CN101243065A - 用于合成烷基喹啉和烷基喹唑啉激酶调节剂的中间体及相关合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式C的烷基喹啉和烷基喹唑啉化合物，其中R₁、R₂、R₉₉和X如本文定义，涉及此类化合物在合成蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是FLT3和/或c－kit和/或TrkB抑制剂中的用途。

Description

用于合成烷基喹啉和烷基喹唑啉激酶调节剂的中间体及相关合成方法

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年6月10日提交的美国临时专利申请号60/689,384、2005年10月27日提交的美国临时专利申请号60/730,919和2006年4月5日提交的美国临时专利申请号60/789,551的优先权，其公开的全部内容都通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及用于合成新化合物的中间体及其相关合成方法，所述化合物可发挥蛋白酪氨酸激酶调节剂特别是FLT3、c-kit和TrkB抑制剂的作用。

发明背景

本发明涉及用于合成用作酪氨酸激酶(包括FLT3、c-kit和TrkB)抑制剂的喹啉和喹唑啉的中间体。已报道喹唑啉具备有用的治疗特性：美国专利号4,001,422(DE 2530894)和4,542,132(EP 135318)描述喹唑啉是强心剂，美国专利号3,517,005公开具备降压和扩张支气管活性的喹唑啉。也已报道强心药喹唑啉，参阅Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1990)，38(11)，3014-19。已经报道喹啉具备抑制FLT3自磷酸化的功效，参阅PCT国际申请WO2004039782，用于治疗健忘症和中风以及各种其它疾病，参阅美国专利号5,300,515(EP497303)和5,866,562、PCT国际申请WO2004/002960和WO2002/088107。还有WO2004058727(治疗肥胖症的取代的3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮)；WO 2000013681(作为嘌呤受体拮抗剂的4-喹啉甲醇衍生物)；DE 19756388(US 6613772)(取代的2-芳基-4-氨基-喹唑啉)；JP 59076082(哌啶衍生物)；WO 1999031086(喹啉哌嗪和喹啉哌啶衍生物及其作为5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体综合拮抗剂的用途)；US 5948786(哌啶基嘧啶肿瘤坏死因子抑制剂)；WO 1997038992(用作肿瘤坏死因子抑制剂的哌啶基嘧啶衍生物)；Ivan，Marius G.等，Photochemistry and Photobiology(2003)，78(4)，416-419；Sadykov，T.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii(1985)，(4)，563；Erzhanov，K.B.等，Zhurnal Organicheskoi Khimii(1989)，25(8)，1729-32；Fujiwara，Norio等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2000)，10(12)，1317-1320；Takai，Haruki等，Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1986)，34(5)，1907-16；WO 2002069972(治疗神经退行性变、脑损伤和脑缺血的(三唑基哌嗪基)异喹啉)；和GB 2295387(作为肾上腺素能1C受体拮抗剂的喹唑啉衍生物)。

蛋白激酶是信号转导途径的酶元件，催化ATP的末端磷酸酯转移至蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是评估蛋白激酶活化的生理学后果的有价值的工具。正常或突变的蛋白激酶在哺乳动物中的过度表达或不适当的表达已经成为广泛研究的主题，已被证明在多种疾病的发展中发挥重要作用，所述疾病包括糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼部疾病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症。也已研究激酶抑制的强心效应。总之，蛋白激酶抑制剂在治疗人和动物疾病中具有特殊功效。

Trk家族受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)是介导神经营养蛋白家族肽类激素的生物学作用的信号受体。这种生长因子家族包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和两种神经营养蛋白(NT)NT-3和NT-4。TrkB既是BDNF也是NT-4的受体。BDNF促进正常神经元件如视网膜细胞和神经胶质细胞的增殖、分化和存活。

最近已经报道(参阅Nature 2004Aug 26；430(7003)：973-4；1034-40)TrkB活化是不依赖贴壁细胞死亡(失巢凋亡现象)的有效和特异性抑制剂。不依赖贴壁细胞的存活让肿瘤细胞在体循环中迁移，在远处器官生长。这种转移过程通常导致抗癌治疗失败，是癌症病死率的原因。其它研究(参阅Cancer Lett.2003 Apr 10；193(1)：109-14)也已提示BDNF拮抗TrkB能够阻断顺铂诱发的细胞死亡。总而言之，这些结果提示TrkB调控是治疗良性和恶性增殖性疾病特别是肿瘤疾病的有吸引力的目标。

受体酪氨酸激酶c-kit及其配体干细胞因子(SCF)是血细胞生成、黑素生成和生育所必需。SCF作用于多重造血水平，促进细胞存活、增殖、分化、粘附和功能活化。虽然在肥大细胞和红细胞系中特别重要，但也作用于多潜能干细胞和祖细胞、巨核细胞以及淋巴祖细胞亚型(参阅Int J Biochem Cell Biol.1999 Oct；31(10)：1037-51)。c-kit的自然突变以及SCF/c-kit途径的自分泌/旁分泌活化机制涉及多种恶性肿瘤。c-kit的活化通过增强肿瘤生长和减少凋亡促进转移。另外，c-kit在胃肠道基质瘤(GIST)中经常突变和活化，c-kit在一些肺癌中出现配体介导的活化(参阅Leuk Res.2004 May；28Suppl 1：S11-20)。在64％初发型急性髓细胞性白血病(AML)和95％复发型AML中c-kit受体还表达在大于10％胚细胞上。在AML中c-kit介导增殖和抗凋亡作用(参阅Curr Hemaol Rep.2005 Jan；4(1)：51-8)。

已经证明c-kit表达于多种人恶性肿瘤中，包括肥大细胞增生病、肥大细胞白血病、胃肠道基质肿瘤、鼻窦天然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、甲状腺癌；小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、腺样囊性癌、卵巢癌、急性髓细胞性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、血管肉瘤、子宫内膜癌、儿科T细胞ALL、淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌。参阅Heinrich，Michael C.等综述：Inhibition of KIT Tyrosine KinaseActivity：A Novel Molecular Approach to the Treatment of KIT-PositiveMalignancies (KIT酪氨酸激酶活性的抑制：一种治疗KIT阳性恶性肿瘤的新的分子方法)。

fms-样酪氨酸激酶3(FLT3)配体(FLT3L)是一种影响多重造血细胞系发育的细胞因子。这些作用通过FLT3L与FLT3受体(也称为胎肝激酶-2(nk-2))和STK-1(表达于造血干细胞和祖细胞的受体酪氨酸激酶(RTK))结合完成。FLT3基因编码膜结合的RTK，在正常造血细胞生成过程中对细胞增殖、分化和凋亡发挥重要作用。FLT3基因主要由早期髓系祖细胞和早期淋系祖细胞表达。参阅McKenna，Hilary J.等，Mice lacking FLT3 ligand have deficient hematopoiesis affectinghematopoietic progenitor-cells，dendritic cells，and natural killer cells(缺乏FLT3配体的小鼠具有影响造血祖细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的缺陷的造血作用).Blood.Jun 2000；95：3489-3497；Drexler，H.G.和H.Quentmeier (2004)。″FLT3：receptor and ligand.″Growth Factors22(2)：71-3。

FLT3的配体由骨髓基质细胞及其它细胞表达，与其它生长因子协同刺激干细胞、祖细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的增殖。

造血细胞疾病是这些系统的恶变前疾病，包括例如骨髓增殖性疾病，如血小板增多症、原发性血小板增多症(ET)、血管原性髓样化生、骨髓纤维化(MF)、髓样化生骨髓纤维化(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)和真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少症和恶变前骨髓增生异常综合征。参阅Stirewalt，D.L.和J.P.Radich(2003).″The role of FLT3in haematopoietic malignancies(FLT3在造血细胞恶性肿瘤中的作用).″Nat Rev Cancer 3(9)：650-65；Scheijen，B.和J.D.Griffin(2002).″Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematologicaldisease(正常造血和血液疾病中的酪氨酸激酶癌基因).″Oncogene21(21)：3314-33。

血液恶性肿瘤是机体血液形成和免疫系统、骨髓和淋巴组织的癌。在正常骨髓中，FLT3表达只限于早期祖细胞，在血液恶性肿瘤中，FLT3高水平表达或者FLT3突变导致FLT3受体和下游分子途径的诱导失控，可能激活Ras。血液恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤-如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞样白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化型白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、成年型T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和髓细胞样肉瘤。参阅Kottaridis，P.D.，R.E.Gale，等(2003).″Flt3mutations andleukaemia(Flt3突变和白血病).″Br J Haematol122(4)：523-38。髓细胞样肉瘤也与FLT3突变有关。参阅Ansari-Lari，Ali等，FLT3mutations inmyeloid sarcoma (骨髓肉瘤中的FLT3突变).British Journal ofHaematology.2004Sep.126(6)：785-91。

在约30％急性髓细胞性白血病患者和少数急性淋巴细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者中已检测到FLT3突变。FLT3突变的患者倾向预后不良，缓解时间和无疾病生存率降低。已知两种类型的FLT3激活突变。一种是受体近膜区4-40个氨基酸复制(ITD突变)(25-30％患者)，另一种是激酶域点突变(5-7％患者)。突变最常涉及受体近膜区内氨基酸的小串联重复，导致酪氨酸激酶活性。突变的FLT3受体在鼠类髓细胞的表达导致致命性骨髓增殖综合征，预研究(Blood.2002；100：1532-42)提示突变的FLT3与其它白血病癌基因协同产生更具有侵袭性的表型。

总之，这些结果提示单独的激酶FLT3和/或TrkB和/或c-kit的特异性抑制剂是治疗造血细胞疾病和血液恶性肿瘤的有吸引力的目标。因此，存在对用于合成此类抑制剂及其合成方法的需要。

本领域已知的FLT3激酶抑制剂包括AG 1295和AG 1296；Lestaurtinib(也称为CEP 701，以前称为KT-5555，Kyowa Hakko，批准给Cephalon)；CEP-5214和CEP-7055(Cephalon)；CHIR-258(ChironCorp.)；EB-10和IMC-EB10(ImClone Systems Inc.)；GTP 14564(MerkBiosciences UK)、米哚妥林(也称为PKC 412Novartis AG)；MLN 608(Millennium USA)；MLN-518(以前称为CT53518，COR TherapeuticsInc.，批准给Millennium Pharmaceuticals Inc.)；MLN-608(MillenniumPharmaceuticals Inc.)；SU-11248(Pfizer USA)；SU-11657(Pfizer USA)；SU-5416和SU 5614；THRX-165724(Theravance Inc.)；AMI-10706(Theravance Inc.)；VX-528和VX-680(Vertex Pharmaceuticals USA，批准给Novartis(Switzerland)，Merck&Co USA)；和XL 999(ExelixisUSA)。下列PCT国际申请和美国专利申请公开另外的激酶调节剂，包括FLT3调节剂：WO 2002032861、WO 2002092599、WO2003035009、WO 2003024931、WO 2003037347、WO 2003057690、WO 2003099771、WO 2004005281、WO 2004016597、WO 2004018419、WO 2004039782、WO 2004043389、WO 2004046120、WO 2004058749、WO 2004058749、WO 2003024969和美国专利申请号20040049032。

还参阅Levis，M.，K.F.Tse等，2001″A FLT3tyrosine kinaseinhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blastsharboring FLT3 internaltandem duplication mutations(FLT3酪氨酸激酶抑制剂对隐藏FLT3内部串联重复突变的急性髓细胞样白血病簇具有选择性细胞毒性).″Blood 98(3)：885-7；Tse KF等，Inhibition ofFLT3-mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor(用酪氨酸激酶抑制剂抑制FLT3介导的转化).Leukemia.2001Jul；15(7)：1001-10；Smith，B.Douglas等，Single-agent CEP-701，a novel FLT3inhibitor，shows biologic and clinical activity in patients with relapsed orrefractory acute myeloid leukemia(单药CEP-701，一种新的FLT3抑制剂，在复发或难治性急性髓细胞性白血病患者中具有生物学和临床活性).Blood，May 2004；103：3669-3676；Griswold，Ian J.等，Effects ofMLN518，A Dual FLT3 and KIT Inhibitor，on Normal and MalignantHematopoiesis (一种FLT3和KIT双重抑制剂MLN518对正常和恶性造血作用的效应).Blood，Jul 2004；[Epub ahead of print]；Yee，Kevin W.H.等，SU5416and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutantFLT3 receptor tyrosine kinase(SU5416和SU5614抑制野生型和突变型FLT3受体酪氨酸激酶的激酶活性).Blood，Sep 2002；100：2941-294；O′Farrell，Anne-Marie等，SU11248is a novel FLT3 tyrosine kinaseinhibitor with potent activity in vitro and in vivo(SU11248是一种具备体外和体内有效活性的新的FLT3酪氨酸激酶抑制剂).Blood，May 2003；101：3597-3605；Stone，R.M.等，PKC 412 FLT3 inhibitor therapy in AML：results of a phase II trial(PKC 412FLT3抑制剂在AML II期治疗试验中的结果).Ann Hematol.2004；83 Suppl 1：S89-90；和Murata，K.等，Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564，a novel tyrosine kinaseinhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-liketyrosine kinase 3(FLT3)(一种新的酪氨酸激酶抑制剂GTP-14564在表达组成型活性Fms-样酪氨酸激酶3(FLT3)的细胞中的选择性细胞毒性机制).J Biol Chem.2003 Aug 29；278(35)：32892-8；Levis，Mark等，Novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor(新的FLT3酪氨酸激酶抑制剂).Expert Opin.Investing.Drugs(2003)12(12)1951-1962；Levis，Mark等，Small Molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor(小分子FLT3酪氨酸激酶抑制剂).Current Pharmaceutical Design，2004，10，1183-1193。

发明概述

本发明提供式C的新中间体及其合成方法，所述中间体用于合成作为FLT3和/或c-kit和/或TrkB抑制剂的新的喹啉和喹唑啉(式I化合物)。

从以下发明详述和权利要求中将清楚本发明的其它特征和优点。

发明详述

本发明提供式C的新中间体，用于合成作为FLT3和/或c-kit和/或TrkB抑制剂的新的喹啉和喹唑啉(式I化合物)。

定义

用于本文时，下列术语意欲具有下列含义(必要时在说明书中提供另外的定义)：

术语“链烯基”无论是单独或是作为取代基的部分使用，例如“C_1-4链烯基(芳基)”指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链单价烃基，其中通过母体烷基分子的两个相邻碳原子各脱除1个氢原子衍生双键，通过单个碳原子脱除1个氢原子衍生基团。原子在双键周围的定向可以是顺式(Z)或反式(E)构象。典型链烯基包括但不限于，乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。实例包括C_2-8链烯基或C_2-4链烯基。

术语“C_a-b”(其中a和b是整数，指碳原子的特定数目)指包含a-b(包括a和b)个碳原子的烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基或者其中烷基作为字首出现的基团的烷基部分。例如，C_1-4表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。

术语“烷基”无论是单独或是作为取代基的部分使用，都指饱和的支链或直链单价烃基，其中该基团由单个碳原子脱除1个氢原子衍生。除非特别表明(如用限制性术语如“末端碳原子”)，否则取代基变量可位于任何碳链原子上。典型烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基等。实例包括C_1-8烷基、C_1-6烷基和C_1-4烷基。

术语“烷基氨基”指烷基胺如丁胺的氮脱除1个氢原子形成的基团，术语“二烷基氨基”指仲胺如二丁胺的氮脱除1个氢原子形成的基团。在两种情况下，都预期与分子其余部分的连接点是氮原子。

术语“炔基”无论是单独或是作为取代基的部分使用，都指包含至少一个碳-碳三键的部分不饱和的支链或直链单价烃基，其中三键是通过母体烷基分子的两个相邻碳原子各脱除2个氢原子衍生，该基团是通过单一碳原子脱除1个氢原子衍生。典型炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。实例包括C_2-8炔基或C_2-4炔基。

术语“烷氧基”指饱和或部分不饱和的支链或直链单价烃醇基团，由母体烷烃、烯烃或炔烃上的氢氧化物氧取代基脱除氢原子衍生。当用于具体饱和水平时，命名“烷氧基”、“烯氧基”和“炔氧基”与烷基、链烯基和炔基的定义一致。实例包括C_1-8烷氧基或C_1-4烷氧基。

术语“烷氧基醚”指饱和的支链或直链单价烃醇基团，由羟基醚上氢氧化物氧取代基脱除氢原子衍生。实例包括1-羟基-2-甲氧基-乙烷和1-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷基团。

术语“芳烷基”指包含芳基取代基的C_1-6烷基。实例包括苄基、苯乙基或2-萘甲基。预期与分子其余部分的连接点是烷基。

术语“芳族”指具有不饱和的、共轭π电子系统的环烃环系统。

术语“芳基”指芳族环烃环基团，由环系统的单个碳原子脱除1个氢原子衍生。典型芳基包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。

术语“苯并稠合的杂芳基”指其中一个环是苯环且另一个环是杂芳环的双环稠合的环系统基团。典型苯并稠合的杂芳基包括吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基等。苯并稠合的杂芳环是杂芳基的亚型。

术语“苯并稠合的杂环基”指其中一个环是苯环且另一个环是杂环的双环稠合的环系统基团。典型苯并稠合的杂环基包括1，3-苯并二氧杂环戊二烯基(也称为1，3-亚甲基二氧基苯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二英基(也称为1，4-亚乙基二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基等。

术语“环杂二酮基”指携带2个氧代取代基的杂环化合物。实例包括噻唑烷二酮基、唑烷二酮基和吡咯烷二酮基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或双环烃环基团，由单个环碳原子脱除1个氢原子衍生。典型环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外的实例包括C_3-8环烷基、C_5-8环烷基、C_3-12环烷基、C_3-20环烷基、十氢萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。

术语“稠环系统”指其中两个相邻原子出现在两个环状部分的每一个的双环分子。可任选存在杂原子。实例包括苯并噻唑、1，3-苯并二氧杂环戊二烯和十氢萘。

术语“杂”用作环系统的字首，指至少一个环碳原子被一个或多个独立选自N、S、O或P的原子代替。实例包括其中1、2、3或4个环成员是氮原子；或者0、1、2或3个环成员是氮原子且1个成员是氧或硫原子的环。

术语“杂芳烷基”指包含杂芳基取代基的C_1-6烷基。实例包括呋喃基甲基和吡啶基丙基。预期与分子其余部分的连接点是烷基。

术语“杂芳基”指杂芳环系统的环碳原子脱除1个氢原子衍生的基团。典型杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基等。

术语“杂环基”指单个碳或氮环原子脱除1个氢原子衍生的饱和或部分不饱和的单环基团。典型杂环基包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二氧六环基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂基等。

术语“氧代”指氧原子团；所述氧原子具有与相同原子(最优选碳原子)结合的两个开放价。氧代基是烷基的合适取代基。例如，含氧代取代基的丙烷是丙酮或丙醛。杂环也可被氧代基取代。例如，含氧代取代基的唑烷是唑烷酮。

术语“保护基团”指通过官能团如-R₂NH或-ROH的化学修饰加入分子内的临时取代基，以便在后续化学反应中获得化学选择性。在有机化合物的许多制备过程中，分子内的一些官能团不能经受所需试剂或化学环境。可对此类基团进行保护。在涉及禁忌试剂或化学环境的步骤之后，脱除保护基团，恢复最初的官能度。保护基团的实例包括但不限于：-CO₂-叔丁基、-CO₂CH₂Ph、-CO₂CH₂-9H-芴-9-基、-SO₂Ph和-SO₂甲苯酰基。

术语“方基(squaryl)”指环丁烯基1，2二酮基团。

术语“取代的”指其上一个或多个氢原子已经被一个或多个官能团部分代替的核心分子。取代不仅限于核心分子，还可发生在取代基团上，从而取代基团成为连接基团。

术语“独立选自”指选自一组取代基的一个或多个取代基，其中取代基可以相同或不同。

用于本发明公开的取代基命名首先标明连接点的原子，接着是从左至右朝向末端链原子的连接基团原子，基本上如：(C_1-6)烷基C(O)NH(C_1-6)烷基(Ph)或者首先标明末端链原子，接着是朝向具有连接点的原子的连接基团原子，基本上如：

Ph(C_1-6)烷基酰氨基(C_1-6)烷基

两者都是指下式原子团：

从取代基划至环系统内的线表示该键可连接于任何合适的环原子。

当任何变量(如R₄)在式C的任何实施方案中出现一次以上时，每次的定义都意欲是独立的。

术语“包含”、“包括”和“含有”以其开放的非限制性意义用于本文。

命名

除非当时标明，否则化合物名称用本领域技术人员熟知的命名法则衍生，通过标准IUPAC命名参考如Nomenclature of OrganicChemistry，Sections A，B，C，D，E，F和H，(Pergamon Press，Oxford，1979，Copyright 1979 IUPAC)和A Guide to IUPAC Nomenclature of OrganicCompounds(Recommendations 1993)，(Blackwell Scientific Publications，1993，Copyright 1993 IUPAC)；或者市售获得的软件包如Autonom(由CambridgeSoft.com销售的ChemDraw Ultra^办公套件提供的命名软件商标)；和ACD/Index Name^TM(由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario销售的商业命名软件商标)。

缩写

用于本文时，下列缩写意欲具有下列含义(必要时在说明书中提供另外的缩写)：

ATP        三磷酸腺苷

Boc        叔丁氧基羰基

DCM        二氯甲烷

DMF        二甲基甲酰胺

DMSO       二甲基亚砜

DIEA       二异丙基乙胺

EtOAc      乙酸乙酯

Hex        己烷

LC/MS(ESI) 液相层析/质谱(电喷雾离子化)

MeOH       甲醇

NMR        核磁共振

RT         室温

RTK        受体酪氨酸激酶

TEA        三乙胺

TFA        三氟乙酸

THF        四氢呋喃

TLC        薄层层析

式C

本发明包含式C化合物及其N-氧化物和立体化学异构体：

其中：

X是N或CH；

R₁和R₂独立选自：

其中n是1、2、3或4；

Y是直键、O、S、NH或N(烷基)；

R_a是烷氧基、苯氧基、任选被R₅取代的杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基或吡嗪基)、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的环杂二酮基、任选被R₅取代的杂环基(其中所述杂环基优选氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、唑烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、吗啉基或哌嗪基)、任选被R₅取代的方基、-COOR_y、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y、-NR_wSO₂R_y、-NR_wSO₂R_x、-SO₃R_y、-OSO₂NR_wR_x或-SO₂NR_wR_x；

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、链烯基、芳烷基(其中所述芳烷基的芳基部分优选苯基)或杂芳烷基(其中所述杂芳烷基的杂芳基部分优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)，或者R_w和R_x可任选结合一起形成5-7元环，任选包含选自O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S的杂部分，优选选自：

R_y选自：氢、烷基、链烯基、环烷基(其中所述环烷基优选环戊烷基或环己烷基)、苯基、芳烷基(其中所述芳烷基的芳基部分优选苯基)、杂芳烷基(其中所述杂芳烷基的杂芳基部分优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)或杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)；

R₅是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、保护基团(其中所述保护基团优选芴-9-基-甲基-氧基羰基)、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₅取代基出现不超过1次，除非所述R₅取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_bb是氢，前提是R₁和R₂不都是氢；或者R_bb是烷氧基，前提是R₁和R₂不都是烷氧基，或者R_bb选自：卤素、二烷基氨基、任选被R₆取代的苯基、任选被R₆取代的杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡嗪基)、任选被R₆取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₆取代的咪唑烷-2-酮基、任选被R₆取代的唑烷-2-酮基或任选被R₆取代的杂环基(其中所述杂环基优选氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、唑烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、吗啉基或哌嗪基)；

R₆是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₆取代基出现不超过1次，除非所述R₆取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_c是任选被R₇取代的杂环基(其中所述杂环基优选氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、唑烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、吗啉基或哌嗪基)或是杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)；且

R₇是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₇取代基出现不超过1次，除非所述R₇取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；且

R₉₉是氢或保护基团(其中所述保护基团优选-CO₂-叔丁基、-CO₂CH₂Ph、-CO₂CH₂-9H-芴-9-基、-SO₂Ph或-SO₂甲苯酰基)。

用于下文时，术语“式C化合物”意欲包括其N-氧化物和立体化学异构体。

式C的实施方案

在本发明的实施方案中：N-氧化物任选存在于以下一种或多种上：N-1或N-3(当X是N时)(环编号参阅下文图1)。

图1

图1标明本说明书使用的编号1-8的环原子。

本发明的优选实施方案是其中存在下列一项或多项限制的式C化合物：

X是N或CH；

R₁和R₂独立选自：

其中n是1、2、3或4；

Y是直键、O、S、NH或N(烷基)；

R_a是烷氧基、苯氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的环杂二酮基、任选被R₅取代的杂环基、任选被R₅取代的方基、-COOR_y、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y、-NR_wSO₂R_y、-NR_wSO₂R_x、-SO₃R_y、-OSO₂NR_wR_x或-SO₂NR_wR_x；

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、链烯基、芳烷基或杂芳烷基，或者R_w和R_x可任选结合一起形成5-7元环，任选包含选自O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S的杂部分；

R_y选自：氢、烷基、链烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；

R₅是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、保护基团(其中所述保护基团优选芴-9-基-甲基-氧基羰基)、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₅取代基出现不超过1次，除非所述R₅取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_bb是氢，前提是R₁和R₂不都是氢；或者R_bb是烷氧基，前提是R₁和R₂不都是烷氧基，或者R_bb选自：卤素、二烷基氨基、苯基、杂芳基、任选被R₆取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₆取代的咪唑烷-2-酮基、任选被R₆取代的唑烷-2-酮基或任选被R₆取代的杂环基；

R₆是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₆取代基出现不超过1次，除非所述R₆取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_c是任选被R₇取代的杂环基，或是杂芳基；且

R₇是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₇取代基出现不超过1次，除非所述R₇取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；且

R₉₉是氢或保护基团(其中所述保护基团优选-CO₂-叔丁基、-CO₂CH₂Ph、-CO₂CH₂-9H-芴-9-基、-SO₂Ph或-SO₂甲苯酰基)。

本发明还有的其它优选实施方案是其中存在下列一项或多项限制的式C化合物：

X是N或CH；

R₁和R₂独立选自：

其中n是1、2、3或4；

Y是直键、O或NH；

R_a是烷氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的环杂二酮基、任选被R₅取代的杂环基、任选被R₅取代的方基、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y或-NR_wSO₂R_y；

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、链烯基、芳烷基或杂芳烷基，或者R_w和R_x可任选结合一起形成5-7元环，任选包含选自O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S的杂部分；

R_y选自：氢、烷基、链烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；

R₅是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、保护基团(其中所述保护基团优选芴-9-基-甲基-氧基羰基)、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₅取代基出现不超过1次，除非所述R₅取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_bb是氢，前提是R₁和R₂不都是氢；或者R_bb是烷氧基，前提是R₁和R₂不都是烷氧基，或者R_bb选自：卤素、任选被R₆取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₆取代的咪唑烷-2-酮基、任选被R₆取代的唑烷-2-酮基或任选被R₆取代的杂环基；

R₆是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₆取代基出现不超过1次，除非所述R₆取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_c是任选被R₇取代的杂环基，或是杂芳基；且

R₇是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₇取代基出现不超过1次，除非所述R₇取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；且

R₉₉是氢或保护基团(其中所述保护基团优选-CO₂-叔丁基、-CO₂CH₂Ph、-CO₂CH₂-9H-芴-9-基、-SO₂Ph或-SO₂甲苯酰基)。

特别优选的本发明实施方案是其中存在下列一项或多项限制的式C化合物：

X是N或CH；

R₁和R₂独立选自：

其中n是1、2、3或4；

Y是O或NH；

R_a是烷氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的杂环基、任选被R₅取代的方基、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SO₂R_y或-NR_wSO₂R_y；

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、链烯基、芳烷基或杂芳烷基，或者R_w和R_x可任选结合一起形成5-7元环，任选包含选自O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S的杂部分；

R_y选自：氢、烷基、链烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；

R₅是1或2个选自下列的取代基：-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、芴-9-基-甲基-氧基羰基或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；前提是相同R₅取代基出现不超过1次，除非所述R₅取代基是烷基；

R_bb是氢，前提是R₁和R₂不都是氢；或者R_bb是烷氧基，前提是R₁和R₂不都是烷氧基，或者R_bb选自：卤素、任选被R₆取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₆取代的咪唑烷-2-酮同基、任选被R₆取代的唑烷-2-酮基或任选被R₆取代的杂环基；

R₆是1或2个独立选自下列的取代基：卤素、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；前提是相同R₆取代基出现不超过1次，除非所述R₆取代基是卤素、羟基或烷基；

R_c是任选被R₇取代的杂环基；

R₇是1个选自羟基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、烷基或-C(O)N(烷基)₂的取代基；且

R₉₉是氢或保护基团(其中所述保护基团优选-CO₂-叔丁基、-CO₂CH₂Ph、-CO₂CH₂-9H-芴-9-基、-SO₂Ph或-SO₂甲苯酰基)。

最特别优选的本发明实施方案是其中存在下列一项或多项限制的式C化合物：

X是N或CH；

R₁和R₂独立选自：

其中n是1、2、3或4；

Y是O；

R_a是烷氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的杂环基、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-SO₂R_y或-NR_wSO₂R_y；

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、链烯基、芳烷基或杂芳烷基，或者R_w和R_x可任选结合一起形成5-7元环，任选包含选自O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S的杂部分；

R_y选自：氢、烷基、链烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；

R₅是1个选自下列的取代基：-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、芴-9-基-甲基-氧基羰基或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；

R_bb是氢，前提是R₁和R₂不都是氢；或者R_bb是烷氧基，前提是R₁和R₂不都是烷氧基，或者R_bb选自：卤素、任选被R₆取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₆取代的咪唑烷-2-酮基、任选被R₆取代的唑烷-2-酮基或任选被R₆取代的杂环基；

R₆是1个选自下列的取代基：羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；

R_c是任选被R₇取代的杂环基；

R₇是1个选自-C(O)烷基、-SO₂烷基或烷基的取代基；且

R₉₉是氢或保护基团(其中所述保护基团优选-CO₂-叔丁基、-CO₂CH₂Ph、-CO₂CH₂-9H-芴-9-基、-SO₂Ph或-SO₂甲苯酰基)。

立体化学异构体

本领域技术人员将明白式C化合物可具有一个或多个不对称碳原子在其结构中。本发明的范围意欲包括化合物的单一对映体形式、外消旋混合物以及其中存在对映体过量的对映体混合物。

术语“单一对映体”用于本文，定义式C化合物及其N-氧化物、加成盐、季铵盐或生理学功能衍生物可具有的全部可能的纯手性形式。

可通过应用本领域已知的原理获得立体化学纯异构体形式。非对映体可用物理分离方法如分步结晶和层析技术分离，对映体可通过非对映体盐与旋光性酸或碱选择性结晶或者通过手性层析相互分离。纯立体异构体还可通过用适当的立体化学纯原料合成或者用立体选择性反应制备。

术语“异构体”指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子但结构不同。结构差异可能在于构造(几何异构体)或者旋转偏光平面的能力(对映体)。

术语“立体异构体”指原子空间排列不同的构造相同的异构体。对映体和非对映体是立体异构体的实例。

术语“手性”指使其不能够与其镜像重叠的分子的结构特征。

术语“对映体”指互为镜像且不能够重叠的一对分子的其中之一。

术语“非对映体”指不是镜像的立体异构体。

符号“R”和“S”代表围绕手性碳原子的取代基的构型。

术语“外消旋物”或“外消旋混合物”指由两种等摩尔量对映体种类组成的组合物，其中该组合物没有旋光性。

术语“纯手性”指对映体纯度的状态。

术语“旋光性”指纯手性分子或者手性分子的非外消旋混合物旋转偏光平面的程度。

术语“几何异构体”指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统的定向不同的异构体。碳-碳双键两侧的取代基原子(除H外)可处于E或Z构型。在“E”(对侧)构型中，取代基位于碳-碳双键的对侧；在“Z”(同侧)构型中，取代基位于碳-碳双键的同侧。与碳环连接的取代基原子(除氢外)可以是顺式或反式构型。在“顺式”构型中，取代基位于环平面的同侧；在“反式”构型中，取代基位于环平面的对侧。具有“顺式”和“反式”混合种类的化合物称为“顺式/反式”。

应理解用于制备本发明化合物的各种取代基立体异构体、几何异构体及其混合物既可市售获得，也可用市售获得的原料合成制备，或者制备成异构体混合物然后用本领域技术人员熟知的技术拆分异构体获得。

如本文描述，异构体描述符“R”、“S”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”用于表示相对于核心分子的原子构型，意欲按文献的规定使用(IUPACRecommendations for Fundamental Stereochemistry(Section E)，PureAppl.Chem.，1976，45：13-30)。

可通过异构体特异性合成或者拆分异构体混合物将本发明化合物制备成单一异构体。常规拆分技术包括用旋光性盐形成异构体对每种异构体的游离碱(接着分步结晶和再生游离碱)、形成异构体对每种异构体的酯或酰胺(接着层析分离和除去手性助剂)或者用制备TLC(薄层层析)或手性HPLC柱拆分原料或终产物的异构体混合物。

多晶形和溶剂合物

而且，本发明化合物可具有一种或多种多晶形或非晶形，这意欲包括在本发明范围之内。此外，一些化合物可与如水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物。用于本文时，术语“溶剂合物”指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及各种程度的离子和共价结合，包括氢键。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子加入结晶固体的晶格中时，将能够离析溶剂合物。术语“溶剂合物”意欲包括溶液相和可离析的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。本发明的范围意欲包括本发明化合物的溶剂合物。

N-氧化物

按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可将式C化合物转化为对应的N-氧化物形式。通常使式C的原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸如过氧苯甲酸或卤代取代的过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、烷基氢过氧化合物(如叔丁基过氧化氢)。合适的溶剂是例如水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)及此类溶剂的混合物。

互变异构形式

一些式C化合物还可以其互变异构形式存在。虽然这种形式在本申请没有明确指明，但意欲包括在本发明范围之内。

式C化合物的用途

式C化合物可用于合成式I的喹啉和喹唑啉化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物和立体化学异构体(它们是FLT3、c-kit和/或TrkB激酶的抑制剂)：

其中：

Q是CH₂或直键；

G是O或S；

X是N或CH；

Z是NH、N(烷基)或CH₂；

B是苯基、环烷基(其中所述环烷基优选环戊烷基、环己烷基、环戊烯基或环己烯基)、杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)、9-10元苯并稠合杂芳基(其中所述9-10元苯并稠合杂芳基优选苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或苯并[b]噻吩基)或9-10元苯并稠合杂环基(其中所述9-10元苯并稠合杂环基优选2，3-二氢-苯并噻唑基、2，3-二氢-苯并唑基、2，3-二氢-苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氢-吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3-二氢-苯并[b]噻吩基，最优选2，3-二氢-吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)；

R₁和R₂独立选自：

其中n是1、2、3或4；

Y是直键、O、S、NH或N(烷基)；

R_a是烷氧基、苯氧基、任选被R₅取代的杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基或吡嗪基)、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的环杂二酮基、任选被R₅取代的杂环基(其中所述杂环基优选氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、唑烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、吗啉基或哌嗪基)、任选被R₅取代的方基、-COOR_y、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y、-NR_wSO₂R_y、-NR_wSO₂R_x、-SO₃R_y、-OSO₂NR_wR_x或-SO₂NR_wR_x；

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、链烯基、芳烷基(其中所述芳烷基的芳基部分优选苯基)或杂芳烷基(其中所述杂芳烷基的杂芳基部分优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)，或者R_w和R_x可任选结合一起形成5-7元环，任选包含选自O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S的杂部分，优选选自下列基团：

R_y选自：氢、烷基、链烯基、环烷基(其中所述环烷基优选环戊烷基或环己烷基)、苯基、芳烷基(其中所述芳烷基的芳基部分优选苯基)、杂芳烷基(其中所述杂芳烷基的杂芳基部分优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)或杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)；

R₅是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₅取代基出现不超过1次，除非所述R₅取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_bb是氢、卤素、烷氧基、二烷基氨基、任选被R₆取代的苯基、任选被R₆取代的杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡嗪基)、任选被R₆取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₆取代的咪唑烷-2-酮基、任选被R₆取代的唑烷-2-酮基或者任选被R₆取代的杂环基(其中所述杂环基优选氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、唑烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、吗啉基或哌嗪基)；

R₆是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₆取代基出现不超过1次，除非所述R₆取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_c是任选被R₇取代的杂环基(其中所述杂环基优选氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、唑烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、吗啉基或哌嗪基)或是杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)；且

R₇是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₇取代基出现不超过1次，除非所述R₇取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R₃是一个或多个独立选自下列的取代基：氢(前提是R_bb不是氢)、烷基、烷氧基、卤素、任选被R₄取代的氨基、C_1-2(烷基)-OH、硝基、任选被R₄取代的环烷基(其中所述环烷基优选环戊烷基或环己烷基)、任选被R₄取代的杂芳基(其中所述杂芳基优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物；最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡嗪基)、烷基氨基、任选被R₄取代的杂环基(其中所述杂环基优选四氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢呋喃基、二氢嗪基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、azepenyl、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、唑烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、硫代吗啉基、吗啉基或哌嗪基)、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的吡咯烷酮基、任选被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF₂、-OCF₃、-CF₃、卤化烷基、任选被R₄取代的杂芳氧基、二烷基氨基、-NHSO₂烷基或-SO₂烷基；其中R₄独立选自：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基或烷基氨基。

以下流程1-10显示用式C化合物制备式I化合物的例证方法。

可按照流程1列出的通用合成途径合成式I化合物，其中X、B、G、Q、Z、R₁、R₂和R₃如式I定义。哌啶C与适当的酰化剂/烷化剂VI(其中LG可以是适当的离去基团如Br、Cl、I、咪唑基或对硝基苯氧基)反应，得到所需产物I。这些反应通常在溶剂(如二氯甲烷)和碱(如二异丙基乙胺)的存在下，在0℃-150℃、优选0℃-25℃的温度下进行。酰化剂VI(其中Q是直键，Z是NH或N(烷基))可市售获得，或者按照流程1所示制备。在碱(如三乙胺)的存在下，用适当的酰化剂(如羰基二咪唑、硫光气或对硝基苯基氯甲酸酯)处理适当的R₃BZH(其中Z是NH或N(烷基))，可得到VI。许多R₃BZH试剂可市售获得或者可用多种已知方法制备(如Tet Lett 1995，36，2411-2414)。

流程1

LG是离去基团

可通过流程2列出的反应顺序制备式I化合物，其中Q是直键，Z是NH或N(烷基)，G、X、R₁、R₂和R₃如式I定义。用酰化剂(如光气、硫光气或羰基二咪唑，其中LG是Cl或咪唑)和有机碱(如二异丙基乙胺)处理哌啶C(按照流程11列出的方法制备)可得到中间体XI，将其用适当的R₃BZH处理后可得到终化合物I。或者可通过用适当的异氰酸酯或异硫氰酸酯(R₃-B-N＝C＝G)直接处理哌啶C，得到化合物I(其中Z是NH)。异氰酸酯可市售获得或者用已知方法制备(J.OrgClient，1985，50，5879-5881)。

流程2

可通过流程3列出的反应顺序制备式I化合物，其中Q是直键，B是苯基或杂芳基，G是O，Z是NH或N(烷基)，R₃是苯基或杂芳基，X、R₁和R₂如式I定义。可用适当的碘芳基酰胺酰化剂XII(其中LG是适当的离去基团如溴化物、氯化物或对硝基苯氧化物)处理哌啶C(按照流程11的描述制备)，得到碘芳基化合物XIII。可在50℃-200℃的温度下，在溶剂如甲苯中，在钯催化剂如双(三苯基膦)二氯化钯的存在下，使碘芳基化合物XIII与适当的芳基硼酸或芳基硼酸酯(R是H或烷基)反应，得到终产物I。碘芳基酰化剂可市售获得或者按照流程1制备，硼酸/硼酸酯可市售获得或者用已知方法制备(Synthesis 2003，4，469-483；Organic letters 2001，3，1435-1437)。

流程3

Z是NH或N(烷基)

LG是离去基团

Ar是芳基或杂芳基

R是H或烷基

可通过流程4列出的顺序制备式I化合物，其中R₁是-CC(CH₂)_nR_a，G是O，X、B、Q、Z、R_a、R₂和R₃如式I定义。用适当的试剂VI处理适当的碘取代的哌啶C(可按照流程11描述制备)，可得到碘芳基中间体XVI。可在25℃-150℃的温度下，在钯催化剂如双(三苯基膦)二氯化钯、铜催化剂如碘化铜(I)、碱如二乙胺和溶剂如二甲基甲酰胺的存在下，使XVI与适当的炔基醇反应，得到炔基醇XVII。将醇XVII转化为带有本领域技术人员已知的适当的离去基团如甲磺酸酯，然后使XVIII与适当的亲核杂环、杂芳基化合物、胺、醇、磺酰胺或硫醇进行SN₂置换反应，可得到终化合物I。如果R_a亲核试剂是硫醇，硫醇再氧化可得到对应的亚砜和砜。如果R_a亲核试剂是氨基化合物，用适当的酰化剂或磺酰化剂使氮酰化，可得到对应的酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。如果所需R_a是COOR_y或CONR_wR_x，可由对应的羟基衍生。使羟基氧化为酸，然后在本领域已知的条件下形成酯或酰胺，可得到其中R_a是COOR_y或CONR_wR_x的实例。可用适当的7-碘芳基喹唑啉或喹啉通过相同反应顺序制备其中R₂是-CC(CH₂)_nR_a的化合物。

流程4

还可按照流程5制备式I化合物，其中R₁是苯基或杂芳基，G是O，X、B、Q、Z、R₂和R₃如式I定义。在50℃-200℃的温度下，在溶剂如甲苯中，在钯催化剂如双(三苯基膦)二氯化钯的存在下，用适当的芳基硼酸或芳基硼酸酯(R是H或烷基)处理化合物XIX(式C的实例，其中R₁是碘，使先前描述的化合物IV脱羧制备)，可得到芳基中间体XX。在标准条件下将本领域已知的胺保护基团脱保护，可得到哌啶XXI，然后将其用试剂VI酰化或烷化，得到终化合物I。硼酸/硼酸酯可市售获得或用已知方法制备(Synthesis 2003，4，469-483；Organic letters 2001，3，1435-1437)。可用适当的7-碘喹唑啉或喹啉通过相同反应顺序制备其中R₂是苯基或杂芳基的化合物。

流程5

可按照流程6列出的顺序制备式I化合物，其中R₁是-CHCH(CH₂)_nR_a，G是O，X、B、Q、Z、R_a、R₂和R₃如式I定义。用适当的试剂VI处理适当的碘取代的哌啶C(可按照流程11描述制备)可得到碘代芳基中间体XVI。可在25℃-150℃的温度下，在钯催化剂如双(三苯基膦)二氯化钯和溶剂如二甲基甲酰胺的存在下，使XVI与适当的乙烯基锡烷XXII反应，得到烯基醇XXIII。将醇XXIII转化为带有本领域技术人员已知的适当的离去基团如甲磺酸酯，接着用适当的亲核杂环、杂芳基化合物、胺、醇、磺酰胺或硫醇与XXIV进行SN₂置换反应，可得到终化合物I。如果R_a亲核试剂是硫醇，硫醇再氧化可得到对应的亚砜和砜。如果R_a亲核基团是氨基，用适当的酰化剂或磺酰化剂使氮酰化可得到对应的酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。如果所需R_a是COOR_y或CONR_wR_x，可由对应的羟基衍生。使羟基氧化为酸，然后在本领域已知的条件下形成酯或酰胺，可得到其中R_a是COOR_y或CONR_wR_x的实例。可用适当的顺式乙烯基锡烷通过相同方法制备对应的式I顺式烯烃异构体。在已知条件下还原烯烃部分可得到其中R₁是-CH₂CH₂(CH₂)_nR_a的饱和化合物。可用适当的7-碘喹唑啉或喹啉通过相同反应顺序制备其中R₂是-CHCH(CH₂)_nR_a的化合物。

流程6

LG是离去基团

Nuc是亲核试剂

可通过流程7列出的顺序制备式I化合物，其中R₂是-Y(CH₂)_nR_a，Y是O、S、NH或N(烷基)，G是O，X、B、Q、Z、R_a、R₁和R₃如式I定义。在溶剂如THF中，在25℃-150℃的温度下，在合适的R_a(CH₂)_nYH存在下，用碱如氢氧化物离子或叔丁醇钾处理化合物XXV(式C化合物，其中R₂是卤素，可按照流程11描述制备)，可得到取代的XXVI。在标准条件下将本领域技术人员已知的胺保护基团脱保护，可得到哌啶XXVII，然后可将其用试剂VI酰化或烷化，得到终化合物I。可用适当的6-卤代取代的喹唑啉或喹啉通过相同反应顺序制备其中R₁是-Y(CH₂)_nR_a的化合物。流程7还列出中间体喹唑啉/喹啉XXVI的相关合成途径。在混合溶剂如二氧六环/水中，在25℃-150℃的温度下，在合适的R_a(CH₂)_nYH存在下，用碱如KOH处理化合物IV (可按照流程11描述制备)，可得到取代的中间体XXVI。在SnAr步骤可用适当的-OR_c或R_bb通过流程7列出的相同反应顺序制备其中R₂是-OR_c或R_bb的式I化合物。

流程7

可按照流程8列出的顺序通过备选方法制备式I化合物，其中R₂是-Y(CH₂)_nR_a，Y是O、S、NH或N(烷基)，G是O，X、B、Q、Z、R_a、R₁和R₃如式I定义。在溶剂如THF中，在25℃-150℃的温度下，在合适的PG₁O(CH₂)_nYH(PG₁是适当的醇保护基团)存在下，用碱(如氢氧化物离子或叔丁醇钾)处理化合物XXV(可按照流程11描述制备)，可得到取代的XXVIII。在标准条件下将本领域技术人员已知的PG₁基团脱保护，可得到中间体XXIX。将醇XXIX转化为带有本领域技术人员已知的适当的离去基团如甲磺酸酯，然后用适当的亲核杂环、杂芳基化合物、胺、醇、磺酰胺或硫醇与XXX进行SN₂置换反应，可得到化合物XXXI。如果R_a亲核试剂是硫醇，硫醇再氧化可得到对应的亚砜和砜。如果R_a亲核基团是氨基，可用适当的酰化剂或磺酰化剂使氮酰化，得到对应的酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。如果所需R_a是COOR_y或CONR_wR_x，可由对应的羟基衍生。使羟基氧化为酸，然后在本领域已知的条件下形成酯或酰胺，可得到其中R_a是COOR_y或CONR_wR_x的实例。在标准条件下将本领域技术人员已知的胺保护基团脱保护可得到哌啶XXXII，然后可将其用试剂VI酰化或烷化，得到终化合物I。可用适当的6-卤代取代的喹唑啉或喹啉通过相同反应顺序制备其中R₁是-Y(CH₂)_nR_a的化合物。

流程8

可按照流程9列出的顺序通过备选方法制备式I化合物，其中R₂是-Y(CH₂)_nR_a，Y是O、S、NH或N(烷基)，G是O，X、B、Q、Z、R_a、R₁和R₃如式I定义。在标准条件下脱除化合物XXV(可按照流程11描述制备)的本领域技术人员已知的胺保护基团，可得到哌啶XXXIII，然后可将其用试剂VI酰化或烷化，得到化合物XXXIV。在溶剂如THF中，在25℃-150℃的温度下，在合适的R_a(CH₂)_nYH存在下，用碱(如氢氧化物离子或叔丁醇钾)处理化合物XXXIV，可得到终化合物I。可用适当的6-卤代取代的喹唑啉或喹啉通过相同反应顺序制备其中R₁是-Y(CH₂)_nR_a的化合物。

流程9

可通过流程10列出的顺序制备式I化合物，其中R₁和R₂是-Y(CH₂)_nR_a，Y是O、S、NH或N(烷基)，G是O，X、B、Q、Z、R_a和R₃如式I定义。在溶剂如THF中，在25℃-150℃的温度下，在合适的R_a(CH₂)_nYH存在下，用碱如氢氧化物离子或叔丁醇钾处理化合物XXXV(式C化合物，其中R₁和R₂都是卤素，可按照流程11描述制备)，可得到取代的XXXVI。接着在溶剂如DMSO中，在25℃-150℃的温度下，在另一种R_a(CH₂)_nYH的存在下，用碱如氢氧化物离子或叔丁醇钾与化合物XXXVI进行SnAr反应，可得到取代的XXXVII。在标准条件下将本领域技术人员已知的胺保护基团脱保护可得到哌啶XXXVIII，然后可将其用试剂VI酰化或烷化得到终化合物I。还可通过流程10的相同反应顺序制备其中R₁是-OR_c的化合物或具有适当的R_bb如烷氧基的化合物。

流程10

PG是保护基团

本发明化合物的制备

在本发明化合物的任何制备过程中，可能必须和/或需要保护任何相关分子上的敏感或反应基团。这可通过常规保护基团的方法实现，如描述于Protecting Groups，P.Kocienski，Thieme Medical Publishers，2000；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley Interscience，1999。可用本领域已知的方法在方便的后续阶段脱除保护基团。

通用反应流程

式C化合物可用本领域技术人员已知的方法制备。下列反应流程只用于代表本发明的实例，决不意味限制本发明。

可通过流程11图解的通用合成途径合成式C化合物，其中X、R₁、R₂和R₉₉如式C定义。第一步，在溶剂如四氢呋喃(THF)中用强碱如六甲基二硅烷叠氮锂(lithium hexamethyldisilazide)处理哌啶酯II，接着在-78℃-25℃的温度下加入适当的氯喹唑啉/喹啉III，可得到取代的哌啶IV。将IV用脱羧条件处理，如在100℃-200℃温度下在DMSO/H₂O中用LiCl处理或者在25℃-200℃温度下在MeOH中用KOH处理，接着在本领域技术人员已知的标准条件下将胺保护基团(PG)脱保护，可得到哌啶C。

流程11

流程12说明制备哌啶中间体V(其中X是N，R₁和R₂如式C定义)的备选方法。用适当的氨基保护基团处理异哌啶酸(isonipecotic acid)可得到N-保护的哌啶VII。将羧酸转化为伯酰胺，然后在标准条件下脱水，可得到氰基哌啶VIII。用路易士酸如BF₃Et₂O利用Friedel Crafts反应，用适当的苯胺IX处理哌啶VIII，可得到取代的苯胺X。在100℃-200℃的温度下用试剂如甲酰胺处理苯胺X可形成喹唑啉环，然后在标准条件下将氨基保护基团脱保护，可得到所需哌啶C。

流程12

代表性化合物

通过上述方法合成的本发明的代表性化合物在下文列出。然后列出具体化合物的合成实施例。优选化合物是编号11、14、55、58、60、69、73、92和93；特别优选是编号11、14、58、69和92。

实施例1

6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉

a.哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯

向异哌啶酸(39.0g，302mmol)在MeOH(300mL)中的混合物内用HCl气体鼓泡。将烧瓶盖紧，在室温下搅拌1.5小时，然后使均匀溶液浓缩，吸收在DCM(2×125mL)中，反复减压浓缩，得到大体无MeOH的白色固体。向其内加入TEA(43.6mL，313mmol)和DCM(80mL)，在冰浴上搅拌该浆料，同时在0℃用10分钟边搅拌边滴加(Boc)₂O(60.9g，279mmol)的DCM(100mL)溶液。在0℃搅拌1小时后，撤走冰浴，在室温下将浆料搅拌过夜。然后将浆料用醚(700mL)稀释，用0.5M NaH₂PO₄(1×400mL)、4M NaCl(1×450mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，得到标题化合物(65.3g，96％)，为静置后结晶的澄清浅琥珀色油状物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.10-3.95(brm，2H)，3.69(s，3H)，2.92-2.75(brm，2H)，2.45(m，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.46(s，9H)。

b.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯

在氩气下，将1.08M LiHMDS/THF(71mL，77mmol)以～20mL分批通过注射器沿着烧瓶侧壁(让受阻碱与酯反应之前冷却)加入浸在-78℃浴中的按照上一步制备的哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(17.1g，70.5mmol)和4-氯代-6，7-二甲氧基喹唑啉(15.0g，67.0mmol)(Oakwood Products，Inc.)的混合物内。添加LiHMDS/THF完成后，让反应物保持在-78℃浴中2-3分钟，然后撤走冷却浴，搅拌混合物让其逐渐温热至室温。在室温下搅拌18小时后，在室温再保持2天，将混合物用0.5M NaH₂PO₄(150mL)猝灭，用DCM(1×150mL和1×100mL)提取。将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，得到粗标题化合物(33g)，为半透明黄色油状物，不需再纯化即可用于下一步。将小部分样品快速层析纯化(1∶1己烷/EtOAc)后进行表征。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.11(s，1H)，7.34(s，1H)，7.29(s，1H)，4.05(s，3H)，3.96(s，3H)，3.76-3.67(m，2H)，3.62-3.49(m，2H)，3.61(s，3H)，2.50-2.36(brs，4H)，1.46(s，9H).LC/MS(ESI)：

质量计算值431.2，实测值432.2(MH)⁺。

c.6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉

将按照上一步制备的粗4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(33g)、MeOH(100mL)和KOH颗粒(26g，400mmol假定87％w/w水)的混合物回流(100℃油浴)搅拌1小时，然后让半透明的淡红色-琥珀色溶液冷却至室温，用水(100mL)和6M HCl(100mL)稀释。在100℃将溶液搅拌10分钟(注意：开始剧烈鼓泡)，冷却至室温，用2.5M NaOH(90mL)稀释，用DCM(1×150mL；1×50mL)提取。将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，得到米色粉状标题化合物(13.95g，76％，4-氯代-6，7-二甲氧基喹唑啉)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.98(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.69(m，1H)，3.05(m，2H)，2.84-2.71(m，2H)，1.88-1.65(m，4H).LC/MS(ESI)：

质量计算值273.2，实测值274.2(MH)⁺。

实施例2

6-碘代-4-哌啶-4-基-喹唑啉

a.4-氯代-6-碘代-喹唑啉

在空气下使5-碘氨茴酸(9.96g，37.9mmol)和乙酸甲脒(4.20g，40.3mmol)(改编自J.Org.Chem.51：616，1986)在无水EtOH(80mL)中的混合物回流2小时。然后在90℃将含大量白色沉淀物的冒烟的琥珀色溶液减压浓缩，在90℃用甲苯旋转蒸发(2×100mL)除去残留的质子溶剂。在室温和空气下将所得粘性黄褐色固体用一份Vilsmeier-Haack试剂的浓稠白色浆料处理。[Vilsmeier-Haack试剂如下制备：在0℃用10分钟边剧烈搅拌边将草酰氯(10.9mL，125mmol)的DCE(44mL)溶液滴加入DMF(6.7mL，87mmol)的DCE(21mL)溶液内。添加草酰氯完成后立即撤走冰浴，在“室温”下将白色浆料搅拌5分钟，然后转移至粗4-羟基-6-碘代-喹唑啉中间体。]然后在空气下使反应物回流(油浴110℃)1小时15分钟，让所得均匀褐色溶液冷却至室温，然后形成大量沉淀物。将反应物倾入冰水(300mL)中，用DCM(3×250mL)提取。将不透明的有机层合并，干燥(Na₂SO₄)和过滤，得到澄清的红色琥珀色滤液。减压浓缩，接着在90℃甲苯旋转蒸发以除去潜在的反应性挥发物，得到黄褐色粉末状标题化合物(8.41g，94％，碘氨茴酸)，适合在下一步用LiHMDS处理。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，8.67(dd，1H)，8.22(dd，1H)，7.81(d，1H)。

b.4-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯

用按照上一步制备的4-氯代-6-碘代-喹唑啉、1.1eq LiHMDS/THF和1.1eq按照实施例1b制备的哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯，基本按照实施例1c的描述制备，在-78℃形成烯醇化物后在室温下搅拌14小时。按照实施例1c的描述处理均匀的褐色溶液，得到不纯的粗标题化合物(14.97g)，为非常暗褐色的浓稠油状物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.28(s，1H)，8.41(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.80(d，1H)，3.8-3.5(m，4H)，3.66(8，3H)，2.45-2.35(m，4H)，1.46(s，9H).LC/MS(ESI)：

质量计算值497.1，实测值398.0(MH-Boc)+。

c.6-碘代-4-哌啶-4-基-喹唑啉

在150℃和空气下，将按照上一步描述制备的4-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(14.21g，28.6mmol)、LiCl(2.38g，56.1mmol)、水(1.54mL，85.8mmol)和DMSO(14mL)在500mL烧瓶内的混合物搅拌3小时，该烧瓶配备稍微加盖的Liebig冷凝器，使试剂水分丢失最少，同时让气体溢出。然后让反应物冷却至室温，加入2M HCl(aq)(100mL)，在100℃将混合物搅拌10分钟(注意：气体放出)。用冰浴冷却反应物，加入2.5M NaOH(100mL)，将反应物用DCM(1×250mL和1×50mL)提取。将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)和浓缩，得到标题化合物及其甲酯的60∶40混合物(10.5g)，被DMSO污染，为暗绿色油状物。在150℃用LiCl(2.41g，63mmol)、水(1.54mL，85.8mmol)和DMSO(4mL)(～7mL总DMSO)使该物质再经受Krapchow脱羧条件5小时。在150℃总计8小时后，让反应物冷却至室温，加入3M HCl(100mL)(气体放出)，在100℃将反应物搅拌15分钟。然后在0℃搅拌反应物，同时用30秒缓慢加入2.5M NaOH(120mL)至pH＞12(试纸)，将奶油色不透明浆料用9∶1DCM/MeOH(4×100mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，得到标题化合物(5.97g)，为受DMSO和芳族杂质污染的澄清暗绿色油状物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.27(s，1H)，8.52(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.78(d，1H)，3.68-3.55(m，1H)，3.36-3.27(m，2H)，2.92(td，2H)，2.1-1.8(m，5H).LC/MS(ESI)：

质量计算值339.0，实测值340.1(MH)⁺。

实施例3

4-(7-氯代-喹唑啉-4-基)-哌啶

于室温下，向4，7-二氯喹唑啉(800mg，4mmol)和按照实施例1a制备的哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(1.2g，5.2mmol)在密封瓶中的搅拌下的混合物内滴加1M LiHMDS/THF(6mL，6mmol)溶液。在室温下将混合物搅拌过夜。然后将其用NaH₂PO₄水溶液猝灭，用DCM提取混合物。将DCM层抽出，用水、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩，得到2.2g(＞100％)粗4-(7-氯代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(3a)，为直接用于下一步的黄色半固体。将固体KOH(224mg，4mmol)加入4-(7-氯代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(3a；41mg，0.1mmol)在二氧六环和水的1∶1混合物(1mL)中的混悬液内。在100℃将混合物搅拌3小时。然后将其冷却至室温，真空浓缩。使残留物溶于DCM中，用水、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩，得到粗4-(7-氯代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3b)。使其溶于2mL 3M HCl/MeOH中，在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，得到粗4-(7-氯代-喹唑啉-4-基)-哌啶(3c)，为二盐酸盐。

实施例4

4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶

将固体KOH(224mg，4mmol)加入按照实施例3描述制备的4-(7-氯代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(3a；41mg，0.1mmol)在无水MeOH(1mL)中的溶液内。在100℃将混合物搅拌3小时。然后将其冷却至室温，真空浓缩。使残留物溶于DCM中，用水、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩，得到粗4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4a)。使其溶于2mL 3MHCl/MeOH中，在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，得到粗4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶(4b)，为二盐酸盐。

实施例5

4-哌啶-4-基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉

将固体KOH(112mg，2mmol)加入按照实施例3描述制备的4-(7-氯代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(3a；82mg，0.2mmol)和3-羟基丙基哌啶(0.25mL)的混合物内。在100℃将混合物搅拌3小时。然后将其冷却至室温，用水稀释。将混合物用DCM提取，将有机层抽出，用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，然后经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。向其内加入3mL 3M HCl/MeOH，在室温下将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩，得到粗4-哌啶-4-基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉。

实施例6

4-哌啶-4-基-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹唑啉

按照实施例5的描述制备，但用2-羟基乙基哌啶(0.5mL)代替3-羟基丙基哌啶(0.25mL)。

实施例7

二乙基-[2-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-乙基]-胺

按照实施例5的描述制备，但用2-二乙基氨基乙醇(0.5mL)代替3-羟基丙基哌啶(0.25mL)。

实施例8

二乙基-[3-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-丙基]-胺

按照实施例5的描述制备，但用3-二乙基氨基丙醇(0.5mL)代替3-羟基丙基哌啶(0.25mL)。

实施例9

7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

按照实施例5的描述制备，但用2-羟基乙基吗啉(0.5mL)代替3-羟基丙基哌啶(0.25mL)。

实施例10

7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

按照实施例5的描述制备，但用3-羟基丙基吗啉(0.5mL)代替3-羟基丙基哌啶(0.25mL)。

实施例11

7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-哌啶-4-基-喹唑啉

a.4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

基本按照实施例12a-b的描述制备标题化合物，但在经受LiCl/水/DMSO脱羧条件之前，将4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯用硅胶快速层析(3∶1→2∶1己烷/EtOAc)纯化。

b.7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-哌啶-4-基-喹唑啉

在空气下将一份固体KOtBu(1.36g，12.1mmol)加入按照上一步制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.33g，10.1mmol)和商品3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇(1.50g，9.50mmol)在无水THF(10mL)中的均匀溶液内，同时在冰浴上搅拌。添加KOtBu之后，立即撤走冰浴，将所得均匀琥珀色溶液搅拌6小时。然后加入一份6MHCl水溶液(10mL，60mmol)，将反应物搅拌过夜(添加HCl后出现轻微鼓泡，但15分钟后消退)。然后用9∶1DCM/MeOH(50mL)和2.5MNaOH (28mL，70mmol)分配反应物，将水层用9∶1DCM/MeOH(1×50mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，在90℃旋转蒸发浓缩，得到澄清黄色油状的粗标题化合物(3.79g)。LC/MS(ESI)：质量计算值369.3，实测值370.2(MH)⁺。

实施例12

4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

a.4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯

在氩气下将4-氯代-7-氟代-喹唑啉(2.87g，15.4mmol)(WO9609294A1)和按照实施例1b制备的哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(4.15g，17.1mmol)的混合物置于-78℃浴中5分钟，然后用注射器沿烧瓶侧壁(让受阻碱与酯反应之前冷却和分散)迅速加入1.08MLiHMDS/THF溶液(17.8rnL，19.2mmol)。添加LiHMDS/THF完成后，在-78℃浴将反应物手工涡漩2-3分钟，然后撤走冷却浴，搅拌混合物使其逐渐温热至室温。在室温下搅拌2.5小时后，将暗褐色均匀溶液用1.0M NaH₂PO₄(38mL)猝灭，用DCM(1×150mL和1×25mL)提取。将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，与甲苯碾磨(3×10mL)经受90℃高真空，得到粗标题化合物(6.83g)，为不透明的浓稠黄色油状物，不需进一步纯化即可用于下一步。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.26(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.36(dd d，1H)，3.74-3.64(m，2H)，3.62-3.51(m，2H)，3.61(s，3H)，2.47-2.38(brm，4H)，1.46(s，9H).LC/MS(ESI)：

质量计算值389.2，实测值390.1(MH)⁺。

 b.4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

配备有效冷凝器(保留试剂水分)，在150℃(油浴)，在空气下将按照上一步制备的不需进一步纯化的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(“6.83g”)、LiCl(1.32g，31.1mmol)、水(832μL，46.2mmol)和DMSO(6.0mL)的混合物搅拌9.5小时。然后将深色溶液冷却至室温，与1.0M NaHCO₃振摇，用EtOAc(1×60mL)和9∶1DCM/MeOH(2×30mL)提取。将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)和浓缩，得到浓稠的澄清琥珀色油状物。快速层析该残留物(3∶2己烷/EtOAc)，得到标题化合物(2.37g，46％，4-氯代-7-氟代喹唑啉)，为浓稠的澄清黄色糖浆，将其摩擦成米色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.23(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.42(ddd，1H)，4.42-4.25(brm，2H)，3.65(m，1H)，2.96(m，2H)，2.14-1.83(m，4H)，1.49(s，1H).LC/MS(ESI)：

质量计算值331.2，实测值332.1(MH)⁺(弱)。

c.4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在室温下将3-氨基-丙-1-醇(37.9mg，505μmol)、t-BuOK(63.1mg，563μmol)和DME(505μL)的混合物搅拌5分钟，直至得到均匀黄色溶液。在空气和“室温”(瓶自主加温)下，加入一份按照上一步制备的固体4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(170.7mg，516μmol)，在室温下将所得均匀琥珀色溶液搅拌1小时。然后将反应物用DCM(1.0mL)稀释，在0℃搅拌5分钟，接着在0℃用1分钟边搅拌边滴加MsCl(48μL，620μmol)。在0℃再搅拌1分钟后，撤走冰浴，在“室温”下将混浊的黄色溶液搅拌5分钟。然后滴加DIEA(94μL，568μmol)，在室温下将反应物搅拌2天。然后将粗反应物直接装在快速硅胶柱(4∶3DCM/丙酮洗脱剂)上，得到灰白色泡沫状标题化合物(186mg，79％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.14(s，1H)，8.06(d，1H)，7.32(d，1H)，7.24(m，1H)，4.47(brt，1H)，4.32(brs，2H)，4.26(t，2H)，3.61(m，1H)，3.43(q，2H)，2.99-2.89(m，2H)，2.98(s，3H)，2.17(pentet，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.49(s，9H).LC/MS(ESI)：

质量计算值464.2，实测值465.2(MH)⁺。

实施例13

4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向按照实施例12b制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(66.9mg，0.20mmol)和tert-BuOK(33.4mg，0.30mmol)的混合物内加入无水THF(3mL)中的1-(3-羟基丙基)-2-吡咯烷酮(34.7mg，0.24mmol)。在85℃将混合物搅拌15分钟，减压蒸发溶剂，得到浅褐色残留物，不需进一步纯化即可用于下一步反应。

¹H NMR(300MHz，CDCl³)δ9.10(s，1H)，8.03(d，J＝9.13Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.23(dd，J＝9.05and 2.43Hz，1H)，4.14(t，J＝6.08Hz，2H)，3.58(m，1H)，3.50(t，J＝6.60Hz，4H)，3.42(t，J＝6.98Hz，4H)，2.37(t，J＝8.45Hz，2H)，1.80-2.15(m，8H)，1.46(s，9H).LC-MS(ESI)

C₂₅H₃₅N₄O₄(MH⁺)计算值455.3，实测值455.2。

实施例14

1-[2-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-乙基]-吡咯烷-2-酮

用1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮基本按照实施例11的描述制备。LC-MS(ESI)：C₁₉H₂₅N₄N₂(MH⁺)计算值341.2，实测值341.1。

实施例15

6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-哌啶-4-基-喹唑啉

基本按照实施例12的描述，用4-氯代-6-氟代喹唑啉(WO2005021500A1，WO 2004071460A2，WO 9609294A1)制备标题化合物，但在100℃用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇1小时，代替3-氨基-丙-1-醇，而且不用甲磺酰氯。

实施例16

3-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-丙-1-醇

用丙-1，3-二醇代替3-羟基丙基哌啶，基本按照实施例5的描述制备。

实施例17

7-(3-甲氧基-丙氧基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用3-甲氧基丙醇代替3-羟基丙基哌啶，基本按照实施例5的描述制备。

实施例18

3-[2-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-乙基]-唑烷-2-酮

用3-(2-羟基乙基)-唑烷-2-酮，基本按照实施例13的描述制备。

实施例19

7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇，基本按照实施例13的描述制备。

实施例20

1-{4-[2-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙酮

用1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮，基本按照实施例13的描述制备。

实施例21

1-[3-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-6-基氧基)-丙基]-吡咯烷-2-酮

用1-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-2-酮，基本按照实施例15的描述制备。

实施例22

[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-胺

在130℃将4-(3-氨基丙基)-1-甲基哌嗪(0.1mmol)、Et₃N(0.1mmol)和按照实施例12b的描述制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1mmol)在DMF(1mL)中的混合物搅拌3小时。然后将其用水稀释，用EtOAc提取。将合并的提取物用水、盐水洗涤，干燥(无水MgSO₄)，过滤和真空浓缩。然后将粗产物用3M HCl/MeOH(2mL)处理，在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。

实施例23

7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用1-甲基-哌嗪代替4-(3-氨基丙基)-1-甲基哌嗪，基本按照实施例22的描述制备。

实施例24

4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在室温下将按照实施例12b描述制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(31.6mg，95.5μmol)、3-[1，2，4]-三唑-4-基-丙-1-醇(ChemPacific)(12.0mg，94.5μmol)和KOtBu(11.7mg，104μmol)在DME(100μL)和DMSO(50μL)中的混合物搅拌1小时。将所得均匀琥珀色溶液用DCM(2mL)和0.5M磷酸钠/pH 7(2mL)分配。浓缩有机层，得到粗标题化合物。LC/MS(ESI)：质量计算值438.2，实测值439.1(MH)⁺。

实施例25

3-二甲基氨基-4-[3-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮

基本按照实施例12的描述制备标题化合物，但用3-二甲基氨基-4-甲氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮[Inorganic Chemistry(1997)，36(14)，3096-3101]在80℃1小时代替在室温下用甲磺酰氯。

实施例26

吗啉-4-羧酸[3-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-丙基]-酰胺

基本按照实施例25的描述制备标题化合物，但用商品4-吗啉羰基氯代替3-二甲基氨基-4-甲氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮。

实施例27

7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用丙-1，3-二醇代替3-羟基丙基哌啶，按照实施例5的描述制备4-[7-(-羟基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。向4-[7-(-羟基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3mmol)在无水DCM中的溶液内加入Et₃N(0.6mmol)和甲磺酰氯(0.6mmol)，在室温下将混合物搅拌2小时。然后将其用水(3×)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩，得到4-[7-(3-甲磺酰基氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。使其(0.05mmol)溶于无水二氧六环和1-乙基-哌嗪(0.1mmol)中，在100℃将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，用水稀释，用DCM提取。将DCM提取物用水(3×)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。向其内加入3M HCl/MeOH(1mL)，在室温下将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。

实施例28

2-{4-[3-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙醇

用2-哌嗪-1-基-乙醇代替1-乙基-哌嗪，基本按照实施例27的描述制备。

实施例29

1-{4-[3-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酮

用1-乙酰基-哌嗪代替1-乙基-哌嗪，基本按照实施例27的描述制备。

实施例30

7-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-哌啶-4-基-喹唑啉

使按照实施例27的描述制备的4-[7-(3-甲磺酰基氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1mmol)溶于无水二氧六环和哌嗪(0.5mmol)中，在100℃将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，用水稀释，用DCM提取。将DCM提取物用水洗涤3次，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩，得到4-[7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。使其(0.05mmol)溶于无水DCM(1mL)中，先后用Et₃N(0.1mmol)和甲磺酰氯(0.1mmol)处理，在室温下将混合物搅拌过夜，然后用水洗涤3次，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。向其内加入3M HCl/MeOH(1mL)，在室温下将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。

实施例31

(S)-{1-[3-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-丙基]-吡咯烷-2-基}-甲醇

用(S)-脯氨醇代替1-乙基-哌嗪，基本按照实施例27的描述制备。

实施例32

4-[3-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺

用N，N-二甲基氨基甲酰氯代替甲磺酰氯，基本按照实施例30的描述制备。

实施例33

4-哌啶-4-基-7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹唑啉

用吡咯烷代替1-乙基-哌嗪，基本按照实施例27的描述制备。

实施例34

7-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷代替1-乙基-哌嗪，基本按照实施例27的描述制备。

实施例35

4-[7-(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

边搅拌边将按照实施例12b描述制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(34.9mg，0.105mmol)和(R)-(+)-3-吡咯烷醇(32mg，0.368mmol)在DMSO(0.4mL)中的混合物在120℃加热40分钟。将其用乙酸乙酯和水分配，将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到几乎纯的产物(40mg，95.7％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.97(s，1H)，7.96(d，J＝9.39Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.33and 2.45Hz，1H)，6.88(d，J＝2.19Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.32(m，2H)，3.67(m，2H)，3.58(m，1H)，3.51(m，2H)，2.93(m，2H)，1.80-2.28(6H)，1.49(s，9H).

C₂₂H₃₁N₄O₃(MH+)计算值399.2，实测值399.0。

实施例36

7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用1-甲基-哌啶-4-醇，基本按照实施例13的描述制备。

实施例37

(S)-1-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-吡咯烷-3-醇

用(S)-(+)-3-吡咯烷醇，基本按照实施例35的描述制备。

实施例38

(R)-7-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷，基本按照实施例35的描述制备。

实施例39

6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用1-甲基-哌嗪，基本按照实施例15的描述制备。

实施例40

(R)-[1-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇

用(R)-2-吡咯烷甲醇，基本按照实施例35的描述制备。

实施例41

7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用1-乙基-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。

实施例42

2-[4-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-哌嗪-1-基]-乙醇

用1-(2-羟基乙基)-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。

实施例43

7-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。

实施例44

(S)-[1-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇

用(S)-2-吡咯烷甲醇，基本按照实施例35的描述制备。

实施例45

4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在120℃将哌嗪(5mmol)和4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1mmol)在DMSO(1mL)中的混合物搅拌1小时。然后将其用水稀释，用DCM提取。将合并的提取物用水、盐水洗涤，干燥(无水MgSO₄)，过滤和真空浓缩，得到4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

实施例46

2-(9H-芴-9-基)-1-[4-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-哌嗪-1-基]-乙酮

使4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例45，0.1mmol)溶于无水DCM(1mL)中，先后用Et₃N(0.2mmol)和9-芴基甲基氯甲酸酯(FMOC-Cl，0.2mmol)处理，在室温下将混合物搅拌过夜，然后用水洗涤3次，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。然后向其内加入3M HCl/MeOH(2mL)，在室温下搅拌2小时，真空浓缩。

实施例47

1-[4-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-哌嗪-1-基]-乙酮

用乙酰氯代替FMOC-Cl，基本按照实施例46的描述制备。

实施例48

7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用甲磺酰氯代替FMOC-Cl，基本按照实施例46的描述制备。

实施例49

4-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺

用N，N-二甲基氨基甲酰氯代替FMOC-Cl，基本按照实施例46的描述制备。

实施例50

2-二甲基氨基-1-[4-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-哌嗪-1-基]-乙酮

用N，N-二甲基氨基乙酰氯代替FMOC-Cl，基本按照实施例46的描述制备。

实施例51

7-吗啉-4-基-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用吗啉代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。

实施例52

(2-甲磺酰基-乙基)-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-胺

用2-甲磺酰基-乙胺，基本按照实施例35的描述制备。

实施例53

(R)-二甲基-[1-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-吡咯烷-3-基]-胺

用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基吡咯烷)，基本按照实施例35的描述制备。

实施例54

(S)-7-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇，基本按照实施例12的描述制备。

实施例55

(S)-{1-[2-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-甲醇

a.4-[7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将按照实施例12b描述制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(97.4mg，0.294mmol)加入乙-1，2-二醇(2.98g，48.01mmol)中，将混悬液加热至90℃，让原料全部溶于乙-1，2-二醇中。加入KOH(130.7mg)，在120℃将混合物搅拌2小时。使其分配在乙酸乙酯和水之间，将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到呈白色固体的产物(90mg，82％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.12(s，1H)，8.05(d，J＝9.27Hz，1H)，7.32(d，J＝2.46Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.21and 2.54Hz，1H)，4.31(bt，1H)，4.26(t，J＝4.01Hz，2H)，4.20(m，1H)，4.06(t，J＝4.67Hz，2H)，3.83(m，1H)，3.60(m，1H)，2.93(m，2H)，1.80-2.11(4H)，1.47(s，9H).

C₂₀H₂₈N₃O₄(MH+)计算值374.2，实测值374.2。

b.4-[7-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将MsCl(37.2μL)加入4-[7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg，024mmol)和DIPEA(167.2μL)在CH₂Cl₂(5mL)中的混合物内。将反应混合物搅拌4小时，蒸发溶剂。将残留物用快速硅胶柱层析纯化(EtOAc为洗脱剂)，得到几乎纯的产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.15(s，1H)，8.09(d，J＝9.33Hz，1H)，7.33(d，J＝2.44Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.18and 2.59Hz，1H)，4.66(t，J＝4.29Hz，2H)，4.42(t，J＝4.39Hz，2H)，4，33(m，2H)，3.61(m，1H)，3.11(s，3H)，2.94(m，2H)，1.83-2.10(4H)，1.48(s，9H).

C₂₁H₃₀N₃O₆S(MH+)计算值452.2，实测值452.2。

c.(S)-{1-[2-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-甲醇

向4-[7-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(40.6mg，0.09mmol)的DMSO(0.4mL)溶液内加入(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(90.9mg，0.9mmol)。在120℃将混合物搅拌过夜，接着分配在EtOAc和水之间。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将残留物用50％TFA/CH₂Cl₂(8mL)处理2小时，减压除去溶剂(TFa/CH₂Cl₂)，得到所需产物。LC-MS(ESI)：C₂₀H₂₉N₄O₂(MH⁺)计算值357.2，实测值357.2。

实施例56

(R)-4-[7-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向KOt-Bu(55.1mg，0.47mmol)的THF(1mL)溶液内加入(R)-羟基吡咯烷(37.7mg，0.43mmol)，接着加入THF(1mL)中的按照实施例12b描述制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(110.3mg，0.33mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，用(CH₃CO)₂O猝灭。然后使混合物分配在EtOAc和水之间。将有机提取物用盐水洗涤并蒸发，残留物不需进一步纯化即可用于下一步反应。C₂₄H₃₃N₄O₄(MH+)的LC/MS为440.2，实测值440.5。

实施例57

1-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-哌啶-4-羧酸甲基酰胺

用哌啶-4-羧酸甲基酰胺，基本按照实施例35的描述制备。

实施例58

7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-4-哌啶-4-基-喹唑啉

用1-甲基-哌嗪基本按照实施例55的描述制备。LC-MS(ESI)：C₂₀H₃₀N₅O(MH⁺)计算值356.2，实测值356.1。

实施例59

(S)-1-[2-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮

用(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇，基本按照实施例56的描述制备。

实施例60

1-[4-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮

用哌啶-4-基-甲醇，基本按照实施例56的描述制备。LC-MS(ESI)：C₂₁H₂₉N₄O₂(MH⁺)计算值369.2，实测值369.2。

实施例61

4-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

a.4-[7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在室温下将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(Oakwood)(461mg，4.21mmol)、KOtBu(1.02g，9.11mmol)和无水DMSO(4.2mL)的混合物搅拌30分钟，直至得到半透明溶液。然后加入按照实施例12b制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.46g，4.41mmol)，在室温下将所得不透明的橙色混合物(无明显沉淀物)搅拌3.5小时。然后将反应物与水(40mL)振摇，用DCM(1×20mL)和9∶1DCM/MeOH(1×20mL)提取。将合并的有机层用0.2M K₂CO₃(3×20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)和浓缩，得到呈灰白色固体的1.715g标题化合物(“106％”粗产率)。LC/MS(ESI)：质量计算值384.2，实测值385.3(MH)⁺。

b.4-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在室温下，边搅拌边将乙酸酐(66μL，703μmol)滴加入上一步制备的4-[7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，469μmol)在DCM(1.0mL)中的混合物内。将所得均匀黄色溶液搅拌过夜，然后用DCM(3mL)和1M NaHCO₃(1×4mL)分配。将有机层干燥(Na₂8O₄)、浓缩，用硅胶快速层析纯化(8∶2DCM/丙酮/3％DMEA洗脱剂)，得到呈白色结晶薄膜的标题化合物(88.3mg，2个步骤44％)。LC/MS(ESI)：质量计算值426.2，实测值426.9(MH)⁺。

实施例62

4-[7-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用甲磺酰氯和1.5当量TEA代替乙酸酐，基本按照实施例61b的描述制备标题化合物。

实施例63

4-[7-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在150℃将吗啉(107.4mg，1.23mmol)和乙醇酸甲酯(77.5mg，860μmol)的混合物搅拌3小时。使所得均匀澄清琥珀色油状物吸收在甲苯(2×2mL)中，反复旋转蒸发以除去甲醇。使残留物吸收在无水THF(860μL)中，加入KOtBu(113mg，1.01mmol)。在100℃将混合物搅拌5-10分钟，直至形成看不到大块的褐色浆状物。然后让混合物冷却至室温，加入按照实施例12b制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(302mg，912μmol)，在室温下将所得几乎均匀的淡红色-褐色溶液搅拌1小时，此时反应物固化为糊状物。使反应物吸收在DCM(4mL)中，用1M NaHCO₃(1×2mL)和1M NaH₂PO₄(1×2mL)洗涤，将有机层干燥(Na₂SO₄)和浓缩。将残留物用硅胶快速层析纯化(9∶1DCM/丙酮→8∶2→8∶2DCM/丙酮/3％DMEA洗脱剂)，得到浅黄色油状标题化合物(94.8mg，2个步骤24％)。LC/MS(ESI)：质量计算值456.2，实测值457.3(MH)⁺。

实施例64

4-(7-氮杂环丁烷-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用氮杂环丁烷基本按照实施例35制备。

实施例65

4-[7-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用吡啶-3-醇基本按照实施例13制备。

实施例66

4-[7-(2-羟基-乙基氨基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用2-氨基-乙醇基本按照实施例35制备。

实施例67

4-[7-(2-氧代-唑烷-3-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将乙醇胺(256.2mg，4.2mmol)加入按照实施例12b的描述制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(139.6mg，0.42mmol)在DMSO(0.8mL)中的溶液内。在120℃将混合物搅拌过夜，接着分配在EtOAc和水之间。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。使残留物再溶于CH₂Cl₂(4mL)中，用COCl₂(1mL 1M甲苯溶液)和TEA(200mg)处理。使混合物分配在CH₂Cl₂和水之间。蒸发CH₂Cl₂提取物，将残留物用硅胶快速柱层析纯化(己烷/EtOAc 1∶1，v/v)，得到所需产物。C₂₁H₂₇N₄O₄(MH+)的LC/MS 399.2，实测值399.2。

实施例68

(R)-4-[7-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

基本按照实施例56制备，唯一例外是将产生的中间体用MsCl猝灭。

实施例69

4-[7-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向按照实施例12b的描述制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(458mg，1.38mmol)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸苄酯盐酸盐(446mg，1.93mmol)在DMSO(1.0mL)中的混合物内加入K₂CO₃(1.52g，11.04mmol)。在115℃将混合物搅拌过夜，接着分配在EtOAc和水之间。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将残留物用硅胶快速柱层析纯化(EtOAc为洗脱剂)，得到呈白色固体的所需产物(400mg，73％)。

¹HNMR(CDCl₃)δ9.13(s，1H)，8.69(dd，J＝9.40and 2.35Hz，1H)，8.08(d，J＝9.53Hz，1H)，7.42(d，J＝2.33Hz，1H)，5.25(br，1H)，4.31(m，2H)，4.09(t，J＝8.21Hz，2H)，3.69(t，J＝8.14Hz，2H)，3.63(m，1H)，2.95(m，2H)，1.77-2.04(4H)，1.48(s，9H).

C₂₁H₂₈N₅O₃(MH+)的计算值398.3，实测值398.3。

实施例70

4-(7-吡咯烷-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用吡咯烷代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。

实施例71

4-(7-咪唑-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用咪唑代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。

实施例72

4-(7-硫代吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用硫代吗啉代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。

实施例73

4-[7-(3-氧代-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用哌嗪-2-酮代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。LC-MS(ESI)：C₂₂H₂₉N₅O₃(MH⁺)计算值412.2，实测值412.3。

实施例74

4-[7-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用1-甲基-哌嗪-2-酮代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。

实施例75

4-{7-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例12的描述制备。

实施例76

4-哌啶-4-基-7-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-喹唑啉

在80℃将(四氢-吡喃-4-基)-甲醇(0.2mmol)、KOtBu(0.2mmol)和按照实施例12b的描述制备的4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1mmol)在DMSO(1mL)中的混合物搅拌1小时。然后将其用水稀释，用DCM提取。将合并的提取物用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。然后将粗产物用3M HCl/MeOH(2mL)处理，在室温下搅拌2小时，接着真空浓缩。

实施例77

4-哌啶-4-基-7-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹唑啉

用四氢-吡喃-4-醇代替(四氢-吡喃-4-基)-甲醇，基本按照实施例76的描述制备。

实施例78

(S)-4-哌啶-4-基-7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

用(S)-四氢-呋喃-3-醇代替(四氢-吡喃-4-基)-甲醇，基本按照实施例76的描述制备。

实施例79

(R)-4-哌啶-4-基-7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

用(R)-四氢-呋喃-3-醇代替(四氢-吡喃-4-基)-甲醇，基本按照实施例76的描述制备。

实施例80

4-[7-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用1-吡啶-2-基-哌嗪代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例23的描述制备。

实施例81

4-[7-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用1-嘧啶-2-基-哌嗪代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例23的描述制备。

实施例82

4-[7-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用1-吡啶-4-基-哌嗪代替1-甲基-哌嗪，基本按照实施例23的描述制备。

实施例83

4-[7-(4-氟代-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用4-氟代-哌啶基本按照实施例35制备。

实施例84

4-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-哌嗪-1-羧酸乙基酰胺

用异氰酸乙酯代替FMOC-Cl，基本按照实施例46的描述制备。

实施例85

2-甲氧基-1-[4-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-哌嗪-1-基]-乙酮

用甲氧基乙酰氯代替FMOC-Cl，基本按照实施例46的描述制备。

实施例86

2-羟基-1-[4-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基)-哌嗪-1-基]-乙酮

将按照实施例45的描述制备的4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1mmol)加入叔丁氧基乙酸(0.15mmol)和PS-碳二亚胺(0.2mmol)在无水DCM(2mL)中的混合物内。在室温下使混合物振摇过夜。然后将其过滤，用DCM洗涤树脂状物。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩。然后向其内加入3M HCl/MeOH(2mL)，在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。

实施例87

1-甲基-4-[2-(4-哌啶-4-基-喹唑啉-7-基氧基)-乙基]-哌嗪-2-酮

将Et₃N(1mmol)和甲磺酰氯(1mmol)加入按照实施例55a的描述制备的4-[7-(-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5mmol)在无水DCM中的溶液内。在室温下将混合物搅拌2小时。然后将其用水(3×)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩，得到粗4-[7-(3-甲磺酰基氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。使其(0.1mmol)溶于无水DMSO和1-甲基-哌嗪-2-酮(0.2mmol)中，在100℃将混合物搅拌2小时，然后用水稀释，用DCM提取。将DCM提取物用水(3×)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。向其内加入3MHCl/MeOH (1mL)，在室温下将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。

实施例88

6-甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉

基本按照实施例1的描述用4-氯代-6-甲氧基喹唑啉(WO2001032632A2，WO 9609294A1)制备标题化合物，但在100℃将甲酯中间体在KOH/MeOH中搅拌3小时而不是1小时。

实施例89

4-{7-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

a.4-[7-(3-氰基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在室温下搅拌4-羟基丁腈(24.2mg，285μmol)[Organometallics(1996)，15(4)，1236-41]KOtBu(34.8mg，311μmol)和DME的混合物，接着加入4-(7-氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(48.8mg，147μmol)(按照实施例12b的描述制备)。在室温下将所得均匀溶液搅拌2小时，然后直接装入用9∶1DCM/丙酮预平衡的5g Jones硅胶滤筒上，用9∶1→8∶2DCM/丙酮洗脱，得到标题中间体(24.5mg，42％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)质量计算值396.2，实测值397.1(MH)⁺。

b.4-{7-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将按照上一步制备的4-[7-(3-氰基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(24.5mg，62μmol)、NaN₃(13.4mg，206μmol)、TEA·HCl(25.5mg，185μmol)和甲苯(100μL)的混合物紧密加封，在100℃搅拌6.5小时。然后让反应物冷却至室温，用EtOAc(1mL)和0.1M HCl(1mL)分配。用EtOAc(2×1mL)提取水层，将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)和浓缩。将残留物用快速硅胶层析纯化(3∶2EtOAc/丙酮)，得到呈灰白色固体的标题中间体(12.2mg，44％)。LC/MS(ESI)质量计算值439.2，实测值440.1(MH)⁺。

实施例90

4-{6-氟代-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

a.4-氯代-6，7-二氟代-喹唑啉

在120℃(油浴)将4，5-二氟氨茴酸(20.43g，118mmol)和乙酸甲脒(13.55g，130mmol)在试剂EtOH中的混合物搅拌3小时。反应物很快呈均匀的褐色溶液，然后变成不透明的混合物。让反应物冷却至室温，将所得固体过滤，用变性EtOH(1×10mL)洗涤，让其风干。用杵臼粉化得到呈米色粉状的4-羟基-6，7-二氟喹唑啉(16.9g，79％)。使16.6g该物质(91.1mmol)吸收在SOCl₂(66mL)、DCE(66mL)和DMF(7.05mL，91mmol)中，在110℃(油浴)搅拌1小时。然后将所得均匀琥珀色溶液旋转蒸发浓缩，反复旋转蒸发吸收在甲苯(2×100mL)中，得到呈米色固体的粗标题化合物。使一部份该物质(总计17.7g中的8.4g)吸收在DCM(80mL)中，与2M枸橼酸三钠(1×40mL)轻轻地振摇，直至得到均匀的澄清有机层。立即将该有机层(不干燥)直接加于用1∶1己烷/EOAc预平衡的硅胶快速柱(79mm×6”)上。用1∶1己烷/EtOAc常规洗脱，接着将合并的馏分用甲苯(2×50mL)反复旋转蒸发，得到呈浅黄色固体的标题化合物(6.79g，78％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.05(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.86(dd，1H)。

b.4-(6，7-二氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯

在-78℃和氩气下，用2分钟边搅拌边将哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(1.27g，5.23mmol)在无水THF(2mL)中的溶液滴加入1.01MLiHMDS/THF(5.75mL，5.81mmol)中。在-78℃5分钟后，撤走冷却浴，在“室温”下将反应物搅拌30分钟。在0℃和氩气下，用2-3分钟将一部分该烯醇化物溶液(5.1mL，～3mmol烯醇化物)滴加入4-氯代-6，7-二氟喹唑啉(600mg，2.99mmol)在无水THF(3mL)中的搅拌均匀溶液内。在0℃将反应物搅拌30分钟，然后用1M NaH₂PO₄(50mL)猝灭，用EtOAc(1×50mL)提取。将有机层用4M NaCl(1×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)和浓缩。将残留物用硅胶快速层析纯化(3∶1己烷/EtOAc)，得到黄色油状标题化合物(451mg，37％)。LC/MS(ESI)：质量计算值407.2，实测值408.2(MH)⁺。

c.4-(6，7-二氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在150℃用回流冷凝器将按照上一步制备的4-(6，7-二氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(451mg，111mmol)、LiCl(89mg，2.12mmol)、水(60μL，3.3mmol)和DMSO(430μL)的混合物搅拌7.5小时。然后将反应物冷却至室温，与1M NaCl(5mL)振摇，用DCM(1×3mL)和9∶1DCM/MeOH(1×3mL)提取。将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)和浓缩。将残留物用硅胶快速层析纯化(3∶1己烷/EtOAc→2∶1洗脱剂)，得到标题化合物(151.8mg，39％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.22(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.81(dd，1H)，4.33(brm，2H)，3.50(tt，1H)，2.96(brt，2H)，2.11-1.82(m，4H)，1.49(s，9H).LC/MS(ESI)：

质量计算值349.2，实测值3683(MH·H₂O)⁺。

d.4-{6-氟代-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用2.5分钟边搅拌边将1.19M KOtBu的THF(128μL，152μmol)溶液滴加入按照上一步制备的4-(6，7-二氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(38.1mg，109μmol)和3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇(22.4mg，142μmol)在THF(170μL)中的0℃的均匀溶液内。在0℃将反应物搅拌1.5小时，然后用DCM(2mL)和1M NaCl(2mL)分配。用DCM(1×2mL)反提取水层，将合并的混浊白色有机层干燥(Na₂SO₄)和浓缩。将残留物用硅胶快速层析纯化(1∶2己烷/EtOAc/3％DMEA洗脱剂)，得到灰白色泡沫状标题化合物(32.6mg，61％)。NOe实验支持指定位置异构体。选择¹H-NMR共振和nOes(300MHz，CDCl₃)δ7.73（d，J＝11.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，3.46(tt，1H)。辐射δ3.46的诊断性次甲基质子可对δ7.73的喹唑啉C5质子产生nOe，但不对δ7.43的喹唑啉C8质子产生nOe。C5质子的偶合常数大于C8质子，表明在喹唑啉C6的氟取代。LC/MS(ESI)：质量计算值487.3，实测值488.3(MH)⁺。

实施例91

4-{6-氟代-7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮按照实施例90d制备。

实施例92

4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在100℃将按照实施例90d制备的4-{6-氟代-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(32.6mg，66.9μmol)和0.31M KOMe/MeOH(270μL，83.9μmol KOMe/6.4mmol MeOH)的混合物搅拌9小时，然后在110℃搅拌2小时。让所得浅黄色均匀溶液冷却至室温，用DCM(2mL)稀释，用4M NaCl(1×2mL)洗涤。用DCM(1×2mL)反提取水层，将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)和浓缩。将残留物用硅胶快速层析纯化(1∶2己烷/EtOAc→1∶2己烷/EtOAc/3％DMEA→9∶1EtOAc/丙酮/3％DMEA洗脱剂)，得到标题化合物(18.4mg，55％)。NOe实验支持指定的位置异构体。选择¹H-NMR共振和nOes(300MHz，CDCl₃)δ7.34(s，1H)，7.24(s，1H)，4.04(s，3H)，3.51(m，1H)。辐射δ3.51的诊断性次甲基质子对δ7.24的喹唑啉C5质子而不是δ7.34的喹唑啉C8质子产生nOe。辐射δ4.04的甲氧基质子对δ7.24的C5质子而不是δ7.34的C8质子产生nOe。这表明在喹唑啉C6的甲氧基取代。LC/MS(ESI)：质量计算值499.3，实测值500.4(MH)⁺。

实施例93

4-{6-甲氧基-7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮代替3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇，按照实施例92制备。LC/MS(ESI)：质量计算值470.3，实测值471.3(MH)⁺。

实施例94

4-(6-氟代-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在100℃将4-(6，7-二氟代-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(37.8mg，108μmol)(在实施例90c制备)和吗啉(19.8μL，227μmol)在THF(100μL)和DMSO(50μL)中的溶液加热1小时。将粗反应物装在快速硅胶滤筒(1∶1己烷/EtOAc洗脱剂)上，得到标题化合物(40.2mg，89％)。NOe实验支持指定的位置异构体。选择¹H-NMR共振和nOes (300MHz，CDCl₃)δ7.68(d，J＝13.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，3.45(tt，1H)，3.31(m，4H)。辐射δ3.45的诊断性次甲基质子对δ7.68的喹唑啉C5质子而不是δ7.37的喹唑啉C8质子产生nOe。C5质子的偶合常数大于C8质子，表明在喹唑啉C6的氟取代。而且，辐射δ7.37的C8质子只对δ3.31的吗啉C3质子产生nOe，辐射C5质子只对δ3.45的次甲基质子产生nOe。这些数据表明在喹唑啉C7碳的吗啉取代。LC/MS(ESI)：质量计算值416.2，实测值417.3(MHH)⁺。

实施例95

4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在100℃(铝砧)将按照实施例94a制备的4-(6-氟代-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(28.9mg，69.5μmol)、DMSO(50μL)和1.0M KOMe/MeOH(140μL，140μmol)在密封瓶中的混合物搅拌13小时。然后将粗反应物用甲苯稀释，直接装在硅胶快速柱(1∶2己烷/EtOAc洗脱剂)上，得到标题化合物(20.0mg，67％)。NOe实验支持指定的位置异构体。选择¹H-NMR共振和nOes(300MHz，CDCl₃)δ7.36(s，1H)，7.25(s，1H)，4.05(s，3H)，3.51(m，1H)。辐射δ3.51的诊断性次甲基质子对δ7.25的喹唑啉C5质子产生nOe，但对δ7.36的喹唑啉C8质子则无。辐射δ4.05的甲氧基质子对δ7.25的C5质子产生nOe，但对δ7.36的C8质子则无。这表明在喹唑啉C6处的甲氧基取代。LC/MS(ESI)：质量计算值428.2，实测值429.3(MH)⁺。

虽然上述说明书通过举例说明的实施例描述了本发明的原理，但应理解本发明的实施包括以下权利要求及其等价物范围之内的所有常规变更、改变和/或修饰。

Claims (10)

1.一种式C化合物及其N-氧化物和立体化学异构体：

其中：

X是N或CH；

R₁和R₂独立选自：

其中n是1、2、3或4；

Y是直键、O、S、NH或N(烷基)；

R_a是烷氧基、苯氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的环杂二酮基、任选被R₅取代的杂环基、任选被R₅取代的方基、-COOR_y、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y、-NR_wSO₂R_y、-NR_wSO₂R_x、-SO₃R_y、-OSO₂NR_wR_x或-SO₂NR_wR_x；

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、链烯基、芳烷基或杂芳烷基，或者R_w和R_x可任选结合一起形成5-7元环，任选包含选自O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S的杂部分：

R_y选自：氢、烷基、链烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；

R₅是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、保护基团(其中所述保护基团优选芴-9-基-甲基-氧基羰基)、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₅取代基出现不超过1次，除非所述R₅取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_bb是氢，前提是R₁和R₂不都是氢；或者R_bb是烷氧基，前提是R₁和R₂不都是烷氧基，或者R_bb选自：卤素、二烷基氨基、任选被R₆取代的苯基、任选被R₆取代的杂芳基、任选被R₆取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₆取代的咪唑烷-2-酮基、任选被R₆取代的唑烷-2-酮基或任选被R₆取代的杂环基；

R₆是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₆取代基出现不超过1次，除非所述R₆取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_c是任选被R₇取代的杂环基或是杂芳基；且

R₇是1、2或3个独立选自下列的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提是相同R₇取代基出现不超过1次，除非所述R₇取代基是卤素、羟基、烷氧基或烷基；且

R₉₉是氢或保护基团。

2.权利要求1的化合物，其中：

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、链烯基、芳烷基或杂芳烷基，或者R_w和R_x可任选结合一起形成选自下列的环：

3.权利要求1或2的化合物，其中R₉₉是氢、-CO₂-叔丁基、-CO₂CH₂Ph、-CO₂CH₂-9H-芴-9-基、-SO₂Ph或-SO₂甲苯酰基。

4.权利要求1-3的化合物，其中：

R_bb是氢，前提是R₁和R₂不都是氢；或者R_bb是烷氧基，前提是R₁和R₂不都是烷氧基；或者R_bb选自：卤素、二烷基氨基、苯基、杂芳基、任选被R₆取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₆取代的咪唑烷-2-酮基、任选被R₆取代的唑烷-2-酮基或者任选被R₆取代的杂环基。

5.权利要求4的化合物，其中：

Y是直键、O或NH；

R_a是烷氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的环杂二酮基、任选被R₅取代的杂环基、任选被R₅取代的方基、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y或-NR_wSO₂R_y；且

R_bb是氢，前提是R₁和R₂不都是氢；或者R_bb是烷氧基，前提是R₁和R₂不都是烷氧基；或者R_bb选自：卤素、任选被R₆取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₆取代的咪唑烷-2-酮基、任选被R₆取代的唑烷-2-酮基或者任选被R₆取代的杂环基。

6.权利要求5的化合物，其中：

R₁和R₂独立选自：

Y是O或NH；

R_a是烷氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的杂环基、任选被R₅取代的方基、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SO₂R_y或-NR_wSO₂R_y；

R₅是1或2个选自下列的取代基：-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、芴-9-基-甲基-氧基羰基或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；前提是相同R₅取代基出现不超过1次，除非所述R₅取代基是烷基；

R₆是1或2个独立选自下列的取代基：卤素、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；前提是相同R₆取代基出现不超过1次，除非所述R₆取代基是卤素、羟基或烷基；

R_c是任选被R₇取代的杂环基；且

R₇是1个选自下列的取代基：羟基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、烷基或-C(O)N(烷基)₂。

7.权利要求6的化合物，其中：

R₁和R₂独立选自：

Y是O；

R_a是烷氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌嗪-2-酮基、任选被R₅取代的杂环基、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-SO₂R_y或-NR_wSO₂R_y；

R₅是1个选自下列的取代基：-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C_1-4烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、芴-9-基-甲基-氧基羰基或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；

R₆是1个选自下列的取代基：羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C_1-4烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；且

R₇是1个选自-C(O)烷基、-SO₂烷基或烷基的取代基。

8.一种化合物，选自：

9.一种化合物，选自：

10.一种化合物，是：