81gを加え、同温で2時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、4−テトラヒドロチオピランオキシム(2.53g、収率96%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;132[M+H]+。
MS(APCI)m/z;118[M+H]+。
4−ニトロソチオモルホリン17.6gの水5mL溶液に20%三塩化チタン水溶液413mLを加え、室温で3.5時間撹拌する。反応液に炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、ろ過する。ろ液にクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、4−アミノチオモルホリン(10.14g、収率64.5%)を淡黄色粘体として得る。4−アミノチオモルホリン7.57gのクロロホルム10mL溶液に4N塩酸−ジオキサン溶液17.6mLを加え攪拌する。反応液を減圧濃縮した後、得られる結晶をジイソプロピルエーテル/ヘキサン混合溶液で洗浄し、乾燥することで4−アミノチオモルホリン塩酸塩(6.3g,収率63.6%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;119[M−HCl]+。
(1)4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩2.0gの水32mL溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液7.6mLを加え、室温で1時間撹拌する。反応液に室温で亜硝酸ナトリウム1.75gを加えた後、氷冷下で酢酸1.27mLを加え、室温で2時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製することにより、4,4−ジフルオロ−1−ニトロソピペリジン(1.89g、収率99%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;151[M+H]+
(2)前記(1)で得られる化合物1.89gのテトラヒドロフラン溶液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム837mgを徐々に加え、1時間加熱還流する。反応液に氷冷下で水を加え、30分間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えて撹拌する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、1−アミノ−4,4−ジフルオロピペリジン(500mg、収率29%)を淡黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;137[M+H]+
参考例15
参考例9(1)で得られる化合物1.9gの酢酸10mL溶液に臭化水素水溶液10mLを加え、80℃で2時間攪拌する。反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液を130mL加えて攪拌後、該混合物をクロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜0/100)、次いでNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル;富士シリシアケミカル製、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜60/40)にて精製することにより、3−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(353mg、収率26%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;334/336[M+H]+。
(1)4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン1.3gの塩化メチレン50mL溶液に、亜硝酸tert−ブチル3.5mLを加え、終夜加熱還流する。反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜2/1)にて精製することにより、4−tert−ブトキシカルボニル−1−ニトロソピペラジン(758mg、収率50%)を黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;216[M+H]+。
参考例3(1)で得られる化合物を参考例1(5)及び(6)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(2.8g、収率89%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;397/399[M+H]+。
参考例1(4)で得られる化合物(321mg)とテトラヒドロチオピラン−4−オールを参考例2と同様に処理することにより、1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−4−(4−テトラヒドロチオピラニル)オキシ−1H−ピラゾールを製し、次いで該化合物を参考例1(6)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(4−テトラヒドロチオピラニル)オキシ−1H−ピラゾール(351mg、収率87%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;449/451[M+H]+。
対応原料化合物を前記参考例1と同様に処理することにより、1,5−ビス(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール3−カルボン酸(3.0g、収率67%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;363/365[M+H]+。
対応原料化合物を前記参考例1〜5のいずれかと同様に処理することにより、下記第19表記載の化合物を得る。
1−アミノシクロヘキサンカルボン酸600mgのテトラヒドロフラン−メタノール溶液を氷冷下で攪拌した後、トリメチルシリルジアゾメタン4.2mLを滴下し、終夜攪拌する。反応液を濃縮し、残さにジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)を加える。該混合物に4M塩酸−酢酸エチル1.05mLを加え、析出固体をろ取・乾燥することにより、1−アミノ−1−メトキシカルボニルシクロヘキサン塩酸塩(423mg、収率52%)を白色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;158[M+H]+。
(1)シアン化カリウム5.6g及び塩化アンモニウム5.06gの水17mL溶液中にテトラヒドロチオピラン−4−オン10gのメタノール22mL溶液を加え、該混合物を終夜加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣のジエチルエーテル溶液に4N塩酸−酢酸エチル溶液を加え、析出物をろ取することにより、4−アミノ−4−シアノ−テトラヒドロチオピラン塩酸塩(13.6g、収率88%)を無色固体として得る。
MS(ESI)m/z;143[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物2(10.5g)の6N塩酸水溶液500mLを終夜加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣を乾燥することにより、4−アミノ−テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸塩酸塩(10.6g)を粗生成物として得る。
MS(ESI)m/z;162[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物(10.6g)のメタノール溶液70mLに塩化チオニル5.7mLを徐々に滴下し、該混合物を終夜加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、4−アミノ−4−メトキシカルボニル−テトラヒドロチオピラン(3.83g、収率39%)を褐色油状物として得る。
MS(ESI)m/z;176[M+H]+。
(4)上記(3)で得られる化合物(100mg)の塩化メチレン4mL溶液に、メタクロロ過安息香酸394mgを徐々に加え、該混合物を室温で30分間攪拌する。反応液にメタノール4mLを加えた後、PL−HCO3 MP樹脂(0.9g)をゆっくり加え、該混合物を終夜攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=30:70〜0:100)で精製することにより、4−アミノ−4−メトキシカルボニル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン(38mg、収率32%)を無色固体として得る。
MS(ESI)m/z;208[M+H]+。
対応原料化合物を参考例45(1)〜(3)と同様に処理することにより、4−アミノ−4−メトキシカルボニルテトラヒドロピランを白色結晶として得る。
MS(ESI)m/z;160[M+H]+。
(1)1−tert−ブトキシカルボニル−4−カルボキシ−4−フェニルピペリジン1.53gのテトラヒドロフラン2mL−メタノール2mL混合液に室温下、2Nトリメチルシリルジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液8.8mLを滴下し、同温で3時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜85/15)で精製することにより、1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−4−フェニルピペリジン(1.31g、82%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;220[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物のジオキサン2mL溶液に4N塩酸−ジオキサン溶液3mLを加え、室温にて1時間攪拌する。反応液に4N塩酸−ジオキサン溶液を2mL追加し、室温で更に2時間攪拌する。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に水5mL、亜硝酸ナトリウム276mg及び酢酸172μLを加え、室温で終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜75/25)で精製する。残渣をメタノール3mLで希釈し、亜鉛粉末654mg加え、氷冷下にて、酢酸3mLを滴下し、室温にて2時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、1−アミノ−4−メトキシカルボニル−4−フェニルピペリジン(389mg,収率83%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;235[M+H]+。
4−エトキシカルボニル−4−ベンジルピペリジン495mgの水5mL溶液に亜硝酸ナトリウム276mg、酢酸201μLを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜80/20)で精製後、減圧乾燥することにより、4−ベンジル−4−エトキシカルボニル−1−ニトロソピペリジン(565mg,収率100%)を無色固体として得る。該化合物565mgのメタノール3mL溶液に亜鉛粉末654mgを加えた後、氷冷下で酢酸3mLを加え、該混合物を室温で3時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、1−アミノ−4−ベンジル−4−エトキシカルボニルピペリジン(508mg、収率97%)を無色粘体として得る。
MS(APCI)m/z;263[M+H]+。
参考例4(1)で得られる化合物を参考例1(5)〜(6)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール(4.1g,収率85%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;397/399[M+H]+。
対応原料化合物を参考例1(1)〜(4)と同様に処理し、次いで該反応生成物を参考例4(2)と同様に処理することにより、下記第20表記載の化合物を得る。
(1)1−ベンジルピペリジン−4−オン5.69gのエタノール4.2mL溶液に氷冷下でエチルアミン塩酸塩2.69gの水3mL溶液をゆっくり滴下した後、シアン化カリウム2.04gの水7mL溶液を徐々に滴下し、室温で終夜攪拌する。反応液にイソプロピルアルコール10mL及び水3mLを加えて攪拌し、有機層を抽出する。有機層に水30mLを加えて攪拌後、有機層を抽出する。有機層を塩化メチレン30mLで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール100mLを加え、析出物をろ取する。ろ液を減圧濃縮することにより、1−ベンジル−4−シアノ−4−(エチルアミノ)ピペリジン(7.3g,収率99.7%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;244[M+H]+。
MS(APCI)m/z;262[M+H]+。
MS(APCI)m/z;172[M+H]+。
〔ヒトCB1受容体結合試験〕
(1)CB1受容体細胞膜画分の調製
(材料)
ヒトCB1受容体発現細胞株:hCB1/CHO♯C3(Euroscreen社製)
培地:F−12(GIBCO♯11765−062)、10%ウシ胎児血清、抗生物質、
緩衝液A:50mMトリス−HCl(pH7.5)〔エチレンジアミン四酢酸(EDTA、2.5mM)及びMgCl2(5mM)ショ糖(200mM)を含む〕
(方法)
上記培地で培養した受容体発現細胞をリン酸緩衝液(9.57mM、pH7.5)で2回洗浄後、氷冷下または4℃(以下の操作も同温で実施)で緩衝液A(2mL)を加え、cell scraperで細胞を回収した。当該細胞をマイクロチップ型超音波装置で20秒間(pulse on:2秒、pulse off:1秒)処理した後、500×gで15分間遠心分離した。上清を採取し、更に43000×gで60分間遠心分離した。沈殿に緩衝液Aを加え、potter型ホモジナイザでホモジナイズした後、等量の80%グリセロール液を添加し、−80℃で保存した。
(材料)
緩衝液B:50mMトリス−HCl(pH7.5)〔MgCl2(5mM)、EDTA(2.5mM)及びウシ血清アルブミン(2mg/mL、脂肪酸フリー)を含む〕
緩衝液C:50mMトリス−HCl(pH7.5)〔MgCl2(5mM)、EDTA(2.5mM)及びウシ血清アルブミン(2mg/mL)を含む〕
コーティング液:0.3%エチレンイミンポリマー
標識リガンド:[3H]-CP55940〔30nM(7992dpm/μL);8.3μM溶液を緩衝液Bで希釈して調製した。〕
(方法)
96ウェルプレート(Costar Code♯3371)に上記反応用緩衝液140μL、検体(20μL、ジメチルスルホキシド溶液、終濃度0.1%)、標識リガンド(20μL)及び上記(1)で調製した細胞膜画分(20μL、0.5μg/20μL)を加え、30℃で90分間インキュベートした後、反応混合物を上記コーティング液で処理したプレート(Unifilter GF/B、♯6005177、Packard社製)に播種した。該プレートを緩衝液Cで洗浄(200μL×10)し、50℃で1時間乾燥後、Microscinti 40(40μL)を各ウェルへ添加し、シンチレーションカウンタ(Top Count NXT;Packard社製)を用いて放射活性を測定した。標識リガンドのヒトCB1受容体への結合に対する各検体のIC50値は、当該放射活性測定結果をもとに、Graphpad Prism3.02(Graphpad社製)を用いて計算した。
各検体のIC50値を下記第21表に示す。尚、表中の記号(+、++及び+++)は下記の意味を表す。
++ : 10nM<IC50<100nM
+++: 10nM>IC50
Claims (7)
- 一般式[I]:
R2が1〜2個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、
R3が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル基、シアノ−C1−4アルキルオキシ基、アミノ−C1−4アルキル基(アミノ基部分はアシル基、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル基及びC1−4アルキル−カルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい)、カルバモイル−C1−4アルキル基、オキサゾリル−C1−4アルキル基(オキサゾリル基部分は1〜2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい)、チアゾリル−C1−4アルキル基、Eが下式(i):
R4が(1)オキソ基、カルバモイル基及びC1−4アルキルアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員複素単環式基又は(2)式:−NH(R6)で示される基、
R6が(a)C1−4アルキル基、(b)カルバモイル基で置換されていてもよいC5−8シクロアルキル基、(c)1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、(d)ハロゲン原子、オキソ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、シアノフェニル基、C1−4アルキルオキシ−フェニル基、アシル基、フェニル−C1−4アルキル基、カルボキシル基、アミノ基(C1−4アルキル基及びシアノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、カルバモイル基及びピリジル基(ハロゲン原子、C1−4アルキル基及びトリハロゲノ−C1−4アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜7員複素単環式基又は(e)C1−4アルキル基及びピリジル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基を表す。〕
で示されるピラゾール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 - R1が塩素原子及びトリフルオロ−C1−3アルキル基から選ばれる基で置換されたフェニル基、R2が塩素原子及びフッ素原子から選ばれる1〜2個の基で置換されたフェニル基、R3がフッ素原子、シアノ基、C1−4アルキルオキシ基、アミノ−C1−3アルキル基、C1−3アルキル−カルボニルアミノ基、C1−3アルキルカルバモイルアミノ基、C1−3アルキルスルホニルアミノ基、ジ(C1−3アルキル)アミノスルホニルアミノ基、チアゾリル基及びオキサゾリル基(当該オキサゾリル基は1〜2個のC1−3アルキル基で置換されていてもよい)から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、Q1が単結合手、Q2が単結合手又はC1−4アルキレン基、R4がオキソ基、C1−3アルキルアミノ基及びカルバモイル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい飽和5〜6員複素単環式基又は式:−NH(R6)で示される基、R6が(a)C1−3アルキル基、(b)カルバモイル基で置換されてもよいC 5−8 シクロアルキル基、(c)フェニル基(当該フェニル基は塩素原子及びフッ素原子から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、(d)フッ素原子、オキソ基、C1−3アルキル基(当該アルキル基は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、トリフルオロ(C1−3アルキル)カルボニル基、C1−3アルキルオキシ−C1−3アルキル−カルボニル基、シアノ(C1−3アルキル)カルボニル基、カルバモイル基、アミノ基(当該アミノ基は1〜2個のC 1−3 アルキル基で置換されていてもよい)、ベンゾイル基(該基は塩素原子、フッ素原子、シアノ基、C1−3アルキルオキシ基及びトリフルオロC1−3アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、カルボキシル基、ベンジル基、フェニル基(当該フェニル基は塩素原子およびフッ素原子から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)及びピリジル基(当該ピリジル基は塩素原子、フッ素原子、C 1−3 アルキル基及びトリフルオロC1−3アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜7員複素単環式基又は(e)C1−3アルキル基及びピリジル基から選ばれる1〜2個の基で置換されたアミノ基である、請求項1記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
- 1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−アザシクロヘプチル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−ピペリジノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3−(N−ピペリジノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエチルオキシ)−3−(N−ピペリジノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(1−モルホリノアセチル)−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−ピペリジノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−イソプロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[1−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−4−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4,4−ジフルオロピぺリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−トリフルオロメチルピぺリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−エトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)−3−(N−モルホリノカルバモイル)−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(テトラヒドロフラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(n−プロポキシ)−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(3−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)アセチル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3−[N−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−エトキシ−3−[N−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ジフルオロメトキシ−3−[N−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(3−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(2−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(3,5−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[2−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[(N’,N’−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(モルホリノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1,1−ジオキソ−2−テトラヒドロチエニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−テトラヒドロピラニル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(モルホリノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−フルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4,4−ジフルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4,4−ジフルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(4,4−ジフルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメトキシ)−3−[N−(4,4−ジフルオロピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシ−3−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−3−[N−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルバモイル]−1H−ピラゾール;
4−(カルバモイルメトキシ)−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−カルバモイル−4−フェニルピペリジノ)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
4−(2−アミノエトキシ)−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−(ピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
4−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−[N−(ピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[2−(メチルスルホニルアミノ)エトキシ]−3−[N−(ピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;及び
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−[2−[(N,N−ジメチルアミノスルホニル)アミノ]エトキシ]−3−[N−(ピロリジン−1−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール;
から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
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