BRPI0612543A2

BRPI0612543A2 - intermediários úteis na sìntese de moduladores de alquilquinolina e alquilquinazolina cinases, e métodos de sìntese relacionados

Info

Publication number: BRPI0612543A2
Application number: BRPI0612543-3A
Authority: BR
Inventors: Nand Baindur; Michael David Gaul; Kevin Douglas Kreutter; Guozhang Xu
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2010-11-23
Also published as: AU2006258056A1; TW200718694A; MX2007015739A; CA2611219A1; US20070021436A1; NI200700312A; AR054387A1; PA8679201A1; EP1891040A1; UY29589A1; NO20080160L; WO2006135646A1; IL187688A0; KR20080033234A; EA200800010A1; JP2008545787A; ECSP077993A; US7825244B2; GT200600250A; CR9651A

Abstract

INTERMEDIáRIOS úTEIS NA SìNTESE DE MODULADORES DE ALQUILQUINOLINA E ALQUILQUINAZOLINA CINASES, E MéTODOS DE SìNTESE RELACIONADOS. A invenção refere-se aos compostos de alquilquinolina e alquilquinazolina de Fórmula C: em que R~1~, R~2~, R~99~, e X são como definidos aqui a seguir, o uso de tais compostos na síntese dos inibidores da proteína tirosina cinase, particularmente os inibidores de FLT3 e/ou c-kit e/ou TrkB.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INTERME-DIÁRIOS ÚTEIS NA SÍNTESE DE MODULADORES DE ALQUILQUINOLI-NA E ALQUILQUINAZOLINA CINASES, E MÉTODOS DE SÍNTESE RE-LACIONADOS".

REFERÊNCIA CRUZADA ÀS APLICAÇÕES RELACIONADAS

Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório dePatente U.S. N2 60/689.384, depositado em 10 de junho de 2005, PedidoProvisório de Patente U.S. N2 60/730.919, depositado em 27 de outubro de2005, e Pedido Provisório de Patente U.S. N2 60/789.551, depositado em 5de abril de 2006, cujas descrições completas estão aqui a seguir incorpora-das na sua inteireza.

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se aos intermediários úteis em síntese de no-vos compostos que funcionam como os moduladores de proteína tirosinacinase, especificamente inibidores de FLT3, c-kit e TrkB, e métodos relacio-nados de síntese dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos intermediários úteis na sínte-se de quinolinas e quinazolinas úteis como inibidores de tirosinas cinases,incluindo FLT3, c-kit e TrkB. As quinazolinas têm sido reportadas com pro-priedades terapêuticas úteis: As Patentes US Nes 4.001.422 (DE 2530894) e4.542.132 (EP 135318) descrevem quinazolinas como estimulantes cardíacos, ea Patente US N2 3.517.005 descreve quinazolinas com atividade hipotensiva e debroncodilatação. Quinazolinas cardiotônicas também têm sido reportadas, vejaChemical & Pharmaceutical Bulletin (1990), 38(11), 3014-19. Tem sido reportadoque as quinolinas possuem utilidade para inibição de autofosforilação de FLT3,veja PCT do Pedido Internacional W02004039782, e para o tratamento de am-nésia e acidente vascular cerebral (AVC), como também uma variedade de ou-tras condições, veja as Patentes US Nes 5.300.515 (EP 497303) e 5.866.562;e PCT De Pedidos Internacionais W02004/002960 e W02002/088107. De-ve-se notar também que W02004058727 (3,5-dihidro-4H-imidazol-4-onassubstituídas para o tratamento de obesidade); WO 2000013681 (derivados de4-quinolinametanol como antagonistas de receptor de purina); DE 19756388(US 6613772) (2-aril-4-amino-quinazolinas substituídas); JP 59076082 (deriva-dos de piperidina); WO 1999031086 (derivados de quinolinapiperazina e quino-linapiperidina e seu uso como antagonistas de receptor de 5-HT1A, 5-HT1B,e 5-HT1D combinados); US 5948786 (piperidinilpirimidinas inibidoras de fa-tor de necrose de tumor); WO 1997038992 (derivados de piperidinilpirimidinaúteis como inibidores de fator de necrose de tumor); Ivan, Marius G. et al.Photochemistry and Photobiology (2003), 78(4), 416-419; Sadykov, T. et al.Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1985), (4), 563; Erzhanov, Κ. B. etal. Zhurnal Organicheskoi Khimii (1989), 25(8), 1729-32; Fujiwara, Norio etal. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(12), 1317-1320; Ta-kai, Haruki et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1986), 34(5), 1907-16;WO 2002069972 ((triazolilpiperazinil)isoquinolinas para o tratamento de do-enças neurodegenerativas, lesão no cérebro e isquemia cerebral); e GB2295387 (derivados de quinazolina como antagonistas de receptor de 1Cadrenérgico).

Proteínas cinases são componentes enzimáticos das vias detransdução de sinal que catalisam a transferência do fosfato terminal de ATPpara o grupo hidróxi de resíduos de proteínas tirosina, serina e/ou treonina.Dessa maneira, compostos que inibem funções de proteína cinase são fer-ramentas valiosas para avaliar as conseqüências fisiológicas da ativação daproteína cinase. A superexpressão ou expressão imprópria de proteínas ci-nases normais ou mutantes em mamíferos tem sido um tópico de estudosintensivos e tem sido demonstrado desempenhar um papel significativo nodesenvolvimento de muitas doenças, incluindo diabetes, angiogênese, pso-ríase, restenose, doenças oculares, esquizofrenia, artrite reumatóide, ate-rosclerose, doença cardiovascular e câncer. Os benefícios cardiotônicos dainibição de cinase também têm sido estudados. Em resumo, inibidores deproteínas cinases têm particular utilidade no tratamento de doenças de sereshumanos e animais.

O receptor de tirosina cinases da família Trk1 TrkA, TrkB, e TrkC,são os receptores sinalizadores que medeiam as ações biológicas dos hor-mônios peptídeos da família das neurotrofinas. Essa família de fatores decrescimento inclui fator de crescimento de nervos (NGF)1 fator neurotróficoderivado do cérebro (BDNF), e duas neurotrofinas (NT)f NT-3, e NT-4. OTrkB serve como um receptor para ambos BDNF e NT-4. BDNF promove aproliferação, diferenciação e sobrevivência de componentes neurais normaistal como células retinais e células gliais.

Recentemente tem sido reportado (veja Nature de 26 de agostode 2004; 430(7003):973-4; 1034-40) que a ativação da TrkB é uma supres-sora potente e específica da morte de células independentes de ancoragem(anoikis). A sobrevivência das células independentes de ancoragem permiteque as células de tumor migrem através da circulação sistêmica e cresçamem órgãos distantes. Esse processo metastático é geralmente responsávelpelo fracasso do tratamento de câncer a a causa de mortalidade no câncer.Outros estudos (veja Câncer Lett. 10 de abril de 2003;193(1):109-14) tam-bém sugeriram que o agonismo BDNF da TrkB é capaz de bloquear a morteda célula induzida por cisplatina. Em conjunto, esses resultados sugeremque a modulação da TrkB é um alvo atraente para o tratamento de doençasproliferativas benignas e malignas, especialmente doenças tumorais.

O receptor de tirosina cinase c-kit e seu Fator da Célula-tronco(SCF) Iigante são essenciais para hematopoiese, melanogênese e fertilida-de. O SCF atua em múltiplos níveis da hierarquia hematopoiética para pro-mover a sobrevivência, proliferação, diferenciação, adesão e ativação fun-cional da célula. É de particular importância nas linhagens do mastócito eeritróide, mas também atua sobre células-tronco e progenitoras multipoten-ciais, megacariócitos, e em um subconjunto de progenitores linfóides (vejaIntJBiochem CeH Bioi 31 de outubro de 1999 (10):1037-51). Mutações es-porádicas de c-kit como também dos mescanismos de ativação autócrinos /parácrinos da via de SCF/c-kit têm sido implicadas em uma variedade demalignidades. A ativação de c-kit contribui para as metástases aumentado ocrescimento do tumor e reduzindo a apoptose. Adicionalmente, a c-kit é fre-qüentemente mudada e ativada nos tumores estromais gastrointestinais(GISTs), e a ativação de c-kit mediada por Iigante está presente em algunsde câncers pulmonares (veja Leuk Res. Maio de 2004;28 Suppl 1:S11-20). Oreceptor de c-kit é também expresso em mais de 10% de blastos em 64% deIeucemias mielógenas agudas novo (AMLs) e 95% de recaídas de AMLs. AC-kit medeia a proliferação e efeitos antiapoptóticos da AML (veja Curr He-matol Rep. Janeiro de 2005;4(1 ):51 -8).

A expressão de C-Kit tem sido documentada em uma grandevariedade de malignidades dos seres humanos, incluindo mastocitose, leu-cemia de mastócito, tumor estromal gastrointestinal, Iinfoma de célua T / ex-terminador natural sinonasal, seminoma, disgerminoma, carcinoma de tireoi-de; carcinoma pulmonar de célula pequena, melanoma maligno, carcinomacístico adenóide, carcinoma ovariano, leucemia mielógena aguda, Iinfoma decélula grande anaplástica, angiossarcoma, carcinoma endometrial, ALL decélula T pediátrica, linfoma, carcinoma de mama e carcinoma de próstata.Veja Heinrich, Michael C. et al. Review Article: Inhibition of KIT Tyrosine ki-nase Activity: A Novel Molecular Approach to the Treatament of KIT-PositiveMalignancies.

O Iigante da tirosina cinase do tipo fms 3 (FLT3) (FLT3L) é umadas citocinas que afeta o desenvolvimento de múltiplas linhagens hemato-poiéticas. Esses efeitos ocorrem através da ligação do FLT3L ao receptorFLT3, também referida como cinase-2 de fígado fetal (flk-2) e STK-1, umreceptor de tirosina cinase (RTK) expresso nas células-tronco e progenitorashematopoiéicas. O gene FLT3 codifica uma RTK ligada à membrana quedesempenha um papel importante na proliferação, differenciação e apoptosede células durante da hematopoiese normal. O gene de FLT3 é principal-mente expresso pelas células progenitoras linfóides e miolóides precoces.Veja McKenna, Hilary J. et al. Os camundongos que não têm Iigante deFLT3 têm hematopoiese deficiente que afeta as células progenitoras hema-topoiéticas, células dendrítica e células exterminadoras naturais. Blood. Ju-nho de 2000; 95: 3489-3497; Drexler, H. G. e H. Quentmeier (2004). "FLT3:receptor and ligand." Growth Factors 22(2): 71 -3.

O ligante para FLT3 é expresso pelas células estromais da me-dula óssea e outras células e sinergiza com outros fatores de crescimentopara estimular a proliferação de células-tronco, células progenitoras, célulasdendríticas e células exterminadoras naturais.

Distúrbios hematopoiéticos são distúrbios pré-malignos desses siste-mas e incluem, por exemplo, distúrbios mieloproliferativos, tais como trom-bocitemia, trombocitose essencial (ET), metaplasia mielóide angiogênica,mielofibrose (MF), mielofibrose com metaplasia mielóide (MMM)1 mielofibroseidiopática crônica (IMF), e policitemia vera (PV), as citopenias, e síndromesmielodisplásticas pré-malignas. Veia Stirewalt, D. L. e J. P. Radich (2003)."The role of FLT3 in haematopoietic malignancies." Nat Rev Câncer 3(9):650-65; Scheijen, B. e J. D. Griffin (2002). "Tyrosine Kinase oncogenes innormal hematopoiesis and hematological disease." Oncogene 21(21): 3314-33.

Malignidades hematológicas são cânceres dos sistemas imunese de formação do sangue do corpo, da medula óssea e dos tecidos linfáti-cos. Muito embora na medula óssea normal, a expressão de FLT3 seja res-trita às células progenitoras precoces, em malignidades hematológicas, aFLT3 é expressa a níveis altos ou mutações de FLT3 causando uma induçãoincontrolada do receptor de FLT3 e da via molecular a jusante, possivelmen-te ativação de Ras. As malignidades hematológicas incluem leucemias, Iin-fomas (linfoma de não-Hodgkin), doença de Hodgkin (também chamada Iin-foma de Hodgkin), e mieloma- por exemplo, leucemia linfocítica aguda(ALL), leucemia mielóide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL),leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), leuce-mia neutrofílica crônica (CNL), leucemia indiferenciada aguda (AUL), linfomade célula grande anaplástica (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemiamielomonocítica juvenil (JMML), ALL de célula T de adulto, AML com mielo-displasia de trilinhagem (AMUTMDS), leucemia de linhagem mista (MLL),síndromes mielodisplásticos (MDSs), distúrbios mieloproliferativos (MPD),mieloma múltiplo, (MM) e sarcoma mielóide. Veja Kottaridis, P. D., R. E. Ga-le, et al. (2003). "Flt3 mutations and leukaemia." Br J Haematol 122(4): 523-38. O sarcoma mielóide é também associado com mutações de FLT3. VejaAnsari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations in myetoid sarcoma. British Journal ofHaematology. Setembro de 2004.126(6):785-91.As mutações de FLT3 têm sido detectadas em cerca de 30% depacientes com leucemia mielôgena aguda e um pequeno número de pacien-tes com leucemia linfomática aguda ou síndrome mielodisplástico. Pacentescom mutações de FLT3 tendem a ter um mau prognóstico, com vezes deremissão diminuídas e sobrevivência livre da doença. Existem dois tipos co-nhecidos de mutações ativadoras de FLT3. Um é uma duplicação de am.no-ácidos 4-40 na região de justamembrana (mutação ITD) do receptor (25-30%de pacientes) e o outro é um ponto de mutação no domínio da cinase (5 a7% dos pacientes). As mutações com mais freqüência envolvem duplicaçõespequenas em série de aminoácidos dentro do domínio da justamembrana doreceptor e resulta na atividade da tirosina cinase. A expressão de um recep-tor de FLT3 mutante em células de medula murina resulta em uma síndromemieloproliferativa letal, e estudos preliminares (Blood. 2002; 100: 1532-42)sugerem que a FLT3 mutante coopere com outros oncogenes de leucem.apor conferir um fenótipo mais agressivo.

Tomados em conjunto, esses resultados sugerem que inibidoresespecíficos de cinases FLT3, e / ou TrkB e / ou c-kit individuais, apresentemum alvo atrativo para o tratamento dos distúrbios hematopoiéticos e mal.gni-dades hematológicas. Dessa maneira, existe a necessidade de intermedia^rios úteis na síntese de tais inibidores, e métodos de síntese dos mesmos.

Os inibidores de cinase FLT3 conhecidos na técnica incluemAG1295 e AG1296; Lestaurtinib (também conhecido como CEP 701, outroraKT-5555 Kyowa Hakko, licenciado para Cephalon); CEP-5214 e CEP-7055(Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-10 e IMC-EB10 (ImCIone SystemsInc )· GTP 14564 (Merk Biosciences UK). Midostaurina (também conhecidacomo PKC 412 Novartis AG); MLN 608 (Millennium USA); MLN-518 (outroraCT53518 COR Therapeutics Inc., licenciado para Millennium PharmaceuticalsInc ) MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.); SU-11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 e SU 5614; THRX-165724 (Theravance Inc.);AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528 e VX-680 (Vertex PharmaeeuticalsUSA licenciado para Novartis (SwitzerIand), Merck & Co USA); e XL 999(Exelixis USA). Os PCTs de Pedidos de Patente Internacionais e Pedidos dePatente Norte-americanos a seguir descrevem modulares de cinase adicio-nais, incluindo moduladores de FLT3: WO 2002032861, WO 2002092599,WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO2004058749, WO 2003024969 e Pedido de Patente US N2 20040049032.

Veja também Levis, M., K. F. Tse, et al. 2001 "A FLT3 tyrosinekinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leucemia blasts har-boring FLT3 internai tandem duplication mutations." Blood 98(3): 885-7; TseKF, et al. Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine ki-nase inhibitor. Leukemia. 2001 Jul; 15(7): 1001-10; Smith, B. Douglas et al.Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor shows biologic and clinicai ac-tivit in patients with relapsed or refractorfy acute myeloid leukemia, Blood,May 2004; 103: 3669 - 3676; Griswold, Ian J. et al. Effects of MLN518, ADual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis. Blo-od, Jul 2004; [Epub ahead of print]; Yee, Kevin W. H. et al. SU5416 eSU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosinekinase. Blood, Sep 2002; 100: 2941 - 294; 0'Farrell, Anne-Marie et al.SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity invitroand in vivo. Blood, May 2003; 101: 3597 - 3605; Stone, R.M. et al. PKC 412FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a phase Il trial. Ann Hematol. 2004;83 Suppl 1:S89-90; e Murata, K. et al. Selective cytotoxic mechanism ofGTP-14564, a novel tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing aconstitutively active Fms-Iike tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol Chem. 29 deagosto de 2003; 278(35): 32892-8; Levis, Mark et al. Novel FLT3 tyrosineKinase inhibitors. Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12) 1951-1962;Levis, Mark et al. Small Molecule FLT3 Tyrosine kinase inhibitors. CurrentPharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê novos intermediários de Fórmula Cúteis na síntese de novas quinolinas e quinazolinas (os compostos da Fór-mula I) como inibidores de FLT3 e / ou c-kit e / ou TrkB, e métodos de sínte-se dos mesmos.

Outros aspectos e vantagens da invenção estarão aparentes apartir da Descrição Detalhada da Invenção a seguir e das Reivinidicações.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção provê novos intermediários da Fórmula Cúteis na síntese de novas quinolinas e quinazolinas (os compostos da Fór-mula I), que são inibidores de FLT3 e / ou c-kit e / ou TrkB.

DEFINIÇÕES

Como usado aqui a seguir, os seguintes termos são destinadosa ter os significados a seguir (definições adicionais são providas quando fo-rem necessárias em toda a Especificação):

O termo "alquenila," quer usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, por exemplo, "Ci.4alquenil(arila)," refere-se a um radicalde hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada parcialmentenão saturada que tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, peloque a ligação dupla é derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio decada um de dois átomos de carbono adjacentes de uma molécula de alquilaparente e o radical é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de umátomo de carbono simples. Os átomos podem ser orientados a respeito de Iiga-ção dupla tanto na conformação eis (Z) ou trans (E). Radicais de alquenila típi-cos incluem, mas não são limitados a, etenila, propenila, alil (2-propenila),butenila e os similares. Os exemplos incluem grupos C2-Salquenila ou C2-4alquenila.

O termo "Ca-b" (em que a e b são números inteiros que se refe-rem a um número designado de átomos de carbono) refere-se a um radicalde alquila, alquenila, alquinila, alcóxi ou cicloalquila ou a uma porção de al-quila de um radical em que a alquila aparece como o prefixo raiz contendode a a b átomos de carbono inclusive. Por exemplo, C1.4 denota um radicalcontendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

O termo "alquila," quer usado sozinho ou como parte de um gru-po substituinte, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente decadeia linear ou ramificada saturada, em que o radical é derivado pela remo-ção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono simples. A menosque especificamente indicado (por exemplo, pelo uso de um termo Iimitantetal como "átomo de carbono terminal"), as variáveis de substituintes podemser colocadas em qualquer átomo de cadeia de carbono. Radicais de alquilatípicos incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila e ossimilares. Exemplos incluem grupos Ci-8alquila, Ci-6alquila e Ci-4alquila.

O termo "alquilamino" refere-se a um radical formado pela re-moção de um átomo de hidrogênio do nitrogênio de uma alquilamina, tal co-mo butilamina, e o termo "dialquilamino" refere-se a um radical formado pelaremoção de um átomo de hidrogênio a partir de nitrogênio de uma aminasecundária, tal como dibutilamina. Em ambos os casos espera-se que o pon-to de ligação ao repouso da molécula seja um átomo de nitrogênio.

O termo "alquinila," quer usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, refera-se a um radical de hidrocarboneto monovalente decadeia linear ou ramificada parcialmente não saturada que tem pelo menosuma ligação tripla carbono-carbono, pelo que a ligação tripla é derivada pelaremoção de dois átomos de hidrogênio de cada um dos dois átomos de car-bono adjacentes de uma molécula de alquila parente e o radical é derivadopela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono simples.Os radicais de alquinila típicos incluem etinila, propinila, butinila e os simila-res. Exemplos incluem os grupos C2-Salquinila ou C2^alquinila.

O termo "alcóxi" refere-se a um radical de hidrocarboneto deálcool monovalente de cadeia linear ou ramificada parcialmente não satura-do derivado pela remoção do átomo de hidrogênio do substituinte de hidróxi-do oxigênio em um alcano, alceno ou alcino parente. Quando se pretendeníveis de saturação específicos, a nomenclatura "alcóxi", "alquenilóxi" e "al-quinilóxi" são usadas consistentes com as definições de alquila, alquenila ealquinila. Exemplos incluem os grupos Ci-8alcóxi ou Ci-4alcóxi.

O termo "alcoxiéter" refere-se a um radical de hidrocarbonetoálcool monovalente de cadeia linear ou ramificada saturada derivado pelaremoção do átomo de hidrogênio a partir do hidróxido de oxigênio substituin-te em um hidroxiéter. Exemplos incluem os grupos 1-hidroxil-2-metóxi-etanoe 1 -(2-hidroxil-etóxi)-2-metóxi-etano.

O termo "aralquila" refere-se a um grupo Ci-6 alquila que contémum substituinte arila. Exemplos incluem benzila, feniletila ou 2-naftilmetila.Pretende-se que o ponto de ligação do repouso da molécula seja o grupoalquila.

O termo "aromático" refere-se a um sistema de anel de hidro-carboneto cíclico que tem um sistema de elétron π conjugado não saturado.

O termo "arila" refere-se a um radical de anel de hidrocarbonetocíclico aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de umátomo de carbono simples do sistema de anel. Radicais de arila típicos in-cluem fenila, naftalenila, fluorenila, indenila, azulenila, antracenila e os simi-lares.

O termo "heteroarila benzofundida" refere-se a um radical desistema de anel fundido em que um dos anéis é fenila e o outro é um anel deheteroarila. Radicais de heteroarila benzofundidos típicos indluem indolila,indolinila, isoindolila, benzo[í?]furila, benzo[b]tienila, indazolila, benztiazolila,quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, e os similares.Um anel de heteroarila benzofundida é um subconjunto do grupo de heteroarila.

O termo "heterociclila benzofundida" refere-se a um radical desistema de anel fundido bicíclico em que um dos anéis é fenila e o outro éum anel de heterociclila. Radicais heterociclila benzofundida típicos incluem1,3-benzodioxolila (também conhecida como 1,3-metilenodioxifenila), 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila (também conhecida como 1,4-etilenodioxifenila), benzo-diidrofurila, benzotetraidropiranila, benzodiidrotienila e os similares.

O termo "heterodionila cíclica" refere-se a um composto hetero-cíclico que produz dois substituintes oxo. Exemplos incluem tiazolidinadioni-la, oxazolidinadionila e pirrolidinadionila.

O termo "cicloalquila" refere-se a um radical de anel de hidro-carboneto monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente não saturadoderivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbonode anel simples. Radicais cicloalquila típicos incluem ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila e ciclooctila.Exemplos adicionais incluem C3-8Cicloalquila, Cs-ecicloalquila, C3-^cicloalquila,C3-2ocicloalquila, decahidronaftalenila e 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indenila.

O termo "sistema de anel fundido" refere-se a uma moléculabicíclica em que dois átomos adjacentes estão presentes em cada uma dasduas porções cíclicas. Exemplos incluem benzotiazol, 1,3-benzodioxol e de-cahidronaftaleno.

O termo "hetero" usado como um prefixo para um sistema deanel simples refere-se à substituição de pelo menos um átomo de carbonode anel com um ou mais átomos independentemente selecionados de N, S,

O ou P. Exemplos incluem anéis em que 1, 2, 3 ou 4 membros do anel sãoum átomo de nitrogênio; ou, 0, 1, 2 ou 3 membros do anel são átomos denitrogênio e 1 membro é um átomo de oxigênio ou enxofre.

O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo Ci-6 alquila quecontém um substituinte heteroarila. Exemplos incluem furilmetilla e piridilpro-pila. Pretende-se que o ponto de ligação do repouso da molécula seja o gru-po alquila.

O termo "heteroarila" refere-se a um radical derivado pela remo-ção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel de um sis-tema de anel heteroaromático. Radicais de heteroarila típicos incluem furila,tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazo-lila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pira-zinila, indolizinila, indolila, isoindolila, benzo[b]furila, benzo[b]tienila, indazoli-la, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoqui-nolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteri-dinila e os similares.

O termo "heterociclila" refere-se a um radical de anel monocícli-co saturado ou parcialmente não saturado derivado pela remoção de umátomo de hidrogênio de um átomo de anel de carbono ou nitrogênio simples.Radicais de heterociclila típicos incluem 2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila,pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, 2-imidazolinila (também referido como 4,5-diidro-1H-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, tetrazolila, piperi-dinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1dióxido, piperazinila, azepanila, hexaidro-1,4-diazepinila e os similares.

O termo "oxo" refere-se a um radical de átomo de oxigênio; odito átomo de oxigênio tem duas valências abertas que são ligadas ao mes-mo átomo, mais preferivelmente um átomo de carbono. O grupo oxo é umsubstituinte apropriado para um grupo alquila. Por exemplo, propano comum substituinte oxo é acetona ou propionaldeído. Os heterociclos podemtambém ser substituídos por um grupo oxo. Por exemplo, oxazolidina comum substituinte oxo é oxazolidinona.

O termo "grupo de proteção" refere-se a um substituinte tempo-rário adicionado a uma molécula por modificação química de um grupo fun-cional, tal como -R2NH ou -ROH, a fim de obter quimiosseletividade em umareação química subseqüente. Em muitas preparações de compostos orgânicos,alguns grupos funcionais presentes na molécula não podem sobreviver os rea-gentes requeridos ou ambientes químicos. Tais grupos podem ser protegidos.Após a etapa envolvendo reagentes ou ambientes químicos contraindicados,o grupo de proteção é removido, devolvendo a funcionalidade original. E-xemplos de grupos de proteção incluem, mas não estão limitados a: -CO2-terc-butila, -CO2CH2Ph, -C02CH2-9H-fluoren-9-ila, -SO2Ph, e -S02toluíla.

O termo "esquarila" refere-se a um radical de ciclobutenil 1,2 diona.

O termo "substituído," refere-se a uma molécula de núcleo naqual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por uma ou maisporções de radical funcional. A substituição não está limitada a uma molécu-la de núcleo, mas pode também ocorrer em um radical substituinte, pelo queo radical substituinte se torna um grupo de ligação.

O termo "independentemente selecionado" refere-se a um oumais substituintes selecionados a partir de um grupo de substituintes, emque os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

A nomenclatura do substituinte usada na descrição da presenteinvenção foi derivada por indicar primeiro o átomo que tem o ponto de liga-ção seguido pelos átomos do grupo de ligação na direção do átomo da ca-deia terminal da esquerda para a direita, substancialmente como em:(C1-6)alquilC(0)NH(C1-6)alquil(Ph)

ou por indicar primeiro o átomo da cadeia terminal, seguido pelos átomos dogrupo de ligação na direção que tem o ponto de ligação, substancialmentecomo em:

Ph(C1-6)alquilamido(C1-6)alquila

qualquer um dos quais refere-se a um radical da fórmula:

<formula>formula see original document page 14</formula>

As linhas traçadas nos sistemas de anel a partir dos substituin-tes indicam que a ligação pode ser ligada a qualquer um dos átomos de anelapropriados.

Quando qualquer variável (por exemplo, R4) ocorre mais de umavez em qualquer modalidade da Fórmula C, cada definição é prevista paraser independente.

Os termos "compreendendo", "incluindo", e "contendo" são usa-dos aqui a seguir em seu sentido aberto, não limitado.

NOMENCLATURA

Exceto onde indicado, nomes compostos foram derivados usan-do regras de nomenclatura bem conhecidas dos que são versados na técni-ca, pelas referências de nomenclatura IUPAC padrão, tais como Nomencla-tura de Química Orgânica, Seções A, B1 C, D,E,Fe H, (Pergamon Press,Oxford, 1979, Copyright 1979 IUPAC) e Um Guia para Nomenclatura deCompostos Orgânicos IUPAC (Recomendações 1993), (Blackwell ScientificPublications, 1993, Copyright 1993 IUPAC); ou pacotes de programas (soft-ware) comercialmente disponíveis tais como Autonom (marca de programade nomenclatura provido no ChemDraw Ultra® office suite comercializadopor CambridgeSoft.com); e ACD/Index Name® (marca de programa de no-menclatura comercial comercializado por Advanced Chemistry Development,Inc., Toronto, Ontario).

ABBREVIATURAS

Como usado aqui a seguir, as abreviaturas a seguir são desti-nadas a ter os seguintes significados (abreviaturas adicionais são providasquando necessário por toda a Especificação):

ATP trifosfato de adenosina

Boc ferc-butoxicarbonila

DCM diclorometano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DIEA diisopropiletilamina

EtOAc acetato de etila

Hex hexano

LC/MS (ESI) Cromatografia líquida/espectro de massa (ionização por eletro-dispersão

MeOH Álcool metílico

RMN ressonância magnética nuclear

TA temperatura ambiente

RTK receptor de tirosina cinase

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografia de camada fina

FÓRMULA C

A presente invenção compreende compostos da Fórmula C:

<formula>formula see original document page 15</formula>

e N-óxidos e isômeros estereoquímicos dos mesmos, em que:

X é N ou CH;

R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:<formula>formula see original document page 16</formula>

em que η é 1,2, 3 ou 4;

Y é uma ligação direta, O, S, NH1 ou N(alquila);

Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila optionalmente substituída por R5(em que a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imida-zolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, triazolila,tetrazolila, pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivel-mente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pi-rimidinila, triazolila, tetrazolila, ou pirazinila), hidroxila, alquilamino, dialquila-mino, oxazolidinonila opcionalmente substituída por R5, pirrolidinonila opcio-nalmente substituída por R5, piperidinonila opcionalmente substituída por R5,piperazinil-2-ona opcionalmente substituída por R5, heterodionila cíclica op-cionalmente substituída por R5, heterociclila opcionalmente substituída porR5 (em que a dita heterociclila é preferivelmente azepanila, diazepanila, aze-tidinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, imidazolidinila, tiazo-lidinila, oxazolidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, tio-morfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, morfolinila, ou piperazinila), esquarilaopcionalmente substituída por R5, -COORy, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx),-N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2

Rx, -SO3Ry, -OSO2NRwRx, ou -S02NRwRx;

Rw e Rx são independentemente selecionados a partir de: hidro-gênio, alquila, alquenila, aralquila (em que a porção arila da dita aralquila épreferivelmente fenila), ou heteroaralquila (em que a porção heteroarila dadita heteroaralquila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila,tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridi-nil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofe-nila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila), ou Rwe Rx podem opcionalmente ser tomados em conjunto para formar um anel de5 a 7 elementos, opcionalmente contendo uma heteroporção selecionada apartir de O, NH, N(alquila), SO, SO2, ou S1 preferivelmente selecionada apartir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 17</formula>

Ry é selecionado a partir de: hidrogênio, alquila, alquenila, ciclo-alquila (em que a dita cicloalquila é preferivelmente ciclopentanila ou cicloe-xanila), fenila, aralquila (em que a porção arila da dita aralquila é preferivel-mente fenila), heteroaralquila (em que a porção heteroarila da dita heteroa-ralquila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, o-xazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido,ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazo-rila., tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinil, ou pirazinila), ou heteroarila (emque a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila,tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridi-nil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofe-nila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila);

R5 é um, dois ou três substituintes independentemente selecio-nados a partir de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroa-rila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i.4)alquil-N(alquila)2, alquila, -CMaIquiI-OH1 -C(i-4)alquil-OCH3, -C(O)C(1-4)alquil-OH, -CíOJCíí^alquil-OCHa, um grupo de proteção (em que o ditogrupo de proteção é preferivelmente fluoren-9-il-metil-óxi carbonoíla), dialqui-lamino, ou alquilamino; desde que o mesmo R5 substituinte não esteja pre-sente mais que uma vez, a menos que o dito R5 substituinte seja halogênio,hidroxila, alcóxi, ou alquila;

Rbb é hidrogênio desde que ambos Ri e R2 não são hidrogênio;ou Rbb é alcóxi desde que ambos Ri e R2 não sejam alcóxi; ou Rbb é sele-ciondo a partir do grupo consistindo em: halogênio, dialquilamino, fenila opcio-nalmente substituída por R6, heteroarila opcionalmente substituída por R6(em que a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imida-zolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, triazolila,pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila,furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, triazoli-la, ou pirazinila), piperazinil-2-ona opcionalmente substituída por R6, imida-zolidinil-2-ona opcionalmente substituída por R6, oxazolidinil-2-ona opcio-nalmente substituída por R6, ou heterociclila opcionalmente substituída porR6 (em que a dita heterociclila é preferivelmente azepanila e diazepanila,azetidinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, imidazolidinila,tiazolidinila, oxazolidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila,tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, morfolinila ou piperazinila);

R6 é um, dois ou três substituintes independentemente selecio-nados a partir de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroa-rila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i-4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3) -C(O)C(alquil-OH, -C(0)C(i-4)alquil-0CH3, dialquilamino, ou alquilamino; desdeque o mesmo substituinte R6 seja está presente mais de uma vez, a menosque o dito substituinte R6 sejahalogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila;

Rc é heterociclila opcionalmente substituída por R7 (em que adita heterociclila é preferivelmente azepanila, diazepanila, azetidinila, pirroli-dinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, imidazolidinila, tiazolidinila, oxa-zolidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, tiomorfolinila,tiomorfolinila 1,1-dióxido, morfolinila, ou piperazinila), ou heteroarila (em quea dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila,tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila); e

R7 é um, dois ou três substituintes independentemente selecio-nados a partir de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroa-rila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i.4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3> -C(O)C(1.4)alquil-OH, -C(0)C(i.4)alquil-0CH3, dialquilamino, ou alquilamino; desdeque o mesmo substituinte R7 não esteja presente mais de uma vez, a menosque o dito substituinte R7 seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila; e

R99 é hidrogênio ou um grupo de proteção (em que o dito grupode proteção é preferivelmente -C02-terc-butila, -CO2CH2Ph, -C02CH2-9H-fluoren-9-ila, -SO2Ph, ou -S02toluíla).

Como usado aqui a seguir, o termo "compostos da Fórmula C" édestinado a incluir os N-óxidos e isômeros estereoquímicos dos mesmos.

MODALIDADES DA FÓRMULA C

Em uma modalidade da presente invenção: N-óxidos são opcio-nalmente presentes em um ou mais de: N-1 ou N-3 (quando X é N) (veja afigura 1 abaixo quanto aos números de anel).

Figura 1

A Figura 1 ilustra átomos de anel numerados de 1até 8, comousado na presente especificação.

Modalidades preferidas da invenção são compostos da FórmulaC em que uma ou mais das seguintes limitações estão presentes:

Xé Nou CH;

R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que η é 1, 2, 3 ou 4;

Y é uma ligação direta, O, S, NH, ou N(alquila);

Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituída por R5,hidroxila, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituí-da por R5, pirrolidinonoíla opcionalmente substituída por R5, piperidinonilaopcionalmente substituída por R5, piperazinil-2-ona opcionalmente substituí-da por R5, heterodionila cíclica opcionalmente substituída por R5, heterocicli-la opcionalmente substituída por R5, esquarila opcionalmente substituída porR5, -COORy, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy,-SRyi -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry, -OSO2NRwRx, ou-SO2NRwRx;

Rw e Rx são independentemente selecionados a partir de: hidro-gênio, alquila, alquenila, aralquila ou heteroaralquila, ou Rw e Rx podem op-cionalmente ser tomados em conjunto para formar um anel de 5 a 7 elemen-tos, opcionalmente contendo uma heteroporção selecionada a partir de O,

NH, N(alquila), SO, SO2, ou S;

Ry é selecionado a partir de: hidrogênio, alquila, alquenila, ciclo-alquila, fenila, aralquila, heteroaralquila, ou heteroarila;

R5 é um, dois ou três substituintes independentemente selecion-doa a partir de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroarila,alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i-4) alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3, -C(O)C(1-4)alquil-OH, -C(0)C(i-4)alquil-0CH3, um grupo de proteção (em que o ditogrupo de proteção é preferivelmente fluoren-9-il-metil-óxi carbonoíla), dialqui-lamino, ou alquilamino; desde que o mesmo substituinte R5 não esteja pre-sente mais de uma vez, a menos que o dito substituinte R5 seja halogênio,hidroxila, alcóxi, ou alquila;

Rbb é hidrogênio desde que ambos Ri e R2 não sejam hidrogê-nio; ou Rbb é alcóxi desde que ambos Ri e R2 não sejam alcóxi; ou Rbb é se-lecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, dialquilâmino, fenila,heteroarila, piperazinil-2-ona opcionalmente substituída por R6JmidazoIidi-nil-2-ona opcionalmente substituída por R6, oxazolidinil-2-ona opcionalmentesubstituída por R6, ou heterociclila opcionalmente substituída por R6;

R6 é um, dois ou três substituintes independentemente selecio-nados a partir de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroa-rila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2,-C(0)C(i.4) alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3)-C(0)C(i-4)alquil-0H, -C(0)C(i-4)alquil-0CH3> dialquilamino, ou alquilamino;desde que o mesmo substituinte R6 não esteja presente mais de uma vez, amenos que o dito substituinte R6 é seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila;

Rc é heterociclila opcionalmente substituída por R7, ou heteroarila; e

R7 é um, dois ou três substituintes independentemente selecio-nados a partir de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroa-rila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i.4) alquil-N(alquil)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3, -C(O)C(i-4)alquil-OH, -C(0)C(i.4)alquil-0CH3, dialquilamino, ou alquilamino; desdeque o mesmo substituinte R7 não esteja presente mais de uma vez, a menosque o dito substituinte R7Seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila; e

R99 é hidrogênio, ou um grupo de proteção (em que o dito grupode proteção é preferivelmente -C02-terc-butila, -CO2CH2Ph, -C02CH2-9H-fluoren-9-ila,-SO2Ph, ou-S02toluíla).

Ainda outras modalidades preferidas da invenção são os com-postos da Fórmula C em que uma ou mais das limitações a seguir estão presentes:

XéNouCH;

R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:

<formula>formula see original document page 21</formula>

(a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), ou (a-6) ;

em que η é 1, 2, 3 ou 4;

Y é uma ligaçã direta, O, ou NH;

Ra é alcóxi, heteroarila opcionalmente substituída por R5, hidro-xila, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituída porR5, pirrolidinonila opcionalmente substituída por R5, piperidinonila opcional-mente substituída por R5, piperazinil-2-ona opcionalmente substituída por R5,heterodionila cíclila opcionalmente substituída por R5, heterociclila opcional-mente substituída por R5, esquarila opcionalmente substituída por R5,-CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy,

-SO2Ry, ou -NRwSO2Ry;

Rw e Rx são independentemente selecionados a partir de: hidro-gênio, alquila, alquenila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx podem op-cionalmente ser tomados em conjunto para formar um anel de 5 a 7 elemen-tos, opcionalmente contendo uma heteroporção selecionada a partir de O,NH1 N(alquila), SO, SO2, ou S;

R5 é um, dois ou três substituintes independentemente selecio-nados a partir: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroarila,alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2,-C(0)C(i-4)alquil-N(alquila)2( alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3,-C(0)C(i-4)alquil-0H, -C(0)C(i-4)alquil-0CH3, um grupo de proteção (em queo dito grupo de proteção é preferívelmente fluoren-9-il-metil-óxi carbonila),dialquilamino, ou alquilamino; desde que o mesmo substituinte R5 não estejapresente mais de uma vez, a menos que o dito substituinte R5 seja halogê-nio, hidroxila, alcóxi, ou alquila;

Rbb é hidrogênio desde que ambos Ri e R2 não sejam hidrogê-nio; ou Rbb é alcóxi desde que ambos Ri e R2 não sejam alcóxi; ou Rbb é se-lecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, piperazinil-2-onaopcionalmente substituída por R6, imidazolidinil-2-ona opcionalmente substi-tuída por R6, oxazolidinil-2-ona opcionalmente substituída por R6, ou hetero-CiclilaopcionalmentesubstituidaporR6;

R6 é um, dois ou três substituintes independentemente seleciona-dos a partir de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroarila,alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2,-C(0)C(i-4) alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i.4)alquil-OCH3,-C(O)CM alquil-OH, -C(0)C(i-4)alquil-0CH3, dialquilamino, ou alquilamino;desde que o mesmo substituinte R6 não seja presente mais de uma vez, amenos que o dito substituinte R6 seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila;Rc é heterociclila opcionalmente substituída por R7, ou heteroarila; e

R7 é um, dois ou três substituintes independentemente selecio-nados a partir de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroa-rila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(1.4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3, -C(O)C(i-4)alquil-0H, -C(0)C(i.4)alquil-0CH3, dialquilamino, ou alquilamino; desdeque o mesmo substituinte R7 não esteja presente mais de uma vez, a menosque o dito substituinte R7 seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila; e

R99 é hidrogênio, ou um grupo de proteção (em que o dito grupode proteção é preferivelmente -C02-terc-butila, -CO2CH2Ph, -C02CH2-9H-fluoren-9-ila, -SO2Ph1 ou -S02toluíla).

Particularmente modalidades preferidas da invenção são oscompostos da Fórmula C em que uma ou mais das limitações a seguir estãopresentes:

X é N ou CH;

R1 é R2 são independentemente selecionados a partir de:

<formula>formula see original document page 23</formula>

(a-1), (a-4), (a-5), ou (a"6) ;

em que η e 1, 2, 3 ou 4;

Y é Oou NH;

Ra é alcóxi, heteroarila opcionalmente substituída por R5, hidro-xila, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituída porR5, pirrolidinonila opcionalmente substituída por R5, piperidinonila opcional-mente substituída por R5, piperazinil-2-ona opcionalmente substituída por R5,heterociclila opcionalmente substituída por R5, esquarila opcionalmentesubstituída por R5, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SO2Ry, ou -NRwSO2Ry;

Rw e Rx são independentemente selecionados a partir de: hidro-gênio, alquila, alquenila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx podem op-cionalmente ser tomados em conjunto para formar um anel de 5 a 7 elemen-tos, opcionalmente contendo uma heteroporção selecionada a partir de O,NH, N(alquila), SO1 SO2, ou S;

R5 é um ou dois substituintes selecionados a partir de: -C(O)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i.4)alquil -N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3, -C(0)C(i.4)alquil -OH,fluoren-9-il-metil-óxi carbonila, ou -C(0)C(i-4)alquil-0CH3; desde que o mes-mo substituinte R5 não esteja presente mais de uma vez, a menos que o ditosubstituinte R5 seja alquila;

Rbb é hidrogênio desde que ambos Ri e R2 não sejam hidrogê-nio; ou Rbb é alcóxi desde que ambos Ri e R2 não sejam alcóxi; ou Rbb é se-lecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, piperazinil-2-ona op-cionalmente substituída por R6, imidazolidinil-2-ona opcionalmente substituí-da por R6, oxazolidinil-2-ona opcionalmente substituída por R6, ou heteroci-clila opcionalmente substituída por R6;

R6 é um ou dois substituintes independentemente selecionadosa partir de: halogênio, hidroxila, heteroarila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila,-C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i^)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -CMaIquiI-OCH3, -C(0)C(^)alquil-0H, ou -C(0)C(^)alquil -OCH3;desde que o mesmo substituinte R6 não esteja presente mais de uma vez, amenos que o dito substituinte R6 seja halogênio, hidroxila, ou alquila;

Rc é heterociclila opcionalmente substituída por R7;

R7 é um substituinte selecionado a partir de: hidroxila, -C(O) al-quila, -S02alquila, alquila, ou -C(0)N(alquila)2; e

R99 é hidrogênio, ou um grupo de proteção (em que o dito grupode proteção é preferivelmente -C02-terc-butila, -CO2CH2Ph, -C02CH2-9H-fluoren-9-ila, -SO2Ph, ou -S02toluíla).

Modalidades mais particularmente preferidas da invenção sãocompostos da Fórmula C em que uma ou mais das limitações a seguir estãopresentes:

X é N ou CH;R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que η é 1, 2, 3 ou 4;

Y é O;

Ra é alcóxi, heteroarila opcionalmente substituída por R5, hidro-xila, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituída porR5, pirrolidinonila opcionalmente substituída por R5, piperazinil-2-ona opcio-anlmente substituída por R5, heterociclila opcionalmente substituída por R5,-CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -SO2Ry, ou -NRwSO2Ry;

Rw e Rx são independentemente selecionados a partir de: hidro-gênio, alquila, alqueníla, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx podem op-cionalmente ser tomados em conjunto para formar um anel de 5 a 7 elemen-tos, opcionalmente contendo uma heteroporção selecionada a partir de O,NH, N(alquila), SO, SO2, ou S;

Ry é selecionado a partir de: hidrogênio, alquila, alqueníla, ciclo-alquila, fenila, aralquila, heteroaralquila, ou heteroarila;

R5 é um substituinte selecionado a partir de: -C(0)alquila, -SO2alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)Ci-4alquil-N(alquila)2, alquila,-C(1-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3, -C(0)C(i.4)alquil-0H, fluoren-9-il-meil-oxicarbonila, ou -CíOJCMalquil-OCHs,;

R6 é um substituinte selecionado a partir de: hidroxila, alcóxi,-C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)Ci.4alquil-N(alquil)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3, -C(0)C(i.4)alquil-0H,ou -C(0)C(i.4)alquil-0CH3;Rc é heterociclila opcionalmente substituída por R7;

R7 é um substituinte selecionado a partir de -C(0)alquila, -SO2alquila, ou alquila; e

ISÔMEROS ESTEREOQUÍMICOS

Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que os compostosda Fórmula C podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos emsuas estruturas. Pretende-se que a presente invenção inclua dentro de seuescopo formas de enantiômeros simples dos compostos, misturas racêmi-cas, e misturas de enantiômeros em que um excesso enantiomérico estápresente.

O termo "enantiômero simples" como usado aqui a seguir definetodas as formas homoquirais possíveis que os compostos da Fórmula C eseus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias ou derivados fisiologi-camente funcionais podem possuir.

Formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser obti-das pela aplicação dos princípios conhecidos na técnica. Diastereoisômerospodem ser separados por métodos de separação física tais como cristaliza-ção fracional e técnicas cromatográficas, e os enantiômeros podem ser se-parados um do outro pela cristalização seletiva dos sais diastereoméricoscom ácidos ou bases opticamente ativos ou por cromatografia quiral. Estere-oisômeros puros podem também ser preparados sinteticamente a partir demateriais de partida puros estereoquimicamente apropriados, ou usando re-ações estereosseletivas.

O termo "isômero" refere-se aos compostos que têm a mesmacomposição e peso molecular mas diferem em propriedades físicas e / ouquímicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos mas dife-rem em estrutura. A diferença estrutural pode ser em constituição (isômerosgeométricos) ou em uma capacidade de girar o plano da luz polarizada (e-nantiômeros).O termo "estereoisômero" refere-se aos isômeros de constitui-ção idêntica que diferem na disposição de seus átomos no espaço. Enanti-ômeros e diastereômeros são exemplos de estereoisômeros.

O termo "guiral" refere-se às características estruturais de umamolécula que tornam impossível superimpô-la em sua imagem de espelho.

O termo "enantiômero" refere-se a um de um par de espéciesmoleculares que são imagens de espelho uma da outra e não são capazesde se superimpor.

O termo "diastereômero" refere-se aos estereoisômeros que nãosão imagens de espelho.

Os símbolos "R' e "S" representam a configuração dos substitu-intes em torno de um(uns) átomos de carbono qiural(ais).

O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere-se a uma com-posição composta de quantidades equimolares de duas espécies enantiomé-ricas, em que a composição é destituída de atividade óptica.

O termo "homoauiral" refere-se a um estado de pureza enantio-mérica.

O termo "atividade óptica" refere-se ao grau em que uma molé-cula homoquiral ou mistura não racêmica de moléculas quirais gira um planode luz polarizada.

O termo "isômero geométrico" refere-se aos isômeros que dife-rem na orientação de átomos de substituinte no relacionamento com umaligação dupla carbono-carbono, a um anel de cicloalquila ou a um sistemabicíclico em ponte. Átomos substituintes (que não são H) em cada lado deuma ligação dupla carbono-carbono podem ser em uma configuração E ouZ. Na configuração "E" (colocados em lados opostos), os substituintes estãoem lados opostos no relacionamento da ligação dupla carbono- carbono; na"Z" (colocados do mesmo lado), os substituintes são orientados no mesmolado no relacionamento para a ligação dupla carbono-carbono. Átomos subs-tituintes (que não são hidrogênio) ligados a um anel carbocíclico podem serem uma configuração eis ou trans. Na configuração "eis", os substituintesestão do mesmo lado em relação ao plano do anel; na configuração "trans",os substituintes estão em lados opostos em realçao ao plano do anel. Oscompostos que têm uma mistura de espécies "eis" e "trans" são designados"cis/trans".

Deve ficar entendido que os vários estereoisômeros substituin-tes, isômeros geométricos e misturas dos mesmos usados para prepararcompostos da presente invenção são comercialmente disponíveis, podemser preparados sinteticamente de materiais de partida comercialmente dis-poníveis ou podem ser preparados como misturas isoméricas e depois obti-dos como de isômeros decompostos usando técnicas bem conhecidas da-queles versados na técnica.

As descrições isoméricas "R," "S," Έ," "Z," "eis," e "trans" sãousadas como descrito aqui a seguir para indicar a(s) configuração(ões) rela-tiva(s) a uma molécula de núcleo e são destinados a serem usados comodefinido na literatura (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereo-chemistry (Section E), Pure Appi Chem., 1976, 45:13-30).

Os compostos da presente invenção podem ser preparados co-mo isômeros individuais tanto pela síntese isômero-específica ou transfor-mado a partir de uma mistura isomérica. As técnicas de transformação con-vencionais incluem formar a baselivre de cada isômero de um par isoméricousando um sal opticamente ativo (seguido pela cristalização fracional e re-generação da base livre), formando um éster ou amido de cada um dos isô-meros de um par isomérico (seguido por separação cromatográfica e remo-ção do auxiliar quiral) ou transformando uma mistura isomérica de um mate-rial de partida ou de um produto final usando TLC (cromatografia de camadafina) preparativa ou uma coluna de HPLC quiral.

POLIMORFOS E SOLVATOS

Além disso, os compostos da presente invenção podem ter umaou mais formas cristalinas amorfas e polimorfas e como tais considera-seque eles estejam incluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns doscompostos podem formar solvatos, por exemplo, com água (isto é, hidratos)ou solventes orgânicos comuns. Como usado aqui a seguir, o termo "sojva:to" significa uma associação física de um composto da presente invençãocom uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolvegraus variáveis de ligação covalente e tônica, incluindo a ligação de hidrogê-nio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo,quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na treliça decristal do sólido cristalino. O termo "solvato" pretende abranger ambos ossolvatos de fase de solução e isoláveis. Os exemplos não-limitantes dos sol-vatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e os similares.

Considera-se que a presente invenção inclua dentro de seu es-copo solvatos dos compostos da presente invenção.

N-ÓXIDOS

Os compostos da Fórmula C podem ser convertidos em suasformas de N-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidosna técnica para a conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A dita reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada pela rea-ção do material de partida de Fórmula C com um peróxido orgânico ou inor-gânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, porexemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alca-lino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidosorgânicos apropriados podem compreender peróxi ácidos tais comorpor e--xemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóicosubstituído por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, áci-dos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos dealquila, por exemplo, hidroperóxido de /butila. Os solventes adequados são,por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e os similares,hidrocarbonetos, por exemplos, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona,hidrocarbonetos halogênioados, por exemplo, diclorometano, e as misturasde tais solventes.

FORMAS TAUTOMÉRICAS

Alguns dos compostos da Fórmula C podem também existir nassuas formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicadono presente pedido de patente, pretendem estar incluídas dentro do escopoda presente invenção.USO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA C

Os compostos da Fórmula C podem ser usados na síntese doscompostos de quinolina e quinazolina da Fórmula I (os quais são inibidoresde FLT3, c-kit e/ou TrkB cinase):

<formula>formula see original document page 30</formula>

Fórmula I

e N-óxidos, sais, solvatos, e isômeros estereoquímicos farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, em que:

Q é CH2 ou a ligação direta;

G é O ou S;

X é N ou CH;

Z é NH1 N(alquila), ou C2;

B é fenila, cicloalquila (em que a dita cicloalquila é preferivel-mente ciclopentanila, ciclohexanila, ciclopentenila ou ciclohexenila), heteroa-rila (em que a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila,imidazolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pira-zinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila,furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pi-razinila), uma heteroarila benzofundida de nove a dez membros (em que adita heteroarila benzofundida de nove a dez membros é preferivelmentebenzotiazolila, benzooxazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, indolila, qui-nolinila, isoquinolinila, ou benzo[b]tiofenila), ou heterociclila benzofundida denove a dez membros (em que a dita heterociclila benzofundida de nove adez membros é preferivelmente 2,3-dihidrobenzotiazolila, 2,3-dihidroben-zooxazolila, 2,3-dihidrobenzoimidazolila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila,1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, isocromanila, 2,3-dihidroindolila,2,3-dihidrobenzofuranila ou 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenila, e mais preferivel-mente 2,3-dihidroindolila, 2,3-dihidrobenzofuranila ou 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenila);

R1 e R2 são independentemente selecionados de:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que η é 1, 2, 3 ou 4;

Y é a ligação direta, O, S, NH, ou N(alquila);

Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituída por R5(em que a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imida-zolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, triazolila,tetrazolila, pirazinila, piridinila-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivel-mente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pi-rimidinila, triazolila, tetrazolila, ou pirazinila), hidroxila, alquilamino, dialquila-mino, oxazolidinonila opcionalmente substituída por R5, pirrolidinonila opcio-nalmente substituída por R5, piperidinonila opcionalmente substituída por R5,piperazinil-2-ona opcionalmente substituída por R5, heterodionila cíclica op-cionalmente substituída por R5, heterociclila opcionalmente substituída porR5 (em que a dita heterociclila é preferivelmente azepanilardiazepanila, aze-tidinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, imidazolidinila, tiazo-lidinila, oxazolidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, tio-morfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, morfolinila, ou piperazinila), esquarilaopcionalmente substituída com R5, -COORi, -CONRwRx, -N(Ry) CON(Rw)(Rx),-N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry, -OSO2NRwRx, ou -SO2NRwRx;

Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio,alquila, alquenila, aralquila (em que a porção arila da dita aralquila é preferi-velmente fenila), ou heteroaralquila (em que a porção heteroarila da dita he-teroaralquila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila,oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido,ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila,tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila), ou Rw e Rx podem seropcionalmente tomados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcio-nalmente contendo uma heteroporção selecionada dentre O, NH1 N(alquila),SO, SO2, ou S, preferivelmente selecionados do grupo que consiste em:

<formula>formula see original document page 32</formula>

Ry é selecionado dentre: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloal-quila (em que a dita cicloalquila é preferivelmente ciclopentanila ou ciclohe-xanila), fenila, aralquila (em que a porção arila da dita aralquila é preferivel-mente fenila), heteroaralquila (em que a porção heteroarila da dita heteroa-ralquila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, o-xazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido,ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazo-lila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila), ou heteroarila (emque a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila,tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridi-nil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofe-nila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila);

R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecio-nados de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroarila, alcó-xi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(O)C (1-4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i.4)alquil-OH, -C(i.4)alquil-OC3, -C(O)C(V4) alquil-OH, -C(0)C(i.4)alquil-0C3, dialquilamino, ou alquilamino; contanto que omesmo substituinte R5 não esteja presente mais do que uma vez, a menosque o dito substituinte R5 seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila;

Rbb é hidrogênio, halogênio, alcóxi, dialquilamino, fenila opcio-nalmente substituída por R6, heteroarila opcionalmente substituída por R6(em que a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imida-zolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, triazolila,pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila,furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, triazoli-la, ou pirazinila), piperazinil-2-ona opcionalmente substituída por R6, imida-zolidinil-2-ona opcionalmente substituída por R6, oxazolidinil-2-ona opcio-nalmente substituída por R6, ou heterociclila opcionalmente substituída porR6 (em que a dita heterociclila é preferivelmente azepanila, diazepanila, aze-tidinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, imidazolidinila, tiazo-lidinila, oxazolidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, tio-morfolinil, tiomorfolinila 1,1-dióxido, morfolinila ou piperazinila);

R6 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecio-nados de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroarila, alcó-xi, -C(O) alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i-4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i.4)alquil-OC3, -C(0)C(i-4) alquil-OH, -C(0)C(i.4)alquil-0C3, dialquilamino, ou alquilamino; contanto que omesmo substituinte R6 não esteja presente mais do que uma vez, a menosque o dito substituinte R6 seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila;

Rc é heterociclila opcionalmente substituída com R7 (em que adita heterociclila é preferivelmente azepanila, diazepanila, azetidinila, pirroli-dinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, imidazolidinila, tiazolidinila, oxa-zolidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila,-tiomorfolinila,tiomorfolinila 1,1-dióxido, morfolinila, ou piperazinila), ou heteroarila (em quea dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila,tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila); e

R7 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecio-nados de: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroarila, alcó-xi, -C(O) alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i-4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OC3, -C(0)C(i-4) alquil-OH, -C(0)C(i.4)alquil-0C3, dialquilamino, ou alquilamino; contanto que omesmo substituinte R7 não esteja presente mais do que uma vez, a menosque o dito substituinte R7 seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila;

R3 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecio-nados de: hidrogênio contanto que Rbb não seja hidrogênio, alquila, alcóxi,halogênio, amino opcionalmente substituído por R4, Ci-2(alquil)-OH, nitro,cicloalquila opcionalmente substituída por R4 (em que a dita cicloalquila épreferivelmente ciclopentanila ou ciclohexanila), heteroarila opcionalmentesubstituída por R4 (em que a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, fura-nila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila,pirimidinila, triazolila, pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido; e maispreferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piri-dinila, pirimidinila, triazolila, ou pirazinila), alquilamino, heterociclila opcio-nalmente substituído por R4 (em que a dita heterociclila é preferivelmentetetrahidropiridinila, tetrahidropirazinila, dihidrofuranila, dihidrooxazinila, dihi-dropirrolila, dihidroimidazolila, azepenila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, imidazolidinila, tiazolidinila, oxazolidinila, tetrahidropiranila, te-trahidrotiopiranila, piperidinila, tiomorfolinila, morfolinila ou piperazinila), alcó-xiéter, -O(cicloalquila), pirrolidinonila opcionalmente substituída com R4, fe-nóxi opcionalmente substituído por R4, -CN, -OCF2, -OCF3, -CF3, alquila ha-logenada, heteroarilóxi opcionalmente substituído por R4, dialquilamino, -NHS02alquila, ou -S02alquila; em que R4 é independentemente selecionado de:halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -CO2alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2, alquila, ou alquilamino.

Os métodos ilustrativos de uso dos compostos da Fórmula Cpara produzir os compostos de fórmula I são mostrados nos esquemas 1-10abaixo.

Os compostos de Fórmula I, em que X, B, G, Q, Z, Ri, R2, e R3são como definidos na Fórmula I, podem ser sintetizados como delineadopela via sintética geral ilustrada no esquema 1. A reação de piperidina Ccom um reagente de acilação/alquilação apropriado VI, em que LG pode serum grupo de saída apropriado tal como Br, Cl, I, imidazolila, ou p-nitrofenóxi,provê o produto I desejado. Estas reações são geralmente realizadas napresença de um solvente, tal como cloreto de metileno, e uma base, tal co-mo a diisopropiletilamina, à temperatura de O 0C a 150 0C, preferivelmentede O 0C- 25 °C. Os reagentes de acilação Vl que são comercialmente dispo-níveis ou, em que Q é uma ligação direta e Z é NH ou N(alquila), podem serpreparados como ilustrado no esquema 1. O tratamento de um R3BZH apro-priado, em que Z é NH ou N(alquila), com um reagente de acilação apropria-do tal como carbonildiimidazol, tiofosgeno, ou p-nitrofenilcloroformiato napresença de uma base tal como trietilamina pode prover VI. Muitos reagen-tes R3BZH são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados porvários métodos conhecidos (e.g. Tet Lett 1995, 36, 2411-2414).

Esquema 1

<formula>formula see original document page 35</formula>

LG é grupo de saída

Os compostos de Fórmula I, em que Q é uma ligação direta, Z éNH ou N (alquila), e G1 X, Ri, R2, e R3 são definidos na Fórmula I, podem serpreparados pela seqüência de reação definida no esquema 2. O tratamentode piperidina C1 preparado pelo método descrito no esquema 11, com umagente de acilação, como fosgeno, tiofosgeno, ou carbonildiimidazol, em queLG é Cl ou imidazol, e uma base orgânica, como diisopropiletilamina podefornecer o intermediário XI, que após o tratamento com uma R3BZH ade-quada pode proporcionar o composto final I. Alternativamente, o composto I,em que Z é NH, pode ser obtido através do tratamento direto de piperidinaC, com um isocianato ou isotiocianato (R3-B-N = C = G) adequado. Os isoci-anatos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por ummétodo conhecido (J. Org Chem, 1985, 50, 5879-5881)Esquema 2

<formula>formula see original document page 36</formula>

Os compostos de Fórmula I, onde Q é uma ligação direta, B éfenila ou heteroarila, G ó O1 Z é NH ou N(alquila), R3 é fenila ou heteroarila,e X1 Rt1 e R2 são definidos como na Fórmula I, podem ser preparados pelaseqüência de reação delineada no esquema 3. O tratamento de uma piperi-dina C1 a qual pode ser preparada como descrito no esquema 11, com umagente de acilação de iodoarilamida apropriado Xll1 em que LG é um grupode saída apropriado, por exemplo, brometo, cloreto, ou p-nitrofenóxido, podeprover a iodoarila XIII. A reação da iodoarila Xlll com um ácido aril borônicoou éster aril borônico apropriado (R é H ou alquila) na presença de um cata-lisador de paládio tal como dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio em umsolvente tal como tolueno à temperatura de 50 0C a 200 0C pode prover oproduto final I. Os agentes de acilação de iodoarila são comercialmente dis-poníveis ou preparados como delineado no esquema 1 enquanto os ácidosborônicos / ésteres borônicos são comercialmente disponíveis ou prepara-dos por métodos conhecidos (Sintesis 2003, 4, 469-483; Organic letters2001, 3, 1435-1437).Esquema 3

<formula>formula see original document page 37</formula>

Z é NH ou N(alquila)LG é grupo de saídaAr é arila ou heteroarilaR é H ou alquila

Os compostos de Fórmula I, em que Ri é -CC(CH2)nRa, G é O, eX, B, Q, Z, Ra, R2, e R3 são definidos como na Fórmula I, podem ser prepa-rados pela seqüência delineada no esquema 4. O tratamento da piperidinasubstituída por iodo C apropriado, o qual pode ser preparado como descritono esquema 11, com um reagente Vl apropriado pode prover o intermediárioiodoarila XVI. A reação de XVI com um álcool alquinílico apropriado na pre-sença de um catalisador de paládio tal como dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio, um catalisador de cobre tal como iodeto de cobre(l), uma base talcomo dietil amina e um solvente tal como dimetilformamida em uma tempe-ratura de 25 0C a 150 0C pode prover o álcool de alquinila XVII. A conversãodo álcool XVII em um grupo de saída apropriado conhecido por aquelas pes-soas versadas na técnica tal como um mesilato seguido por uma reação dedeslocamento de SN2 de XVIII com heterociclo nucleofílico apropriado, hete-roarila, amina, álcool, sulfonamida, ou tiol pode prover o composto final I. Seo nucleófilo Ra for um tiol, a oxidação adicional do tiol pode prover os sulfó-xidos e sulfonas correspondentes. Se o nucleófilo Ra for um amino, a acila-ção do nitrogênio com um agente de acilação ou sulfonilação apropriado po-de prover as amidas, carbamatos, uréias, e sulfonamidas correspondentes.

Se o Ra desejado for COORy ou CONRwRx, estes podem ser derivados dogrupo hidroxila correspondente. A oxidação do grupo hidroxila no ácido se-guida pela formação de éster ou amida sob condições conhecidas na técnicapode prover os exemplos em que Ra é COORy ou CONRwRx. Pode-se prepa-rar os compostos onde R2 é -CC(CH2)nRa utilizando a mesma seqüência dereação com a 7-iodoaril quinazolina ou quinolina apropriada.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 38</formula>

LG é grupo de saída

Nuc é nucleófilo

Os compostos de Fórmula I, em que Ri é fenila ou heteroarila, Gé O, e X, B, Q1 Z, R2, e R3 são definidos como na Fórmula I, podem ser pre-parados como delineado no esquema 5. O tratamento do composto XIX (umexemplo de Fórmula C, em que Ri é iodo), o qual pode ser preparado pordescarboxilação do composto IV anteriormente descrito, com um ácido arilborônico ou éster aril borônico apropriado (R é H ou alquila) na presença deum catalisador de paládio tal como dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio emum solvente tal como tolueno à temperatura de 50 0C a 200 0C pode provero intermediário arila XX. A desproteção do grupo de proteção amina conhe-cido por aquelas pessoas versadas na técnica sob condições-padrão podeprover a piperidina XXI, a qual pode então ser acilada ou alquilada usando oreagente Vl para prover o composto final I. Os ácidos borônicos / ésteresborônicos são comercialmente disponíveis ou preparados por métodos co-nhecidos (Syntesis 2003, 4, 469-483; Organic Ietters 2001, 3, 1435-1437).Pode-se preparar os compostos onde R2 é fenila ou heteroarila utilizando amesma seqüência de reação com a 7-iodo quinazolina ou quinolina apropriada.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 39</formula>

LG é grupo de saídaAr é arila ou heteroarilaR é H ou alquila

Os componentes da fórmula I, onde Ri é -CHCH(CH2)nRa, G éO, e X, B, Q, Z, Ra, R2, e R3 são definidos como na Fórmula I, podem serpreparados pela seqüência demonstrada no Esquema 6. O tratamento doiodo apropriado substituído pela piperidina C, que pode ser preparado comodescrito no Esquema 11, com um reagente apropriado Vl pode prover o in-termediário iodoarila XVI. A reação do XVI com um vinilestanho apropriadoXXII na presença de um catalisador de paládio como dicloreto de bis (trifenil-fosfina) paládio e um solvente como dimetilformamida em uma temperaturade 25 a C a 150 C pode prover o álcool alquenílico XXIII.A conversão do álcool XXIII para um grupo de saída apropriadoconhecido pelos versados na técnica como um mesilato seguido por umareação e deslocamento SN2 de XXIV com um heterociclo nucleofílico apro-priado, heteroarila, amina, álcool, sulfonamida, ou tiol pode prover o compos-to final I. Se nucleófilo Ra for um tiol, uma oxidação adicional do tiol podeprover os sulfóxidos e sulfonas correspondentes. Se o nucleófilo Ra for umamino, acilação do nitrogênio com uma acilação apropriada ou agente desulfonilação pode prover as aminas, carbamatos, uréias e sulfonamidas cor-respondentes. Se o Ra desejado for COORy ou CONRwRx, eles podem serderivados do grupo hidroxila correspondente. A oxidação grupo de hidroxilapara o ácido seguido por formação de éster ou amida sob condições conhe-cidas na técnica pode prover exemplos onde Ra é COORy ou CONRwRx. Osisômeros eis olefina correspondentes da Fórmula I podem ser preparadospelos mesmos métodos utilizando o estanano eis vinila apropriado. A redu-ção da porção de olefina sob condições conhecidas pode prover os compos-tos saturados, onde Ri é -CH2CH2(CH2)nRa. Pode-se preparar os compostosonde R2 é -CHCH(CH2)nRa utilizando a mesma seqüência de reação com o7-iodo quinazolina ou quinolina apropriados.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 40</formula>

LG é um Grupo de SaídaNuc é um nucleófilo

Os compostos da Fórmula I onde R2 é -Y(CH2)nRa. Y é O1 S1NH, ou N(alquila), GéO,eX,B, Q1 Z, Ra, Ri, e R3 são definidos como naFórmula I, podem ser preparados pela seqüência demonstrada no Esquema7. O tratamento do composto XXV (um composto da Fórmula C1 onde R2 éhalogênio), que pode ser preparado como descrito no Esquema 11, comuma base como íon hidróxido ou t-butóxido de potássio na presença de umRa(CH2)nYH apropriado em temperatura de 25 0C a 150°C em um solventecomo THF pode prover o XXVI substituído. A desproteção do grupo de pro-teção amina conhecido por aqueles versados na técnica em condições-padrão pode prover o piperidina XXVII, que pode, então, ser acilado ou al-quilado usando reagente Vl para prover o composto final I. Pode-se prepararos compostos onde Ri é -Y(CH2)nRa utilizando a mesma seqüência de rea-ção com uma quinazolina ou quinolina 6-halogenada apropriada.

Uma via sintética relacionada por quinazolina/quinolina XXVIintermediária é, também demonstrada no Esquema 7. O tratamento do com-posto IV, que pode ser preparado como descrito no Esquema 11, com umabase como KOH na presença de um Ra(CH2)nYH apropriado em uma tempe-ratura de 25 0C a 150 0C em uma mistura de solvente como dioxano/água,pode prover o intermediário XXVI substituto. Os compostos da fórmula I on-de R2 é -ORc or Rbb podem ser preparados pela mesma seqüência de rea-ção demonstrada no Esquema 7 usando uma etapa Rc ou Rbb no SnAr apro-priado.Esquema 7

<formula>formula see original document page 42</formula>

Hal é Cl ou F

PG é grupo de proteção

LG é grupo de saída

<formula>formula see original document page 42</formula>

Um método alternativo para preparar compostos da Fórmula I,um R2 é -Y(CH2)nRa, Y é O, S1 NH, ou N(alquila), GéOeX, B1Q1Z1 Ra, Ri,e R3 são definidos como na Fórmula I, pode ser preparado pela seqüênciademonstrada no Esquema 8. O tratamento do composto XXV, que pode serpreparado como demonstrado no Esquema 11, com uma base como íon hi-dróxido ou t-butóxido na presença de um PGiO(CH2)nYH apropriado, ondePG1 é um grupo de proteção de álcool apropriado, em uma temperatura de25 0C a 150 0C em um solvente, como THF, pode prover o XXVIII substituto.A desproteção do grupo PGi conhecido pelos versados na técnica sob con-dições-padrão pode prover o intermediário XXIX. A conversão do álcoolXXIX para um grupo de saída apropriado conhecido por aqueles versadosna técnica como mesilato seguida por uma reação de deslocamento SN2 deXXX com um heterociclo nucleófilico, heteroarila, amina, álcool, sulfonamida,ou tiol apropriado pode prover composto XXXI. Se nucleofilo Ra for um tiol, aoxidação adicional do tiol pode prover os sulfóxidos e sulfonas correspon-dentes. Se nucleofilo Ra for um amino, acilação do nitrogênio com um agenteacilado ou sulfonilado apropriado pode prover as amidas, carbamatos, uréiase sulfonamidas correspondentes. Se o Ra desejado for COORy ou CONRwRx,eles podem ser derivados do grupo hidroxila correspondente. A oxidação dogrupo hidroxila para o ácido seguida por formação éster ou amida sob condi-ções conhecidas pelos versados na técnica pode prover exemplos onde Ra éCOORy ou CONRwRx- A desproteção do grupo de proteção amina conhecidopelos versados na técnica sob condições-padrão pode prover a piperidinaXXXII,que pode, então, ser acilada ou alquilada usando um reagente Vl paraprover o composto final I. Pode-se preparar os compostos onde Ri é-Y(CH2)nRa utilizando a mesma seqüência de reação com a quinazolina ouquinolina substituta 6-halogenada apropriada.

Esquema 8

<formula>formula see original document page 43</formula>

PG e PG1 são grupos de proteção

LG é grupo de saída<formula>formula see original document page 44</formula>

Um método alternativo para preparar compostos da Fórmula I,onde R2 é -Y(CH2)nRa, Y é O, S, NH, ou N(alquila), G é O e X, B1 Q, Z, Ra, Rie R3 são definidos como na Fórmula I, pode ser preparado pela seqüênciademonstrada no Esquema 9. A remoção do grupo de proteção amina conhe-cida pelos versados na técnica sob condições-padrão do composto XXV,que pode ser preparada como descrito no Esquema 11, pode prover a pipe-ridina XXXIII, que pode, então, ser acilada ou alquilada usando reagente Vlpara prover composto XXXIV. O tratamento de XXXIV com uma base comoíon hidróxido ou t-butóxido de potássio na presença de um Ra(CH2)nYH a-propriado em uma temperatura de 25 0C a 150 0C em um solvente comoTHF pode prover o composto final I. Pode-se preparar a quinazolina ou qui-nolina substituta 6-halogenada apropriada.

Esquema 9

<formula>formula see original document page 44</formula>Hal é Cl ou F

PG é grupo de proteção

LG é gripo de saída

<formula>formula see original document page 45</formula>

Os compostos da fórmula I onde Ri é Ffe são -Y(CH2)nRa, Y é O,S1 NH, ou N(alquila), GéOeX, B, Q, Z1 Ra, e R3 são definidas como naFórmula I, podem ser preparados pela seqüência demonstrada no Esquema10. O tratamento do composto XXXV (um composto da Fórmula C, ondeambos R1 e R2 são halogênio), que pode ser preparado como descrito noEsquema 11, com uma base como íon hidróxido ou t-butóxido de potássiona presença de um Ra(CH2)nYH apropriado em uma temperatura de. 25 0C a150 0C em um solvente como THF pode prover o XXXVI substituto. Umareação SnAr subseqüente do composto XXXVI com uma base como íon hi-dróxido ou t-butóxido de potássio na presença de outro Ra(CH2)nYH em umatemperatura de 25 0C a 150 0C em um solvente como DMSO pode prover oXXXVII substituto. A desproteção do grupo de proteção da amina conheci-do pelos versados na técnica sob condições-padrão pode prover a piperidinaXXXVIII, a qual pode, então, ser acilada ou alquilada usando reagente Vlpara prover o composto final I. Pode-se, também, preparar compostos ondeR1 é-ORc ou com Rbb apropriado como alcóxi usando a mesma seqüênciade reação no Esquema 10.Esquema 10

<formula>formula see original document page 46</formula>

PG é grupo de proteção

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Durante qualquer um dos processos para preparação dos com-postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável para pro-teger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas envolvidas.Isso pode ser atingido por meios de grupos de proteção convencionais, co-mo os descritos em Protectina-Groups. P. Kocienski, Thieme Medicai Publi-shers, 2000; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in OraanicSvnthesis, 3â ed. Wiley Interscience, 1999. Os grupos de proteção podemser removidos em uma etapa subseqüente conveniente usando métodosconhecidos na técnica.Esquema Geral de Reação

<formula>formula see original document page 47</formula>

Os compostos da Fórmula C podem ser preparados por méto-dos conhecidos por aqueles que são versados na técnica. Os esquemas dereação seguintes têm o intuito de apresentar exemplos da invenção e nãopossuem, de forma alguma, o intuito de ser um limite da invenção.

Os compostos da Fórmula C, onde X, Ri, R2, e R99 são comodefinidos na Fórmula C, podem ser sintetizados como demonstrado pela viasintetizada geral ilustrada no Esquema 11. Na primeira etapa, o tratamentoda éster de piperidinila Il com uma base forte como hexametildissilazida delítio em solvente como tetrahidrofurano (THF) seguido de adição de um clo-roquinazolina/quinolina Ill apropriado em uma temperatura de -78 °C a 25°C pode prover o substituto piperidina IV. O tratamento de IV para condições-de descarboxilação, como LiCI em DMS0/H20 em uma temperatura de 100°C a 200 0C ou KOH em MeOH em uma temperatura de 25 0C a 200 °C, se-guido de desproteção do grupo de proteção amina (PG) sob condições-padrão conhecidas por aqueles versados na técnica pode prover piperidina C.

Esquema 11

<formula>formula see original document page 47</formula>LG é grupo de saída

R é alquila

<formula>formula see original document page 48</formula>

Um método alternativo para preparar a piperidina intermediáriaV, onde X é N e Ri e R2 são definidos como na Fórmula C, está ilustrado noEsquema 12. O tratamento do ácido isonipecótico com um grupo de prote-ção de amino apropriado pode prover o piperidina Vll N-protegido. A trans-formação do ácido carboxílico em amida primária e a desidratação subse-qüente sob condições-padrão pode prover a ciano piperidina VIII. O trata-mento de piperidina Vlll com uma anilina IX apropriada utilizando uma rea-ção Friedel Crafts com um ácido de Lewis, como BF3 Et2O, pode prover aanilina X substituta. A formação do anel quinazolina pode ser realizada aotratar anilina X com um reagente como formamida em uma temperatura de100 0C a 200 0C e desproteção subseqüente do grupo de proteção do aminosob condições-padrão pode prover a piperidina C desejada.

Esquema 12<formula>formula see original document page 49</formula>

COMPOSTOS REPRESENTATIVOS

Os compostos representativos da presente invenção sintetiza-dos pelos métodos mencionados anteriormente estão preparados abaixo.Exemplos da síntese de compostos específicos estão presentes posterior-mente. Os compostos preferidos são os de números 11, 14, 55, 58, 60, 69, 73,92 e 93; particularmente preferidos são os de números 11,14, 58, 69 e 92.

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EXEMPLO 1

6.7-Dimetóxi-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 73</formula>

a. 1 -ferc-butil éster 4-metil éster de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico

<formula>formula see original document page 73</formula>

A uma mistura de ácido isonipecótico (39,0 g, 302 mmols) emMeOH (300 mL) foi borbulhado gás HCI. O frasco foi fortemente fechado eagitado à ta por 1,5 h, até o ponto que a solução homogênea foi concentra-da, absorvida em DCM (2 χ 125 mL), e repetidamente concentrada sobpressão reduzida para dar um sólido branco amplamente livre de MeOH. Aesta foram adicionados TEA (43,6 mL, 313 mmols) e DCM (80 mL), e estapasta fluida foi agitada em um banho de gelo enquanto a solução de (Boc)2O(60,9 g, 279 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionada em gotas com agita-ção durante 10 minutos a 0 °C. Após 1 h agitando a 0 °C, o banho de gelofoi removido e a pasta fluida foi agitada à ta durante a noite. A pasta fluida foientão diluída com éter (700 mL), lavada com NaH2PO4 a 0,5M (1 χ 400 mL),NaCI a 4 M (1 χ 450 mL), secada (Na2SO4), e concentrada sob pressão re-duzida para prover o composto do título como um óleo âmbar claro que cris-taliza sob permanência (65,3 g, 96%). 1H-RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 4,10-3,95 (br m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,92-2,75 (br m, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,93-1,82(m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

b. 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico

<formula>formula see original document page 74</formula>

A uma mistura de 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido piperi-dina-1,4-dicarboxílico (17,1 g, 70,5 mmols), conforme preparado na etapaanterior, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (15,0 g, 67,0 mmols) (OakwoodProducts, Inc.) imerso em um banho de -78 0C foi adicionado LiHMDS/THFa 1,08 M (71 mL, 77 mmols) em porções de -20 mL sob argônio através deseringa nas laterais do frasco (para permitir resfriamento da base posteriorantes da reação com o éster). Seguindo a finalização da adição deLiHMDS/THF, permitiu-se que a reação ocupasse o banho de -78 0C por 2 a3 minutos antes de remover o banho gelado e permitiu-se que a mistura agi-tasse com aquecimento gradual à ta. Após 18 h agitando à ta, e uma ocupa-ção de 2 dias adicionais à ta, a mistura foi extinta com NaH2PO4 a 0,5 M(150 mL) e extraída com DCM (1 χ 150 mL e 1 χ 100 mL). As camadas or-gânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), e concentradas sob pressãoreduzida para prover o composto do título bruto como um óleo amarelotranslúcido que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (33g).

Um pequena amostra foi purificada por cromatografia instantânea (1:1hex/EtOAc) para caracterização. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,11 (s, 1H),7,34 (s, 1 Η), 7,29 (s, 1Η), 4,05 (s, 3Η), 3,96 (s, 3H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,50-2,36 (br s, 4H), 1,46 (s, 9H). LC/MS (ESI):massa calculada 431,2, encontrada 432,2 (MH)+.

c. 6,7-Dimetóxi-4-piperidin-4-il-quinazolina

<formula>formula see original document page 75</formula>

Uma mistura de 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico bruto (33 g), conformepreparada na etapa anterior, MeOH (100 mL), e péletes de KOH (26 g, 400mmols presumindo 87% de água por peso/peso) foi agitada sob refluxo (100'C banho de óleo) por 1 h, até o ponto em que a solução âmbar avermelha-da translúcida foi permitida resfriar à ta e diluída em água (100 mL) e HCI a 6M (100 mL). A solução foi agitada a 100 0C por 10 minutos (cuidado: borbu-Ihamento vigoroso inicial), permitida resfriar à ta, diluída com NaOH a 2,5 M(90 mL) e extraída com DCM (1 χ 150 mL; 1 χ 50 mL). As camadas orgâni-cas foram combinadas, secadas (Na2SO4)1 e concentradas sob pressão re-duzida para proporcionar o composto do título como um pó bege (13,95g,76% de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina). 1H-RMN (300 MHz, DMSG-d6) δ8,98 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,69 (m,1H), 3,05 (m, 2H), 2,84-2,71 (m, 2H), 1,88-1,65 (m, 4H). LC/MS (ESI): massacalculada 273,2, encontrada 274,2 (MH)+.

EXEMPLO 2

6-lodo-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 75</formula>

a. 4-Cloro-6-iodo-quinazolina<formula>formula see original document page 76</formula>

Uma mistura de ácido 5-iodoantranílico (9,96 g, 37,9 mmols) eacetato de formamidina (4,20 g, 40,3 mmols) (adaptado de J. Org. Chem.51:616, 1986) em EtOH absoluto (80 ml_) foi submetida a refluxo sob ar por2 h. Uma solução âmbar cor de fumaça com precipitado branco forte foi en-tão concentrada sob pressão reduzida a 90 °C, e solvente prótico residual foiremovido com evaporação rotatória de tolueno (2 χ 100 mL) a 90 °C. O sóli-do castanho pegajoso resultante foi tratado com pasta fluida branca espessado reagente Vilsmeier-Haack em uma porção sob ar à ta. [O reagente Vils-meier-Haack foi preparado através da adição de uma solução de cloreto deoxalila (10,9 ml_, 125 mmols) em DCE (44 mL) a uma solução de DMF (6,7mL, 87 mmols) em DCE (21 mL) em gotas durante 10 minutos a 0 0C comagitação vigorosa. O banho de gelo foi removido imediatamente seguindofinalização da adição de cloreto de oxalila, e a pasta fluida branca foi agitadaà "ta" por 5 minutos antes da transferência ao intermediário bruto de 4-hidróxi-6-iodo-quinazolina]. A reação foi então submetida a refluxo sob ar(banho de óleo a 110 °C) por 1 h 15 min, e a solução marrom homogênearesultante foi permitida resfriar à ta, até o ponto que um precipitado forte éformado. A reação foi derramada em água gelada (300 mL) e extraída comDCM (3 χ 250 mL). As camadas orgânicas opacas foram combinadas, seca-das (Na2SO4), e filtradas por evaporação rotatória de tolueno para prover umfiltrado âmbar vermelho-claro. Concentração sob pressão reduzida, seguidapor evaporação rotatória de tolueno a 90 0C para remover voláteis potenci-almente reativos, proporcionou o composto do título como um pó castanho(8,41 g, 94% de ácido iodoantranílico) adequado para o tratamento comLiHMDS na próxima etapa. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9.07 (s, 1H), 8.67(dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).

b. 1-terc-bütil éster 4-metil éster de ácido 4-(6-lodo-quinazolin-4-il)-piperidiria-1,4-dicarboxílico<formula>formula see original document page 77</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 1c usan-do 4-cloro-6-iodo-quinazolina, como preparado na etapa anterior, 1.1 eq deLiHMDS/THF e 1.1 eq de 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico, como preparado no Exemplo 1b, e agitando à ta por 14 hseguindo formação de enolato a -78 °C. A solução marrom homogênea foidesenvolvida como descrito no Exemplo 1c para prover o composto do títulobruto impuro como um óleo espesso marrom muito escuro (14,97 g). 1H-RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 9.28 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.80 (d,1H), 3.8-3.5 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). LC/MS(ESI): massa calculada 497,1, encontrada 398,0 (MH-Boc)+.

c. 6-lodo-4-piperidin-4-il-quinazolina

<formula>formula see original document page 77</formula>

Uma mistura de 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(6-iodo-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico (14,21 g, 28,6 mmols), pre-parada como descrito na atepa anterior, LiCI (2,38 g, 56,1 mmols), água(1,54 mL, 85,8 mmols), e DMSO (14 mL) foi agitada a 150 0C sob ar por 3 hem um frasco de 500 mL adaptado com um condensador Liebig ligeiramentecoberto para minimizar perda de água reagente enquanto permite o esca-pamento de gás. A reação foi então permitida resfriar à ta, HCI a 2 M (aq)(100 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 0C por 10 minutos(cuidado: evolução de gás). A reação foi resfriada em um banho de gelo,NaOH a 2,5 M (100 mL) foi adicionado, e a reação foi extraída com DCM (1χ 250 mL e 1 χ 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas(Na2SO4)1 e concentradas para prover uma mistura de 60:40 do composto dotítulo e seu metil éster, contaminado com DMSO, como um óleo verde escu-ro (10.5 g). Este material foi submetido novamente a condições de descar-boxilação Krapchow usando LiCI (2,41 g, 63 mmols), água (1,54 mL, 85,8mmols), e DMSO (4 mL) (~7 mL de DMSO total) para 5 h adicionais a 150°C. Após um total de 8 h a 150 °C, a reação foi permitida resfriar à ta, e HCIa 3M (100 ml) foi adicionado (evolução de gás) e a reação agitada a 100 0Cpor 15 min. A reação foi então agitada a 0 0C enquanto NaOH a 2,5 M (120mL) foi adicionado lentamente durante -30 s a pH > 12 (papel), e a pastafluida opaca cor de creme foi extraída com 9:1 DCM/MeOH (4 χ 100 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradassob pressão reduzida para prover o composto do título como um óleo claroverde escuro contaminado com DMSO e uma impureza aromática (5,97 g).1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9.27 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.78(d, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.92 (td, 2H), 2.1-1.8 (m, 5H).LC/MS (ESI): massa calculada 339.0, encontrada 340.-1 (MH)+.

EXEMPLO 3

4-(7-cloro-auinazolin-4-in-piperidina

<formula>formula see original document page 78</formula>

A uma mistura agitada de 4,7-Dicloroquinazolina (800 mg, 4mmols) e 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico(1,2 g, 5,2 mmols), como preparado no Exemplo 1a, em um frasco selado àta, foi adicionada em gotas uma solução de LiHMDS a 1 M em THF (6 mL, 6mmols). A mistura foi agitada à ta durante a noite. Ela foi então extinta comNaH2PO4 aquosa e a mistura foi extraída com DCM. A camada de DCM foiretirada, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada econcentrada em vácuo para obter 2,2 g (>100 %) de 1-terc-butil éster 4-metiléster de ácido 4-(7-cloro-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico bruto(3a) como um semi-sólido amarelo que foi usado tal como na próxima etapa.KOH sólido(224 mg, 4 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 1 -terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(7-cloro-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico (3a; 41 mg, 0,1 mmol) em uma mistura 1:1 de dioxano e água(1 mL). A mistura foi agitada a IOO0C por 3h. Ela foi então resfriada à ta econcentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com á-gua, salmoura, secado sobre MgSO4 anidro, filtrado e concentrado em vácuopara obter terc-butil éster de ácido 4-(7-cloro-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico bruto (3b). Ele foi dissolvido em 2 mL de HCI/MeOH a 3M, foi agi-tado à ta por 1 h e depois concentrado em vácuo para obter 4-(7-cloro-quinazolin-4-il)-piperidina bruta (3c) como um sal de di-HCI.

EXEMPLO 4

4-(7-metóxi-auinazolin-4-in-piperidina

<formula>formula see original document page 79</formula>

1 -terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(7-cloro-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico (3a; 41 mg, 0,1 mmol), preparado como descrito no Exem-plo 3, em MeOH anidro (1 mL). A mistura foi agitada a 100 0C por 3h. Ela foientão resfriada à ta e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido emDCM e lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4 anidro, filtrado econcentrado em vácuo para obter terc-butil éster de ácido 4-(7-metóxi-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico bruto (4a). Este foi dissolvido em 2mL de HCI/MeOH a 3M, foi agitado à ta por 1 h e então concentrado em vá-cuo para obter 4-(7-metóxi-quinazolin-4-il)-piperidina bruta (4b) como um salde di-HCI.EXEMPLO 5

4-Piperidin-4-il-7-(3-piDeridin-1-il-Dropóxi)-auinazolina

<formula>formula see original document page 80</formula>

KOH sólido (112 mg, 2 mmols) foi adicionado a uma mistura de1-ferc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(7-cloro-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico (3a; 82 mg, 0,2 mmol), preparado como descrito no Exem-plo 3, e 3-hidroxipropilpiperidina (0,25 mL). A mistura foi agitada a 100 0Cpor 3h. Ela foi então resfriada à ta e diluída com água. A mistura foi extraídacom DCM e a camada orgânica foi retirada e lavada com água três vezes,com salmoura uma vez, e depois secada sobre MgSO4 anidro, filtrada econcentrada em vácuo. A esta foram adicionados 3 mL de HCI/MeOH a 3Me a mistura foi agitada à ta por 2h e depois concentrada em vácuo para pro-porcionar 4-piperidin-4-il-7-(3-piperidin-1 -il-propóxi)-quinazolina bruta.

EXEMPLO 6

4-Piperidin-4-il-7-(2-piperidin-1-il-etóxi)-auinazolina

<formula>formula see original document page 80</formula>

Este foi preparado como descrito no Exemplo 5 com exceção de2-hidroxietilpiperidina (0,5 mL) que foi usada no lugar de 3-hidroxipropilpipe-ridina (0,25 mL).EXEMPLO 7

Dietil-r2-(4-piperidin-4-il-auinazolin-7-ilóxi)-etin-amina

<formula>formula see original document page 81</formula>

Este foi preparado como descrito no Exemplo 5 com exceção de2-dietilaminoetanol (0,5 mL) que foi usado no lugar de 3-hidroxipropilpipe-ridina (0,25 mL).

EXEMPLO 8

Dietil-r3-(4-piperidin-4-il-auinazolin-7-ilóxi)-proDil1-amina

<formula>formula see original document page 81</formula>

Este foi preparado como descrito no Exemplo 5 com exceção de3-dietilaminopropanol (0,5 mL) que foi usado no lugar de 3-hidroxipropilpipe-ridina (0,25 mL).

EXEMPLO 9

7-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 81</formula>

Este foi preparado como descrito no Exemplo 5 com exceção de2-hidroxietilmorfolina (0,5 mL) que foi usada no lugar dè 3-hidroxipropilpiperi-dina (0,25 mL).EXEMPLO 10

7-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-4-piperidin-4-il-Quinazolina

<formula>formula see original document page 82</formula>

Este foi preparado como descrito no Exemplo 5 com exceção de3-hidroxipropiÍmorfolina (0,5 mL) que foi usada no lugar de 3-hidroxipropilpi-peridina (0,25 mL).

EXEMPLO 11

7-r3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propóxn-4-piperidin-4-il-quinazolina

<formula>formula see original document page 82</formula>

a. terc-butil éster de ácido 4-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 82</formula>

O composto do título foi preparado essencialmente como descri-to no 12a-b, com exceção de 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico que foi purificado por cro-matografia instantânea de sílica (3:1 2:1 hexanos/EtOAc) antes de sujei-ção a condições descarboxilativas de LiCI/água/DMSO.

b. 7-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-4-piperidin-4-il-quinazolina<formula>formula see original document page 83</formula>

KOtBu sólido (1,36 g, 12,1 mmols) foi adicionado em uma porção sob ar auma solução homogênea de terc-butil éster de ácido 4-(7-Fluoro-quinazolin-4-il)-piperidina-1 -carboxílico (3,33 g, 10,1 mmols), como preparado na etapaanterior, e 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ol comercial (1,50 g, 9,50mmols) em THF seco (10 mL), enquanto agitando em um banho de gelo.

Seguindo adição de KOtBu, o banho de gelo foi imediatamente removido, e asolução âmbar resultante foi agitada por 6h. HCI aquoso a 6 M (10 mL, 60mmols) foi então adicionado em uma porção, e a reação foi agitada durante anoite (bolhas suaves foram vistas seguindo a adição de HCI mas estas acalma-das após 15 minutos). A reação foi então dividida com 9:1 DCM/MeOH (50 mL)e NaOH a 2,5 M (28 mL, 70 mmols), e a camada aquosa foi extraída com 9:1DCM/MeOH (1 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4) e concentradas por evaporação rotatória a 90 0C para prover ocomposto do título bruto como um óleo amarelo-claro (3,79 g). LC/MS (ESI):massa calculada 369,3, encontrada 370,2 (MH)+.

EXEMPLO 12

terc-butil éster de ácido 4-r7-(3-metanossulfonilamino-propóxiVauinazolin-4-in-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 83</formula>

a. 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperi-dina-1,4-dicarboxílico

<formula>formula see original document page 83</formula><formula>formula see original document page 84</formula>

Uma mistura de 4-cloro-7-fluoro-quinazolina (2,87 g, 15,4mmols) (WO 9609294 A1) e 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido piperidi-na-1,4-dicarboxílico (4,15 g, 17,1 mmols), como preparado no Exemplo 1b,foi colocado em um banho de -78 0C por 5 min sob argônio antes de adicio-nar uma solução de LiHMDS/THF a 1,08 M (17,8 mL, 19,2 mmols) rapida-mente por seringa nas laterais do frasco (para permitir resfriamento e disper-são de uma base impedida antes da reação com o éster). Seguindo a finali-zação da adição de LiHMDS/THF, a reação foi manualmente girada no ba-nho de -78 0C por 2 a 3 min antes da remoção do banho gelado e permissãoda mistura de gaitar com aquecimento gradual à ta. Após 2,5 h agitando à ta,a solução homogênea marrom-escura foi extinta com NaH2PO4 a 1,0 M (38mL) e extraída com DCM (1 χ 150 mL e 1 χ 25 mL). As camadas orgânicasforam combinadas, secadas (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzi-da, e submetidas a alto vácuo a 90 0C com bebidas de tolueno (3x10 mL)para prover o composto do título bruto como um óleo amarelo espesso opa-co que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional (6,83 g).»1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,26 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,36(ddd, 1H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,47-2,38 (brm, 4H), 1,46 (s, 9H). LC/MS (ESI): massa calculada 389.2, encontrada 390.1(MH)+.

b. terc-butil éster de ácido 4-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 84</formula>

Uma mistura de 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico ("6,83 g"), como preparado sempurificação adicional na etapa anterior, LiCI (1,32 g, 31,1 mmols), água (832μί, 46,2 mmols), e DMSO (6.0 mL) foi agitada sob ar a 150 0C (banho deóleo) com um condensador eficiente (para reter água de reagente) por 9,5 h.

A solução escura foi então permitida resfriar à ta, agitada com NaHCO3 a 1,0M, e extraída com EtOAc (1 χ 60 mL) e 9:1 DCM/MeOH (2 χ 30 mL). As ca-madas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), e concentradas pa-ra proporcionar um óleo âmbar claro espesso. Cromatografia instantâneadeste resíduo (3:2 hexanos/EtOAc) proporcionou o composto do título comoum xarope amarelo-claro espesso que foi polido em um sólido bege (2,37 g,46% de 4-cloro-7-fluoroquinazolina). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,23 (s,1H), 8,20 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 4,42-4,25 (br m, 2H), 3,65(m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,14-1,83 (m, 4H), 1,49 (s, 1H). LC/MS (ESI): massacalculada 331.2, encontrada 332.1 (MH)+ (fraco).

c. terc-butil éster de ácido 4-[7-(3-metanossulfonilamino-propóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 85</formula>

Uma mistura de 3-amino-propan-1-ol (37,9 mg, 505 μπιοίε), t-BuOK (63,1 mg, 563 μηιοίε), e DME (505 μί) foi agitada por 5 min à ta atéresultar uma solução amarela homogênea. terc-Butil éster de ácido 4-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico sólido (170,7 mg, 516 μιτιοίε),como preparado na etapa anterior, foi adicionado em uma porção sob ar à"ta" (frasco espontaneamente aquecido), e a solução âmbar homogênea re-sultante foi agitada à ta por 1 h. A reação foi então diluída com DCM (1,0mL) e agitada a 0 0C por 5 min antes de adicionar MsCI (48 μί, 620 μιηοΙε)em gotas com agitação a 0 0C durante 1 min. Após 1 min de agitação adicio-nal a 0 °C, o banho de gelo foi removido e a solução amarela brumosa foiagitada à "ta" por 5 min. DIEA (94 μΙ_, 568 μπΊΟΙε) foi então adicionada emgotas, e a reação foi agitada à ta por 2 dias. A reação bruta foi então carre-gada diretamente em uma coluna de sílica instantânea (4:3 DCM/eluente deacetona) para prover o composto do título como uma espuma esbranquiçada(186 mg, 79%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,32(d, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,47 (br t, 1H), 4,32 (br s, 2H), 4,26 (t, 2H), 3,61 (m,1H), 3,43 (q, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,17 (pentet, 1H), 2,ΙΟ-Ι,94 (m, 2Η), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). LC/MS (ESI): massa calculada464,2, encontrada 465,2 (MH)+.

EXEMPLO 13

terc-butil éster de ácido 4-(7-r3-(2-oxo-Dirrolidin-1-il)-propóxi1-auinazolin-4-ilj-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 86</formula>

A uma mistura de ferc-butil éster de ácido 4-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (66,9 mg, 0,20 mmol), como preparado no E-xemplo 12b, e Xerc-BuOK (33,4 mg, 0,30 mmol) foi adicionada 1-(3-hidroxipropil)-2-pirrolidona (34,7 mg, 0,24 mmol) em THF anidro (3 mL). Amistura foi agitada a 85 0C por 15 min e o solvente foi evaporado sob pres-são reduzida para dar um resíduo marrom claro, que é usado para a próximareação da etapa sem purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,10 (s, 1H),8,03 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 9,05 e 2,43 Hz, 1H),4,14 (t, J= 6,08 Hz, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,50 (t, J= 6,60 Hz, 4H), 3,42 (t, J =6,98 Hz, 4H), 2,37 (t, J= 8,45 Hz, 2H), 1,80-2,15 (m, 8H), 1,46 (s, 9H). LC-MS (ESI) calculado para C25H35N4O4 (MH+) 455,3, encontrado 455,2.EXEMPLO 14

1-r2-(4-Piperidin-4-il-Quinazolin-7-ilóxi)-etil1-Dirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 87</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 11 usando1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona. LC-MS (ESI) calculado para C19H25N4N2 (MH+)341.2, encontrado 341.1.

EXEMPLO 15

6-r3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propóxi1-4-Diperidin-4-il-guinazolina

<formula>formula see original document page 87</formula>

O composto do título foi preparado de 4-cloro-6-fluoroquina-zolina (WO 2005021500 A1, WO 2004071460 A2, WO 9609294 A1) essen-cialmente como descrito no Exemplo 12, com exceção de 3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propan-1-ol a 100 0C por 1 h que foi usado no lugar de 3-amino-propan-1-ol, e o uso de cloreto de metanossulfonila foi omitido.

EXEMPLO 16

3-(4-Piperidin-4-il-quinazolin-7-ilóxi)-propan-1-ol

<formula>formula see original document page 87</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 5 usandopropano-1,3-diol no lugar de 3-hidroxipropilpiperidina.EXEMPLO 17

7-(3-Metóxi-propóxi)-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 88</formula>

3-metoxipropanol no lugar de 3-hidroxipropilpiperidina.

EXEMPLO 18

3-f2-(4-Piperidin-4-il-auinazolin-7-ilóxi)-etil1-oxazolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 88</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 13 usan-do 3-(2-hidroxietil)-oxazolidin-2-ona.

EXEMPLO 19

7-( 1 -Metil-piperidin-4-ilmetóxi)-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 88</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 13 usan-do (1-metil-piperidin-4-il)-metanol.EXEMPLO 20

144-r2-(4-PiDeridin-4-il-auinazolin-7-ilóxi)-etil1-DiDerazin-1-il)-etanona

<formula>formula see original document page 89</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 13 usan-do 1-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-etanona.

EXEMPLO 21

1-r3-(4-Piperidin-4-il-quinazolin-6-ilóxi)-propil1-Dirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 89</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 15 usan-do 1-(3-hidróxi-propil)-pirrolidin-2-ona.

EXEMPLO 22

f3-(4-Metil-piperazin-1-in-propin-(4-piperidin-4-il-auinazolin-7-il)-amina

<formula>formula see original document page 89</formula>

Uma mistura de 4-(3-aminopropil)-1-metilpiperazina (0,1 mmol),Et3N (0,1 mmol) e terc-butil éster de ácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperi-dina-1-carboxílico (0,1 mmol), preparada como descrito no Exemplo 12b, emDMF (1 mL) foi agitada a 130 0C por 3 horas. Ela foi a seguir diluída comágua e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados comágua, salmoura, secos (MgSO4 anidro), filtrados e concentrados em vácuo.O produto bruto foi a seguir tratado com HCI a 3M / MeOH (2 mL) e agitadoà temperatura ambiente por 2 horas, a seguir concentrado em vácuo.

EXEMPLO 23

7-(4-Metil-piperazin-1-il)-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 90</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 22 usan-do 1-metil-piperazina no lugar de 4-(3-aminopropil)-1-metilpiperazina.

EXEMPLO 24

Terc-butil éster de ácido 4-f7-(3-ri.2.41triazol-4-il-propóxi)-auinazolin-4-il1-pjperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 90</formula>

Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidin-1-carboxílico (31,6 mg, 95,5 μηηοΙε), como preparado no Exem-plo 12b, 3-[1,2,4]-triazol-4-il-propan-1-ol (ChemPacific) (12,0 mg, 94,5μιτιοίε), e KtBu (11,7 mg, 104 μηιοΐβ) em DME (100 μί) e DMSO (50 μΐ) foiagitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução âmbar homogênearesultante foi dividida com DCM (2 mL) e fosfato de sódio a 0,5 M / pH 7 (2mL). A camada orgânica foi concentrada para prover o composto do título.LC/MS (ESI): massa calculada 438,2, encontrado 439,1 (MH)+.EXEMPLO 25

3-Dimetilamino-443-(4-piperidin-4-il-au3-eno-1.2-diona

<formula>formula see original document page 91</formula>

O composto do título foi preparado essencialmente como descri-to para o Exemplo 12, exceto que 3-dimetNamino-4-metóxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona [lnorganic Chemistry (1997), 36(14), 3096-3101] a 80 0C por 1 ho-ra substituiu o cloreto de metanossulfonila à temperatura ambiente.

EXEMPLO 26

f3-(4-piperidin-4-il-guinazolin-7-ilóxi)-Dropin-amida de ácido morfolina-4-car-boxílico

<formula>formula see original document page 91</formula>

O composto do título foi preparado essencialmente como descri-to no Exemplo 25, exceto que o cloreto de 4-morfolinacarbonila comercialsubstituiu 3-dimetilamino-4-metóxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona.

EXEMPLO 27

7-r3-(4-Etil-piperazin-1-in-propóxi1-4-PÍperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 91</formula>r3-(4-piperidin-4-il-Quinazolin-7-ilóxi)-propil1-amida

Terc-butil éster de ácido 4-[7-(-hidróxi-propóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico foi preparado como descrito no Exemplo 5 usandopropano-1,3-diol no lugar de 3-hidroxipropilpiperidina. A uma solução deterc-butil éster de ácido 4-[7-(-hidróxi-propóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico (0,3 mmol) em DCM anidro, foram adicionados Et3N (0,6 mmol) ecloreto de metanossulfonila (0,6 mmol) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 2 horas. Ela foi então lavada com água (3X), secada sobreMgSO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para obter terc-butil éster deácido 4-[7-(3-metanossulfonilóxi-propóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carbo-xílico. Este (0,05 mmol) foi dissolvido em dioxano anidro junto com 1-etil-piperazina (0,1 mmol) e a mistura foi agitada a 100°C durante a noite e aseguir concentrada em vácuo, a seguir diluída com água e extraída comDCM. O extrato de DCM foi lavado com água (3X), seco sobre MgSO4 ani-dro, filtrado e concentrado em vácuo. A este foi adicionado HCI a 3M / MeOH(1 ml_) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e a seguirconcentrada em vácuo.

EXEMPLO 28

2-(4-r3-(4-Piperidin-4-il-auinazolin-7-ilóxi)-propin-piperazin-1-il)-etanol

<formula>formula see original document page 92</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 27 usan-do 2-piperazin-1-il-etanol no Iugarde 1-etil-piperazina.EXEMPLO 29

144-r3-(4-PiDeridin-4-il-auinazolin-7-ilóxi)-propil1-piDerazin-1-il)-etanona

<formula>formula see original document page 93</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 27 usan-do 1-acetil-piperazina no Iugarde 1-etil-piperazina.

EXEMPLO 30

7-r3-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-il)-propóxi1-4-piperidin-4-il-guinazolina

<formula>formula see original document page 93</formula>

Terc-butil éster de ácido 4-[7-(3-metanossulfonilóxi-propóxi)-qui-nazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico (0,1 mmol), preparado como descrito noExemplo 27, foi dissolvido em dioxano anidro junto com piperazina (0,5mmol) e a mistura foi agitada a 100 0C durante a noite e a seguir concentra-da em vácuo, a seguir diluída com água e extraída com DCM. O extrato deDCM foi lavado com água três vezes, seco sobre MgSO4 anidro, filtrado econcentrado em vácuo para obter terc-butil éster de ácido 4-[7-(3-piperazin-1-il-propóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico. Este (0,05 mmol) foidissolvido em DCM anidro (1 mL) e tratado com Et3N (0,1 mmol) seguido porcloreto de metanossulfonila (0,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante a noite e a seguir lavada com água três vezes, a seguirseca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A isto foi adicio-nado HCI a 3M / MeOH (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambien-te por 2 horas e a seguir concentrada em vácuo.

EXEMPLO 31

(S)4143-(4-PiDeridin-4-il-auinazolin-7-ilóxi)-proDil1-pirrolidin-2-il)-metanol

<formula>formula see original document page 94</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 27 usan-do (S)-prolinol no lugar de 1-etil-piperazina.

EXEMPLO 32

Dimetilamida de ácido 4-r3-(4-piperidin-4-il-quinazolin-7-ilóxi)-propil1-pipera-zina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 94</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 30 usan-do cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamila no lugar de cloreto de metanossulfonila.

EXEMPLO 33

4-PÍperidin-4-il-7-(3-pirrolidin-1-il-propóxn-auinazolina

<formula>formula see original document page 94</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 27 usan-do pirrolidina no lugar de 1 -etil-piperazina.EXEMPLO 34

7-f3-(4-Metil-ri,41diazepan-1-il)-proDÓxil-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 95</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 27 usan-do 1-metil-[1,4] diazepano no lugar de 1-etil-píperazina.

EXEMPLO 35

Terc-butil éster de ácido 4-r7-(R)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-auinazolin-4-in-pipe-ridina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 95</formula>

Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1 -carboxílico (34,9 mg, 0,105 mmol), a qual foi preparada comodescrito no Exemplo 12b, e (R)-(+)-3-pirrolidinol (32 mg, 0,368 mmol) emDMSO (0,4 mL) foi aquecida a 120 0C com agitação por 40 minutos. Elafoidividida entre acetato de etila e água, os extratos orgânicos combinados fo-ram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e evaporados para fornecero produto quase puro (40 mg, 95,7%). 1H RMN (CDCI3) δ 8,97 (s, 1H), 7,96(d, J = 9,39 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,33 e 2,45 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 2,19 Hz,1H), 4,71 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,51 (m, 2H),2,93 (m, 2H), 1,80-2,28 (6H), 1,49 (s, 9H). Calculado para C22H3IN4O3 (MH+)399,2, encontrado 399,0.EXEMPLO 36

7-(1-Metil-PÍperidin-4-ilóxi)-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 96</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 13 usan-do 1-metil-piperidin-4-ol.

EXEMPLO 37

(S)-1 -(4-Piperidin-4-il-auinazolin-7-in-pirrolidin-3-ol

<formula>formula see original document page 96</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 35, usan-do (S)-(+)-3-pirrolidinol.

EXEMPLO 38

(R)-7-(2-Metoximetil-pirrolidin-1-il)-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 96</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 35 usan-do (R)-2-(metoximetil) pirrolidina.EXEMPLO 39

6-(4-Metil-piDerazin-1-il)-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 97</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 15, usan-do 1-metil-piperazina.

EXEMPLO 40

(R)- [1-(4-Piperidin-4-il-auinazolin-7-il)-pirrolidin-2-il1-metanol

<formula>formula see original document page 97</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 35 usan-do (R)-2-pirrolidinametanol.

EXEMPLO 41

7-Y4-Etil-piperazin-1-il)-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 97</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do 1-etil-piperazina.EXEMPLO 42

244-(4-Piperidin-4-il-auinazolin-7-il)-piperazin-1-ill-etanol

<formula>formula see original document page 98</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do 1-(2-hidroxieti|)-piperazina.

EXEMPLO 43

7-(4-Metil-f 1,41 diazepan-1 -il)-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 98</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do 1-metil-[1,4] diazepano no lugar de 1-metil-piperazina.

EXEMPLO 44

(S)- ri-(4-Piperidin-4-il-auinazolin-7-il)-pirrolidin-2-il1-metanol

<formula>formula see original document page 98</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 35 usan-do (S)-2-pirrolidinametanol.EXEMPLO 45

Terc-butil éster de ácido 4-(7-piperazin-1-il-auinazolin-4-il)-piperidina-1-car-boxílico

<formula>formula see original document page 99</formula>

Uma mistura de piperazina (5 mmols) e terc-butil éster de ácido4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (1 mmol) em DMSO (1 mL)foi agitada a 120°C por 1 hora. Esta foi a seguir diluída com água e extraídacom DCM. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, se-cos (MgS04 anidro), filtrados e concentrados em vácuo para obter terc-butiléster de ácido 4-(7-piperazin-1-il-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico.

EXEMPLO 46

2-(9H-Fluoren-9-il)-1-r4-(4-piperidin-4-il-guinazolin-7-in-piperazin-1-in-etanona

<formula>formula see original document page 99</formula>

Terc-butil éster de ácido 4-(7-piperazin-1-il-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (Exemplo 45, 0,1 mmol) foi dissolvido em DCM ani-dro (1 mL) e tratado com Et3N (0,2 mmol) seguido por cloroformiato de 9-fluorenilmetila (FMOC-CI, 0,2 mmol) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante a noite e a seguir lavada com água três vezes, a seguirseca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A esta foi adi-cionado a seguir HCI a 3M / MeOH (2 mL) e agitada à temperatura ambientepor 2 horas e a seguir concentrada em vácuo.EXEMPLO 47

1-r4-(4-Piperidin-4-il-auinazolin-7-in-DÍDerazin-1-il1-etanona

<formula>formula see original document page 100</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 46 usan-do cloreto de acetila no lugar de FMOC-CI.

EXEMPLO 48

7-(4-Metanossulfonil-piDerazin-1-ilV4-Diperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 100</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 46 usan-do cloreto de metanossulfonila no lugar de FMOC-CI.

EXEMPLO 49

Dimetilamida de ácido 4-(4-piperidin-4-il-auinazolin-7-il)-piperazinà-1-carbo-xílico

<formula>formula see original document page 100</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 46 usan-do cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoíla no lugar de FMOC-CI.EXEMPLO 50

2-Dimetilamino-1-r4-(4-piperidin-4-H

<formula>formula see original document page 101</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 46 usan-do cloreto de Ν,Ν-dimetilaminoacetila no lugar de FMOC-CI.

EXEMPLO 51

7-Morfolin-4-il-4-piperidin-4-il-quinazolina

<formula>formula see original document page 101</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do morfolina no lugar de 1-metil-piperazina.

EXEMPLO 52

(2-Metanossulfonil-etil)-(4-piperidin-4-il-Quinazolin-7-il)-amina

<formula>formula see original document page 101</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 35 usan-do 2-metanossulfonil-etilamina.EXEMPLO 53

(R)- Dimetil-Π -(4-piperidin-4-il-auinazolin-7-il)-Dirrolidin-3-il1-amina

<formula>formula see original document page 102</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 35 usan-do (3R)-(+)-3-(dimetilaminopirrolidina).

EXEMPLO 54

(S)- 7-(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-4-piperidin-4-il-guinazolina

<formula>formula see original document page 102</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do (S)-(-)-1-metil-2-pirrolidinametanol.

EXEMPLO 55

(S)- (1-í2-(4-Piperidin-4-il-auinazolin-7-ilóxi)-etil1-pirrolidin-2-il)-metanol

<formula>formula see original document page 102</formula>

a. Terc-butil éster de ácido 4-[7-(2-hidróxi-etóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1 carboxílico<formula>formula see original document page 103</formula>

Terc-butil éster de ácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (97,4 mg, 0,294 mmol), o qual foi preparado como descrito noExemplo 12b, foi adicionado ao etano-1,2-diol (2,98 g, 48,01 mmols) e asuspensão foi aquecida até 90 0C para deixar o material de partida totalmen-te dissolvido em etano-1,2-diol. QUOH (130,7 mg) foi adicionado e misturafoi agitada a 120 0C por 2 horas. Ela foi dividida entre acetato de etila e águae os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secossobre Na2SO4 e evaporados para fornecer o produto como um sólido branco(90 mg, 82%). 1H RMN (CDCI3) δ 9,12 (s, 1H), 8,05 (d, J= 9,27 Hz, 1H), 7,32(d, J = 2,46 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,21 e 2,54 Hz, 1H), 4,31 (amplo, 1H),4,26 (t, J = 4,01 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,06 (t, J = 4,67 Hz, 2H), 3,83 (m,1H), 3,60 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,80-2,11 (4H), 1,47 (s, 9H). Calculado paraC20H28N3O4 (MH+) 374,2, encontrado 374,2.

b. Terc-butil éster de ácido 4-[7-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 103</formula>

A uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-[7-(2-hidróxi-etóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico (90 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (167,2μl) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado MsCI (37,2 μL). A mistura de reação foiagitada por 4 horas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purifica-do por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (EtOAc comoeluente) para fornecer o produto quase puro. 1H RMN (CDCI3) δ 9,15 (s, 1H),8,09 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,18 e 2,59Hz, 1H), 4,66 (t, J= 4,29 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 4,39 Hz, 2H), 4,33 (m, 2H),3,61 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 1,83-2,10 (4H), 1,48 (s, 9H). Calcu-lado para C2IH30N3O6S (MH+) 452,2, encontrado 452,2.

c. (S)- {1-[2-(4-Piperidin-4-il-quinazolin-7-ilóxi)-etil]-pirrolidin-2-il}-metanol

<formula>formula see original document page 104</formula>

A uma solucao de terc-butil ester de acido 4-[7-(2-metanossul-fonilóxi-etóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico (40,6 mg, 0,09 mmol)em DMSO (0,4 mL) foi adicionado (S)-(+)-2-pirrolidinametanol (90,9 mg, 0,9mmol). A mistura foi agitada a 120 0C durante a noite e subseqüentementedividida entre EtOAc e água. Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com salmoura, secos sobre Na2SO4 e evaporados. O resíduo foi tratadocom 50% de TFA/CH2CI2 (8 mL) por 2 h, os solventes (TFA/CH2CI2) foramremovidos sob pressão reduzida para prover o produto desejado. LC-MS(ESI) calculado para C20H29N4O2 (MH+) 357,2, encontrado 357,2.

EXEMPLO 56

Terc-butil éster de ácido (/?)-4-r7-(1-acetil-pirrolidin-3-ilóxi)-auinazolin-4-in -piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 104</formula>

A uma solucao de KOt-Bu (55, 1 mg, 0,47 mmol) em THF (1mL)foi adicionada (R)-hidroxipirrolidina (37,7 mg, 0,43 mmol), seguida por terc-butil éster de ácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (110,3mg, 0,33 mmol), o qual foi preparado como descrito no Exemplo 12b, emTHF (1 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente, extintacom (CH3CO)2O. A mistura foi a seguir dividida entre EtOAc e água. Os ex-tratos orgânicos foram lavados com salmoura e evaporados e o resíduo foiusado para a próxima etapa da reação sem purificação adicional. LC/MSpara C24H33N4O4 (MH+) 440,2, encontrado 440,5.

EXEMPLO 57

Metilamida de ácido 1-(4-piperidin-4-il-quinazolin-7-in-DÍDeridina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 105</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 35 usan-do metilamida de ácido piperidina-4-carboxílico.

EXEMPLO 58

7-[2-(4-Metil-Diperazin-1-il)-etóxi1-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 105</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 55 usan-do 1 -metil-piperazina. LC-MS (ESI) calculado para C20H30N5O (MH+) 356,2,encontrado 356,1.EXEMPLO 59

(S)-1-[2-(4-Piperidin-4-il-auinazolin-7-iloxime

<formula>formula see original document page 106</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 56, usan-do (S)-(+)-2-pirrolidinametanol.

EXEMPLO 60

1-[4-(4-PÍperidin-4-il-guinazolin-7-iloximetil)-DiDeridin-1-in-etanona

<formula>formula see original document page 106</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 56, usan-do piperidin-4-il-metanol. LC-MS (ESI) calculado para C2IH29N4O2 (MH+)369,2, encontrado 369,2.

EXEMPLO 61

Terc-butil éster de ácido 4-r7-(1-acetil-azetidin-3-ilóxi)-auinazolin-4-in-piperi-dina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 106</formula>

a. Terc-butil éster de ácido 4-[7-(azetidin-3-ilóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 107</formula>

Uma mistura de cloridrato de azetidin-3-ol (OaKwood) (461 mg,4,21 mmols), KOtBu (1,02 g, 9,11 mmols), e DMSO seco (4.2 mL) foi agitadaà temperatura ambiente por 30 min até uma solução translúcida resultar. Aseguir terc-butil éster de ácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxí-Iico (1,46 g, 4,41 mmols), como preparado no Exemplo 12b, foi adicionado, ea mistura laranja opaca resultante (nenhum precipitado resultante) foi agita-da à temperatura ambiente por 3,5 horas. A reação foi a seguir agitada comágua (40 mL) e extraída com DCM (1 χ 20 mL) e DCM/MeOH a 9:1 (1 χ 20mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com QU2CO3 a 0,2M (3 χ 20 mL), secas (Na2SO4), e concentradas para dar 1,715 g do com-posto do título como um sólido esbranquiçado ("106%" rendimento bruto).LC/MS (ESI): massa calculada 384,2, encontrado 385,3 (MH)+.

b. Terc-butil éster de ácido 4-[7-(1 -acetil-azetidin-3-ilóxi)-quinazolin-4-il]-pipe-ridina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 107</formula>

Anidrido acético (66 μΐ, 703 μπιοίε) foi adicionado em gotas comagitação à temperatura ambiente a uma mistura de terc-butil éster de ácido4-[7-(azetidin-3-ilóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico (180 mg, 469μιτιοΐβ), como preparado na etapa anterior, em DCM (1,0 mL). A soluçãoamarela homogênea resultante foi agitada durante a noite, e foi a seguir di-vidida com DCM (3 mL) e NaHCO3 a 1M (1 χ 4 mL). A camada orgânica foiseca (Na2SO4), concentrada, e purificada por cromatografia de sílica instan-tânea (DCM/acetona a 8:2 /3% de eluente DMEA) para fornecer o compostodo título como um filme cristalino branco (88,3 mg, 44% ao longo de duasetapas). LC/MS (ESI): massa calculada 426,2, encontrado 426,9 (MH)+.

EXEMPLO 62

Terc-butil éster de ácido 4-f7-(1-metanossulfonil-azetidin-3-ilóxi)-auinazolin-4-il] -piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 108</formula>

O composto do título foi preparado essencialmente como descri-to para o Exemplo 61b, usando cloreto de metanossulfonila e 1,5 equivalentede TEA no lugar de anidrido acético.

EXEMPLO 63

Terc-butil éster de ácido 4-í7-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi) -quinazolin-4-ίΠ-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 108</formula>

Uma mistura de morfolina (107,4 mg, 1,23 mmol) e glicolato demetila (77,5 mg, 860 μιηοΙβ) foi agitada a 150 0C por 3 horas. O óleo âmbarclaro homogêneo resultante foi absorvido em tolueno (2x2 mL) com evapo-ração rotativa repetida para remover o metanol. O resíduo foi absorvido emTHF seco (860 μί) e KOtBu foi adicionado (113 mg, 1,01 mmol). A misturafoi agitada a 100 0C por 5 a 10 min até uma pasta fluida marrom ser formadacom nenhum pedaço grosso visível. A mistura foi a seguir deixada esfriar atéa temperatura ambiente, terc-butil éster de ácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (302 mg, 912 μηιοΐβ), como preparado no Exemplo12b, foi adicionado, e a solução marrom-avermelhada quase homogênearesultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, em cujo ponto areação se solidificou em uma pasta. A reação foi absorvida em DCM (4 mL)e lavada com NaHCO3 a 1M (1 χ 2 mL) e NaH2PO4 a 1M (1 χ 2 mL), e a ca-mada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de sílica instantânea (9:1 DCM/acetona -» 8:2 8:2DCM/acetona/3% de eluente DMEA) para prover o composto do título comoum óleo amarelo-pálido (94,8 mg, 24% ao longo de duas etapas). LC/MS(ESI): massa calculada 456,2, encontrado 457,3 (MH)+.

EXEMPLO 64

Terc-butil éster de ácido 4-(7-azetidin-1-il-auinazolin-4-il)-piperidina-1-carbo-xílico

<formula>formula see original document page 109</formula>

EXEMPLO 65

Terc-butil éster de ácido 4-r7-(piridin-3-ilóxi)-auinazolin-4-il1-Diperidina-1-car-boxílico

<formula>formula see original document page 109</formula>

Preparado essencialmente como no Exemplo 35 usando azeti-

Preparado essencialmente como no Exemplo 13 usando piridin3-ol.EXEMPLO 66

Terc-butil éster de ácido 4-r7-(2-hidróxi-etilamino)-quinazolin-4-il1-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 110</formula>

Preparado essencialmente como no Exemplo 35 usando 2-amino-etanol.

EXEMPLO 67

Terc-butil éster de ácido 4-f7-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-quinazolin-4-il1-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 110</formula>

A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1 -carboxílico (139,6 mg, 0,42 mmol), a qual foi preparadacomo descrito no Exemplo 12b, em DMSO (0,8 mL) foi adicionada etanola-mina (256,2 mg, 4,2 mmols). A mistura foi agitada a 120 0C durante a noite esubseqüentemente dividida entre EtOAc e água. Os extratos orgânicos com-binados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados. Oresíduo foi redissolvido em CH2CI2 (4 mL), tratado com COCI2 (1 mL de solu-ção a 1M em tolueno) e TEA (200 mg). A mistura foi dividida entre CH2CI2 eágua. Os extratos de CH2CI2 foram evaporados e o resíduo foi purificado porOcromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (hexanos/EtOAc 1:1,v/v) para prover o produto desejado. LC/MS para C2iH27N404 (MH+) 399,2,encontrado 399,2.

EXEMPLO 68

Terc-butil éster de ácido (R)- 4-í7-n-metanossulfonil-pirrolidin-3-ilóxi)-quina-zolin-4-in-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 111</formula>

Preparado essencialmente como no Exemplo 56 com a únicaexceção que o intermediário gerado foi extinto com MsCI.

EXEMPLO 69

Terc-butil éster de ácido 4-í7-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-quinazolin-4-in-Piperi-dina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 111</formula>

A uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(7-fíúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (458 mg, 1,38 mmol), a qual foi preparada comodescrito no Exemplo 12b, e cloridrato de benzil éster de ácido (2-amino-etil)-carbâmico (446 mg, 1,93 mmol) em DMSO (1,0 mL) foi adicionado QU2CO3(1,52 g, 11,04 mmols). A mistura foi agitada a 115 0C durante a noite e sub-seqüentemente dividida entre EtOAc e água. Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e evaporados. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (EtOAc como eluente) para prover o produto desejado como um sólidobranco (400 mg, 73%). 1H RMN (CDCI3) δ 9,13 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 9,40 e2,35 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,53 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,33 Hz, 1H), 5,25 (am-plo, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,09 (t, J= 8,21 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 8,14 Hz, 2Η),3,63 (m, 1 Η), 2,95 (m, 2Η), 1,77-2,04 (4Η), 1,48 (s, 9Η). Calculado paraC21H28N5O3 (ΜΗ+) 398,3, encontrado 398,3.

EXEMPLO 70

Terc-butil éster de ácido 4-(7-pirrolidin-1-il-Quinazolin-4-il)-piDeridina-1-carbo-xílico

<formula>formula see original document page 112</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do pirrolidina no lugar de 1 -metil-piperazina.

EXEMPLO 71

Terc-butil éster de ácido 4-(7-imidazol-1-il-auinazolin-4-il)-piperidina-1-carbo-xílico

<formula>formula see original document page 112</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do imidazol no Iugarde 1-metil-piperazina.

EXEMPLO 72

Terc-butil éster de ácido 4-(7-tiomorfolin-4-il-auinazolin-4-il)-piperidina-1-car-boxílico

<formula>formula see original document page 112</formula>Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do tiomorfolina no lugar de 1-metil-piperazina.

EXEMPLO 73

Terc-butil éster de ácido 4-f7-(3-oxo-Diperazin-1-il)-auinazolin-4-il1-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 113</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do piperazin-2-ona no lugar de 1-metil-piperazina. LC-MS (ESI) calculadopara C22HagN5O3 (MH+) 412.2, encontrado 412,3.

EXEMPLO 74

Terc-butil éster de ácido 4-r7-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-auinazolin-4-il1-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 113</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do 1 -metil-piperazin-2-ona no Iugarde 1-metil-piperazina.

EXEMPLO 75

Terc-butil éster de ácido 4-f7-r4-(2-metóxi-etin-PÍperazin-1-il1-auinazolin-4-ill-pjperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 113</formula>Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 12 usan-do 1-(2-metoxietil)-piperazina no Iugarde 1-metil-piperazina.

EXEMPLO 76

4-Piperidin-4-il-7-(tetrahidro-piran-4-ilmetóxi)-auinazolina

<formula>formula see original document page 114</formula>

Uma mistura de (tetrahidro-piran-4-il)-metanol (0,2 mmol), KOt-Bu (0,2 mmol) e terc-butil éster de ácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (0,1 mmol), preparada como descrito no Exemplo 12b, emDMSO (1 mL), foi agitada a 80 0C por 1 h. Esta foi a seguir diluída com águae extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com água,salmoura, secos com MgSO4, filtrados, e concentrados em vácuo. O produtobruto foi a seguir tratado com HCI a 3M / MeOH (2 mL) e agitado à tempera-tura ambiente por 2 h e a seguir concentrado em vácuo.

EXEMPLO 77

4-Piperidin-4-il-7-(tetrahidro-piran-4-ilóxi)-auinazolina

<formula>formula see original document page 114</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 76 usan-do tetrahidro-piran-4-ol no lugar de (tetrahidro-piran-4-il)-metanol.

EXEMPLO 78

(S)- 4-Piperidin-4-il-7-(tetrahidro-furan-3-ilóxi)-auinazolina

<formula>formula see original document page 114</formula>Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 76 usan-do (S)-tetrahidro-furan-3-ol no lugar de (tetrahidro-piran-4-il)-metanol.

EXEMPLO 79

(R)- 4-Piperidin-4-il-7-(tetrahidro-furan-3-ilóxi)-auinazolina

<formula>formula see original document page 115</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 76 usan-do (R)-tetrahidro-furan-3-ol no lugar de (tetrahidro-piran-4-il)-metanol.

EXEMPLO 80

Terc-butil éster de ácido 4-í7-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-auinazolin-4-in-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 115</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 23 usan-do 1-piridin-2-il-piperazina no Iugarde 1-metil-piperazina.

EXEMPLO 81

Terc-butil éster de ácido 4-r7-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-auinazolin-4-in-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 115</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 23 usan-do 1 -pirimidin-2-il-piperazina no lugar de 1 -metil-piperazina.EXEMPLO 82

Terc-butil éster de ácido 4-r7-(4-Diridin-4-il-piperazin-1-il)-Quinazolin-4-in- pi-peridina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 116</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 23 usan-do 1 -piridin-4-il-piperazina no Iugarde 1-metil-piperazina.

EXEMPLO 83

Terc-butil éster de ácido 4-f7-(4-flúor-piperidin-1-il)-quinazolin-4-in-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 116</formula>

Preparado essencialmente como o Exemplo 35 usando 4-flúor-piperidina.

EXEMPLO 84

Etilamida de ácido 4-(4-piperidin-4-il-auinazolin-7-il)-piperazina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 116</formula>Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 46 usan-do isocianato de etila no lugar de FMOC-CI.

EXEMPLO 85

2-metóxi-1-r4-(4-piperidin-4-il-guinazolin-7-il)-DÍDerazin-1-in-etanona

<formula>formula see original document page 117</formula>

Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 46 usan-do cloreto de metoxiacetila no lugar de FMOC-CI.

EXEMPLO 86

2-Hidróxi-1-r4-(4-piperidin-4-il-quinazolin-7-il)-piperazin-1-il1-etanona

<formula>formula see original document page 117</formula>

Terc-butil éster de ácido 4-(7-piperazin-1 -il-quinazolin-4-il)-piperi-dina-1-carboxílico (0,1 mmol), preparado como descrito no Exemplo 45, foiadicionado a uma mistura de ácido t-butoxiacético (0,15 mmol) e PS-car-bodiimida (0,2 mmol) em DCM anidro (2 mL). A mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente durante a noite. Ela foi a seguir filtrada e a resina lavadacom DCM. O filtrado combinado e as lavagens foram concentrados em vá-cuo. A isto foi adicionado HCI a 3M / MeOH (2 mL) e agitado à temperaturaambiente por 2 h e a seguir concentrado em vácuo.EXEMPLO 87

1-Metil-442-(4-piperidin-4-il-auinazolin-7-ilóxi)-etil1-piperazin-2-ona

<formula>formula see original document page 118</formula>

A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[7-(-hidróxi-etóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico (0,5 mmol), preparada como descritono Exemplo 55a, em DCM anidro, foram adicionados Et3N (1 mmol) e cloretode metanossulfonila (1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 2 h. Ela foi a seguir lavada com água (3X), seca sobre MgSO4 anidro,filtrada e concentrada em vácuo para obter o terc-butil éster de ácido 4-[7-(3-metanossulfonilóxi-etóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico bruto. Este(0,1 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro junto com 1-metil-piperazin-2-ona(0,2 mmol) e a mistura foi agitada a 100 0C por 2 horas, e a seguir diluídacom água e extraída com DCM. O extrato de DCM foi lavado com água (3X),seco sobre MgSO4 anidro, filtrado e concentrado em vácuo. A este foi adi-cionado HCI a 3M / MeOH (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura am-biente por 2 horas e a seguir concentrada em vácuo.

EXEMPLO 88

6-metóxi-4-piperidin-4-il-auinazolina

<formula>formula see original document page 118</formula>

O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-6-metoxi-quinazolina (WO 2001032632 A2, WO 9609294 A1) essencialmente comodescrito para o Exemplo 1, exceto que o intermediário metil éster foi agitadoem KOH/MeOH a 100 0C por 3 horas em vez de 1 hora.EXEMPLO 89

Terc-butil éster de ácido 4-(7-r3-(1H-tetrazol-5-in-propóxi1- auinazolin-4-il)-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 119</formula>

a. Terc-butil éster de ácido 4-[7-(3-ciano-propóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 119</formula>

Uma mistura de 4-hidroxibutironitrila (24,2 mg, 285 μmols) [Or-ganometallics (1996), 15(4), 1236-41], KOtBu (34,8 mg, 311 >mols), e DMEfoi agitada à temperatura ambiente, seguida pela adição de terc-butil éster deácido 4-(7-flúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (48,8 mg, 147 μηιοΐβ)(preparado como descrito no Exemplo 12b). A solução homogênea resul-tante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e foi a seguir direta-mente carregada em 5 g de cartucho de sílica Jonas pré-equilibrado comDCM/acetona a 9:1, e eluída com DCM/acetona a 9:1 8:2 para fornecer ointermediário do título (24,5 mg, 42%) como um óleo incolor. LC/MS (ESI)massa calculada 396,2, encontrado 397,1 (MH)+.

b. Terc-butil éster de ácido 4-{7-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propóxi]-quinazolin-4-il}-piperidina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 120</formula>

Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-[7-(3-ciano-propóxi)-quinazolin-4-il]-piperidina-1-carboxílico (24,5 mg, 62 |imols), como preparado naetapa anterior, NaN3 (13,4 mg, 206 μηιοΐβ), TEA HCI (25,5 mg, 185 μηιοίε), etolueno (100 μΙ_) foi fortemente capeada e agitada a 100 0C por 6,5 horas. Areação foi a seguir deixada esfriar até a temperatura ambiente, dividida comEtOAc (1 mL) e HCI a 0,1 M (1 mL). A camada aquosa foi a seguir extraídacom EtOAc (2 χ 1 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas(Na2SO4), e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatogra-fia de sílica instantânea (EtOAc/acetona a 3:2) para render o intermediáriodo título como um sólido esbranquiçado (12,2 mg, 44%). LC/MS (ESI) massacalculada 439,2, encontrado 440,1 (MH)+.

EXEMPLO 90

Terc-butil éster de ácido 4-(6-flúor-7-r3-(4-metil-DÍDerazin-1-il)-propóxil-quina-zolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 120</formula>

Uma mistura de ácido 4,5-difluoroantranílico (20,43 g, 118 mmols)e acetato de formamidina (13,55 g, 130 mmols) no reagente EtOH foi agitadaa 120 0C (banho de óleo) para 3 horas. A reação foi brevemente uma solu-ção marrom homogênea e a seguir se tornou uma mistura opaca. A reaçãofoi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e o sólido resultante foi filtra-do, lavado com EtOH desnaturado (1x10 ml_), e deixado ao ar seco. Pulve-rizar com um almofariz e um pilão proporcionou 4-hidróxi-6,7-difluoroquina-zolina como um pó bege (16,9 g, 79%). 16,6 g deste material (91,1 mmols)foram absorvidos em SOCI2 (66 mL), DCE (66 mL), e DMF (7,05 mL, 91mmols), e foram agitados a 110 0C (banho de óleo) por 1 hora. A soluçãoâmbar homogênea resultante foi a seguir concentrada sob evaporação rota-tiva, e absorvida em tolueno (2 χ 100 mL) com evaporação rotativa repetidapara prover o composto do título bruto como um sólido bege. Uma porçãodeste material (8,4 g de 17,7 g total) foi absorvida em DCM (80 mL) e gen-tilmente agitada com citrato de trissódio a 2M (1 χ 40 mL) até uma camadaorgânica clara homogênea resultar. Esta camada orgânica foi imediatamenteaplicada (sem secagem) diretamente em uma coluna de sílica instantânea(79 mm χ 6") pré-equilibrada com hexanos/EtOAc a 1:1. Eluição trivial comhexanos/EtOAc a 1:1, seguida por evaporação rotativa repetida a partir detolueno (2 χ 50 mL) das frações combinadas rendeu o composto do títulocomo um sólido amarelo-claro (6,79 g, 78%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ9,05 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H).

b. 1 -Terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(6,7-diflúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico

<formula>formula see original document page 121</formula>

Uma solução de 1-terc-butil éster 4-metil éster de ácido piperidi-na-1,4-dicarboxílico (1,27 g, 5,23 mmols) em THF seco (2 mL) foi adicionadaem gotas ao longo de 2 minutos com agitação a 1,01 M LiHMDS/THF (5,75mL, 5,81 mmols) a -78 0C sob argônio. Após 5 min a -78 0C, o banho gela-do foi removido e a reação foi deixada agitar à "temperatura ambiente" por30 min. Uma porção desta solução de enolato (5,1 mL, ~3 mmols de enola-to) foi adicionada em gotas ao longo de 2 a 3 min a uma solução homogêneaagitada de 4-cloro-6,7-difluoroquinazolina (600 mg, 2,99 mmols) em THFseco (3 mL) a 0 °C sob argônio. A reação foi agitada por 30 min a 0 0C1 e aseguir extinta com NaH2PO4 a 1M (50 mL) e extraída com EtOAc (1 χ 50mL). A camada orgânica foi lavada com NaCI a 4M (1 χ 50 mL), seca(Na2SO4), e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia de síli-ca instantânea (hexanos/EtOAc a 3:1) para fornecer o composto do títulocom um óleo amarelo (451 mg, 37%). LC/MS (ESI): massa calculada 407,2,encontrado 408,2 (MH)+.

c. Terc-butil éster de ácido 4-(6,7-diflúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1 -carbo-xílico

<formula>formula see original document page 122</formula>

Uma mistura de 1 -terc-butil éster 4-metil éster de ácido 4-(6,7-diflúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1,4-dicarboxílico (451 mg, 1,11 mmol), co-mo preparado na etapa anterior, LiCI (89 mg, 2,12 mmols), água (60 μl, 3,3mmols), e DMSO (430 μl) foi agitada a 150 °C por 7,5 horas com um con-densador de refluxo. A reação foi a seguir deixada resfriar até a temperaturaambiente, agitada com NaCI a 1M (5 mL), e extraída com DCM (1 χ 3 mL) eDCM/MeOH a 9:1 (1 χ 3 mL). As camadas orgânicas foram combinadas,secas (Na2SO4), e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografiade sílica instantânea (hex/EtOAc a 3:1eluente a 2:1) para prover o com-posto do título (151,8 mg, 39%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,22 (s, 1H),7,90 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 4,33 (m amplo, 2H), 3,50 (tt, 1H), 2,96 (t amplo,2H), 2,11-1,82 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). LC/MS (ESI): massa calculada 349,2,encontrado 368,3 (MH H2O)+.

d. Terc-butil éster de ácido 4-{6-flúor-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-quinazolin-4-il}-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 123</formula>

Uma solução de KOtBu a 1.19M em THF (128 μΙ_, 152 μmols) foiadicionada em gotas com agitação ao longo de 2,5 min a uma solução ho-mogênea a O 0C de terc-butií éster de ácido 4-(6,7-diflúor-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (38,1 mg, 109 μπιοίε), como preparado na etapa an-terior, e 3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propan-1-ol (22,4 mg, 142 μηιοΐβ) em THF(170 μΙ_). A reação foi agitada a 0 0C por 1,5 hora, e foi a seguir dividida comDCM (2 mL) e NaCI a 1M (2 mL). A camada aquosa foi retroextraída comDCM (1x2 mL), e as camadas orgânicas brancas turvas combinadas foramsecas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografiade sílica instantânea (hex/EtOAc a 1:2 /3% de eluente de DMEA) para ren-der o composto do título como uma espuma esbranquiçada (32,6 mg, 61%).

Experimentos com NOe apoiam o regioisômero designado. Selecionar res-sonâncias de 1H-RMN e nOes (300 MHz, CDCI3) δ 7,73 (d, J = 11,4 Hz, 1H),7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,46 (tt, 1H). A irradiação do próton de metina diag-nóstico a δ 3,46 gera um nOe no próton de quinazolina C5 a δ 7,73, mas nãono próton de quinazolina C8 a δ 7,43. O próton C5 tem uma constante deacoplamento maior do que o próton C8, indicando a substituição de flúor emC6 da quinazolina. LC/MS (ESI): massa calculada 487,3, encontrado 488,3(MH)+.EXEMPLO 91

Terc-butil éster de ácido 4-(6-flúor-7-r2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etóxil-auinazolin-4-il)-piperidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 124</formula>

Preparado como para o Exemplo 90d usando 1 -(2-Hidróxi-etil)-pirrolidin-2-ona.

EXEMPLO 92

Terc-butil éster de ácido 4-(6-metóxi-7-r3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxn-auina-zolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 124</formula>

- Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-{6-flúor-7-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-quinazolin-4-il}-piperidina-1 -carboxílico (32,6 mg, 66,9μηηοΙε), como preparado no Exemplo 90d, DMSO (50 μί), e KOMe/MeOH a0,31 M (270 μί, 83,9 μmols de KOMe em 6,4 mmols de MeOH) foi agitada a100 0C por 9 horas, e a seguir 110 0C por 2 horas. A solução homogêneaamarelo-pálida resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente,diluída com DCM (2 mL), e lavada com NaCI a 4M (1 χ 2 mL). A camadaaquosa foi retro extraída com DCM (1x2 mL), e as camadas orgânicascombinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas. A purificação do resíduopor cromatografia de sílica instantânea (1:2 hex/EtOAc 1:2 hex/EtOAc/3%DMEA -> 9:1 EtOAc/acetona/3% de eluente DMEA) rendeu o composto dotítulo (18,4 mg, 55%). Os experimentos com NOe apoiam o regioisômerodesignado. Selecionar as ressonâncias de 1H-RMN e nOes (300 MHz, CD-Cl3) δ 7,34 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,51 (m, 1H). A irradiação dopróton de metina diagnóstico a δ 3,51 gera um nOe ao próton de quinazolinaC5 a δ 7,24, mas não ao próton de quinazolina C8 a δ 7,34. A irradiação dosprótons de metóxi a δ 4,04 gera um nOe ao próton de C5 a δ 7,24, mas nãoao próton de C8 a δ 7,34. Isto indica que a substituição de metóxi em C6 daquinazolina. LC/MS (ESI): massa calculada 499,3, encontrado 500,4 (MH)+.

EXEMPLO 93

Terc-butil éster de ácido 4-l6-metóxi-7-r2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etóxi1-auina-zolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 125</formula>

Preparado como para o Exemplo 92 usando 1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-ona em vez de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ol. LC/MS (E-Sl): massa calculada 470,3, encontrado 471,3 (MH)+

EXEMPLO 94

Terc-butil éster de ácido 4-(6-flúor-7-morfolin-4-il-auinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 125</formula>

Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(6,7-diflúor-quinazo-lin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (37,8 mg, 108 μπιοΐβ) (preparação no Exem-plo 90c) e morfolina (19,8 μί, 227 μηιοΐβ) em THF (100 μί) e DMSO (50 μΐ)foi aquecida a 100 0C por 1 hora. A reação bruta foi carregada em um cartu-cho de sílica instantânea (1:1 hexanos/eluente de EtOAc) para prover ocomposto do título (40,2 mg, 89%). Os experimentos com NOe apoiam oregioisômero designado. Selecionar as ressonâncias de 1H-RMN e nOes(300 MHz1 CDCI3) δ 7,68 (d, J = 13,7 Hz1 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45(tt, 1H), 3,31 (m, 4H). A irradiação do próton de metina diagnóstico a δ 3.45gera um nOe ao próton de quinazolina C5 a δ 7,68, mas não ao próton dequinazolina C8 a δ 7,37. O próton de C5 tem uma constante de acoplamentomaior do que o próton de C8, indicando a substituição do flúor em C6 daquinazolina. Além disso, a irradiação do próton de C8 a δ 7,37 gera um nOeapenas aos prótons de morfolina de Ç3 a δ 3,31, enquanto a irradiação dopróton de C5 gera um nOe apenas ao próton de metina a δ 3,45. Estes da-dos indicam que a substituição de morfolina no carbono de quinazolina deC7. LC/MS (ESI): massa calculada 416,2, encontrado 417,3 (MH)+.

EXEMPLO 95

Terc-butil éster de ácido 4-(6-metóxi-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-piperidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 126</formula>

Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(6-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-piperidina-1 -carboxílico (28,9 mg, 69,5 μιηοΐβ), como prepa-rado no Exemplo 94a, DMSO (50 μΙ_), e KOMe/MeOH a 1.0M (140 μΙ_, 140μιηοΙε) foi agitada em um frasco vedado a 100 0C (bloco de alumínio) por 13horas. A reação bruta foi a seguir diluída com tolueno e diretamente carre-gada em uma coluna de sílica instantânea (1:2 hexanos/eluente de EtOAc)para prover o composto do título (20,0 mg, 67%). Os experimentos com NOeapoiam o regioisômero designado. Selecionar as ressonâncias de 1H-RMN enOes (300 MHz, CDCI3) δ 7,36 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (m,1 Η). A irradiação do próton de metina diagnóstico em δ 3,51 gera um nOe aopróton de quinazolina de C5 em δ 7,25, mas não ao próton de quinazolina deC8 em δ 7,36. A irradiação dos prótons de metóxi em δ 4,05 gera um nOe aopróton de C5 em δ 7,25, mas não ao próton de C8 em δ 7,36. Isto indica quea substituição de metóxi em C6 da quinazolina. LC/MS (ESI): massa calcu-Iada 428,2, encontrado 429,3 (MH)+.

Embora o relatório descritivo anterior ensine os princípios dapresente invenção, com os exemplos providos para o propósito de ilustra-ção, será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações,adaptações e/ou modificações usuais como aparece dentro do escopo dasreivindicações e seus equivalentes.

Claims

1. Composto de Fórmula C: <formula>formula see original document page 128</formula>FÓRMULA Ce os N-óxidos e os isômeros estereoquímicos dos mesmos, em que:Xé Nou CH;R1 e R2 são independentemente selecionados dentre:em que η é 1, 2, 3 ou 4;I é uma ligação direta, O, S, NH, ou N(alquila);Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituída com R5,hidroxila, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substi-tuída com R5, pirrolidinonila opcionalmente substituída com R5, piperidinonilaopcionalmente substituída com R5, piperazinil-2-ona opcionalmente substituí-da com R5, heterodionila cíclica opcionalmente substituída com R5, hetero-ciclila opcionalmente substituída com R5, esquarila opcionalmente substi-tuída com R5, -COORi, -CONRwRx, -N(Ri)CON(Rw)(Rx)1 -N(Rw)C(O)ORx,-N(Rw) CORi, -SRi, -SORi, -SO2Ri, -NRwSO2Ri, -NRwSO2Rx, -SO3Ri, -OSO2NRwRx, ou-SO2NRwRx;Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio,alquila, alquenila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx podem ser opci-onalmente tomados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcional-mente contendo uma heteroporção selecionada dentre O, NH, N(alquila),SO, SO2, ou S;R1 é selecionado dentre: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloal-quila, fenila, aralquila, heteroaralquila, ou heteroarila;R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecio-nados dentre: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroarila,alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(O)C(1-4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i.4)alquil-OH, -C(1-4)alquil-OCH3, -C(0)C(t-4)alquil-OH, -C(0)C(i-4)alquil-0CH3, um grupo de proteção (em que o dito gru-po de proteção é preferivelmente fluoren-9-il-metil-óxi carbonila), dialquilami-no, ou alquilamino; contanto que o mesmo substituinte R5 não esteja presen-te mais do que uma vez, a menos que o dito substituinte R5 seja halogênio,hidroxila, alcóxi, ou alquila;Rbb é hidrogênio contanto que ambos Ri é R2 não sejam hidro-gênio; ou Rbb seja alcóxi contanto que ambos Ri e R2 não sejam alcóxi; ouRbb é selecionado do grupo consistindo em: halogênio, dialquilamino, fenilaopcionalmente substituída com R6, heteroarila opcionalmente substituídacom R6, piperazinil-2-ona opcionalmente substituída com R6, imidazolidinil-2-ona opcionalmente substituída com R6, oxazolidinil-2-ona opcionalmentesubstituída com R6, ou heterociclila opcionalmente substituída com R6;R6 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecio-nados dentre: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroarila,alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(O)C(i-4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i.4)alquil-OH, -C(i.4)alquil-OCH3, -C(0)C(i-4)alquil-OH, -C(0)C(i-4)alquil-0CH3, dialquilamino, ou alquilamino; contantoque o mesmo substituinte R6 não esteja presente mais do que uma vez, amenos que o dito substituinte R6 seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila;Rc é heterociclila opcionalmente substituída com R7, ou heteroa-rila; eR7 um, dois, ou três substituintes independentemente seleciona-dos dentre: halogênio, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, heteroarila,alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(O)C(i.4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, -C(i-4)alquil-OCH3, -C(0)C(i-4)alquil-OH, -C(0)C(i-4)alquil-0CH3, dialquilamino, ou alquilamino; contanto que omesmo substituinte R7 não esteja presente mais do que uma vez, a menosque o dito substituinte R7 seja halogênio, hidroxila, alcóxi, ou alquila; eR99 é hidrogênio ou um grupo de proteção.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:Rw e Rx são independentemente selecionados dentre: hidrogê-nio, alquila, alquenila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx podem seropcionalmente tomados juntos para formar um anel selecionado do grupoconsistindo em: <formula>formula see original document page 130</formula>

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R99é hidrogênio, -C02-terc-butila, -CO2CH2F, -C02CH2-9H-fluoren-9-ila, -SO2F,ou -S02toluíla).

4. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3, em que:Rbb é hidrogênio contanto que ambos Ri e R2 não sejam hidro-gênio; ou Rbb é alcóxi contanto que ambos Ri e R2 não sejam alcóxi; ou Rbbé selecionado do grupo consistindo em: halogênio, dialquilamino, fenila, he-teroarila, piperazinil-2-ona opcionalmente substituída com R6, imidazolidi-nil-2-ona opcionalmente substituída com R6, oxazolidinil-2-ona opcionalmen-te substituída com R6, ou heterociclila opcionalmente substituída com R6;

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que:I é uma ligação direta, O, ou NH;Ra é alcóxi, heteroarila opcionalmente substituída com R5, hidro-xila, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituídacom R5, pirrolidinonila opcionalmente substituída com R5, piperidinonila op-cionalmente substituída com R5, piperazinil-2-ona opcionalmente substituídacom R5, heterodionila cíclica opcionalmente substituída com R5, heterociclilaopcionalmente substituída com R5, esquarila opcionalmente substituída comR5, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy,-SORy, -SO2Ry, ou -NRwSO2Ry; eRbb é hidrogênio contanto que ambos Ri e R2 não sejam hidro-gênio; ou Rbb é alcóxi contanto que ambos Ri e R2 não sejam alcóxi; ou Rbbé selecionado do grupo consistindo em: halogênio, piperazinil-2-ona opcio-nalmente substituída com R6, imidazolidinil-2-ona opcionalmente substituídacom R6, oxazolidinil-2-ona opcionalmente substituída com R6, ou heterociclilaopcionalmente substituída com R6.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que:R1 e R2 são independentemente selecionados dentre:<formula>formula see original document page 131</formula>(a-1), (a-4), (a-5), ou (a-6) .I é O ou NH;Ra é alcóxi, heteroarila opcionalmente substituída com R5, hidro-xila, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituídacom R5, pirrolidinonila opcionalmente substituída com R5, piperidinonila op-cionalmente substituída com R5, piperazinil-2-ona opcionalmente substituídacom R5, heterociclila opcionalmente substituída com R5, esquarila opcional-mente susbstituída com R5, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx,-N(Rw)CORy1-SO2Ryror-NRwSO2Ry;R5 é um ou dois substituintes selecionados dentre: -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i-4)alquil-N(alquila)2,alquila, -C(i-4)alquil-OH, -CO-^alquil-OCHs, -C(0)C(i.4)alquil-0H, fluoren-9-il-metil-óxi carbonila, ou -C(0)C(i-4)alquií-0CH3; contanto que o mesmo substi-tuinte R5 não esteja presente mais do que uma vez, a menos que o ditosubstituinte R5 seja alquila;R6 é um ou dois substituintes independentemente selecionadosdentre: halogênio, hidroxila, heteroarila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(O)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)C(i-4)alquil-N(alquila)2, alquila, -C(M)alquil-OH, -CMaIquiI-OCH3, -C(O)CMaIquiI-OH, ou -C(O)CMaIquiI -OCH3;contanto que o mesmo substituinte R6 não esteja presente mais do que umavez, a menos que o substituinte R6 seja halogênio, hidroxila, ou alquila;Rc é heterociclila opcionalmente substituída com R7; eR7 é um substituinte selecionado dentre: hidroxila, -C(0)alquila,-S02alquila, alquila, ou -C(0)N(alquila)2.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que:R1 e R2 são independentemente selecionados dentre: <formula>formula see original document page 132</formula>I é O;Ra é alcóxi, heteroarila opcionalmente substituída com R5, hidro-xila, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituídacom R5, pirròlidinonila opcionalmente substituída com R5, piperazinil-2-onaopcionalmente substituída com R5, heterociclila opcionalmente substituídacom R5, -CONRwRx, -N(Ri)CON(Rw)(Rx)1 -SO2Ry, ou -NRwS02Ry;R5 é um substituinte selecionado dentre: -C(0)alquila, -SO2 alquila,-C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -CÍOJC^alquil-Níalquila);., alquila, -C(V4)alquil-OH, -CG^alquil-OCHa, -C(0)C(i.4)alquil-0H, fluoren-9-il-metil-óxi car-bonila, ou -C(0)C(i-4)alquil-0CH3,;R6 é um substituinte selecionado dentre: hidroxila, alcóxi, -C(O)alquila, -S02alquila, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, -C(0)Ci.4alquil- N(alquila)2, alquila, -Ci1-^aIquiI-OH, -Cív^alquil-OCHs, -CíOíCív^alquil-OH,ou -C(0)C(i.4)alquil-0CH3; eR7 é um substituinte selecionado dentre -C(0)alquila, -S02alqui-la, ou alquila.

8. Composto selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 133</formula><formula>formula see original document page 134</formula>

9. Composto selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 134</formula><formula>formula see original document page 135</formula>

10. Composto que é: <formula>formula see original document page 135</formula>