KR20080033234A

KR20080033234A - 알킬퀴놀린 및 알킬퀴나졸린 키나제 조절제의 합성에유용한 중간체 및 관련 합성 방법

Info

Publication number: KR20080033234A
Application number: KR1020087000200A
Authority: KR
Inventors: 낸드 베인두르; 마이클 데이비드 고울; 케빈 더글러스 크루터; 구오장 수
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2008-04-16
Also published as: AU2006258056A1; TW200718694A; MX2007015739A; CA2611219A1; US20070021436A1; NI200700312A; AR054387A1; PA8679201A1; EP1891040A1; BRPI0612543A2; UY29589A1; NO20080160L; WO2006135646A1; IL187688A0; EA200800010A1; JP2008545787A; ECSP077993A; US7825244B2; GT200600250A; CR9651A

Abstract

본 발명은 일반식 C (여기에서 R₁, R₂, R₉₉, 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다)의 알킬퀴놀린 및 알킬퀴나졸린 화합물, 단백질 타이로신 키나제 억제제, 특히 FLT3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB의 억제제의 합성에 있어서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

알킬퀴놀린 및 알킬퀴나졸린 키나제 조절제의 합성에 유용한 중간체 및 관련 합성 방법 {INTERMEDIATES USEFUL IN THE SYNTHESIS OF ALKYLQUINOLINE AND ALKYLQUINAZOLINE KINASE MODULATORS AND RELATED METHODS OF SYNTHESIS}

관련 출원의 상호 참조

본원은 2005년 6월 10일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/689,384호, 2005년 10월 27일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/730,919호 및 2006년 4월 5일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/789,551호에 대한 우선권을 주장하며, 우선권 출원에 의해 개시된 내용은 전부 본 명세서에 포함되어 있다.

본 발명은 단백질 타이로신 키나제 조절제, 특히 FLT3, c-kit 및 TrkB의 억제제로서 작용하는 신규한 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 이의 관련 합성 방법에 관한 것이다.

본 발명은 FLT3, c-kit 및 TrkB를 포함하는 타이로신 키나제의 억제제로서 유용한 퀴놀린 및 퀴나졸린의 합성에 유용한 중간체에 관한 것이다. 퀴나졸린은 유용한 치료 특성을 갖는 것으로 보고되어 있다: 미국 특허 제4,001,422호 (DE 2530894) 및 제4,542,132호 (EP 135318)는 강심제로서 퀴나졸린을 기재하고 있고, 미국 특허 제3,517,005호는 강압 및 기관지 확장 작용을 갖는 퀴나졸린을 개시하고 있다. 강심제 퀴나졸린도 보고되어 있다 [참조 문헌: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1990), 38(11), 3014-19]. 퀴놀린은 FLT3의 자기인산화의 억제 효용을 지니며 [참조 문헌: PCT International Application WO2004039782], 기억상실증 및 뇌졸중은 물론, 다른 증상의 치료에 대해서도 효용을 나타내는 [참조 문헌: 미국 특허 제5,300,515호 (EP 497303) 및 제5,866,562호; 및 PCT 국제특허출원 제WO2004/002960호 및 제WO2002/088107호] 것으로 보고되어 있다. WO2004058727 (비만 치료를 위한 치환된 3,5-디하이드로-4H-이미다졸-4-온); WO 2000013681 (퓨린 수용체 길항제로서의 4-퀴놀린메탄올 유도체); DE 19756388 (US 6613772) (치환된 2-아릴-4-아미노-퀴나졸린); JP 59076082 (피페리딘 유도체); WO 1999031086 (퀴놀린피페라진 및 퀴놀린피페리딘 유도체 및, 결합형 5-HT1A, 5-HT1B, 및 5-HT1D 수용체 길항제로서의 이들의 용도); US 5948786 (피페리디닐피리미딘 종양 괴사 인자 억제제); WO 1997038992 (종양 괴사 인자의 억제제로서 유용한 피페리디닐피리미딘 유도체); Ivan, Marius G. et al. Photochemistry and Photobiology (2003), 78(4), 416-419; Sadykov, T. et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1985), (4), 563; Erzhanov, K. B. et al. Zhurnal Organicheskoi Khimii (1989), 25(8), 1729-32; Fujiwara, Norio et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(12), 1317-1320; Takai, Haruki et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1986), 34(5), 1907-16; WO 2002069972 (신경변성 질환, 뇌손상 및 뇌허혈의 치료를 위한 (트리아졸릴피페라지닐)이소퀴놀린); 및 GB 2295387 (아드레날린 1C 수용체 길항제로서의 퀴나졸린 유도체)도 주목해야 한다.

단백질 키나제는 ATP로부터 단백질의 타이로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 하이드록실기로 말단 포스페이트의 전이를 촉매하는 신호 전달 경로의 효소 성분이다. 이에 따라 단백질 키나제 작용을 억제하는 화합물은 단백질 키나제 활성화의 생리적 영향을 평가하기 위한 유용한 도구이다. 포유동물에서 정상 또는 돌연변이 단백질 키나제의 과발현 또는 부절적한 발현은 광범위한 연구에서 화제가 되고 있으며, 당뇨병, 혈관신생, 건선, 재발협착증, 눈 질환, 정신분열증, 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥 경화증, 심혈관 질환 및 암을 포함하는 많은 질환의 발달에서 유의적인 역할을 수행하는 것으로 보인다. 키나제 억제의 강심제 혜택이 또한 연구되고 있다. 종합적으로, 단백질 키나제의 억제제는 인간 및 동물 질환의 치료에서 특히 유용하다.

Trk 패밀리 수용체 티로신 키나제, TrkA, TrkB 및 TrkC는 뉴로트로핀 패밀리의 펩티드 호르몬의 생물학적 활성을 매개하는 신호 수용체이다. 성장 인자의 이러한 패밀리는 신경 성장 인자(NGF), 뇌 유래 뉴로트로픽 인자(BDNF) 및 두 뉴로트로핀(NT)인, NT-3 및 NT-4를 포함한다. TrkB는 BDNF 및 NT-4를 위한 수용체로 작용한다. BDNF는 정상 신경 성분, 이를 테면 망막 세포 및 신경교 세포의 증식, 분화 및 생존을 촉진시킨다.

TrkB 활성화가 비부착 세포 사멸(아노이키스(anoikis))의 유력하고 특이적인 억제제라고 최근 기록되었다(참조, Nature 2004 Aug 26; 430(7003):973-4; 1034-40). 비부착 세포 사멸은 종양 세포가 전신 순환을 통하여 이동하고 떨어져 있는 기관에서 자라는 것을 허용한다. 이러한 전이 과정은 종종 암 치료의 실패 때문이 며, 암에서 사망의 원인이 된다. 다른 연구 (참조, Cancer Lett. 2003 Apr 10;193(l):109-14)는 또한 TrkB의 BDNF 애고니즘(agonism)이 시스플라틴 유도 세포 사멸을 차단할 수 있다고 제안하였다. 이러한 결과들을 함께 취하여, TrkB 조절이 양성 질환과 악성 증식 질환, 특히 종양 질환의 치료를 위한 매력있는 표적이라는 것이 제안된다.

수용체 타이로신 키나제 c-kit와 그것의 리간드 모세포 인자(SCF)는 조혈작용, 멜라닌 형성 및 수정능력에 필수적이다. SCF는 다양한 레벨의 조혈 계층에서 세포 생존, 증식, 분화, 부착 및 기능 활성화를 위하여 활동한다. 그것은 비만 세포 및 적혈구계에서 특이 중요할 뿐 아니라, 다능성 모 및 기원 세포, 거대핵 세포 및 림프구 기원 세포의 부분집단에서 활동한다(참조, Int J Biochem Cell Biol. 1999 Oct;31(10):1037-51). c-kit 뿐만 아니라 SCF/c-kit 경로의 자기분비/주변분비 활성화 기작의 산발성 돌연변이는 다양한 악성 종양에 관련된다. c-kit의 활성화는 종양 성장을 증진시키고, 세포 자멸사를 감소시켜 전이에 기여한다. 또한, c-kit는 위장관 기질세포 종양(GISTs)에서 종종 돌연변이되며 활성화되고, c-kit의 리간드-매개 활성화는 일부 폐 암에 존재한다(참조, Leuk Res. 2004 May;28 Suppl 1:S11-20). c-kit 수용체는 또한 새로운 급성 골수성 백혈병(AMLs)의 64%와 재발 AMLs의 95%에서 10% 이상의 모세포에서 발현된다(참조, Curr Hematol Rep. 2005 Jan;4(1):51-8).

c-kit 발현은 비만 세포증, 비만 세포 백혈병, 위장관 기질세포 종양, 비강 자연살 세포/T-세포 림프종, 고환종, 미분화세포증, 갑상샘암종; 소-세포 폐 암종, 악성 흑색종, 선양낭성암종, 난소 암종, 급성 골수 백혈병, 대세포 퇴행성 림프종, 혈관 육종, 자궁 내막 암종, 소아 T-세포 ALL, 림프종, 유방 암종 및 전립선 암종을 포함한 다양한 인간 악성 종양에서 문서화되었다. 참조, Heinrich, Michael C. et al. Review Article: Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity: A Novel Molecular Approach to the Treatment of KIT-Positive Malignancies.

fms-유사 타이로신 키나제 3 (FLT3) 리간드 (FLT3L)는 다중 조혈계의 전개에 영향을 미치는 사이토카인의 일종이다. 이러한 효과는 FLT3 수용체에 FLT3L이 결합함으로써 발생하는데, 이는 조혈모세포 및 전구세포에서 발현되는 수용체 타이로신 키나제(RTK)인 STK-1과 태아 간 키나제-2(flk-2)의 관계로도 설명할 수 있다. FLT3 유전자는 정상적인 조혈과정에서 세포의 증식, 분화 및 고사에 중요한 역할을 수행하는 멤브레인-결합 RTK (membrane-bound RTK)를 암호화한다. FLT3 유전자는 초기 골수 및 림프 전구세포에 의해 주로 발현된다 (McKenna, Hilary J. et al. Mice lacking flt3 ligand have deficient hematopoiesis affecting hematopoietic progenitor cells, dendritic cells, and natural killer cells. Blood. Jun 2000; 95: 3489-3497; Drexler, H. G. and H. Quentmeier (2004). "FLT3: receptor and ligand." Growth Factors 22(2): 71-3).

FLT3에 대한 리간드는 골수 기질세포 및 다른 세포에 의해 발현되고 다른 성장인자와 상승적으로 작용하여 줄기세포, 전구세포, 수지상세포 및 자연살상세포의 증식을 자극한다.

조혈 질환은 이들 시스템의 예비-악성(pre-malignant) 질환이며, 예를 들어, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증(ET), 맥관성 골수양이형, 골수섬유증(MF), 골수양이형이 수반된 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성다혈구증(PV), 혈구감소증, 예비-악성 골수이형성 증후군과 같은 골수증식성 질환을 포함한다(Stirewalt, D. L. and J. P. Radich (2003). "The role of FLT3 in haematopoietic malignancies." Nat Rev Cancer 3(9): 650-65; Scheijen, B. 및 J. D. Griffin (2002). "Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease." Oncogene 21(21): 3314-33).

혈액암은 체내 혈액 형성 및 면역 시스템, 골수 및 림프 조직의 암이다. 정상 골수에서는 FLT3의 발현이 초기 전구세포에 한정되어 있는 반면에, 혈액암에서는 FLT3가 높은 수준으로 발현되거나 FLT3의 돌연변이로 인하여 FLT3 수용체 및 분자 경로의 하류가 제어불능한 양상으로 유도된다 (예를 들어 Ras 활성화). 혈액암의 예로는 백혈병, 림프종 (비호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전 골수성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 퇴행성 대세포 림프종(ALCL), 전 림프성 백혈병(PML), 연소성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 범혈구 골수이형성을 동반한 AML(AML/TMDS), 혼합계열 백혈병(MLL), 골수 이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 질환(MPD), 다발성 골수종(MM) 및 골수성 육종을 들 수 있다(Kottaridis, P. D., R. E. Gale, et al. (2003). "Flt3 mutations and leukaemia." Br J Haematol 122(4): 523-38). 골수성 육종은 또한 FLT3 돌연변이 와 관련되어 있다(Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations in myeloid sarcoma. British Journal of Haematology. 2004 Sep. 126(6):785-91).

급성 골수 백혈병 환자의 약 30%와 급성 림프 백혈병 또는 골수형성이상증후군 환자의 소수에서 FLT3의 돌연변이가 검출되었다. FLT3 돌연변이를 지닌 환자는 완화 시간 및 질환이 없는 생존이 감소되는 나쁜 예후를 갖는 경향이 있다. FLT3의 활성화 돌연변이에는 두가지 부류가 알려져 있다. 하나는 수용체의 병치막 부위의 4-40 아미노산의 중복(ITD 돌연변이)이고 (환자의 25-30%), 다른 하나는 키나제 영역의 점 돌연변이이다 (환자의 5-7%). 돌연변이는 대부분 수용체의 병치막 부위 내에서 아미노산의 작은 직열 중복을 포함하며, 타이로신 키나제 활성이 된다. 쥐과(murine) 골수 세포에서 돌연변이 FLT3 수용체가 발현되면 치사의 골수증식증후군이 되고, 이전의 연구는 (Blood. 2002; 100: 1532-42) 돌연변이 FLT3가 다른 백혈병 종양 유전자와 협력하여 더욱 공격적인 표현형을 나타낸다고 제안한다.

이들 결과를 함께 취하여, 개개의 키나제 FLT3, 및/또는 TrkB 및/또는 c-kit를 포함하는 키나제 그룹의 특정 억제제는 조혈 질환 및 혈액암의 치료에서 매력있는 표적으로 존재한다는 것을 제안한다. 따라서, 이러한 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 합성 방법이 필요하다.

당업계에 공지된 FLT3 키나제는 AG1295 및 AG1296; 레스타우르티니브 (Lestaurtinib) (CEP 701로도 공지됨, 이전에는 KT-5555, Kyowa Hakko, Cephalon에 허가됨); CEP-5214 및 CEP-7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-10 및 IMC-EB1O (ImClone Systems Inc.); GTP 14564 (Merk Biosciences UK). 미도스타우 린 (Midostaurin) (PKC 412 Novartis AG); MLN 608 (Millennium USA); MLN-518 (이전에는 CT53518, COR Therapeutics Inc., Millennium Pharmaceuticals Inc.에 허가됨); MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.); SU-11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 및 SU 5614; THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528 및 VX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA, Novartis (Switzerland)에 허가됨, Merck & Co USA); 및 XL 999 (Exelixis USA)를 포함한다. 다음 PCT 국제 출원 및 미국 특허 출원은 FLT3의 조절제를 포함한 추가적인 키나제 조절제를 개시한다: WO 2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 및 미국 특허 출원 제20040049032호.

또한, 참조, Levis, M., K. F. Tse, et al. 2001 "A FLT3 tyrosine kinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internal tandem duplication mutations." Blood 98(3): 885-7; Tse KF, et al. Inhibition of FLT3 -mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor. Leukemia. 2001 JuI; 15(7): 1001-10; Smith, B. Douglas et al. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood, May 2004; 103: 3669 - 3676; Griswold, Ian J. et al. Effects of MLN518, A Dual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis. Blood, JuI 2004; [Epub ahead of print]; Yee, Kevin W. H. et al. SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase. Blood, Sep 2002; 100: 2941 - 294; O'Farrell, Anne-Marie et al. SUl 1248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood, May 2003; 101: 3597 - 3605; Stone, R.M. et al. PKC 412 FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a phase II trial. Ann Hematol. 2004; 83 Suppl l:S89-90; and Murata, K. et al. Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564, a novel tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol Chem. 2003 Aug 29; 278(35):32892-8; Levis, Mark et al. Novel FLT3 tyrosine kinase 억제제. Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12) 1951-1962; Levis, Mark et al. Small Molecule FLT3 Tyrosine Kinase 억제제. Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193.

본 발명은 FLT3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB의 억제제로서 신규한 퀴놀린 및 퀴나졸린 (일반식 I의 화합물)의 합성에 유용한 일반식 C의 신규한 중간체 및 이의 합성 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 특성 및 장점은 다음의 본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 명백할 것이다.

본 발명은 FLT3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB의 억제제인 신규한 퀴놀린 및 퀴나졸린 (일반식 I의 화합물)의 합성에 유용한 일반식 C의 신규한 중간체를 제공한다.

정의

본원에서 이용된 하기 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다(필요한 경우 본 명세서에서는 추가의 정의가 제공된다):

용어 "알케닐"은 단독으로 또는 예를 들어 "C₁ _- ₄알케닐(아릴)"과 같이 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 이중 결합은 모(parent) 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성되며, 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성된다. 이중결합을 중심으로 하여 원자들은 시스(Z) 또는 트랜스(E) 배열을 할 수 있다. 대표적인 알케닐 래디칼은 에테닐, 프로페닐, 알릴(2-프로페닐), 부테닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, C₂ _- ₈알케닐 또는 C₂ _- ₄알케닐 그룹을 들 수 있다.

용어 "C_a-b" (여기에서 a 및 b는 탄소원자의 지정된 개수를 나타내는 정수이다)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 래디칼, 또는 알킬이 접두어로서 사용된 래디칼의 알킬 부위가 a 내지 b개의 탄소원자를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 C₁ _-4는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 포함하는 래디칼을 나타낸다.

용어 "알킬"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거된 것이다. 특별히 언급되지 않는 한 (즉, "말단 탄소 원자"와 같은 제한적 용어의 사용에 의해), 치환체 변형(varible)은 모든 탄소쇄 원자에서 발생할 수 있다. 대표적인 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, C_1-8알킬, C_1-6알킬 및 C_1-4알킬 그룹을 들 수 있다.

용어 "알킬아미노"는 알킬아민, 예를 들어, 부틸아민의 질소로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 래디칼을 의미하며, 용어 "디알킬아미노"는 2차 아민, 예를 들어 디부틸아민의 질소로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 래디칼을 의미한다. 두가지 경우 모두 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점은 질소 원자이다.

용어 "알키닐"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 삼중 결합은 모 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 2개의 수소원자가 제거됨으로써 생성되며, 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성된다. 대표적인 알키닐 래디칼은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. 예를 들어, C₂ _- ₈알키닐 또는 C₂ _- ₄알키닐 그룹을 들 수 있다.

용어 "알콕시"는 모(parent) 알칸, 알켄 또는 알킨의 하이드록사이드 산소 치환체로부터 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 포화되거나 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 래디칼을 의미한다. 특정한 수준의 포화도를 목적으로 하는 경우, 용어 "알콕시", "알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 알킬, 알케닐 및 알키닐의 정의와 일치되게 사용된다. 예를 들어, C₁ _- ₈알콕시 또는 C₁ _- ₄알콕시 그룹을 들 수 있다.

용어 "알콕시에테르"는 하이드록시에테르의 하이드록사이드 산소 치환체로부터 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 포화 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 래디칼을 의미한다. 예를 들어, 1-하이드록실-2-메톡시-에탄 및 1-(2-하이드록실-에톡시)-2-메톡시-에탄 그룹을 들 수 있다.

용어 "아르알킬"은 아릴 치환체를 포함하는 C₁ _- ₆알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 들 수 있다. 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 알킬 그룹이다.

용어 "방향족"은 불포화되고 콘쥬게이트된 π 전자 시스템을 갖는 사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다.

용어 "아릴"은 환 시스템의 단일 탄소원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 방향족 사이클릭 탄화수소 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 아릴 래디칼로는 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 들 수 있다.

용어 "벤조-융합된 헤테로아릴"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 헤테로아릴환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 헤테로아릴 래디칼은 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 등이다. 벤조-융합된 헤테로아릴은 헤테로아릴 그룹에 포함된다.

용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 헤테로사이클릴환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 헤테로사이클릴 래디칼은 1,3-벤조디옥솔릴(1,3-메틸렌디옥시페닐), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐(1,4-에틸렌디옥시페닐), 벤조-디하이드로-푸릴, 벤조-테트라하이드로-피라닐, 벤조-디하이드로-티에닐 등이다.

용어 "사이클릭 헤테로디오닐"은 2개의 옥소 치환체를 포함하는 헤테로사이클릭 화합물을 의미한다. 예를 들어 티아졸리딘디오닐, 옥사졸리딘디오닐 및 피롤리딘디오닐을 들 수 있다.

용어 "사이클로알킬"은 단일 환 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬 래디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예로는 C_3-8사이클로알킬, C_5-8사이클로알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-20사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐을 들 수 있다.

용어 "융합 환 시스템"은 2개의 인접한 원자가 2개의 사이클릭 부위 각각에 존재하는 비사이클릭 분자를 의미한다. 헤테로원자가 임의로 포함될 수 있다. 예를 들어 벤조티아졸, 1,3-벤조디옥솔 및 데카하이드로나프탈렌을 들 수 있다.

환 시스템에 대한 접두어로서 사용된 용어 "헤테로"는 적어도 하나의 환 탄소 원자가 N, S, O 또는 P로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 환 멤버가 질소 원자이거나; 0, 1, 2 또는 3개의 환 멤버가 질소 원자이고 1개의 멤버가 산소 또는 황 원자인 환을 들 수 있다.

용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 치환체를 포함하는 C₁ _-6 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어 푸릴메틸 및 피리딜프로필을 들 수 있다. 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 알킬 그룹이다.

용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 환 시스템의 환 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴 래디칼은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등이다.

용어 "헤테로사이클릴"은 단일 탄소 또는 질소 환 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로서 생성된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클릴 래디칼은 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐(4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1 디옥사이드, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐 등이다.

용어 "옥소"는 산소 원자 래디칼을 의미하며, 산소 원자는 동일한 원자, 가장 바람직하게는 탄소 원자에 결합된 2개의 개방된 원자가를 갖는다. 옥소 그룹은 알킬 그룹에 대한 치환체로서 적합하다. 예를 들어, 옥소 치환체를 갖는 프로판은 아세톤일 수도 있고 프로피온알데히드일 수도 있다. 헤테로사이클 역시 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 옥소 치환체를 갖는 옥사졸리딘은 옥사졸리디논이다.

용어 "보호기"는 후속 화학 반응에서 화학 선택성을 얻기 위해, -R₂NH 또는 -ROH 등의 작용기의 화학적 개질에 의해 분자에 가해지는 일시적인 치환체를 말한다. 많은 유기 화합물의 제조시에, 분자 내에 존재하는 일부의 작용기는 필요한 시약 또는 화학 환경에서 잔존할 수 없다. 이러한 기는 보호될 수 있다. 금기된 시약 또는 화학 환경을 포함하는 단계 후에, 보호기가 제거되어, 원래의 작용기로 되돌아간다. 보호기의 예로는 -CO₂-tert-메틸, -CO₂CH₂Ph, -CO₂CH₂-9H-플루오렌-9-일, -SO₂Ph, 및 -SO₂톨루일을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.

용어 "스쿠아릴"은 사이클로부테닐 1,2 디온 래디칼을 의미한다.

용어 "치환된"은 코어 분자 상의 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 작용성 래디칼 부위에 의해 대체된 것을 의미한다. 치환은 코어 분자에 한정되지 않으며, 치환체 래디칼에서도 일어날 수 있으며, 이렇게 됨으로써 치환체 래디칼은 연결 그룹이 된다.

용어 "독립적으로 선택된"은 1개 이상의 치환체가 치환체 그룹으로부터 선택되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

본 발명의 개시에 사용된 치환체 명명은 하기 나타낸 바와 같이 먼저 결합 지점을 갖는 원자를 표시한 다음, 말단 쇄 원자를 향해 왼쪽에서 오른쪽으로 연결 그룹 원자를 표시하는 방식으로 이루어지거나:

(C₁ _-6)알킬C(O)NH(C_1-6)알킬(Ph)

하기 나타낸 바와 같이 먼저 말단 쇄 원자를 표시한 다음, 결합 지점을 갖는 원자를 향해 연결 그룹 원자를 표시하는 방식으로 이루어진다:

Ph(C₁ _-6)알킬아미도(C_1-6)알킬

어느 경우에도 하기 식의 래디칼을 나타내게 된다:

치환체로부터 환 시스템 안으로 도시된 선은 적당한 환 원자 어느 것과도 결합할 수 있는 결합을 나타낸다.

일반식 C의 어떤 구체예에서 치환체(예를 들어, R₄)가 1회 이상 존재하는 경우, 각 정의는 독립적이다.

용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 본 명세서에서 개방되고, 제한되지 않은 의미로 사용된다.

명명법

별도의 표시가 없는 한, 화합물명은 Nomenclature of Organic Chemistry , Sections A, B, C, D, E, F 및 H, (Pergamon Press, Oxford, 1979, Copyright 1979 IUPAC) 및 A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds ( Recommendations 1993), (Blackwell Scientific Publications, 1993, Copyright 1993 IUPAC)과 같은 표준 IUPAC 명명법 문헌을 참조하거나, Autonom(ChemDraw Ultra^® office suite에서 공급하여 CambridgeSoft.com에서 판매하는 명명법 소프트웨어의 상표) 및 ACD/Index Name™ (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario에 의해 판매되는 상업적 명명법 소프트웨어의 상표)과 같이 상업적으로 구입할 수 있는 소프트웨어 패키지를 사용함으로써, 당업자에게 주지된 명명법을 사용한 것이다.

약어

본원에서 이용된 하기 약어들은 하기와 같은 의미를 갖는다(필요한 경우 본 명세서에서는 추가의 약어를 사용한다):

ATP 아데노신 트리포스페이트

Boc tert-부톡시카보닐

DCM 디클로로메탄

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

DIEA 디이소프로필에틸아민

EtOAc 에틸 아세테이트

Hex 헥산

LC/MS (ESI) 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 (전자 분사 이온화)

MeOH 메틸 알콜

NMR 핵 자기 공명

RT 실온

RTK 수용체 타이로신 키나제

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박막 크로마토그래피

일반식 C

본 발명은 일반식 C의 화합물, 그의 N-옥사이드, 및 입체화학적 이성질체를 포함한다:

상기 식에서,

X는 N 또는 CH를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 또는 피라지닐이다), 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서 헤테로사이클릴은 바람직하게는 아제파닐, 디아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1-디옥사이드, 모폴리닐, 또는 피페라지닐이다), R₅에 의해 임의로 치환된 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x을 나타내고;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 (여기에서 아르알킬의 아릴 부위는 바람직하게는 페닐이다), 또는 헤테로아르알킬 (여기에서 헤테로아르알킬의 헤테로아릴 부위는 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다) 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하며, 바람직하게는 하기 그룹:

으로부터 선택되는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 (여기에서 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이다), 페닐, 아르알킬 (여기에서 아르알킬의 아릴 부위는 바람직하게는 페닐이다), 헤테로아르알킬 (여기에서 헤테로아르알킬의 헤테로아릴 부위는 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다), 또는 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다)로부터 선택되고;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃, 보호기 (여기에서 보호기는 바람직하게는 플루오렌-9-일-메틸-옥시카보닐이다), 디알킬아미노, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내지만, 단, R₅ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₅ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R_bb는 수소 (단, R₁ 및 R₂는 모두 수소가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 알콕시 (단, R₁ 및 R₂는 모두 알콕시가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 할로겐, 디알킬아미노, R₆에 의해 임의로 치환된 페닐, R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 또는 피라지닐이다), R₆에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온, 또는 R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서 헤테로사이클릴은 바람직하게는 아제파닐, 디아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1-디옥사이드, 모폴리닐 또는 피페라지닐이다)로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R₆은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃, 디알킬아미노, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내지만, 단, R₅ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₆ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R_c는 R₇에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서 헤테로사이클릴은 바람직하게는 아제파닐, 디아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1-디옥사이드, 모폴리닐, 또는 피페라지닐이다), 또는 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다)을 나타내고;

R₇은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃, 디알킬아미노, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내지만, 단, R₇ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₇ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R₉₉은 수소 또는 보호기 (여기에서 보호기는 -CO₂-tert-메틸, -CO₂CH₂Ph, -CO₂CH₂-9H-플루오렌-9-일, -SO₂Ph, 및 -SO₂톨루일이다)를 나타낸다.

본 명세서에서 용어 "일반식 C의 화합물"은 그의 N-옥사이드 및 입체화학적 이성질체를 포함하는 의미로 이해된다.

일반식 C의 구체예

본 발명의 구체예에서 N-옥사이드가 N-1 또는 N-3(X가 N인 경우) 중의 1개 이상에 임의로 존재한다. (환 번호는 하기 도 1을 참조할 것)

도 1

도 1은 본 명세서에 사용된 바와 같이, 1 내지 8로 넘버링된 환 원자를 예시하고 있다.

본 발명의 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 C의 화합물이다:

X는 N 또는 CH를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R₅에 의해 임의로 치환된 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x을 나타내고;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R_bb는 수소 (단, R₁ 및 R₂는 모두 수소가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 알콕시 (단, R₁ 및 R₂는 모두 알콕시가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 할로겐, 디알킬아미노, 페닐, 헤테로아릴, R₆에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온, 또는 R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R₆은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃, 디알킬아미노, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내지만, 단, R₆ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₆ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R_c는 R₇에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고;

본 발명의 다른 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상 적용된 일반식 C의 화합물이다:

X는 N 또는 CH를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O 또는 NH를 나타내며;

R_a는 알콕시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R₅에 의해 임의로 치환된 스쿠아릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y을 나타내고;

R_bb는 수소 (단, R₁ 및 R₂는 모두 수소가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 알콕시 (단, R₁ 및 R₂는 모두 알콕시가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 할로겐, R₆에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온, 또는 R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

본 발명의 특히 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상 적용된 일반식 C의 화합물이다:

X는 N 또는 CH를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 O 또는 NH를 나타내며;

R_a는 알콕시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R₅에 의해 임의로 치환된 스쿠아릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y을 나타내고;

R₅는 -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, 플루오렌-9-일-메틸-옥시-카보닐, 또는 -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 나타내지만, 단, R₅ 치환체가 알킬이 아닌 한 동일한 R₅ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R₆은 할로겐, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, 또는 -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 나타내지만, 단, R₆ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₆ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R_c는 R₇에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;

R₇은 하이드록실, -C(O)알킬, -SO₂알킬, 알킬, 또는 -C(O)N(알킬)₂로부터 선택된 1개의 치환체를 나타내며;

본 발명의 가장 특히 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상 적용된 일반식 C의 화합물이다:

X는 N 또는 CH를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 O를 나타내며;

R_a는 알콕시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y을 나타내고;

R₅는 -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, 플루오렌-9-일-메틸-옥시카보닐, 또는 -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체를 나타내며;

R₆은 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, 또는 -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체를 나타내며;

R₇은 -C(O)알킬, -SO₂알킬, 또는 알킬로부터 선택된 1개의 치환체를 나타내며;

입체화학적 이성질체

당업자는 일반식 C의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 구조내에 포함하고 있다는 사실을 인식할 것이다. 본 발명의 범위에는 화합물의 단일 에난티오머 형태, 라세미 혼합물, 에난티오머 과량이 존재하는 에난티오머 혼합물이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "단일 에난티오머"는 일반식 C의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 사급 아민 또는 생리적으로 작용성인 유도체가 가질 수 있는 모든 가능한 호모키랄 형태를 의미한다.

입체화학적으로 순수한 이성질체는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 디아스테레오 이성질체는 분별결정 및 크로마토그래피와 같은 물리적 분리 방법으로 분리될 수 있고, 에난티오머는 광학 활성인 산 또는 염기와의 디아스테레오머 염의 선택적 결정화나 키랄 크로마토그래피에 의해 상호간에 분리될 수 있다. 순수한 입체이성질체는 입체화학적으로 순수한 적당한 출발물질로부터 합성하거나, 입체선택적 반응을 통해 제조할 수도 있다.

용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 가지지만 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 의미한다. 이들 물질은 동일한 개수 및 종류의 원자를 갖지만 구조가 상이하다. 구조적 차이는 골격일 수도 있고(기하 이성질체) 편광판의 회전 능력일 수도 있다(에난티오머).

용어 "입체이성질체"는 원자의 공간 배열이 상이한, 동일한 골격의 이성질체를 의미한다. 에난티오머와 디아스테레오머가 입체이성질체의 예이다.

용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 포개질 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 의미한다.

용어 "에난티오머"는 서로 거울상으로서 포개지지 않는 한 쌍의 분자 중 하나를 의미한다.

용어 "디아스테레오머"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.

부호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들) 주위 치환체들의 배열을 나타낸다.

용어 "라세메이트" 또는 "라세미 혼합물"은 2개의 에난티오머가 동몰량으로 존재하여 광학 활성을 나타내지 않는 조성물을 의미한다.

용어 "호모키랄"은 에난티오머적 순도의 상태를 의미한다.

용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자 또는 키랄 분자들의 비라세미 혼합물이 편광판을 회전시키는 정도를 의미한다.

용어 "기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬환 또는 브리지된(bridged) 비사이클릭 시스템에 대한 치환체 원자의 방향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 양쪽에 위치한 치환체 원자(H 제외)는 E 또는 Z 배열일 수 있다. "E" (반대 방향) 배열에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 반대 방향에 있으며; "Z" (동일 방향) 배열에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 동일 방향에 있다. 카보사이클릭환에 부착된 치환체 원자들(수소 제외)은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. "시스" 배열에서 치환체는 환의 판에 대해 동일 방향에 있으며; "트랜스" 배열에서 치환체는 환의 판에 대해 반대 방향에 있다. "시스" 및 "트랜스"의 혼합 상태에 있는 화합물은 "시스/트랜스"로 표시한다.

본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 다양한 치환체 입체이성질체, 기하이성질체 및 이들의 혼합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 상업적으로 구입가능한 출발물질로부터 합성할 수 있거나, 이성질체 혼합물로서 제조된 후 당업자에게 주지된 기술을 사용하여 이성질체를 분할함으로써 얻을 수 있다.

이성질체를 표시하는 "R", "S", "E", "Z", "시스" 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 원자 배열(들)을 표시하기 위해 사용되며 문헌(IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30)에 정의된 바에 따라 사용된다.

본 발명의 화합물은 이성질체-특이적 합성 또는 이성질체 혼합물로부터의 분할에 의해 개개 이성질체로서 제조될 수 있다. 통상의 분할 방법으로는 광학 활성 염을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기를 형성하거나(이후 분별결정 및 유리 염기의 재생 과정을 거친다), 이성질체 쌍의 각 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나(이후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거 과정을 거친다), 분취용 TLC(박막 크로마토그래피) 또는 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 출발물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분할하는 것을 들 수 있다.

다형체 및 용매화물

또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 일반식 I'의 FLT3 억제제의 일부는 예를 들어 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 용매 분자와 물리적으로 결합되어 있음을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소결합을 포함하여 이온결합 및 공유결합의 정도를 변화시키는 것을 포함한다. 어떤 경우에, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입된 경우에 분리될 수 있다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물의 양자를 모두 포함한다. 적당한 용매화물의 제한되지 않은 예로는 에타놀레이트, 메타놀레이트 등을 들 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 본 발명의 화합물의 용매화물을 포함한다.

N- 옥사이드

일반식 C의 화합물은 3가 질소를 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 C의 출발 물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적당한 무기 과산화물은 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 즉, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 즉, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 즉, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 즉, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함한다. 적당한 용매는 예를 들어 물, 저급 알콜, 즉, 에탄올 등, 탄화수소, 즉, 톨루엔, 케톤, 즉, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 즉, 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.

토토머 형태

일반식 C의 화합물의 일부는 또한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 비록 본 출원에서 명시적으로 언급되지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식 C의 화합물의 용도

일반식 C의 화합물은 일반식 I의 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물 (FLT3, c-kit 및/또는 TrkB의 억제제), 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 입체화학적 이성질체의 합성에 사용될 수 있다:

상기 식에서,

Q는 CH₂ 또는 직접 결합을 나타내고;

G는 O 또는 S를 나타내며;

X는 N 또는 CH를 나타내고;

Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

B는 페닐, 사이클로알킬 (여기에서 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이다), 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다), 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기에서 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴은 바람직하게는 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 벤조[b]티오페닐이다), 또는 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클릴 (여기에서 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 2,3-디하이드로-벤조티아졸릴, 2,3-디하이드로-벤조옥사졸릴, 2,3-디하이드로-벤조이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 이소크로마닐, 2,3-디하이드로-인돌릴, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐 또는 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐이고, 가장 바람직하게는 2,3-디하이드로-인돌릴, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐 또는 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐이다)을 나타내고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃, 디알킬아미노, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내지만, 단, R₅ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₅ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R_bb는 수소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노, R₆에 의해 임의로 치환된 페닐, R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 또는 피라지닐이다), R₆에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온, 또는 R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서 헤테로사이클릴은 바람직하게는 아제파닐, 디아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1-디옥사이드, 모폴리닐 또는 피페라지닐이다)을 나타내고;

R₃는 수소 (단, 이때 R_bb는 수소가 아니다), 알킬, 알콕시, 할로겐, R₄에 의해 임의로 치환된 아미노, C₁ _-2(알킬)-OH, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬 (여기에서 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이다), R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고; 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 또는 피라지닐이다), 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서 헤테로사이클릴은 바람직하게는 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로옥사지닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로이미다졸릴 아제페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐이다), 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 또는 -SO₂알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

일반식 C의 화합물을 사용하여 일반식 I의 화합물을 제조하는 구체적인 방법은 하기 반응 도식 1 내지 10에 나타낸다.

X, B, G, Q, Z, R₁, R₂ 및 R₃가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 1에 설명된 일반적인 합성 루트에 따라 합성할 수 있다. 피페리딘 C를 적당한 아실화/알킬화제 VI (여기에서 LG는 Br, Cl, I, 이미다졸 또는 p-니트로페녹시와 같은 적당한 이탈기일 수 있다)와 반응시켜 목적하는 생성물 I를 얻는다. 이들 반응은 일반적으로 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재하에 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서 수행한다. 아실화제 VI는 시판되거나, Q가 직접결합이고 Z가 NH 또는 N(알킬)인 경우 반응 도식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 적당한 R₃BZH (여기에서 Z는 NH 또는 N(알킬)이다)를 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 카보닐디이미다졸, 티오포스겐 또는 p-니트로페닐클로로포르메이트와 같은 적당한 아실화제와 반응시켜 VI를 얻는다. R₃BZH의 대부분은 시판되거나 다수의 공지 방법(예를 들면, Tet Lett 1995, 36, 2411-2414)에 따라 제조할 수 있다.

반응 도식 1

Q가 직접결합이고, Z가 NH 또는 N(알킬)이며, G, X, R₁, R₂ 및 R₃가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 2에 나타낸 반응 순서에 따라 제조할 수 있다. 반응 도식 1에 설명된 방법에 따라 제조된 피페리딘 C를 포스겐, 티오포스겐 또는 카보닐디이미다졸과 같은 아실화제(여기에서 LG는 Cl 또는 이미다졸이다) 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기와 함께 반응시켜 중간체 XI를 얻고, 적당한 R₃BZH와 반응시켜 최종 화합물 I를 얻는다. 또는, Z가 NH인 화합물 I는 피페리딘 C를 적당한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트(R₃-B-N=C=G)와 직접 반응시켜 얻을 수도 있다. 이소시아네이트는 시판되거나 공지 방법(J. Org Chem, 1985, 50, 5879-5881)에 따라 제조할 수 있다.

반응 도식 2

Q가 직접결합이고, B가 페닐 또는 헤테로아릴이며, G가 O이고, Z가 NH 또는 N(알킬)이며, R₃가 페닐 또는 헤테로아릴이고, X, R₁ 및 R₂가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 3에 나타낸 반응 순서에 따라 제조할 수 있다. 반응 도식 1에 설명된 바에 따라 얻을 수 있는 피페리딘 C를 적당한 요오도아릴아미드 아실화제 XII (여기에서 LG는 적당한 이탈기, 예를 들어, 브로마이드, 클로라이드, 또는 p-니트로페녹사이드이다)와 반응시켜 요오도아릴 XIII를 얻는다. 요오도아릴 XIII를 50 내지 200℃ 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매 존재하에 적당한 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르(R은 H 또는 알킬이다)와 반응시켜 최종 생성물 I을 얻는다. 요오도아릴 아실화제는 시판되거나 반응 도식 1에 설명된 방법으로 제조할 수 있으며, 보론산/보론산 에스테르는 시판되거나 공지 방법(Synthesis 2003, 4, 469-483; Organic letters 2001, 3, 1435-1437)에 의해 제조할 수 있다.

반응 도식 3

R₁이 -CC(CH₂)_nR_a이고, G가 O이며, X, B, Q, Z, R_a, R₂ 및 R₃가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 4에 설명된 순서에 따라 제조할 수 있다. 반응 도식 11에 설명된 바에 따라 제조할 수 있는 적당한 요오도 치환된 피페리딘 C를 적당한 시약 VI과 반응시켜 요오도아릴 중간체 XVI를 얻는다. XVI를 25 내지 150℃의 온도에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매, 구리(I) 요오다이드와 같은 구리 촉매, 디에틸아민과 같은 염기, 및 디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재하에 적당한 알키닐 알콜과 반응시켜 알키닐 알콜 XVII를 얻는다. 알콜 XVII에 메실레이트와 같이 당업자에게 공지된 적당한 이탈기를 도입시킨 후 XVIII를 적당한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 설폰아미드 또는 티올과 SN₂ 치환반응시켜 최종 화합물 I를 얻는다. R_a 친핵체가 티올인 경우, 티올을 추가로 산화시켜 상응하는 설폭사이드 및 설폰을 얻을 수 있다. R_a 친핵체가 아미노인 경우, 질소를 적당한 아실화 또는 설포닐화제로 아실화시켜 상응하는 아미드, 카바메이트, 우레아, 설폰아미드를 얻을 수 있다. 목적하는 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 경우, 이들은 상응하는 하이드록실기로부터 유래될 수 있다. 하이드록실기를 산화시켜 산을 얻은 후 공지의 조건하에 에스테르 또는 아미드 형성 반응을 수행하면 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 화합물을 얻을 수 있다. 동일한 반응 순서에 따라 적당한 7-요오도아릴 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 반응시키면 R₂가 -CC(CH₂)_nR_a인 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 4

R₁이 페닐 또는 헤테로아릴이고, G가 O이며, X, B, Q, Z, R₂ 및 R₃가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 5에 설명된 바에 따라 제조할 수 있다. 앞에서 설명된 화합물 IV의 탈카복실화에 의해 제조할 수 있는 화합물 XIX (R₁이 요오드인 일반식 C의 예)를 50 내지 200℃ 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매 존재하에 적당한 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르 (R은 H 또는 알킬이다)와 반응시켜 아릴 중간체 XX를 얻는다. 표준 조건하에 당업자에게 공지된 아민 보호기의 탈보호를 수행하여 피페리딘 XXI를 얻을 수 있으며, 시약 VI를 사용하여 이를 아실화 또는 알킬화시켜 최종 화합물 I를 얻는다. 보론산/보론산 에스테르는 시판되거나 공지 방법(Synthesis 2003, 4, 469-483; Organic Letters 2001, 3, 1435-1437)에 따라 제조할 수 있다. 동일한 반응 순서에 따라 적당한 7-요오도 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 반응시키면 R₂가 페닐 또는 헤테로아릴인 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 5

R₁이 -CHCH(CH₂)_nR_a이고, G가 O이며, X, B, Q, Z, R_a, R₂ 및 R₃가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 6에 설명된 바에 따라 제조할 수 있다. 반응 도식 11에 설명된 바에 따라 제조할 수 있는 적당한 요오도 치환된 피페리딘 C를 적당한 시약 VI와 반응시켜 요오도아릴 중간체 XVI를 얻는다. XVI를 25 내지 150℃ 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매 존재하에 적당한 비닐주석(vinylstannane) XXII와 반응시켜 알케닐 알콜 XXIII를 얻는다. 알콜 XXIII에 메실레이트와 같이 당업자에게 공지된 적당한 이탈기를 도입시킨 후 XXIV를 적당한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 설폰아미드 또는 티올과 SN₂ 치환반응시켜 최종 화합물 I를 얻는다. R_a 친핵체가 티올인 경우, 티올을 추가로 산화시켜 상응하는 설폭사이드 및 설폰을 얻을 수 있다. R_a 친핵체가 아미노인 경우, 질소를 적당한 아실화 또는 설포닐화제로 아실화시켜 상응하는 아미드, 카바메이트, 우레아, 설폰아미드를 얻을 수 있다. 목적하는 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 경우, 이들은 상응하는 하이드록실기로부터 유래될 수 있다. 하이드록실기를 산화시켜 산을 얻은 후 공지의 조건하에 에스테르 또는 아미드 형성 반응을 수행하면 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 화합물을 얻을 수 있다. 적당한 시스 비닐주석을 사용하여 동일한 방법에 따라 상응하는 일반식 I의 시스 올레핀 이성질체를 얻을 수 있다. 공지 조건 하에 올레핀 부위를 환원시켜 R₁이 -CH₂CH₂(CH₂)_nR_a인 포화 화합물을 얻을 수 있다. 동일한 반응 순서에 따라 적당한 7-요오도 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 반응시키면 R₂가 -CHCH(CH₂)_nR_a인 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 6

R₂가 -Y(CH₂)_nR_a이고, Y가 O, S, NH, 또는 N(알킬)이며, G가 O이고, X, B, Q, Z, R_a, R₁ 및 R₃가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 7에 설명된 바에 따라 제조할 수 있다. 반응 도식 11에 설명된 바에 따라 제조할 수 있는 화합물 XXV (R₂가 할로겐인 일반식 C의 화합물)를 25 내지 150℃ 온도에서 THF와 같은 용매 중에서 적당한 R_a(CH₂)_nYH 존재하에 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드와 같은 염기와 함께 반응시켜 치환된 XXVI를 얻는다. 표준 조건하에 당업자에게 공지된 아민 보호기의 탈보호를 수행하여 피페리딘 XXVII를 얻은 후 시약 VI를 사용하여 이를 아실화 또는 알킬화시켜 최종 화합물 I를 얻는다. 동일한 반응 순서에 따라 적당한 6-할로겐화되고 치환된 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 반응시키면 R₁이 -Y(CH₂)_nR_a인 화합물을 제조할 수 있다. 중간체 퀴나졸린/퀴놀린 XXVI의 관련된 합성 루트도 반응 도식 7에 설명되어 있다. 반응 도식 11에 설명된 바에 따라 제조할 수 있는 화합물 IV를 25 내지 150℃ 온도에서 디옥산/물과 같은 혼합 용매 중에서 적당한 R_a(CH₂)_nYH 존재하에 KOH와 같은 염기와 함께 반응시켜 치환된 중간체 XXVI를 얻는다. R₂가 -OR_c 또는 R_bb인 일반식 I의 화합물은 반응 도식 7에 설명된 것과 동일한 반응 순서에 따라 SnAr 단계에서 적당한 -OR_c 또는 R_bb를 사용하여 제조할 수 있다.

반응 도식 7

대체방법으로서, R₂가 -Y(CH₂)_nR_a이고, Y가 O, S, NH, 또는 N(알킬)이며, G가 O이고, X, B, Q, Z, R_a, R₁ 및 R₃가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 반응 도식 8에 설명된 바에 따라 제조할 수 있다. 반응 도식 11에 설명된 바에 따라 제조될 수 있는 화합물 XXV를 25 내지 150℃에서 THF와 같은 용매 중에서 적당한 PG₁O(CH₂)_nYH (여기에서 PG₁은 적당한 알콜 보호기이다) 존재하에 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드와 같은 염기와 함께 반응시켜 치환된 XXVIII를 얻는다. 표준 조건하에 당업자에게 공지된 PG₁ 그룹의 탈보호를 수행하여 중간체 XXIX를 얻는다. 알콜 XXIX에 메실레이트와 같이 당업자에게 공지된 적당한 이탈기를 도입시킨 후 XXX를 적당한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 설폰아미드 또는 티올과 SN₂ 치환반응시켜 화합물 XXXI를 얻는다. R_a 친핵체가 티올인 경우, 티올을 추가로 산화시켜 상응하는 설폭사이드 및 설폰을 얻을 수 있다. R_a 친핵체가 아미노인 경우, 질소를 적당한 아실화 또는 설포닐화제로 아실화시켜 상응하는 아미드, 카바메이트, 우레아, 설폰아미드를 얻을 수 있다. 목적하는 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 경우, 이들은 상응하는 하이드록실기로부터 유래될 수 있다. 하이드록실기를 산화시켜 산을 얻은 후 공지의 조건하에 에스테르 또는 아미드 형성 반응을 수행하면 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 화합물을 얻을 수 있다. 표준 조건하에 당업자에게 공지된 아민 보호기의 탈보호를 수행하여 피페리딘 XXXII를 얻은 후, 이를 시약 VI을 사용하여 아실화 또는 알킬화시켜 최종 화합물 I를 얻는다. 동일한 반응 순서에 따라 적당한 6-할로겐화되고 치환된 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 반응시키면 R₁이 -Y(CH₂)_nR_a인 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 8

대체방법으로서, R₂가 -Y(CH₂)_nR_a이고, Y가 O, S, NH, 또는 N(알킬)이며, G가 O이고, X, B, Q, Z, R_a, R₁ 및 R₃가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 반응 도식 9에 설명된 바에 따라 제조할 수 있다. 반응 도식 11에 설명된 바에 따라 제조될 수 있는 화합물 XXV로부터 표준 조건하에 당업자에게 공지된 아민 보호기의 제거를 통해 피페리딘 XXXIII를 얻은 후 시약 VI를 사용하여 이를 아실화 또는 알킬화시켜 화합물 XXXIV를 얻는다. XXXIV를 25 내지 150℃ 온도에서 THF와 같은 용매 중에서 적당한 R_a(CH₂)_nYH의 존재하에 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드와 같은 염기와 함께 반응시켜 최종 화합물 I를 얻는다. 동일한 반응 순서에 따라 적당한 6-할로겐화되고 치환된 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 반응시키면 R₁이 -Y(CH₂)_nR_a인 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 9

R₁ 및 R₂가 -Y(CH₂)_nR_a이고, Y가 O, S, NH, 또는 N(알킬)이며, G가 O이고, X, B, Q, Z, R_a 및 R₃가 일반식 I에 대해 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 반응 도식 10에 설명된 바에 따라 제조할 수 있다. 반응 도식 11에 설명된 바에 따라 제조될 수 있는 화합물 XXXV (R₁ 및 R₂가 모두 할로겐인 일반식 C의 화합물)를 25 내지 150℃ 온도에서 THF와 같은 용매 중에서 적당한 R_a(CH₂)_nYH의 존재하에 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드와 같은 염기와 함께 반응시켜 치환된 XXXVI를 얻는다. 계속해서, 화합물 XXXVI를 25 내지 150℃ 온도에서 DMSO와 같은 용매 중에서 또 다른 R_a(CH₂)_nYH의 존재하에 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드와 같은 염기와 함께 SnAr 반응시켜 치환된 XXXVII를 얻는다. 표준 조건하에 당업자에게 공지된 아민 보호기의 탈보호를 통해 피페리딘 XXXVIII를 얻은 후 시약 VI를 사용하여 이를 아실화 또는 알킬화시켜 최종 화합물 I를 얻는다. 반응 도식 10과 동일한 반응 순서에 따라 R₁이 -OR_c이거나, 알콕시와 같이 적당한 R_bb를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 10

본 발명의 화합물의 제조

본 발명의 화합물의 제조 방법에서 분자에 포함된 민감하거나 반응성인 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 통상의 보호기, 예를 들어 문헌(Protecting Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed. Wiley Interscience, 1999)에 기술된 것을 사용하여 이러한 목적을 달성한다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 공지 방법을 사용하여 제거될 수 있다.

일반적 반응 도식

일반식 C의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 반응 도식은 본 발명의 실시예를 나타내기 위한 것일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.

X, R₁, R₂ 및 R₉₉가 일반식 C에 대해 정의된 바와 같은 일반식 C의 화합물은 반응 도식 11에 설명된 일반적인 합성 루트에 따라 합성할 수 있다. 첫번째 단계에서, 피페리디닐 에스테르 II를 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 용매 중에서 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기로 처리한 후 -78 내지 25℃에서 적당한 클로로퀴나졸린/퀴놀린 III를 첨가하면 치환된 피페리딘 IV를 얻는다. IV를 100 내지 200℃ 온도에서 DMSO/H₂O 중의 LiCl 또는 25 내지 200℃ 온도에서 MeOH 중의 KOH와 같은 탈카복실화 조건으로 처리한 후 당업자에게 공지된 표준 조건하에 아민 보호기(PG)를 탈보호시켜 피페리딘 C를 얻는다.

반응 도식 11

피페리딘 중간체 V(여기에서 X는 N이고 R₁ 및 R₂는 일반식 C에 대해 정의된 바와 같다)를 제조하는 또 다른 방법이 반응 도식 12에 설명되어 있다. 이소니페코트산을 적당한 아미노 보호기와 반응시켜 N-보호된 피페리딘 VII를 얻는다. 카르복실산을 일차 아미드로 전환시킨 후 표준 조건하에 탈수시켜 시아노 피페리딘 VIII를 얻는다. BF₃Et₂O와 같은 루이스산을 사용하는 프리델 크라프트 반응에 따라 피페리딘 VIII를 적당한 아닐린 IX와 반응시켜 치환된 아닐린 X를 얻는다. 아닐린 X를 100 내지 200℃ 온도에서 포름아미드와 같은 시약으로 처리한 다음 표준 조건하에 아미노 보호기를 탈보호시켜 퀴나졸린 환을 형성함으로써 목적하는 피페리딘 C를 얻는다.

반응 도식 12

대표적인 화합물

상술한 방법에 따라 합성된 본 발명의 대표적인 화합물을 하기에 나타내며, 그 다음에 특정 화합물의 합성예를 기재한다. 바람직한 화합물은 11, 14, 55, 58, 60, 69, 73, 92, 및 93번 화합물이고; 특히 바람직한 화합물은 11, 14, 58, 69, 및 92번 화합물이다.

실시예 1:

6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

a. 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르

MeOH (300 mL) 중의 이소니페코트산 (39.0 g, 302 mmol)의 혼합물에 HCl 가스를 버블링하였다. 플라스크를 단단히 캡핑하여, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이 때 균일 용액을 농축시켜, DCM (2 × 125 mL)에 용해시키고, 감압하에 반복적으로 농축시켜, 대부분 MeOH가 없는 백색 고체를 얻었다. 이것에 TEA (43.6 mL, 313 mmol) 및 DCM (SO mL)를 가해, DCM (100 mL) 중의 (Boc)₂O (60.9 g, 279 mmol)의 용액을 교반하에 0℃에서 10 분간에 걸쳐서 적가하는 동안에, 얻어진 슬러리를 빙욕에서 교반하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 빙욕을 제거하고, 슬러리를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 슬러리를 에테르 (700 mL)로 희석하고, 0.5 M NaH₂PO₄ (1 × 400 mL), 4 M NaCl (1 × 450 mL)으로 세정하여, 건조시키키고 (Na₂SO₄), 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 정치시에 결정화되는 투명한 담호박색 오일로서 얻었다 (65.3 g, 96%).

b. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르

전단계에서 제조된 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (17.1 g, 70.5 mmol)와, -78℃ 배스에 침지된 4-클로로-6,7- 디메톡시퀴나졸린 (15.0 g, 67.0 mmol) (Oakwood Products, Inc.)의 혼합물에, 1.08 M LiHMDS/THF (71 mL, 77 mmol)를 ~20 mL 부분으로 아르곤하에 시린지를 통해 플라스틱의 측부를 따라 가하였다 (에스테르와의 반응 전에 힌더드 염기를 냉각시키기 위해). LiHMDS/THF 첨가를 완료한 후에, 냉수욕을 제거하여 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 교반하기 전에, 반응물을 -78℃ 배스 중에 2 내지 3 분간 두었다. 실온에서 18 시간 교반하고, 추가로 실온에서 2 시간 교반한 후에, 혼합물을 0.5 M NaH₂PO₄ (150 mL)로 켄칭 (quenching)하여, DCM (1 × 150 mL 및 1 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압하에 농축시켜, 조 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 반투명 황색 오일로서 얻었다 (33 g). 특성화를 위해 소량의 샘플을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (1:1 hex/EtOAc).

c. 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

전단계에서 제조된 조제의 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (33 g), MeOH (100 mL), 및 KOH 펠릿 (26 g, 400 mmol, 87% w/w 물 가정하에)의 혼합물을 환류하에 (100℃ 오일욕) 1 시간 동안 교반하고, 이 때 반투명 붉은 빛을 띤 호박색 용액을 실온으로 냉각시켜, 물 (100 mL) 및 6 M HCl (100 mL)으로 희석시켰다. 용액을 100℃에서 10 분간 교반하고 (주의: 초기 격렬한 버블링), 실온으로 냉각시켜, 2.5 M NaOH (90 mL)로 희석하여, DCM (1 × 150 mL; 1 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 얻었다 (13.95 g, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로부터 76%).

실시예 2:

6-요오도-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

a. 4-클로로-6-요오도-퀴나졸린

무수 EtOH (80 mL) 중의 5-요오도안트라닐산 (9.96 g, 37.9 mmol)과 아세트산포름아미딘 (4.20 g, 40.3 mmol) (J. Org. Chem. 51:616, 1986)의 혼합물을 공기 중에서 2 시간 동안 환류시켰다. 그 다음에, 진한 백색 침전물을 갖는 흐린 호박색 용액을 90℃에서 감압하에 농축시켜, 잔류하는 양성자성 용매를 90℃에서 톨루엔 회전 증발 (2 × 100 mL)로 제거하였다. 얻어진 점착성 황갈색 고체를 실온에서 공기 중에서 한꺼번에 빌스마이어-핵크 (Vilsmeier-Haack) 시약의 진한 백색 슬러리로 처리하였다 [빌스마이어-핵크 시약은 0℃에서 10 분간에 걸쳐서 격렬하게 교반하면서, DCE (21 mL) 중의 DMF (6.7 mL, 87 mmol)의 용액에, DCE (44 mL) 중의 염화옥살릴 (10.9 mL, 125 mmol)을 적가하여 제조하였다. 염화옥살릴 첨가 완료 직후에, 빙욕을 제거하고, 백색 슬러리를 조제의 4-하이드록시-6-요오도-퀴나졸린 중간체로 이송하기 전에, "실온"에서 5 분간 교반하였다.] 그 다음에, 반응물을 공기 중에서 1 시간 15 분간 환류하여 (오일욕 110℃), 얻어진 균일한 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 때 진한 침전물이 생성되었다. 반응물을 빙수 (300 mL)에 부어, DCM (3 × 250 mL)으로 추출하였다. 불투명한 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하여, 투명한 붉은 호박색 여액을 얻었다. 감압하에 농축시킨 다음, 90℃에서 톨루엔 회전 증발시켜, 반응 가능성을 나타내는 휘발물을 제거하여, 표제 화합물을, 다음 단계에서 LiHMDS와의 처리에 적합한 황갈색 분말로서 얻었다 (8.41 g, 요오도안트라닐산으로부터 94%).

b. 4-(6-요오도-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르

전단계에서 제조된 4-클로로-6-요오도-퀴나졸린, LiHMDS/THF 1.1 eq, 실시예 1b에서 제조된 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르를 사용하여 실질적으로 실시예 1c에 기재된 바와 같이 제조하고, 실온에서 14 시간 교반하여, -78℃에서 에놀레이트를 생성하였다. 균일한 갈색 용액을 실시예 1c 에 기재된 바와 같이 워크업하여, 불순한 조제의 표제 화합물을 매우 어두운 갈색의 진한 오일 (14.97 g)을 얻었다.

c. 6-요오도-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

전단계에서 제조된 4-(6-요오도-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (14.21 g, 28.6 mmol), LiCl (2.38 g, 56.1 mmol), 물 (1.54 mL, 85.8 mmol), 및 DMSO (14 mL)의 혼합물을 150℃에서 공기 중에서 3 시간 동안, 가스 제거를 행하면서 시약 손실을 최소한으로 하도록 약하게 캡핑된 리비히 냉각기가 조립된 500 mL 플라스크에서 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 M HCl (aq) (100 mL)을 가해, 혼합물을 100℃에서 10 분간 교반하였다 (주의: 가스 발생). 반응물을 빙욕에서 냉각하고, 2.5 M NaOH (100 mL)를 가해, 반응물을 DCM (1 × 250 mL 및 1 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, DMSO로 오염되어 있는 표제 화합물과 이의 메틸 에스테르의 60:40 혼합물을 암녹색 오일로서 얻었다 (10.5 g). 이 물질을, 150℃에서 추가로 5 시간 동안 LiCl (2.41 g, 63 mmol), 물 (1.54 mL, 85.8 mmol), 및 DMSO (4 mL) (~7 mL 전체 DMSO)를 사용하여 크랍쇼 (Krapchow) 탈카르복실화 조건을 재실시하였다. 150℃에서 총 8 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 3 M HCl (100 mL)을 가해 (가스 발생), 반응물을 100℃에서 15 분간 교반하였다. 그 다음에, 2.5 M NaOH (120 mL)를 ~30 초간에 걸쳐서 서서히 가해 pH > 12 (페이퍼)로 하면서, 반응물을 0℃에서 교반하여, 크림색 불투명한 슬러리를 9:1 DCM/MeOH (4 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 DMSO 및 방향족 불순물로 오염되어 있는 투명한 암녹색 오일로서 얻었다 (5.97 g).

실시예 3:

4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘

실온에서 밀봉된 바이알 중의 4,7-디클로로퀴나졸린 (800 mg, 4 mmol)과, 실시예 1a에서 제조된 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (1.2 g, 5.2 mmol)의 교반 혼합물에, THF (6 mL, 6 mmol) 중의 LiHMDS의 1 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, NaH₂PO₄ 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. DCM 층을 뽑아 내고, 물 및 염수로 세정하여, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 다음 단계에서 그 자체로서 사용되는 황색 반고체로서의 조제의 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (3a) 2.2 g (>100 %)을 얻었다. 고체 KOH (224 mg, 4 mmol)를, 디옥산과 물의 1:1 혼합물 (1 mL) 중의 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (3a; 41 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 실온으로 냉각시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하여, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조제의 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3b)를 얻었다. 이것을 3 M HCl/MeOH 2 mL에 용해시키고, 실온에서 1 시간 종안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜, 디-HCl 염으로서의 조제의 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘 (3c)을 얻었다.

실시예 4:

4-(7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘

고체 KOH (224 mg, 4 mmol)를, 무수 MeOH (1 mL) 중의 실시예 3에서 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-클로로-퀴나졸린-4일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (3a; 41 mg, 0.1 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 실온으로 냉각시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하여, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조제의 4-(7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a)를 얻었다. 이것을 3 M HCl/MeOH 2 mL에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜, 디-HCl 염으로서의 조제의 4-(7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘 (4b)을 얻었다.

실시예 5:

4-피페리딘-4-일-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-퀴나졸린

고체 KOH (112 mg, 2 mmol)를, 실시예 3에서 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-클로로-퀴나졸린-4일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (3a; 82 mg, 0.2 mmol)과, 3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL)의 혼합물에 가하였다. 혼합물 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음에 실온으로 냉각시켜, 물로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 뽑아 내어, 물로 3회, 염수로 1 회 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 이것에, 3 M HCl/MeOH 3 mL를 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜, 조제의 4-피페리딘-4-일-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-퀴나졸린을 얻었다.

실시예 6:

4-피페리딘-4-일-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-퀴나졸린

3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신에, 2-하이드록시에틸피페리딘 (0.5 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 7:

디에틸-[2-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-에틸]-아민

3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신에, 2-디에틸아미노에탄올 (0.5 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 8:

디에틸-[3-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-프로필]-아민

3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신에, 3-디에틸아미노프로판올 (0.5 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 9:

7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신에, 2-하이드록시에틸모르폴린 (0.5 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 10:

7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신에, 3-하이드록시프로필모르폴린 (0.5 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 11:

7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

a. 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르를, LiCl/물/DMSO 탈카르복실화 조건을 행하기 전에, 실리카 플래시 크로마토그래피 (3:1 → 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 12a-b에 기재된 바와 같이 제조하였다.

b. 7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

고체 KOtBu (1.36 g, 12.1 mmol)를 빙욕에서 교반하면서 공기 중에서 한번에, 건조 THF (10 mL) 중의 전단계에서 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.33 g, 10.1 mmol) 및 시판용 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올 (1.50 g, 9.50 mmol)의 균일 용액에 가하였다. KOtBu 첨가 후에, 빙욕을 즉시 제거하여, 얻어진 균일한 호박색 용액을 6 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 6 M HCl 수용액 (10 mL, 60 mmol)을 한번에 가해, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다 (마일드 버블은 HCl 첨가 후에 나타났으나, 15 분 후에 가라란았다). 그 다음에, 반응물을 9:1 DCM/MeOH (50 mL) 및 2.5 M NaOH (28 mL, 70 mmol)로 분배하고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (1 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 90℃에서 회전 증발에 의해 농축시켜, 투명한 황색 오일로서의 조 표제 화합물을 얻었다 (3.79 g). LC/MS (ESI): 계산 질량 369.3, 실측 질량 370.2 (MH)⁺.

실시예 12:

4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

a. 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르

플라스틱의 측부를 따라 시린지로 신속하게 1.08 M LiHMDS/THF 용액 (17.8 mL, 19.2 mmol) 가하기 전에 (에스테르와의 반응 전에 힌더드 염기를 냉각 및 분산시키기 위해), 4-클로로-7-플루오로-퀴나졸린 (2.87 g, 15.4 mmol) (WO 9609294 Al)과, 실시예 1b에서 제조된 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (4.15 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 -78℃ 배스 중에 5 분간 두었다. LiHMDS/THF 첨가를 완료한 후에, 냉수욕을 제거하여, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 교반하기 전에, 반응물을 -78℃ 배스 중에서 2 내지 3 분간 수동으로 소용돌이를 일으켰다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후에, 암갈색 균일 용액을 1.0 M NaH₂PO₄ (38 mL)로 켄칭하여, DCM (1 × 150 mL 및 1 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시켜 (Na₂SO₄), 감압하에 농축시키고, 90℃에서 톨루엔 체이서 (3 × 10 mL)로 고 진공하에 두어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 불투명한 진한 황색 오일로서의 조 표제 화합물을 얻었다 (6.83 g).

b. 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테 르

전단계에서 추가의 정제없이 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 ("6.83 g"), LiCl (1.32 g, 31.1 mmol), 물 (832 ㎕, 46.2 mmol), 및 DMSO (6.0 mL)의 혼합물을, 효율적인 냉각기 (시약수를 보유하도록)를 사용하여, 150℃ (오일욕)에서 공기 중에서 9.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 어두운 용액을 실온으로 냉각시키고, 1.0 M NaHCO₃로 진탕시켜, EtOAc (1 × 60 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, 진한 투명 호박색 오일을 얻었다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 분석한 바 (3:2 헥산/EtOAc), 베이지색 고체로 러빙되는 진한 투명 황색 시럽으로서의 표제 화합물을 얻었다 (2.37 g, 4-클로로-7-플루오로퀴나졸린으로부터 46%).

c. 4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

균일한 황색 용액이 얻어질 때까지, 3-아미노-프로판-1-올 (37.9 mg, 505 μmol), t-BuOK (63.1 mg, 563 μmol), 및 DME (505 ㎕)의 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 전단계에서 제조된 고체 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (170.7 mg, 516 μmol)를 공기 중에서 한번에 가해 (자발적으로 가온된 바이알), 얻어진 균일한 호박색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 DCM (1.0 mL)으로 희석하여, 0℃에서 1 분간에 걸쳐서 교반하면서 MsCl (48 ㎕, 620 μmol)을 적가하기 전에, 0℃에서 5 분간 교반하였다. 0℃에서 1 분간 추가로 교반한 후에, 빙욕을 제거하여, 흐릿한 황색 용액을 "실온"에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에, DEEA (94 ㎕, 568 μmol)를 적가하여, 반응물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 그 다음에, 조 반응물을 직접 플래시 실리카 칼럼 (4:3 DCM/아세톤 용리액)에 로딩하여, 회색을 띤 백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다 (186 mg, 79%).

실시예 13:

4-{7-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르 복실산 tert-부틸 에스테르

실시예 12b에서 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 66.9 mg, 0.20 mmol) 및 tert-BuOK (33.4 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에, 무수 THF (3 mL) 중의 1-(3-하이드록시프로필)-2-피롤리돈 (34.7 mg, 0.24 mmol)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 15 분간 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 추가의 정제없이 다음 단계 반응에 사용되는 담갈색 잔사를 얻었다.

실시예 14:

(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-에틸]-피롤리딘-2-온

1-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈을 사용하여, 실질적으로 실시예 11에 기재 된 바와 같이 제조하였다.

실시예 15:

6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

100℃ 1 시간 동안 3-아미노-프로판-1-올 대신에, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올을 사용하고, 염화메탄설포닐의 사용을 생략한 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이, 4-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (WO 2005021500 Al, WO 2004071460 A2, WO 9609294 Al)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 16:

3-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-프로판-1-올

3-하이드록시프로필피페리딘 대신에, 프로판-1,3-디올을 사용하여, 실질적으로 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 17:

7-(3-메톡시-프로폭시)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

3-하이드록시프로필피페리딘 대신에, 3-메톡시프로판올을 사용하여, 실질적으로 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 18:

3-[2-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-에틸]-옥사졸리딘-2-온

3-(2-하이드록시에틸)-옥사졸리딘-2-온을 사용하여, 실질적으로 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 19:

7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올 사용하여, 실질적으로 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 20:

1-{4-[2-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-에틸]-피페라진-1-일}-에탄온

1-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온을 사용하여, 실질적으로 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 21:

1-[3-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-6-일옥시)-프로필]-피롤리딘-2-온

1-(3-하이드록시-프로필)-피롤리딘-2-온을 사용하여, 실질적으로 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 22:

[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-아민

DMF (1 mL) 중의 4-(3-아미노프로필)-1-메틸피페라진 (0.1 mmol), Et₃N (0.1 mmol) 및 실시예 12b에 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol)의 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세정하여, 건조시키고 (무수 MgSO₄), 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 그 다음에, 조생성물을 3 M HCl/MeOH (2 mL)로 처리하여, 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다.

실시예 23:

7-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

4-(3-아미노프로필)-1-메틸피페라진 대신에, 1-메틸-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 24:

4-[7-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DME (100 ㎕) 및 DMSO (50 ㎕) 중의 실시예 12b에서 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (31.6 mg, 95.5 μmol), 3-[1,2,4]-트리아졸-4-일-프로판-1-올 (ChemPacific) (12.0 mg, 94.5 μmol), 및 KOtBu (11.7 mg, 104 μmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 균일한 호박색 용액을 DCM (2 mL) 및 0.5 M 인산나트륨/pH 7 (2 mL)으로 분배하였다. 유기층을 농축시켜, 조제의 표제 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI): 계측 질량 438.2, 실측 질량 439.1 (MH)⁺.

실시예 25:

3-디메틸아미노-4-[3-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-프로필아미노]-사이클로부트-3-엔-1,2-디온

80℃에서 1 시간 동안의 3-디메틸아미노-4-메톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 [Inorganic Chemistry (1997), 36(14), 3096-3101]을, 실온에서 염화메탄설포닐로 바꾼 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 26:

모르폴린-4-카르복실산 [3-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-프로필]-아미드

시판용 4-모르폴린카보닐 클로라이드를 3-디메틸아미노-4-메톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온으로 바꾼 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 27:

7-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

3-하이드록시프로필피페리딘 대신에, 프로판-1,3-디올을 사용하여, 4-[7-(- 하이드록시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 무수 DCM 중의 4-[7-(-하이드록시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 mmol)의 용액에, Et₃N (0.6 mmol) 및 염화메탄설포닐 (0.6 mmol)을 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 수세하여 (3×), 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 4-[7-(3-메탄설포닐옥시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르fmf 얻었다. 이것 (0.05 mmol)을 1-에틸-피페라진 (0.1 mmol)과 함께 무수 디옥산에 용해시키고, 혼합물을 100℃에 하룻밤 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨 후에, 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다 . DCM 추출물을 수세하고 (3×), 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 이것에, 3M HCl/MeOH (1 mL)를 가해, 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다.

실시예 28:

2-{4-[3-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-프로필]-피페라진-1-일}-에탄올

1-에틸-피페라진 대신에, 2-피페라진-1-일-에탄올을 사용하여, 실질적으로 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 29:

1-{4-[3-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-프로필]-피페라진-1-일}-에탄온

1-에틸-피페라진 대신에, 1-아세틸-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 30:

7-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

실시예 27에 기재된 바와 같이 제조된 4-[7-(3-메탄설포닐옥시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol)를 피페라진 (0.5 mmol)과 함께, 무수 디옥산에 용해시켜, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시시킨 후, 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. DCM 추 출물을 3회 수세하여, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 4-[7-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 이것 (0.05 mmol)을 무수 DCM (1 mL)에 용해시키고, Et₃N (0.1 mmol)로 처리한 다음, 염화메탄설포닐 (0.1 mmol)로 처리하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 3회 수세하여, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 이것에, 3 M HCl/MeOH (1 mL)를 가해, 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다.

실시예 31:

(S)-{1-[3-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-프로필]-피롤리딘-2-일}-메탄올

1-에틸-피페라진 대신에, (S)-프롤리놀을 사용하여, 실질적으로 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 32:

4-[3-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드

염화메탄설포닐 대신에, N,N-디메틸카르바밀 클로라이드를 사용하여, 실질적으로 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 33:

4-피페리딘-4-일-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴나졸린

1-에틸-피페라진 대신에, 피롤리딘을 사용하여, 실질적으로 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 34:

7-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

1-에틸-피페라진 대신에, 1-메틸-[1,4]디아제판을 사용하여, 실질적으로 실 시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 35:

4-[7-(R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DMSO (0.4 mL) 중의 실시예 12b에 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (34.9 mg, 0.105 mmol) 및 (R)-(+)-3-피롤리디놀 (32 mg, 0.368 mmol)의 혼합물을 120℃에서 교반하에 40 분간 가열하였다. 아세트산에틸 및 물에 분배하여, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜, 거의 순수한 생성물을 얻었다 (40 mg, 95.7%).

실시예 36:

7-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

1-메틸-피페리딘-4-올을 사용하여, 실질적으로 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 37:

(S)-1-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피롤리딘-3-올

(S)-(+)-3-피롤리디놀을 사용하여, 실질적으로 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 38:

(R)-7-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

(R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 사용하여, 실질적으로 실시예 35에 기재된 바 와 같이 제조하였다.

실시예 39:

6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

1-메틸-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 40:

(R)- [1-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올

(R)-2-피롤리딘메탄올을 사용하여, 실질적으로 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 41:

7-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

1-에틸-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 42:

2-[4-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피페라진-1-일]-에탄올

1-(2-하이드록시에틸)-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 43:

7-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

1-메틸-피페라진 대신에, 1-메틸-[1,4]디아제판을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 44:

(S)-[1-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올

(S)-2-피롤리딘메탄올을 사용하여, 실질적으로 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 45:

4-(7-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DMSO (1 mL) 중의 피페라진 (5 mmol) 및 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 mmol)의 혼합물을 12O℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세정하여, 건조시키고 (무수 MgSO₄), 여과하여, 진공하에 농축시켜, 4-(7-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.

실시예 46:

2-(9H-플루오렌-9-일)-1-[4-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피페라진-1-일]-에탄온

4-(7-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 45, 0.1 mmol)을 무수 DCM (1 mL)에 용해시키고, Et₃N (0.2 mmol)으로 처리한 다음, 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (FMOC-Cl, 0.2 mmol)로 처리하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 3회 수세한 후, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 이것에, 3 M HCl/MeOH (2 mL)를 가해, 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다.

실시예 47:

1-[4-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피페라진-1-일]-에탄온

FMOC-Cl 대신에, 염화아세틸을 사용하여, 실질적으로 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 48:

7-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

FMOC-Cl 대신에, 염화메탄설포닐을 사용하여, 실질적으로 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 49:

4-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드

FMOC-Cl 대신에, N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 사용하여, 실질적으로 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 50:

2-디메틸아미노-1-[4-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피페라진-1-일]-에탄온

FMOC-Cl 대신에, N,N-디메틸아미노아세틸 클로라이드를 사용하여, 실질적으로 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 51:

7-모르폴린-4-일-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

1-메틸-피페라진 대신에, 모르폴린을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 52:

(2-메탄설포닐-에틸)-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-아민

2-메탄설포닐-에틸아민을 사용하여, 실질적으로 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 53:

(R)-디메틸-[1-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피롤리딘-3-일]-아민

(3R)-(+)-3-(디메틸아미노피롤리딘)을 사용하여, 실질적으로 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 54:

(S)-7-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

(S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 55:

(S)-{1-[2-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-에틸]-피롤리딘-2-일}-메탄올

a. 4-[7-(2-하이드록시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

실시예 12b에 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (97.4 mg, 0.294 mmol)을, 에탄-1,2-디올 (2.98 g, 48.01 mmol)에 가해, 현탁액을 90℃로 가열시켜, 출발물질을 에탄-1,2-디올에 완전히 용해시켰다. KOH (130.7 mg)를 가해, 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 및 물에 분배하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜, 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (90 mg, 82%).

b. 4-[7-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 4-[7-(2-하이드록시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (167.2 ㎕)의 혼합물에, MsCl (37.2 ㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (용리액으로서 EtOAc), 거의 순수한 생성물을 얻었다.

c. (S)-{1-[2-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-에틸]-피롤리딘-2-일}-메탄올

DMSO (0.4 mL) 중의 4-[7-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40.6 mg, 0.09 mmol)의 용액에, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올 (90.9 mg, 0.9 mmol)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜 증발시켰다. 잔사를 50% TFA/CH₂C1₂ (8 mL)로 2 시간 동안 처리하고, 용매 (TFA/CH₂C1₂)를 감압하에 제거하여, 원하는 생성물을 얻었다.

실시예 56:

(R)-4-[7-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (1 mL) 중의 KOt-Bu (55.1 mg, 0.47 mmol)의 용액에, THF (1 mL) 중의 (R)-하이드록시피롤리딘 (37.7 mg, 0.43 mmol), 그 다음에 실시예 12b에 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (110.3 mg, 0.33 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여, (CH₃CO)₂O로 켄칭하였다. 그 다음에, 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하여, 증발시키고, 잔사를 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용하였다.

실시예 57:

1-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드

피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드를 사용하여, 실질적으로 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 58:

7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

1-메틸-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 55에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 59:

(S)-1-[2-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-에탄온

(S)-(+)-2-피롤리딘메탄올을 사용하여, 실질적으로 실시예 56에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 60:

1-[4-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-에탄온

피페리딘-4-일-메탄올을 사용하여, 실질적으로 실시예 56에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 61:

4-[7-(1-아세틸-아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

a. 4-[7-(아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르

아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (Oakwood) (461 mg, 4.21 mmol), KOtBu (1.02 g, 9.11 mmol), 및 건조 DMSO (4.2 mL)의 혼합물을, 반투명 용액이 얻어질 때까지, 실온에서 30 분간 교반하였다. 그 다음에, 실시예 12b에서 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.46 g, 4.41 mmol)를 가해, 얻어진 불투명한 오렌지색 혼합물 (육안으로 볼 수 없는 침전물)을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 물 (40 mL)과 진탕시키고, DCM (1 × 20 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (1 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.2 M K₂CO₃ (3 × 20 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, 회색을 띤 백색 고체로서의 표제 화합물을 1.715 g 얻었다 ("106%" 조제 수율).

b. 4-[7-(1-아세틸-아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

무수 아세트산 (66 ㎕, 703 μmol)을, DCM (1.0 mL) 중의 전단계에서 제조된 4-[7-(아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 469 μmol)의 혼합물에 실온에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 균일한 황색 용액을 하룻밤 동안 교반한 다음에, DCM (3 mL) 및 1 M NaHCO₃ (1 × 4 mL)에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, 실리카 플래시 크로마토그래피 (8:2 DCM/아세톤/3% DMEA 용리액)로 정제시켜, 백색 결정성 필름으로서의 표제 화합물을 얻었다 (88.3 mg, 2 단계에 걸쳐서 44%).

실시예 62:

4-[7-(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

무수 아세트산 대신에, 염화메탄설포닐 및 TEA 1.5 당량을 사용하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 61b에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 63:

4-[7-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

모르폴린 (107.4 mg, 1.23 mmol)과 메틸 글리콜레이트 (77.5 mg, 860 μmol) 의 혼합물을 150℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 얻어진 균일한 투명 호박색 오일을 회전 증발을 반복하면서 톨루엔 (2 × 2 mL)에 용해시켜, 메탄올을 제거하였다. 잔사를 건조 THF (860 ㎕)에 용해시키고, KOtBu를 가하였다 (113 mg, 1.01 mmol). 갈색 슬러리가 육안으로 보이는 큰 덩어리 없이 형성될 때까지, 혼합물을 100℃에서 5 내지 10 분간 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 실시예 12b에서 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (302 mg, 912 μmol)를 가해, 얻어진 거의 균일한 붉은 빛을 띤 갈색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이 때 반응물은 페이스트로 고화되였다. 반응물을 DCM (4 mL)에 용해시켜, 1 M NaHCO₃ (1 × 2 mL) 및 1 M NaH₂PO₄ (1 × 2 mL)로 세정하고, 유기층을 건조시켜 (Na₂SO₄) 농축시켰다. 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피 (9: 1 DCM/아세톤 → 8:2 → 8:2 DCM/아세톤/3% DMEA 용리액)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (94.8 mg, 2 단계에 걸쳐서 24%).

실시예 64:

4-(7-아제티딘-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아제티딘을 사용하여, 실질적으로 실시예 35에서와 같이 제조하였다.

실시예 65:

4-[7-(피리딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

피리딘-3-올을 사용하여, 실질적으로 실시예 13에서와 같이 제조하였다.

실시예 66:

4-[7-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르

2-아미노-에탄올을 사용하여, 실질적으로 실시예 35에서와 같이 제조하였다.

실시예 67:

4-[7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르

DMSO (0.8 mL) 중의 실시예 12b에 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (139.6 mg, 0.42 mmol)의 용액에, 에탄올아민 (256.2 mg, 4.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂ (4 mL)에 재용해시키고, COCl₂ (톨루엔 중의 1 M 용액 1 mL) 및 TEA (200 mg)로 처리하였다. 혼합물을CH₂Cl₂ 및 물에 분배시켰다. CH₂Cl₂ 추출물을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc 1:1, v/v), 원하는 생성물을 얻었다.

실시예 68:

(R)-4-[7-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

유일하게 생성된 중간체를 MsCl로 켄칭하는 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 56에서와 같이 제조하였다.

실시예 69:

4-[7-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DMSO (1.0 mL) 중의 실시예 12b에 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (458 mg, 1.38 mmol) 및 (2-아미노-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (446 mg, 1.93 mmol)의 혼합물에, K₂CO₃ (1.52 g, 11.04 mmol)를 가하였다. 혼합물을 115℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액으로서 EtOAc), 백색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다 (400 mg, 73%).

실시예 70:

4-(7-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-메틸-피페라진 대신에, 피롤리딘을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 71:

4-(7-이미다졸-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-메틸-피페라진 대신에, 이미다졸을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기 재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 72:

4-(7-티오모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-메틸-피페라진 대신에, 티오모르폴린을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 73:

4-[7-(3-옥소-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르

1-메틸-피페라진 대신에, 피페라진-2-온을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (ESI) 계측치 C₂₂H₂₉N₅O₃ (MH⁺) 412.2, 실측치 412.3.

실시예 74:

4-[7-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-메틸-피페라진 대신에, 1-메틸-피페라진-2-온을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 75:

4-{7-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-메틸-피페라진 대신에, 1-(2-메톡시에틸)-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 76:

4-피페리딘-4-일-7-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-퀴나졸린

DMSO (1 mL) 중의 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 (0.2 mmol), KOtBu (0.2 mmol) 및 실시예 12b에 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세정하여, MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 그 다음에, 조생성물을 3 M HCl/MeOH (2 mL)로 처리하여, 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 진공하에 농축시켰다.

실시예 77:

4-피페리딘-4-일-7-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-퀴나졸린

(테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 대신에, 테트라하이드로-피란-4-올을 사용하여, 실질적으로 실시예 76에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 78:

(S)-4-피페리딘-4-일-7-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-퀴나졸린

(테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 대신에, (S)-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하여, 실질적으로 실시예 76에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 79:

(R)-4-피페리딘-4-일-7-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-퀴나졸린

(테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 대신에, (R)-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하여, 실질적으로 실시예 76에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 80:

4-[7-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-메틸-피페라진 대신에, 1-피리딘-2-일-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 81:

4-[7-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-메틸-피페라진 대신에, 1-피리미딘-2-일-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 82:

4-[7-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-메틸-피페라진 대신에, 1-피리딘-4-일-피페라진을 사용하여, 실질적으로 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 83:

4-[7-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

4-플루오로-피페리딘을 사용하여, 실질적으로 실시예 35에서와 같이 제조하였다.

실시예 84:

4-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피페라진-1-카르복실산 에틸아미드

FMOC-Cl 대신에, 에틸 이소시아네이트를 사용하여, 실질적으로 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 85:

2-메톡시-1-[4-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피페라진-1-일]-에탄온

FMOC-Cl 대신에, 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 실질적으로 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 86:

2-하이드록시-1-[4-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일)-피페라진-1-일]-에탄온

실시예 45에 기재된 바와 같이 제조된 4-(7-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol)을, 무수 DCM (2 mL) 중의 t-부톡시아세트산 (0.15 mmol) 및 PS-카보디이미드 (0.2 mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 진탕시켰다. 그 다음에, 여과하여, 수지를DCM으로 세정하였다. 합한 여액 및 세정액을 진공하에 농축시켰다. 그 다음에, 이것에, 3 M HCl/MeOH (2 mL)를 가해, 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다.

실시예 87:

1-메틸-4-[2-(4-피페리딘-4-일-퀴나졸린-7-일옥시)-에틸]-피페라진-2-온

무수 DCM 중의 실시예 55a에 기재된 바와 같이 제조된 4-[7-(-하이드록시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 mmol)의 용액에, Et₃N (1 mmol) 및 염화메탄설포닐 (1 mmol)을 가해, 혼합물을 실온에서 2 시 간 동안 교반하였다. 그 다음에, 수세하여 (3×), 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조제의 4-[7-(3-메탄설포닐옥시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 이것 (0.1 mmol)을, 1-메틸-피페라진-2-온 (0.2 mmol)과 함께 무수 DMSO에 용해시켜, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 수세하여 (3×), 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 이것에 3 M HCl/MeOH (1 mL)를 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다.

실시예 88:

6-메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린

메틸 에스테르 중간체를 KOH/MeOH 중에서 100℃에서 1 시간 대신에 3 시간 동안 교반하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 1에 대하여 기재된 바와 같이, 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (WO 2001032632 A2, WO 9609294 A1)으로부터 제조하였다.

실시예 89:

4-{7-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르복실 산 tert-부틸 에스테르

a. 4-[7-(3-시아노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르

4-하이드록시부티로니트릴 (24.2 mg, 285 μmol) [Organometallics (1996), 15(4), 1236-41], KOtBu (34.8 mg, 311 μmol), 및 DME의 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (48.8 mg, 147 μmol) (실시예 12b에 기재된 바와 같이 제조된)를 가하였다. 얻어진 균일 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 9:1 DCM/아세톤으로 미리 평형화된 5 g 존스 (Jones) 실리카 카트리지에 직접 로딩하여, 9:1 → 8:2 DCM/아세톤으로 용리하여, 무색 오일로서의 표제 중간체 (24.5 mg, 42%)를 얻었다.

b. 4-{7-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

전단계에서 제조된 4-[7-(3-시아노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (24.5 mg, 62 μmol), NaN₃ (13.4 mg, 206 μmol), TEA-HCl (25.5 mg, 185 μmol), 및 톨루엔 (100 ㎕)의 혼합물을 단단히 캡핑하여, 100℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc (1 mL) 및 0.1 M HCl (1 mL)에 분배하였다. 그 다음에, 수층을 EtOAc (2 × 1 mL)로 추출하여, 유기층을 합하고, 건조시켜 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 크로마토그래피를 통해 정제하여 (3:2 EtOAc/아세톤), 회색을 띤 백색 고체로서의 표제 중간체를 얻었다 (12.2 mg, 44%).

실시예 90:

4-{6-플루오로-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

a. 4-클로로-6,7-디플루오로-퀴나졸린

시약 EtOH 중의 4,5-디플루오로안트라닐산 (20.43 g, 118 mmol) 및 아세트산포름아미딘 (13.55 g, 130 mmol)의 혼합물을 120℃ (오일욕)에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물은 일시적으로 균일한 갈색 용액이고, 그 다음에 불투명한 혼합물이 되었다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 얻어진 고체를 여과하고, 변성 EtOH (1 × 10 mL)로 세정하여, 공기 건조시켰다. 모르타르 및 페스틀을 사용하여 분말화하여, 베이지색 분말로서의 4-하이드록시-6,7-디플루오로퀴나졸린을 얻었다 (16.9 g, 79%). 이 재료 16.6 g (91.1 mmol)을 SOCl₂ (66 mL), DCE (66 mL), 및 DMF (7.05 mL, 91 mmol)에 용해시키고, 110℃ (오일욕)에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 얻어진 균일한 호박색 용액을 회전 증발하에 농축시키고, 회전 증발을 반복하면서 톨루엔 (2 × 100 mL)에 용해시켜, 베이지색 고체로서의 조제의 표제 화합물을 얻었다. 이 재료의 일부 (전체 17.7 g 중 8.4 g)를 DCM (80 mL)에 용해시키고, 균일한 투명 유기층이 얻어질 때까지, 2 M 시트르산삼나트륨 (1 × 40 mL)으로 조용히 진탕시켰다. 이 유기층을, 1:1 헥산/EtOAc로 미리 평형화된 실리카 플래시 칼럼 (79 mm × 6") 상에 직접 바로 도포 (건조없이)하였다. 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여, 합한 분획의 트리바이알 용리 (Trivial elution)를 행한 다음에, 톨루엔 (2 × 50 mL)으로 회전 증발을 반복하여, 담황색 고체로서의 표제 화합 물을 얻었다 (6.79 g, 78%).

b. 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르

건조 THF (2 mL) 중의 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (1.27 g, 5.23 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤하에 교반하면서 2 분간에 걸쳐서 1.01 M LiHMDS/THF (5.75 mL, 5.81 mmol)에 적가하였다. -78℃에서 5 분 후에, 냉수욕을 제거하여, 반응물을 "실온"에서 30 분간 교반하였다. 이러한 에놀레이트 용액 일부 (5.1 mL, ~3 mmol 에놀레이트)를, 0℃에서 아르곤하에 2 내지 3 분간에 걸쳐서 건조 THF (3 mL) 중의 4-클로로-6,7-디플루오로퀴나졸린 (600 mg, 2.99 mmol)의 교반된 균일 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분간 교반한 다음에, 1 M NaH₂PO₄ (50 mL)로 켄칭하여, EtOAc (1 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 4 M NaCl (1 × 50 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3:1 헥산/EtOAc), 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (451 mg, 37%).

c. 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

전단계에서 제조된 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (451 mg, 1.11 mmol), LiCl (89 mg, 2.12 mmol), 물 (60 ㎕, 3.3 mmol), 및 DMSO (430 ㎕)의 혼합물을 150℃에서 7.5 시간 동안 환류 냉각기로 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 1 M NaCl (5 mL)로 진탕시키고, DCM (1 × 3 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (1 × 3 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3:1 hex/EtOAc → 2:1 용리액), 표제 화합물을 얻었다 (151.8 mg, 39%).

d. 4-{6-플루오로-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (128 ㎕, 152 μmol) 중의 1.19 M KOtBu의 용액을, THF (170 ㎕) 중의 전단계에서 제조된 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (38.1 mg, 109 μmol) 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올 (22.4 mg, 142 μmol)의 0℃ 균일 용액에, 교반하면서 2.5 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음에, DCM (2 mL) 및 1 M NaCl (2 mL)에 분배하였다. 수층을 다시 DCM (1 × 2 mL)으로 추출하고, 합한 흐린 백색 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축시켰다. 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피 (1:2 hex/EtO Ac/3% DMEA 용리액)로 정제하여, 회색을 띤 백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다 (32.6 mg, 61%). NOe 실험은 할당된 위치 이성질체를 지지한다. ¹H-NMR 공명 및 nOe (300 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.46 (tt, 1H)를 선택한다. δ 3.46에서 진단용 메틴 부분을 조사하면, δ 7.43의 퀴나졸린 C8 프로톤이 아니라, δ 7.73의 퀴나졸린 C5 프로톤에 nOe를 발생시킨다. C5 프로톤은 C8 프로톤보다 커플링 상수가 크며, 이는 퀴나졸린의 C6에서 플루오르 치환을 나타낸다.

실시예 91:

4-{6-플루오로-7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 90d에서와 같이 제조하였다.

실시예 92:

4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

실시예 90d에서 제조된 4-{6-플루오로-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (32.6 mg, 66.9 μmol), DMSO (50 ㎕), 및 0.31 M KOMe/MeOH (270 ㎕, MeOH 6.4 mmol 중의 KOMe 83.9 μmol)의 혼합물을 100℃에서 9 시간 동안 교반한 다음에, 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 담황색 균일 용액을 실온으로 냉각시켜, DCM (2 mL)으로 희석하고, 4 M NaCl (1 × 2 mL)로 세정하였다. 수층을 다시 DCM (1 × 2 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시켜 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔사를 실리카 플래시 크 로마토그래피 (1:2 hex/EtOAc → 1:2 hex/EtO Ac/3% DMEA → 9: 1 EtOAc/아세톤/3% DMEA 용리액)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (18.4 mg, 55%). NOe 실험은 할당된 위치 이성질체를 지지한다. ¹H-NMR 공명 및 nOes (300 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (m, 1H)를 선택한다. δ 3.51에서 진단용 메틴 부분을 조사하면, δ 7.34의 퀴나졸린 C8 프로톤이 아니라, δ 7.24의 퀴나졸린 C5 프로톤에 nOe를 발생시킨다. δ 4.04에서 메톡시 부분을 조사하면, δ 7.34의 C8 프로톤이 아니라, δ 7.24의 C5 프로톤에 nOe를 발생시킨다. 이는 퀴나졸린의 C6에서 메톡시 치환을 나타낸다.

실시예 93:

4-{6-메톡시-7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올 대신에, 1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 92에서와 같이 제조하였다.

실시예 94:

4-(6-플루오로-7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (100 ㎕) 및 DMSO (50 ㎕) 중의 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (37.8 mg, 108 μmol) (실시예 90c에서 제조) 및 모르폴린 (19.8 ㎕, 227 μmol)의 용액을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 조제의 반응물을 플래시 실리카 카트리지 (1:1 헥산/EtOAc 용리액)에 로딩하여, 표제 화합물을 얻었다 (40.2 mg, 89%). NOe 실험은 할당된 위치 이성질체를 지지한다. ¹H-NMR 공명 및 nOes (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 (tt, 1H), 3.31 (m, 4H)을 선택한다. δ 3.45에서 진단용 메틴 부분을 조사하면, δ 7.37의 퀴나졸린 C8 프로톤이 아니라, δ 7.68의 퀴나졸린 C5 프로톤에 nOe를 발생시킨다. C5 프로톤은 C8 프로톤보다 커플링 상수가 크며, 이는 퀴나졸린의 C6에서 플루오르 치환을 나타낸다. 또한, δ 7.37에서 C8 프로톤을 조사하면, 다만 δ 3.31의 모르폴린 C3 프로톤에 nOe를 발생시키는 반면에, C5 프로톤을 조사하면, 다만 δ 3.45의 메틴 부분에 nOe를 발생시킨다. 이러한 데이터는 퀴나졸린 C7 탄소에서의 모르폴린 치환을 나타낸다.

실시예 95:

4-(6-메톡시-7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

실시예 94a에서 제조된 4-(6-플루오로-7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (28.9 mg, 69.5 μmol), DMSO (50 ㎕), 및 1.0 M KOMe/MeOH (140 ㎕, 140 μmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 100℃ (알루미늄 블록)에서 13 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 조제의 반응물을 톨루엔으로 희석하고, 실리카 플래시 칼럼 (1:2 헥산/EtOAc 용리액) 상에 직접 로딩하여, 표제 화합물을 얻었다 (20.0 mg, 67%). NOe 실험은 할당된 위치 이성질체를 지지한다. ¹H-NMR 공명 및 nOes (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.51 (m, 1H)를 선택한다. δ 3.51에서 진단용 메틴 부분을 조사하면, δ 7.36의 퀴나졸린 C8 프로톤이 아니라, δ 7.25의 퀴나졸린 C5 프로톤에 nOe를 발생시킨다. δ 4.05에서 메톡시 부분을 조사하면, δ 7.36의 C8 프로톤이 아니라, δ 7.25의 C5 프로톤에 nOe를 발생시킨다. 이는 퀴나졸린의 C6에서 메톡시 치환을 나타낸다.

본 명세서는 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 설명 하고 있지만, 본 발명의 실시는 하기 청구의 범위 및 그의 균등범위 내에 포함되는 모든 통상의 변형, 응용 및/또는 개질을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

일반식 C의 화합물, 그의 N-옥사이드, 및 입체화학적 이성질체:

상기 식에서,

X는 N 또는 CH를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의 해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R₅에 의해 임의로 치환된 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x을 나타내고;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃, 보호기 (여기에서 보호기는 바람직하게는 플루오렌-9-일-메틸-옥시카보닐이다), 디알킬아미노, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내지만, 단, R₅ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₅ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R_bb는 수소 (단, R₁ 및 R₂는 모두 수소가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 알콕시 (단, R₁ 및 R₂는 모두 알콕시가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 할로겐, 디알킬아미노, R₆에 의해 임의로 치환된 페닐, R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, R₆에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온, 또는 R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R₆은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃, 디알킬아미노, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내지만, 단, R₆ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₆ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R_c는 R₇에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R₇은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, -C(O)C(_1-4)알킬- OCH₃, 디알킬아미노, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내지만, 단, R₇ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₇ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R₉₉은 수소 또는 보호기를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 하기 그룹:

으로부터 선택되는 환을 임의로 형성할 수 있는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R₉₉은 수소, -CO₂-tert-메틸, -CO₂CH₂Ph, -CO₂CH₂-9H-플루오렌-9-일, -SO₂Ph 또는 -SO₂톨루일인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R_bb는 수소 (단, R₁ 및 R₂는 모두 수소가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 알콕시 (단, R₁ 및 R₂는 모두 알콕시가 아 니다)를 나타내거나; R_bb는 할로겐, 디알킬아미노, 페닐, 헤테로아릴, R₆에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온, 또는 R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제 4 항에 있어서, Y는 직접 결합, O 또는 NH를 나타내고;

R_a는 알콕시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R₅에 의해 임의로 치환된 스쿠아릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y을 나타내며;

R_bb는 수소 (단, R₁ 및 R₂는 모두 수소가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 알콕시 (단, R₁ 및 R₂는 모두 알콕시가 아니다)를 나타내거나; R_bb는 할로겐, R₆에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R₆에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온, 또는 R₆에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제 5 항에 있어서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되고:

Y는 O 또는 NH를 나타내며;

R_a는 알콕시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R₅에 의해 임의로 치환된 스쿠아릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y을 나타내고;

R₅는 -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, 플루오렌-9-일-메틸-옥시-카보닐, 또는 -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환 체를 나타내지만, 단, R₅ 치환체가 알킬이 아닌 한 동일한 R₅ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않으며;

R₆은 할로겐, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, 또는 -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 나타내지만, 단, R₆ 치환체가 할로겐, 하이드록실, 또는 알킬이 아닌 한 동일한 R₆ 치환체는 1개를 초과하여 존재하지 않고;

R_c는 R₇에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내며;

R₇은 하이드록실, -C(O)알킬, -SO₂알킬, 알킬, 또는 -C(O)N(알킬)₂로부터 선택된 1개의 치환체를 나타내는 화합물.
제 6 항에 있어서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되고:

Y는 O를 나타내며;

R_a는 알콕시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미 노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y을 나타내고;

R₅는 -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, 플루오렌-9-일-메틸-옥시카보닐, 또는 -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체를 나타내며;

R₆은 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)₂, -C(O)C(_1-4)알킬-N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, -C(_1-4)알킬-OCH₃, -C(O)C(_1-4)알킬-OH, 또는 -C(O)C(_1-4)알킬-OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체를 나타내며;

R₇은 -C(O)알킬, -SO₂알킬, 또는 알킬로부터 선택된 1개의 치환체를 나타내 는 화합물.
로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
인 화합물.