CN101291922A

CN101291922A - 烷基喹啉和烷基喹唑啉类激酶调节剂

Info

Publication number: CN101291922A
Application number: CNA2006800293580A
Authority: CN
Inventors: N·拜因杜尔; M·D·高尔; K·D·克罗伊特尔; 徐国章; R·W·塔曼; D·L·约翰逊; C·A·鲍曼; 金柱龙
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2008-10-22
Also published as: ZA200800276B; ZA200800272B; CN101243065A

Abstract

本发明涉及式I的烷基喹啉和烷基喹唑啉化合物(其中R₁、R₂、R₃、B、Z、G、Q和X如本发明说明书中定义)，这些化合物作为蛋白酪氨酸激酶调节剂、特别是FLT3和/或c－kit和/或TrkB抑制剂的用途，这些化合物在降低或抑制细胞或受治疗者的FLT3和/或c－kit和/或TrkB激酶活性中的用途，以及这些化合物在预防或治疗受治疗者的细胞增殖性疾病和/或者FLT3和/或c－kit和/或TrkB相关疾病中的用途。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物及用于治疗疾病例如癌症和其它细胞增殖性疾病的方法。

Description

烷基喹啉和烷基喹唑啉类激酶调节剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年6月10日申请的美国临时专利申请顺序号60/689,384和2005年10月27日申请的美国临时专利申请顺序号60/730,919的优先权，所述专利的全部内容都通过引用全部结合到本文中。

发明领域

本发明涉及作为蛋白酪氨酸调节剂起作用的新的化合物。更具体地讲，本发明涉及作为FLT3和/或c-kit和/或TrkB抑制剂起作用的新的化合物。

发明背景

本发明涉及作为包括FLT3、c-kit和TrkB在内的酪氨酸激酶抑制剂的喹啉和喹唑啉化合物。据报道喹唑啉类具有有用的治疗性质：美国专利号4,001,422(DE 2530894)和4,542,132(EP 135318)介绍了作为强心剂的喹唑啉类，美国专利第3,517,005号公开了具有降血压和支气管扩张活性的喹唑啉类。强心作用的喹唑啉类也曾有报道，参见Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1990)，38(11)，3014-19。据报道，喹啉类具有抑制FLT3自身磷酸化的用途(参见PCT国际申请WO2004039782)及用于治疗记忆缺失和脑卒中以及多种其它病症的用途(参见美国专利号5,300,515(EP 497303)和5,866,562及PCT国际申请WO 2004/002960和WO 2002/088107)。值得注意的还有WO2004058727(用于治疗肥胖症的取代的3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类)；WO 2000013681(作为嘌呤受体拮抗剂的4-喹啉甲醇衍生物)；DE19756388(US 6613772)(取代的2-芳基-4-氨基-喹唑啉)；JP 59076082(哌啶衍生物)；WO 1999031086(喹啉哌嗪衍生物和喹啉哌啶衍生物及其用作联合5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体拮抗剂的用途)；US5948786(哌啶基嘧啶类肿瘤坏死因子抑制剂)；WO 1997038992(用作肿瘤坏死因子抑制剂的哌啶基嘧啶衍生物)；Ivan，Marius G.等，Photochemistry and Photobiology(2003)，78(4)，416-419；Sadykov，T.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii(1985)，(4)，563；Erzhanov，K.B.等，Zhurnal Organicheskoi Khimii(1989)，25(8)，1729-32；Fuj iwara，Norio等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2000)，10(12)，1317-1320；Takai，Haruki等，Chemical&PharmaceuticalBulletin(1986)，34(5)，1907-16；WO 2002069972(用于治疗神经变性性疾病、脑损伤和脑缺血的(三唑基哌嗪基)异喹啉)；和GB 2295387(作为肾上腺素能1C受体拮抗剂的喹唑啉衍生物)。

蛋白激酶是信号转导途径的酶组分，催化末端磷酸酯从ATP转移到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是有价值的评价蛋白激酶活化生理结果的工具。哺乳动物正常或突变型蛋白激酶的过量表达或不当表达一直是深入研究的课题，并已证实在包括下列的许多疾病的发生中起着重要作用：糖尿病、血管生成、牛皮癣、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症。还对激酶抑制的强心益处进行了研究。总而言之，蛋白激酶抑制剂在人和动物疾病的治疗中具有特殊用途。

Trk家族受体酪氨酸激酶TrkA、TrkB和TrkC，是介导神经营养蛋白家族肽激素的生物作用的信号转导受体。这个生长因子家族包括神经生长因子(NGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)和两种神经营养蛋白(NT)，NT-3和NT-4。TrkB用作BDNF及NT-4的受体。BDNF促进正常神经组分(例如视网膜细胞和神经胶质细胞)的增殖、分化和存活。

最近有报道(参见Nature 2004年8月26日；430(7003)：973-4；1034-40)指出，TrkB活化是不依赖贴壁的细胞死亡(失巢凋亡)的有效和特异性的抑制物。不依赖贴壁的细胞存活使得肿瘤细胞通过体循环转移并在远端器官中生长。这种转移过程常常是造成癌症治疗失败和癌症死亡率的原因。其它研究(参见Cancer Lett.2003年4月10日；193(1)：109-14)也表明BDNF的TrkB激动作用(agonism)能够阻碍顺铂诱导的细胞死亡。总之，这些结果表明，TrkB调变是用于治疗良性和恶性增殖性疾病，尤其是肿瘤疾病颇具吸引力的靶标。

受体酪氨酸激酶c-kit及其配体干细胞生长因子(SCF)对于血细胞生成(hemoatpoiesis)、黑素原生成和能育性是必不可少的。SCF在血细胞生成层面的多个水平上发挥作用以促进细胞存活、增殖、分化、粘附和机能活化。它在肥大细胞和类红细胞谱系(erythroid lineage)中特别重要，但是也在多能干细胞和祖细胞、巨核细胞和一类淋巴祖细胞中发挥作用(参见Int J Biochem Cell Biol.1999年10月；31(10)：1037-51)。c-kit的散发性突变以及SCF/c-kit途径的自分泌/旁分泌活化机制意味着多种恶性肿瘤。c-kit的活化通过加快肿瘤生长和减少细胞凋亡而对转移产生影响。另外，c-kit经常发生突变，在胃肠道间质瘤(GIST)中被激活，在一些肺癌中存在配体介导的c-kit活化(参见Leuk Res.2004年5月；28增刊1：S11-20)。在64％的原发性急性髓细胞白血病(AML)和95％复发性AML中，有10％以上的胚细胞也表达c-kit受体。c-kit在AML中介导增殖和抗凋亡作用(参见CurrHematol Rep.2005年1月；4(1)：51-8)。

文献中记载了c-Kit在大量人类恶性肿瘤中的表达，这些恶性肿瘤包括肥大细胞增生病、肥大细胞白血病、胃肠道间质瘤、鼻型自然杀伤/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、甲状腺癌；小细胞肺癌、恶性黑素瘤、腺性囊性癌、卵巢癌、急性髓细胞白血病、间变性大细胞性淋巴瘤、血管肉瘤、子宫内膜癌、儿童T-细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌。参见Heinrich，Michael C.等，综述文章：Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity：A NovelMolecular Approach to theTreatment of KIT-Positive Malignancies(KIT酪氨酸激酶活性的抑制：一种新的治疗KIT阳性恶性肿瘤的分子方法)。

fms样酪氨酸激酶3(FLT3)配体(FLT3L)是影响多个造血细胞谱系发育的细胞因子之一。这些作用通过FLT3L与FLT3受体和STK-1结合产生，FLT3亦称胎肝激酶-2(flk-2)，STK-1是一种在造血干细胞和祖细胞中表达的受体酪氨酸激酶(RTK)。FLT3基因编码膜结合RTK，RTK在正常血细胞生成过程中，在细胞的增殖、分化和凋亡中起着重要作用。FLT3基因主要由早期骨髓祖细胞和淋巴祖细胞表达。参见McKenna，Hilary J.等，Mice lacking flt3 ligand have deficienthematopoiesis affecting hematopoietic progenitor cells，dendritic cells，and natural killer cells(flt3配体缺失小鼠具有影响造血祖细胞、树突细胞和自然杀伤细胞的血细胞生成缺陷)。Blood.2000年6月；95：3489-3497；Drexler，H.G.和H.Quentmeier(2004).“FLT3：receptorand ligand(FLT3：受体与配体)”.Growth Factors 22(2)：71-3。

FLT3的配体由骨髓基质细胞和其它细胞表达，与其它生长因子协同作用刺激干细胞、祖细胞、树突细胞和自然杀伤细胞的增殖。

造血异常是这些系统的癌前疾病，包括例如骨髓增殖性疾病(例如血小板增多、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓样化生、骨髓纤维变性(MF)、骨髓纤维变性伴有骨髓样化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维变性(IMF)和真性红细胞增多(PV))、血细胞减少症和癌前骨髓增生异常综合征。参见Stirewalt，D.L.和J.P.Radich(2003).“Therole of FLT3 in haematopoietic malignancies(FLT3在造血恶性肿瘤中的作用)”。Nat Rev Cancer 3(9)：650-65；Scheijen，B.和J.D.Griffin(2002).“Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis andhematological disease(正常血细胞生成和血液疾病中的酪氨酸激酶致癌基因)”。Oncogene 21(21)：3314-33。

血液恶性肿瘤是体内造血系统和免疫系统即骨髓和淋巴组织的癌症。尽管在正常骨髓中，FLT3表达局限于早期祖细胞，但是在血液恶性肿瘤中，FLT3以高水平表达，或者FLT3突变引起不受控制地诱导FLT3受体和下游分子途径，可能引起Ras活化。血液恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma))、霍奇金病(Hodgkin′s disease)(亦称霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤——例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、急性前髓细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、间变性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、前淋巴细胞白血病(PML)、青少年粒单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、急性髓细胞白血病(AML)伴有三系骨髓增生异常(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓样肉瘤。参见Kottaridis，P.D.，R.E.Gale等(2003).“Flt3mutations andleukaemia (Flt3突变与白血病)”.Br J Haematol 122(4)：523-38.Myeloidsarcoma is also associated with FLT3mutations(骨髓样肉瘤也与FLT3突变相关)。参见Ansari-Lari，Ali等，FLT3mutations in myeloid sarcoma(骨髓样肉瘤中的FLT3突变).British Journal of Haematology.2004年9月，126(6)：785-91。

急性髓细胞白血病患者中约有30％可检测到FLT3的突变，而急性淋巴瘤性白血病(acute lymphomatic leukemia)或骨髓增生异常综合征患者中极少数检测到FLT3的突变。具有FLT3突变的患者预后不良，缓解时间(remission time)和无病存活期均缩短。已知有两种激活FLT3突变的类型。一种是受体近膜区内的4-40个氨基酸重复(ITD突变)(占患者的25-30％)，另一种是激酶域内的点突变(占患者的5-7％)。最常见的突变包括受体近膜域内氨基酸的小串联重复，导致酪氨酸激酶活化。突变型FLT3受体在鼠骨髓细胞中的表达导致致死性骨髓增生综合征，初步研究(Blood.2002；100：1532-42)表明，突变型FLT3与其它白血病致癌基因协同作用赋予更具攻击性的表型。

总之，这些结果表明，各个激酶FLT3和c-kit的特异性抑制剂，尤其是一组包括FLT3和c-kit的激酶的抑制剂是用于治疗造血异常和血液恶性肿瘤的有吸引力的靶标。

本领域已知的FLT3激酶抑制剂包括AG1295和AG1296；来他替尼(Lestaurtinib，亦称CEP 701，旧称KT-5555，Kyowa Hakko公司，许可给Cephalon公司)；CEP-5214和CEP-7055(Cephalon公司)；CHIR-258(Chiron公司)；EB-10和IMC-EB10(ImClone SystemsInc.)；GTP 14564(Merk Biosciences公司，UK)；米哚妥林(亦称PKC412Novartis AG公司)；MLN 608(Millennium公司，USA)；MLN-518(旧称CT53518，COR Therapeutics Inc.，许可给MillenniumPharmaceuticals Inc.)；MLN-608(Millennium Pharmaceuticals Inc.)；SU-11248(Pfizer公司，USA)；SU-11657(Pfizer公司，USA)；SU-5416和SU 5614；THRX-165724(Theravance公司)；AMI-10706(Theravance公司)；VX-528和VX-680(Vertex Pharmaceuticals公司，USA，许可给Novartis公司(Switzerland)、Merck&Co公司，USA)；和XL 999(Exelixis公司，USA)。下列PCT国际申请和美国专利申请公开了其它的激酶调节剂(包括FLT3调节剂)：WO 2002032861、WO2002092599、WO 2003035009、WO 2003024931、WO 2003037347、WO 2003057690、WO 2003099771、WO 2004005281、WO2004016597、WO 2004018419、WO 2004039782、WO 2004043389、WO 2004046120、WO 2004058749、WO 2004058749、WO2003024969和美国专利申请20040049032。

还可参见Levis，M.，K.F.Tse等，2001“A FLT3tyrosine kinaseinhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blastsharboring FLT3 internal tandem duplication mutations(FLT3酪氨酸激酶抑制剂对带有FLT3内串联重复突变的急性髓细胞白血病胚细胞具有选择性细胞毒性)”，Blood 98(3)：885-7；Tse KF等，Inhibition ofFLT3-mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor(利用酪氨酸激酶抑制剂抑制FLT3介导的转化)，Leukemia.2001年7月；15(7)：1001-10；Smith，B.Douglas等，Single-agent CEP-701，a novelFLT3inhibitor，shows biologic and clinical activity in patients withrelapsed or refractory acute myeloid leukemia(新的FLT3抑制剂CEP-701单药在复发性或难治性急性髓细胞白血病患者中具有生物和临床活性)，Blood，2004年5月；103：3669-3676；Griswold，Ian J.等，Effects of MLN518，A Dual FLT3 and KIT Inhibitor，on Normal andMalignant Hematopoiesis(FLT3和KIT双重抑制剂MLN518对正常和恶性血细胞生成的作用)，Blood，2004年7月[印刷前的电子出版物]；Yee，Kevin W.H.等，SU5416and SU5614inhibit kinase activity ofwild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase(SU5416和SU5614抑制野生型和突变型FLT3受体酪氨酸激酶的激酶活性)，Blood，2002年9月；100：2941-294；O′Farrell，Anne-Marie等，SU11248is a novelFLT3 tvrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo(SU11248是一种新的体外和体内都具有效活性的FLT3酪氨酸激酶抑制剂)，Blood，2003年5月；101：3597-3605；Stone，R.M.等，PKC 412FLT3 inhibitor therapy in AML：results of a phase II trial(FLT3抑制剂PKC 412在原发性急性髓细胞白血病中的疗法：II期临床实验结果)，Ann Hematol.2004；83增刊1：S89-90；和Murata，K.等，Selectivecytotoxic mechanism of GTP-14564，a novel tyrosine kinase inhibitor inleukemia cells expressing a constitutively active Fms-like tyrosine kinase3(FLT3)(新的酪氨酸激酶抑制剂GTP-14564在表达组成型活性Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)的白血病细胞中的选择性细胞毒机制)，J BiolChem.2003年8月29日；278(35)：32892-8；Levis，Mark等，Novel FLT3tyrosine kinase inhibitors(新的FLT3酪氨酸激酶抑制剂).Expert Opin.Investing.Drugs(2003)12(12)1951-1962；Levis，Mark等，SmallMolecule FLT3Tyrosine Kinase Inhibitors(小分子FLT3酪氨酸激酶抑制剂)，Current Pharmaceutical Design，2004，10，1183-1193。

发明概述

本发明提供作为蛋白酪氨酸激酶调节剂、特别是FLT3和/或c-kit和/或TrkB抑制剂的新的喹啉和喹唑啉化合物(式I化合物)，这些化合物在降低或抑制细胞或受治疗者的FLT3和/或c-kit和/或TrkB的激酶活性中的用途，这些化合物在预防或治疗受治疗者的细胞增殖性疾病和/或FLT3和/或c-kit和/或TrkB相关疾病中的用途。

本发明的示例是包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的另一个示例是通过将任何式I化合物与药学上可接受的载体相混合而制备的药物组合物。

本发明的其它特征和优势从下面的发明详述和随附的权利要求书来看是显而易见的。

附图简述

图1表示经口给予本发明的化合物对裸小鼠的MV4-11肿瘤异种移植物生长的影响。

图2表示经口给予本发明的化合物对裸小鼠的MV4-11肿瘤异种移植物最终重量的影响。

图3和图4表示从用本发明的化合物治疗小鼠获得的MV4-11肿瘤的FLT3磷酸化。

发明详述

定义

本文所用的下列术语具有以下含义(如果本说明书需要，则将提供额外的定义)：

术语“烯基，，不论是单独使用还是作为取代基的组成部分，例如“C_1-4烯基(芳基)”，是指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链一价烃基，其中双键是从母体烷基分子的两个相邻碳原子上各去掉一个氢原子而得到的，该基团是从一个碳原子上去掉一个氢原子而得到的。原子可围绕双键以顺式(Z)构象或反式(E)构象取向。典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。实例包括C_2-8烯基或C_2-4烯基。

术语“C_a-b”(其中a和b当涉及指定碳原子数目时为整数)是指烷基、烯基、炔基、烃氧基或环烃基，或指基团的烃基部分，其中烃基以含有a-b个碳原子(包括a、b在内)的前缀词根表示。例如C_1-4是指基团含有1、2、3或4个碳原子。

术语“烷基”不论是单独使用还是作为取代基的组成部分，是指饱和支链或直链一价烃基，其中该基团是从一个碳原子上去掉一个氢原子而得到的。除非另有说明(例如使用限制性术语例如“末端碳原子”)，否则取代基变量可以位于任何碳链原子上。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基等。实例包括C_1-8烷基、C_1-6烷基和C_1-4烷基。

术语“烷基氨基”是指从烷基胺(例如丁胺)的氮原子上去掉一个氢原子所形成的基团，术语“二烷基氨基”是指从仲胺(例如二丁胺)的氮原子上去掉一个氢原子所形成的基团。在这两种情况下，与分子其余部分的连接点是氮原子。

术语“炔基”不论是单独使用还是作为取代基的组成部分，是指具有至少一个碳-碳三键的部分不饱和的支链或直链一价烃基，其中三键是从母体烷基分子的两个相邻碳原子上各去掉两个氢原子而得到的，该基团是从一个碳原子上去掉一个氢原子而得到的。典型的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。实例包括C_2-8炔基或C_2-4炔基。

术语“烃氧基”是指从母体烷烃、烯烃或炔烃的羟基氧取代基上去掉氢原子得到的饱和或部分不饱和的支链或直链一价烃醇基。如果指具体的饱和水平，则使用与烷基、烯基和炔基定义一致的术语“烷氧基”、“烯氧基”和“炔氧基”。实例包括C_1-8烃氧基或C_1-4烃氧基。

术语“烷氧基醚”是指从羟基醚的羟基氧取代基上去掉氢原子得到的饱和的支链或直链一价烃醇基。实例包括1-羟基-2-甲氧基-乙烷基和1-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷基。

术语“芳烷基”是指含有芳基取代基的C_1-6烷基。实例包括苄基、苯乙基或2-萘甲基。与分子其余部分的连接点是烷基。

术语“芳族(的)”是指具有不饱和的共轭π电子体系的环状烃环系。

术语“芳基”是指从环系的一个碳原子上去掉一个氢原子得到的芳族环状烃环基。典型的芳基包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。

术语“芳基氨基”是指氨基(例如氨)被芳基(例如苯基)取代。与分子其余部分的连接点是氮原子。

术语“苯并稠合环烃基”是指二环稠合环系基团，其中一个环是苯基，另一个环是环烷基环或环烯基环。典型的苯并稠合环烃基包括茚满基、1，2，3，4-四氢-萘基、6，7，8，9，-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基等。苯并稠合环烃基环系是芳基的一个亚类。

术语“苯并稠合杂芳基”是指二环稠合环系基团，其中一个环是苯基，另一个环是杂芳环。典型的苯并稠合杂芳基包括吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基等。苯并稠合杂芳环是杂芳基的一个亚类。

术语“苯并稠合杂环基”是指二环稠合环系基团，其中一个环是苯基，另一个环是杂环。典型的苯并稠合杂环基包括1，3-苯并二氧杂环戊烯基(亦称1，3-亚甲基二氧基苯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(亦称1，4-亚乙基二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基等。

术语“羧基烷基”是指烷基化羧基，例如叔丁氧基羰基，其中与分子其余部分的连接点是羰基。

术语“环杂二酮基”是指带有两个氧代取代基的杂环化合物。实例包括噻唑烷二酮基、噁唑烷二酮基和吡咯烷二酮基。

术语“环烯基”是指从含有至少一个碳-碳双键的烃环系上去掉一个氢原子得到的部分不饱和环烃基。实例包括环己烯基、环戊烯基和1，2，5，6-环辛二烯基。

术语“环烃基”是指从一个环碳原子上去掉一个氢原子得到的饱和或部分不饱和的单环或二环烃环基。典型的环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外的实例包括C_3-8环烃基、C_5-8环烃基、C_3-12环烃基、C_3-20环烃基、十氢化萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。

术语“稠合环系”是指二环分子，其中两个环部分各存在两个相邻的原子。可任选存在杂原子。实例包括苯并噻唑、1，3-苯并二氧杂环戊烯和十氢化萘。

术语“杂”对于用作环系前缀时是指至少一个环碳原子被一个或多个独立选自N、S、O或P的原子置换。实例包括其中1、2、3或4个环原子是氮原子的环；或者0、1、2或3个环原子是氮原子，1个环原子是氧或硫原子的环。

术语“杂芳烷基”是指含有杂芳基取代基的C_1-6烷基。实例包括呋喃基甲基和吡啶基丙基。与分子其余部分的连接点是烷基。

术语“杂芳基”是指从杂芳环系的一个环碳原子上去掉一个氢原子得到的基团。典型的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基等。

术语“杂芳基稠合环烃基”是指二环稠合环系基团，其中一个环是环烃基，另一个环是杂芳基。典型的杂芳基稠合环烃基包括5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并(b)噻吩基、5，6，7-三氢-4H-环己二烯并(b)噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并(b)噻吩基等。

术语“杂环基”是指从一个碳或氮环原子上去掉一个氢原子得到的饱和或部分不饱和的单环基。典型的杂环基包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(亦称4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂

基等。

术语“氧代”是指氧原子基团；所述氧原子的化合价是2，并与同一原子、最优选碳原子键合。氧代是烷基的合适取代基。例如，具有氧代取代基的丙烷或为丙酮或为丙醛。杂环也可以被氧代取代。例如具有氧代取代基的噁唑烷是噁唑烷酮。

术语“方酰基(squaryl)”是指环丁烯-1，2-二酮基。

术语“取代(的)”是指核心分子上一个或多个氢原子被一个或多个官能团部分置换。取代并不限于核心分子上，也可发生在取代基上，因此取代基变成连接基团。

术语“独立选自”是指从一组取代基中选出一个或多个取代基，其中取代基可以相同或者不同。

本发明说明书中所用的取代基命名如下得到：从左到右，首先指出具有连接点的原子，然后指出连接基原子直到末端链原子，基本上如下所示：

(C_1-6)烷基C(O)NH(C_1-6)烷基(Ph)

或者首先指出末端链原子，然后指出连接基原子直到具有连接点的原子，基本上如下所示：

Ph(C_1-6)烷基酰氨基(C_1-6)烷基

以上这两种命名都是指下式基团：

化合键直线从取代基插入环系中时，表示该取代基可以连接在任何合适的环原子上。

如果任何变量(例如R₄)在任何式I实施方案中不只出现一次，则每次的定义都是独立的。

术语“包含”、“包括”和“含有”本文中均使用其开放式、非限制性含义。

命名

除有规定的以外，否则应用本领域技术人员熟知的命名原则，参见标准IUPAC命名文献，例如Nomenclature of Organic Chemistry，SectionsA，B，C，D，E，FandH，(Pergamon Press，Oxford，1979，Copyright 1979IUPAC)和AGuide to IUPA C Nomenclature of OrganicCompounds (Recommendations 1993)，(Blackwell Scientific Publications，1993，Copyright 1993IUPAC)；或市售的软件包例如Autonom(由CambridgeSoft.com销售的按ChemDraw

办公套件供应的命名软件商标)；和ACD/Index Name^TM(加拿大安大略省多伦多AdvancedChemistry Development，Inc.销售的商用命名软件商标)，对化合物进行命名。

缩写词

本文所用的下列缩写词具有下面的含义(如有需要，本说明书全文中将提供其它缩写词)：

ATP 腺苷三磷酸

Boc 叔丁氧基羰基

DCM 二氯甲烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DIEA 二异丙基乙胺

DTT 二硫苏糖醇

EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EDTA 乙二胺四乙酸

EtOAc 乙酸乙酯

FBS 胎牛血清

FP 荧光偏振

GM-CSF 粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子

HBTU 六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲

鎓

Hex 己烷

HOBT 1-羟基苯并三唑水合物

HpβCD 羟丙基-β-环糊精

HRP 辣根过氧化物酶

i-PrOH 异丙醇

LC/MS(ESI) 液相色谱/质谱(电喷雾电离)

MeOH 甲醇

NMM N-甲基吗啉

NMR 核磁共振

PS 聚苯乙烯

PBS 磷酸缓冲盐溶液

RPMI Rosewell Park Memorial Institute

RT 室温

RTK 受体酪氨酸激酶

NaHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基钠

SDS-PAGE 十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 氢呋喃

TLC 薄层色谱法

式I

本发明包含下式I的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物和立体化学异构体：

式I

其中：

Q为CH₂或化学键；

G为O或S；

X为N或CH；

Z为NH、N(烷基)或CH₂；

B为苯基、环烃基(其中所述环烃基优选为环戊烷基、环己烷基、环戊烯基或环己烯基)、杂芳基(其中所述杂芳基优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)、9-10元苯并稠合杂芳基(其中所述9-10元苯并稠合杂芳基优选为苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或苯并[b]噻吩基)、或者9-10元苯并稠合杂环基(其中所述9-10元苯并稠合杂环基优选为2，3-二氢-苯并噻唑基、2，3-二氢-苯并噁唑基、2，3-二氢-苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氢-吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3-二氢-苯并[b]噻吩基，最优选2，3-二氢-吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)；

R₁和R₂独立选自：

或

其中n为1、2、3或4；

Y为化学键、O、S、NH或N(烷基)；或

R_a为烷氧基、苯氧基、任选被R₅取代的杂芳基(其中所述杂芳基优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基或吡嗪基)、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、任选被R₅取代的吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、任选被R₅取代的哌啶酮基(piperidinonyl)、任选被R₅取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₅取代的环杂二酮基(cyclic heterodionyl)、任选被R₅取代的杂环基(其中所述杂环基优选为氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、吗啉基或哌嗪基)、任选被R₅取代的方酰基、-COOR_y、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y、-NR_wSO₂R_y、-NR_wSO₂R_x、-SO₃R_y、-OSO₂NR_wR_x或-SO₂NR_wR_x；

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、烯基、芳烷基(其中所述芳烷基的芳基部分优选为苯基)或杂芳烷基(其中所述杂芳烷基的杂芳基部分优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)，或者R_w和R_x可以任选结合在一起构成5-7元环，任选含有选自O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S的杂原子部分，优选选自：

和

R_y选自：氢、烷基、烯基、环烷基(其中所述环烷基优选为环戊烷基或环己烷基)、苯基、芳烷基(其中所述芳烷基的芳基部分优选为苯基)、杂芳烷基(其中所述杂芳烷基的杂芳基部分优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)或杂芳基(其中所述杂芳基优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)；

R₅为1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提条件是相同R₅取代基的存在不超过一次，除非所述R₅取代基为卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_bb为氢、卤素、烷氧基、二烷基氨基、任选被R₆取代的苯基、任选被R₆取代的杂芳基(其中所述杂芳基优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡嗪基)、任选被R₆取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₆取代的咪唑烷基-2-酮、任选被R₆取代的噁唑烷基-2-酮或任选被R₆取代的杂环基(其中所述杂环基优选为氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、吗啉基或哌嗪基)；

R₆为1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提条件是相同R₆取代基的存在不超过一次，除非所述R₆取代基为卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R_c为任选被R₇取代的杂环基(其中所述杂环基优选为氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、吗啉基或哌嗪基)，或为杂芳基(其中所述杂芳基优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)；和

R₇为1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提条件是相同R₇取代基的存在不超过一次，除非所述R₇取代基为卤素、羟基、烷氧基或烷基；

R₃为一个或多个独立选自以下的取代基：氢(前提条件是R_bb不为氢)、烷基、烷氧基、卤素、任选被R₄取代的氨基、C_1-2(烷基)-OH、硝基、任选被R₄取代的环烷基(其中所述环烷基优选为环戊烷基或环己烷基)、任选被R₄取代的杂芳基(其中所述杂芳基优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物；最优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡嗪基)、烷基氨基、任选被R₄取代的杂环基(其中所述杂环基优选为四氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢呋喃基、二氢噁嗪基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、氮杂环庚烯基(azepenyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、硫代吗啉基、吗啉基或哌嗪基)、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的吡咯烷酮基、任选被R₄取代的苯氧基、-CN、-OCHF₂、-OCF₃、-CF₃、卤代烷基、任选被R₄取代的杂芳基氧基、二烷基氨基、-NHSO₂烷基或-SO₂烷基；其中R₄独立选自：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基或烷基氨基。

本文下述术语“式I化合物”也将包括其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物和立体化学异构体。

式I的实施方案

在本发明的一个实施方案中：N-氧化物任选存在于以下一个或多个基团上：N-1或N-3(如果X为N)(对于环原子编号可参见下图1)。

图1

图1表示用于本说明书编号为1-8的环原子。

本发明优选的实施方案为式I化合物，其中存在一个或多个下列限制：

Q为CH₂或化学键；

G为O或S；

X为N或CH；

Z为NH或CH₂；

B为苯基、杂芳基或者9-10元苯并稠合杂芳基；

R₁和R₂独立选自：

或

其中n为1、2、3或4；

Y为化学键、O、S、NH或N(烷基)；

R_a为烷氧基、苯氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的噁唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₅取代的环杂二酮基、任选被R₅取代的杂环基、任选被R₅取代的方酰基、-COOR_y、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y、-NR_wSO₂R_y、-NR_wSO₂R_x、-SO₃R_y、-OSO₂NR_wR_x或-SO₂NR_wR_x；

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或者R_w和R_x可以任选结合在一起构成5-7元环，任选含有选自O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S的杂原子部分；

R_y选自：氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；

R_bb为氢、卤素、烷氧基、二烷基氨基、任选被R₆取代的苯基、任选被R₆取代的杂芳基、任选被R₆取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₆取代的咪唑烷基-2-酮、任选被R₆取代的噁唑烷基-2-酮或任选被R₆取代的杂环基；

R_c为任选被R₇取代的杂环基，或为杂芳基；和

R₃为一个或多个独立选自以下的取代基：氢(前提条件是R_bb不为氢)、烷基、烷氧基、卤素、任选被R₄取代的氨基、C_1-2(烷基)-OH、硝基、任选被R₄取代的环烷基、任选被R₄取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R₄取代的杂环基、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的吡咯烷酮基、任选被R₄取代的苯氧基、-CN、-OCHF₂、-OCF₃、-CF₃、卤代烷基、任选被R₄取代的杂芳基氧基、二烷基氨基、-NHSO₂烷基或-SO₂烷基；其中R₄独立选自：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基或烷基氨基。

本发明其它优选的实施方案为式I化合物，其中存在一个或多个下列限制：

Q为CH₂或化学键；

G为O；

X为N或CH；

Z为NH或CH₂；

B为苯基或杂芳基；

R₁和R₂独立选自：

或

其中n为1、2、3或4；

Y为化学键、O、S、NH或N(烷基)；

R_bb为氢、卤素、烷氧基、二烷基氨基、苯基、杂芳基、任选被R₆取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₆取代的咪唑烷基-2-酮、任选被R₆取代的噁唑烷基-2-酮或任选被R₆取代的杂环基；

R_c为任选被R₇取代的杂环基，或为杂芳基；和

和

R₃为一个或多个独立选自以下的取代基：氢(前提条件是R_bb不为氢)、烷基、烷氧基、卤素、任选被R₄取代的氨基、C_1-2(烷基)-OH、任选被R₄取代的环烷基、任选被R₄取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R₄取代的杂环基、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的吡咯烷酮基、任选被R₄取代的苯氧基、-CN、-OCHF₂、-OCF₃、-CF₃、卤代烷基、二烷基氨基和-SO₂烷基；其中R₄独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基或烷基氨基。

本发明又一些优选的实施方案为下式I的化合物，其中存在一个或多个下列限制：

Q为CH₂或化学键；

G为O；

X为N或CH；

Z为NH或CH₂；

B为苯基或杂芳基；

R₁和R₂独立选自：

或

其中n为1、2、3或4；

Y为化学键、O或NH；

R_a为烷氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的噁唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₅取代的环杂二酮基、任选被R₅取代的杂环基、任选被R₅取代的方酰基、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y或-NR_wSO₂R_y；

R_bb为氢、卤素、烷氧基、任选被R₆取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₆取代的咪唑烷基-2-酮、任选被R₆取代的噁唑烷基-2-酮或任选被R₆取代的杂环基；

R_c为任选被R₇取代的杂环基，或为杂芳基；和

R₇为1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH、-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃、二烷基氨基或烷基氨基；前提条件是相同R₇取代基的存在不超过一次，除非所述R₇取代基为卤素、羟基、烷氧基或烷基；和

R₃为一个或多个独立选自以下的取代基：氢(前提条件是R_bb不为氢)、烷基、烷氧基、任选被R₄取代的氨基、卤素、C_1-2(烷基)-OH、任选被R₄取代的环烷基、任选被R₄取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R₄取代的杂环基、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的吡咯烷酮基、任选被R₄取代的苯氧基、-OCHF₂、-OCF₃、-CF₃、二烷基氨基或-SO₂烷基；其中R₄独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基或烷基氨基。

本发明特别优选的实施方案为式I化合物，其中存在一个或多个下列限制：

Q为CH₂或化学键；

G为O；

X为N或CH；

Z为NH或CH₂；

B为苯基或杂芳基；

R₁和R₂独立选自：

或

其中n为1、2、3或4；

Y为O或NH；

R_a为烷氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的噁唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₅取代的杂环基、任选被R₅取代的方酰基、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SO₂R_y或-NR_wSO₂R_y；

R₅为1或2个选自以下的取代基：-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；前提条件是相同R₅取代基的存在不超过一次，除非所述R₅取代基为烷基；

R₆为1或2个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、杂芳基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；前提条件是相同R₆取代基的存在不超过一次，除非所述R₆取代基为卤素、羟基或烷基；

R_c为任选被R₇取代的杂环基；

R₇为一个选自以下的取代基：羟基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、烷基或-C(O)N(烷基)₂；和

R₃为一个或多个独立选自以下的取代基：烷基、烷氧基、卤素、任选被R₄取代的环烷基、任选被R₄取代的杂芳基、任选被R₄取代的杂环基、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的苯氧基、二烷基氨基或-SO₂烷基；其中R₄独立选自：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基或烷基氨基。

本发明最特别优选的实施方案为式I化合物，其中存在一个或多个下列限制：

Q为化学键；

G为O；

X为N；

Z为NH；

B为苯基、嘧啶基或吡啶基；

R₁和R₂独立选自：

或

其中n为1、2、3或4；

Y为O；

R_a为烷氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的噁唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₅取代的杂环基、-CONR_wR_x、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-SO₂R_y或-NR_wSO₂R_y；

R_y选自：氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；和

R₅为一个选自以下的取代基：-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C_1-4烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；

R_bb为氢、卤素、烷氧基、任选被R₆取代的哌嗪基-2-酮、任选被R₆取代的咪唑烷基-2-酮、任选被R₆取代的噁唑烷基-2-酮或任选被R₆取代的杂环基；和

R₆为一个选自以下的取代基：羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C_1-4烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；

R_c为任选被R₇取代的杂环基；

R₇为一个选自以下的取代基：-C(O)烷基、-SO₂烷基或烷基；和

R₃为一个独立选自以下的取代基：烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、-O(环烷基)或二烷基氨基。

药学上可接受的盐

本发明化合物还可以药学上可接受盐的形式存在。

用于药物时，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。FDA批准的药学上可接受盐的形式(参见International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977年1月，66(1)，第1页)包括药学上可接受的酸式/阴离子盐或者碱式/阳离子盐。

药学上可接受的酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glyceptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、伊西酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘化物(triethiodide)。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

药学上可接受的碱式/阳离子盐包括但不限于：铝盐、2-氨基-2-羟甲基-丙-1，3-二醇(亦称三(羟甲基)氨基甲烷盐、三羟甲基氨基甲烷(tromethane)或“TRIS”)盐、氨盐、苯乍生(benzathine)、叔丁胺、钙盐、葡糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、碳酸氢胆碱、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂盐、LiOMe、L-赖氨酸、镁盐、甲葡胺、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾盐、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠盐、碳酸钠、异辛酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)或锌盐。

前药

本发明包括本发明化合物的前药。一般而言，这类前药是化合物的官能衍生物，易在体内转化成活性化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应当包括用本发明中明确公开的化合物，或者用虽然没有明确公开但显然也包括在本发明范围内的某些本发明的化合物或其前药，来治疗、改善或预防本文所述综合征、病症或疾病的方法。筛选和制备合适前药衍生物的常规方法参见例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard主编，Elsevier，1985。

立体化学异构体

本领域技术人员应当理解的是，式I化合物在其结构中可具有一个或多个不对称的碳原子。单对映体形式的化合物、外消旋混合物和其中存在对映体过量的对映体混合物都包括在本发明的范围内。

本文所用术语“单对映体”是指式I化合物和其N-氧化物、加成盐、季铵或生理功能衍生物可能具有的所有可能的纯手性形式。

可以应用本领域已知原理获得立体化学上的纯异构体。可以通过物理分离方法(例如分级结晶和色谱技术)分离非对映体，可以通过非对映体盐与旋光性酸或旋光性碱的选择性结晶法或者通过手性色谱法使对映体彼此分离。还可以由合适的立体化学纯的原料或者通过应用立体有择反应，合成制备纯的立体异构体。

术语“异构体”是指具有相同组成和分子量，但是物理性质和/或化学性质不同的化合物。这些物质具有相同的原子数和原子种类，但是结构不同。结构差异可以是在构造上的差异(几何异构体)或者是在偏振光平面旋转能力上的差异(对映体)。

术语“立体异构体”是指构造相同但是其原子的空间排布不同的异构体。对映体和非对映体是立体异构体的实例。

术语“手性”是指不可能使分子与其镜像重叠的结构特征。

术语“对映体”是指是一对彼此互为镜像而且不能重叠的分子中的一个。

术语“非对映体”是指不是镜像的立体异构体。

符号“R”和“S”表示手性碳原子周围取代基的构型。

术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等克分子量的两个对映体类型组成的组合物，其中组合物缺乏旋光活性。

术语“纯手性”是指对映体纯度的状态。

术语“旋光活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的程度。

术语“几何异构体”是指与碳碳双键、环烷基环或桥接双环体系相连的取代基原子取向不同的异构体。在碳碳双键两侧的取代基原子(除H以外)可以为E或Z构型。在“E”(异侧)构型中，取代基分别连接在碳碳双键的两侧；在“Z”(同侧)构型中，取代基都定位在碳碳双键的同一侧；连接碳环的取代基原子(除H以外)可以为顺式或反式构型。在“顺式”构型中，取代基都在所述环平面的同一侧；在“反式”构型中，取代基分别在所述环平面的两侧。为“顺式”和“反式”混合物的化合物标注“顺/反”。

应当理解的是，用于制备本发明化合物的各种取代基立体异构体、几何异构体及其混合物，可以用市售原料制备，或者可以先制备为异构体混合物，然后按照本领域普通技术人员已知的技术，通过拆分异构体而获得。

异构体描述符“R”、“S”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”以此处的描述含义使用，用于指出相对于核心分子的原子构型，并且使用文献中的定义(IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry(Section E)，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30)。

本发明的化合物可以通过异构体专一性合成，或者拆分异构混合物而制成各个异构体。常规拆分技术包括用旋光活性盐形成异构体对的各个异构体的游离碱(然后分级结晶，再生游离碱)、形成异构体对的各个异构体的酯或酰胺(然后色谱分离，除去手性助剂)或者用制备型TLC(薄层色谱法)或手性HPLC柱拆分原料或终产物的异构混合物。

多晶型物和溶剂合物

此外，本发明化合物可具有一种或多种多晶型物或非晶形式，这些也包括在本发明的范围内。另外，一些化合物可以与例如水形成溶剂合物(即水合物)，或者与普通有机溶剂形成溶剂合物。本文所用术语“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合包括不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够离析，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格内时。术语“溶剂合物”包括溶液相及可离析溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。

本发明化合物的溶剂合物也包括在本发明的范围内。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”应当包括用明确公开的化合物，或者用虽然没有明确公开但显然也包括在本发明范围内的某些本发明的化合物或其溶剂合物，来治疗、改善或预防本文所述综合征、病症或疾病的方法。

N-氧化物

可以按照本领域已知的将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法，将式I化合物转化成相应的N-氧化物形式。一般可使式I原料与合适的有机或无机过氧化物反应，来进行所述的N-氧化反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如过氧化钠、过氧化钾)；合适的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧化苯甲酸或卤代过氧化苯甲酸(例如3-氯过氧化苯甲酸)、过氧化链烷酸(例如过氧化乙酸)、烷基氢过氧化物(例如叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂为例如水、低级醇类(例如乙醇等)、烃类(例如甲苯)、酮类(例如2-丁酮)、卤化烃类(例如二氯甲烷)和这些溶剂的混合物。

互变异构体

一些式I化合物还可以其互变异构体形式存在。虽然本申请中未明确表示出这样的形式，但是也包括在本发明范围内。

本发明化合物的制备

在用于制备本发明化合物的任何方法中，可能必需和/或需要保护有关分子上的任何敏感基或反应基。这可以通过常用保护基来实现，参见例如以下文献中的保护基：Protecting Groups(保护基)，P.Kocienski，Thieme Medical Publishers，2000；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，Wiley Interscience，1999。可以用本领域已知方法在随后方便的阶段脱去保护基的保护。

通用反应流程

可以通过本领域技术人员已知方法制备式I化合物。下面的反应流程仅代表本发明的实例，决不意味着限制本发明。

可以按照流程1所示通用合成路线中所述的方法合成式I化合物，其中X、B、G、Q、Z、R₁、R₂和R₃如式I中定义。第一步，在-78℃至25℃温度下，哌啶基酯II用强碱例如六甲基二甲硅烷基氨基锂和溶剂例如四氢呋喃(THF)处理后，加入合适的氯喹唑啉/喹啉III，可以得到取代的哌啶IV。在脱羧条件下，例如在100℃-200℃温度下、LiCl的DMSO/H₂O溶液或者25℃-200℃温度下、KOH的MeOH溶液中，处理IV，然后在本领域技术人员已知的标准条件下，脱去氨基保护基(PG)的保护，可以得到哌啶V。最终步骤可以包括使哌啶V与合适的酰化/烷基化试剂VI进行反应，其中LG可为合适的离去基团(例如Br、Cl、I、咪唑或对硝基苯氧基)，得到所需的终产物I。一般在溶剂(例如二氯甲烷)和碱(例如二异丙基乙胺)存在下，在0℃-150℃、优选0℃-25℃温度下，进行这些反应。4-氯喹唑啉或喹啉III或是市售的，或可通过流程5所示方法制备。酰化试剂VI或是市售的，或者其中Q为化学键，Z为NH或N(烷基)，则可以按照流程1所示方法制备。在碱(例如三乙胺)存在下，用合适的酰化试剂(例如羰基二咪唑、硫光气或氯甲酸对硝基苯酯)处理合适的R₃BZH，其中Z为NH或N(烷基)，可以得到VI。许多R₃BZH试剂或是市售的，或可通过许多已知方法制备(例如Tet Lett 1995，36，2411-2414)。

流程1

制备哌啶中间体V的一个替代方法见流程2，其中X为N，R₁和R₂如式I中定义。4-哌啶甲酸用合适的氨基保护基处理，可以得到N-被保护的哌啶VII。将甲酸转化成伯酰胺，随即在标准条件下脱水，可以得到氰基哌啶VIII。应用Friedel Craft反应与路易斯酸(Lewis acid)(例如BF₃ Et₂O)，将哌啶VIII用合适的苯胺IX处理，可以得到取代的苯胺X。在100℃-200℃温度下，用试剂(例如甲酰胺)处理苯胺X，可以形成喹唑啉环，随后在标准条件下脱去氨基保护基的保护，可以得到所需哌啶V。

流程2

可以通过流程3所示反应顺序制备式I化合物，其中Q为化学键，Z为NH或N(烷基)，G、X、R₁、R₂和R₃如式I中定义。通过流程1所示方法制备的哌啶V用酰化剂(其中LG为Cl或咪唑，例如光气、硫光气或羰基二咪唑)和有机碱(例如二异丙基乙胺)处理，可以得到中间体XI，用合适的R₃BZH处理后，可以得到最终的化合物I。或者可以通过用合适的异氰酸酯或异硫氰酸酯(R₃-B-N＝C＝G)直接处理哌啶V，得到化合物I，其中Z为NH。异氰酸酯或是市售的，或者可以通过已知方法制备(J.Org Chem，1985，50，5879-5881)。

流程3

可以通过流程4所示反应顺序制备式I化合物，其中Q为化学键，B为苯基或杂芳基，G为O，Z为NH或N(烷基)，R₃为苯基或杂芳基，X、R₁和R₂如式I中定义。将可通过流程1所示方法制备的哌啶V，用合适的碘芳基酰胺酰化剂XII处理，其中LG为合适的离去基团，例如溴化物、氯化物或对硝基苯酚，可以得到碘芳基XIII。在50℃-200℃温度下，在钯催化剂(例如二氯化双(三苯基膦)合钯)和溶剂(例如甲苯)存在时，使碘芳基XIII与合适的芳基硼酸或芳基硼酸酯(R为H或烷基)反应，可以得到终产物I。碘芳基酰化剂或是市售的，或按流程1所示方法制备，而硼酸/硼酸酯或是市售的，或通过已知方法制备(Synthesis 2003，4，469-483；Organic letters 2001，3，1435-1437)。

流程4

可以通过流程5所示反应顺序完成合适的氯喹唑啉III的制备。从相应的邻氨基苯甲酸XIV开始，用试剂(例如乙酸甲脒)和溶剂(例如乙醇)处理，可以得到喹唑酮XV。随后XV用氯化剂(例如草酰氯/DMF)和溶剂(例如二氯乙烷)处理，可以得到所需的氯喹唑啉III。邻氨基苯甲酸或是市售的，或可以通过已知方法制备(WO9728118)。

流程5

可以通过流程6所示顺序制备式I化合物，其中R₁为-CC(CH₂)_nR_a，G为O，X、B、Q、Z、R_a、R₂和R₃如式I中定义。将可通过流程1所示方法制备的合适的碘取代哌啶V，用合适的试剂VI处理，可以得到碘芳基中间体XVI。在25℃-150℃温度下，在钯催化剂(例如二氯化双(三苯基膦)合钯)、铜催化剂(例如碘化亚铜(I))、碱(例如二乙胺)和溶剂(例如二甲基甲酰胺)存在时，使XVI与合适的炔基醇反应，可以得到炔基醇XVII。将醇XVII转化成本领域技术人员已知的合适离去基团(例如甲磺酸酯)，然后通过XVIII与合适的亲核杂环、杂芳基、胺、醇、磺酰胺或硫醇的SN₂进行置换反应，可以得到最终的化合物I。如果R_a亲核体为巯基，则使巯基进一步氧化，可以得到相应的亚砜和砜。如果R_a亲核体为氨基，则氮用合适的酰化剂或磺酰化剂酰化，可以得到相应的酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。如果所需R_a为COOR_y或CONR_wR_x，则这些可以得自相应的羟基。在本领域已知条件下，将羟基氧化成酸，然后形成酯或酰胺，可以得到其中R_a为COOR_y或CONR_wR_x的实例。用合适的7-碘芳基喹唑啉或喹啉，应用同一反应顺序，可以制备其中R₂为-CC(CH₂)_nR_a的化合物。

流程6

还可以按照流程7所示方法制备式I化合物，其中R₁为苯基或杂芳基，G为O，X、B、Q、Z、R₂和R₃如式I中定义。在50℃-200℃温度下，在钯催化剂(例如二氯化双(三苯基膦)合钯)和溶剂(例如甲苯)存在时，将可通过上述化合物IV脱羧而制备的化合物XIX，用合适的芳基硼酸或芳基硼酸酯(R为H或烷基)处理，得到芳基中间体XX。在标准条件下，脱去本领域技术人员已知氨基保护基的保护，可以得到哌啶XXI，然后用试剂VI使之酰化或烷基化，得到最终的化合物I。硼酸/硼酸酯或是市售的，或通过已知方法制备(Synthesis 2003，4，469-483；Organic letters 2001，3，1435-1437)。可以用合适的7-碘喹唑啉或7-碘喹啉，应用同一反应顺序，制备其中R₂为苯基或杂芳基的化合物。

流程7

可以通过流程8所示顺序制备式I化合物，其中R₁为-CHCH(CH₂)_nR_a，G为O，X、B、Q、Z、R_a、R₂和R₃如式I中定义。将可通过流程1所示方法制备的合适的碘取代哌啶V，用合适的试剂VI处理，可以得到碘芳基中间体XVI。在25℃-150℃温度下，在钯催化剂(例如二氯化双(三苯基膦)合钯)和溶剂(例如二甲基甲酰胺)存在时，使XVI与合适的乙烯基锡烷XXII反应，可以得到烯基醇XXIII。将醇XXIII转化成本领域技术人员已知的合适的离去基团(例如甲磺酸酯)，然后通过XXIV与合适的亲核杂环、杂芳基、胺、醇、磺酰胺或硫醇的SN₂进行置换反应，可以得到最终的化合物I。如果R_a亲核体为巯基，则使巯基进一步氧化，可以得到相应的亚砜和砜。如果R_a亲核体为氨基，则氮用合适的酰化剂或磺酰化剂酰化，可以得到相应的酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。如果所需R_a为COOR_y或CONR_wR_x，则这些可以衍生自相应的羟基。在本领域已知条件下，将羟基氧化成酸，然后形成酯或酰胺，可以得到其中R_a为COOR_y或CONR_wR_x的实例。可以用合适的顺式乙烯基锡烷，通过同一方法制备相应式I的顺式烯烃异构体。在已知条件下还原烯烃部分，可以得到其中R₁为-CH₂CH₂(CH₂)_nR_a的饱和化合物。可以用合适的7-碘喹唑啉或7-碘喹啉，应用同一反应顺序制备其中R₂为-CHCH(CH₂)_nR_a的化合物。

流程8

可以通过流程9所示顺序制备式I化合物，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，X、B、Q、Z、R_a、R₁和R₃如式I中定义。在25℃-150℃温度下，在合适的R_a(CH₂)_nYH和溶剂(例如THF)存在时，将可通过流程1所示方法制备的化合物XXV，用碱(例如氢氧根离子或叔丁醇钾)处理，可以得到取代的XXVI。在标准条件下，脱去本领域技术人员已知氨基保护基的保护，可以得到哌啶XXVII，然后这可以用试剂VI酰化或烷基化，得到最终的化合物I。可以用合适的6-卤代喹唑啉或6-卤代喹啉，应用同一反应顺序，制备其中R₁为-Y(CH₂)_nR_a的化合物。与中间体喹唑啉/喹啉XXVI相关的合成路线还可见流程9。在25℃-150℃温度下，在合适的R_a(CH₂)_nYH和溶剂混合物(例如二噁烷/水)存在时，将可通过流程1所示方法制备的化合物IV，用碱(例如KOH)处理，可以得到取代的中间体XXVI。可以用SnAr步骤中合适的-OR_c或R_bb，通过流程9所示同一反应顺序，制备其中R₂为-OR_c或R_bb的式I化合物。

流程9

制备式I化合物的一个替代方法是可以通过流程10所示顺序制备，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，X、B、Q、Z、R_a、R₁和R₃如式I中定义。在25℃-150℃温度下，在合适的PG₁O(CH₂)_nYH(其中PG₁为合适的醇保护基)和溶剂(例如THF)存在时，将可通过流程1所示方法制备的化合物XXV，用碱(例如氢氧根离子或叔丁醇钾)处理，可以得到取代的XXVIII。在标准条件下，脱去本领域技术人员已知PG₁基团的保护，可以得到中间体XXIX。将醇XXIX转化成本领域技术人员已知的合适离去基团(例如甲磺酸酯)，然后通过XXX与合适的亲核杂环、杂芳基、胺、醇、磺酰胺或硫醇的SN₂进行置换反应，可以得到化合物XXXI。如果R_a亲核体为巯基，则使巯基进一步氧化，可以得到相应的亚砜和砜。如果R_a亲核体为氨基，则氮用合适的酰化剂或磺酰化剂酰化，可以得到相应的酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。如果所需R_a为COOR_y或CONR_wR_x，则这些可以衍生自相应的羟基。将羟基氧化成酸，然后在本领域已知条件下，形成酯或酰胺，可以得到其中R_a为COOR_y或CONR_wR_x的实例。在标准条件下，脱去本领域技术人员已知氨基保护基的保护，可以得到哌啶XXXII，然后可以用试剂VI酰化或烷基化，得到最终的化合物I。可以用合适的6-卤代喹唑啉或6-卤代喹啉，应用同一反应顺序制备其中R₁为-Y(CH₂)_nR_a的化合物。

流程10

制备式I化合物的一个替代方法是可以通过流程11所示顺序制备，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，X、B、Q、Z、R_a、R₁和R₃如式I中定义。在标准条件下，脱去化合物XXV(可以通过流程1所示方法制备)的本领域技术人员已知的氨基保护基，可以得到哌啶XXXIII，然后这可以用试剂VI酰化或烷基化，得到化合物XXXIV。在25℃-150℃温度下，在合适的R_a(CH₂)_nYH和溶剂(例如THF)存在时，用碱例如(氢氧根离子或叔丁醇钾)处理XXXIV，可以得到最终的化合物I。可以用合适的6-卤代喹唑啉或6-卤代喹啉，应用同一反应顺序制备其中R₁为-Y(CH₂)_nR_a的化合物。

流程11

可以通过流程12所示顺序制备式I化合物，其中R₁和R₂为-Y(CH₂)_nR_a，Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，X、B、Q、Z、R_a和R₃如式I中定义。在25℃-150℃温度下，在合适的R_a(CH₂)_nYH和溶剂(例如THF)存在时，用碱例如(氢氧根离子或叔丁醇钾)处理化合物XXXV(可以通过流程1所示方法制备)，可以得到取代的XXXVI。在25℃-150℃温度下，在另一种R_a(CH₂)_nYH和溶剂(例如DMSO)存在时，化合物XXXVI与碱(例如氢氧根离子或叔丁醇钾)进行随后的SnAr反应，可以得到取代的XXXVII。在标准条件下，脱去本领域技术人员已知氨基保护基的保护，可以得到哌啶XXXVIII，然后这可以用试剂VI酰化或烷基化，得到最终的化合物I。可以制备其中R₁为-OR_c的化合物，或者用合适的R_bb(例如烃氧基)，用流程12的同一反应顺序制备。

流程12

代表性化合物

通过上述方法合成的本发明的代表性化合物如下。之后为具体化合物合成的实施例。优选的化合物为以下编号的化合物：73、74、85、152、157、158、163、178、183、197、207和209；特别优选的为以下编号的化合物：73、74、157、178和207。

实施例1

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺盐酸盐

a.(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯

在～1分钟内用冰浴短暂冷却，边搅拌边向4-异丙氧基苯胺(9.06g，60.0mmol)的DCM(120ml)和吡啶(30ml)溶液中分批加入氯甲酸4-硝基苯酯(10.9g，54.0mmol)。在室温下搅拌1小时后，均匀溶液用DCM(300ml)稀释，用0.6M HCl(1×750ml)和0.025M HCl(1×1L)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到标题化合物(16.64g，98％，浅紫色至白色固体)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.26(m，2H)，7.40-7.28(m，4H)，6.98(br s，1H)，6.87(m，2H)，4.50(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值316.1，实测值633.2(2MH)⁺。

b.哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

向4-哌啶甲酸(39.0g，302mmol)与MeOH(300ml)的混合物中通入HCl气体。盖紧烧瓶，在室温下搅拌1.5小时，届时使均匀溶液浓缩，溶于DCM(2×125ml)，减压重复浓缩，得到大体不含MeOH的白色固体。向其中加入TEA(43.6ml，313mmol)和DCM(80ml)，在0℃、10分钟内，将该浆状物在冰浴上搅拌，边搅拌边滴加(Boc)₂O(60.9g，279mmol)的DCM(100ml)溶液。于0℃搅拌1小时后，移开冰浴，室温下搅拌浆状物过夜。浆状物然后用乙醚(700ml)稀释，用0.5M NaH₂PO₄(1×400ml)、4M NaCl(1×450ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩，得到标题化合物(65.3g，96％，透明浅琥珀色油状物，搅拌时结晶)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.10-3.95(br m，2H)，3.69(s，3H)，2.92-2.75(br m，2H)，2.45(m，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.46(s，9H)。

c.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在氩气氛下，通过注射器沿着烧瓶边，向浸入-78℃冰浴中的按上述步骤制备的哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(17.1g，70.5mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(15.0g，67.0mmol)(Oakwood Products，Inc.)的混合物中一次性加入～20ml的1.08M LiHMDS/THF(71ml，77mmol)(在与酯反应之前使受阻碱(hindered base)冷却)。加完LiHMDS/THF后，使反应物在-78℃冰浴中放置2-3分钟后，移开冰浴，逐渐升温至室温的同时搅拌混合物。在室温下搅拌18小时后，再放置在室温下2天，混合物用0.5M NaH₂PO₄(150ml)猝灭，用DCM(1×150ml和1×100ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩，得到粗制的标题化合物，为黄色油状物，无需进一步纯化便可用于下一步骤(33g，粗产物收率“114％”)。少量样品用快速色谱法纯化(1∶1己烷/EtOAc)用于表征。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.11(s，1H)，7.34(s，1H)，7.29(s，1H)，4.05(s，3H)，3.96(s，3H)，3.76-3.67(m，2H)，3.62-3.49(m，2H)，3.61(s，3H)，2.50-2.36(br s，4H)，1.46(s，9H)。LC/MS(ESI)：质量计算值431.2，实测值432.2(MH)⁺.

d.6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉

按上述步骤制备的粗产物4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(33g)、MeOH(100ml)和KOH小片(26g，400mmol，采用87％(重量/重量)水溶液)的混合物，在回流(100℃油浴)下搅拌1小时，届时使半透明的红琥珀色溶液冷却至室温，用水(100ml)和6M HCl(100ml)稀释。将溶液于100℃搅拌10分钟(警告：最初剧烈沸腾)，使之冷却至室温，用2.5M NaOH(90ml)稀释，用DCM (1×150ml；1×50ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩，得到标题化合物(13.95g，76％(自4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉)，浅灰色粉状物)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.98(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.69(m，1H)，3.05(m，2H)，2.84-2.71(m，2H)，1.88-1.65(m，4H)。LC/MS(ESI)：质量计算值273.2，实测值274.2(MH)⁺。

e.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

向基本上按上述步骤制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(1.86g，6.80mmol)和基本上按实施例1a所述方法制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(2.28g，7.22mmol)与CH₃CN(13ml)的混合物中加入DIEA (1.24ml，7.50mmol)。使均匀溶液回流4小时，使之冷却至室温，与1M K₂CO₃一起振荡，用EtOAc(2×25ml)萃取。合并有机层，用0.5M NaH₂PO₄(1×50ml)、4M NaCl(1×25ml)洗涤，干燥三次(Na₂SO₄)后减压浓缩，得到粗制的标题化合物(3.5g，浅灰色半固体)。用快速色谱法纯化(3∶4→1∶2己烷/丙酮)，得到标题化合物(2.21g，72％，灰白色泡沫状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)9.08(s，1H)，7.34(s，1H)，7.28-7.22(m，3H)，6.83(m，2H)，6.46(br s，1H)，4.47(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，4.27(br m，2H)，4.07(s，3H)，4.06(s，3H)，3.59(tt，J＝11.0Hz，3.7Hz，1H)，3.15(td，J＝12.8Hz，2.4Hz，2H)，2.22-2.06(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.31(d，J＝6.1Hz，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值450.2，实测值451.3(MH)⁺。对于C₂₅H₃₀N₄O₄，分析计算值：C，66.65；H，6.71；N，12.44。实测值：C，66.41；H，6.68；N，12.22。

f.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺盐酸盐

在室温下，向按上述步骤制备的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺(1.41g，3.14mmol)的无水CH₃CN(3.0ml)溶液中，一次性加入1.70M HCl/CH₃CN(2.0ml，3.4mmol)。再次搅拌略微半透明的溶液，使之在室温下静置30分钟后，在-30℃至晶体形成开始时的温度下，在干燥器中保存过夜。(通过将无水HCl气体短暂通入装有8.3ml无水CH₃CN的配衡量筒内，即形成1.70MHCl/CH₃CN溶液)。然后反应瓶在室温下静置1天。所得晶体用CH₃CN(3×10ml)洗涤，减压干燥，磨成粉状，另于80℃再次减压干燥，得到标题化合物(463mg，30％，黄色粉末状物)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)9.16(s，1H)，8.44(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.49(s，1H)，7.35(m，2H)，6.80(m，2H)，4.50(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.29(br m，2H)，4.12-4.00(m，1H)，4.05(s，3H)，4.03(s，3H)，3.16-3.01(m，2H)，1.97-1.80(br m，4H)，1.23(d，J＝6.0Hz，6H)。LC/MS(ESI)：游离碱质量计算值450.2，实测值451.3(MH)⁺。对于C₂₅H₃₀N₄O₄·1.33HCl·0.71水·0.18 CH₃CN，分析计算值：C，58.69；H，6.46；N，11.28；Cl，9.05。实测值：C，58.98；H，6.41；N，11.39；Cl，9.05。卡尔·费歇尔水分测定法(Karl Fischer)：2.46％水。

实施例2

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-碘-苯基)-甲酰胺

a.(4-碘-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯

除反应物在室温下搅拌3小时外，基本上按实施例1a所述方法由4-碘苯胺制备标题化合物。然后，基本上按实施例1a所述方法使均匀溶液在DCM和HCl水溶液之间分配，除在有机层形成大量沉淀外。过滤有机层，得到标题化合物(8.50g，61％，灰白色固体)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)8.30(m，2H)，7.68(m，2H)，7.39(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，6.98(br s，1H)。

b.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-碘-苯基)-甲酰胺

在室温搅拌下，向按实施例1d所述方法制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(5.18g，19.0mmol)和按上述步骤制备的(4-碘-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(8.00g，20.8mmol)与DCM(20ml)的混合物中加入DIEA(3.44ml，20.8mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入CHCl₃(20ml)以稀释浆状物，在室温下搅拌4小时后，绿色混合物用0.1MNaOH(208ml)洗涤，过滤有机层中所得沉淀。将滤饼溶于92∶8DCM/MeOH(250ml)，用水(1×50ml)和0.1M NaOH(1×200ml)洗涤。然后将有机层干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩，所得灰白色固体用热甲苯(1×20ml)研磨，过滤。滤饼用甲苯(2×20ml)洗涤，滤饼干燥后，得到标题化合物(7.84g，80％，灰白色固体)。核磁共振显示单种～15mol％杂质。样品用快速色谱法纯化至均一。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)9.07(s，1H)，7.58(m，2H)，7.35(s，1H)，7.25(s，1H)，7.17(m，2H)，6.49(br s，1H)，4.32-4.22(m，2H)，4.07(s，3H)，4.06(s，3H)，3.60(m，1H)，3.24-3.11(m，2H)，2.23-2.07(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值518.1，实测值519.2(MH)⁺。

实施例3

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酰氯

边搅拌边向1.85M光气甲苯溶液(15.8ml，29.3mmol)和DCM(32ml)的-78℃溶液中一次性加入按实施例1d所述方法制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(4.00g，14.6mmol)，然后在～5秒种内，沿烧瓶壁快速加入DIEA(2.66ml，16.1mmol)。将烧瓶密封，再于-78℃搅拌5分钟后，将烧瓶置于冰浴中于0℃搅拌30分钟。然后将不透明易搅拌的浆状物倒入DCM(70ml)、0.5M柠檬酸三钠(60ml)和冰(60ml)的混合物中并分配。水层用DCM(1×50ml)萃取，合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩，得到粗制的标题化合物，为橙色固体。用快速色谱法纯化(7∶1→4∶1DCM/丙酮)，得到标题化合物(2.50g，51％，浅灰色固体)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)9.07(s，1H)，7.35(s，1H)，7.23(s，1H)，4.58-4.47(m，2H)，4.072(s，3H)，4.068(s，3H)，3.65(tt，J＝10.9Hz，4.0Hz，1H)，3.46-3.33(m，1H)，3.28-3.14(m，1H)，2.30-2.06(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值335.1，实测值336.1(MH)⁺。

b.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酰胺

将按实施例3a所述方法制备的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酰氯(16.5mg，0.05mmol)溶于无水THF(2ml)，向其中依次加入4-咪唑-1-基-苯胺(12mg，0.075mmol)和DIEA(14μl，0.075mmol)，将混合物于65℃搅拌3小时，然后真空浓缩，残余物用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到2mg(5％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.04(s，2H)，7.63(m，3H)，7.55-7.40(m，5H)，7.33(s，1H)，4.37(m，2H)，4.07(s，6H)，3.76-3.58(m，2H)，3.14(m，2H)，2.18-1.90(m，3H)。LC/MS(ESI)：质量计算值458.2，实测值459.5(MH)⁺。

实施例4

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺

a.(4-异丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯

在～30秒钟内用冰浴短暂冷却，边搅拌边向4-异丙基苯胺(3.02g，22.3mmol)与DCM(40ml)和吡啶(10ml)的溶液中分批加入氯甲酸4-硝基苯酯(4.09g，20.3mmol)。在室温下搅拌1小时后，均匀溶液用DCM(100ml)稀释，用0.6M HCl(1×250ml)、0.025M HCl(1×400ml)、水(1×100ml)和1M NaHCO₃(1×100ml)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)后浓缩，得到标题化合物(5.80g，95％，浅桃色固体)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.28(m，2H)，7.42-7.32(m，4H)，7.22(m，2H)，6.93(br s，1H)，2.90(h，J＝6.9Hz，1H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值300.1，601.3(2MH)⁺。

b.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(18.8mg，68.9μmol)与按上述步骤制备的(4-异丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯21.3mg，71.0μmol)的混合物，在CH₃CN(250μl)中于80℃搅拌4小时。然后反应物用DCM(4ml)和1M K₂CO₃(4ml)进行分配，将有机层干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化(EtOAc)，得到标题化合物(21.5mg，72％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.08(s，1H)，7.34(s，1H)，7.31-7.25(m，3H)，7.16(m，2H)，6.37(br s，1H)，4.32-4.22(m，2H)，4.07(s，3H)，4.06(s，3H)，3.60(tt，1H)，3.18(td，2H)，2.87(七重峰，1H)，2.24-2.08(m，2H)，2.04-1.94(m，2H)，1.23(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值434.2，实测值435.3(MH)⁺。

实施例5

4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺

a.4-哌啶-4-基-喹啉

在氩气氛、0℃搅拌下，在5分钟内，逐滴加入哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(2.79g，10.9mmol)(WO 2003064413)的THF(6ml)溶液处理1.03M LiHMDS/THF溶液(11.5ml，11.8mmol)。于0℃搅拌30分钟后，在0℃、1-2分钟搅拌下，逐滴加入4-氯喹啉(1.615g，9.88mmol)的THF(5ml)溶液处理深黄色均匀溶液。然后移开冰浴，在室温下搅拌反应物过夜，然后回流2小时。冷却到室温后，加入1MKOH(水溶液)(44ml，44mmol)，使反应物回流30分钟。将二噁烷(22ml)加入到双层中，使反应物再回流30分钟。冷却到室温后，通风下逐滴加入12N HCl(7.4ml，89mmol HCl)处理双层(警告：放热)，然后回流30分钟。使浅琥珀色双层冷却至室温，加入2.5M NaOH(50ml)使成碱性，用DCM(1×50ml)和4∶1DCM/MeOH(1×50ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，得到残余物，LC/MS显示含有标题化合物，为少量组分，乙酯中间体为大量组分。将乙酯中间体用KOH小片(2.4g，37mmol)的MeOH(10ml)溶液于100℃(油浴)搅拌3小时，使之冷却至室温，小心地用6M HCl(水溶液)(10ml)和水(10ml)处理，于100℃搅拌20分钟。冷却到室温后，均匀溶液用2.5MNaOH调节到pH＞12，用9∶1DCM/MeOH(2×50ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩。用快速色谱法纯化(85∶15DCM/MeOH，用NH₃使之饱和)，得到标题化合物(702mg，34％，白色半固体)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.86(d，1H)，8.11(m，2H)，7.70(m，1H)，7.56(m，1H)，7.30(d，1H)，3.46(tt，1H)，3.27(m，2H)，2.91(td，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.87(br s，1H)，1.85-1.69(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值212.1，实测值213.1(MH)⁺。

b.4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺

将按上述步骤制备的4-哌啶-4-基-喹啉(21.1mg，99.5μmol)、按实施例4a制备的(4-异丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(33.2mg，111μmol)和DIEA(18μl，109μmol)与DMSO(100μl)的溶液于100℃搅拌14小时。然后使反应物冷却至室温，与2M K₂CO₃(水溶液)(2ml)一起振荡，用DCM(2×2ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化(3∶4己烷/丙酮)，得到标题化合物(12mg，32％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.88(d，1H)，8.14(m，2H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，7.30(m，2H)，7.28(d，1H)，7.17(m，2H)，6.38(br s，1H)，4.36-4.26(m，2H)，3.58(m，1H)，3.16(td，2H)，2.87(七重峰，1H)，2.13-2.03(m，2H)，1.95-1.79(m，2H)，1.23(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值373.2，实测值374.2(MH)⁺。

实施例6

4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

用按实施例1a制备的1.4当量(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例5b所述方法制备。用快速色谱法纯化(3∶4己烷/丙酮)，得到标题化合物(9mg，31％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.87(d，1H)，8.12(m，2H)，7.72(m，1H)，7.59(m，1H)，7.26(m，3H)，6.84(m，2H)，6.45(br s，1H)，4.48(七重峰，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.55(tt，1H)，3.12(td，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)，1.31(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值389.2，实测值390.2(MH)⁺。

实施例7

4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺

a.4-氯-喹唑啉

将4-羟基喹唑啉(2.56g，17.5mmol)和POCl₃(8.0ml，88mmol)的混合物于140℃(油浴)搅拌10分钟。然后使浅琥珀色均匀溶液冷却到室温后，在70℃下减压浓缩。将半透明的残余物溶于DCM(25ml)，黄色均匀溶液用冰和1M NaHCO₃分配至pH～6(试纸)(～20ml水层)。将有机层干燥两次(Na₂SO₄)，通过0.22微米滤膜过滤后减压浓缩(浴温＜40℃)，得到标题化合物(2.53g，88％，黄色固体)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，8.30(ddd，1H)，8.11(m，1H)，8.00(m，1H)，7.77(m，1H)。

b.4-喹唑啉-4-基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在0℃、氩气氛搅拌下，将按上述步骤制备的4-氯喹唑啉(2.02g，12.3mmol)和按实施例1b制备的哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(3.13g，12.8mmol)的混合物，通过注射器用1.08M LiHMDS/THF进行一次性处理。再于0℃搅拌5分钟后，移开冰浴，琥珀色均匀溶液在室温下搅拌4.5小时。反应物用1M NaH₂PO₄(30ml)猝灭，用DCM(2×30ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩，得到粗制的标题化合物(4.98g，透明琥珀色浆状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.29(s，1H)，8.06(m，2H)，7.87(m，1H)，7.59(m，1H)，3.72-3.52(m，4H)，3.60(s，3H)，2.50-2.40(br m，4H)，1.46(s，9H)。LC/MS(ESI)：质量计算值371.2，实测值372.2(MH)⁺。

c.4-哌啶-4-基-喹唑啉

将按上述步骤制备的粗制的4-喹唑啉-4-基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(4.58g)、DMSO(7.5ml)和10M KOH(水溶液)(7.5ml)的混合物于100℃剧烈搅拌12小时。冷却到室温后，反应物小心地用6MHCl(18.4ml)(放出气体！)和水(19ml)处理，将有大量沉淀的混合物于100℃搅拌10分钟。使所得琥珀色半透明溶液冷却至室温，用2.5MNaOH(20ml)和水(10ml)调至碱性，振荡以使DMSO溶于水性环境中，用DCM(2×75ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩，得到含杂质的标题化合物(2.63g，得自4-氯喹唑啉的粗产物收率“100％”，琥珀色半透明浆状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.27(s，1H)，8.17(dd，1H)，8.06(m，1H)，7.89(m，1H)，7.65(m，1H)，3.75(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.04-2.92(m，2H)，2.1-1.8(m，5H)。LC/MS(ESI)：质量计算值213.1，实测值214.0(MH)⁺。

d.4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺

用按上述步骤的4-哌啶-4-基-喹唑啉，基本上按实施例5b所述方法制备，于100℃搅拌100分钟。用快速色谱法纯化(1∶4己烷/EtOAc)，得到标题化合物(23.3mg，54％，浅灰色固体)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.26(s，1H)，8.18(m，1H)，8.08(m，1H)，7.91(m，1H)，7.67(m，1H)，7.28(m，2H)，7.16(m，2H)，6.40(br s，1H)，4.33-4.24(m，2H)，3.78(tt，1H)，3.17(td，2H)，2.87(七重峰，1H)，2.23-1.97(m，4H)，1.23(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值374.2，实测值375.2(MH)⁺。

实施例8

4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

用按实施例1a制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例7d所述方法制备。用快速色谱法纯化(1∶4己烷/EtOAc)，得到标题化合物(27.6mg，55％，浅灰色固体)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.26(s，1H)，8.18(m，1H)，8.08(m，1H)，7.91(m，1H)，7.67(m，1H)，7.25(m，2H)，6.84(m，2H)，6.36(br s，1H)，4.48(七重峰，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.78(tt，1H)，3.16(td，2H)，2.22-1.96(m，4H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值390.2，实测值391.2(MH)⁺。

实施例9

2-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-N-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺

将4-异丙基苯胺(17.7mg，131μmol)、CaCO₃(33.1mg，331μmol)(10微米粉末)和CH₃CN(240μl)的混合物在冰浴上搅拌2-3分钟后，0℃下，在10-15秒钟内，边搅拌边滴加溴乙酰溴(10.3μl，119μmol)。在0℃下另搅拌2-3分钟后，移开冰浴，将浆状物在室温下搅拌30分钟。然后一次性加入按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(35.1mg，129μmol)，将混合物于100℃搅拌40分钟。然后使反应物冷却至室温，用2M K₂CO₃(2ml)猝灭，用DCM(2×2ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化(1∶1己烷/丙酮)，得到标题化合物(30.3mg，57％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.11(s，2H)，7.51(m，2H)，7.33(s，1H)，7.25(s，1H)，7.19(m，2H)，4.05(s，6H)，3.41(tt，1H)，3.21(s，2H)，3.18-3.10(m，2H)，2.88(七重峰，1H)，2.51(td，2H)，2.24(qd，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.22(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值448.3，实测值449.3(MH)⁺。

实施例10

2-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-N-(4-异丙氧基-苯基)-乙酰胺

用4-异丙氧基苯胺，基本上按实施例9所述方法制备。用快速色谱法纯化(1∶1己烷/丙酮)，得到目标化合物(20.3mg，39％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.12(s，1H)，9.08(br s，1H)，7.49(m，2H)，7.35(s，1H)，7.25(s，1H)，6.87(m，2H)，4.51(七重峰，1H)，4.07(s，6H)，3.42(tt，1H)，3.21(s，2H)，3.20-3.11(m，2H)，2.53(td，2H)，2.25(qd，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.33(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值464.2，实测值465.2(MH)⁺。

实施例11

4-(6-碘-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

a.4-氯-6-碘-喹唑啉

将5-碘邻氨基苯甲酸(9.96g，37.9mmol)和乙酸甲脒(4.20g，40.3mmol)(改自J.Org.Chem.51：616，1986)与无水EtOH(80ml)的混合物在通风下回流2小时。然后将冒烟的琥珀色溶液与大量白色沉淀于90℃减压浓缩，90℃下，用甲苯旋转蒸发(2×100ml)除去残留的质子溶剂。在室温、通风下，所得粘的黄褐色固体用稠蛋白浆状的Vilsmeier-Haack试剂一次性处理[通过在0℃、10分钟内，边剧烈搅拌边将草酰氯(10.9ml，125mmol)的DCE(44ml)溶液滴加到DMF(6.7ml，87mmol)的DCE(21ml)溶液中，来制备Vilsmeier-Haack试剂。加完草酰氯后迅速移开冰浴，将白色浆状物在室温下搅拌5分钟后，转移到粗制的4-羟基-6-碘-喹唑啉中间体中]。然后使反应物在通风下回流1小时15分钟(油浴110℃)，使所得褐色均匀溶液冷却至室温，届时形成大量沉淀。将反应物倒入冰水(300ml)中，用DCM(3×250ml)萃取。合并不透明的有机层，干燥(Na₂SO₄)后过滤，得到透明的红琥珀色滤出液。减压浓缩后，90℃下用甲苯旋转蒸发，除去可能的反应性挥发物，得到标题化合物(8.41g，94％(自碘邻氨基苯甲酸)，黄褐色粉状物)，适用于在下一步骤用LiHMDS处理。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，8.67(dd，1H)，8.22(dd，1H)，7.81(d，1H)。

b.4-(6-碘-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

用按上述步骤制备的4-氯-6-碘-喹唑啉、1.1当量LiHMDS/THF和按实施例1b制备的1.1当量哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯，基本上按实施例1c所述方法制备，在-78℃烯醇化物形成后，在室温下搅拌14小时。褐色均匀溶液按实施例1c所述方法后处理，得到含杂质的粗制标题化合物(14.97g，深茶褐色浓稠油状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.28(s，1H)，8.41(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.80(d，1H)，3.8-3.5(m，4H)，3.66(s，3H)，2.45-2.35(m，4H)，1.46(s，9H)。LC/MS(ESI)：质量计算值497.1，实测值398.0(MH-Boc)+。

c.6-碘-4-哌啶-4-基-喹唑啉

通风下，将按上述步骤制备的4-(6-碘-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(14.21g，28.6mmol)、LiCl(2.38g，56.1mmol)、水(1.54ml，85.8mmol)和DMSO(14ml)的混合物装入配有轻轻加塞的Liebig冷凝器的500ml烧瓶内，以便在气体逸出时使试剂水份损失最小，在150℃搅拌3小时。然后使反应物冷却至室温，加入2M HCl (水溶液)(100ml)，将混合物于100℃搅拌10分钟(警告：放出气体)。让反应物在冰浴上冷却，加入2.5M NaOH(100ml)，反应物用DCM (1×250ml和1×50ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，得到有DMSO污染的60∶40标题化合物及其甲酯的混合物(10.5g，暗绿色油状物)。使该产物在Krapchow脱羧条件下，用LiCl(2.41g，63mmol)、水(1.54ml，85.8mmol)和DMSO(4ml)(DMSO总共～7ml)于150℃再处理5小时。在150℃下共8小时后，将反应物冷却至室温，加入3MHCl(100ml)(放出气体)，将反应物于100℃搅拌15分钟。然后在0℃搅拌反应物时，在～30秒钟内慢慢加入2.5M NaOH(120ml)至pH＞12(试纸)，乳白色不透明的浆状物用9∶1DCM/MeOH(4×100ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩，得到有DMSO和芳族杂质污染的标题化合物(5.97g，透明暗绿色油状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.27(s，1H)，8.52(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.78(d，1H)，3.68-3.55(m，1H)，3.36-3.27(m，2H)，2.92(td，2H)，2.1-1.8(m，5H)。LC/MS(ESI)：质量计算值339.0，实测值340.1(MH)⁺。

d.4-(6-碘-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

在室温通风下，按上述步骤制备的含杂质的6-碘-4-哌啶-4-基-喹唑啉(4.00g，“11.8mmol”)与CHCl₃(20ml)的溶液用按实施例1a所述方法制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(4.10g，13.0mmol)进行一次性处理。然后一次性加入DIEA(2.15ml，13.0mmol)，使残留的硝基苯酯和DIEA转至与多余的CHCl₃(20ml)反应。在室温下搅拌8小时后，反应物依次用1M NaH₂PO₄(50ml)和2M K₂CO₃(1×50ml)洗涤。将有机相过滤，滤饼用DCM(2×10ml)洗涤，将合并的滤出液干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化(1∶2己烷/EtOAc)，得到标题化合物(2.58g，42％，浅灰色泡沫状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.26(s，1H)，8.52(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.25(m，2H)，6.83(m，2H)，6.33(br s，1H)，4.48(七重峰，1H)，4.32-4.22(m，2H)，3.68(tt，1H)，3.17(td，2H)，2.21-1.92(m，4H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值516.1，实测值517.2(MH)⁺。

实施例12

4-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

向按实施例11d制备的4-(6-碘-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺(1.056g，2.05mmol)、CuI(3.9mg，20.5μmol)、反式PdCl₂[P(C₆H₅)₃]₂(26.8mg，38.2μmol)、炔丙醇(139μl，2.36mmol)和二乙胺(3.4ml)的混合物中通入氩气流30秒钟，然后快速密封，在室温、氩气氛下剧烈搅拌5小时。室温下，将所得茶褐色双层减压浓缩，溶于DCM(10ml)，与0.75M EDTA(四钠盐)(1×2ml)一起剧烈振荡。浅绿色水层用DCM(1×10ml)萃取，合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，得到可溶于9∶1EtOAc/DCM(～5ml)的浅灰色泡沫状物。用快速色谱法纯化(1∶9己烷/EtOAc→EtOAc)，得到标题化合物(825mg，91％，黄色泡沫状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.24(s，1H)，8.26(d，1H)，8.01(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.85(m，2H)，6.33(br s，1H)，4.59(d，2H)，4.48(七重峰，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.71(m，1H)，3.22-3.10(m，2H)，2.21-1.94(m，5H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值444.2，实测值445.2(MH)⁺。

实施例13

4-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

a.甲磺酸3-{4-[1-(4-异丙氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔酯

在0℃、正的氩气压下，在1分钟内，边搅拌边向按实施例12制备的4-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺(816mg，1.84mmol)和DIEA(350μl，2.12mmol)与DCM(13ml)的溶液中滴加甲磺酰氯(157μl，2.02mmol)进行处理。快速移开冰浴，使反应物在室温下搅拌1小时15分钟。粗制的反应混合物用快速色谱法纯化(1∶9己烷/EtOAc →EtOAc)，得到标题化合物(896mg，93％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.27(s，1H)，8.31(d，1H)，8.04(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.26(m，2H)，6.85(m，2H)，6.34(br s，1H)，5.15(s，2H)，4.49(七重峰，1H)，4.33-4.23(m，2H)，3.73(m，1H)，3.25-3.11(m，2H)，3.18(s，3H)，2.22-1.94(m，4H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值522.2，实测值523.3(MH)⁺。

b.4-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

在室温下，边搅拌边通过注射器一次性用二乙胺(79μl，759μmol)非常快速地处理按上述步骤制备的甲磺酸3-{4-[1-(4-异丙氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔酯(180.0mg，345μmol)的CH₃CN(0.5ml)溶液，将浅黄色溶液在室温下搅拌2小时。粗制的反应物用快速硅胶柱纯化(1∶2己烷/丙酮)，得到标题化合物(136mg，79％，灰白色泡沫状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.22(s，1H)，8.21(d，1H)，7.99(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.84(m，2H)，6.38(br s，1H)，4.48(七重峰，1H)，4.32-4.22(m，2H)，3.78-3.65(m，1H)，3.70(s，2H)，3.16(td，2H)，2.68(q，4H)，2.21-1.94(m，4H)，1.31(d，6H)，1.15(t，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值499.3，实测值500.5(MH)⁺。选择部分材料进行燃烧分析：对于C₃₀H₃₇N₅O₂·0.18水，分析计算值：C，71.65；H，7.49；N，13.93。实测值：C，71.7；H，7.55；N，13.92。

实施例14

4-[6-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

用哌啶(10.9mg，63％)，基本上按实施例13b所述方法制备。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.23(s，1H)，8.24(d，1H)，7.99(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.28-7.23(m，2H)，6.88-6.82(m，2H)，6.36(br s，1H)，4.49(七重峰，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.72(tt，1H)，3.52(s，2H)，3.16(td，2H)，2.62(br s，4H)，2.18-2.05(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.68(m，4H)，1.49(br m，2H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值511.3，实测值512.4(MH)⁺。

实施例15

4-[6-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

使用吗啉，基本上按实施例13b所述方法制备。用快速色谱法纯化(1∶2己烷/丙酮)，得到标题化合物(148.9mg，87％，白色泡沫状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.23(s，1H)，8.23(d，1H)，8.00(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.85(m，2H)，6.31(br s，1H)，4.49(七重峰，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.84-3.66(m，5H)，3.58(s，2H)，3.18(td，2H)，2.69(m，4H)，2.22-2.05(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值513.3，实测值514.5(MH)⁺。选择部分材料进行燃烧分析：对于C₃₀H₃₅N₅O₃·0.20水，分析计算值：C，69.66；H，6.9；N，13.54。实测值：C，69.58；H，6.81；N，13.49。

实施例16

N-(4-异丙基-苯基)-2-(4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰胺

用按实施例7c制备的4-哌啶-4-基-喹唑啉，基本上按实施例9所述方法制备。用快速色谱法纯化(1∶4己烷/EtOAc)，得到标题化合物(19.3mg，34％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.30(s，1H)，9.12(br s，1H)，8.17(m，1H)，8.08(m，1H)，7.91(m，1H)，7.67(m，1H)，7.52(m，2H)，7.21(m，2H)，3.61(tt，1H)，3.22(s，2H)，3.19-3.10(m，2H)，2.89(七重峰，1H)，2.53(td，2H)，2.25(qd，2H)，2.00(m，2H)，1.24(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值388.2，实测值389.4(MH)⁺。

实施例17

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺

a.2-环丁氧基-5-硝基-吡啶

将2-氯-5-硝基吡啶(7.12g，45.0mmol)和环丁醇(3.40g，47.2mmol)与THF(30ml)的混合物于0℃剧烈搅拌，同时在通风下，在～10-20秒钟内分成三份加入NaH(1.18g，46.7mmol)(警告：放出大量气体)。反应残余物另用THF(5ml)漂洗后，在正的氩气压下，在冰浴上多搅拌1-2分钟。然后移开冰浴，将褐色均匀溶液在室温下搅拌1小时。将反应物于80℃减压浓缩，溶于0.75M EDTA(四钠盐)(150ml)后，用DCM(1×100ml，1×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩，溶于MeOH(2×100ml)后于60℃减压浓缩，得到标题化合物(7.01g，80％，静置时结晶的粘稠暗琥珀色油状物)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.04(dd，J＝2.84和0.40Hz，1H)，8.33(dd，J＝9.11和2.85Hz，1H)，6.77(dd，J＝9.11和0.50Hz，1H)，5.28(m，1H)，2.48(m，2H)，2.17(m，2H)，1.87(m，1H)，1.72(m，1H)。

b.6-环丁氧基-吡啶-3-基胺

向装有10％(重量/重量)Pd/C(485mg)的烧瓶中缓慢通入氩气，同时沿烧瓶边慢慢加入MeOH(50ml)后，以～5ml的分量分批加入按上述步骤制备的2-环丁氧基-5-硝基-吡啶(4.85g，25mmol)的MeOH(30ml)溶液(警告：在空气存在下大量加入挥发性有机溶剂至Pd/C中可能会起火)。然后将烧瓶抽真空一次，在室温、氢气罐压力下搅拌2小时。然后将反应物过滤，将透明琥珀色滤出液浓缩，溶于甲苯(2×50ml)以除去残留的MeOH后减压浓缩，得到粗制的标题化合物(4.41g，粗产物收率“108％”，为半透明的茶褐色油状物，留有轻微的甲苯气味)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.71和2.96Hz，1H)，6.55(d，J＝8.74Hz，1H)，5.04(m，1H)，2.42(m，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，1H)，1.66(m，1H)。LC-MS(ESI)：质量计算值164.1，实测值165.2(MH⁺)。

c.(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯

在室温下，按上述步骤制备的6-环丁氧基-吡啶-3-基胺(4.41g，假定25mmol)与CaCO₃(3.25g，32.5mmol)(10微米粉末)的混合物用氯甲酸4-硝基苯酯(5.54g，27.5mmol)与甲苯(28ml)的均匀溶液进行一次性处理，在室温下(反应物自然升温)搅拌2小时。然后将反应混合物直接加到快速硅胶柱上(95∶5DCM/MeOH →9∶1DCM/MeOH)，得到5.65g产物，用热甲苯(1×200ml)研磨进一步纯化，得到标题化合物(4.45g，54％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28(m，2H)，8.12(d，1H)，7.81(m，1H)，7.39(m，2H)，6.85(br s，1H)，6.72(d，1H)，5.14(m，1H)，2.45(m，2H)，2.13(m，2H)，1.84(m，1H)，1.68(m，1H)。LC-MS(ESI)：质量计算值329.1，实测值330.1(MH⁺)。

d.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺

在45℃、通风下，将按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(114.1mg，418μmol)、按上述步骤制备的(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(151mg，459μmol)和DCM(818μl)的混合物用TEA(63μl，455μmol)进行一次性处理，并搅拌30分钟。然后将反应混合物直接加到快速硅胶柱上(3∶4己烷/丙酮)，得到标题化合物(141.1mg，73％，泡沫状物)。将该产物溶于2M K₂CO₃(2ml)，用DCM(2×2ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩，用硅胶快速柱再纯化(9∶2EtOAc/丙酮)，得到分析纯标题化合物(84.4mg，44％，灰白色泡沫状物)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.08(s，1H)，7.97(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，6.67(d，1H)，6.39(br s，1H)，5.11(m，1H)，4.32-4.22(m，2H)，4.07(s，3H)，4.06(s，3H)，3.60(tt，1H)，3.18(td，2H)，2.51-2.37(m，2H)，2.24-1.94(m，6H)，1.89-1.57(m，2H)。LC-MS(ESI)：质量计算值463.2，实测值464.3(MH⁺)。对于C₂₅H₂₉N₅O₄，分析计算值：C，64.78；H，6.31；N，15.11。实测值：C，64.64；H，6.24；N，15.04。

或者，4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺(实施例17d)可以用类似于实施例51所述方法制备：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.08(s，1H)，8.02(d，J＝2.85Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.64和2.69Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.26(s，1H)，6.68(d，J＝8.83Hz，1H)，6.49(s，1H)，5.10(m，1H)，4.29(m，2H)，4.08(s，3H)，4.07(s，3H)，3.61(m，1H)，3.18(td，J＝12.87和2.88Hz，2H)，2.43(m，2H)，1.95-2.22(m，6H)，1.58-1.87(m，2H)。LC-MS(ESI)：质量计算值463.2，实测值464.4(MH⁺)。

实施例18

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

a.(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯

在冰浴、通风下，将4-吗啉苯胺(1.01g，5.68mmol)和CaCO₃(743mg，7.42mmol)(10微米粉末)的混合物用氯甲酸4-硝基苯酯(1.49g，7.39mmol)的DCM(7.5ml)溶液进行一次性处理。将粘稠易搅拌的反应浆状物在冰浴上搅拌1-2分钟后，在室温下搅拌1小时。浆状物然后用9∶1DCM/MeOH(7.5ml)稀释，直接加到快速硅胶柱上(95∶5DCM/MeOH)，得到0.7g产物。该产物用热甲苯(25ml)研磨进一步纯化，得到标题化合物(444mg，23％，浅橄榄绿色粉末)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.28(m，2H)，7.42-7.31(m，4H)，6.95-6.85(m，3H)，3.86(m，4H)，3.13(m，4H)。

b.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

在室温下，将按实施例1d所述方法制备、但是用硅胶快速色谱法纯化(9∶1DCM/MeOH，用NH₃使之饱和)的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(111.4mg，408μmol)、按上述步骤制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(147mg，429μmol)和DCM(700μl)的混合物用TEA (63μl，449μmol)进行一次性处理。将琥珀色均匀溶液在室温下搅拌3.5小时，用DCM(1.3ml)稀释，用2M K₂CO₃(2ml)洗涤。水层用DCM(2×2ml)萃取，合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，残余物用硅胶快速色谱法纯化(1∶1DCM/丙酮)，得到标题化合物(167.1mg，86％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.08(s，1H)，7.34(s，1H)，7.31-7.24(m，3H)，6.88(m，2H)，6.31(br s，1H)，4.32-4.22(m，2H)，4.07(s，3H)，4.06(s，3H)，3.86(m，4H)，3.59(m，1H)，3.23-3.07(m，6H)，2.24-2.07(m，2H)，2.05-1.93(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值477.2，实测值478.3(MH⁺)。选择部分产物合并(112.5mg)并进行燃烧分析：对于C₂₆H₃₁N₅O₄，分析计算值：C，65.39；H，6.54；N，14.67。实测值：C，65.26；H，6.58；N，14.51。

或者，下面的方法可用于制备4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺(实施例18b)：

除使用4-吗啉-4-基-苯胺替换4-咪唑-1-基-苯胺外，按实施例3b所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到7.3mg(31％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺。LC/MS(ESI)：质量计算值477.2，实测值478.5(MH)⁺。

实施例19

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺

a.(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯

用4-哌啶基苯胺和甲苯溶剂，基本上按实施例18a所述方法制备。用硅胶快速色谱法纯化(5∶2己烷/EtOAc →EtOAc →9∶1DCM/MeOH)，得到目标化合物(1.416g，73％，灰色粉末)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.28(m，2H)，7.39(m，2H)，7.31(m，2H)，6.93(m，2H)，6.82(br s，1H)，3.17-3.09(m，4H)，1.77-1.66(m，4H)，1.63-1.54(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值341.1，实测值342.2(MH⁺)。

b.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺

用按上述步骤制备的(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例18b所述方法制备。反应混合物用硅胶快速色谱法纯化(12∶1EtOAc/丙酮→95∶5EtOAc/MeOH)，得到标题化合物(91.3mg，46％，浅粉红色泡沫状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.08(s，1H)，7.34(s，1H)，7.27-7.21(m，3H)，6.90(m，2H)，6.30(s，1H)，4.30-4.22(m，2H)，4.07(s，3H)，4.06(s，3H)，3.59(m，1H)，3.21-3.04(m，6H)，2.21-2.08(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.75-1.66(m，4H)，1.60-1.51(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值475.3，实测值476.5(MH)⁺。对于C₂₇H₃₃N₅O₃，分析计算值：C，68.19；H，6.99；N，14.73。实测值：C，67.96；H，6.93；N，14.58。

或者，下面的方法可用于制备4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺(实施例19b)：

除使用4-哌啶-1-基-苯胺替换4-咪唑-1-基-苯胺外，按实施例3b所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到7.6mg(32％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-1-基-苯基)甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.07(s，1H)，7.34(s，1H)，7.31-7.23(m，3H)，6.98(m，2H)，6.42(bs，1H)，4.28(m，2H)，4.06(s，6H)，3.58(m，1H)，3.25-3.00(m，6H)，2.23-2.05(m，2H)，1.98(m，2H)，1.75(m，4H)，1.58(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值475.3，实测值476.5(MH)⁺。

实施例20

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-苯基)]-甲酰胺

除使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺替换4-咪唑-1-基-苯胺以外，标题化合物按实施例3b所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到14.5mg(30％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-苯基)]-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.07(s，1H)，7.32(s，1H)，7.30-7.22(m，3H)，6.88(d，2H)，6.39(s，1H)，4.27(m，2H)，4.06(s，6H)，3.58(m，1H)，3.23-3.13(m，4H)，2.63(m，4H)，2.38(s，3H)，2.25-2.04(m，4H)，1.98(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值490.3，实测值491.5(MH)⁺。

实施例21

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-环己基-苯基)-甲酰胺

除使用4-环己基-苯胺替换4-咪唑-1-基-苯胺以外，标题化合物按实施例3b所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到20.4mg(43％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-环己基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.08(s，1H)，7.37(s，1H)，7.29(s，1H)，7.26(m，2H)，7.13(d，2H)，6.42(s，1H)，4.27(m，2H)，4.07(s，6H)，3.60(m，1H)，3.13(m，2H)，2.45(m，1H)，2.23-2.05(m，2H)，1.98(m，2H)，1.89-1.60(m，6H)，1.36(m，4H)。LC/MS(ESI)：计算值474.3，实测值475.4(MH)⁺。

实施例22

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-羟甲基-苯基)-甲酰胺

除使用4-羟甲基-苯胺替换4-咪唑-1-基-苯胺以外，标题化合物按实施例3b所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到11.2mg(27％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-羟甲基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.05(s，1H)，7.35(d，3H)，7.28(d，3H)，6.64(s，1H)，4.78(bs，1H)，4.62(s，2H)，4.29(m，2H)，4.07(s，6H)，3.60(m，1H)，3.16(m，2H)，2.22-2.04(m，2H)，2.04-1.80(m，2H)。LC/MS(ESI)：计算值422.2，实测值423.3(MH)⁺。

实施例23

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(1H-吲哚-5-基)-甲酰胺

除使用1H-吲哚-5-基胺替换4-咪唑-1-基-苯胺以外，标题化合物按实施例3b所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到12.4mg(29％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(1H-吲哚-5-基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.08(s，1H)，8.29(bs，1H)，7.61(s，1H)，7.36(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.19-7.10(m，2H)，6.48(m，2H)，4.31(m，2H)，4.07(s，6H)，3.60(m，1H)，3.16(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，2.00(m，2H)。LC/MS(ESI)：计算值431.2，实测值432.3(MH)⁺。

实施例24

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯并噻唑-6-基甲酰胺

除使用苯并噻唑-6-基胺替换4-咪唑-1-基-苯胺以外，标题化合物按实施例3b所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到10.3mg(23％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯并噻唑-6-基甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.09(s，1H)，8.87(s，1H)，8.32(d，1H)，8.00(d，1H)，7.41(s，1H)，7.33-7.24(m，2H)，6.82(s，1H)，4.34(m，2H)，4.08(s，6H)，3.64(m，1H)，3.22(m，2H)，2.30-1.90(m，4H)。LC/MS(ESI)：质量计算值449.2，实测值450.2(MH)⁺。

实施例25

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙酰基氨基-苯基)-甲酰胺

除使用N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺替换4-咪唑-1-基-苯胺以外，标题化合物按实施例3b所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到4.2mg(10％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙酰基氨基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.07(s，1H)，7.47-7.35(m，3H)，7.33-7.25(m，3H)，6.64(s，1H)，4.30(m，2H)，4.08(s，6H)，3.62(m，1H)，3.17(m，2H)，2.24-2.06(m，5H)，1.99(m，2H)。LC/MS(ESI)：计算值449.2，实测值450.4(MH)⁺。

实施例26

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二甲氨基-苯基)-甲酰胺

向按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(27.5mg，0.1mmol)的无水DMF溶液中，加入异氰酸4-二甲氨基-苯酯(25mg，0.15mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，残余物用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到19mg(44％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二甲氨基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.07(s，1H)，7.33(s，1H)，7.28-7.17(m，3H)，6.9-6.56(bs，2H)，6.50-6.22(bs，1H)，4.26(m，2H)，4.06(s，6H)，3.57(m，1H)，3.14(m，2H)，3.02-2.76(m，6H)，2.22-1.90(m，4H)。LC/MS(ESI)：质量计算值435.2，实测值436.5(MH)⁺。

实施例27

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酰胺

除使用5-异氰酸基-2，3-二氢-苯并呋喃替换异氰酸4-二甲氨基-苯酯以外，标题化合物按实施例26所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到15.7mg(36％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.08(s，1H)，7.39(s，1H)，7.34(s，1H)，7.28-7.25(s，1H)，6.92(d，1H)，6.70(d，1H)，6.34(s，1H)，4.55(t，2H)，4.27(m，2H)，4.07(s，6H)，3.60(m，1H)，3.24-3.10(m，4H)，2.24-2.06(m，2H)，2.04-1.94(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值434.2，实测值435.4(MH)⁺。

实施例28

1-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮

向4-异丙基苯乙酸(36mg，0.2mmol)的无水DCM(1ml)溶液中加入PS-碳二亚胺(100mg，0.3mmol)，将混合物在室温下振荡15分钟。然后，将按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(27.5mg，0.1mmol)的无水DMF(1ml)溶液加到混合物中，在室温下振荡过夜。然后过滤，树脂用THF/DCM洗涤，合并的滤出液和洗涤物真空浓缩。粗产物用快速柱色谱法纯化(硅胶，1％MeOH/DCM)，得到13.4mg(31％)纯的1-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.06(s，1H)，7.39(s，1H)，7.26(s，1H)，7.23-7.19(m，4H)，4.82(d，1H)，4.17-4.00(m，7H)，3.76(m，2H)，3.57(m，1H)，3.23(m，1H)，2.96-2.80(m，2H)，2.06-1.80(m，4H)，1.23(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值433.2，实测值434.4(MH)⁺。

实施例29

4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

在室温下，向装有4，7-二氯喹唑啉(800mg，4mmol)和按实施例1b制备的哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.2g，5.2mmol)搅拌混合物的密封小瓶中，滴加1M LiHMDS的THF溶液(6ml，6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用NaH₂PO₄水溶液猝灭，混合物用DCM萃取。倒出DCM层，用水、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩，得到2.2g(＞100％)粗制的4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(29a)，为黄色半固体，本身就能用于下一步骤。

将固体KOH(224mg，4mmol)加到4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(29a；41mg，0.1mmol)与1∶1二噁烷和水(1ml)混合物的悬浮液中。将混合物于100℃搅拌3小时，然后冷却到室温并真空浓缩。将残余物溶于DCM，用水、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩，得到粗制的4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(29b)，将其溶于2ml 3M HCl/MeOH，在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，得到粗制的4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶(29c)，为二盐酸盐。向(29c)与无水MeOH的悬浮液中依次加入DIEA(45μl，0.25mmol)和(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(48mg，0.15mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，残余物用快速柱色谱法纯化(硅胶，1％MeOH/DCM)，得到5mg(自29a的总收率12％)纯的4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.25(s，1H)，8.15-8.06(m，2H)，7.62(d，1H)，7.23(d，2H)，6.85(d，2H)，6.30(s，1H)，4.49(m，1H)，4.26(m，2H)，3.70(m，1H)，3.15(m，2H)，2.23-2.05(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值424.2，实测值425.4(MH)⁺。

实施例30

4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺

除使用按实施例4a制备的(4-异丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯以外，标题化合物按实施例29所述方法制备。用快速柱色谱法纯化(硅胶，1％MeOH/DCM)，得到11mg(自29a的总收率27％)纯的4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.24(s，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.62(d，1H)，7.31-7.25(d，2H)，7.16(d，2H)，6.38(s，1H)，4.28(m，2H)，3.72(m，1H)，3.16(m，2H)，2.87(m，1H)，2.25-2.05(m，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.23(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值408.2，实测值409.4(MH)⁺。

实施例31

4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

将固体KOH(224mg，4mmol)加到按实施例29所述方法制备的4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(29a；41mg，0.1mmol)的无水MeOH(1ml)溶液中。将混合物于100℃搅拌3小时，然后冷却到室温并真空浓缩。将残余物溶于DCM，用水、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩，得到粗制的4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(31a)，将其溶于2ml 3M HCl/MeOH，在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，得到粗制的4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶(31b)，为二盐酸盐。向(31b)与无水MeOH(2ml)的悬浮液中，依次加入DIEA(45μl，0.25mmol)和按实施例1a制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(48mg，0.15mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，残余物用快速柱色谱法纯化(硅胶，1％MeOH/DCM)，得到5.4mg(自29a的总收率13％)纯的4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.14(s，1H)，8.06(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30-7.25(m，3H)，6.84(d，2H)，6.30(s，1H)，4.48(m，1H)，4.26(m，2H)，3.99(s，3H)，3.69(m，1H)，3.14(m，2H)，2.23-2.05(m，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.31(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值420.2，实测值421.4(MH)⁺。

实施例32

4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺

除使用按实施例4a制备的(4-异丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯以外，标题化合物按实施例31所述方法制备。用快速柱色谱法纯化(硅胶，1％MeOH/DCM)，得到14.1mg(自15a的总收率35％)纯的4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.14(s，1H)，8.06(d，1H)，7.34(d，1H)，7.31-7.24(m，3H)，7.16(d，2H)，6.39(s，1H)，4.27(m，2H)，3.98(s，3H)，3.69(m，1H)，3.14(m，2H)，2.87(m，1H)，2.23-2.05(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.23(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值404.2，实测值405.4(MH)⁺。

实施例33

4-(7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

将固体KOH(112mg，2mmol)加到按实施例29所述方法制备的4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(29a；82mg，0.2mmol)和3-羟丙基哌啶(0.25ml)的混合物中。将混合物于100℃搅拌3小时，然后冷却到室温后，用水稀释。混合物用DCM萃取，倒出有机层，依次用水(三次)、盐水(一次)洗涤，然后经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。向其中加入3ml 3M HCl/MeOH，将混合物在室温下搅拌2小时后真空浓缩，将其悬浮于无水MeOH(3ml)中，向其中依次加入DIEA(1.75ml，0.6mmol)和按实施例1a制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(96mg，0.3mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，将残余物溶于DCM，用水(三次)和盐水(一次)充分洗涤后，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。粗产物用快速柱色谱法纯化(硅胶，1％MeOH/DCM之后用90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)，得到14mg(自29a的总收率13％)纯的4-(7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.35-7.21(m，4H)，6.84(d，2H)，6.33(s，1H)，4.48(m，1H)，4.32-4.15(m，4H)，3.68(m，1H)，3.13(m，2H)，2.7-2.45(m，6H)，2.20-1.90(m，8H)，1.75-1.58(m，4H)，1.31(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值531.3，实测值532.6(MH)⁺。

实施例34

4-(7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

除使用2-羟乙基哌啶(0.5ml)替换3-羟丙基哌啶(0.25ml)以外，标题化合物按实施例33所述方法制备。用快速柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到45mg(自29a的总收率43％)纯的4-(7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.12(s，1H)，8.05(d，1H)，7.34-7.21(m，4H)，6.83(d，2H)，6.42(s，1H)，4.47(m，1H)，4.37(m，2H)，4.26(m，2H)，3.67(m，1H)，3.19-3.02(m，2H)，2.98(m，2H)，2.68(m，4H)，2.21-2.03(m，2H)，1.96(m，2H)，1.72(m，4H)，1.50(m，2H)，1.31(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值517.3，实测值518.5(MH)⁺。

实施例35

4-[7-(2-二乙氨基-乙氧基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

除使用2-二乙氨基乙醇(0.5ml)替换3-羟丙基哌啶(0.25ml)以外，标题化合物按实施例33所述方法制备。用快速柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH/DCM之后用90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)，得到30mg(自29a的总收率30％)纯的4-[7-(2-二乙氨基-乙氧基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.35-7.21(m，4H)，6.84(d，2H)，6.30(s，1H)，4.48(m，1H)，4.31-4.20(m，4H)，3.68(m，1H)，3.14(m，2H)，3.00(m，2H)，2.70(m，4H)，2.22-2.04(m，2H)，1.97(m，2H)，1.31(d，6H)，1.12(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值505.3，实测值506.6(MH)⁺。

实施例36

4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

除使用3-二乙氨基丙醇(0.5ml)替换3-羟丙基哌啶(0.25ml)以外，标题化合物按实施例33所述方法制备。用快速柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH/DCM之后用90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)，得到20mg(自29a的总收率19％)纯的4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.13(s，1H)，8.04(d，1H)，7.34-7.21(m，4H)，6.84(d，2H)，6.33(s，1H)，4.48(m，1H)，4.32-4.15(m，4H)，3.68(m，1H)，3.14(m，2H)，2.74-2.54(m，6H)，2.22-1.90(m，6H)，1.31(d，6H)，1.07(t，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值519.3，实测值520.6(MH)⁺。

实施例37

4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基)]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

除使用2-羟乙基吗啉(0.5ml)替换3-羟丙基哌啶(0.25ml)以外，标题化合物按实施例33所述方法制备。用快速柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH/DCM之后用90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)，得到25mg(自29a的总收率24％)纯的4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基)]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.14(s，1H)，8.05(d，1H)，7.33-7.20(m，4H)，6.84(d，2H)，6.32(s，1H)，4.48(m，1H)，4.33-4.20(m，4H)，3.79-3.61(m，5H)，3.13(m，2H)，2.90(m，2H)，2.26(m，4H)，2.22-2.03(m，2H)，1.96(m，2H)，1.31(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值519.3，实测值520.6(MH)⁺。

实施例38

4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基)]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

除使用3-羟丙基吗啉(0.5ml)替换3-羟丙基哌啶(0.25ml)以外，标题化合物按实施例33所述方法制备。用快速柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH/DCM之后用90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)，得到15mg(自29a的总收率14％)纯的4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基)]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.35-7.21(m，4H)，6.85(d，2H)，6.30(s，1H)，4.48(m，1H)，4.31-4.17(m，4H)，3.76-3.61(m，5H)，3.14(m，2H)，2.57(m，2H)，2.49(m，4H)，2.22-1.90(m，6H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值533.3，实测值534.6(MH)⁺。

实施例39

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基)}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

除使用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇(0.5ml)替换3-羟丙基哌啶(0.25ml)以外，标题化合物按实施例33所述方法制备。用快速柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH/DCM之后用90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)，得到25mg(自29a的总收率23％)纯的4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基)}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.34-7.21(m，4H)，6.84(d，2H)，6.31(s，1H)，4.48(m，1H)，4.31-4.15(m，4H)，3.68(m，1H)，3.13(m，2H)，2.70-2.40(m，8H)，2.32(s，3H)，2.22-1.90(m，8H)，1.31(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值546.3，实测值547.6(MH)⁺。

实施例40

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酰胺

a.4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺

将4-碘苯胺(219mg，1.0mmol)、2-甲氧基乙醇(152mg，2.0mmol)、碘化亚铜(19.0mg，0.1mmol)、碳酸铯(554mg，1.7mmol)和1，10-菲咯啉(36.0mg，0.2mmol)的混合物与甲苯(0.5ml)于110℃搅拌过夜。然后使反应物冷却至室温，通过硅胶过滤后用乙醚洗涤。真空除去乙醚，得到粗制的固体。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(8.9mg，5.3％，固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.82-6.72(m，4H)，4.06(t，2H)，3.72(t，2H)，3.45(s，3H)。

b.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酰胺

将按实施例3a制备的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酰氯(18mg，0.0536mmol)、按上述步骤制备的4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺(8.9mg，0.0533mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)的混合物与DMSO(0.5ml)于50℃搅拌过夜。然后将反应物冷却至室温，在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(5.7mg，23％，褐色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.16(s，1H)，7.28-7.25(m，4H)，6.89(m，2H)，6.33(br s，NH)，4.29-4.24(m，2H)，4.12-4.07(m，8H)，3.74(m，2H)，3.59(m，1H)，3.45(s，3H)，3.17(m，2H)，2.22-2.08(m，2H)，2.05-1.97(m，2H)；LC/MS(ESI)：质量计算值466.2，实测值467.4[M+1]⁺。

实施例41

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-甲氧基-苯基)-甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(30mg，0.110mmol)的DMF(1ml)溶液用1-异氰酸基-4-甲氧基-苯(24.5mg，0.164mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(25.9mg，56％，黄色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，7.29(m，4H)，6.88(m，2H)，6.30(br s，NH)，4.30-4.26(m，2H)，4.08(s，6H)，3.80(s，3H)，3.61(m，1H)，3.17(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)；LC/MS(ESI)：质量计算值422.2，实测值423.3[M+1]⁺。

实施例42

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-环己基甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(30mg，0.110mmol)的DMF(1ml)溶液用异氰酸基-环己烷(20.6mg，0.165mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(22mg，50％，浅黄色固体)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ9.08(s，1H)，7.38(s，1H)，7.26(s，1H)，4.35(d，1H)，4.14(d，1H)，4.07(s，6H)，3.68(m，1H)，3.53(m，1H)，3.03(m，2H)，2.12-1.90(m，4H)，1.70-1.55(m，5H)，1.40-1.09(m，5H)；LC/MS(ESI)：质量计算值398.2，实测值399.3[M+1]⁺。

实施例43

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-丁基-苯基)-甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(30mg，0.110mmol)的DMF(1ml)溶液用1-丁基-4-异氰酸基-苯(28.8mg，0.165mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(20.3mg，41％，浅黄色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，6.36(br s，NH)，4.30-4.26(m，2H)，4.08(s，6H)，3.61(m，1H)，3.17(m，2H)，2.57(m，2H)，2.17(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.34(m，4H)，0.94-0.80(m，3H)；LC/MS(ESI)：质量计算值448.3，实测值449.3[M+1]⁺。

实施例44

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙氧基-苯基)-甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(30mg，0.110mmol)的DMF(1ml)溶液用1-乙氧基-4-异氰酸基-苯(26.8mg，0.164mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(9.7mg，20％，为浅褐色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，7.41(m，1H)，7.26(m，3H)，6.87(m，2H)，6.29(br s，NH)，4.30-4.25(m，2H)，4.08(s，6H)，4.01(q，2H)，3.61(m，1H)，3.17(m，2H)，2.17(m，2H)，2.02-2.01(m，2H)，1.40(t，3H)；LC/MS(ESI)：质量计算值436.2，实测值437.3[M+1]⁺。

实施例45

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯基甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(30mg，0.110mmol)的DMF(1ml)溶液用异氰酸基-苯(19.6mg，0.165mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(11.4mg，27％，黄色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，7.37(m，6H)，7.06(m，1H)，6.42(br s，NH)，4.31-4.27(m，2H)，4.08(s，6H)，3.62(m，1H)，3.19(m，2H)，2.17(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)；LC/MS(ESI)：质量计算值392.2，实测值393.3[M+1]⁺。

实施例46

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲基-苯基)-甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(20mg，O.0733mmol)的DMF(1ml)溶液用1-异氰酸基-4-三氟甲基-苯(20mg，O.107mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(9.0mg，27％，黄色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，7.54(m，2H)，7.39(m，1H)，7.28(m，2H)，6.69(m，1H)，6.63(br s，NH)，4.33-4.29(m，2H)，4.09(s，6H)，3.65(m，1H)，3.22(m，2H)，2.17(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)；LC/MS(ESI)质量计算值460.2，实测值461.3[M+1]⁺。

实施例47

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-苯氧基-苯基)-甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(20mg，0.0733mmol)的DMF(1ml)溶液用异氰酸4-苯氧基苯酯(23mg，0.109mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(15.7mg，44％，褐色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，7.48(m，1H)，7.33(m，5H)，7.07(m，1H)，6.99(m，4H)，6.41(br s，NH)，4.32-4.27(m，2H)，4.09(s，6H)，3.63(m，1H)，3.20(m，2H)，2.17(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)；LC/MS(ESI)质量计算值484.2，实测值485.3[M+]⁺。

实施例48

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-对甲苯基甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(20mg，0.0733mmol)的DMF(1ml)溶液用1-异氰酸基-4-甲基-苯(15mg，0.113mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(25.1mg，84％，褐色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，7.26-7.21(m，3H)，7.12(m，3H)，6.37(br s，NH)，4.30-4.26(m，2H)，4.07(s，6H)，3.60(m，1H)，3.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.17(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)；LC/MS(ESI)质量计算值406.2，实测值407.3[M+1]⁺。

实施例49

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氯-苯基)-甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(20mg，0.0733mmol)的DMF(1ml)溶液用1-氯-4-异氰酸基-苯(16.8mg，0.110mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(9.2mg，29％，黄色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.08(s，1H)，7.38-7.33(m，4H)，7.26(m，2H)，6.44(br s，NH)，4.29-4.26(m，2H)，4.07(s，6H)，3.62(m，1H)，3.19(m，2H)，2.16(m，2H)，2.02-1.99(m，2H)；LC/MS(ESI)质量计算值426.2，实测值427.2[M+1]⁺。

实施例50

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酰胺

按实施例1d制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(20mg，0.0733mmol)的DMF(1ml)溶液用1-异氰酸基-4-三氟甲氧基-苯(22mg，0.108mmol)在室温下处理过夜。然后使反应物在EtOAc(10ml)和H₂O(10ml)之间分配。有机相经Na₂SO₄干燥后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(18.2mg，52％，黄色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.08(s，1H)，7.39(m，3H)，7.16(m，2H)，7.00(m，1H)，6.52(br s，NH)，4.30-4.27(m，2H)，4.07(s，6H)，3.62(m，1H)，3.20(m，2H)，2.18-2.11(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)；LC/MS(ESI)质量计算值476.2，实测值477.3[M+1]⁺。

实施例51

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-甲酰胺

向按实施例3a制备的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酰氯(46.9mg，0.14mmol)的DMSO(1ml)溶液中依次加入4-(二氟甲氧基)苯胺(26.6mg，0.17mmol)、DIEA(35.9mg，0.28mmol)。将混.合物于100℃加热搅拌，2小时后，使之冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc→5％MeOH/EtOAc为洗脱液)，得到标题化合物(20.4mg，32％，白色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38(d，J＝8.99Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.07(d，J＝8.93Hz，2H)，6.48(s，1H)，6.45(t，J＝74.22Hz，1H)，4.28(m，2H)，4.08(s，3H)，4.07(s，3H)，3.62(m，1H)，3.20(td，J＝13.02和2.64Hz，2H)，2.14(m，2H)，2.01(m，2H)。LC-MS(ESI)质量计算值458.2，实测值459.3(MH⁺)。

类似于实施例51的合成法，在DIEA存在下，使4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酰氯与相应的苯胺或胺反应来合成实施例52-56。

实施例52

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-仲丁基-苯基)-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，7.51(s，1H)，7.29(d，J＝8.39Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.11(d，J＝8.58Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.29(m，2H)，4.09(s，3H)，4.08(s，3H)，3.63(m，1H)，3.18(td，J＝13.00和2.41Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.18(m，2H)，1.99(m，2H)，1.57(m，2H)，1.21(d，J＝6.96Hz，3H)，0.81(t，J＝7.35Hz，3H)。LC-MS(ESI)质量计算值448.3，实测值449.4(MH⁺)。

实施例53

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-叔丁基-苯基)-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，7.40(s，1H)，7.31(d，J＝3.51Hz，2H)，7.26(d，J＝3.42Hz，2H)，6.39(s，1H)，4.28(m，2H)，4.08(s，3H)，4.07(s，3H)，3.61(m，1H)，3.18(td，J＝13.41和3.06Hz，2H)，2.17(m，2H)，1.99(m，2H)，1.30(s，9H)。LC-MS(ESI)质量计算值448.3，实测值449.4(MH⁺)。

实施例54

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-叔丁基-环己基)-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，7.70(m，0.5H)，7.53(m，0.5H)，7.35(s，1H)，7.25(s，1H)，4.28(m，1H)，4.12(m，2H)，4.05(s，6H)，3.53(m，1H)，3.02(td，J＝12.78和2.39Hz，2H)，1.64-2.12(m，4H)，0.86-1.32(m，9H)，0.85(s，9H)。LC-MS(ESI)质量计算值454.3，实测值455.4(MH⁺)。

实施例55

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.08(s，1H)，7.34(m，5H)，6.47(s，1H)，4.87(q，J＝6.30Hz，1H)，4.28(m，2H)，4.07(s，3H)，4.06(s，3H)，3.61(m，1H)，3.18(td，J＝13.00和2.60Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.99(m，2H)，1.48(d，J＝6.45Hz，3H)。LC-MS(ESI)质量计算值436.2，实测值437.4(MH⁺)。

实施例56

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺

a.2-异丙氧基-5-硝基-吡啶

向2-氯-5-硝基-吡啶(450mg，2.84mmol)的异丙醇(10ml)/DMF(7ml)溶液中加入60％NaH(57mg)。将混合物于80℃搅拌4小时，减压蒸发有机溶剂。使残余物在EtOAc和水之间分配。将EtOAc萃取物干燥(Na₂SO₄)后蒸发。粗产物无需进一步纯化，便可用于下一步反应。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.06(d，J＝2.81Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.79和2.53Hz，1H)，6.74(d，J＝8.61Hz，1H)，5.43(m，1H)，1.38(d，J＝6.20Hz，6H)。

b.6-异丙氧基-吡啶-3-基胺

向按上述步骤制备的2-异丙氧基-5-硝基-吡啶的MeOH(5ml)溶液中加入20mg 10％Pd/C。使混合物脱气数次，在氢气氛下搅拌4小时，通过硅藻土垫过滤，使滤液蒸发。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc为洗脱液)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65(d，J＝2.96Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.71和2.99Hz，1H)，6.54(d，J＝8.67Hz，1H)，5.14(m，1H)，1.31(d，J＝6.17Hz，6H)。LC-MS(ESI)质量计算值152.1，实测值153.2(MH⁺)。

c.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，8.04(d，J＝2.69Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.92和2.56Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.27(s，1H)，6.68(d，J＝8.86Hz，1H)，6.49(s，1H)，5.21(m，1H)，4.30(m，2H)，4.08(s，3H)，4.07(s，3H)，3.62(m，1H)，3.19(td，J＝13.00和2.74Hz，2H)，2.17(m，2H)，2.00(m，2H)，1.34(d，J＝6.17Hz，6H)。LC-MS(ESI)质量计算值451.2，实测值452.4(MH⁺)。

实施例57

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-甲酰胺

向按实施例2b制备的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-碘-苯基)-甲酰胺(57.9mg，0.11mmol)和吡咯烷-2-酮(13.3mg，0.16mmol)与甲苯(3ml)的混合物中依次加入CuI(1.5mg)、N，N-二甲基乙二胺(1.4mg)和K₃PO₄(56.7mg)。将反应混合物于105℃加热过夜。减压浓缩，粗制残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(10％MeOH/EtOAc为洗脱液)，得到所需产物(8.6mg，收率16.4％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.95(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，J＝9.26Hz，2H)，7.41(d，J＝9.27Hz，2H)，7.32(s，1H)，4.36(m，2H)，4.06(s，3H)，4.04(s，3H)，3.91(t，J＝6.93Hz，2H)，3.39(m，1H)，3.19(m，2H)，2.59(t，J＝8.46Hz，2H)，1.94-2.30(m，6H)。LC-MS(ESI)质量计算值475.2，实测值476.4(MH⁺)。

实施例58

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-嘧啶-5-基-苯基)-甲酰胺

向按实施例2b制备的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-碘-苯基)-甲酰胺(58.2mg，0.11mmol)与1ml甲苯/EtOH(4∶1，体积/体积)的悬浮液中加入嘧啶-5-硼酸(15.3mg，0.12mmol)、Pd(PPh₃)₄(6.5mg)和2M K₂CO₃溶液(0.23ml)。将反应混合物于100℃加热过夜，减压浓缩，黑色残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5％MeOH/EtOAc为洗脱液)，得到所需产物(18.4mg，收率35.6％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.17(s，1H)，9.09(s，1H)，8.94(s，2H)，7.55(s，4H)，7.38(s，1H)，7.27(s，1H)，6.59(s，1H)，4.32(m，2H)，4.09(s，3H)，4.08(s，3H)，3.65(m，1H)，3.23(m，2H)，2.19(m，2H)，2.03(m，2H)。LC-MS(ESI)质量计算值470.2，实测值471.3(MH⁺)。

类似于实施例58的合成法，在Pd(PPh₃)₄存在下，使4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-碘-苯基)-甲酰胺与相应的硼酸或硼酸酯反应，来制备实施例59-61。

实施例59

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-呋喃-2-基-苯基)-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H，7.61(d，J＝8.74Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.42(d，J＝8.78Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.27(s，1H)，6.57(dd，J＝3.34和0.62Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.45(dd，J＝3.33和1.80Hz，1H)，4.28(m，2H)，4.08(s，3H)，4.07(s，3H)，3.62(m，1H)，3.20(td，J＝12.82和2.66Hz，2H)，2.16(m，2H)，2.01(m，2H)。LC-MS(ESI)质量计算值458.2，实测值459.4(MH⁺)。

实施例60

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯基]-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，8.58(dd，J＝2.58和0.63Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.29和2.60Hz，1H)，7.51(s，4H)，7.37(dd，J＝8.26和0.67Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.27(s，1H)，6.58(s，1H)，4.31(m，2H)，4.08(s，3H)，4.07(s，3H)，3.63(m，1H)，3.22(m，2H)，2.18(m，2H)，2.02(m，2H)。LC-MS(ESI)质量计算值503.2，实测值504.3(MH⁺)。

实施例61

4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯

4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯用作原料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.94(s，1H)，7.56(s，1H)，7.36(m，4H)，7.31(s，1H)，6.03(m，1H)，4.36(m，2H)，4.06(s，3H)，4.04(m，2H)，4.03(s，3H)，3.90(m，1H)，3.62(m，2H)，3.22(td，J＝12.97和2.74Hz，2H)，2.50(m，2H)，1.93-2.10(m，4H)，1.49(s，9H)。LC-MS(ESI)质量计算值573.3，实测值574.6(MH⁺)。

实施例62

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-甲酰胺

将按实施例61制备的4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.017mmol)溶于50％TFA/DCM(5ml)。将溶液在室温下搅拌4小时，使之蒸发，残余物用2N甲醇铵溶液(6ml)猝灭。除去溶剂，残余物用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(8mg，100％，白色固体)。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ8.94(s，1H)，7.58(s，1H)，7.42(s，4H)，7.32(s，1H)，6.12(m，1H)，4.37(m，2H)，4.06(s，3H)，4.04(s，3H)，3.93(m，1H)，3.82(m，2H)，3.44(t，J＝6.29Hz，2H)，3.22(m，2H)，2.78(m，2H)，1.93-2.10(m，4H)。LC-MS(ESI)质量计算值473.2，实测值474.5(MH⁺)。

实施例63

4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向按实施例61制备的4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5mg，0.009mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入10％Pd/C(5mg)。将溶液脱氧，在氢气氛下连续搅拌2小时，通过硅藻土垫过滤，使滤液蒸发，得到所需产物(3.7mg，收率74％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.94(s，1H)，7.57(s，1H)，7.32(s，1H)，7.30(d，J＝8.29Hz，2H)，7.15(d，J＝8.51Hz，2H)，4.35(m，2H)，4.20(m，2H)，4.06(s，3H)，4.03(s，3H)，3.91(m，1H)，3.21(m，2H)，2.85(br，2H)，2.67(m，1H)，1.93-2.10(m，4H)，1.80(m，2H)，1.57(m，2H)，1.48(s，9H)。LC-MS(ESI)质量计算值575.3，实测值576.6(MH⁺)。

实施例64

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-甲酰胺

按实施例63所述方法制备的4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，基本上用实施例62所述方法处理，得到标题化合物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.94(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36(d，J＝8.62Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.19(d，J＝8.66Hz，2H)，4.36(m，2H)，4.06(s，3H)，4.04(s，3H)，3.91(m，1H)，3.49(m，2H)，3.06-3.28(m，4H)，2.87(m，1H)，1.79-2.12(m，8H)。LC-MS(ESI)质量计算值475.3，实测值476.5(MH⁺)。

实施例65

4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

a.4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在氩气氛下，将4-氯-7-氟-喹唑啉(2.87g，15.4mmol)(WO 9609294A1)和按实施例1b制备的哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(4.15g，17.1mmol)的混合物置于-78℃冰浴中5分钟后，用注射器沿烧瓶边快速加入1.08M LiHMDS/THF溶液(17.8ml，19.2mmol)(在与酯反应之前使之冷却，使受阻碱分散)。加完LiHMDS/THF后，将反应物在-78℃冰浴中用手摇动2-3分钟，移开冷浴，逐渐升温至室温的同时搅拌混合物。在室温下搅拌2.5小时，茶褐色均匀溶液用1.0M NaH₂PO₄(38ml)猝灭，用DCM(1×150ml和1×25ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后减压浓缩，90℃、高真空下用甲苯研磨(3×10ml)，得到粗制的标题化合物，为不透明的粘稠黄色油状物，无需进一步纯化便可用于下一步骤(6.83g，粗产物收率“114％”)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.26(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.36(ddd，1H)，3.74-3.64(m，2H)，3.62-3.51(m，2H)，3.61(s，3H)，2.47-2.38(br m，4H)，1.46(s，9H)。LC/MS(ESI)：质量计算值389.2，实测值390.1(MH)⁺。

b.4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在通风、150℃(油浴)下，将按上述步骤无需纯化所制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(“6.83g”)、LiCl(1.32g，31.1mmol)、水(832μl，46.2mmol)和DMSO(6.0ml)的混合物用高效冷凝器(以保持试剂水份)搅拌9.5小时。然后使黑色溶液冷却至室温，与1.0M NaHCO₃一起振荡，用EtOAc(1×60ml)和9∶1DCM/MeOH(2×30ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，得到粘稠透明的琥珀色油状物。该残余物用快速色谱法纯化(3∶2己烷/EtOAc)，得到标题化合物，为粘稠透明的黄色浆状物，研磨后得到浅灰色固体(2.37g，46％(自4-氯-7-氟喹唑啉))。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.23(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.42(ddd，1H)，4.42-4.25(br m，2H)，3.65(m，1H)，2.96(m，2H)，2.14-1.83(m，4H)，1.49(s，1H)。LC/MS(ESI)：质量计算值331.2，实测值332.1(MH)⁺(弱)。

c.4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-氨基-丙-1-醇(37.9mg，505μmol)，t-BuOK(63.1mg，563μmol)和DME(505μl)的混合物在室温下搅拌5分钟直到得到黄色均匀溶液。在通风、室温下，一次性加入按上述步骤制备的固体4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(170.7mg，516μmol)(小瓶自然升温)，将所得琥珀色均匀溶液在室温下搅拌1小时。然后反应物用DCM(1.0ml)稀释，0℃下搅拌5分钟后，在0℃下，在1分钟内边搅拌边滴加MsCl(48μl，620μmol)。1分钟后于0℃再次搅拌，移开冰浴，将混浊的黄色溶液在室温下搅拌5分钟。然后滴加DIEA(94μl，568μmol)，将反应物在室温下搅拌2天。然后将粗制的反应物直接加到快速硅胶柱上(洗脱液4∶3DCM/丙酮)，得到标题化合物(186mg，79％，灰白色泡沫状物)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.14(s，1H)，8.06(d，1H)，7.32(d，1H)，7.24(m，1H)，4.47(br t，1H)，4.32(br s，2H)，4.26(t，2H)，3.61(m，1H)，3.43(q，2H)，2.99-2.89(m，2H)，2.98(s，3H)，2.17(五重峰，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.49(s，9H)。LC/MS(ESI)：质量计算值464.2，实测值465.2(MH)⁺。

d.4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

将1∶1TFA/CHCl₃(80μl，539μmol TFA)预混合的溶液加到按上述步骤制备的4-[7-(3-乙磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(38.7mg，83.4μmol)中，在通风、100℃(铝制组合式加热器)下，将盖紧的反应物搅拌10分钟。冷却到室温后，依次滴加DIEA(117μl，709μmol)和CHCl₃(0.5ml)，将所得均匀溶液在室温下搅拌，同时一次性加入按实施例1a制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(32.9mg，104μmol)。将所得暗黄色均匀溶液在室温下搅拌过夜，然后直接加到快速硅胶柱上(洗脱液5∶3DCM/丙酮)，得到含杂质的标题化合物。将该产物溶于EtOAc(2ml)，依次用1.0M NaHCO₃(3×2ml)、1.0M NaH₂PO₄(2×2ml)和1.0M NaHCO₃(2×2ml)洗涤。除去一种污染物(显然为质子化DIEA)，但另一种基本上保留下来(显然为硝基苯酚)，再将EtOAc层直接加到快速硅胶柱上(洗脱液5∶3DCM/丙酮)，得到标题化合物(16.0mg，35％，白色泡沫状物)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.13(s，1H)，8.06(d，1H)，7.32(d，1H)，7.27-7.21(m，3H)，6.84(m，2H)，6.34(br s，1H)，4.69(br t，1H)，4.48(七重峰，1H)，4.26(m，4H)，3.67(tt，1H)，3.42(q，2H)，3.13(td，2H)，2.97(s，3H)，2.21-2.05(m，4H)，2.00-1.91(m，2H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值541.2，实测值542.1(MH)⁺。对于C₂₇H₃₅N₅O₅S，分析计算值：C，59.87；H，6.51；N，12.93。实测值：C，60.03；H，6.51；N，12.78。

实施例66

4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

a.(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐

在通风、室温下，在～10秒钟内用注射器将氯甲酸4-硝基苯酯(798mg，3.96mmol)的THF(2.0ml)溶液快速加到4-吗啉-4-基-苯胺(675mg，3.79mmol)与THF(8.8ml)的搅拌溶液中，“即刻”形成大量暗灰色沉淀。快速盖上反应物，在室温下搅拌30分钟(小瓶自然升温)，然后过滤。灰色滤饼用无水THF(2×10ml)洗涤，80℃下真空干燥，得到标题化合物(1.361g，95％，灰色粉末)。一部分用CDCl₃和0.5M柠檬酸三钠水溶液进行分配，得到可溶于CDCl₃的游离碱：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.28(m，2H)，7.42-7.31(m，4H)，6.95-6.88(m，3H)，3.87(m，4H)，3.14(m，4H)。

b.4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

将按实施例65c制备的4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.4mg，16μmol)和TFA(100μl，1.35mmol)盖紧，在100℃(铝制组合式加热器)下搅拌5分钟。然后使反应物浓缩，加入吡啶(100μl)，得到均匀溶液。然后在室温下，一次性加入(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐(7.5mg，20μmol)，将溶液于80℃搅拌10分钟，然后在室温下过夜。再使反应物浓缩，进行硅胶快速色谱法纯化(4∶3→3∶5DCM/丙酮)，得到标题化合物(3.5mg，39％，灰白色半固体)。¹H-NMR(400MHz，95∶5(体积/体积)CDCl₃∶CD₃OD)δ9.10(s，1H)，8.09(d，1H)，7.33-7.25(m，4H)，6.89(m，2H)，4.27(m，4H)，3.87(m，4H)，3.70(m，1H)，3.38(t，2H)，3.17-3.07(m，6H)，2.96(s，3H)，2.20-2.05(m，4H)，2.01-1.92(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值568.2，实测值569.1(MH)⁺。

实施例67

4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

a.4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向按实施例65b制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(66.9mg，0.20mmol)和t-BuOK(33.4mg，0.30mmol)的混合物中加入1-(3-羟丙基)-2-吡咯烷酮(34.7mg，0.24mmol)的无水THF(3ml)溶液。将混合物于85℃搅拌15分钟，减压蒸发溶剂，得到浅褐色残余物，无需纯化便可用于下一步反应。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，8.03(d，J＝9.13Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.23(dd，J＝9.05和2.43Hz，1H)，4.14(t，J＝6.08Hz，2H)，3.58(m，1H)，3.50(t，J＝6.60Hz，4H)，3.42(t，J＝6.98Hz，4H)，2.37(t，J＝8.45Hz，2H)，1.80-2.15(m，8H)，1.46(s，9H)。LC-MS(ESI)：对于C₂₅H₃₅N₄O₄(MH⁺)计算值455.3，实测值455.2。

b.4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(按上述步骤制备，0.20mmol)用50％TFA/CH₂Cl₂(4ml)处理2小时，蒸发溶剂。向残余物中依次加入按实施例1a制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(70.2mg，0.22mmol)、DIEA(130.5mg，1.01mmol)的CH₃CN(4ml)溶液。将所得混合物于95℃加热1小时，减压蒸发溶剂。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5％MeOH/EtOAc为洗脱液)，得到产物(95.5mg，收率89％，白色固体)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.14(s，1H)，8.06(d，J＝9.33Hz，1H)，7.33(d，J＝2.46Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.30和2.65Hz，1H)，7.25(m，2H)，6.84(d，J＝8.93Hz，2H)，6.33(br，1H)，4.48(m，1H)，4.26(m，2H)，4.17(t，J＝6.10Hz，2H)，3.69(m，1H)，3.53(t，J＝6.99Hz，2H)，3.45(t，J＝7.02Hz，2H)，3.13(td，J＝12.85和2.83Hz，2H)，2.40(t，J＝7.78Hz，2H)，1.94-2.20(m，8H)，1.31(d，J＝6.06Hz，6H)。LC-MS(ESI)：对于C₃₀H₃₈N₅O₄(MH⁺)计算值532.3，实测值532.2。对于C₃₀H₃₇N₅O₄，分析计算值C，67.77；H，7.01；N，13.17。实测值：C，67.81；H，6.96；N，13.16。

实施例68

4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例66a制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67b所述方法制备。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ9.03(s，1H)，8.35(d，J＝9.40Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.34和2.50Hz，1H)，7.31(d，J＝2.48Hz，1H)，7.25(d，J＝9.09Hz，2H)，6.93(d，J＝9.14Hz，2H)，4.34(m，2H)，4.22(t，J＝6.03Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.82(t，J＝4.65Hz，4H)，3.53(t，J＝6.88Hz，4H)，3.16(td，J＝13.05和2.81Hz，2H)，3.08(t，J＝4.82Hz，4H)，2.37(t，J＝7.74Hz，2H)，1.89-2.17(m，8H)。LC-MS(ESI)：对于C₃₁H₃₉N₆O₄(MH⁺)计算值559.3，实测值559.2。对于C₃₁H₃₈N₆O₄，分析计算值：C，66.65；H，6.86；N，15.04。实测值：C，66.34；H，6.80；N，14.97。

实施例69

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺

a.2-环戊氧基-5-硝基-吡啶

用冰浴在0℃下冷却，在～30秒钟内边搅拌边向2-氯-5-硝基吡啶(7.01g，44.4mmol)的THF(30ml)和环戊醇(3.9g，45.3mmol)的溶液中分批加入氢化钠(1.3g，54.2mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，移开冰浴，将反应物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩，将残余物溶于DCM，用1M NaHCO₃充分洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥，过滤后真空浓缩。粗产物用快速柱色谱法纯化(硅胶，9∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到纯的2-环戊氧基-5-硝基-吡啶(0.4g，4％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.07(s，1H)，8.32(m，1H)，6.74(d，1H)，5.53(m，1H)，2.00(m，2H)，1.81(m，4H)，1.66(m，2H)。

b.6-环戊氧基-吡啶-3-基胺

向2-环戊氧基-5-硝基-吡啶(0.3099g，1.49mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入10％Pd/C(90mg)。使溶液脱气，在氢气氛下连续搅拌过夜，通过硅藻土垫过滤，使滤液蒸发，得到所需产物(248mg，收率94％、褐色油状物)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.69(d，1H)，7.04(m，1H)，6.56(d，1H)，5.25(m，1H)，1.93(m，2H)，1.78(m，4H)，1.60(m，2H)。LC/MS(ESI)：对于C₁₀H₁₄N₂O，计算值178.23，实测值[M+41+1]⁺220.0。

c.(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯

向6-环戊氧基-吡啶-3-基胺(0.248g，1.39mmol)的THF(2ml)溶液中分批加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.280g，1.39mmol)。在室温下搅拌1小时后，有机层中形成大量沉淀。将有机层过滤，得到标题化合物(0.368g，77％，浅粉红色固体)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ11.1(s，1H)，9.11(s，1H)，9.04(d，1H)，8.26(d，2H)，7.40(d，2H)，7.14(d，1H)，5.36(m，1H)，2.11(m，2H)，1.97(m，2H)，1.84(m，2H)，1.71(m，2H)。

d.4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺

在室温下，按实施例1d所述方法制备的6，7-二甲氧基-4-哌啶-4-基-喹唑啉(12mg，0.044mmol)、按上述步骤制备的(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(20mg，0.058mmol)和DCM(500μl)的混合物用TEA(6μl，0.043mmol)一次性进行处理。将琥珀色均匀溶液在室温下搅拌2小时，用DCM(2ml)稀释，用H₂O(2ml)洗涤。水层用DCM(2×2ml)萃取，合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后真空浓缩。用制备型TLC纯化(1∶9MeOH/DCM)，得到标题化合物(6.0mg，29％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.10(s，1H)，8.08(s，1H)，7.89(d，1H)，7.39(s，1H)，7.28(s，1H)，6.71(d，1H)，6.61(bs，1H)，5.30(m，1H)，4.32(d，2H)，4.08(s，6H)，3.62(m，1H)，3.20(m，2H)，2.16(m，2H)，1.98(m，4H)，1.79(m，4H)，1.62(m，2H)。LC/MS(ESI)：对于C₂₆H₃₁N₅O₄，计算值477.56，实测值[M+1]⁺478.1。

实施例70

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氮杂环庚烷-1-基-苯基)-甲酰胺

将按实施例3a所述方法制备的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酰氯(37mg，0.11mmol)溶于无水二噁烷(2ml)溶液中，向其中依次加入4-氮杂环庚烷-1-基-苯胺(19mg，0.1mmol)和DIEA(20μl，0.11mmol)，将混合物于100℃搅拌3小时，然后真空浓缩，残余物用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到3mg(6％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氮杂环庚烷-1-基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)9.08(s，1H)，7.55-7.23(m，4H)，7.18(d，1H)，6.77(d，1H)，6.37(s，1H)，4.27(m，2H)，4.07(s，6H)，3.68-3.32(m，3H)，3.30-2.90(m，2H)，2.24-1.88(m，4H)，1.86-1.38(m，10H)。LC/MS(ESI)：490.3(MH)⁺。

实施例71

4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(3-氯-4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺

除使用3-氯-4-哌啶-4-基-苯胺替换4-氮杂环庚烷-1-基-苯胺以外，按实施例70所述方法制备。用制备型TLC纯化(硅胶，5％MeOH/DCM)，得到8.1mg(16％)纯的4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(3-氯-4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.07(s，1H)，7.43(d，1H)，7.34(s，1H)，7.24(d，1H)，7.21(d，1H)，7.00(d，1H)，6.45(d，1H)，4.26(m，2H)，4.07(s，6H)，3.66-3.52(m，1H)，3.23-3.10(m，2H)，2.93(m，4H)，2.23-2.06(m，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.74(m，4H)，1.57(m，2H)。LC/MS(ESI)：510.3(MH)⁺。

实施例72

4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用按实施例66a所述方法制备的(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67b所述方法制备。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ9.03(s，1H)，8.35(d，J＝9.49Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.72和0.62Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.01和2.70Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.32和2.62Hz，1H)，7.31(d，J＝2.41Hz，1H)，6.82(d，J＝9.03Hz，1H)，4.34(m，2H)，4.22(t，J＝5.88Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.80(t，J＝4.89Hz，4H)，3.53(t，J＝7.09Hz，4H)，3.40(t，J＝4.91Hz，4H)，3.18(m，2H)，2.38(t，J＝8.09Hz，2H)，1.90-2.17(8H)。LC-MS(ESI)：对于C₃₀H₃₈N₇O₄(MH⁺)计算值560.3，实测值560.2。

实施例73

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

a.4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

除原料4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯用硅胶快速色谱法纯化(3∶1→2∶1己烷/EtOAc)后，使其处于LiCl/水/DMSO脱羧条件下外，标题化合物基本上按实施例65b所述方法制备。

b.7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-哌啶-4-基-喹唑啉

通风下，将固体KOtBu(1.36g，12.1mmol)一次性加到按上述步骤制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.33g，10.1mmol)和市售的3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇(1.50g，9.50mmol)与无水THF(10ml)的均匀溶液中，同时在冰浴上搅拌。加入KOtBu之后，快速移开冰浴，将所得琥珀色均匀溶液搅拌6小时。然后一次性加入6M HCl水溶液(10ml，60mmol)，将反应物搅拌过夜(加入HCl后，观察到轻微沸腾，但是15分钟后消失)。然后反应物用9∶1DCM/MeOH(50ml)和2.5M NaOH(28ml，70mmol)进行分配，水层用9∶1DCM/MeOH(1×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，在90℃下经旋转蒸发浓缩，得到粗制的标题化合物(3.79g，粗产物收率“102％”，透明黄色油状物)。LC/MS(ESI)：质量计算值369.3，实测值370.2(MH)⁺。

c.4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

在通风下，将按上述步骤制备的7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-哌啶-4-基-喹唑啉(3.654g，9.9mmol)的98∶2DCM/MeOH(15ml)溶液以2ml分批快速滴加到按实施例66a制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐(4.13g，10.9mmol)、二甲基乙胺(DMEA)(1.4ml，13mmol)与98∶2DCM/MeOH(20ml)冰浴冷冻的搅拌混合物中。然后用2×7ml 98∶2DCM/MeOH将残余的喹唑啉衍生物转移到氨基甲酸酯反应混合物中。将所得暗琥珀色均匀溶液再搅拌5分钟后移开冰浴，将反应物在室温下搅拌1.5小时。然后将均匀反应溶液直接加到用丙酮预平衡的硅胶快速柱上(79mm直径×6”长)。标题化合物用1.5L丙酮→2L 9∶1丙酮/MeOH →2L 9∶1丙酮/MeOH/3％DMEA洗脱。使合并的部分浓缩，得到有硝基苯酚和DMEA污染的标题化合物，该产物用DCM(100ml)和2M K₂CO₃水溶液(2×20ml)进行分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)后在90℃下高真空浓缩，得到标题化合物，为淡紫色泡沫状物，再粉碎成粉末[3.89g，自4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的收率70％(三个步骤后)]。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.04(d，1H)，7.34-7.22(m，4H)，6.88(m，2H)，6.32(s，1H)，4.31-4.23(m，2H)，4.22-4.15(t，2H)，3.89-3.82(m，4H)，3.75-3.60(m，1H)，3.20-3.05(m，6H)，2.70-2.45(m，10H)，2.35(s，3H)，2.22-1.88(m，6H)。LC/MS(ESI)：574.2(MH)⁺。对于C₃₂H₄₃N₇O₃.0.35H₂O，分析计算值：C，66.26；H，7.59；N，16.90。实测值：C，66.05；H，7.47；N，16.79。卡尔·费歇尔水分测定法(KarlFischer)：1.09％水。

实施例74

4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a)(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐

在室温下，向4.9g(30.4mmol)4-吡咯烷-1-基-苯胺与70ml无水THF的搅拌溶液中滴加6.4g(32mmol)氯甲酸4-硝基苯酯的16ml无水THF溶液。加入完成后，将混合物搅拌1小时，然后过滤。沉淀物依次用无水THF (2×10ml)和无水DCM(3×10ml)洗涤后真空干燥，得到10g灰白色固体。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：10.39(s，1H)，8.32(d，2H)，7.73(d，2H)，7.60(d，2H)，7.48(d，2H)，3.86-3.68(bs，4H)，2.35-2.24(bs，4H)。LC/MS(ESI)：328(MH)⁺。

b)4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮和(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67b所述方法制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.15(s，1H)，8.06(d，J＝9.30Hz，1H)，7.30(d，J＝2.48Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.28和2.49Hz，1H)，7.18(d，J＝8.94Hz，2H)，6.52(d，J＝8.89Hz，2H)，6.20(br，1H)，4.28(t，J＝5.17Hz，2H)，4.24(m，2H)，3.79(t，J＝5.13Hz，2H)，3.66(m，1H)，3.60(t，J＝6.95Hz，2H)，3.26(t，J＝6.58Hz，4H)，3.12(td，J＝12.71和2.51Hz，2H)，2.42(t，J＝7.80Hz，2H)，1.93-2.18(m，10H)。LC-MS(ESI)：对于C₃₀H₃₇N₆O₃(MH⁺)计算值529.3，实测值529.1。对于C₃₀H₃₆N₆O₃，分析计算值：C，68.16；H，6.86；N，15.90。实测值：C，67.97；H，6.76；N，15.80。

实施例75

4-[7-(3-哌啶-1-基)-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例33所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.33-7.22(m，4H)，6.88(d，2H)，6.31(s，1H)，4.30-4.23(m，2H)，4.22-4.17(m，2H)，3.88-3.83(m，4H)，3.72-3.63(m，1H)，3.18-3.06(m，6H)，2.74-2.36(m，4H)，2.20-2.05(m，4H)，1.97(d，2H)，1.76-1.42(m，8H)。LC/MS(ESI)：559.1(MH)⁺。

实施例76

4-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

除使用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇替换3-氨基-丙-1-醇、在100℃下1小时且省略使用甲磺酰氯以外，基本上按实施例65所述方法从4-氯-6-氟喹唑啉(WO 2005021500A1，WO 2004071460A2，WO9609294A1)制备标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.13(s，1H)，7.98(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.25(m，2H)，6.85(m，2H)，6.33(br s，1H)，4.49(七重峰，1H)，4.27(m，2H)，4.19(t，2H)，3.65(tt，1H)，3.18(td，2H)，2.65-2.38(m，10H)，2.31(t，3H)，2.21-1.95(m，6H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值546.3，实测值547.3(MH)⁺。

实施例77

4-[7-(3-羟基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用丙-1，3-二醇替换3-羟丙基哌啶，用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯，基本上按实施例33所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.12(s，1H)，8.04(d，1H)，7.36-7.22(m，4H)，6.89(d，2H)，6.40(s，1H)，4.34-4.21(m，4H)，3.95-3.81(m，6H)，3.67(m，1H)，3.20-3.05(m，6H)，2.22-2.02(m，4H)，2.02-1.75(m，3H)。LC/MS(ESI)：492.1(MH)⁺。

实施例78

4-[7-(3-甲氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用3-甲氧基丙醇替换3-羟丙基哌啶，用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯，基本上按实施例33所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.36-7.23(m，4H)，6.90(d，2H)，6.36(s，1H)，4.31-4.20(m，4H)，3.87(m，4H)，3.75-3.55(m，3H)，3.37(s，3H)，3.20-3.05(m，6H)，2.22-2.04(m，4H)，1.97(d，2H)。LC/MS (ESI)：506.1(MH)⁺。

实施例79

4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

用3-(2-羟乙基)-噁唑烷-2-酮和(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.16(s，1H)，8.09(d，J＝9.34Hz，1H)，7.36(d，J＝2.48Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.25(d，J＝8.48Hz，2H)，6.85(d，J＝8.97Hz，2H)，6.33(br，1H)，4.48(m，1H)，4.38(t，J＝7.71Hz，2H)，4.33(t，J＝5.13Hz，2H)，4.26(m，2H)，3.76-3.82(4H)，3.69(m，1H)，3.14(m，2H)，1.94-2.21(4H)，1.31(d，J＝6.06Hz，6H)。对于C₂₈H₃₄N₅O₅(MH+)计算值520.3，实测值520.1。

实施例80

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

a.(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐

用6-吗啉-4-基-吡啶-3-基胺替换4-吗啉-4-基-苯胺，基本上按实施例66a所述方法制备。LC/MS(ESI)：345.1(MH)⁺。

b.4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯，基本上按实施例39所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(m，2H)，7.76(m，1H)，7.34-7.22(m，2H)，6.65(d，1H)，6.33(s，1H)，4.33-4.15(m，4H)，3.83(m，4H)，3.75-3.62(m，1H)，3.44(m，4H)，3.22-3.06(m，2H)，2.95-2.60(m，10H)，2.52(s，3H)，2.23-1.91(m，6H)。LC/MS(ESI)：575.2(MH)⁺。

实施例81

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

a.(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐

用3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺替换4-吗啉-4-基-苯胺，基本上按实施例66a所述方法制备。LC/MS(ESI)：362.1(MH)⁺。

b.4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯，基本上按实施例39所述方法制备。¹H-NMR (300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.34-7.22(m，3H)，7.00(d，1H)，6.86(t，1H)，6.41(s，1H)，4.31-4.16(m，4H)，3.87(m，4H)，3.75-3.62(m，1H)，3.22-2.98(m，8H)，2.71-2.51(m，8H)，2.38(s，3H)，2.21-1.93(m，6H)。LC/MS(ESI)：592.2(MH)⁺。

实施例82

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用按实施例69c所述方法制备的(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯，基本上按实施例39所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.76(m，1H)，7.34-7.22(m，2H)，6.67(d，1H)，6.34(s，1H)，5.30(m，1H)，4.33-4.15(m，3H)，3.75-3.62(m，1H)，3.22-3.01(m，3H)，2.68-2.47(m，8H)，2.37(s，3H)，2.24-1.52(m，16H)。LC/MS(ESI)：574.2(MH)⁺。

实施例83

4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮和按实施例80a所述方法制备的(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.04(s，1H)，8.36(d，J＝9.34Hz，1H)，8.27(m，1H)，8.12(m，1H)，7.65(dd，J＝9.04和2.71Hz，1H)，7.39(m，1H)，6.81(d，J＝8.88Hz，1H)，4.36(t，J＝5.15Hz，2H)，4.32(m，2H)，3.94(m，1H)，3.80(t，J＝4.67Hz，4H)，3.77(t，J＝4.82Hz，2H)，3.64(t，J＝6.81Hz，2H)，3.40(t，J＝4.98Hz，4H)，3.18(m，2H)，2.40(t，J＝7.77Hz，2H)，1.90-2.10(6H)。对于C₂₉H₃₆N₇O₄(MH+)计算值546.3，实测值546.1。

实施例84

4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺

a)5-硝基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶

用2-氯-5-硝基-嘧啶和吡咯烷，基本上按实施例69a所述方法制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.11(s，2H)，3.62(m，4H)，1.97(m，4H)。

b)2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基胺

用5-硝基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶，基本上按实施例69b所述方法制备。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.99(s，2H)，3.50(m，4H)，3.06(br，2H)，1.97(m，4H)。

c)(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯

基本上按实施例69c所述方法制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.19(bs，1H)，8.45(s，2H)，8.30(d，J＝9.23Hz，2H)，7.52(d，J＝9.18Hz，2H)，3.45(m，4H)。

d)4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺

用1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮和(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备标题化合物。¹HNMR(CD₃OD)δ9.04(s，1H)，8.36(d，J＝9.31Hz，1H)，8.31(s，2H)，7.39(dd，J＝9.20和2.57Hz，1H)，7.34(d，J＝2.50Hz，1H)，4.36(t，J＝5.23Hz，2H)，4.30(m，2H)，3.94(m，1H)，3.78(t，J＝5.28Hz，2H)，3.64(t，J＝7.00Hz，2H)，3.53(t，J＝6.74Hz，4H)，3.19(m，2H)，2.40(t，J＝7.87Hz，2H)，1.90-2.12(10H)。对于C₂₈H₃₅N₈O₃(MH+)计算值531.3，实测值531.1。

实施例85

4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮和按实施例74a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)δ9.04(s，1H)，8.36(d，J＝9.59Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.22和2.60Hz，1H)，7.34(d，J＝2.63Hz，1H)，7.25(d，J＝9.01Hz，2H)，6.93(d，J＝9.04Hz，2H)，4.36(t，J＝5.36Hz，2H)，4.32(m，2H)，3.93(m，1H)，3.83(t，J＝4.78Hz，4H)，3.78(t，J＝5.22Hz，2H)，3.64(t，J＝7.14Hz，2H)，3.16(m，2H)，3.08(t，J＝4.83Hz，4H)，2.40(t，J＝7.76Hz，2H)，1.90-2.12(6H)。对于C₃₀H₃₇N₆O₄(MH+)计算值545.3，实测值545.1。

实施例86

4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

基本上按实施例65所述方法制备标题化合物，但是使用基本上按实施例74a所述方法由6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(WO 2002048152A2)制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.11(s，1H)，8.04(d，1H)，7.99(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.24(dd，1H)，6.41(br s，1H)，6.34(d，1H)，5.04(br t，1H)，4.30-4.21(m，4H)，3.65(tt，1H)，3.45-3.37(m，6H)，3.11(td，2H)，2.96(s，3H)，2.19-1.89(m，10H)。LC/MS(ESI)：质量计算值553.3，实测值554.1(MH)⁺。

实施例87

4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

基本上按实施例65所述方法制备标题化合物，但是使用基本上按实施例66a所述方法由市售的6-吗啉-4-基-吡啶-3-基胺制备的(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.11(s，1H)，8.06(s，1H)，8.05(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.45(br s，1H)，4.93(br t，1H)，4.30-4.22(m，4H)，3.82(m，4H)，3.67(tt，1H)，3.42(m，6H)，3.13(td，2H)，2.97(s，3H)，2.20-2.05(m，4H)，1.99-1.91(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值569.2，实测值570.0(MH)⁺。

实施例88

4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺

基本上按实施例65所述方法制备标题化合物，但是用按实施例69c所述方法制备的(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，8.04(d，1H)，8.01(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.55(br s，1H)，5.30(m，1H)，5.05(br t，1H)，4.36(tt，1H)，4.30-4.22(m，4H)，3.41(q，2H)，3.13(m，2H)，2.97(s，3H)，2.20-2.04(m，4H)，1.94(m，4H)，1.78(m，4H)，1.61(m，2H)。LC/MS(ESI)质量计算值568.3，实测值569.0(MH)⁺。

实施例89

4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用基本上按实施例74a所述方法由6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(WO 2002048152A2)制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67b所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.03(s，1H)，8.35(d，J＝9.33Hz，1H)，7.99(d，J＝2.60Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.05和2.59Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.25和2.52Hz，1H)，7.31(d，J＝2.49Hz，1H)，6.54(d，J＝9.24Hz，1H)，4.33(m，2H)，4.22(t，J＝5.80Hz，2H)，3.93(m，1H)，3.53(t，J＝6.88Hz，4H)，3.43(t，J＝6.72Hz，4H)，3.18(m，2H)，2.37(t，J＝7.82Hz，2H)，1.90-2.17(12H)。对于C₃₀H₃₈N₇O₃(MH+)计算值544.3，实测值544.1。

实施例90

4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺

用按实施例84c所述方法制备的(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67b所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.04(s，1H)，8.36(d，J＝9.43Hz，1H)，8.32(s，2H)，7.39(dd，J＝9.26和2.52Hz，1H)，7.31(d，J＝2.49Hz，1H)，4.33(m，2H)，4.22(t，J＝5.96Hz，2H)，3.95(m，1H)，3.53(t，J＝6.61Hz，8H)，3.20(m，2H)，2.38(t，J＝7.66Hz，2H)，1.90-2.17(12H)。对于C₂₉H₃₇N₈O₃(MH+)计算值545.3，实测值545.1。

实施例91

4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用按实施例80a所述方法制备的(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例79所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.05(s，1H)，8.37(d，J＝9.14Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.71和0.49Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.04和2.69Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.27和2.61Hz，1H)，7.37(d，J＝2.49Hz，1H)，6.82(d，J＝9.02和0.51Hz，1H)，4.30-4.41(6H)，3.94(m，1H)，3.74-3.84(8H)，3.40(t，J＝5.00Hz，4H)，3.18(m，2H)，1.90-2.08(4H)。对于C₂₈H₃₄N₇O₅(MH+)计算值548.3，实测值548.0。

实施例92

4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用基本上按实施例74a所述方法由6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(WO 2002048152A2)制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例79所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.04(s，1H)，8.37(d，J＝9.26Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.65和0.62Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.03和2.66Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.02和2.49Hz，1H)，7.36(d，J＝2.63Hz，1H)，6.50(d，J＝9.02Hz，1H)，4.39(t，J＝5.20Hz，2H)，4.37(t，J＝8.25Hz，2H)，4.33(m，2H)，3.94(m，1H)，3.73-3.84(4H)，3.42(t，J＝6.68Hz，4H)，3.18(m，2H)，1.90-2.()7(8H)。对于C₂₈H₃₄N₇O₄(MH+)计算值532.3，实测值532.1。

实施例93

4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

用(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇，基本上按实施例67所述方法制备标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)δ9.03(s，1H)，8.34(d，J＝9.44Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.19和2.61Hz，1H)，7.31(d，J＝2.55Hz，1H)，7.23(d，J＝9.06Hz，2H)，6.84(d，J＝9.00Hz，2H)，4.53(m，1H)，4.34(m，2H)，4.07(d，J＝5.79Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.32(m，2H)，3.16(m，2H)，2.95(m，2H)，2.30(s，3H)，1.87-2.14(7H)，1.51(m，2H)，1.28(d，J＝6.04Hz，6H)。对于C₃₀H₄₀N₅O₃(MH+)计算值518.3，实测值518.1。

实施例94

4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例66a所述方法制备的(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇和(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.14(s，1H)，8.05(d，J＝9.34Hz，1H)，7.23-7.30(4H)，6.88(d，J＝9.02Hz，2H)，6.30(br，1H)，4.26(m，2H)，4.04(d，J＝5.65Hz，2H)，3.86(t，J＝4.73Hz，4H)，3.68(m，1H)，3.20(m，2H)，3.16(m，2H)，3.10(t，J＝4.78Hz，4H)，3.00(m，2H)，2.51(s，3H)，1.93-2.13(7H)，1.70(br，2H)。对于C₃₁H₄₁N₆O₃(MH+)计算值545.3，实测值545.1。

实施例95

4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用2-吗啉-4-基-乙醇和基本上按实施例74a所述方法由6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(WO 2002048152A2)制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.13(s，1H)，8.05(d，J＝9.27Hz，1H)，7.99(d，J＝2.57Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.08和2.78Hz，1H)，7.30(dd，J＝5.33和2.39Hz，1H)，7.28(d，J＝9.04Hz，1H)，6.42(br，1H)，6.37(d，J＝9.16Hz，1H)，4.29(t，J＝5.58Hz，4H)，3.75(t，J＝4.55Hz，4H)，3.67(m，1H)，3.44(t，J＝6.64Hz，4H)，3.13(td，J＝12.96和2.42Hz，2H)，2.90(t，J＝5.51Hz，2H)，2.61(t，J＝4.71Hz，4H)，2.13(m，2H)，1.92-2.03(6H)。对于C₂₉H₃₈N₇O₃(MH+)计算值532.3，实测值532.1。

实施例96

4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用2-吗啉-4-基-乙醇和按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备。¹HNMR(CDCl₃)δ9.14(s，1H)，8.05(d，J＝9.22Hz，1H)，7.26-7.33(4H)，6.87(d，J＝9.02Hz，2H)，6.33(br，1H)，4.22-4.34(4H)，3.86(t，J＝4.63Hz，4H)，3.77(m，4H)，3.68(m，1H)，3.07-3.18(6H)，2.93(m，2H)，2.64(m，4H)，2.13(m，2H)，1.97(m，2H)。对于C₃₀H₃₉N₆O₄(MH+)计算值547.3，实测值547.1。

实施例97

4-{7-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮和按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.04(s，1H)，8.35(d，J＝9.36Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.22和2.45Hz，1H)，7.35(d，J＝2.44Hz，1H)，7.26(d，J＝9.10Hz，2H)，6.92(d，J＝9.12Hz，2H)，4.36(t，J＝5.15Hz，2H)，4.32(m，2H)，3.92(m，1H)，3.82(t，J＝4.64Hz，4H)，3.62(t，J＝4.71Hz，2H)，3.58(t，J＝5.22Hz，2H)，3.16(m，2H)，3.08(t，J＝4.82Hz，4H)，2.94(t，J＝5.46Hz，2H)，2.66(t，J＝5.16Hz，2H)，2.61(t，J＝5.13Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.89-2.08(4H)。对于C₃₂H₄₂N₇O₄(MH+)计算值588.3，实测值588.1。

实施例98

4-[7-(2-哌啶-2-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

a)4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.23(s，1H)，9.21(dd，J＝9.35Hz和5.85Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.48和2.52Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.27(d，J＝8.95Hz，2H)，6.89(d，J＝8.95Hz，2H)，6.29(s，1H)，4.27(m，2H)，3.86(t，J＝4.74Hz，4H)，3.73(m，1H)，3.17(m，2H)，3.11(t，J＝4.78Hz，4H)，2.15(m，2H)，1.99(m，2H)。对于C₂₄H₂₇FN₅O₂(MH+)计算值436.2，实测值436.1。

b)4-[7-(2-哌啶-2-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

由按上述步骤合成的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺和2-哌啶-2-基-乙醇，用实施例67a所述方案制备。¹HNMR(CD₃OD)δ9.03(s，1H)，8.34(d，J＝9.31Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.19和2.54Hz，1H)，7.33(d，J＝2.47Hz，1H)，7.26(d，J＝9.06Hz，2H)，6.93(d，J＝9.10Hz，2H)，4.34(m，2H)，4.28(m，2H)，3.94(m，1H)，3.82(t，J＝4.69Hz，4H)，3.16(m，2H)，3.08(t，J＝4.78Hz，4H)，3.04(m，1H)，2.82(m，1H)，2.66(m，1H)，1.40-2.10(12H)。对于C₃₁H₄₁N₆O₃(MH+)计算值545.3，实测值545.1。

实施例99

4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇和基本上按实施例74a所述方法由6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(WO 2002048152A2)制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.14(s，1H)，8.05(d，J＝9.26Hz，1H)，7.97(d，J＝2.61Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.93和2.72Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.00和2.63Hz，1H)，7.24(d，J＝2.37Hz，1H)，6.36(d，J＝8.87Hz，1H)，6.18(br，1H)，4.26(m，2H)，4.03(d，J＝5.79Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.44(t，J＝6.69Hz，4H)，3.14(td，J＝12.22和2.65Hz，4H)，2.47(m，2H)，2.00(s，3H)，1.92-2.21(13H)。对于C₃₀H₄₀N₇O₂(MH+)计算值530.3，实测值530.1。

实施例100

4-(7-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

基本上按实施例102所述方法制备，主要的副产物纯化后得到标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：8.98(s，1H)，7.97(d，1H)，7.30-7.15(m，3H)，7.03(d，1H)，6.83(d，2H)，6.41(s，1H)，4.58-4.40(m，1H)，4.26(d，2H)，3.68-3.55(m，1H)，3.18-3.04(m，8H)，2.20-1.85(m，4H)，1.3(d，6H)。LC/MS(ESI)：434.1(MH)⁺。

实施例101

4-{6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

用1-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-2-酮，基本上按实施例76所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.13(s，1H)，7.98(d，J＝9.22Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.19和2.63Hz，1H)，7.34(d，J＝2.52Hz，1H)，7.26(d，J＝8.91Hz，2H)，6.83(d，J＝8.98Hz，2H)，6.43(br，1H)，4.47(m，1H)，4.26(m，2H)，4.16(t，J＝6.11Hz，2H)，3.65(m，1H)，3.54(t，J＝7.04Hz，2H)，3.47(t，J＝7.10Hz，2H)，3.18(m，2H)，2.39(t，J＝7.88Hz，2H)，1.96-2.18(8H)，1.30(d，J＝6.06Hz，6H)。对于C₃₀H₃₈N₅O₄(MH+)计算值532.3，实测值532.1。

实施例102

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

将4-(3-氨基丙基)-1-甲基哌嗪(0.1mmol)、Et₃N(0.1mmol)和按实施例65b所述方法制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)与DMF(1ml)的混合物于130℃搅拌3小时，然后用水稀释，再用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(无水MgSO₄)，过滤后真空浓缩。然后粗产物用3M HCl/MeOH(2ml)处理，在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将粗制残余物溶于DCM∶MeOH(1∶1；2ml)的混合物中，用过量Et₃N中和，用按实施例1a所述方法制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯(0.11mmol)在室温下处理1小时，然后真空浓缩，将粗产物溶于DCM，用水、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。粗产物然后用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH，9∶1)，得到3.2mg(总收率6％(三个步骤后))标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：8.97(s，1H)，7.88(d，1H)，7.28-7.22(m，3H)，6.97-6.81(m，4H)，6.33(s，1H)，4.53-4.43(m，1H)，4.30-4.20(d，2H)，3.66-3.32(m，2H)，3.11(t，2H)，2.85-2.55(m，8H)，2.43(s，4H)，2.20-1.85(m，8H)，1.31(d，6H)。LC/MS(ESI)：546.2(MH)⁺。

实施例103

4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

用1-甲基-哌嗪替换4-(3-氨基丙基)-1-甲基哌嗪，基本上按实施例102所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.05(s，1H)，7.99(d，1H)，7.35-7.20(m，4H)，6.84(d，2H)，6.33(s，1H)，4.54-4.42(m，1H)，4.25(d，2H)，3.69-3.50(m，5H)，3.13(t，2H)，2.74(m，4H)，2.46(s，3H)，2.20-1.88(m，4H)，1.31(d，6H)。LC/MS(ESI)：489.2(MH)⁺。

实施例104

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

向3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙-1-醇(0.22mmol)的无水THF(2ml)溶液中加入NaH(0.4mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟。然后，加入按实施例65所述方法制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)，将混合物于60℃搅拌2小时，然后真空浓缩，在水和DCM之间进行分配。倒出DCM层，用水、盐水洗涤，干燥(无水MgSO₄)，过滤后真空浓缩。然后该粗产物用3M HCl/MeOH(2ml)处理，在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将部分粗制残余物(0.05mmol)溶于DCM∶MeOH(1∶1；2ml)混合物中，用过量Et₃N(0.3mmol)中和，用基本上按实施例74a所述方法由6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(WO2002048152A2)制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(0.075mmol)在室温下处理1小时，然后真空浓缩，将粗产物溶于DCM，用水洗涤三次，然后用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。然后粗产物用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH∶NH₄OH，90∶9∶1)，得到10mg(35％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.08-7.96(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.34-7.22(m，2H)，6.39-6.27(m，2H)，4.32-4.14(m，4H)，3.74-3.59(m，1H)，3.46-3.38(m，4H)，3.13(t，2H)，2.65-2.50(m，10H)，2.37(s，3H)，2.22-1.86(m，10H)。LC/MS(ESI)：559.1(MH)⁺。

实施例105

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺

用按实施例84c所述方法制备的(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例104所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.12(s，1H)，8.32(m，2H)，8.04(d，1H)，7.34-7.22(m，2H)，6.24(s，1H)，4.32-4.14(m，4H)，3.74-3.61(m，1H)，3.60-3.50(m，4H)，3.14(t，2H)，2.75-2.45(m，10H)，2.37(s，3H)，2.22-1.88(m，10H)。LC/MS(ESI)：560.1(MH)⁺。

实施例106

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-硫代甲酰胺

用4-(5-异硫代氰酸基-吡啶-2-基)-吗啉替换(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例104所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.11(s，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.34-7.22(m，3H)，6.64(d，1H)，4.86(d，2H)，4.19(t，2H)，3.86-3.70(m，5H)，3.52-3.30(m，6H)，2.63-2.40(m，10H)，2.34(s，3H)，2.30-1.86(m，6H)。LC/MS(ESI)：591.0(MH)⁺。

实施例107

4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用(1-甲基-哌啶4-基)-甲醇和按实施例17c所述方法制备的(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.03(s，1H)，8.34(d，J＝9.41Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.73和0.54Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.87和2.77Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.24和2.48Hz，1H)，7.31(d，J＝2.48Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.87和0.59Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.34(m，2H)，4.06(d，J＝5.77Hz，2H)，3.93(m，1H)，3.18(m，2H)，2.96(m，2H)，2.45(m，2H)，2.30(s，3H)，1.64-2.17(13H)，1.51(m，2H)。对于C₃₀H₃₉N₆O₃(MH+)计算值531.3，实测值531.0。

实施例108

4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇和按实施例80a所述方法制备的(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备。¹HNMR(CD₃OD)δ9.04(s，1H)，8.36(d，J＝9.31Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.66和0.57Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.03和2.73Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.14和2.61Hz，1H)，7.33(d，J＝2.48Hz，1H)，6.82(d，J＝9.08Hz，1H)，4.34(m，2H)，4.12(d，J＝5.75Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.80(t，J＝4.73Hz，4H)，3.40(t，J＝4.97Hz，4H)，3.31(m，2H)，3.18(m，2H)，2.70(m，2H)，2.65(s，3H)，1.90-2.13(7H)，1.65(m，2H)。对于C₃₀H₄₀N₇O₃(MH+)计算值546.3，实测值546.0。

实施例109

4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.03(s，1H)，8.35(d，J＝9.41Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.20和2.61Hz，1H)，7.31(d，J＝2.59Hz，1H)，7.13(d，J＝8.88Hz，2H)，6.54(d，J＝8.98Hz，2H)，4.33(m，2H)，4.07(d，J＝5.87Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.24(t，J＝6.80Hz，4H)，3.16(m，4H)，2.97(m，2H)，2.33(s，3H)，1.88-2.19(13H)。对于C₃₁H₄₁N₆O₂(MH+)计算值529.3，实测值529.1。

实施例110

4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

a.4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将按实施例65b制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(31.6mg，95.5μmol)、3-[1，2，4]-三唑-4-基-丙-1-醇(ChemPacific)(12.0mg，94.5μmol)和KOtBu(11.7mg，104μmol)与DME(100μl)和DMSO(50μl)的混合物在室温下搅拌1小时。所得琥珀色均匀溶液用DCM(2ml)和0.5M磷酸钠/pH 7(2ml)进行分配。使有机层浓缩，得到粗制标题化合物，即时用于下一步骤。LC/MS(ESI)：质量计算值438.2，实测值439.1(MH)⁺。

b.4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

在密封小瓶中，按上述步骤制备的粗制4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，用TFA(70μl)于100℃处理10分钟(铝制组合式加热器)。加入CHCl₃(450μl)和DMEA(140μl，1.3mmol)，将一半所得的琥珀色均匀溶液用按实施例80a制备的(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸-4-硝基苯酯盐酸盐(22mg，58μmol)处理，并于40℃搅拌1.5小时。(另一半均匀溶液转向用于合成实施例114中给出的化合物)。然后反应物用2M K₂CO₃(2ml)和DCM(2ml)进行分配，水层用9∶1DCM/MeOH(1×2ml)萃取。使合并的有机层浓缩，残余物用5g硅胶快速柱部分纯化(洗脱液97∶3丙酮/MeOH+2％DMEA)，进一步用HPLC纯化(C18柱)，得到标题化合物[2.1mg，自4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的总收率8.1％，冻干后为粉末状物]。¹H-NMR(400MHz，95∶5CDCl₃/CD₃OD)δ9.12(s，1H)，8.43(dd，1H)，8.30(br s，2H)，8.13(m，2H)，7.32(m，1H)，7.26(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.37(m，4H)，4.21(t，2H)，3.88(m，4H)，3.75(m，1H)，3.59(m，4H)，3.14(m，2H)，2.42(五重峰，2H)，2.16-1.95(m，4H)。LC/MS(ESI)：质量计算值543.3，实测值544.1(MH)⁺。

实施例111

4-{7-[3-(2-二甲氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

标题化合物基本上按实施例65所述方法制备，除使用3-二甲氨基-4-甲氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮[Inorganic Chemistry(1997)，36(14)，3096-3101](80℃1小时)(用于替换甲磺酰氯(室温))和由6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(WO 2002048152A2)基本上按实施例74a所述方法制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐以外。粗制反应物的后处理和HPLC纯化基本上按实施例110所述方法进行。¹H-NMR(400MHz，95∶5CDCl₃/CD₃OD)δ9.08(s，1H)，8.35(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.04(d，1H)，7.31-7.26(m，2H)，6.75(d，1H)，4.38(m，2H)，4.27(t，2H)，3.93(t，2H)，3.72(m，1H)，3.58(m，4H)，3.23(s，6H)，3.12(m，2H)，2.25-1.92(m，10H)。LC/MS(ESI)质量计算值598.3，实测值599.0(MH)⁺。

实施例112

吗啉-4-N-(3-{4-[1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-甲酰胺

标题化合物基本上按实施例111所述方法制备，只是用市售的4-吗啉基甲酰氯替换3-二甲氨基-4-甲氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮。¹H-NMR(400MHz，95∶5CDCl₃/CD₃OD)δ9.10(s，1H)，8.35(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.03(d，1H)，7.36(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.39(m，2H)，4.24(t，2H)，3.80-3.66(m，5H)，3.58(m，4H)，3.47(t，2H)，3.12(m，2H)，3.36(m，4H)，2.19-1.92(m，10H)。LC/MS(ESI)质量计算值588.3，实测值589.1(MH)⁺。

实施例113

吗啉-4-N-(3-{4-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-甲酰胺

用(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐(按实施例80a所述方法制备)，基本上按实施例112所述方法制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，95∶5CDCl₃/CD₃OD)δ9.12(s，1H)，8.38(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.09(d，1H)，7.36(d，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.90(d，1H)，4.37(m，2H)，4.24(m，2H)，3.87(m，4H)，3.70(m，4H)，3.58(m，4H)，3.48(m，2H)，3.36(m，4H)，3.13(m，2H)，2.20-1.95(m，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值604.3，实测值605.1(MH)⁺。

实施例114

4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用基本上按实施例74a所述方法由6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(WO 2002048152A2)制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例110所述方法制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，～9∶1CDCl₃/CD₃OD)δ9.14(s，1H)，8.43(dd，1H)，8.26(s，2H)，8.12(d，1H)，8.09(d，1H)，7.33(d，1H)，7.27-7.23(m，1H)，6.73(d，1H)，4.43-4.32(m，4H)，4.20(t，2H)，3.72(tt，1H)，3.59(m，4H)，3.13(td，2H)，2.41(五重峰，2H)，2.18-2.05(m，6H)，2.02-1.94(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值527.3，实测值528.1(MH)⁺。

实施例115

4-{7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用丙-1，3-二醇替换3-羟丙基哌啶，按实施例33所述方法制备4-[7-(-羟基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-[7-(-羟基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3mmol)的无水DCM溶液中，加入Et₃N(0.6mmol)和甲磺酰氯(0.6mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水洗涤(3次)，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩，得到4-[7-(3-甲磺酰氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将该化合物(0.05mmol)溶于无水二噁烷及1-乙基-哌嗪(0.1mmol)中，将混合物于100℃搅拌过夜后，真空浓缩，然后用水稀释，用DCM萃取。DCM萃取物用水洗涤(3次)，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。向其中加入3M HCl/MeOH (1ml)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，将残余物溶于1∶1DCM∶MeOH的混合物中，用过量Et₃N中和后，用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(0.06mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜后真空浓缩，在水和DCM之间进行分配。倒出DCM层，用水洗涤三次，然后经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。残余物用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH∶NH₄OH；90∶9∶1)，得到9.4mg(32％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.04(d，1H)，7.35-7.22(m，4H)，6.88(d，2H)，6.33(s，1H)，4.32-4.15(m，4H)，3.89-3.81(m，4H)，3.74-3.60(m，1H)，3.20-3.04(m，7H)，2.66-2.35(m，12H)，2.22-1.88(m，5H)，1.10(t，3H)。LC/MS(ESI)：588.1(MH)⁺。

实施例116

4-(7-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用2-哌嗪-1-基-乙醇替换1-乙基-哌嗪，基本上按实施例115所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.12(s，1H)，8.05(d，1H)，7.36-7.22(m，4H)，6.88(d，2H)，6.36(s，1H)，4.32-4.16(m，4H)，3.90-3.81(m，4H)，3.74-3.6(m，1H)，3.31-3.21(m，4H)，3.15-3.05(m，7H)，2.79(s，3H)，2.67-2.53(m，6H)，2.22-1.90(m，6H)。LC/MS(ESI)：604.1(MH)⁺。

实施例117

4-{7-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用1-乙酰基-哌嗪替换1-乙基-哌嗪，基本上按实施例115所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.88(d，2H)，6.29(s，1H)，4.31-4.18(m，4H)，3.89-3.83(m，4H)，3.70-3.43(m，5H)，3.20-3.07(m，6H)，2.64-2.39(m，6H)，2.22-1.90(m，9H)。LC/MS(ESI)：602.1(MH)⁺。

实施例118

4-{7-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

将按实施例115所述方法制备的4-[7-(3-甲磺酰氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)溶于无水二噁烷及哌嗪(0.5mmol)中，将混合物于100℃搅拌过夜后，真空浓缩，然后用水稀释，用DCM萃取。DCM萃取物用水洗涤三次，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩，得到4-[7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将该化合物(0.05mmol)溶于无水DCM(1ml)，依次用Et₃N(0.1mmol)和甲磺酰氯(0.1mmol)处理，将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水洗涤三次，再经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。向其中加入3M HCl/MeOH(1ml)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，将残余物溶于1∶1DCM∶MeOH的混合物中，用过量Et₃N中和，用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(0.06mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，在水和DCM之间进行分配。倒出DCM层，用水洗涤三次，然后经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。残余物用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH∶NH₄OH；90∶9∶1)，得到14.3mg(45％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.04(d，1H)，7.35-7.22(m，4H)，6.88(d，2H)，6.33(s，1H)，4.31-4.13(m，4H)，3.89-3.80(m，4H)，3.74-3.56(m，3H)，3.20-3.03(m，6H)，2.61-2.38(m，11H)，2.22-1.88(m，6H)。LC/MS(ESI)：638.1(MH)⁺。

实施例119

(S)-4-{7-[3-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用(S)-脯氨醇替换1-乙基-哌嗪，基本上按实施例115所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.88(d，2H)，6.31(s，1H)，4.31-4.18(m，4H)，3.89-3.81(m，4H)，3.72-3.62(m，2H)，3.50-3.00(m，9H)，2.78-2.26(m，4H)，2.22-1.66(m，10H)。LC/MS(ESI)：575.1(MH)⁺。

实施例120

4-(3-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺

用N，N-二甲氨基甲酰氯替换甲烷磺酰氯，基本上按实施例118所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.12(s，1H)，8.04(d，1H)，7.35-7.21(m，4H)，6.87(d，2H)，6.38(s，1H)，4.32-4.15(m，4H)，3.90-3.80(m，4H)，3.75-3.60(m，1H)，3.32-3.23(m，4H)，3.15-3.06(m，6H)，2.82(s，6H)，2.63-2.43(m，6H)，2.22-1.90(m，6H)。LC/MS(ESI)：631.1(MH)⁺。

实施例121

甲磺酸3-{4-[1-(4-异丙氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯

向按实施例115所述方法制备的4-[7-(3-甲磺酰氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)中加入3M HCl/MeOH(2ml)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，将残余物溶于1∶1DCM∶MeOH的混合物中，用过量Et₃N中和，用按实施例1a所述方法制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯(0.11mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜后真空浓缩，在水和DCM之间进行分配。倒出DCM层，用水洗涤三次，然后经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。残余物用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH；9.5∶0.5)，得到40mg(75％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.12(s，1H)，8.05(d，1H)，7.32-7.20(m，4H)，6.81(d，2H)，6.53(s，1H)，4.50-4.40(m，3H)，4.25(t，4H)，3.72-3.59(m，1H)，3.16-3.03(m，2H)，3.01(s，3H)，2.36-2.26(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.29(d，6H)。LC/MS(ESI)：543.1(MH)⁺。

实施例122

甲磺酸3-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯

用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯，基本上按实施例121所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.06(d，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.87(d，2H)，6.40(s，1H)，4.48(t，2H)，4.31-4.20(m，4H)，3.88-3.80(m，4H)，3.73-3.61(m，1H)，3.18-3.05(m，6H)，3.02(s，3H)，2.38-2.27(m，2H)，2.20-1.85(m，4H)。LC/MS(ESI)：570.1(MH)⁺。

实施例123

4-[7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

将按实施例118所述方法制备的4-[7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05mmol)溶于无水DCM(1ml)，依次用Et₃N(0.05mmol)和FMOC-Cl(0.1mmol)处理，将混合物在室温下搅拌过夜后，用水洗涤三次，然后经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。向其中加入3M HCl/MeOH(1ml)，将混合物在室温下搅拌2小时，再真空浓缩，将残余物溶于1∶1DCM∶MeOH的混合物中，用过量Et₃N中和，用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(0.06mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜后，真空浓缩，在水和DCM之间进行分配。倒出DCM层，用水洗涤三次，然后经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。残余物用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH∶NH₄OH；90∶9∶1)，得到纯的产物，将其溶于无水DCM(1ml)，加入二乙胺(0.25ml)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH∶NH₄OH；90∶9∶1)，得到2.8mg(10％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.88(d，2H)，6.35(s，1H)，4.32-4.14(m，4H)，3.90-3.80(m，4H)，3.75-3.60(m，1H)，3.20-2.91(m，10H)，2.75-2.55(m，6H)，2.18-1.85(m，7H)。LC/MS(ESI)：560.0(MH)⁺。

实施例124

4-[7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用吡咯烷替换1-乙基-哌嗪，基本上按实施例115所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.34-7.23(m，4H)，6.88(d，2H)，6.30(s，1H)，4.32-4.18(m，4H)，3.90-3.83(m，4H)，3.75-3.60(m，2H)，3.20-3.05(m，5H)，2.80-2.55(m，6H)，2.22-1.76(m，10H)。LC/MS(ESI)：545.0(MH)⁺。

实施例125

4-{7-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷替换1-乙基-哌嗪，基本上按实施例115所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.34-7.23(m，4H)，6.88(d，2H)，6.30(s，1H)，4.31-4.16(m，4H)，3.89-3.83(m，4H)，3.74-3.63(m，2H)，3.20-3.07(m，5H)，2.83-2.67(m，9H)，2.43(s，3H)，2.22-1.84(m，9H)。LC/MS(ESI)：588.2(MH)⁺。

实施例126

(R)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

a.4-[7-(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

按实施例65b所述方法制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(34.9mg，0.105mmol)、(R)-(+)-3-吡咯烷醇(32mg，0.368mmol)与DMSO(0.4ml)的混合物于120。加热搅拌40分钟，使之在乙酸乙酯和水之间分配，合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后蒸发，得到几乎纯的产物(40mg，95.7％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.97(s，1H)，7.96(d，J＝9.39Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.33和2.45Hz，1H)，6.88(d，J＝2.19Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.32(m，2H)，3.67(m，2H)，3.58(m，1H)，3.51(m，2H)，2.93(m，2H)，1.80-2.28(6H)，1.49(s，9H)。对于C₂₂H₃₁N₄O₃(MH+)计算值399.2，实测值399.0。

b.4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

4-[7-(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(21mg，0.053mmol)用2.5ml 50％TFA/CH₂Cl₂处理2小时，使之蒸发，将干的残余物再溶于CH₃CN(1.5ml)。向该CH₃CN溶液中依次加入DIPEA(64μl)和按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐(27.9mg，0.074mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，减压除去溶剂。残余物用水洗涤后，用硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc →15％MeOH/EtOAc为洗脱液)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.95(s，1H)，7.96(d，J＝9.47Hz，1H)，7.29(d，J＝8.96Hz，2H)，7.03(dd，J＝9.35和2.53Hz，1H)，6.92(d，J＝1.94Hz，1H)，6.87(d，J＝8.87Hz，2H)，4.69(m，1H)，4.25(m，2H)，3.86(t，J＝4.78Hz，4H)，3.46-3.72(5H)，3.07-3.14(6H)，2.04-2.24(4H)，1.92(m，2H)。对于C₂₈H₃₅N₆O₃(MH+)计算值503.3，实测值503.1。

实施例127

4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用1-甲基-哌啶-4-醇和按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，基本上按实施例67所述方法制备。¹HNMR(CD₃OD)δ9.02(s，1H)，8.35(d，J＝9.25Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.12和2.44Hz，1H)，7.34(d，J＝2.48(Hz，1H)，7.26(d，J＝8.87Hz，2H)，6.93(d，J＝8.96Hz，2H)，4.72(m，1H)，4.34(m，2H)，3.92(m，1H)，3.82(t，J＝4.66Hz，4H)，3.17(m，2H)，3.08(t，J＝4.83Hz，4H)，2.77(m，2H)，2.47(m，2H)，2.34(s，3H)，1.87-2.18(8H)。对于C₃₀H₃₉N₆O₃(MH+)计算值531.3，实测值531.1。

实施例128

4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用(S)-(+)-3-吡咯烷醇，基本上按实施例126b所述方法制备。¹HNMR(CDCl₃)δ8.95(s，1H)，7.96(d，J＝9.48Hz，1H)，7.29(m，3H)，7.03(dd，J＝9.19和2.29Hz，1H)，6.91(d，J＝1.78Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.46(br，1H)，4.69(m，1H)，4.25(m，2H)，3.86(t，J＝4.48Hz，4H)，3.55-3.72(4H)，3.48(m，1H)，3.09(m，6H)，2.04-2.26(4H)，1.91(m，2H)。对于C₂₈H₃₅N₆O₃(MH+)计算值503.3，实测值503.1。

实施例129

(S)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用(S)-(+)-3-吡咯烷醇和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ8.83(s，1H)，8.29(d，J＝9.70Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.34和2.62Hz，1H)，7.16(d，J＝8.91Hz，2H)，6.77(d，J＝2.31Hz，1H)，6.59(m，2H)，4.62(m，1H)，4.34(m，2H)，3.89(m，1H)，3.63-3.73(4H)，3.47(m，1H)，3.08-3.34(4H)，1.86-2.26(10H)。对于C₂₇H₃₄N₇O₂(MH+)计算值487.3，实测值487.1。

实施例130

(R)-4-[7-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷，基本上按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ8.98(s，1H)，7.95(d，J＝9.47Hz，1H)，7.27(d，J＝6.95Hz，2H)，7.13(dd，J＝9.42和2.52Hz，1H)，6.95(d，J＝2.41Hz，1H)，6.87(d，J＝9.00Hz，2H)，6.31(br，1H)，4.25(m，2H)，4.11(m，1H)，3.86(t，J＝4.65Hz，4H)，3.61(m，1H)，3.54(dd，J＝9.34和3.54Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.32(m，2H)，3.08-3.17(6H)，1.91-2.19(8H)。对于C₃₀H₃₉N₆O₃(MH+)计算值531.3，实测值530.1。

实施例131

4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

用1-甲基-哌嗪，基本上按实施例76所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.08(s，1H)，7.93(d，J＝9.31Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.32和2.57Hz，1H)，7.25(d，J＝8.92Hz，2H)，7.24(d，J＝4.74Hz，1H)，6.84(d，J＝8.93Hz，2H)，6.37(br，1H)，4.48(m，1H)，4.25(m，2H)，3.66(m，1H)，3.40(t，J＝4.89Hz，4H)，3.17(td，J＝12.74和3.04Hz，2H)，2.73(m，4H)，2.45(s，3H)，1.96-2.19(4H)，1.31(d，J＝6.06Hz，6H)。对于C₂₈H₃₇N₆O₂(MH+)计算值489.3，实测值489.1。

实施例132

(R)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用(R)-2-吡咯烷甲醇，基本上按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ8.96(s，1H)，7.93(d，J＝9.45Hz，1H)，7.27(d，J＝9.08Hz，2H)，7.14(dd，J＝9.21和2.22Hz，1H)，6.95(d，J＝2.26Hz，1H)，6.86(d，J＝8.99Hz，2H)，6.40(br，1H)，4.24(m，2H)，4.08(m，1H)，3.85(t，J＝4.70Hz，4H)，3.77(dd，J＝10.77和3.67Hz，1H)，3.68(dd，J＝10.73和7.22Hz，1H)，3.60(m，2H)，3.50(m，1H)，3.06-3.14(6H)，2.03-2.17(6H)，1.92(m，2H)。对于C₂₉H₃₇N₆O₃(MH+)计算值517.3，实测值517.1。

实施例133

4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用3-吗啉-4-基-丙-1-醇替换3-羟丙基哌啶，用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯，基本上按实施例33所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.04(d，1H)，7.35-7.22(m，4H)，6.87(d，2H)，6.37(s，1H)，4.32-4.16(m，4H)，3.90-3.60(m，9H)，3.20-3.04(m，6H)，2.43-2.62(m，6H)，2.21-1.90(m，6H)。LC/MS(ESI)：561.1(MH)⁺。

实施例134

4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用3-二乙氨基-丙-1-醇替换3-羟丙基哌啶，用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯，基本上按实施例33所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.04(d，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.88(d，2H)，6.33(s，1H)，4.32-4.15(m，4H)，3.90-3.81(m，4H)，3.74-3.60(m，1H)，3.20-3.04(m，6H)，2.72-2.51(m，6H)，2.22-1.89(m，6H)，1.06(t，6H)。LC/MS(ESI)：547.2(MH)⁺。

实施例135

4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

将1-甲基哌嗪(0.11mmol)和按实施例65所述方法制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05mmol)与DMSO(1ml)的混合物于120℃搅拌1小时，然后用水稀释，用DCM萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(无水MgSO₄)，过滤后真空浓缩。粗产物然后用3M HCl/MeOH(2ml)处理，在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将粗制残余物溶于DCM∶MeOH(1∶1；2ml)的混合物中，用过量Et₃N中和，用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(0.06mmol)处理，在室温下过夜，然后真空浓缩，将粗产物溶于DCM，用水洗涤三次，然后用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。粗产物然后用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH∶NH₄OH，90∶9∶1)，得到5.5mg(21％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.04(s，1H)，7.98(d，1H)，7.36-7.18(m，4H)，6.88(d，2H)，6.32(s，1H)，4.25(m，2H)，3.89-3.83(m，4H)，3.69-3.55(m，1H)，3.53-3.43(m，4H)，3.19-3.04(m，6H)，2.66-2.58(m，4H)，2.39(s，3H)，2.20-1.90(m，4H)。LC/MS(ESI)：516.1(MH)⁺。

实施例136

4-[7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用1-乙基-哌嗪替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例135所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.04(s，1H)，7.98(d，1H)，7.38-7.17(m，4H)，6.87(d，2H)，6.35(s，1H)，4.25(m，2H)，3.89-3.82(m，4H)，3.69-3.56(m，1H)，3.53-3.44(m，4H)，3.18-3.05(m，6H)，2.69-2.60(m，4H)，2.55-2.45(q，2H)，2.20-1.90(m，4H)，1.15(t，3H)。LC/MS(ESI)：530.1(MH)⁺。

实施例137

4-{7-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用1-(2-羟乙基)-哌嗪替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例135所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.05(s，1H)，7.99(d，1H)，7.38-7.19(m，4H)，6.88(d，2H)，6.34(s，1H)，4.25(m，2H)，3.89-3.81(m，4H)，3.74-3.57(m，3H)，3.51-3.43(m，4H)，3.19-3.04(m，6H)，2.75-2.60(m，6H)，2.20-1.90(m，5H)。LC/MS(ESI)：546.1(MH)⁺。

实施例138

4-[7-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例135所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：8.98(s，1H)，7.95(d，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.20-7.10(m，1H)，7.01(d，1H)，6.88(d，2H)，6.33(s，1H)，4.25(m，2H)，3.90-3.51(m，9H)，3.18-3.05(m，6H)，2.83-2.75(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.41(s，3H)，2.20-1.90(m，6H)。LC/MS(ESI)：530.1(MH)⁺。

实施例139

(S)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用(S)-2-吡咯烷甲醇，基本上按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ8.96(s，1H)，7.92(d，J＝9.37Hz，1H)，7.27(d，J＝9.14Hz，2H)，7.14(dd，J＝9.35和2.44Hz，1H)，6.95(d，J＝2.30Hz，1H)，6.86(d，J＝8.97Hz，2H)，6.41(br，1H)，4.24(m，2H)，4.08(m，1H)，3.85(t，J＝4.67Hz，4H)，3.77(dd，J＝11.02和4.00Hz，1H)，3.68(dd，J＝10.88和6.80Hz，1H)，3.54-3.63(2H)，3.35(m，1H)，3.06-3.14(6H)，2.04-2.18(6H)，1.92(m，2H)。对于C₂₉H₃₇N₆O₃(MH+)计算值517.3，实测值517.1。

实施例140

4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

将哌嗪(5mmol)和4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1mmol)与DMSO(1ml)的混合物于120℃搅拌1小时，然后用水稀释，用DCM萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(无水MgSO₄)，过滤后真空浓缩，得到4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将该化合物(0.1mmol)溶于无水DCM(1ml)，依次用Et₃N(0.2mmol)、氯甲酸9-芴基甲酯(FMOC-Cl，0.2mmol)处理，将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水洗涤三次，再经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。再向其中加入3M HCl/MeOH(2ml)，在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将粗制残余物溶于DCM∶MeOH(1∶1；2ml)的混合物中，用过量Et₃N中和，用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(0.11mmol)处理，在室温下过夜，然后真空浓缩，将粗产物溶于DCM，用水洗涤三次，再用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。粗产物然后用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH∶NH₄OH，90∶9∶1)，得到5.6mg(11％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.04(s，1H)，7.97(d，1H)，7.36-7.18(m，4H)，6.88(d，2H)，6.31(s，1H)，4.25(m，2H)，3.89-3.82(m，4H)，3.70-3.56(m，1H)，3.46-3.38(m，4H)，3.19-3.04(m，10H)，2.21-1.90(m，5H)。LC/MS(ESI)：502.1(MH)⁺。

实施例141

4-[7-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用乙酰氯替换FMOC-Cl，基本上按实施例140所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.05(s，1H)，8.01(d，1H)，7.36-7.20(m，3H)，6.86(d，3H)，6.48(s，1H)，4.25(m，2H)，3.90-3.76(m，6H)，3.74-3.56(m，3H)，3.53-3.40(m，4H)，3.19-3.00(m，6H)，2.20-2.01(m，5H)，2.00-1.85(m，2H)。LC/MS(ESI)：544.1(MH)⁺。

实施例142

4-[7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用甲磺酰氯替换FMOC-Cl，基本上按实施例140所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)：8.92(s，1H)，7.99(d，1H)，7.33-7.12(m，4H)，6.81(d，2H)，4.21(m，2H)，3.82-3.75(m，4H)，3.67-3.48(m，5H)，3.40-3.32(m，4H)，3.09-2.96(m，6H)，2.79(s，3H)，2.08-1.81(m，4H)。LC/MS(ESI)：580.1(MH)⁺。

实施例143

4-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基}-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺

用N，N-二甲氨基甲酰氯替换FMOC-Cl，基本上按实施例140所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.04(s，1H)，7.99(d，1H)，7.35-7.17(m，4H)，6.86(d，2H)，6.47(s，1H)，4.25(m，2H)，3.88-3.81(m，4H)，3.65-3.56(m，1H)，3.49-3.39(m，8H)，3.17-3.04(m，6H)，2.89(s，6H)，2.20-1.85(m，4H)。LC/MS(ESI)：573.1(MH)⁺。

实施例144

4-{7-[4-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用N，N-二甲氨基乙酰氯替换FMOC-Cl，基本上按实施例140所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.05(s，1H)，8.01(d，1H)，7.35-7.17(m，4H)，6.86(d，2H)，6.46(s，1H)，4.25(m，2H)，3.88-3.76(m，8H)，3.70-3.55(m，1H)，3.50-3.40(m，4H)，3.20-3.03(m，8H)，2.30(s，6H)，2.19-1.87(m，4H)。LC/MS(ESI)：587.1(MH)⁺。

实施例145

4-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用吗啉替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例135所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.07(s，1H)，8.01(d，1H)，7.36-7.19(m，4H)，6.88(d，2H)，6.32(s，1H)，4.25(m，2H)，3.94-3.81(m，8H)，3.70-3.57(m，1H)，3.44-3.37(m，4H)，3.19-3.05(m，6H)，2.20-1.87(m，4H)。LC/MS(ESI)：503.1(MH)⁺。

实施例146

4-[7-(2-甲磺酰基-乙氨基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用2-甲磺酰基-乙胺，基本上按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.03(s，1H)，7.94(d，J＝8.91Hz，1H)，7.27(d，J＝9.01Hz，2H)，6.96-7.01(2H)，6.87(d，J＝8.98Hz，2H)，5.35(br，1H)，5.23(t，J＝5.65Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.83-3.92(6H)，3.61(m，1H)，3.39(m，2H)，3.07-3.17(6H)，2.99(s，3H)，2.11(m，2H)，1.93(m，2H)。对于C₂₇H₃₅N₆O₂S(MH+)计算值539.2，实测值539.0。

实施例147

4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用3-(2-羟基-乙基)-噁唑烷-2-酮和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.16(s，1H)，8.07(d，J＝9.22Hz，1H)，7.31(d，J＝2.61Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.18(d，J＝8.92Hz，2H)，6.52(d，J＝8.93Hz，2H)，6.19(br，1H)，4.38(t，J＝7.90Hz，2H)，4.33(t，J＝4.79Hz，2H)，4.26(m，2H)，3.80(t，J＝8.21Hz，2H)，3.78(t，J＝4.75Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.26(t，J＝6.65Hz，4H)，3.12(td，J＝12.53和2.63Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.93-2.01(6H)。对于C₂₉H₃₅N₆O₄(MH+)计算值531.3，实测值531.1。

实施例148

4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用3-(2-羟基-乙基)-噁唑烷-2-酮和按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.15(s，1H)，8.07(d，J＝9.34Hz，1H)，7.32(d，J＝2.44Hz，1H)，7.24-7.29(3H)，6.88(d，J＝8.97Hz，2H)，6.29(br，1H)，4.38(t，J＝8.04Hz，2H)，4.33(t，J＝4.89Hz，2H)，4.26(m，2H)，3.86(t，J＝4.67Hz，4H)，3.80(t，J＝8.04Hz，2H)，3.79(t，J＝5.05Hz，2H)，3.68(m，1H)，3.14(td，J＝13.86和3.07Hz，2H)，3.10(t，J＝4.80Hz，4H)，2.13(m，2H)，1.97(m，2H)。对于C₂₉H₃₅N₆O₅(MH+)计算值547.3，实测值547.0。

实施例149

(R)-4-[7-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用(3R)-(+)-3-(二甲氨基吡咯烷)和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ8.98(s，1H)，7.95(d，J＝9.34Hz，1H)，7.18(d，J＝8.87Hz，2H)，6.99(dd，J＝9.29和2.46Hz，1H)，6.84(d，J＝2.38Hz，1H)，6.51(d，J＝8.92Hz，2H)，6.20(br，1H)，4.24(m，2H)，3.65(m，2H)，3.58(m，1H)，3.47(m，1H)，3.30(t，J＝8.68Hz，1H)，3.25(t，J＝6.61Hz，4H)，3.09(td，J＝12.94和2.28Hz，2H)，2.90(m，1H)，2.34(s，6H)，2.28(m，1H)，2.11(m，2H)，1.90-2.02(7H)。对于C₃₀H₄₀N₇O(MH+)计算值514.3，实测值514.1。

实施例150

(R)-4-[7-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉4-基-苯基)-甲酰胺

用(3R)-(+)-3-(二甲氨基吡咯烷)，基本上按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ8.98(s，1H)，7.95(d，J＝9.32Hz，1H)，7.27(d，J＝9.00Hz，2H)，7.00(dd，J＝9.19和2.38Hz，1H)，6.87(d，J＝8.96Hz，2H)，6.84(d，J＝2.31Hz，1H)，6.31(br，1H)，4.24(m，2H)，3.86(t，J＝4.65Hz，4H)，3.65(m，2H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.31(t，J＝8.68Hz，1H)，3.13(m，2H)，3.10(t，J＝4.85Hz，4H)，2.92(m，1H)，2.35(s，6H)，2.29(m，1H)，2.11(m，2H)，1.97(m，3H)。对于C₃₀H₄₀N₇O₂(MH⁺)计算值530.3，实测值530.1。

实施例151

(S)-4-[7-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.13(s，1H)，8.04(d，J＝9.34Hz，1H)，7.26-7.34(2H)，7.18(d，J＝8.47Hz，2H)，6.53(d，J＝8.63Hz，2H)，6.18(br，1H)，4.25(m，2H)，4.12(m，2H)，3.68(m，1H)，3.25(m，4H)，3.12(m，3H)，2.73(m，1H)，2.51(s，3H)，2.33(m，1h)，1.78-2.18(12H)。对于C₃₀H₄₉N₆O₂(MH+)计算值515.3，实测值515.3。

实施例152

(S)-4-{7-[2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-[7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将按实施例65b所述方法制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(97.4mg，0.294mmol)加到乙-1，2-二醇(2.98g，48.01mmol)中，将悬浮液加热到90℃以使原料完全溶于乙-1，2-二醇。加入KOH(130.7mg)，将混合物于120℃搅拌2小时，使之在乙酸乙酯和水之间分配，合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后蒸发，得到产物(90mg，82％，白色固体)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.12(s，1H)，8.05(d，J＝9.27Hz，1H)，7.32(d，J＝2.46Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.21和2.54Hz，1H)，4.31(br，1H)，4.26(t，J＝4.01Hz，2H)，4.20(m，1H)，4.06(t，J＝4.67Hz，2H)，3.83(m，1H)，3.60(m，1H)，2.93(m，2H)，1.80-2.11(4H)，1.47(s，9H)。对于C₂₀H₂₈N₃O₄(MH+)计算值374.2，实测值374.2。

b.4-[7-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-[7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.24mmol)和DIPEA(167.2μl)与CH₂Cl₂(5ml)的混合物中加入MsCl(37.2μl)。搅拌反应混合物4小时，蒸发溶剂。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc为洗脱液)，得到几乎纯的产物。¹H NMR(CDCl₃)δ9.15(s，1H)，8.09(d，J＝9.33Hz，1H)，7.33(d，J＝2.44Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.18和2.59Hz，1H)，4.66(t，J＝4.29Hz，2H)，4.42(t，J＝4.39Hz，2H)，4.33(m，2H)，3.61(m，1H)，3.11(s，3H)，2.94(m，2H)，1.83-2.10(4H)，1.48(s，9H)。对于C₂₁H₃₀N₃O₆S(MH+)计算值452.2，实测值452.2。

c.4-{7-[2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

向4-[7-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.6mg，0.09mmol)的DMSO(0.4ml)溶液中加入(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(90.9mg，0.9mmol)。将混合物于120℃搅拌过夜，随即在EtOAc和水之间进行分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后蒸发。残余物用50％TFA/CH₂Cl₂(8ml)处理2小时，减压除去溶剂(TFA/CH₂Cl₂)，将残余物的一半再溶于CH₂Cl₂。将DIPEA(55μl)加到上述溶液中，再加入按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐(19.6mg，0.054mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用水稀释。收集有机相后蒸发溶剂。粗制残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(15％MeOH/EtOAc为洗脱液)，得到白色固体(10mg，总收率40.8％)。¹H NMR(CD₃OD)δ9.03(s，1H)，8.35(d，J＝9.44Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.25和2.54Hz，1H)，7.34(d，J＝2.48Hz，1H)，7.13(d，J＝8.87Hz，2H)，6.54(d，J＝8.96Hz，2H)，4.29-4.36(4H)，3.92(m，1H)，3.60(dd，J＝10.98和4.81Hz，1H)，3.52(dd，J＝11.00和5.90Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.27(m，1H)，3.24(t，J＝6.61Hz，4H)，3.15(td，J＝12.57和2.55Hz，2H)，2.88(dt，J＝13.67和5.50Hz，1H)，2.71(m，1H)，2.47(m，1H)，1.90-2.09(9H)，1.79(m，2H)，1.66(m，1H)。对于C₃₁H₄₁N₆O₃(MH+)计算值545.3，实测值545.3。

实施例153

(S)-4-{7-[2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例152所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.08(s，1H)，8.41(d，J＝9.42Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.22Hz和2.54Hz，1H)，7.41(d，J＝2.49Hz，1H)，7.26(d，J＝9.09Hz，2H)，6.93(d，J＝9.08Hz，2H)，4.56(m，2H)，4.34(m，2H)，3.87-3.98(2H)，3.83(t，J＝4.60Hz，4H)，3.68-3.76(4H)，3.60(m，1H)，3.24(m，1H)，3.17(m，2H)，3.08(t，J＝4.77Hz，4H)，1.92-2.28(8H)。对于C₃₁H₄₁N₆O₄(MH+)计算值561.3，实测值561.2。

实施例154

(R)-4-[7-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-[7-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向叔丁醇钾(55.1mg，0.47mmol)的THF(1ml)溶液中依次加入(R)-羟基吡咯烷(37.7mg，0.43mmol)、按实施例65b所述方法制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(110.3mg，0.33mmol)的THF(1ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，用(CH₃CO)₂O猝灭。然后使混合物在EtOAc和水之间分配。有机萃取物用盐水洗涤后蒸发，残余物无需进一步纯化，便可用于下一步反应。LC/MS：对于C₂₄H₃₃N₄O₄(MH+)计算值440.2，实测值440.5。

b.(R)-4-[7-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67b所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.14(s，1H)，8.07(d，J＝9.67Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.23(m，1H)，7.18(d，J＝8.88Hz，2H)，6.52(d，J＝8.87Hz，2H)，6.20(br，1H)，5.14(m，1H)，4.24(m，2H)，3.58-3.88(5H)，3.26(t，J＝6.57Hz，4H)，3.12(m，2H)，2.11(s，3H)，1.92-2.12(10H)。对于C₃₀H₃₇N₆O₃(MH+)计算值529.3，实测值529.1。

实施例155

4-[7-(4-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用哌啶-4-N-甲基甲酰胺和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.03(s，1H)，7.96(d，J＝9.52Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.48和2.47Hz，1H)，7.18(d，J＝8.88Hz，2H)，7.17(m，1H)，6.52(d，J＝8.90Hz，2H)，6.19(br，1H)，5.54(m，1H)，4.25(m，2H)，4.03(m，2H)，3.60(m，1H)，3.26(t，J＝6.64Hz，4H)，3.10(td，J＝12.63和2.98Hz，2H)，3.00(td，J＝12.41和2.91Hz，2H)，2.83(d，J＝4.82Hz，3H)，2.35(m，1H)，2.11(m，2H)，1.84-2.02(10H)。对于C₃₁H₄₀N₇O₂(MH+)计算值542.3，实测值542.2。

实施例156

4-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用1-甲基-哌嗪和按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例152所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.12(s，1H)，8.02(d，J＝9.23Hz，1H)，7.23-7.31(3H)，6.86(d，J＝9.07Hz，2H)，6.28(br，1H)，4.27(t，J＝5.84Hz，2H)，4.22(m，2H)，3.84(t，J＝4.65Hz，4H)，3.66(m，1H)，3.06-3.18(6H)，2.90(t，J＝5.54Hz，2H)，2.63(m，4H)，2.47(m，4H)，2.29(s，3H)，2.12(m，2H)，1.95(m，2H)。对于C₃₁H₄₂N₇O₃(MH+)计算值560.3，实测值560.1。

实施例157

4-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-甲基-哌嗪，基本上按实施例152所述方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.04(s，1H)，8.36(d，J＝9.34Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.30和2.64Hz，1H)，7.35(d，J＝2.48Hz，1H)，7.13(d，J＝8.99Hz，2H)，6.54(d，J＝9.01Hz，2H)，4.35(t，J＝5.32Hz，4H)，3.93(m，1H)，3.24(m，6H)，3.16(m，2H)，2.93(t，J＝5.23Hz，2H)，2.58(4H)，2.32(s，3H)，1.91-2.05(10H)。对于C₃₁H₄₂N₇O₂(MH+)计算值544.3，实测值544.3。

实施例158

4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例104所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.12(s，1H)，8.04(d，1H)，7.35-7.12(m，4H)，6.52(d，2H)，6.26(s，1H)，4.31-4.11(m，4H)，3.71-3.57(m，1H)，3.31-3.00(m，6H)，2.74-2.46(m，8H)，2.39(s，3H)，2.20-1.82(m，12H)。LC/MS(ESI)：558.1(MH)⁺。

实施例159

4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例135所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.03(s，1H)，7.97(d，1H)，7.36-7.13(m，4H)，6.51(d，2H)，6.29(s，1H)，4.24(m，2H)，3.66-3.54(m，1H)，3.51-3.41(m，4H)，3.30-3.16(m，4H)，3.14-3.01(m，2H)，2.65-2.55(m，4H)，2.37(s，3H)，2.18-1.85(m，8H)。LC/MS(ESI)：500.1(MH)⁺。

实施例160

4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺

用基本上按实施例74a所述方法由6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(WO 2002048152A2)制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例135所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.03(s，1H)，8.06-7.96(m，2H)，7.75(d，1H)，7.35-7.18(m，2H)，6.76-6.60(s，1H)，6.40(s，1H)，4.30(m，2H)，3.68-3.40(m，11H)，2.70-2.51(m，4H)，2.41(s，3H)，2.18-1.87(m，8H)。LC/MS(ESI)：501.1(MH)⁺。

实施例161

(S)-4-{7-[3-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用(S)-脯氨醇替换1-乙基-哌嗪，用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例115所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.04(s，1H)，8.06(d，1H)，7.43-6.95(m，4H)，6.49(d，2H)，6.28(s，1H)，4.33-4.15(m，4H)，3.72-3.57(m，4H)，3.36-2.97(m，15H)，2.22-1.70(m，10H)。LC/MS(ESI)：559.2(MH)⁺。

实施例162

(S)-4-[7-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇，基本上按实施例154所述方法制备。¹HNMR (CDCl₃)δ9.12(s，1H)，8.04(d，J＝9.35Hz，1H)，7.37(d，J＝2.54Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.16和2.56Hz，1H)，7.18(d，J＝8.91Hz，2H)，6.52(d，J＝8.95Hz，2H)，6.23(br，1H)，4.52(m，1H)，4.34(dd，J＝9.38和3.09Hz，1H)，4.23(m，2H)，4.15(dd，J＝9.38和7.00Hz，1H)，3.64(m，1H)，3.43-3.60(2H)，3.25(t，J＝6.63Hz，4H)，3.10(m，2H)，2.10-2.18(2H)，2.09(s，3H)，1.92-2.08(10H)。对于C₃₁H₃₉N₆O₃(MH+)计算值543.3，实测值543.2。

实施例163

4-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用哌啶-4-基-甲醇，基本上按实施例154所述方法制备。¹HNMR(CD₃OD)δ9.03(s，1H)，8.34(d，J＝9.42Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.28和2.56Hz，1H)，7.32(d，J＝2.51Hz，1H)，7.13(d，J＝8.99Hz，2H)，6.54(d，J＝9.01Hz，2H)，4.59(m，1H)，4.33(m，2H)，4.08(d，J＝6.21Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.91(m，1H)，3.24(t，J＝6.59Hz，4H)，3.11-3.20(3H)，2.70(td，J＝12.73和2.58Hz，1H)，2.19(m，1H)，2.12(s，3H)，1.89-2.08(10H)，1.28-1.48(2H)。对于C₃₂H₄₁N₆O₃(MH+)计算值557.3，实测值557.3。

实施例164

4-{7-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例118所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.35-7.13(m，4H)，6.53(d，2H)，6.22(s，1H)，4.30-4.17(m，4H)，3.71-3.61(m，1H)，3.38-3.00(m，10H)，2.79(s，3H)，2.73-2.55(m，6H)，2.19-1.90(m，10H)。LC/MS(ESI)：622.3(MH)⁺。

实施例165

4-(3-{4-[1-(4-吡咯烷-1-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例120所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.12(s，1H)，8.05(d，1H)，7.37-7.13(m，4H)，6.52(d，2H)，6.25(s，1H)，4.34-4.16(m，4H)，3.71-3.59(m，1H)，3.40-3.04(m，9H)，2.89-2.79(m，5H)，2.68-2.41(m，6H)，2.21-1.88(m，12H)。LC/MS(ESI)：615.3(MH)⁺。

实施例166

4-[7-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例141所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.05(s，1H)，8.02(d，1H)，7.35-7.11(m，4H)，6.90-6.00(bm，3H)，4.25(d，2H)，3.86-3.78(m，2H)，3.72-3.56(m，3H)，3.5-3.40(m，4H)，3.20-3.00(m，4H)，2.20-2.04(m，5H)，2.03-1.77(m，8H)。LC/MS(ESI)：528.2(MH)⁺。

实施例167

4-[7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例142所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.08(s，1H)，8.02(d，1H)，7.37-7.11(m，4H)，6.90-6.00(bm，3H)，4.25(d，2H)，3.68-2.92(bm，13H)，2.84(s，3H)，2.18-1.87(m，10H)。LC/MS(ESI)：564.2(MH)⁺。

实施例168

4-{4-[1-(4-吡咯烷-1-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基}-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例143所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.04(s，1H)，7.99(d，1H)，7.35-7.12(m，4H)，6.60-6.25(bm，3H)，4.24(d，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.50-3.37(m，8H)，3.32-3.01(m，4H)，2.88(s，6H)，2.16-1.80(m，10H)。LC/MS(ESI)：557.2(MH)⁺。

实施例169

4-[7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-[7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将KOtBu(1.17g，10.4mmol)加到乙二醇(10ml，179mmol)中，得到均匀溶液。加入按实施例65b制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.61g，7.89mmol)，将不透明的白色浆状物在室温下搅拌3.5小时。然后加入DMSO(5ml)，将混合物于110℃搅拌20分钟，届时成为均匀溶液。然后将反应物在室温下搅拌过夜，届时成为半透明白色浆状物。混合物然后用0.1M NaHCO₃稀释，用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机层用0.1M NaHCO₃(1×100ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩后溶于～15ml甲苯。在室温下静置后，标题化合物结晶出来，过滤，结晶滤饼用甲苯(1×10ml)洗涤。将滤饼在高真空100℃下干燥，得到标题化合物(2.38g，81％，白色粉末)。LC/MS(ESI)：质量计算值373.2，实测值374.2。

b.4-[7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例110b所述方法制备标题化合物。将粗制的反应浆状物过滤，使标题化合物纯化。将所得滤饼溶于95∶5DCM/MeOH，依次用2M K₂CO₃和水洗涤。混浊的有机层然后用DCM和MeOH稀释直到形成透明的溶液后，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，得到标题化合物(6.3mg，12％)。¹H-NMR(400MHz，95∶5CDCl₃/CD₃OD)δ9.10(s，1H)，8.11(d，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.17(m，2H)，6.53(m，2H)，4.28(m，4H)，4.03(t，2H)，3.70(tt，1H)，3.26(m，4H)，3.11(td，2H)，2.16-1.92(m，8H)。LC/MS(ESI)：质量计算值461.2，实测值462.3(MH)⁺。

实施例170

4-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-[7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(Oakwood)(461mg，4.21mmol)、KOtBu(1.02g，9.11mmol)和无水DMSO(4.2ml)的混合物在室温下搅拌30分钟直到形成半透明溶液。然后加入按实施例65b制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.46g，4.41mmol)，将所得的不透明橙色混合物(无可见沉淀)在室温下搅拌3.5小时。然后反应物与水(40ml)一起振荡，用DCM(1×20ml)和9∶1DCM/MeOH(1×20ml)萃取。合并的有机层用0.2M K₂CO₃(3×20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，得到1.715g标题化合物(粗产物收率“106％”，灰白色固体)。LC/MS(ESI)：质量计算值384.2，实测值385.3(MH)⁺。

b.4-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，边搅拌边将乙酸酐(66μl，703μmol)滴加到按上述步骤制备的4-[7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，469μmol)与DCM(1.0ml)的混合物中。搅拌所得黄色均匀溶液过夜后，用DCM(3ml)和1M NaHCO₃(1×4ml)进行分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)后浓缩，用硅胶快速色谱法纯化(洗脱液8∶2DCM/丙酮/3％DMEA)，得到标题化合物(88.3mg，44％(两个步骤后)，白色结晶薄膜状物)。LC/MS(ESI)：质量计算值426.2，实测值426.9(MH)⁺。

c.4-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用实施例74a制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上用实施例110b所述反应和后处理方法，由按上述步骤合成的4-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(44.1mg，103μmol)制备标题化合物。标题化合物用硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液9∶1DCM/丙酮/3％DMEA)。合并的部分(10ml)用1M NaHCO₃(1×5ml)洗涤以除去DMEA⁺杂质后，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，得到标题化合物(13.8mg，26％)。¹H-NMR(400MHz，95∶5CDCl₃/CD₃OD)δ9.13(s，1H)，8.16(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.17(m，2H)，7.03(d，1H)，6.54(m，2H)，5.16(m，1H)，4.67(ddd，1H)，4.51(dd，1H)，4.32-4.23(m，3H)，4.15(dd，1H)，3.70(tt，1H)，3.26(m，4H)，3.11(tt，2H)，2.17-1.97(m，8H)，1.94(s，3H)。LC/MS(ESI)：质量计算值514.3，实测值515.3(MH)⁺。

实施例171

4-[7-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用甲烷磺酰氯和1.5当量TEA替换乙酸酐，基本上按实施例170b-c所述方法制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，95∶5CDCl₃/CD₃OD)δ9.13(s，1H)，8.15(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.17(m，2H)，7.04(d，1H)，6.53(m，2H)，5.15(m，1H)，4.43(m，2H)，4.27(m，2H)，4.15(m，2H)，3.70(tt，1H)，3.26(m，4H)，3.11(td，2H)，2.97(s，3H)，2.16-2.04(m，2H)，2.03-1.93(m，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值550.2，实测值551.2(MH)⁺。

实施例172

4-[7-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-[7-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将吗啉(107.4mg，1.23mmol)和乙醇酸甲酯(77.5mg，860μmol)的混合物于150℃搅拌3小时。将所得透明琥珀色均匀油状物溶于甲苯(2×2ml)，重复旋转蒸发除去甲醇。将残余物溶于无水THF(860μl)，加入KOtBu(113mg，1.01mmol)。将混合物于100℃搅拌5-10分钟直到形成褐色浆状物(无可见块状物)。然后使混合物冷却至室温，加入按实施例65b制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(302mg，912μmol)，将所得几乎是均匀的红褐色溶液在室温下搅拌1小时，届时将反应物固化成糊状物。将反应物溶于DCM(4ml)，用1M NaHCO₃(1×2ml)和1M NaH₂PO₄(1×2ml)洗涤，将有机层干燥(Na₂SO₄)后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(洗脱液9∶1DCM/丙酮→8∶2→8∶2DCM/丙酮/3％DMEA)，得到标题化合物(94.8mg，24％(两个步骤后)，浅黄色油状物)。LC/MS(ESI)：质量计算值456.2，实测值457.3(MH)⁺。b.4-[7-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐(实施例74a给出制备方法)，基本上按实施例170c所述方法，由按上述步骤合成的4-[7-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.14(s，1H)，8.10(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.18(m，2H)，6.51(m，2H)，6.34(s，1H)，4.88(s，2H)，4.26(m，2H)，3.75-3.61(m，7H)，3.55(m，2H)，3.25(m，4H)，3.10(td，2H)，2.16-2.04(m，2H)，2.02-1.90(m，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值544.3，实测值545.3(MH)⁺。

实施例173

4-(7-氮杂环丁烷-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用氮杂环丁烷和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，按实施例126所述方法制备。¹HNMR(CD₃OD)δ8.80(s，1H)，8.20(d，J＝9.30Hz，1H)，7.13(d，J＝8.98Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.20和2.36Hz，1H)，6.56(d，J＝2.34Hz，1H)，6.54(d，J＝9.00Hz，2H)，4.32(m，2H)，4.13(t，J＝7.41Hz，4H)，3.82(m，1H)，3.24(t，J＝6.69Hz，4H)，3.12(td，J＝13.10和2.99Hz，2H)，2.50(m，2H)，1.96-2.07(6H)，1.88(m，2H)。对于C₂₇H₃₃N_6O(MH+)计算值457.3，实测值457.3。

实施例174

4-[7-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用吡啶-3-醇和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.14(s，1H)，8.53-8.54(2H)，8.19(d，J＝9.22Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.34，2.78和1.44Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.19和2.56Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.34，4.73和0.64Hz，1H)，7.31(d，J＝2.53Hz，1H)，7.17(d，J＝8.91Hz，2H)，6.51(d，J＝8.95Hz，2H)，6.25(br，1H)，4.23(m，2H)，3.70(m，1H)，3.25(t，J＝6.61Hz，4H)，3.12(td，J＝13.18和2.66Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.94-2.01(6H)。对于C₂₉H₃₁N₆O₂(MH+)计算值495.2，实测值495.2。

实施例175

4-[7-(2-羟基-乙氨基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用2-氨基-乙醇和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，按实施例126所述方法制备。¹HNMR(CD₃OD)δ8.78(s，1H)，8.10(d，J＝9.42Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.29和2.38Hz，1H)，7.13(d，J＝8.97Hz，2H)，6.77(d，J＝2.36Hz，1H)，4.32(m，2H)，3.81(m，1H)，3.79(t，J＝5.77Hz，2H)，3.40(t，J＝5.77Hz，2H)，3.24(t，J＝6.62Hz，4H)，3.12(td，J＝13.22和2.52Hz，2H)，1.95-2.06(6H)，1.879m，2H)。对于C₂₆H₃₃N₆O₂(MH+)计算值461.3，实测值461.3。

实施例176

4-[7-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-[7-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向按实施例65b所述方法制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(139.6mg，0.42mmol)的DMSO(0.8ml)溶液中加入乙醇胺(256.2mg，4.2mmol)。将混合物于120℃搅拌过夜，随即在EtOAc和水之间进行分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后蒸发。将残余物再溶于CH₂Cl₂(4ml)，用COCl₂(1ml1M的甲苯溶液)和TEA(200mg)处理。使混合物在CH₂Cl₂和水之间分配。使CH₂Cl₂萃取物蒸发，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc 1∶1(体积/体积))，得到所需产物。LC/MS：对于C₂₁H₂₇N₄O₄(MH+)计算值399.2，实测值399.2。

b.4-[7-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67b制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.19(s，1H)，8.60(dd，J＝9.38和2.38Hz，1H)，8.17(d，J＝9.45Hz，1H)，7.54(d，J＝2.35Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.53(m，2H)，6.22(br，1H)，4.59(t，J＝7.99Hz，2H)，4.26(m，2H)，4.21(t，J＝8.01Hz，2H)，3.72(m，1H)，3.26(m，4H)，3.13(t，J＝12.39Hz，2H)，2.10(td，J＝12.16和3.85Hz，2H)，1.99(m，6H)。对于C₂₇H₃₁N₆O₃(MH+)计算值487.3，实测值487.3。

实施例177

(R)-4-[7-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

基本上按实施例154制备，只是所产生的中间体用MsCl猝灭。¹H NMR(CDCl₃)δ9.16(s，1H)，8.10(d，J＝9.33Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.21(dd，J＝9.15和2.60Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.52(m，2H)，6.20(br，1H)，5.14(m，1H)，4.25(m，2H)，3.72-3.78(3H)，3.61-3.72(2H)，3.52(td，J＝10.45和7.09Hz，2H)，3.10-3.30(4H)，2.87(s，3H)，2.28-2.46(2H)，2.13(m，2H)，1.98(m，6H)。对于C₂₉H₃₇N₆O₄S(MH+)计算值565.3，实测值565.3。

实施例178

4-[7-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-[7-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向按实施例65b所述方法制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(458mg，1.38mmol)、(2-氨基-乙基)-氨基甲酸苄酯盐酸盐(446mg，1.93mmol)与DMSO(1.0ml)的混合物中加入K₂CO₃(1.52g，11.04mmol)。将混合物于115℃搅拌过夜，随即在EtOAc和水之间进行分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后蒸发。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液EtOAc)，得到所需产物(400mg，73％，白色固体)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.13(s，1H)，8.69(dd，J＝9.40和2.35Hz，1H)，8.08(d，J＝9.53Hz，1H)，7.42(d，J＝2.33Hz，1H)，5.25(br，1H)，4.31(m，2H)，4.09(t，J＝8.21Hz，2H)，3.69(t，J＝8.14Hz，2H)，3.63(m，1H)，2.95(m，2H)，1.77-2.04(4H)，1.48(s，9H)。对于C₂₁H₂₈N₅O₃(MH+)计算值398.3，实测值398.3。

b.4-[7-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例67b制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.13(s，1H)，8.71(dd，J＝9.40和2.33Hz，1H)，8.09(d，J＝9.53Hz，1H)，7.41(d，J＝2.32Hz，1H)，7.17(d，J＝8.83Hz，2H)，6.51(d，J＝8.47Hz，2H)，6.28(br，1H)，5.10(br，1H)，4.25(m，2H)，4.07(t，J＝6.17Hz，2H)，3.71(m，1H)，3.67(m，2H)，3.24(m，4H)，3.11(td，J＝12.75和2.13Hz，2H)，1.93-2.13(8H)。对于C₂₇H₃₂N₇O₂(MH+)计算值486.3，实测值486.3。

实施例179

4-(7-吡咯烷-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用吡咯烷替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：8.95(s，1H)，7.94(d，1H)，7.17(d，2H)，7.01(m，1H)，6.83(d，1H)，6.51(d，2H)，6.28(s，1H)，4.24(d，2H)，3.65-3.52(m，1H)，3.49-3.39(m，4H)，3.28-3，20(m，4H)，3.13-3.02(m，2H)，2.16-1.78(m，12H)。LC/MS(ESI)：471.3(MH)⁺。

实施例180

4-(7-咪唑-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用咪唑替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.28(s，1H)，8.32(d，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.74(m，1H)，7.49(m，1H)，7.30(m，1H)，7.18(d，2H)，6.52(d，2H)，6.26(s，1H)，4.28(d，2H)，3.80-3.69(m，1H)，3.29-3.10(m，6H)，2.22-1.90(m，8H)。LC/MS(ESI)：468.3(MH)⁺。

实施例181

4-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用吗啉替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.05(s，1H)，8.00(d，1H)，7.34-7.14(m，4H)，6.51(d，2H)，6.29(s，1H)，4.24(d，2H)，3.93-3.87(m，4H)，3.66-3.56(m，1H)，3.43-3.36(m，4H)，3.28-3.19(m，4H)，3.14-3.04(m，2H)，2.17-1.89(m，8H)。LC/MS(ESI)：487.3(MH)⁺。

实施例182

4-(7-硫代吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用硫代吗啉替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.03(s，1H)，7.99(d，1H)，7.28-7.14(m，4H)，6.52(d，2H)，6.22(s，1H)，4.25(d，2H)，3.92-3.85(m，4H)，3.65-3.55(m，1H)，3.30-3.04(m，6H)，2.77-2.72(m，4H)，2.18-1.88(m，8H)。LC/MS(ESI)：503.3(MH)⁺。

实施例183

4-[7-(3-氧代-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用哌嗪-2-酮替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.07(s，1H)，8.05(d，1H)，7.30-7.15(m，4H)，6.55-6.46(m，3H)，6.25(s，1H)，4.29-4.10(m，4H)，3.78-3.55(m，5H)，3.29-3.05(m，6H)，2.18-1.89(m，8H)。LC/MS(ESI)：500.2(MH)⁺。

实施例184

4-[7-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-甲基-哌嗪-2-酮替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.07(s，1H)，8.05(d，1H)，7.27-7.04(m，4H)，6.52(d，2H)，6.22(s，1H)，4.25(d，2H)，4.12(s，2H)，3.76-3.70(m，2H)，3.68-3.53(m，4H)，3.31-3.19(m，4H)，3.17-3.04(m，4H)，2.18-1.89(m，8H)。LC/MS(ESI)：514.3(MH)⁺。

实施例185

4-{7-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-(2-羟乙基)-哌嗪替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.03(s，1H)，7.98(d，1H)，7.32(m，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.51(d，2H)，6.31(s，1H)，4.24(d，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.49-3.42(m，4H)，3.28-3.20(m，4H)，3.13-3.03(m，2H)，2.74-2.65(m，4H)，2.65-2.59(m，2H)，2.16-1.81(m，9H)。LC/MS(ESI)：530.3(MH)⁺。

实施例186

4-{7-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.03(s，1H)，7.97(d，1H)，7.31(m，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.51(d，2H)，6.24(s，1H)，4.24(d，2H)，3.65-3.53(m，3H)，3.51-3.45(m，4H)，3.38(s，3H)，3.28-3.21(m，4H)，3.14-3.04(m，2H)，2.72-2.62(m，6H)，2.16-1.88(m，8H)。LC/MS(ESI)：544.3(MH)⁺。

实施例187

4-[7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-乙基-哌嗪替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.03(s，1H)，7.97(d，1H)，7.32(m，1H)，7.21-7.14(m，3H)，6.51(d，2H)，6.27(s，1H)，4.24(d，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.51-3.44(m，4H)，3.28-3.20(m，4H)，3.14-3.03(m，2H)，2.68-2.58(m，4H)，2.53-2.44(m，2H)，2.16-1.84(m，8H)，1.14(t，3H)。LC/MS(ESI)：514.3(MH)⁺。

实施例188

4-[7-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

将(四氢-吡喃-4-基)-甲醇(0.2mmol)、KOtBu(0.2mmol)和按实施例65b所述方法制备的4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)与DMSO(1ml)的混合物于80℃搅拌1小时，然后用水稀释，用DCM萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。粗产物然后用3M HCl/MeOH(2ml)处理，在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将粗制的脱保护中间体溶于DCM∶MeOH(1∶1；2ml)的混合物中，用过量Et₃N中和，用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(0.11mmol)处理，在室温下过夜，然后真空浓缩，将粗产物溶于DCM，用水洗涤三次，然后用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。粗产物然后用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH，9.5∶0.5)后，再用制备型HPLC进一步纯化，得到1.5mg(3％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)：9.05(s，1H)，8.09(m，1H)，7.52-7.23(m，6H)，4.30(m，2H)，4.03-3.94(m，4H)，3.75-3.50(m，8H)，3.48-3.38(m，2H)，2.30-2.18(m，4H)，2.17-2.00(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.75(m，2H)，1.55-1.41(m，2H)。LC/MS(ESI)：516.2(MH)⁺。

实施例189

4-[7-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用四氢-吡喃-4-醇替换(四氢-吡喃-4-基)-甲醇，基本上按实施例188所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.12(s，1H)，8.07(d，1H)，7.34-7.15(m，4H)，6.52(d，2H)，6.21(s，1H)，4.76-4.68(m，1H)，4.26(d，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.71-3.58(m，3H)，3.30-3.19(m，4H)，3.16-3.06(m，2H)，2.19-2.05(m，4H)，2.03-1.82(m，8H)。LC/MS(ESI)：502.2(MH)⁺。

实施例190

(S)-4-[7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用(S)-四氢-呋喃-3-醇替换(四氢-吡喃-4-基)-甲醇，基本上按实施例188所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.14(s，1H)，8.07(d，1H)，7.28-7.15(m，4H)，6.52(d，2H)，6.22(s，1H)，5.11(m，1H)，4.26(d，2H)，4.12-3.99(m，3H)，3.98-3.90(m，1H)，3.72-3.61(m，1H)，3.31-3.18(m，4H)，3.16-3.05(m，2H)，2.41-2.29(m，1H)，2.28-2.04(m，3H)，2.03-1.90(m，6H)。LC/MS(ESI)：488.2(MH)⁺。

实施例191

(R)-4-[7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用(R)-四氢-呋喃-3-醇替换(四氢-吡喃-4-基)-甲醇，基本上按实施例188所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.14(s，1H)，8.07(d，1H)，7.28-7.15(m，4H)，6.52(d，2H)，6.22(s，1H)，5.11(m，1H)，4.26(d，2H)，4.12-3.99(m，3H)，3.98-3.90(m，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.31-3.18(m，4H)，3.16-3.05(m，2H)，2.41-2.29(m，1H)，2.28-2.05(m，3H)，2.03-1.91(m，6H)。LC/MS(ESI)：488.3(MH)⁺。

实施例192

4-[7-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-吡啶-2-基-哌嗪替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.05(s，1H)，8.22(d，1H)，8.01(d，1H)，7.53(m，1H)，7.36(m，1H)，7.24-7.15(m，3H)，6.74-6.66(m，2H)，6.51(d，2H)，6.27(s，1H)，4.25(d，2H)，3.80-3.72(m，4H)，3.67-3.54(m，5H)，3.30-3.19(m，4H)，3.15-3.04(m，2H)，2.17-1.88(m，8H)。LC/MS(ESI)：563.3(MH)⁺。

实施例193

4-[7-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-嘧啶-2-基-哌嗪替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.05(s，1H)，8.35(d，2H)，8.01(d，1H)，7.39-7.14(m，4H)，6.58-6.47(m，3H)，6.28(s，1H)，4.25(d，2H)，4.07-3.98(m，4H)，3.67-3.48(m，5H)，3.28-3.18(m，4H)，3.15-3.03(m，2H)，2.17-1.88(m，8H)。LC/MS(ESI)：564.3(MH)⁺。

实施例194

4-[7-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-吡啶-4-基-哌嗪替换1-甲基-哌嗪，基本上按实施例159所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.00(s，1H)，8.27(d，2H)，7.97(d，1H)，7.30-7.09(m，4H)，6.65(d，2H)，6.46(d，2H)，6.14(s，1H)，4.19(d，2H)，3.61-3.47(m，9H)，3.22-3.15(m，4H)，3.10-3.00(m，2H)，2.12-1.99(m，2H)，1.95-1.84(m，6H)。LC/MS(ESI)：563.3(MH)⁺。

实施例195

4-[7-(4-氟-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用4-氟-哌啶和按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ8.97(s，1H)，7.91(d，J＝9.49Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.40和2.62Hz，1H)，7.15(d，J＝2.58Hz，1H)，7.11(d，J＝8.88Hz，2H)，6.45(d，J＝8.92Hz，2H)，4.84(m，1H)，4.18(m，2H)，3.43-3.60(5H)，3.19(t，J＝6.60Hz，4H)，3.30(td，J＝12.63和2.62Hz，2H)，1.84-2.10(12H)。对于C₂₉H₃₆FN₆O(MH+)计算值503.3，实测值503.3。

实施例196

4-[7-(4-氟-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用4-氟-哌啶按实施例126所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.04(s，1H)，7.98(d，J＝9.49Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.42和2.61Hz，1H)，7.27(d，J＝8.91Hz，2H)，7.22(d，J＝2.57Hz，1H)，6.87(d，J＝9.04Hz，2H)，6.31(br，1H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.86(t，J＝4.71Hz，4H)，3.50-3.67(5H)，3.14(dd，J＝13.15和2.72Hz，2H)，3.10(t，J＝4.83Hz，4H)，1.92-2.17(8H)。对于C₂₉H₃₆FN₆O₂(MH+)计算值519.3，实测值519.3。

实施例197

4-[7-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例178b制备。¹HNMR(DMSO-d₆)δ9.04(s，1H)，8.39(dd，J＝9.33和2.04Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.34(s，1H)，7.65(d，J＝2.23Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.30(d，J＝9.10Hz，2H)，6.82(d，J＝9.18Hz，2H)，4.24(m，2H)，3.87(m，1H)，3.71(m，2H)，3.32-3.45(8H)，2.99(m，4H)，1.78-1.85(4H)。对于C₂₇H₃₂N₇O₃(MH+)计算值502.3，实测值502.3。

实施例198

4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，基本上按实施例131所述方法制备。¹H NMR(CDCl₃)δ9.08(s，1H)，7.94(d，J＝9.27Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.31和2.57Hz，1H)，7.30(d，J＝9.00Hz，2H)，7.27(d，J＝3.23Hz，1H)，6.86(d，J＝9.02Hz，2H)，6.53(br，1H)，4.28(m，2H)，3.84(t，J＝4.66Hz，4H)，3.58-3.68(3H)，3.54(m，4H)，3.17(m，2H)，3.04-3.10(4H)，2.96(m，2H)，2.61(s，3H)，1.93-2.18(4H)。对于C₂₉H₃₈N₇O₂(MH+)计算值516.3，实测值516.1。

实施例199

4-{4-[1-(4-吡咯烷-1-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基}-哌嗪-1-N-乙基甲酰胺

用异氰酸乙酯替换FMOC-Cl，用按实施例74a所述方法制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例140所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.32-7.14(m，4H)，6.51(d，2H)，6.30(s，1H)，4.58(m，1H)，4.25(m，2H)，3.66-3.54(m，5H)，3.51-3.43(m，4H)，3.35-3.17(m，6H)，3.15-3.04(m，3H)，2.17-2.03(m，2H)，2.02-1.88(m，5H)，1.16(t，3H)。LC/MS(ESI)：557.3(MH)⁺。

实施例200

4-{7-[4-(2-甲氧基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-7-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用甲氧基乙酰氯替换FMOC-Cl，用按实施例74a所述方法制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐替换(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐，基本上按实施例140所述方法制备。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.07(s，1H)，8.02(d，1H)，7.35-7.14(m，4H)，6.52(d，2H)，6.25(s，1H)，4.25(m，2H)，4.17(s，2H)，3.86-3.56(m，6H)，3.49-3.42(m，6H)，3.30-3.18(m，4H)，3.10(t，2H)，2.18-2.04(m，2H)，2.02-1.87(m，6H)。LC/MS(ESI)：558.3(MH)⁺。

实施例201

4-{7-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-7-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

将按实施例140所述方法制备的4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)加到叔丁氧基乙酸(0.15mmol)和PS-碳二亚胺(0.2mmol)与无水DCM(2ml)的混合物中。将混合物在室温下振荡过夜。然后过滤，树脂用DCM洗涤。合并的滤出液和洗涤物真空浓缩。然后向其中加入3M HCl/MeOH(2ml)，在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将粗制残余物溶于DCM∶MeOH(1∶1；2ml)的混合物中，用过量Et₃N中和，用按实施例74a所述方法制备的(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(0.11mmol)处理，在室温下过夜，然后真空浓缩，将粗产物溶于DCM，用水洗涤三次，然后用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。粗产物然后用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH，95∶5)后，用制备型HPLC进一步纯化，得到1mg(1％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：9.08(s，1H)，8.04(d，1H)，7.34-7.15(m，4H)，6.52(d，2H)，6.19(s，1H)，4.30-4.19(m，4H)，3.92-3.32(m，12H)，3.29-3.20(m，4H)，3.11(t，2H)，2.18-1.87(m，6H)。LC/MS(ESI)：544.3(MH)⁺。

实施例202

4-{7-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

向按实施例169a所述方法制备的4-[7-(-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5mmol)与无水DCM的溶液中加入Et₃N(1mmol)和甲磺酰氯(1mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水洗涤(3次)，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩，得到粗制的4-[7-(3-甲磺酰氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将该化合物(0.1mmol)溶于无水DMSO及1-甲基-哌嗪-2-酮(0.2mmol)中，将混合物于100℃搅拌2小时，然后用水稀释，用DCM萃取。DCM萃取物用水洗涤(3次)，经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。向其中加入3M HCl/MeOH(1ml)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，将残余物溶于1∶1DCM∶MeOH的混合物中，用过量Et₃N中和，用按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(0.11mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，在水和DCM之间进行分配。倒出DCM层，用水洗涤三次，然后经无水MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。残余物用制备型TLC纯化(硅胶；DCM∶MeOH，95∶5)后，用制备型HPLC进一步纯化得到5.6mg(6％)标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：9.10(s，1H)，8.44(d，1H)，7.59-7.31(m，6H)，4.62(t，2H)，4.37(m，2H)，4.04-3.93(m，4H)，3.78-3.54(m，8H)，3.21(m，2H)，3.03(s，3H)，2.30-2.18(m，5H)，2.11-1.91(m，4H)。LC/MS(ESI)：558.3(MH)⁺。

实施例203

4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

基本上按实施例1所述方法由4-氯-6-甲氧基喹唑啉(WO2001032632A2，WO 9609294A1)制备标题化合物，只是将甲酯中间体在KOH/MeOH中于100℃搅拌3小时而不是1小时。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.15(s，1H)，7.99(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.25(m，2H)，6.85(m，2H)，6.31(br s，1H)，4.49(七重峰，1H)，4.27(m，2H)，4.00(s，3H)，3.66(tt，1H)，3.17(td，2H)，2.22-1.97(m，4H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值420.2，实测值421.2(MH)⁺。

实施例204

4-{7-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

a.4-[7-(3-氰基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-羟基丁腈(24.2mg，285μmol)[Organometallics(1996)，15(4)，1236-41]、KOtBu(34.8mg，311μmol)和DME的混合物在室温下搅拌后，加入4-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(48.8mg，147μmol)(按实施例65b所述方法制备)。所得均匀溶液在室温下搅拌2小时，然后直接加到5g Jones硅胶柱体上(用9∶1DCM/丙酮预平衡)，用9∶1→8∶2DCM/丙酮洗脱，得到标题中间体(24.5mg，42％，无色油状物)。LC/MS(ESI)：质量计算值396.2，实测值397.1(MH)⁺。

b.4-{7-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将按上述步骤制备的4-[7-(3-氰基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(24.5mg，62μmol)、NaN₃(13.4mg，206μmol)、TEA·HCl(25.5mg，185μmol)和甲苯(100μl)的混合物盖紧，并于100℃搅拌6.5小时。然后使反应物冷却至室温，用EtOAc(1ml)和0.1M HCl(1ml)进行分配。然后水层用EtOAc(2×1ml)萃取，合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(3∶2EtOAc/丙酮)，得到标题中间体(12.2mg，44％，灰白色固体)。LC/MS(ESI)：质量计算值439.2，实测值440.1(MH)⁺。

c.4-{7-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺

将按上述步骤制备的4-{7-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.1mg，14μmol)与9∶1TFA/茴香醚(100μl)的溶液于100℃搅拌10分钟。然后使溶液浓缩。加入吡啶(100μl)和按实施例1a制备的(4-异丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(5.8mg，18μmol)，将溶液于80℃搅拌15分钟。使反应物浓缩并溶于1MNaH₂PO₄(2ml)，用95∶5DCM/MeOH(2×2ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)后浓缩，用快速硅胶柱色谱法纯化(EtOAc→丙酮洗脱液)，得到标题化合物(1.0mg，14％)。¹H-NMR(400MHz，95∶5CDCl₃/CD₃OD)δ9.09(s，1H)，8.08(s，1H)，7.30-7.21(m，4H)，6.85(m，2H)，4.49(七重峰，1H)，4.27(m，2H)，4.24(t，2H)，3.70(tt，1H)，3.19(t，2H)，3.12(td，2H)，2.40(m，2H)，2.17-1.92(m，4H)，1.32(d，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值516.3，实测值517.2(MH)⁺。

实施例205

4-{6-氟-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

a.4-氯-6，7-二氟-喹唑啉

将4，5-二氟邻氨基苯甲酸(20.43g，118mmol)和乙酸甲脒(13.55g，130mmol)与试剂EtOH的混合物于120℃(油浴)搅拌3小时。反应物短时为褐色均匀溶液，然后变成不透明混合物。将反应物冷却至室温，过滤所得固体，用变性EtOH(1×10ml)洗涤，之后风干。用研钵和研杵粉化，得到4-羟基-6，7-二氟喹唑啉(16.9g，79％，浅灰色粉状物)。将该产物16.6g(91.1mmol)溶于SOCl₂(66ml)、DCE(66ml)和DMF(7.05ml，91mmol)中，于110℃(油浴)搅拌1小时。然后将所得的琥珀色均匀溶液在旋转蒸发下浓缩，用重复旋转蒸发使之溶于甲苯(2×100ml)，得到粗制标题化合物，为浅灰色固体。将部分该产物(8.4g，总计17.7g)溶于DCM(80ml)，与2M柠檬酸三钠(1×40ml)一起轻轻振荡直到形成均匀的透明有机层。将该有机层(无需干燥)直接迅速加到用1∶1己烷/EtOAc预平衡的硅胶快速柱上(79mm×6”)。用少量1∶1己烷/EtOAc洗脱，然后合并的部分从甲苯(2×50ml)中重复旋转蒸发，得到标题化合物(6.79g，78％，浅黄色固体)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.05(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.86(dd，1H)。

b.4-(6，7-二氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在-78℃、氩气氛下，在2分钟内边搅拌边将哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.27g，5.23mmol)的无水THF(2ml)溶液滴加至1.01MLiHMDS/THF(5.75ml，5.81mmol)中。-78℃5分钟后，移开冰浴，将反应物在室温下搅拌30分钟。在0℃、氩气氛下，将该烯醇化物溶液的一部分(5.1ml，～3mmol烯醇化物)在2-3分钟内滴加到4-氯-6，7-二氟喹唑啉(600mg，2.99mmol)与无水THF(3ml)的搅拌均匀溶液中。将反应物于0℃搅拌30分钟，然后用1M NaH₂PO₄(50ml)猝灭，用EtOAc(1×50ml)萃取。有机层用4M NaCl(1×50ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(3∶1己烷/EtOAc)，得到标题化合物(451mg，37％，黄色油状物)。LC/MS(ESI)：质量计算值407.2，实测值408.2(MH)⁺。

c.4-(6，7-二氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将按上述步骤制备的4-(6，7-二氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(451mg，1.11mmol)、LiCl(89mg，2.12mmol)、水(60μl，3.3mmol)和DMSO(430μl)的混合物用回流冷凝器于150℃搅拌7.5小时。然后使反应物冷却至室温，与1M NaCl(5ml)一起振荡，用DCM(1×3ml)和9∶1DCM/MeOH(1×3ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(洗脱液3∶1己烷/EtOAc→2∶1)，得到标题化合物(151.8mg，39％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.22(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.81(dd，1H)，4.33(br m，2H)，3.50(tt，1H)，2.96(br t，2H)，2.11-1.82(m，4H)，1.49(s，9H)。LC/MS(ESI)：质量计算值349.2，实测值368.3(MH.H₂O)⁺。

d.4-{6-氟-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在2.5分钟内，边搅拌边将1.19M KOtBu的THF(128Hl，152μmol)溶液滴加到按上述步骤制备的4-(6，7-二氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(38.1mg，109μmol)、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇(22.4mg，142μmol)与THF(170μl)的0℃均匀溶液中。将反应物于0℃搅拌1.5小时，然后用DCM(2ml)和1M NaCl(2ml)进行分配。水层用DCM(1×2ml)反萃取，将合并的混浊白色有机层干燥(Na₂SO₄)后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(洗脱液1∶2己烷/EtOAc/3％DMEA)，得到标题化合物(32.6mg，61％，灰白色泡沫状物)。NOe实验支持确定的区域异构体。选择¹H-NMR共振和nOe(300MHz，CDCl₃)δ7.73(d，J＝11.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，3.46(tt，1H)。在δ3.46的特征性次甲基质子的辐射对在δ7.73的喹唑啉C5质子、而不是对在δ7.43的喹唑啉C8质子产生一个nOe。C5质子的偶合常数比C8质子的大，表示氟取代位于喹唑啉的C6上。LC/MS(ESI)：质量计算值487.3，实测值488.3(MH)⁺。

e.4-{6-氟-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

基本上用实施例170c所给出的方案，由按上述步骤制备的4-{6-氟-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，及按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.14(s，1H)，7.74(d，1H)，7.44(d，1H)，7.27(m，2H)，6.88(m，2H)，6.32(s，1H)，4.27(m，4H)，3.86(m，4H)，3.54(tt，1H)，3.18-3.08(m，6H)，2.58(t，2H)，2.64-2.35(br，8H)，2.30(s，3H)，2.12(m，4H)，1.96(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值591.3，实测值592.4(MH)⁺。

实施例206

4-{6-氟-7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用按实施例74a所述方法制备的1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮和(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，按实施例205d-e制备。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.15(s，1H)，7.76(d，1H)，7.40(d，1H)，7.19(m，2H)，6.53(m，2H)，6.25(s，1H)，4.35(t，2H)，4.26(m，2H)，3.82(t，2H)，3.66(m，2H)，3.52(tt，1H)，3.26(m，4H)，3.11(td，2H)，2.42(m，2H)，2.17-2.02(m，4H)，2.02-1.90(m，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值546.3，实测值547.4(MH)⁺。

实施例207

4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

a.4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将按实施例205d制备的4-{6-氟-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(32.6mg，66.9μmol)、DMSO(50μl)和0.31M KOMe/MeOH(270μl，83.9μmol KOMe/6.4mmolMeOH)的混合物依次在100℃搅拌9小时，于110℃搅拌2小时。使所得浅黄色均匀溶液冷却至室温，用DCM(2ml)稀释，用4M NaCl(1×2ml)洗涤。水层用DCM(1×2ml)反萃取，将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(洗脱液1∶2己烷/EtOAc→1∶2己烷/EtOAc/3％DMEA →9∶1EtOAc/丙酮/3％DMEA)，得到标题化合物(18.4mg，55％)。NOe实验支持确定的区域异构体。选择¹H-NMR共振和nOe(300MHz，CDCl₃)δ7.34(s，1H)，7.24(s，1H)，4.04(s，3H)，3.51(m，1H)。在δ3.51的特征性次甲基质子的辐射对在δ7.24的喹唑啉C5质子、而不是对在δ7.34的喹唑啉C8质子产生一个nOe。在δ4.04的甲氧基质子的辐射对在δ7.24的C5质子、而不是对在δ7.34的C8质子产生一个nOe。这表明甲氧基取代位于喹唑啉的C6上。LC/MS(ESI)：质量计算值499.3，实测值500.4(MH)⁺。

b.4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

基本上用实施例170c所给出的方案，由按上述步骤制备的4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，及按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.06(s，1H)，7.34(s，1H)，7.28(m，2H)，7.25(s，1H)，6.88(m，2H)，6.34(s，1H)，4.27(m，4H)，4.05(s，3H)，3.86(m，4H)，3.59(tt，1H)，3.16(td，2H)，3.11(m，4H)，2.57(m，2H)，2.65-2.34(br，8H)，2.30(s，3H)，2.21-2.08(m，4H)，2.03-1.95(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值603.4，实测值604.4(MH)⁺。

实施例208

4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

基本上用实施例170c所给出的方案，由按实施例207a所述方法制备的4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，及按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，7.34(s，1H)，7.25(s，1H)，7.19(m，2H)，6.52(m，2H)，6.24(s，1H)，4.27(m，4H)，4.04(s，3H)，3.57(tt，1H)，3.26(m，4H)，3.14(td，2H)，2.58(m，2H)，2.64-2.35(br，8H)，2.30(s，3H)，2.20-2.08(m，4H)，2.04-1.93(m，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值587.4，实测值588.4(MH)⁺。

实施例209

4-{6-甲氧基-7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

用1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮代替3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇，按实施例208制备。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，7.30(s，1H)，7.26(s，1H)，7.19(m，2H)，6.53(m，2H)，6.23(s，1H)，4.32(t，2H)，4.26(m，2H)，4.04(s，3H)，3.82(t，2H)，3.66(m，2H)，3.57(tt，1H)，3.26(m，4H)，3.14(td，2H)，2.41(m，2H)，2.22-1.94(m，10H)。LC/MS(ESI)：质量计算值558.3，实测值559.4(MH)⁺。

实施例210

4-(6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-(6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(6，7-二氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.8mg，108μmol)(按实施例205c制备)和吗啉(19.8μl，227μmol)与THF(100μl)和DMSO(50μl)的溶液于100℃加热1小时。将粗制反应物加到快速硅胶柱体上(洗脱液1∶1己烷/EtOAc)，得到标题化合物(40.2mg，89％)。NOe实验支持确定的区域异构体。选择¹H-NMR共振和nOe(300MHz，CDCl₃)δ7.68(d，J＝13.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，3.45(tt，1H)，3.31(m，4H)。在δ3.45的特征性次甲基质子的辐射对在δ7.68的喹唑啉C5质子、而不是对在δ7.37的喹唑啉C8质子产生一个nOe。C5质子的偶合常数比C8质子的大，表明氟取代位于喹唑啉的C6上。此外，在δ7.37的C8质子的辐射仅对在δ3.31的吗啉C3质子产生一个nOe，而C5质子的辐射仅对在δ3.45的次甲基质子产生一个nOe。这些数据表明吗啉取代位于喹唑啉的C7碳上。LC/MS(ESI)：质量计算值416.2，实测值417.3(MH)⁺。

b.4-(6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

基本上用实施例170c所给出的方案，由按实施例210a所述方法制备的4-(6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，及按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.12(s，1H)，7.70(d，1H)，7.38(d，1H)，7.18(m，2H)，6.52(m，2H)，6.24(s，1H)，4.26(m，2H)，3.93(m，4H)，3.51(tt，1H)，3.31(m，4H)，3.26(m，4H)，3.11(td，2H)，2.17-2.05(m，2H)，2.03-1.90(m，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值504.3，实测值505.3。

实施例211

4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

a.4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在密封小瓶中，将按实施例210a制备的4-(6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(28.9mg，69.5μmol)、DMSO(50μl)和1.0M KOMe/MeOH(140μl，140μmol)的混合物于100℃(铝制组合式加热器)搅拌13小时。粗制反应物然后用甲苯稀释，直接加到硅胶快速柱上(洗脱液1∶2己烷/EtOAc)，得到标题化合物(20.0mg，67％)。NOe实验支持确定的区域异构体。选择¹H-NMR共振和nOe(300MHz，CDCl₃)δ7.36(s，1H)，7.25(s，1H)，4.05(s，3H)，3.51(m，1H)。在δ3.51的特征性次甲基质子的辐射对在δ7.25的喹唑啉C5质子、而不是在δ7.36的喹唑啉C8质子产生一个nOe。在δ4.05的甲氧基质子的辐射对在δ7.25的C5质子、而不是对在δ7.36的C8质子产生一个nOe。这表明甲氧基取代位于喹唑啉的C6上。LC/MS(ESI)：质量计算值428.2，实测值429.3(MH)⁺。

b.4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺

基本上用实施例170c所给出的方案，由按实施例211a所述方法制备的4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，及按实施例74a所述方法制备的(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，7.37(s，1H)，7.25(s，1H)，7.19(m，2H)，6.53(m，2H)，6.21(s，1H)，4.26(m，2H)，4.05(s，3H)，3.94(m，4H)，3.57(tt，1H)，3.31-3.24(m，8H)，3.15(td，2H)，2.20-2.08(m，2H)，2.03-1.94(m，6H)。LC/MS(ESI)：质量计算值516.3，实测值517.3(MH)⁺。

实施例212

4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺

基本上用实施例170c所给出的方案，由按实施例211a制备的4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，及按实施例66a所述方法制备的(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯盐酸盐，制备标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.06(s，1H)，7.37(s，1H)，7.28(m，2H)，7.25(s，1H)，6.89(m，2H)，6.35(s，1H)，4.27(m，2H)，4.06(s，3H)，3.94(m，4H)，3.86(m，4H)，3.59(tt，1H)，3.29(m，4H)，3.16(td，2H)，3.11(m，4H)，2.21-2.08(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)。LC/MS(ESI)：质量计算值532.3，实测值533.3(MH)⁺。

生物活性

体外测定

进行下面代表性的体外测定法以测定本发明范围内化合物的生物活性。以非限制性方式给出用来说明本发明。

对FLT3酶活性、MV4-11增殖和Baf3-FLT3磷酸化的抑制，说明了对FLT3酶和取决于FLT3活性的细胞过程的特异性抑制。对Baf3细胞增殖的抑制用来检验不依赖于FLT3、c-Kit和TrkB的本发明范围内化合物的细胞毒性。本文所有实施例对抑制FLT3激酶和依赖FLT3的细胞反应都具有显著性和特异性。在酶活性测定中，本文的实施例对抑制TrkB和c-kit激酶同样具有特异性。本发明化合物还具有细胞通透性。

FLT3荧光偏振激酶测定

为了在体外激酶测定中测定本发明化合物的活性，用下面的荧光偏振(FP)方案对抑制人FLT3受体的分离激酶域(a.a.571-993)进行了测定。FLT3FP测定法利用荧光素标记的磷酸肽和抗磷酸酪氨酸抗体，这些都包括在Invitrogen公司供应的Panvera磷酸酪氨酸激酶试剂盒(Green)中。如果FLT3使polyGlu₄Tyr磷酸化，则荧光素标记的磷酸肽从抗磷酸酪氨酸抗体中被磷酸化poly Glu₄Tyr置换出来，因而降低了FP值。在下列条件下，将FLT3激酶反应物在室温下温育30分钟：10nM FLT3571-993、20μg/ml poly Glu₄Tyr、150μM ATP、5mM MgCl₂、1％化合物的DMSO溶液。加入EDTA终止激酶反应。加入荧光素标记的磷酸肽和抗磷酸酪氨酸抗体，在室温下温育30分钟。

所有数据点都是样品一式三份的平均值。运用配有多参数、S形剂量反应(可变斜率)公式的非线性回归拟合，用GraphPad Prism对抑制和IC₅₀数据进行分析。激酶抑制的IC₅₀表示与DMSO溶媒对照相比，导致50％激酶活性抑制的化合物的剂量。

c-Kit荧光偏振激酶测定

本发明的化合物也是c-Kit的特异性抑制剂。按下面的方法，用体外激酶测定来测量人c-kit受体的分离激酶域在荧光偏振(FP)方案中的抑制，从而筛选出优选的式I化合物用作c-Kit抑制剂。c-Kit测定法利用荧光素标记的磷酸肽和抗磷酸酪氨酸抗体，这些都包括在Invitrogen公司供应的Panvera磷酸酪氨酸激酶试剂盒(Green)内。如果c-Kit使poly Glu₄Tyr磷酸化，则荧光素标记的磷酸肽从抗磷酸酪氨酸抗体中被磷酸化poly Glu₄Tyr置换出来，因而降低了FP值。在下列条件下，将c-kit激酶反应物在室温下温育45分钟：1nM c-kit(ProQinase，批号SP005)、100μg/ml poly Glu₄Tyr、50μM ATP、5mMMgCl₂、1mM DTT、0.01％Tween-20(吐温20)、1％DMSO或化合物/100nM Hepes溶液(pH 7.5)。加入EDTA终止激酶反应。加入荧光素标记的磷酸肽和抗磷酸酪氨酸抗体，在室温下温育30分钟，读取荧光偏振。所有数据点都是样品一式三份的平均值。运用配有多参数、S形剂量反应(可变斜率)公式的非线性回归拟合，用GraphPad Prism对抑制和IC₅₀数据进行分析。激酶抑制的IC₅₀表示与DMSO溶媒对照相比，导致50％激酶活性抑制的化合物的剂量。

Trk B荧光偏振激酶测定(TrkB IC₅₀数据)

本发明化合物也是TrkB的特异性抑制剂。按下面的方法，筛选出优选的式I化合物用作TrkB抑制剂。TrkB测定法利用荧光素标记的磷酸肽和抗磷酸酪氨酸抗体，这些都包括在Invitrogen公司供应的Panvera磷酸酪氨酸激酶试剂盒(Green)内。如果TrkB使poly Glu₄Tyr磷酸化，则荧光素标记的磷酸肽从抗磷酸酪氨酸抗体中被磷酸化polyGlu₄Tyr置换出来，因而降低了FP值。在下列条件下，将TrkB激酶反应物在室温下温育30分钟：50nM TrkB(Upstate，Cat#14-507M)、20μg/ml poly Glu₄Tyr、150μM ATP、5mM MgCl₂、1％化合物的DMSO溶液。加入EDTA终止激酶反应。加入荧光素标记的磷酸肽和抗磷酸酪氨酸抗体，在室温下温育30分钟。所有数据点都是样品一式三份的平均值。运用配有多参数、S形剂量反应(可变斜率)公式的非线性回归拟合，用GraphPad Prism对抑制和IC₅₀数据进行分析。激酶抑制的IC₅₀表示与DMSO溶媒对照相比，导致50％激酶活性抑制的化合物的剂量。

MV4-11和Baf3细胞增殖的抑制

为了评价本发明化合物的细胞功效，在白血病细胞系MV4-11(ATCC保藏号CRL-9591)中测定了FLT3特异性生长抑制。MV4-11细胞获自儿童急性粒单核细胞型白血病患者，其中11q23易位导致MLL基因重排并含有FLT3-ITD突变(AML亚型M4)(1，2)。如果没有活性FLT3ITD，则MV4-11细胞不能生长和存活。

使用依赖IL-3的鼠B细胞淋巴瘤细胞系Baf3作为对照，通过测定本发明化合物的非特异性生长抑制，来证实本发明化合物的选择性。

为了测定试验化合物的增殖抑制，使用基于CellTiterGlo试剂(Promega)的萤光素酶，根据细胞ATP总浓度定量测定细胞总数。按10,000个细胞/孔/100μl RPMI培养基接种细胞，对于MV4-11和Baf3细胞，培养基中分别含有青霉素/链霉素、10％FBS和1ng/ml GM-CSF或者青霉素/链霉素、10％FBS和1ng/ml IL-3。

将化合物稀释液或0.1％DMSO(溶媒对照)加到细胞中，让细胞在标准细胞生长条件(37℃，5％CO₂)下生长72小时。对于生长在50％血浆的MV4-11细胞的活性测定，将细胞按10,000细胞/孔接种到1∶1生长培养基和人血浆的混合物中(最终体积为100μl)。为了测定总的细胞生长，按照生长商的说明书将等体积的CellTiterGlo试剂加到各孔中，定量测定发光。用第0天细胞数的发光计数(相对光单位，RLU)与第3天(生长和/或化合物处理72小时)细胞总数比较的差异定量表示总的细胞生长。100％生长抑制定义为相当于第0天的RLU信号。0％抑制则定义为生长第3天DMSO溶媒对照的RLU信号。所有数据点都是样品一式三份的平均值。生长抑制的IC₅₀表示与第3天DMSO溶媒对照相比，导致50％抑制总细胞生长的化合物的剂量。运用配有多参数、S形剂量反应(可变斜率)公式的非线性回归拟合，用GraphPadPrism对抑制和IC₅₀数据进行分析。

MV4-11细胞表达FLT3内串联重复突变，因此生长完全依赖于FLT3活性。针对MV4-11细胞的强效活性预期是本发明需要的性质。相比之下，Baf3细胞增殖由细胞因子IL-3驱动，因此对于试验化合物用作非特异性的毒性对照。本发明所有化合物的实施例显示，在3μM剂量下都＜50％抑制(未提供数据)，这意味着化合物没有细胞毒性，且对FLT3具有良好的选择性。

基于细胞的FLT3受体Elisa

按下面的方式测定FLT配体诱导的野生型FLT3磷酸化的特异性细胞抑制：过量表达FLT3受体的Baf3FLT3细胞获自Michael Heinrich博士(Oregon Health and Sciences University)。通过用野生型FLT3稳定转染亲代Baf3细胞(生长依赖于细胞因子IL-3的鼠B细胞淋巴瘤系)产生Baf3FLT3细胞系。在IL-3不存在及FLT3配体存在时，按照细胞的生长能力进行筛选。

将Baf3细胞维持在37℃、5％CO₂、RPMI 1640中，培养基中含有10％FBS、青霉素/链霉素和10ng/ml FLT配体。为了测定野生型FLT3受体活性和磷酸化的直接抑制，研发出类似于其它RTK(3，4)方法的夹心ELISA方法。将200μl Baf3FLT3细胞(1×10⁶/ml)接种到96孔培养板的RPMI 1640中温育16小时，RPMI 1640含有0.5％血清和0.01ng/ml IL-3，之后与化合物或DMSO溶媒温育1小时。在37℃下，细胞用100ng/ml Flt配体(R&D Systems Cat#308-FK)处理10分钟。将细胞沉淀，洗涤，并在100μl裂解缓冲液(50mM Hepes、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton-X-100、10mM NaF、1mM EDTA、1.5mM MgCl₂、10mM焦磷酸钠)中裂解，缓冲液中补充了磷酸酶(Sigma Cat#P2850)和蛋白酶抑制剂(Sigma Cat#P8340)。在4℃，将裂解物离心澄清(1000×g，5分钟)。将细胞裂解物转移到白色壁96孔微量滴定板(Costar#9018)中，各板用50ng/孔抗FLT3抗体(SantaCruz Cat#sc-480)包被，然后用SeaBlock试剂(Pierce Cat#37527)封闭。裂解物在4℃下温育2小时。将各板用200μl/孔PBS/0.1％Triton-X-100洗涤三次。然后使各板与按1∶8000稀释的HRP-缀合的抗磷酸酪氨酸抗体(Clone 4G10，Upstate Biotechnology Cat#16-105)在室温下温育1小时。各板用200μl/孔PBS/0.1％Triton-X-100洗涤三次。用Berthold微量培养板发光计，按照生产商的说明书，用Super Signal Pico试剂(Pierce Cat#37070)进行信号检测。所有数据点都是样品一式三份的平均值。在0.1％DMSO对照存在下，将Flt配体刺激的FLT3磷酸化的总相对光单位(RLU)定义为0％抑制，100％抑制为基态中裂解物的总RLU。运用配有多参数、S形剂量反应(可变斜率)公式的非线性回归拟合，用GraphPad Prism对抑制和IC₅₀数据进行分析。

生物学方法参考文献

1.Drexler HG.The Leukemia-Lymphoma Cell Line Factsbook.Academic Pres：San Diego，CA，2000。

2.Quentmeier H，Reinhardt J，Zaborski M，Drexler HG.FLT3mutations in acute myeloid leukemia cell lines(急性髓细胞白血病细胞系中的FLT3突变)。Leukemia.2003年1月；17：120-124。

3.Sadick，MD，Sliwkowski，MX，Nuij ens，A，Bald，L，Chiang，N，Lofgren，JA，Wong WLT.Analysis of Heregulin-Induced ErbB2Phosphorylation with a High-Throughput Kinase Receptor ActivationEnzyme-Linked Immunsorbent Assay(用高流量激酶受体活化酶联免疫吸附测定法分析调蛋白诱导的ErbB2磷酸化)，Analytical Biochemistry.1996；235：207-214。

4.Baumann CA，ZengL，Donatelli RR，Maroney AC.Developmentof a quantitative，high-throughput cell-based enzyme-linkedimmunosorbent assay for detection of colony-stimulating factor-1receptortyrosine kinase inhibitors(用于测定集落刺激因子-1受体酪氨酸激酶抑制剂的定量高流量基于细胞的酶联免疫吸附测定法的研发)。JBiochem Biophys Methods.2004；60：69-79。

生物学数据

FLT3的生物学数据

本发明代表性化合物的活性见下表。所有活性都用μM表示，并具有下述不确定性：FLT3激酶：±10％；MV4-11和Baf3-FLT3：±20％。

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	1	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.046	0.088	0.017
2	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-碘-苯基)-甲酰胺	0.210	0.752	0.890	1	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.046	0.088	0.017
2	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-碘-苯基)-甲酰胺	0.210	0.752	0.890	3	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酰胺	3.900	0.636	0.938
4	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.009	0.086	0.056	3	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酰胺	3.900	0.636	0.938
4	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.009	0.086	0.056	5	4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.094	0.290	nd¹
6	4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.084	0.280	0.040	5	4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.094	0.290	nd¹
6	4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.084	0.280	0.040	7	4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.055	0.232	0.367
8	4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.200	0.533	0.851	7	4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.055	0.232	0.367
8	4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.200	0.533	0.851	9	2-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-N-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺	0.013	0.029	0.007
10	2-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-N-(4-异丙氧基-苯基)-乙酰胺	0.042	0.171	0.031	9	2-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-N-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺	0.013	0.029	0.007
10	2-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-N-(4-异丙氧基-苯基)-乙酰胺	0.042	0.171	0.031	11	4-(6-碘-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.046	0.460	1.400

¹未测定。

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	12	4-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.032	0.149	0.036
13	4-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.072	0.059	0.027	12	4-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.032	0.149	0.036
13	4-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.072	0.059	0.027	14	4-[6-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.053	0.023	0.186
15	4-[6-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.046	0.030	0.055	14	4-[6-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.053	0.023	0.186
15	4-[6-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.046	0.030	0.055	16	N-(4-异丙基-苯基)-2-(4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰胺	0.056	0.559	0.336
17	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.016	0.031	0.292	16	N-(4-异丙基-苯基)-2-(4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰胺	0.056	0.559	0.336
17	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.016	0.031	0.292	18	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉4-基-苯基)-甲酰胺	0.062	0.137	0.104
19	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺	0.017	0.01	0.017	18	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉4-基-苯基)-甲酰胺	0.062	0.137	0.104
19	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺	0.017	0.01	0.017	20	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲酰胺	6.600	1.100	＞3
21	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-环己基-苯基)-甲酰胺	0.007	0.027	0.002	20	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲酰胺	6.600	1.100	＞3
21	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-环己基-苯基)-甲酰胺	0.007	0.027	0.002	22	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-羟甲基-苯基)-甲酰胺	4.400	＞10	5.1
23	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(1H-吲哚-5-基)-甲酰胺	0.390	2.7	0.9	22	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-羟甲基-苯基)-甲酰胺	4.400	＞10	5.1
23	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(1H-吲哚-5-基)-甲酰胺	0.390	2.7	0.9	24	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯并噻唑-6-基甲酰胺	5.500	3.7	2.6
25	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙酰基氨基-苯基)-甲酰胺	6.100	＞10	＞10	24	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯并噻唑-6-基甲酰胺	5.500	3.7	2.6

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	26	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二甲氨基-苯基)-甲酰胺	0.200	0.204	0.109
27	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酰胺	2.000	4.1	nd	26	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二甲氨基-苯基)-甲酰胺	0.200	0.204	0.109
27	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酰胺	2.000	4.1	nd	28	1-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮	0.008	0.015	0.002
29	4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.150	0.315	0.050	28	1-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮	0.008	0.015	0.002
29	4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.150	0.315	0.050	30	4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.035	0.380	0.083
31	4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.021	0.085	0.055	30	4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.035	0.380	0.083
31	4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.021	0.085	0.055	32	4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.011	0.235	0.035
33	4-[7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.011	0.050	0.011	32	4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.011	0.235	0.035
33	4-[7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.011	0.050	0.011	34	4-[7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.049	0.095	0.079
35	4-[7-(2-二乙氨基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.047	0.095	0.060	34	4-[7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.049	0.095	0.079
35	4-[7-(2-二乙氨基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.047	0.095	0.060	36	4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.018	0.042	0.018
37	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.007	0.165	0.051	36	4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.018	0.042	0.018
37	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.007	0.165	0.051	38	4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.006	0.016	0.015
39	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.015	0.014	0.008	38	4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.006	0.016	0.015

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	40	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酰胺	0.910	2.200	1.500
41	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-甲氧基-苯基)-甲酰胺	0.730	3.300	nd	40	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酰胺	0.910	2.200	1.500
41	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-甲氧基-苯基)-甲酰胺	0.730	3.300	nd	42	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-环己基甲酰胺	＞10	＞10	nd
43	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-丁基-苯基)-甲酰胺	0.024	0.197	0.059	42	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-环己基甲酰胺	＞10	＞10	nd
43	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-丁基-苯基)-甲酰胺	0.024	0.197	0.059	44	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙氧基-苯基)-甲酰胺	0.15	0.725	0.163
45	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯基甲酰胺	3.700	16.700	＞3	44	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙氧基-苯基)-甲酰胺	0.15	0.725	0.163
45	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯基甲酰胺	3.700	16.700	＞3	46	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲基-苯基)-甲酰胺	0.990	2.000	nd
47	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-苯氧基-苯基)-甲酰胺	0.035	0.122	0.008	46	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲基-苯基)-甲酰胺	0.990	2.000	nd
47	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-苯氧基-苯基)-甲酰胺	0.035	0.122	0.008	48	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-对甲苯基甲酰胺	1.600	1.800	nd
49	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氯-苯基)-甲酰胺	nd	7.000	＞3	48	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-对甲苯基甲酰胺	1.600	1.800	nd
49	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氯-苯基)-甲酰胺	nd	7.000	＞3	50	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酰胺	0.083	0.131	nd
51	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-甲酰胺	0.160	0.306	0.542	50	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酰胺	0.083	0.131	nd
51	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-甲酰胺	0.160	0.306	0.542	52	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-仲丁基-苯基)-甲酰胺	0.019	0.007	0.007
53	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-叔丁基-苯基)-甲酰胺	0.015	0.048	0.005	52	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-仲丁基-苯基)-甲酰胺	0.019	0.007	0.007

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	54	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-叔丁基-环己基)-甲酰胺	0.170	0.224	0.266
55	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-甲酰胺	1.100	2.6	1	54	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-叔丁基-环己基)-甲酰胺	0.170	0.224	0.266
55	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-甲酰胺	1.100	2.6	1	56	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.030	0.189	0.010
57	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-甲酰胺	0.700	1.2	0.381	56	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.030	0.189	0.010
57	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-甲酰胺	0.700	1.2	0.381	58	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-嘧啶-5-基-苯基)-甲酰胺	2.000	2	0.265
59	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-呋喃-2-基-苯基)-甲酰胺	0.220	0.269	0.027	58	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-嘧啶-5-基-苯基)-甲酰胺	2.000	2	0.265
59	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-呋喃-2-基-苯基)-甲酰胺	0.220	0.269	0.027	60	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯基]-甲酰胺	0.360	1.4	0.046
61	4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯	8.500	6.000	1.800	60	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯基]-甲酰胺	0.360	1.4	0.046
61		8.500	6.000	1.800	62	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-甲酰胺	＞10	7.500	0.976
63	4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯	2.000	4.100	0.762	62	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-甲酰胺	＞10	7.500	0.976
63	4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯	2.000	4.100	0.762	64	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-甲酰胺	nd	0.330	0.357
65	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.019	0.0270	0.037	64	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-甲酰胺	nd	0.330	0.357
65	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.019	0.0270	0.037	66	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.018	0.014	0.013
67	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.003	0.009	0.003	66	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.018	0.014	0.013

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	68	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.037	0.030	0.029
69	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.076	0.059	0.029	68		0.037	0.030	0.029
69	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.076	0.059	0.029	70	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氮杂环庚烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.027	0.008	nd
71	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(3-氯-4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺	0.139	0.110	nd	70	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氮杂环庚烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.027	0.008	nd
71	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(3-氯-4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺	0.139	0.110	nd	72	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.027	0.054	0.028
73	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.003	0.040	0.092	72		0.027	0.054	0.028
73		0.003	0.040	0.092	74	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.04	0.012
75	4-[7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.049	0.07	0.084	74		0.001	0.04	0.012
75	4-[7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.049	0.07	0.084	76	4-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.251	0.179	0.096
77	4-[7-(3-羟基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.103	0.139	0.098	76	4-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.251	0.179	0.096
77	4-[7-(3-羟基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.103	0.139	0.098	78	4-[7-(3-甲氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.225	0.081	0.02
79	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.058	0.044	0.017	78	4-[7-(3-甲氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.225	0.081	0.02
79	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.058	0.044	0.017	80	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.004	0.052	0.019
81	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.007	0.07	0.028	80		0.004	0.052	0.019
81		0.007	0.07	0.028	82	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-	0.001	0.018	0.063

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)		基}-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺
83	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.02	0.112	0.037		基}-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺
83		0.02	0.112	0.037	84	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺	0.041	0.074	0.08
85	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.027	0.058	0.075	84		0.041	0.074	0.08
85		0.027	0.058	0.075	86	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.001	0.017	0.009
87	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.032	0.069	0.023	86	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.001	0.017	0.009
87	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.032	0.069	0.023	88	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.002	0.037	0.03
89	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.002	0.024	0.001	88	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.002	0.037	0.03
89		0.002	0.024	0.001	90	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺	0.073	0.187	0.279
91	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.003	0.098	0.006	90		0.073	0.187	0.279
91		0.003	0.098	0.006	92	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.0002	0.021	0.012
93	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.0002	0.009	0.001	92		0.0002	0.021	0.012
93	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.0002	0.009	0.001	94	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.06	0.011
95	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.008	0.056	0.025	94	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.06	0.011
95	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.008	0.056	0.025	96	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.036	0.235	0.243

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	97	4-{7-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.028	0.262	0.036
98	4-[7-(2-哌啶-2-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.027	0.277	0.086	97		0.028	0.262	0.036
98	4-[7-(2-哌啶-2-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.027	0.277	0.086	99	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.001	0.058	0.014
100	4-(7-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.08	0.036	0.008	99		0.001	0.058	0.014
100	4-(7-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.08	0.036	0.008	101	4-{6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.0008	0.034	0.042
102	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.005	0.018	0.005	101	4-{6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.0008	0.034	0.042
102	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.005	0.018	0.005	103	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.025	0.013
104	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.011	0.012	0.016	103	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.025	0.013
104		0.011	0.012	0.016	105	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺	0.064	0.091	0.098
106	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-硫代甲酰胺	2.2	1	nd	105		0.064	0.091	0.098
106		2.2	1	nd	107	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.001	0.023	0.021
108	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.004	0.173	0.053	107	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.001	0.023	0.021
108	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.004	0.173	0.053	109	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.035	0.018	0.01
110	4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.028	0.893	nd	109	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.035	0.018	0.01

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	111	4-{7-[3-(2-二甲氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.019	0.625	nd
112	吗啉-4-N-(3-{4-[1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-甲酰胺	0.005	0.098	0.079	111		0.019	0.625	nd
112		0.005	0.098	0.079	113	吗啉-4-N-(3-{4-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-甲酰胺	0.132	0.36	nd
114	4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.009	0.178	nd	113		0.132	0.36	nd
114		0.009	0.178	nd	115	4-{7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.016	0.104	0.009
116	4-(7-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.014	0.139	0.025	115		0.016	0.104	0.009
116		0.014	0.139	0.025	117	4-{7-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.094	0.171	0.088
118	4-{7-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.008	0.09	0.01	117		0.094	0.171	0.088
118		0.008	0.09	0.01	119	(S)-4-{7-[3-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.047	0.053	0.037
120	4-(3-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺	0.036	0.22	0.023	119		0.047	0.053	0.037
120		0.036	0.22	0.023	121	甲磺酸3-{4-[1-(4-异丙氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯	0.003	0.027	0.117
122	甲磺酸3-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯	0.023	0.136	0.11	121	甲磺酸3-{4-[1-(4-异丙氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯	0.003	0.027	0.117
122	甲磺酸3-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯	0.023	0.136	0.11	123	4-[7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.008	nd	0.002

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	124	4-[7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.021	0.047	0.063
125	4-{7-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.006	0.045	0.066	124	4-[7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.021	0.047	0.063
125		0.006	0.045	0.066	126	(R)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.025	0.096	nd
127	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.26	nd	0.037	126	(R)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.025	0.096	nd
127	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.26	nd	0.037	128	(S)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.025	0.016	0.058
129	(S)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.009	nd	128	(S)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.025	0.016	0.058
129	(S)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.009	nd	130	(R)-4-[7-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.626	nd	0.586
131	4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.436	2.8	0.226	130		0.626	nd	0.586
131	4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.436	2.8	0.226	132	(R)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.067	0.033	0.027
133	4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.002	0.058	0.026	132	(R)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.067	0.033	0.027
133	4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.002	0.058	0.026	134	4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.002	0.043	0.031
135	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.027	0.125	0.027	134	4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.002	0.043	0.031
135	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.027	0.125	0.027	136	4-[7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.025	0.163	0.036
137	4-{7-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.012	0.074	0.041	136	4-[7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.025	0.163	0.036

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	138	4-[7-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.028	0.22	0.107
139	(S)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.033	0.387	0.211	138		0.028	0.22	0.107
139	(S)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.033	0.387	0.211	140	4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.045	0.17	0.031
141	4-[7-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.066	0.079	0.002	140	4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.045	0.17	0.031
141	4-[7-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.066	0.079	0.002	142	4-[7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.006	0.088	0.005
143	4-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基}-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺	0.004	0.039	0.001	142	4-[7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.006	0.088	0.005
143	4-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基}-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺	0.004	0.039	0.001	144	4-{7-[4-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.013	0.117	0.17
145	4-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.065	0.137	0.014	144		0.013	0.117	0.17
145	4-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.065	0.137	0.014	146	4-[7-(2-甲磺酰基-乙氨基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.274	0.322	0.087
147	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.027	0.051	0.0002	146	4-[7-(2-甲磺酰基-乙氨基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.274	0.322	0.087
147		0.027	0.051	0.0002	148	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.03	0.066	0.083
149	(R)-4-[7-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.046	0.046	0.003	148		0.03	0.066	0.083
149		0.046	0.046	0.003	150	(R)-4-[7-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.014	0.269	0.019
151	(S)-4-[7-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.062	0.193	0.045	150	(R)-4-[7-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.014	0.269	0.019
151		0.062	0.193	0.045	152	(S)-4-{7-[2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹	0.018	0.021	0.042

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)		唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺
153	(S)-4-{7-[2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.022	0.395	0.11		唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺
153		0.022	0.395	0.11	154	(R)-4-[7-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.015	0.063	0.002
155	4-[7-(4-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.008	0.013	0.0004	154		0.015	0.063	0.002
155	4-[7-(4-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.008	0.013	0.0004	156	4-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.006	0.074	0.032
157	4-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.0005	0.009	0.016	156		0.006	0.074	0.032
157		0.0005	0.009	0.016	158	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.008	0.011	0.0004
159	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.007	0.006	0.006	158		0.008	0.011	0.0004
159	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.007	0.006	0.006	160	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.014	0.067	0.011
161	(S)-4-{7-[3-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.013	0.059	160	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.014	0.067	0.011
161		0.001	0.013	0.059	162	(S)-4-[7-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.032	0.046	0.01
163	4-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.011	0.020	0.118	162		0.032	0.046	0.01
163	4-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.011	0.020	0.118	164	4-{7-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.025	0.036	0.011
165	4-(3-{4-[1-(4-吡咯烷-1-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-哌嗪-1-N，N-	0.015	0.018	0.004	164		0.025	0.036	0.011

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)		二甲基甲酰胺
166	4-[7-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.009	0.017	0.016		二甲基甲酰胺
166	4-[7-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.009	0.017	0.016	167	4-[7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.044	0.021	0.003
168	4-{4-[1-(4-吡咯烷-1-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基}-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺	0.003	0.017	nd	167	4-[7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.044	0.021	0.003
168		0.003	0.017	nd	169	4-[7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.032	0.032	0.002
170	4-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.29	0.097	0.004	169	4-[7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.032	0.032	0.002
170	4-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.29	0.097	0.004	171	4-[7-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.13	0.185	0.01
172	4-[7-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.542	0.248	0.149	171		0.13	0.185	0.01
172	4-[7-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.542	0.248	0.149	173	4-(7-氮杂环丁烷-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.016	0.002
174	4-[7-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.042	0.214	0.13	173	4-(7-氮杂环丁烷-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.016	0.002
174	4-[7-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.042	0.214	0.13	175	4-[7-(2-羟基-乙氨基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.018	0.006
176	4-[7-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.102	0.008	0.007	175	4-[7-(2-羟基-乙氨基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.018	0.006
176	4-[7-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.102	0.008	0.007	177	(R)-4-[7-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.001	0.265	nd
178	4-[7-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.01	0.011	0.004	177		0.001	0.265	nd
178	4-[7-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.01	0.011	0.004	179	4-(7-吡咯烷-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.017	0.034	0.049

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)	180	4-(7-咪唑-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.006	0.02	0.01
181	4-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.01	0.009	0.005	180	4-(7-咪唑-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.006	0.02	0.01
181	4-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.01	0.009	0.005	182	4-(7-硫代吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.011	0.107	0.024
183	4-[7-(3-氧代-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.003	0.018	0.031	182	4-(7-硫代吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.011	0.107	0.024
183	4-[7-(3-氧代-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.003	0.018	0.031	184	4-[7-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.244	0.058	0.098
185	4-{7-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.055	0.006	0.001	184	4-[7-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.244	0.058	0.098
185		0.055	0.006	0.001	186	4-{7-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.093	0.015	0.003
187	4-[7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.146	0.021	0.012	186		0.093	0.015	0.003
187	4-[7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.146	0.021	0.012	188	4-[7-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.386	0.067	0.093
189	4-[7-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	1.13	0.286	0.104	188	4-[7-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.386	0.067	0.093
189	4-[7-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	1.13	0.286	0.104	190	(S)-4-[7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.277	0.088	0.109
191	(R)-4-[7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.216	0.071	0.144	190	(S)-4-[7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.277	0.088	0.109
191	(R)-4-[7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.216	0.071	0.144	192	4-[7-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.002	0.013	0.001
193	4-[7-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.004	0.016	0.003	192	4-[7-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.002	0.013	0.001
193	4-[7-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.004	0.016	0.003	194	4-[7-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶	0.02	0.0004	0.011

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)		-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺
195	4-[7-(4-氟-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.163	0.017	0.081		-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺
195	4-[7-(4-氟-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.163	0.017	0.081	196	4-[7-(4-氟-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.291	0.075	0.003
197	4-[7-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	1.04	0.143	0.078	196	4-[7-(4-氟-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.291	0.075	0.003
197	4-[7-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	1.04	0.143	0.078	198	4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	10.2	0.227	nd
199	4-{4-[1-(4-吡咯烷-1-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基}-哌嗪-1-N-乙基甲酰胺	0.028	0.003	0.040	198	4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	10.2	0.227	nd
199	4-{4-[1-(4-吡咯烷-1-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基}-哌嗪-1-N-乙基甲酰胺	0.028	0.003	0.040	200	4-{7-[4-(2-甲氧基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-7-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.021	0.006	nd
201	4-{7-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-7-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.017	0.016	0.065	200		0.021	0.006	nd
201		0.017	0.016	0.065	202	4-{7-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.090	0.074	0.015
203	4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.297	0.149	nd	202		0.090	0.074	0.015
203	4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.297	0.149	nd	204	4-{7-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.306	＞1	nd
205	4-{6-氟-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.063	0.078	0.006	204	4-{7-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.306	＞1	nd
205		0.063	0.078	0.006	206	4-{6-氟-7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.028	0.061	0.022
207	4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.029	0.048	0.042	206		0.028	0.061	0.022
207		0.029	0.048	0.042	208	4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰	0.002	0.003	nd

	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)
	化合物	FLT3激酶(μM)	MV4-11(μM)	BaF3ELISA(μM)		胺
209	4-{6-甲氧基-7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.017	0.026	0.037		胺
209		0.017	0.026	0.037	210	4-(6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.021	0.102	0.025
211	4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.008	0.020	0.001	210	4-(6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.021	0.102	0.025
211	4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	0.008	0.020	0.001	212	4-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	0.239	0.367	0.093

Trk B的生物学数据

本发明代表性化合物的活性见下表。所有活性都用μM表示，并具有下述不确定性：TrkB IC₅₀：±10％。

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)	1	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.22
2	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-碘-苯基)-甲酰胺	6.2	1	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.22
2	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-碘-苯基)-甲酰胺	6.2	3	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酰胺	＞42
4	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	nd	3	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酰胺	＞42
4	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	nd	5	4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.7
6	4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.8	5	4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.7
6	4-喹啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.8	7	4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	3.3
8	4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	2.4	7	4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	3.3
8	4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	2.4	9	2-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-N-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺	0.5

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)	10	2-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-N-(4-异丙氧基-苯基)-乙酰胺	1
11	4-(6-碘-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.2	10	2-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-N-(4-异丙氧基-苯基)-乙酰胺	1
11	4-(6-碘-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.2	12	4-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.5
13	4-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	1.3	12	4-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.5
13	4-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	1.3	14	4-[6-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.3
15	4-[6-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.8	14	4-[6-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.3
15	4-[6-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.8	16	N-(4-异丙基-苯基)-2-(4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰胺	2.6
17	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.5	16	N-(4-异丙基-苯基)-2-(4-喹唑啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰胺	2.6
17	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.5	18	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	19.2
19	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺	2.7	18	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	19.2
19	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺	2.7	20	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲酰胺	39.9
21	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-环己基-苯基)-甲酰胺	0.6	20	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲酰胺	39.9
21	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-环己基-苯基)-甲酰胺	0.6	22	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-羟甲基-苯基)-甲酰胺	17.7
23	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(1H-吲哚-5-基)-甲酰胺	13.3	22	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-羟甲基-苯基)-甲酰胺	17.7
23	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(1H-吲哚-5-基)-甲酰胺	13.3	24	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯并噻唑-6-基甲酰胺	35
25	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙酰基氨基-苯基)-甲酰胺	＞42	24	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯并噻唑-6-基甲酰胺	35
25	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙酰基氨基-苯基)-甲酰胺	＞42	26	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二甲氨基-苯基)-甲酰胺	9.4
27	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酰胺	9.4	26	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二甲氨基-苯基)-甲酰胺	9.4
27	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酰胺	9.4	28	1-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮	0.1
29	4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.5	28	1-[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮	0.1

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)	30	4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.7
31	4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.4	30	4-(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.7
31	4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.4	32	4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.5
33	4-[7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.9	32	4-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	0.5
33	4-[7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.9	34	4-[7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	2.8
35	4-[7-(2-二乙氨基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	1.5	34	4-[7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	2.8
35	4-[7-(2-二乙氨基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	1.5	36	4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.6
37	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.7	36	4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.6
37	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.7	38	4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.1
39	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.6	38	4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.1
39	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.6	40	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酰胺	＞42
41	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-甲氧基-苯基)-甲酰胺	11.7	40	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酰胺	＞42
41	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-甲氧基-苯基)-甲酰胺	11.7	42	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-环己基甲酰胺	28.7
43	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-丁基-苯基)-甲酰胺	0.8	42	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-环己基甲酰胺	28.7
43	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-丁基-苯基)-甲酰胺	0.8	44	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙氧基-苯基)-甲酰胺	2.2
45	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯基甲酰胺	6.5	44	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-乙氧基-苯基)-甲酰胺	2.2
45	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-苯基甲酰胺	6.5	46	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲基-苯基)-甲酰胺	18.3
47	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-苯氧基-苯基)-甲酰胺	4	46	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲基-苯基)-甲酰胺	18.3
47	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-苯氧基-苯基)-甲酰胺	4	48	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-对甲苯基甲酰胺	6.6
49	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氯-苯基)-甲酰胺	22.3	48	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-对甲苯基甲酰胺	6.6

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)	50	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酰胺	0.5
51	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-甲酰胺	4	50	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酰胺	0.5
51	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-甲酰胺	4	52	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-仲丁基-苯基)-甲酰胺	1.2
53	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-叔丁基-苯基)-甲酰胺	1.1	52	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-仲丁基-苯基)-甲酰胺	1.2
53	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-叔丁基-苯基)-甲酰胺	1.1	54	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-叔丁基-环己基)-甲酰胺	6.2
55	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-甲酰胺	39.1	54	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-叔丁基-环己基)-甲酰胺	6.2
55	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-甲酰胺	39.1	56	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.4
57	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-甲酰胺	24.9	56	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.4
57	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-甲酰胺	24.9	58	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-嘧啶-5-基-苯基)-甲酰胺	＞42
59	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-呋喃-2-基-苯基)-甲酰胺	13.9	58	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-嘧啶-5-基-苯基)-甲酰胺	＞42
59	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-呋喃-2-基-苯基)-甲酰胺	13.9	60	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯基]-甲酰胺	8.1
61	4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯	40.6	60	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯基]-甲酰胺	8.1
61		40.6	62	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-甲酰胺	＞10
63	4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯	＞42	62	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-甲酰胺	＞10
63	4-(4-{[4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯	＞42	64	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-甲酰胺	37.8
65	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.5	64	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-甲酰胺	37.8
65	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.5	66	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
67	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.6	66	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)	68	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
69	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.15	68		＞20
69	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.15	70	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氮杂环庚烷-1-基-苯基)-甲酰胺	2.7
71	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(3-氯-4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺	6.1	70	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-氮杂环庚烷-1-基-苯基)-甲酰胺	2.7
71	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(3-氯-4-哌啶-1-基-苯基)-甲酰胺	6.1	72	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	2
73	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20	72		2
73		＞20	74	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	3.3
75	4-[7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20	74		3.3
75	4-[7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20	76	4-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	7.9
77	4-[7-(3-羟基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20	76	4-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	7.9
77	4-[7-(3-羟基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20	78	4-[7-(3-甲氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	18.4
79	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.3	78	4-[7-(3-甲氧基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	18.4
79	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.3	80	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	9.1
81	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20	80		9.1
81		＞20	82	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.4

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)	83	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	8.5
84	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺	0.8	83		8.5
84		0.8	85	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
86	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	2	85		＞20
86	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	2	87	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	7.2
88	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.4	87	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	7.2
88	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.4	89	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	2.7
90	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺	0.3	89		2.7
90		0.3	91	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	1.9
92	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	1.3	91		1.9
92		1.3	93	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	nd
94	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42	93	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	nd
94	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42	95	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	3.4
96	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	27.9	95	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	3.4
96	4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	27.9	97	4-{7-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)	98	4-[7-(2-哌啶-2-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
99	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	6.41	98	4-[7-(2-哌啶-2-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
99		6.41	100	4-(7-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.1
101	4-{6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.3	100	4-(7-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.1
101	4-{6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.3	102	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.2
103	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.2	102	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.2
103	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	0.2	104	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.8
105	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-甲酰胺	0.2	104		0.8
105		0.2	106	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-硫代甲酰胺	16.3
107	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.2	106		16.3
107	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	0.2	108	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	5.4
109	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	8.9	108	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	5.4
109	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	8.9	110	4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基-4-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	15
111	4-{7-[3-(2-二甲氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	＞20	110		15
111		＞20	112	吗啉-4-N-(3-{4-[1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-甲酰胺	nd
113	吗啉-4-N-(3-{4-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-	11.5	112		nd

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)		喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-甲酰胺
114	4-[7-(3-[1，2，4]三唑-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	10		喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-甲酰胺
114		10	115	4-{7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
116	4-(7-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	20	115		＞20
116		20	117	4-{7-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
118	4-{7-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	14.6	117		＞20
118		14.6	119	(S)-4-{7-[3-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
120	4-(3-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙基)-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺	16.7	119		＞20
120		16.7	121	甲磺酸3-{4-[1-(4-异丙氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯	0.13
122	甲磺酸3-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯	18.91	121	甲磺酸3-{4-[1-(4-异丙氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯	0.13
122	甲磺酸3-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基氧基}-丙酯	18.91	123	4-[7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
124	4-[7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20	123	4-[7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
124	4-[7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20	125	4-{7-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞20
126	(R)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	10.2	125		＞20
126	(R)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	10.2	127	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	13.62
128	(S)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-	＞20	127	4-[7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	13.62

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)		苯基)-甲酰胺
129	(S)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	3.11		苯基)-甲酰胺
129	(S)-4-[7-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	3.11	130	(R)-4-[7-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
131	4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	5.31	130		＞42
131	4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	5.31	132	(R)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
133	4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42	132	(R)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
133	4-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42	134	4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
135	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42	134	4-[7-(3-二乙氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
135	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42	136	4-[7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
137	4-{7-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42	136	4-[7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
137	4-{7-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42	138	4-[7-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
139	(S)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	33.82	138		＞42
139	(S)-4-[7-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	33.82	140	4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
141	4-[7-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	15.01	140	4-(7-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
141	4-[7-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	15.01	142	4-[7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	17.42
143	4-{4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-7-基}-哌嗪-1-N，N-二甲基甲酰胺	7.6	142	4-[7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	17.42

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀( μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀( μM)	144	4-{7-[4-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	14.23
145	4-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	21.14	144		14.23
145	4-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	21.14	146	4-[7-(2-甲磺酰基-乙氨基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
147	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	2.73	146	4-[7-(2-甲磺酰基-乙氨基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
147		2.73	148	4-{7-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	26.67
149	(R)-4-[7-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	7.26	148		26.67
149		7.26	150	(R)-4-[7-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
151	(S)-4-[7-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	＞42	150	(R)-4-[7-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42
151		＞42	152	(S)-4-{7-[2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	32.74
153	(S)-4-{7-[2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞42	152		32.74
153		＞42	154	(R)-4-[7-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	＞42
155	4-[7-(4-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	11	154		＞42
155	4-[7-(4-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	11	156	4-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	＞21
157	4-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	7.05	156		＞21
157		7.05	158	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	5
159	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯	7.86	158		5

编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)
编号	化合物名称	TrkBIC₅₀(μM)		基)-甲酰胺
160	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	6.45		基)-甲酰胺
160	4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	6.45	161	(S)-4-{7-[3-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	6.48
162	(S)-4-[7-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	＞21	161		6.48
162		＞21	163	4-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	4.12

c-Kit的生物学数据

本发明代表性化合物的活性见下表。所有活性都用nM表示，并具有下述不确定性：c-Kit IC₅₀：±10％。

编号	化合物名称	c-KitIC₅₀(nM)
编号	化合物名称	c-KitIC₅₀(nM)	1	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	82.5
4	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	610	1	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	82.5
4	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-异丙基-苯基)-甲酰胺	610	17	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	77.5
18	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	158.0	17	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	77.5
18	4-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	158.0	39	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	14
68	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	28	39	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	14
68		28	72	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	23

编号	化合物名称	c-KitIC₅₀(nM)
编号	化合物名称	c-KitIC₅₀(nM)	73	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺	40
74	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酰胺	13	73		40
74		13	76	4-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	282
80	4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	160	76	4-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(4-异丙氧基-苯基)-甲酰胺	282
80		160	83	4-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	25
88	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	11	83		25
88	4-[7-(3-甲磺酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-1-N-(6-环戊氧基-吡啶-3-基)-甲酰胺	11	89	4-{7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-哌啶-1-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酰胺	13

体内测定法

进行下面的代表性体内测定法以测定本发明范围内化合物的生物活性。以非限制性方式给出以说明本发明。

用裸小鼠MV4-11人肿瘤异种移植物消退模型体内评价一组本发明化合物的口服抗肿瘤功效。

雌性无胸腺裸小鼠(CD-1，nu/nu，9-10周龄)获自Charles River实验室(Wilmington，MA)并按NIH标准维持。所有小鼠都是在洁净室条件下按组关在无菌小型隔离笼(micro-isolator cage)内饲养(5只小鼠/笼)，12小时光/暗周期，室内维持温度21-22℃和湿度40-50％。小鼠用经照射过的标准啮齿动物饲料饲喂，任意饮水。所有动物都关养在实验动物医学设施(Laboratory Animal Medicine facility)内，该设施已得到美国实验室动物管理评估及认证协会(American Association forAssessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)的完全认可。所进行的所有涉及动物的步骤都符合NIH实验室动物饲养管理和使用指南(NIH Guide for the Care and Use of LaboratoryAnimals)，所有方案都得到国际动物管理与使用委员会(Internal AnimalCare and Use Committee，IACUC)的批准。

人白血病MV4-11细胞系获自美国典型培养物保藏中心(ATCC保藏号：CRL-9591)，在RPMI培养基中繁殖，培养基含有10％FBS(胎牛血清)和5ng/ml GM-CSF(R&D Systems)。MV4-11细胞获自儿童急性粒单核细胞型白血病患者，其中11q23易位导致MLL基因重排并含有FLT3-ITD突变(AML亚型M4)(1，2)。作为天然存在的FLT3/ITD突变结果，MV4-11细胞表达组成型活性磷酸化FLT3受体。在裸小鼠肿瘤异种移植物模型中，针对MV4-11肿瘤生长的强效抗肿瘤活性预期是本发明所需的性质。

初步生长研究中，以下是经鉴定允许MV4-11细胞在裸小鼠体内作为皮下实体瘤异种移植物的生长条件：临注射前，细胞用PBS洗涤并计数后，悬浮于1∶1PBS∶基质胶(BD Biosciences)的混合物中，然后加到预冷的带有25号针头的1cc注射器中。按5×10⁶个肿瘤细胞，递送体积0.2ml，经皮下接种到雌性无胸腺裸小鼠(称体重不低于20-21克)大腿左腹股沟部。至于消退研究，在开始给药前，使肿瘤生长到预定大小。肿瘤细胞接种后大约3周，将长有大小范围为106-439mm³(该范围内有60只小鼠)皮下肿瘤的小鼠随机分配到处理组，使得所有处理组都具有相似的起始平均肿瘤体积～200mm³。按不同剂量平日每天两次(b.i.d.)，周末每天一次(q.d.)，通过经口管饲法给予小鼠溶媒(对照组)或化合物。连续给药11天不间断，这取决于溶媒处理对照小鼠肿瘤生长的动力学和肿瘤大小。如果对照小鼠体内肿瘤达到约体重的10％(～2.0克)，则停止研究。每天新鲜配制本发明的化合物，成透明溶液(为1、3和10mg/ml)，为化合物的20％HPβCD/2％NMP/10mM磷酸钠溶液(pH 3-4)(NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮(Pharmasolve)，ISP Technologies，Inc.)溶液，或者如上经口给予其它合适的溶媒。该项研究中，用电子游标卡尺，一周三次(M，W，F)测量肿瘤生长。运用公式(L×W)²/2，其中L＝长(mm)，W＝宽(最短距离，以mm计)，计算肿瘤体积(mm³)。一周三次测量体重，体重减轻＞10％则作为化合物耐受性缺乏的指标。不可接受的毒性定义为研究中体重减轻＞20％。按每个剂量不利的药物相关副作用的明显临床症状，每天对小鼠进行仔细检查。

研究结束当天，获取每只动物的最终肿瘤体积和最终体重。用100％CO₂将小鼠处以安乐死，快速完整地切除肿瘤并称重，最终肿瘤湿重(克)用作初步功效终点(primary efficacy endpoint)。

本发明化合物对MV4-11肿瘤生长抑制作用的时程见图1。数值表示每处理组15只小鼠的平均值(±sem)。对比最后研究日溶媒处理对照组的肿瘤生长，计算肿瘤生长的抑制百分比(％I)。运用方差分析(ANOVA)后，再用Dunnett t检验，确定对比对照的统计显著性：^*p＜0.05；^**p＜0.01。

研究结束时，观察到类似的最终肿瘤重量的减少(见图2)。数值表示每处理组15只小鼠的平均值(±sem)，其中，15只小鼠中仅5只在研究结束日被处死，高剂量组除外。对比溶媒处理对照组的平均肿瘤重量，计算抑制百分比。运用ANOVA后再用Dunnett t检验确定对比对照的统计显著性：^**p＜0.01。

图1a：通过经口管饲法给予化合物73，剂量为10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg，每天两次。连续11天不间断，显示出统计显著性、剂量依赖性地抑制生长在裸小鼠皮下的MV4-11肿瘤的生长。治疗最后一天(第11天)，10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg剂量下，与溶媒处理组平均肿瘤体积相比，平均肿瘤体积分别呈剂量依赖性地减少44％、84％(p＜0.01)和94％(p＜0.01)。对比第一天的起始平均肿瘤体积，30mg/kg和100mg/kg剂量下，观察到肿瘤消退分别呈统计显著性地减少42％和77％。10mg/kg的最低测试剂量下，观察到生长适度减缓(对比对照为44％I)，但是该效果未达到统计显著性。

图2a：在连续经口给予化合物73十一天后，10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg剂量下，与溶媒处理组平均肿瘤重量相比，最终肿瘤重量分别呈统计显著性、剂量依赖性地减少48％、85％(p＜0.01)和99％(p＜0.01)。一些小鼠中，高剂量的化合物73下，最终肿瘤消退到肿瘤既触摸不到也检测不到。

图1b：通过经口管饲法给予化合物74，剂量为10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg，每天两次，连续11天不间断，同样显示出统计显著性、剂量依赖性地抑制生长在裸小鼠皮下的MV4-11肿瘤的生长。治疗最后一天(第11天)，10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg剂量下，与溶媒处理组平均肿瘤体积相比，平均肿瘤体积分别呈剂量依赖性地减少22％、54％(p＜0.01)和96％(p＜0.01)。100mg/kg剂量下，对比第一天的起始平均肿瘤体积，观察到肿瘤消退呈统计显著性地减少79％。30mg/kg剂量下，观察到显著的生长减缓(对比对照为54％I)，10mg/kg的最低测试剂量下，观察到一些肿瘤生长减缓(对比对照为22％I)；但是该效果未达到统计显著性。

图2b：在连续经口给予化合物74后，10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg剂量下，与溶媒处理组平均肿瘤重量相比，显示出最终肿瘤重量分别呈统计显著性、剂量依赖性地减少12％、43％(p＜0.01)和91％(p＜0.01)。一些小鼠中，高剂量的化合物74下，最终肿瘤消退到肿瘤既触摸不到也检测不到。

研究期间，给小鼠每周称体重三次(M，W，F)，用药期间，每天检查任何不利的药物相关副作用的明显临床症状。对于化合物73或化合物74都未观察到明显的毒性，在11天的治疗期内，用高达200mg/kg/天的化合物73或化合物74，也都未观察到对体重明显的不利作用。总的来讲，对于化合物73和化合物74，所有剂量组体重减轻的平均值都小于最初体重的3％，表明本发明化合物的耐受性好。

为了进一步证实本发明化合物达到肿瘤组织中的预期靶标，对得自溶媒治疗和化合物治疗小鼠肿瘤组织的FLT3磷酸化水平进行了测定。化合物73和化合物74的结果分别见图3和图4。对于药效动力学研究，将从溶媒治疗对照组一组的10只小鼠随机分成两组，每组5只小鼠，然后用另一剂量的溶媒或化合物(100mg/kg，po)治疗。两小时后收获肿瘤，速冻用于通过免疫印迹法对FLT3磷酸化进行评价。

按下列方法，对收获的肿瘤进行加工用于FLT3磷酸化的免疫印迹分析：将100mg肿瘤组织在裂解缓冲液(50mM Hepes、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton-X-100、10mM NaF、1mM EDTA、1.5mM MgCl₂、10mM焦磷酸钠)中用杜恩斯(dounce)匀浆器进行匀浆，缓冲液中补充了磷酸酶(Sigma Cat#P2850)和蛋白酶抑制剂(Sigma Cat#P8340)。以1000xg于4℃离心5分钟，除去不溶性碎片。将澄清的裂解物(15mg总蛋白质，按10mg/ml溶于裂解缓冲液)与10μg琼脂糖缀合的抗FLT3抗体、克隆C-20(Santa Cruz cat#sc-479ac)于4℃轻轻搅拌下温育2小时。然后，从肿瘤裂解物免疫沉淀的FLT3用裂解缓冲液洗涤四次，用SDS-PAGE进行分离。将SDS-PAGE凝胶转移到硝酸纤维素膜上，依次用抗磷酸酪氨酸抗体(克隆-4G10，UBI cat.#05-777)、碱性磷酸酶缀合的山羊抗小鼠第二抗体(Novagen cat.#401212)进行免疫印迹。用Molecular Dynamics Typhoon成像系统(Molecular Dynamics，Sunyvale，CA)，通过测定碱性磷酸酶与底物磷酸9H-(1，3-二氯-9，9-二甲基吖啶-2-酮-7-基)二铵盐(磷酸DDAO)(Molecular Probes cat.#D 6487)反应的荧光产物，对蛋白质进行测定。然后，剥离印迹，再次用抗FLT3抗体探测以使磷酸化信号归一化。

如图3和图4所示，与溶媒处理小鼠的肿瘤相比，100mg/kg单剂量的化合物73和化合物74，在MV4-11肿瘤中FLT3磷酸化的水平分别呈生物显著性地降低(总FLT3见靠下面的图)。这些结果进一步证实，本发明的化合物事实上与预期的肿瘤FLT3靶标相互作用。

治疗/预防方法

本发明另一方面，可以用本发明化合物抑制细胞或受治疗者的酪氨酸激酶活性(括Flt3活性和/或c-kit活性和/或TrkB活性)，或者降低激酶活性(包括Flt3活性和/或c-kit活性和/或TrkB活性)，或者治疗受治疗者的与FLT3和/或c-kit和/或TrkB激酶活性或表达相关的疾病。

在这一方面的一个实施方案中，本发明提供用于降低或抑制细胞的FLT3和/或c-kit和/或TrkB激酶活性的方法，该方法包括使细胞与式I化合物接触的步骤。本发明还提供用于降低或抑制受治疗者的FLT3和/或c-kit和/或TrkB激酶活性的方法，该方法包括给予受治疗者式I化合物的步骤。本发明还提供抑制细胞的细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与式I化合物接触的步骤。

可以通过本领域众所周知的方法测定细胞或受治疗者FLT3、c-kit或Trk的激酶活性，例如，本文所述FLT3激酶测定法，本文所述c-kit激酶测定法和本文所述TrkB激酶测定法。

本文所用术语“受治疗者”，是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选为哺乳动物，最优选为人。

本文所用术语“接触”，是指将化合物加入到细胞内以便化合物被细胞吸收。

在这一方面的其它实施方案中，本发明提供用于治疗有发生细胞增殖性疾病或者FLT3和/或c-kit和/或TrkB相关疾病风险，或者易感细胞增殖性疾病或者FLT3和/或c-kit和/或TrkB相关疾病的受治疗者的预防和治疗方法。

在一个实施例中，本发明提供用于预防受治疗者的细胞增殖性疾病或者FLT3和/或c-kit和/或TrkB相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者预防有效量的包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。可在以细胞增殖性疾病或FLT3和/或c-kit和/或TrkB相关疾病为特征的症状出现之前，给予所述预防药以便预防疾病或病症或者延缓疾病的进程。

在另一个实施例中，本发明涉及治疗受治疗者的细胞增殖性疾病或者FLT3和/或c-kit和/或TrkB相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。可在以该疾病为特征的症状出现时即时给予所述治疗药，以使所述治疗药用作抵偿细胞增殖性疾病或者FLT3和/或c-kit和/或TrkB相关疾病的疗法。

术语“预防有效量的”是指在研究人员、兽医、主治医生或其它临床医生所确定的活性化合物或药物抑制或者延缓受治疗者的疾病发作的量。

本文所用术语“治疗有效量”，是指研究人员、兽医、主治医生或其他临床医生所确定的活性化合物或药物在受治疗者体内诱导生物反应或医学反应(包括减轻待治疗疾病或病症的症状)的量。

用于确定本发明药物组合物的治疗有效剂量和预防有效剂量的方法为本领域所知。

本文所用术语“组合物”包括含有规定含量的规定成分的产品，以及任何由直接或间接地按规定含量的规定成分组合形成的产品。

本文所用术语“FLT3相关疾病”或“FLT3受体相关疾病”或“FLT3 受体酪氨酸激酶相关疾病”应当包括与FLT3活性(例如FLT3的过度活性)有关或者涉及FLT3活性的疾病及伴有这些疾病的病症。术语“FLT3的过度活性”是指：1)正常情况下不表达FLT3的细胞内表达FLT3；2)由正常情况下不表达FLT3的细胞表达FLT3；3)FLT3表达增加导致不必要的细胞增殖；或者4)突变导致FLT3的组成型活化。“FLT3相关疾病”的实例包括由异常高含量的FLT3或FLT3突变所致FLT3的过度刺激而引起的疾病，或者由异常高含量的FLT3或FLT3突变所致异常高的FLT3活性量所引起的疾病。已经得知FLT3的过度活性意味着许多疾病的发病机制，包括下述细胞增殖性疾病、瘤性疾病和癌症。

术语“细胞增殖性疾病”是指在多细胞生物体内一种或多种类型的细胞不必要的细胞增殖，产生对多细胞生物体的损害(即不适或平均寿命缩短)。细胞增殖性疾病可以在不同类型的动物和人中发生。例如，本文所用“细胞增殖性疾病”包括瘤性和其它细胞增殖性疾病。

本文所用“瘤性疾病”是指由异常或不受控制的细胞生长所引起的肿瘤。瘤性疾病的实例包括但不限于造血异常，例如骨髓增殖性疾病(血小板增多、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓样化生、骨髓纤维变性(MF)、骨髓纤维变性伴有骨髓样化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维变性(IMF)和真性红细胞增多(PV))、血细胞减少症和癌前骨髓增生异常综合征；癌症，例如神经胶质癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和血液恶性肿瘤，包括骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。血液恶性肿瘤的实例包括例如白血病，淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)，霍奇金病(亦称霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤——例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、急性前髓细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、间变性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、前淋巴细胞白血病(PML)、青少年粒单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、急性髓细胞白血病(AML)伴有三系骨髓增生异常(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。

其它细胞增殖性疾病的实例包括但不限于动脉粥样硬化(Libby P，2003，“Vascular biology of atherosclerosis：overview and state of the art(动脉粥样硬化的血管生物学：学科综述与现状)”，Am J Cardiol91(3A)：3A-6A)、移植诱导的血管病变(Helisch A，Schaper W.2003，Arteriogenesis：the development and growth of collateral arteries(动脉生成：副动脉的发育与生长).Microcirculation，10(1)：83-97)、黄斑变性(Holz FG等，2004，“Pathogenesis of lesions in late age-related maculardisease(晚期年龄相关黄斑疾病病变的发病机制)”，Am J Ophthalmol.137(3)：504-10)、新血管内膜增生和再狭窄(Schiele TM等，2004，“Vascular restenosis-striving for therapy(动脉再狭窄——治疗探索)”.Expert Opin Pharmacother.5(11)：2221-32)、肺纤维变性(Thannickal VJ等，2003，“Idiopathic pulmonary fibrosis：emerging concepts onpharmacotherapy(特发性肺纤维变性：药物疗法新构思)”，Expert OpinPharmacother.5(8)：1671-86)，肾小球性肾炎(Cybulsky AV，2000，“Growth factor pathways in proliferative glomerulonephritis(增殖性肾小球性肾炎的生长因子途径)”，Curr Opin Nephrol Hypertens9(3)：217-23)、肾小球硬化症(Harris RC等，1999，“Molecular basis ofinjury and progression in focal glomerulosclerosis(局灶性肾小球硬化症损伤和进程中的分子基础)”Nephron 82(4)：289-99)、肾发育不良和肾纤维变性(Woolf AS等，2004，“Evolving concepts in human renal dysplasia(人类肾发育不良的新构思)”，J Am Soc Nephrol.15(4)：998-1007)、糖尿病性视网膜病(Grant MB等，2004，“The role of growth factors in thepathogenesis of diabetic retinopathy(生长因子在糖尿病性视网膜病发病机制中的作用)”，Expert Opin Investig Drugs 13(10)：1275-93)和类风湿性关节炎(Sweeney SE，Firestein GS，2004，Rheumatoid arthritis：regulation ofsynovial inflammation(类风湿性关节炎：滑液炎症的调节)，Int J Biochem Cell Biol.36(3)：372-8)。

本文所用术语“TrkB相关疾病”或“TrkB受体相关疾病”或“TrkB 受体酪氨酸激酶相关疾病”应当包括与TrkB活性(例如TrkB过度活性)有关或者涉及TrkB活性的疾病及伴有这些疾病的病症。术语“TrkB过度活性”是指：1)正常情况下不表达TrkB的细胞内表达TrkB；2)由正常情况下不表达TrkB的细胞表达TrkB；3)TrkB表达增加导致不必要的细胞增殖；或者4)TrkB表达增加导致不依赖贴壁的细胞存活；5)突变导致TrkB的组成型活化。“TrkB相关疾病”的实例包括1)由异常高含量的TrkB或TrkB突变所致TrkB的过度刺激而引起的疾病，或者2)由异常高含量的TrkB或TrkB突变所致异常高的TrkB活性量所引起的疾病。

TrkB相关疾病包括多种疾病，包括癌症，例如但不限于成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌。参见例如Brodeur GM，(2003)“Neuroblastoma：biological insightsinto a clinical enigma(成神经细胞瘤：从生物学透视临床之谜)”.NatRevCancer；3(3)：203-16；Eggerl A等(2001)“Expression of theneurotrophin receptor TrkB i s associated with unfavorable outcome inWilms′tumor(神经营养蛋白受体TrkB的表达与维尔姆斯瘤的不利结果相关)”.J Clin Oncol.19(3)：689-96；Descamps S等(2001)“Nervegrowth factor stimulates proliferation and survival of human breast cancercells through two distinct signaling pathways(神经生长因子通过两种独特的信号转导途径刺激人乳腺癌细胞的增殖和存活)”.J Biol Chem.276(21)：17864-70；Bardelli A等(2003)“Mutational analysis of thetyrosine kinome in colorectal cancers(结肠直肠癌中酪氨酸激酶组的突变分析)”.Science 300(5621)：949；Weeraratna AT等(2000)“Rationalbasis for Trk inhibition therapy for prostate cancer(用于前列腺癌的Trk抑制疗法的合理基础)”.Prostate 45(2)：140-8.19(3)：689-96；Ricci等(2001)“Neurotrophins and neurotrophin receptors in human lung cancer(人类肺癌中的神经营养蛋白和神经营养蛋白受体)”.Am J Respir CellMol Biol.25(4)：439-46。

本文所用术语“c-kit相关疾病”或“c-kit受体相关疾病”或“c-kit受体酪氨酸激酶相关疾病”应当包括与c-kit活性(例如c-kit的过度活性)有关或者涉及c-kit活性的疾病及伴有这些疾病的病症。术语“c-kit的过度活性”是指：1)正常情况下不表达c-kit的细胞内表达c-kit；2)由正常情况下不表达c-kit的细胞表达c-kit；3)c-kit表达增加导致不必要的细胞增殖；或者4)突变导致c-kit的组成型活化。“c-kit相关疾病”的实例包括由异常高含量的c-kit或c-kit突变所致c-kit的过度刺激而引起的疾病，或者由异常高含量的c-kit或c-kit突变所致异常高的FLT3活性量所引起的疾病。

c-kit相关疾病包括多种疾病，例如肥大细胞增生病、肥大细胞白血病、胃肠道间质瘤、鼻型自然杀伤/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、甲状腺癌；小细胞肺癌、恶性黑素瘤、腺性囊性癌、卵巢癌、急性髓细胞白血病、间变性大细胞性淋巴瘤、血管肉瘤、子宫内膜癌、儿童T-细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌。参见Heinrich，Michael C.等人的综述文章：Inhibition of KITTyrosine Kinase Activity：A Novel Molecular Approach to the Treatmentof KIT-Positive Malignancies(抑制KIT酪氨酸激酶活性：新的治疗KIT阳性恶性肿瘤的分子方法)。

在这个方面的又一个实施方案中，本发明包括用于治疗或抑制受治疗者的细胞增殖性疾病或者FLT3和/或c-kit和/或TrkB相关疾病发生的联合疗法。该联合疗法包括给予受治疗者治疗有效量或预防有效量的式I化合物及一种或多种其它的抗细胞增殖疗法，包括化学疗法、放射疗法、基因疗法和免疫疗法。

在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可与化学疗法联用。本文所用化学疗法是指包括化学治疗药物的疗法。多种化学治疗药物可用于本文所公开的联合治疗方法。所包括的化学治疗药物是示例性的，包括但不限于：铂化合物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)；紫杉烷类(taxane)化合物(例如紫杉醇、多西他赛(docetaxol))；喜树碱化合物(伊立替康、托泊替康)；长春花属生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨)；抗肿瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、卡培他滨)；烷化剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、塞替派)；表鬼臼毒素/鬼臼毒素(例如依托泊苷、替尼泊苷)；芳化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)；抗雌激素化合物(例如他莫昔芬、氟维司群)、抗叶酸药(例如培美曲塞二钠(premetrexed disodium))；低甲基化剂(hypomethylating agent)(例如阿扎胞苷)；生物制剂(例如吉姆单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥单抗、贝伐单抗、埃罗替尼(erlotinib))；抗生素/蒽环霉素(例如伊达比星、放射菌素D、博来菌素、伊达比星、多柔比星、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素)；抗代谢药(例如氨基蝶呤、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷、甲氨蝶呤)；微管蛋白结合药(例如考布他汀、秋水仙碱、诺考达唑)；拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱)。其它有用的药物包括维拉帕米，它是用于与抗肿瘤药联用的钙拮抗剂，能使耐受可接受的化学治疗药物的肿瘤细胞具有化学敏感性，并加强这样的化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。参见Simpson WG，The calcium channelblocker verapamil and cancer chemotherapy(钙通道阻断剂维拉帕米与癌症化学疗法).Cell Calcium.1985年12月；6(6)：449-67。另外，还包括仍在研发中的化疗药物，用于与本发明的化合物联用。

在本发明另一个实施方案中，本发明的化合物可与放射疗法联用。本文所用“放射疗法”是指包括使有需要的受治疗者暴露在放射药物中的疗法。该疗法为本领域技术人员所知。放射疗法合适的方案类似于已在临床疗法中应用的方案，其中放射疗法单独使用，或者与其它化学疗法联用。

在本发明另一个实施方案中，本发明的化合物可与基因疗法联用。本文所用“基因疗法”是指靶向特定参与肿瘤发生的基因的疗法。可能的基因疗法方法包括缺陷型抑癌基因(defective cancer-inhibitorygene)的修复、对应于生长因子及其受体编码基因的反义DNA的细胞转导或细胞转染，基于RNA的方法例如核酶、RNA诱杀剂、反义信使RNA和小干扰RNA(siRNA)分子和所谓的“自杀基因”。

在本发明的其它实施方案中，本发明的化合物可与免疫疗法联用。本文所用“免疫疗法”是指通过对特定蛋白质特异性的抗体靶向参与肿瘤发生的特定蛋白质的疗法。例如，针对血管内皮生长因子的单克隆抗体已用于治疗癌症。

除本发明的化合物外，如果使用第二种药物，则两种药物可以同时给予(例如独立组合物或单一组合物)、以任一顺序序贯给予、几乎同一时间给予或者按单独的给药方案给予。在后一种情况下，在一定时期内，以确保达到有利或增效的用量和方式，给予两种化合物。应当理解的是，对于组合的各个组分，给药的优选方法和顺序以及相应的给药剂量和给药方案将取决于与本发明化合物联用的待给予的具体化学治疗药物、其给药途径、待治疗的具体肿瘤及待治疗的具体宿主。

正如本领域普通技术人员所理解的一样，化学治疗药物的合适剂量一般可类似于或者小于已应用于临床疗法中的剂量，其中化学疗法单独实施或者与其它化学疗法联合实施。

采用常规方法，结合本文所给信息，本领域技术人员可方便地确定最佳的给药方法、给药顺序、给药剂量和给药方案。

仅举例来说，铂化合物每个疗程最好按1-500mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给药，例如50-400mg/m²，特别是对于顺铂，剂量约75mg/m²，对于卡铂，剂量约300mg/m²。顺铂口服不被吸收，因此，必须通过静脉内、皮下、肿瘤内或腹膜内注射递药。

仅举例来说，紫杉烷类化合物每个疗程最好按50-400mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给药，例如75-250mg/m²，特别是对于紫杉醇，剂量约175-250mg/m²，对于多西他赛，剂量约75-150mg/m²。

仅举例来说，喜树碱化合物每个疗程最好按0.1-400mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给药，例如1-300mg/m²，特别是对于伊立替康，剂量约100-350mg/m²，对于托泊替康，剂量约1-2mg/m²。

仅举例来说，长春花属生物碱每个疗程最好可按2-30mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给药，特别是对于长春碱，剂量约3-12mg/m²/疗程，对于长春新碱，剂量约1-2mg/m²，对于长春瑞滨，剂量约10-30mg/m²。

仅举例来说，抗肿瘤核苷衍生物最好可按200-2500mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给药，例如700-1500mg/m²。通常通过静脉内给药使用5-氟尿嘧啶(5-FU)，剂量范围为200-500mg/m²(优选3-15mg/kg/天)。吉西他滨每个疗程最好按约800-1200mg/m²的剂量给药，卡培他滨最好按约1000-2500mg/m²的剂量给药。

仅举例来说，烷化剂每个疗程最好可按100-500mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给药，例如120-200mg/m²，特别是对于环磷酰胺，剂量约100-500mg/m²，对于苯丁酸氮芥，剂量约0.1-0.2mg/kg体重，对于卡莫司汀，剂量约150-200mg/m²，对于洛莫司汀，剂量约100-150mg/m²。

仅举例来说，鬼臼毒素衍生物每个疗程最好可按为30-300mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给药，例如50-250mg/m²，特别是对于依托泊苷，剂量约35-100mg/m²，对于替尼泊苷，剂量约50-250mg/m²。

仅举例来说，蒽环霉素衍生物每个疗程最好可按10-75mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给药，例如15-60mg/m²，特别是对于多柔比星，剂量约40-75mg/m²，对于伊达比星，剂量约25-45mg/m²，对于伊达比星，剂量约10-15mg/m²。

仅举例来说，最好根据具体药物和待治疗的疾病，按每天约1-100mg的剂量给予抗雌激素化合物。他莫昔芬最好按5-50mg的剂量口服给药，优选10-20mg，一日两次，该疗法持续足够的时间以达到并维持治疗效果。托瑞米芬最好按约60mg的剂量口服给药，一日一次，该疗法持续足够的时间以达到并维持治疗效果。阿那曲唑最好按约1mg的剂量口服给药，一日一次。屈洛昔芬最好按约20-100mg的剂量口服给药，一日一次。雷洛昔芬最好按约60mg的剂量口服给药，一日一次。依西美坦最好按约25mg的剂量口服给药，一日一次。

仅举例来说，生物制剂每个疗程最好可按约1-5mg/平方米(mg/m²)体表面积给药，或者如有不同，则按本领域已知剂量给药。例如，曲妥单抗每个疗程最好按1-5mg/m²、特别是2-4mg/m²的剂量给药。

给药量可为例如每个疗程一次、两次或以上，疗程可重复，例如每7天、每14天、每21天或每28天。

可以系统性地给予受治疗者本发明的化合物，例如静脉内、口服、皮下、肌内、真皮内或胃肠外。还可以局部性地给予受治疗者本发明的化合物。局部递药系统的非限制性实例包括管腔内医疗装置，包括血管内递药管、金属丝、药物支架和腔内涂膜装置(endoluminalpaving)。本发明的化合物还可与靶向药物(targeting agent)联合给予受治疗者，在目标部位获得较高的局部化合物浓度。另外，本发明化合物还可以配制用于速释或缓释，以达到维持药物与目标组织接触数小时至数周的时间范围的目标。

本发明还提供药物组合物，该组合物包含式I化合物以及药学上可接受的载体。药物组合物可含有介于约0.1mg和1000mg之间、优选约100-500mg的化合物，可以构成适于所选给药方式的任何形式。

术语“药物可接受的”是指分子实体和组合物，在适当时如果给予动物或人，不会产生不利、致敏或其它不当的反应。兽用同样也包括在本发明范围内，“药物可接受的”剂型包括用于临床和/或兽用的剂型。

载体包括必需的惰性药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊剂(各包括即释剂型、定时释放剂型和缓释剂型)、颗粒剂和散剂；和液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

本发明的药物组合物还包括用于本发明化合物缓释的药物组合物。该组合物包括缓释载体(通常为高分子载体)和本发明的化合物。

生物可降解的缓释载体是本领域众所周知的。这些材料可以形成在其中俘获活性化合物的颗粒，并在合适的环境(例如水性、酸性、碱性等环境)下慢慢降解/分解，因此在体液中降解/分解，并释放出其中的活性化合物。颗粒优选为纳米颗粒(即直径范围约1-500nm，优选直径约50-200nm，最优选直径约100nm)。

本发明还提供制备本发明药物组合物的方法。按照常规制药技术，将作为活性成分的式I化合物与药物载体充分混匀，载体可呈多种形式，这取决于给药所需的制剂形式，例如口服或胃肠外(例如肌内)。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何有用的药物介质。因此，对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂(例如散剂、胶囊剂、囊片剂、软胶囊剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊剂易于给药，所以代表着最有利的口服单位剂型，这种情况下明显使用了固体药物载体。如有需要，可以用标准技术给片剂包糖衣或者包肠衣。对于胃肠外给药，载体通常可包含无菌水，虽然为了例如利于溶解度或保存等目的，也可以包含其它成分。还可制备注射用混悬剂，在这种情况下，可使用合适的液体载体、悬浮剂等。在用于缓释的制剂中，首先将缓释载体(通常为高分子载体)和本发明的化合物溶解或分散在有机溶剂中。然后将所获得的有机溶液加到水溶液中，得到水包油型乳剂。优选水溶液包括表面活性剂。随后，使有机溶剂从水包油型乳剂中蒸发掉，得到含有缓释载体和本发明化合物的颗粒胶悬体。

本发明的药物组合物每剂量单位(例如一片片剂、一粒胶囊剂、一包散剂、一支注射剂、一茶匙等)，将包含必要含量的活性成分以递送上述的有效剂量。本发明的药物组合物每剂量单位(例如一片片剂、一粒胶囊剂、一包散剂、一支注射剂、一粒栓剂、一茶匙等)，将包括约0.01mg-200mg/kg体重/天。优选范围约0.03mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，最优选约0.05mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天。可以按1-5次/天的方案给予化合物。然而，剂量可以根据患者的需求、待治疗疾病的严重程度和所采用的化合物而变化。可以采用每天给药或者定期给药(post-periodic dosing)的用法。

优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂、无菌胃肠外混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或者通过吸入法或吹入法给药。或者，组合物可呈适于每周一次或每月一次给药的形式；例如可以采用活性化合物不溶性盐(例如癸酸盐)，提供用于肌内注射的贮库制剂。至于制备固体组合物(例如片剂)，将主要的活性成分与药物载体混匀，药物载体例如常用的制片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其它药物稀释剂(例如水)，以形成含有本发明化合物或其药学上可接受盐的均质混合物的固体预制组合物。当将这些预制组合物称为均质时，是指活性成分充分均匀地分散在组合物中，使得组合物可容易地再分成等量的有效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制组合物再分成上述含有0.1mg至约500mg本发明活性成分的单位剂型的形式。新组合物的片剂或丸剂可以包衣或者另外复混合，得到提供延长起效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者是涂覆前者的形式。两种组分可被肠衣层分隔开来，肠衣层用来抵御在胃中的崩解，使内组分完整地进入十二指肠或者使之延时释放。多种材料可用于这样的肠衣层或包衣材料，这些材料包括多种与如虫胶、鲸蜡醇(acetyl alcohol)和醋酸纤维素等材料的聚合酸类(polymeric acids)。

其中可掺入式I化合物的用于口服或经注射给药的液体形式包括水性溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性混悬剂、油性混悬剂、食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂以及酏剂和类似的药物溶媒。水性混悬剂合适的分散剂或悬浮剂包括合成树胶和天然树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。适当调味的悬浮剂或分散剂中的液体形式还可包括合成树胶和天然树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于胃肠外给药，需要无菌混悬剂和无菌溶液剂。如果需要静脉内给药，则使用一般含有合适防腐剂的等渗制剂。

式I化合物最好以单次日剂量给药，或者总日剂量可以按每日2、3或4次的分剂量给药。此外，可以通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式，或者通过本领域技术人员熟知的透皮贴剂给予本发明的化合物。由于以透皮贴递药系统的形式给药，因此给药量在整个剂量方案中将是连续而不是间歇性的。

例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与口服无毒的药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。此外，如果需要或必需，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如蔗糖或β乳糖)、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。

本发明产品的日剂量可在1-5000mg/成人/天大的范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克和500毫克活性成分的片剂形式提供，根据症状调节剂量以适于待治疗的受治疗者。一般按约0.01mg/kg体重/天至约200mg/kg体重/天的剂量水平提供有效量的药物。具体地讲，范围约0.03/kg体重/天至约15mg/kg体重/天，更具体地讲，约0.05/kg体重/天至约10mg/kg体重/天。可以按每天多达4次以上、优选每天1-2次的方案给予本发明的化合物。

给药的最佳剂量可容易地由本领域技术人员确定，并且将随所用的具体化合物、给药方式、制剂规格、给药方式和疾病状况的进程而变化。另外，与待治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将产生剂量调节的需要。

本发明的化合物还可以脂质体递药系统的形式给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种脂质组成，包括但不限于两亲性脂质例如磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、心磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇、二酰基三甲基铵丙烷(diacyl trimethylammonium propanes)、二酰基二甲基铵丙烷(diacyl dimethylammonium propanes)和十八烷基胺，天然脂质例如甘油三酯及其组合。它们可以含有或者不含胆固醇。

也可局部给予本发明的化合物。可以使用任何递药装置，例如血管内递药导管、金属丝、药物支架和腔内涂膜装置。对于该装置的递药系统可以包括按监控人员控制的速度递送化合物的局部输注导管。

本发明提供包括管腔内医疗装置、优选支架和治疗剂量的本发明化合物的递药装置。

术语“支架”是指能够通过导管递送的任何装置。支架常规用于防止因身体异常所致的血管闭塞(例如由手术创伤所致血管组织不必要的向内生长)。支架通常具有管状、扩张的点阵型结构，适于留在管腔内以消除阻塞。支架具有腔壁接触面和腔暴露面。腔壁接触表在支架管的外表面，腔暴露面在支架管的内表面。支架可以是高分子、金属或高分子和金属性的，可任选为生物可降解性的。

一般将支架以非扩张形式插入腔内，然后自动或者原位借助第二种装置来扩张。扩张的典型方法是通过使用安装有血管成形气囊的导管，在狭窄血管或躯体通道内膨胀，以穿过并破坏与血管壁组分结合的阻塞，获得扩张的管腔。也可使用自我扩张的支架，参见美国专利6,776,796(Falotico等)。支架与预防炎症和增殖的药物、药剂或化合物的联用，可为血管成形术后再狭窄提供最有效的治疗。

可以按多种方式，利用多种生物适合的材料，将本发明化合物掺入或者固定到支架上。在一个示例性的实施方案中，化合物直接掺入高分子基质(例如高分子聚吡咯)中，随后涂覆在支架外表面。化合物通过从高分子中扩散而从基质中洗脱出来。本领域对支架和用于将药物涂覆在支架上的方法进行了详细探讨。在另一个示例性的实施方案中，支架首先用包含化合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯溶液的外层涂布支架。然后，支架进一步用仅包含聚甲基丙烯酸丁酯的外层涂覆。外层起扩散屏障的作用，防止化合物过快洗脱下来并进入周围组织。外层或表面涂层的厚度决定了化合物从基质中洗脱的速度。支架及涂覆方法详述参见WIPO公布号WO9632907、美国公布号2002/0016625及其中所公开的参考文献中。

本发明化合物的溶液和生物适合的材料/高分子可以多种方式掺入支架内或者掺在支架表面。例如，可将溶液喷到支架上，或者支架可浸入溶液内。在一个优选的实施方案中，将溶液喷到支架上，然后使之干燥。在另一个示例性的实施方案中，溶液可被充电成为一极，支架被充电成相反一极。照这样的话，溶液和支架将彼此吸引。用该类型的喷雾工艺，可减少浪费，并且可很好地控制涂层的厚度。化合物优选仅固定在支架的外表面，使之与一种组织接触。然而，对于某些化合物，可以将整个支架涂覆。施用于支架的化合物剂量与控制药物释放的高分子涂层的组合，对药物的效力十分重要。化合物优选停留在支架上至少3天，最多达约6个月或更长，优选介于7天与30天之间。

许多非蚀性的且生物适合的高分子可与本发明化合物联合使用。重要的是要注意，不同的高分子可用于不同的支架。例如上述乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯基质很适宜不锈钢支架。可以使用对由其它材料制成的支架更有效的其它高分子材料，包括具有超弹性性质的材料。例如镍和钛的合金。

再狭窄是造成冠状动脉成形术后数量极大的发病率和死亡率的原因。再狭窄的发生经过包括弹性回位、血栓形成、内膜增生和胞外基质重建四个过程的组合。最近，已经鉴定出数个生长因子在导致再狭窄的这些过程中起着重要作用(参见Schiele TM等，2004，“Vascularrestenosis-striving for therapy(血管再狭窄-治疗探索)”.Expert OpinPharmacother.5(11)：2221-32)。重要的TrkB配体BDNF和神经营养蛋白以及TrkB由血管平滑肌细胞和内皮细胞表达(参见Ricci A等，2003，“Neurotrophins and neurotrophin receptors in human pulmonary arteries(人肺动脉中的神经营养蛋白和神经营养蛋白受体)”.J Vasc Res.37(5)：355-63；另参见Kim H等，2004“Paracrine and autocrine functionsof brain-derived neurotrophic factor(BDNF)and nerve growth factor(NGF)in brain-derived endothelial cells(脑衍生神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)在脑衍生内皮细胞中的旁分泌和自分泌功能)”，J Biol Chem.279(32)：33538-46。另外，由于TrkB抑制失巢凋亡和延长细胞存活的能力，所以在外周血管生成和内膜增生中起着重要作用(参见Douma S等，2004，“Suppression of anoikis and induction of metastasisby the neurotrophic receptor TrkB(神经营养性受体TrkB抑制失巢凋亡和诱导转移)”，Nature.430(7003)：1034-9。因此，在冠状动脉成形术的过程当中或之后，用有涂层的支架抑制TrkB是可行的治疗策略。

因此，本发明提供用于治疗受治疗者的TrkB相关疾病(包括血管壁的再狭窄、内膜增生或炎症)的方法，该方法包括通过控释从管腔内医疗装置(例如支架)中释放出本发明化合物，从而给予受治疗者治疗有效量的本发明化合物。

用于将支架置入机体腔内的方法是众所周知的，本发明的化合物涂层支架优选用导管引入。正如本发明普通技术人员所了解的一样，该方法将根据支架植入的部位略加改变。对于冠状动脉支架植入，将带有支架的气囊导管插入冠状动脉内，将支架置于需要的部位。给气囊充气，使支架扩张。当支架扩张时，支架与腔壁接触。一旦支架定位后，给气囊放气并撤出。支架留在适当位置，带有化合物的腔接触面与腔壁表面直接接触。如有需要，支架植入可附带抗凝疗法。

用于本发明支架的化合物递送的最佳条件可随所使用的不同局部递药系统以及所用化合物的性质和浓度而变化。可以使之最优化的条件包括例如化合物的浓度、递药体积、递药速率、血管壁的渗透深度、近端充气压力(proximal inflation pressure)、穿孔数量和大小及递药装置导管气囊的配合程度。对于抑制创伤处的平滑肌细胞增殖，可使条件最优化，使得不再发生由再狭窄所致的明显的动脉闭塞，正如通过例如平滑细胞的增生能力或者血管阻抗或腔直径的变化所测定的一样。最佳条件可以根据得自动物模型的研究数据用常规计算方法确定。

本发明化合物给药的另一个备选方法可以通过将化合物与靶向药缀合，靶向药引导缀合物至其预计的作用部位，也就是说引至血管内皮细胞或肿瘤细胞。可以使用抗体靶向药和非抗体靶向药。因为靶向药与其相应结合部分间的特异性相互作用，所以可以高局部浓度在靶位或靶位附近给予本发明的化合物，因此更有效地治疗目标部位的疾病。

抗体靶向药包括与肿瘤细胞、肿瘤血管系统或肿瘤基质的可命中或可达到的组分结合的抗体或其抗原结合片段。肿瘤细胞、肿瘤血管系统或肿瘤基质的“可命中或可达到的组分”优选为表面表达的组分、表面可及的组分或表面定位的组分。抗体靶向药还包括与从坏死肿瘤细胞释出的胞内组分结合的抗体或其抗原结合片段。优选这样的抗体为单克隆抗体或其与不溶性胞内抗原结合的抗原结合片段，所述抗原存在于可被诱导成有通透性的细胞内，或者存在于基本上所有瘤性细胞和正常细胞的细胞空胞内，但却不存在于或者不可达到哺乳动物正常活细胞的外部。

本文所用，术语“抗体”广义上是指任何免疫结合剂(immunologicbinding agent)例如IgG、IgM、IgA、IgE、F(ab’)₂、单价片段(例如Fab’、Fab、Dab)以及工程抗体(例如重组抗体)、人源化抗体、双特异性抗体等。抗体可为多克隆或单克隆，尽管优选单克隆。存在大量本领域已知的、对事实上任何实体瘤类型的细胞表面都具有免疫特异性的抗体(参见Thorpe等，Summary Table on monoclonal antibodies for solidtumors (实体瘤的单克隆抗体一览表)，美国专利第5,855,866号)。产生及分离针对肿瘤的抗体的方法为本领域技术人员所知(参见Thorpe等，美国专利第5,855,866号和Thorpe等，美国专利第6,342,219号)。

将治疗部分与抗体缀合的技术是众所周知的(参见例如Amon等，“Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In CancerTherapy(用于癌症疗法中药物免疫靶向的单克隆抗体)”，MonoclonalAntibodies And Cancer Therapy，Reisfeld等(主编)，第243-56页(Alan R.Liss，Inc.1985)；Hellstrom等，“Antibodies For Drug Delivery(递药抗体)”，Controlled Drug Delivery(第二版)，Robinson等(主编)，第623-53页(Marcel Dekker，Inc.1987)；Thorpe，“Antibody Carriers Of CytotoxicAgents In Cancer Therapy：A Review(癌症疗法中细胞毒性药的抗体载体综述)”，Monoclonal Antibodies′84：Biological And ClinicalApplications，Pinchera等(主编)，第475-506页(1985)。也可应用类似技术将本发明的化合物与非抗体靶向药连接。本领域技术人员会了解或者能够确定与非抗体靶向药(例如小分子、寡肽、多糖或其它聚阴离子化合物)形成缀合物的方法。

尽管可以使用在血液中相当稳定的任何连接部分，使本发明化合物与靶向药连接，但是优选生物可释放键和/或选择性可裂解间隔基或接头。“生物可释放键”和“选择性可裂解间隔基或接头”在循环中仍有合理的稳定性，但是仅在特定情况下或者优选在特定情况下，也就是说在特定环境下或者与具体药剂接触时，是可释放、可裂解或可水解的。这样的键包括例如二硫键和三硫键及酸不稳定键(参见美国专利5,474,765和5,762,918)和酶敏感键，包括肽键、酯键、酰胺键、磷酸二酯键和糖苷键(参见美国专利5,474,765和5,762,918)。这些选择性释放设计特征有利于化合物从既定靶位的缀合物中缓释出来。

本发明提供药物组合物，该组合物包含有效量的本发明化合物及与之缀合的靶向药和药学上可接受的载体。

本发明还提供用于治疗FLT3和/或c-kit和/或TrkB相关疾病、特别是肿瘤的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的式I化合物及与之缀合的靶向药。

如果使用作为靶向药的蛋白质(例如抗体或生长因子)或多糖，则优选以注射用组合物的形式给药。注射用抗体溶液剂可在2分钟至约45分钟，优选10-20分钟的时程内，注入静脉、动脉或脊髓液内。在某些情况下，真皮内和腔内给药对局限在接近具体皮肤部位和/或具体体腔部位的肿瘤具有优势。另外，可使用鞘内给药用于位于大脑的肿瘤。

与靶向药缀合的本发明化合物的治疗有效量取决于个体、疾病类型、疾病状态、给药方法和其它临床变量。应用得自动物模型的数据，易于确定有效剂量。长有实体瘤的实验动物通常用来在转成临床环境前，使合适的治疗剂量最优化。已经知道这样的模型在预测有效的抗癌方案时非常可靠。例如，长有实体瘤的小鼠广泛用于临床前试验，以确定提供有益的抗肿瘤作用而毒性最小的治疗药的工作范围。

虽然上述说明书教导了本发明的原理，随之还附有供说明目的实施例，但是应当理解的是，本发明的实施包括所有有用的变动、改编和/或修改，同样都落入所附权利要求书及其等同内容的范围内。

Claims

1.一种下式I的化合物或其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物和立体化学异构体：

式I

其中

Q为CH₂或化学键；

G为O或S；

X为N或CH；

Z为NH、N(烷基)或CH₂；

B为苯基、环烷基、杂芳基、9-10元苯并稠合杂芳基或者9-10元苯并稠合杂环基；

R₁和R₂独立选自：

其中n为1、2、3或4；

Y为化学键、O、S、NH或N(烷基)；

R_c为任选被R₇取代的杂环基，或为杂芳基；和

R₃为一个或多个独立选自以下的取代基：氢，前提条件是R_bb不为氢；烷基、烷氧基、卤素、任选被R₄取代的氨基、C_1-2(烷基)-OH、硝基、任选被R₄取代的环烷基、任选被R₄取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R₄取代的杂环基、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的吡咯烷酮基、任选被R₄取代的苯氧基、-CN、-OCHF₂、-OCF₃、-CF₃、卤代烷基、任选被R₄取代的杂芳基氧基、二烷基氨基、-NHSO₂烷基或-SO₂烷基；其中R₄独立选自：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基或烷基氨基。

2.权利要求1的化合物，其中：

R_w和R_x独立选自：氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或者R_w和R_x可以任选结合在一起构成选自以下的环：

3.权利要求1的化合物，其中：

Z为NH或CH₂；

B为苯基、杂芳基或者9-10元苯并稠合杂芳基。

4.权利要求3的化合物，其中：

G为O；

B为苯基或杂芳基；

R₃为一个或多个独立选自以下的取代基：氢，前提条件是R_bb不为氢；烷基、烷氧基、卤素、任选被R₄取代的氨基、C_1-2(烷基)-OH、任选被R₄取代的环烷基、任选被R₄取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R₄取代的杂环基、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的吡咯烷酮基、任选被R₄取代的苯氧基、-CN、-OCHF₂、-OCF₃、-CF₃、卤代烷基、二烷基氨基和-SO₂烷基。

5.权利要求4的化合物，其中：

Y为化学键、O或NH；

R₃为一个或多个独立选自以下的取代基：氢，前提条件是R_bb不为氢；烷基、烷氧基、任选被R₄取代的氨基、卤素、C_1-2(烷基)-OH、任选被R₄取代的环烷基、任选被R₄取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R₄取代的杂环基、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的吡咯烷酮基、任选被R₄取代的苯氧基、-OCHF₂、-OCF₃、-CF₃、二烷基氨基或-SO₂烷基；其中R₄独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基或烷基氨基。

6.权利要求5的化合物，其中：

R₁和R₂独立选自：

Y为O或NH；

R₅为1或2个选自以下的取代基：-C(O)烷基，-SO₂烷基，-C(O)NH(烷基)，-C(O)N(烷基)₂、-C(O)C(_1-4)烷基-N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH、-C(_1-4)烷基-OCH₃、-C(O)C(_1-4)烷基-OH或-C(O)C(_1-4)烷基-OCH₃；前提条件是相同R₅取代基的存在不超过一次，除非所述R₅取代基为烷基；

R_c为任选被R₇取代的杂环基；

R₃为一个或多个独立选自以下的取代基：烷基、烷氧基、卤素、任选被R₄取代的环烷基、任选被R₄取代的杂芳基、任选被R₄取代的杂环基、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的苯氧基、二烷基氨基或-SO₂烷基。

7.权利要求6的化合物，其中：

Q为化学键；

X为N；

Z为NH；

B为苯基、嘧啶基或吡啶基；

R₁和R₂独立选自：

Y为O；

R_c为任选被R₇取代的杂环基；

8.一种化合物，选自：

和

9.一种化合物，选自：

10.一种下列化合物：

11.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物及其药学上可接受的载体。

12.用作药物的权利要求1-10中任一项的化合物。

13.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。

14.一种用于降低细胞的FLT3激酶活性的方法，该方法包括使细胞与权利要求1-10中任一项的化合物接触的步骤。

15.一种用于抑制细胞的FLT3激酶活性的方法，该方法包括使细胞与权利要求1-10中任一项的化合物接触的步骤。

16.一种用于降低细胞的TrkB激酶活性的方法，该方法包括使细胞与权利要求1-10中任一项的化合物接触的步骤。

17.一种用于抑制细胞的TrkB激酶活性的方法，该方法包括使细胞与权利要求1-10中任一项的化合物接触的步骤。

18.一种用于降低细胞的c-Kit激酶活性的方法，该方法包括使细胞与权利要求1-10中任一项的化合物接触的步骤。

19.一种用于抑制细胞的c-Kit激酶活性的方法，该方法包括使细胞与权利要求1-10中任一项的化合物接触的步骤。

20.一种用于降低受治疗者的FLT3激酶活性的方法，该方法包括给予受治疗者权利要求1-10中任一项的化合物的步骤。

21.一种用于抑制受治疗者的FLT3激酶活性的方法，该方法包括给予受治疗者权利要求1-10中任一项的化合物的步骤。

22.一种用于降低受治疗者的TrkB激酶活性的方法，该方法包括给予受治疗者权利要求1-10中任一项的化合物的步骤。

23.一种用于抑制受治疗者的TrkB激酶活性的方法，该方法包括给予受治疗者权利要求1-10中任一项的化合物的步骤。

24.一种用于降低受治疗者的c-Kit激酶活性的方法，该方法包括给予受治疗者权利要求1-10中任一项的化合物的步骤。

25.一种用于抑制受治疗者的c-Kit激酶活性的方法，该方法包括给予受治疗者权利要求1-10中任一项的化合物的步骤。

26.一种用于预防受治疗者的FLT3相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者预防有效量的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

27.一种用于预防受治疗者的TrkB相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者预防有效量的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

28.一种用于预防受治疗者的c-Kit相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者预防有效量的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

29.一种治疗受治疗者的FLT3相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

30.一种治疗受治疗者的TrkB相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

31.一种治疗受治疗者的c-Kit相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

32.权利要求26的方法，该方法还包括给予化疗药物。

33.权利要求26的方法，该方法还包括给予基因疗法。

34.权利要求26的方法，该方法还包括给予免疫疗法。

35.权利要求26的方法，该方法还包括给予放射疗法。

36.权利要求27的方法，该方法还包括给予化疗药物。

37.权利要求27的方法，该方法还包括给予基因疗法。

38.权利要求27的方法，该方法还包括给予免疫疗法。

39.权利要求27的方法，该方法还包括给予放射疗法。

40.权利要求28的方法，该方法还包括给予化疗药物。

41.权利要求28的方法，该方法还包括给予基因疗法。

42.权利要求28的方法，该方法还包括给予免疫疗法。

43.权利要求28的方法，该方法还包括给予放射疗法。

44.权利要求29的方法，该方法还包括给予化疗药物。

45.权利要求29的方法，该方法还包括给予基因疗法。

46.权利要求29的方法，该方法还包括给予免疫疗法。

47.权利要求29的方法，该方法还包括给予放射疗法。

48.权利要求30的方法，该方法还包括给予化疗药物。

49.权利要求30的方法，该方法还包括给予基因疗法。

50.权利要求30的方法，该方法还包括给予免疫疗法。

51.权利要求30的方法，该方法还包括给予放射疗法。

52.权利要求31的方法，该方法还包括给予化疗药物。

53.权利要求31的方法，该方法还包括给予基因疗法。

54.权利要求31的方法，该方法还包括给予免疫疗法。

55.权利要求31的方法，该方法还包括给予放射疗法。

56.一种用于治疗受治疗者的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括通过控释从管腔内医疗装置中释放出所述化合物，从而给予受治疗者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。

57.一种用于治疗受治疗者的FLT3相关疾病的方法，该方法包括通过控释从管腔内医疗装置中释放出所述化合物，从而给予受治疗者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。

58.一种用于治疗受治疗者的TrkB相关疾病的方法，该方法包括通过控释从管腔内医疗装置中释放出所述化合物，从而给予受治疗者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。

59.一种用于治疗受治疗者的c-Kit相关疾病的方法，该方法包括通过控释从管腔内医疗装置中释放出所述化合物，从而给予受治疗者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。

60.权利要求56的方法，其中所述管腔内医疗装置包括支架。

61.权利要求57的方法，其中所述管腔内医疗装置包括支架。

62.权利要求58的方法，其中所述管腔内医疗装置包括支架。

63.权利要求59的方法，其中所述管腔内医疗装置包括支架。

64.一种药物组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1-10中任一项的化合物及与之缀合的靶向药和药学上可接受的载体。

65.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物及与之缀合的靶向药。

66.一种治疗FLT3相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物及与之缀合的靶向药。

67.一种治疗TrkB相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物及与之缀合的靶向药。

68.一种治疗c-Kit相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物及与之缀合的靶向药。

69.一种化疗药物和权利要求1-10中任一项的化合物的联合药物。

70.一种制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括在碱存在下，使下式V的化合物：

与下式VI的化合物反应：

其中LG包括离去基团。

71.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中Q为化学键，Z为NH或N(烷基)；所述方法包括在碱存在下，使下式V的化合物：

与下式的化合物反应：

其中LG包括离去基团。

72.权利要求71的方法，该方法还包括在碱存在下，使下式XI的化合物：

与下式的化合物反应的步骤：

式XI中，LG包括离去基团。

73.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中Q为化学键；Z为NH，所述方法包括在碱存在下，使下式V的化合物：

与式R₃-B-N＝C＝G化合物反应，其中R₃、B和G如权利要求1中定义。

74.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中Q为化学键，B为苯基或杂芳基，G为O，Z为NH或N(烷基)，R₃为苯基或杂芳基，所述方法包括在碱存在下，使下式V的化合物：

与下式XII的化合物反应：

其中LG包括离去基团。

75.权利要求74的方法，该方法还包括在钯催化剂存在下，使下式XIII的化合物：

与式ArB(OR)₂的化合物反应，其中Ar为芳基或杂芳基，R为氢或烷基。

76.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₁为-CC(CH₂)_nR_a，G为O，所述方法包括在碱存在下，使下式V的化合物：

与下式VI的化合物反应：

77.权利要求76的方法，该方法还包括在钯催化剂和铜催化剂存在下，使下式XVI的化合物：

与下式的化合物反应的步骤：

78.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，其中Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括在碱存在下，使下式XXVII的化合物：

与下式VI的化合物反应：

其中LG包括离去基团。

79.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₁为苯基或杂芳基，G为O，所述方法包括在碱存在下，使下式XXI的化合物：

与下式VI的化合物反应：

式XXI中，Ar为芳基或杂芳基，式VI中，LG包括离去基团。

80.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₁为-CHCH(CH₂)_nR_a，G为O，所述方法包括在钯催化剂存在下，使下式XVI的化合物：

与下式XXII的化合物反应：

81.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，其中Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括使下式XXVI的化合物脱保护：

其中PG包括保护基。

82.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，其中Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括在碱存在下，使下式XXV的化合物：

与下式的化合物反应：

PG₁O(CH₂)_nYH，

式XXV中，Hal为Cl或F，PG包括保护基。

83.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，其中Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括使下式XXVIII的化合物脱保护：

得到下式XXIX的化合物：

其中PG和PG₁包括保护基。

84.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，其中Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括将下式XXIX的化合物：

转化为下式XXX的化合物：

其中PG包括保护基，LG包括离去基团。

85.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，其中Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括使下式XXXI的化合物脱保护：

其中PG包括保护基。

86.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中G为O，所述方法包括在碱存在下，使下式XXXIII的化合物：

与下式VI的化合物反应：

式XXXIII中，Hal为Cl或F，式VI中，LG包括离去基团。

87.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₂为-Y(CH₂)_nR_a，其中Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括在碱存在下，使下式XXXIV的化合物：

与下式的化合物反应：

R_a(CH₂)_nYH

式XXXIV中，Hal为Cl或F。

88.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₁和R₂为-Y(CH₂)_nR_a，Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括在碱存在下，使下式XXXV的化合物：

与下式的化合物反应：

R_a(CH₂)_nYH

式XXXV中，PG包括保护基。

89.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₁和R₂为-Y(CH₂)_nR_a，Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括在碱存在下，使下式XXXVI的化合物：

与下式的化合物反应：

R_a(CH₂)_nYH

式XXXVI中，PG包括保护基。

90.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₁和R₂为-Y(CH₂)_nR_a，Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括使下式XXXVII的化合物脱保护：

其中PG包括保护基。

91.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中R₁和R₂为-Y(CH₂)_nR_a，Y为O、S、NH或N(烷基)，G为O，所述方法包括在碱存在下，使下式XXXVIII的化合物：

与下式VI的化合物反应：

其中LG包括离去基团。

92.一种药物组合物，所述组合物包含用权利要求70-91中任一项的方法制备的产品。