KR20080028912A - 알킬퀴놀린 및 알킬퀴나졸린 키나아제 조절제 - Google Patents

알킬퀴놀린 및 알킬퀴나졸린 키나아제 조절제 Download PDF

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낸드 베인두르
마이클 데이비드 고울
케빈 더글러스 크루터
구오장 쿠
로버트 더블유. 투먼
다나 엘. 존슨
크리스찬 앤드류 바우먼
알렉산더 제이. 킴
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 알킬퀴놀린 및 알킬퀴나졸린 화합물 (R1, R2, R3, B, Z, G, Q 및 X는 본원에서 정의된 바와 같음), 이러한 화합물의 단백질 타이로신 키나아제 조절제, 특히 FLT3 및/또는 c kit 및/또는 TrkB의 억제제로서 이러한 화합물의 용도, 세포 또는 대상에서 FLT3 및/또는 c kit 및/또는 TrkB의 키나아제 활성을 감소 또는 억제하기 위한 이러한 화합물의 용도 및 세포 증식성 질환 및/또는 FLT3 및/또는 c kit 및/또는 TrkB에 관련한 질환을 대상에서 예방 또는 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가적으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이상, 예를 들어, 암 및 다른 세포 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

알킬퀴놀린 및 알킬퀴나졸린 키나아제 조절제{Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators}
관련출원에 대한 교차 참조
본원은 2005. 6. 10 자 출원된 미국출원 제60/689,384호 및 2005. 10. 27 자 출원된 미국출원 제60/730,919호에 대한 우선권을 주장하며, 우선권 출원에 의해 개시된 내용은 전부 본 명세서에 포함되어 있다.
본원 발명은 단백질 타이로신 키나아제 조절제로서 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히 본원 발명은 FLT3 및/또는 c-Kit 및/또는 TrkB의 억제제로 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 FLT3, c-kit 및 TrkB를 포함하는 타이로신 키나아제의 억제제로서 퀴놀린 및 퀴나졸린에 관한 것이다. 퀴나졸린은 유용한 치료적 특성을 갖는 것으로 보고되었다: 미국 특허 제4,001,422호 (DE 2530894) 및 제4,542,132호 (EP 135318)는 강심제로서 퀴나졸린을 기재하고 있고, 미국 특허 제3,517,005호는 강압 및 기관지 확장 작용을 갖는 퀴나졸린을 개시하고 있다. 강심제 퀴나졸린도 보고되어 있다 [참조 문헌: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1990), 38(11), 3014-19]. 퀴놀린은 FLT3의 자기인산화의 억제 효용을 지니며 [참조 문헌: PCT International Application WO2004039782], 기억상실증 및 뇌졸중은 물론, 다른 증상의 치료에 대해서도 효용을 나타내는 [참조 문헌: 미국 특허 제5,300,515호 (EP 497303) 및 제5,866,562호; 및 PCT 국제특허출원 제WO2004/002960호 및 제WO2002/088107호] 것으로 보고되어 있다. WO2004058727 (비만 치료를 위한 치환된 3,5-디하이드로-4H-이미다졸-4-온); WO 2000013681 (퓨린 수용체 길항제로서의 4-퀴놀린메탄올 유도체); DE 19756388 (US 6613772) (치환된 2-아릴-4-아미노-퀴나졸린); JP 59076082 (피페리딘 유도체); WO 1999031086 (퀴놀린피페라진 및 퀴놀린피페리딘 유도체 및, 결합형 5-HT1A, 5-HT1B, 및 5-HT1D 수용체 길항제로서의 이들의 용도); US 5948786 (피페리디닐피리미딘 종양 괴사 인자 억제제); WO 1997038992 (종양 괴사 인자의 억제제로서 유용한 피페리디닐피리미딘 유도체); Ivan, Marius G. et al. Photochemistry and Photobiology (2003), 78(4), 416-419; Sadykov, T. et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1985), (4), 563; Erzhanov, K. B. et al. Zhurnal Organicheskoi Khimii (1989), 25(8), 1729-32; Fujiwara, Norio et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(12), 1317-1320; Takai, Haruki et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1986), 34(5), 1907-16; WO 2002069972 (신경변성 질환, 뇌손상 및 뇌허혈의 치료를 위한 (트리아졸릴피페라지닐)이소퀴놀린); 및 GB 2295387 (아드레날린 1C 수용체 길항제로서의 퀴나졸린 유도체)도 주목해야 한다.
단백질 키나아제는 ATP로부터 단백질의 타이로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔 기의 하이드록실기로 말단 포스페이트의 전이를 촉매하는 신호 전달 경로의 효소 성분이다. 이에 따라 단백질 키나아제 작용을 억제하는 화합물은 단백질 키나아제 활성화의 생리적 영향을 평가하기 위한 유용한 도구이다. 포유동물에서 정상 또는 돌연변이 단백질 키나아제의 과발현 또는 부절적한 발현은 광범위한 연구에서 화제가 되고 있으며, 당뇨병, 혈관신생, 건선, 재발협착증, 눈 질환, 정신분열증, 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥 경화증, 심혈관 질환 및 암을 포함하는 많은 질환의 발달에서 유의적인 역할을 수행하는 것으로 보인다. 키나아제 억제의 강심제 혜택이 또한 연구되고 있다. 종합적으로, 단백질 키나아제의 억제제는 인간 및 동물 질환의 치료에서 특히 유용하다.
Trk 패밀리 수용체 타이로신 키나아제, TrkA, TrkB 및 TrkC는 뉴로트로핀 패밀리의 펩티드 호르몬의 생물학적 활성을 매개하는 신호 수용체이다. 성장 인자의 이러한 패밀리는 신경 성장 인자(NGF), 뇌 유래 뉴로트로픽 인자(BDNF) 및 두 뉴로트로핀(NT)인, NT-3 및 NT-4를 포함한다. TrkB는 BDNF 및 NT-4를 위한 수용체로 작용한다. BDNF는 정상 신경 성분, 이를 테면 망막 세포 및 신경교 세포의 증식, 분화 및 생존을 촉진시킨다.
TrkB 활성화가 비부착 세포 사멸(아노이키스(anoikis))의 유력하고 특이적인 억제제라고 최근 기록되었다(참조, Nature 2004 Aug 26; 430(7003):973-4; 1034-40). 비부착 세포 사멸은 종양 세포가 전신 순환을 통하여 이동하고 떨어져 있는 기관에서 자라는 것을 허용한다. 이러한 전이 과정은 종종 암 치료의 실패 때문이며, 암에서 사망의 원인이 된다. 다른 연구 (참조, Cancer Lett. 2003 Apr 10;193(l):109-14)는 또한 TrkB의 BDNF 애고니즘(agonism)이 시스플라틴 유도 세포 사멸을 차단할 수 있다고 제안하였다. 이러한 결과들을 함께 취하여, TrkB 조절이 양성 질환과 악성 증식 질환, 특히 종양 질환의 치료를 위한 매력있는 표적이라는 것이 제안된다.
수용체 타이로신 키나아제 c-kit와 그것의 리간드 모세포 인자(SCF)는 조혈작용, 멜라닌 형성 및 수정능력에 필수적이다. SCF는 다양한 레벨의 조혈 계층에서 세포 생존, 증식, 분화, 부착 및 기능 활성화를 위하여 활동한다. 그것은 비만 세포 및 적혈구계에서 특이 중요할 뿐 아니라, 다능성 모 및 기원 세포, 거대핵 세포 및 림프구 기원 세포의 부분집단에서 활동한다(참조, Int J Biochem Cell Biol. 1999 Oct;31(10):1037-51). c-kit 뿐 아니라 SCF/c-kit 경로의 자기분비/주변분비 활성화 기작의 산발성 돌연변이는 다양한 악성 종양에 관련된다. c-kit의 활성화는 종양 성장을 증진시키고, 세포 자멸사를 감소시켜 전이에 기여한다. 또한, c-kit는 위장관 기질세포 종양(GISTs)에서 종종 돌연변이되며 활성화되고, c-kit의 리간드-매개 활성화는 일부 폐 암에 존재한다(참조, Leuk Res. 2004 May;28 Suppl 1:S11- 20). c-kit 수용체는 또한 새로운 급성 골수성 백혈병(AMLs)의 64%와 재발 AMLs의 95%에서 10% 이상의 모세포에서 발현된다(참조, Curr Hematol Rep. 2005 Jan;4(1):51-8).
C-Kit 발현은 비만 세포증, 비만 세포 백혈병, 위장관 기질세포 종양, 비강 자연살 세포/T-세포 림프종, 고환종, 미분화세포증, 갑상샘암종; 소-세포 폐 암종, 악성 흑색종, 선양낭성암종, 난소 암종, 급성 골수 백혈병, 대세포 퇴행성 림프종, 혈관 육종, 자궁 내막 암종, 소아 T-세포 ALL, 림프종, 유방 암종 및 전립선 암종을 포함한 다양한 인간 악성 종양에서 문서화되었다. 참조, Heinrich, Michael C. et al. Review Article: Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity: A Novel Molecular Approach to the Treatment of KIT-Positive Malignancies.
fms-유사 타이로신 키나아제 3 (FLT3) 리간드 (FLT3L)는 다중 조혈계의 전개에 영향을 미치는 사이토카인의 일종이다. 이러한 효과는 FLT3 수용체에 FLT3L이 결합함으로써 발생하는데, 이는 조혈모세포 및 전구세포에서 발현되는 수용체 타이로신 키나아제(RTK)인 STK-1과 태아 간 키나아제-2(flk-2)의 관계로도 설명할 수 있다. FLT3 유전자는 정상적인 조혈과정에서 세포의 증식, 분화 및 고사에 중요한 역할을 수행하는 멤브레인-결합 RTK (membrane-bound RTK)를 암호화한다. FLT3 유전자는 초기 골수 및 림프 전구세포에 의해 주로 발현된다 (McKenna, Hilary J. et al. Mice lacking flt3 ligand have deficient hematopoiesis affecting hematopoietic progenitor cells, dendritic cells, and natural killer cells. Blood. Jun 2000; 95: 3489-3497; Drexler, H. G. and H. Quentmeier (2004). "FLT3: receptor and ligand." Growth Factors 22(2): 71-3).
FLT3에 대한 리간드는 골수 기질세포 및 다른 세포에 의해 발현되고 다른 성장인자와 상승적으로 작용하여 줄기세포, 전구세포, 수지상세포 및 자연살상세포의 증식을 자극한다.
조혈 질환은 이들 시스템의 예비-악성(pre-malignant) 질환이며, 예를 들어, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증(ET), 맥관성 골수양이형, 골수섬유증(MF), 골수 양이형이 수반된 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성다혈구증(PV), 혈구감소증, 예비-악성 골수이형성 증후군과 같은 골수증식성 질환을 포함한다(Stirewalt, D. L. and J. P. Radich (2003). "The role of FLT3 in haematopoietic malignancies." Nat Rev Cancer 3(9): 650-65; Scheijen, B. 및 J. D. Griffin (2002). "Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease." Oncogene 21(21): 3314-33).
혈액암은 체내 혈액 형성 및 면역 시스템, 골수 및 림프 조직의 암이다. 정상 골수에서는 FLT3의 발현이 초기 전구세포에 한정되어 있는 반면에, 혈액암에서는 FLT3가 높은 수준으로 발현되거나 FLT3의 돌연변이로 인하여 FLT3 수용체 및 분자 경로의 하류가 제어불능한 양상으로 유도된다 (예를 들어 Ras 활성화). 혈액암의 예로는 백혈병, 림프종 (비호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전 골수성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 퇴행성 대세포 림프종(ALCL), 전 림프성 백혈병(PML), 연소성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 범혈구 골수이형성을 동반한 AML(AML/TMDS), 혼합계열 백혈병(MLL), 골수 이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 질환(MPD), 다발성 골수종(MM) 및 골수성 육종을 들 수 있다(Kottaridis, P. D., R. E. Gale, et al. (2003). "Flt3 mutations and leukaemia." Br J Haematol 122(4): 523-38). 골수성 육종은 또한 FLT3 돌연변이와 관련되어 있다(Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations in myeloid sarcoma. British Journal of Haematology. 2004 Sep. 126(6):785-91).
급성 골수 백혈병 환자의 약 30%와 급성 림프 백혈병 또는 골수형성이상증후군 환자의 소수에서 FLT3의 돌연변이가 검출되었다. FLT3 돌연변이를 지닌 환자는 완화 시간 및 질환이 없는 생존이 감소되는 나쁜 예후를 갖는 경향이 있다. FLT3의 활성화 돌연변이에는 두가지 부류가 알려져 있다. 하나는 수용체의 병치막 부위의 4-40 아미노산의 중복(ITD 돌연변이)이고 (환자의 25-30%), 다른 하나는 키나아제 영역의 점 돌연변이이다 (환자의 5-7%). 돌연변이는 대부분 수용체의 병치막 부위 내에서 아미노산의 작은 직열 중복을 포함하며, 타이로신 키나아제 활성이 된다. 쥐과(murine) 골수 세포에서 돌연변이 FLT3 수용체가 발현되면 치사의 골수증식증후군이 되고, 이전의 연구는 (Blood. 2002; 100: 1532-42) 돌연변이 FLT3가 다른 백혈병 종양 유전자와 협력하여 더욱 공격적인 표현형을 나타낸다고 제안한다.
이들 결과를 함께 취하여, 개개의 키나아제 FLT3 및 c-kit과 특히 FLT3 및 c-kit를 포함하는 키나아제 그룹의 특정 억제제는 조혈 질환 및 혈액암의 치료에서 매력있는 표적으로 존재한다는 것을 제안한다.
FLT3 키나아제 억제제는 다음을 포함하여 본 분야에 공지이다: AG1295 및 AG1296; Lestaurtinib (CEP 701, 이전에 KT-5555로도 알려져 있음, Kyowa Hakko, Cephalon에 허가됨); CEP-5214 및 CEP-7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-10 및 MC-EBlO (ImClone Systems Inc.); GTP 14564 (Merk Biosciences UK). Midostaurin (PKC 412 Novartis AG); MLN 608 (Millennium USA); MLN-518 (이전에 CT53518, COR Therapeutics Inc., Millennium Pharmaceuticals Inc.에 허가됨); MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.); SU-11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 및 SU 5614; THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528 및 VX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA, Novartis사에 허가됨 (Switzerland), Merck & Co USA); 및 XL 999 (Exelixis USA). 다음 PCT 국제 출원 및 미국 특허 출원은 FLT3의 조절제를 포함한 추가적인 키나아제 조절제를 개시한다: WO 2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 및 미국 특허 출원 제 20040049032호.
또한 참조, M., K. F. Tse, et al. 2001 "A FLT3 tyrosine kinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internal tandem duplication mutations." Blood 98(3): 885-7; Tse KF, et al. Inhibition of FLT3 -mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor. Leukemia. 2001 JuI; 15(7): 1001-10; Smith, B. Douglas et al. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood, May 2004; 103: 3669 - 3676; Griswold, Ian J. et al. Effects of MLN518, A Dual FLT3 and KIT inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis. Blood, JuI 2004; [Epub ahead of print]; Yee, Kevin W. H. et al. SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase. Blood, Sep 2002; 100: 2941 - 294; O'Farrell, Anne-Marie et al. SUl 1248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood, May 2003; 101: 3597 - 3605; Stone, R.M. et al. PKC 412 FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a phase II trial. Ann Hematol. 2004; 83 Suppl 1:S89-90; 및 Murata, K. et al. Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564, a novel tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol Chem. 2003 Aug 29; 278(35):32892-8; Levis, Mark et al. Novel FLT3 tyrosine kinase inhibitors. Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12) 1951-1962; Levis, Mark et al. Small Molecule FLT3 Tyrosine kinase inhibitors. Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193.
본 발명의 요약
본 발명은 단백질 타이로신 키나아제 조절제로서, 특히 FLT3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB의 억제제로서 신규한 퀴놀린 및 퀴나졸린 (화학식 1의 화합물)을 제공하며, 세포 또는 대상에서 FLT3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB의 키나아제 활성을 줄이거나 억제하기 위한 상기 화합물의 용도와, 대상에서 FLT3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB와 관련된 세포 증식 질환(들)을 예방 또는 치료하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일례는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포 함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 또다른 예는 임의의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 특성 및 장점은 다음 본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 명백할 것이다.
도 1은 누드 마우스에서 MV4-11 종양 이종이식편의 성장에 대한 본 발명에 따른 화합물의 경구투여 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 누드 마우스에서 MV4-11 종양 이종이식편의 최종 무게에 대한 본 발명에 따른 화합물의 경구투여 효과를 나타낸 것이다.
도 3 및 도 4는 본 발명에 따른 화합물로 처리된 마우스로부터 얻은 MV4-11 종양에서 FLT3 인산화를 나타낸 것이다.
정의
본원에서 이용된 하기 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다(필요한 경우 본 명세서에서는 추가의 정의가 제공된다):
용어 "알케닐"은 단독으로 또는 예를 들어 "C1 - 4알케닐(아릴)"과 같이 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 이중 결합은 모(parent) 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성되며, 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성된다. 이중결합을 중심으로 하여 원자들은 시스(Z) 또는 트랜스(E) 배열을 할 수 있다. 대표적인 알케닐 래디칼은 에테닐, 프로페닐, 알릴(2-프로페닐), 부테닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, C2 - 8알케닐 또는 C2 - 4알케닐 그룹을 들 수 있다.
용어 "Ca -b" (여기에서 a 및 b는 탄소원자의 지정된 개수를 나타내는 정수이다)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 래디칼, 또는 알킬이 접두어로서 사용된 래디칼의 알킬 부위가 a 내지 b개의 탄소원자를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 C1 -4 는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 포함하는 래디칼을 나타낸다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거된 것이다. 특별히 언급되지 않는 한 (즉, "말단 탄소 원자"와 같은 제한적 용어의 사용에 의해), 치환체 변형(varible)은 모든 탄소쇄 원자에서 발생할 수 있다. 대표적인 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, C1 - 8알킬, C1 - 6알킬 및 C1 - 4알킬 그룹을 들 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 알킬아민, 예를 들어, 부틸아민의 질소로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 래디칼을 의미하며, 용어 "디알킬아미노"는 2차 아민, 예를 들어 디부틸아민의 질소로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 래디칼을 의미한다. 두가지 경우 모두 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점은 질소 원자이다.
용어 "알키닐"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 삼중 결합은 모 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 2개의 수소원자가 제거됨으로써 생성되며, 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성된다. 대표적인 알키닐 래디칼은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. 예를 들어, C2 - 8알키닐 또는 C2 -4알키닐 그룹을 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 모(parent) 알칸, 알켄 또는 알킨의 하이드록사이드 산소 치환체로부터 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 포화되거나 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 래디칼을 의미한다. 특정한 수준의 포화도를 목적으로 하는 경우, 용어 "알콕시", "알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 알킬, 알케닐 및 알키닐의 정의와 일치되게 사용된다. 예를 들어, C1 - 8알콕시 또는 C1 - 4알콕시 그룹을 들 수 있다.
용어 "알콕시에테르"는 하이드록시에테르의 하이드록사이드 산소 치환체로부터 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 포화 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 래디칼을 의미한다. 예를 들어, 1-하이드록실-2-메톡시-에탄 및 1-(2-하이드록실-에톡시)-2-메톡시-에탄 그룹을 들 수 있다.
용어 "아르알킬"은 아릴 치환체를 포함하는 C1 - 6알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 들 수 있다. 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 알킬 그룹이다.
용어 "방향족"은 불포화되고 콘쥬게이트된 π 전자 시스템을 갖는 사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다.
용어 "아릴"은 환 시스템의 단일 탄소원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 방향족 사이클릭 탄화수소 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 아릴 래디칼로는 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 들 수 있다.
용어 "아릴아미노"는 아릴 그룹, 예를 들어 페닐에 의해 치환된 아미노 그룹, 예를 들어 암모니아를 의미한다. 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점은 질소 원자를 통한다.
용어 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 사이클로알킬 래디칼은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 6,7,8,9,-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐 등이다. 벤조-융합된 사이클로알킬 환 시스템은 아릴 그룹에 포함된다.
용어 "벤조-융합된 헤테로아릴"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 헤테로아릴환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 헤테로아릴 래디칼은 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 등이다. 벤조-융합된 헤테로아릴은 헤테로아릴 그룹에 포함된다.
용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 헤테로사이클릴환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 헤테로사이클릴 래디칼은 1,3-벤조디옥솔릴(1,3-메틸렌디옥시페닐), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐(1,4-에틸렌디옥시페닐), 벤조-디하이드로-푸릴, 벤조-테트라하이드로-피라닐, 벤조-디하이드로-티에닐 등이다.
용어 "카복시알킬"은 알킬화된 카복시 그룹, 예를 들어 tert-부톡시카보닐을 의미하며, 여기에서 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 카보닐 그룹이다.
용어 "사이클릭 헤테로디오닐"은 2개의 옥소 치환체를 포함하는 헤테로사이클릭 화합물을 의미한다. 예를 들어 티아졸리딘디오닐, 옥사졸리딘디오닐 및 피롤리딘디오닐을 들 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 환 시스템으로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 래디칼을 의미한다. 예를 들어 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 1,2,5,6-사이클로옥타디에닐을 들 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 환 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬 래디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예로는 C3 - 8사이클로알킬, C5-8사이클로알킬, C3 - 12사이클로알킬, C3 - 20사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐을 들 수 있다.
용어 "융합 환 시스템"은 2개의 인접한 원자가 2개의 사이클릭 부위 각각에 존재하는 비사이클릭 분자를 의미한다. 헤테로원자가 임의로 포함될 수 있다. 예를 들어 벤조티아졸, 1,3-벤조디옥솔 및 데카하이드로나프탈렌을 들 수 있다.
환 시스템에 대한 접두어로서 사용된 용어 "헤테로"는 적어도 하나의 환 탄소 원자가 N, S, O 또는 P로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 환 멤버가 질소 원자이거나; 0, 1, 2 또는 3개의 환 멤버가 질소 원자이고 1개의 멤버가 산소 또는 황 원자인 환을 들 수 있다.
용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 치환체를 포함하는 C1 -6 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어 푸릴메틸 및 피리딜프로필을 들 수 있다. 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 알킬 그룹이다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 환 시스템의 환 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴 래디칼은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등이다.
용어 "헤테로아릴-융합된 사이클로알킬"은 환 중의 하나가 사이클로알킬이고 다른 하나가 헤테로아릴인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴-융합된 사이클로알킬 래디칼은 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타(b)티에닐, 5,6,7-트리하이드로-4H-사이클로헥사(b)티에닐, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타(b)티에닐 등이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단일 탄소 또는 질소 환 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로서 생성된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클릴 래디칼은 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐(4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1 디옥사이드, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐 등이다.
용어 "옥소"는 산소 원자 래디칼을 의미하며, 산소 원자는 동일한 원자, 가장 바람직하게는 탄소 원자에 결합된 2개의 개방된 원자가를 갖는다. 옥소 그룹은 알킬 그룹에 대한 치환체로서 적합하다. 예를 들어, 옥소 치환체를 갖는 프로판은 아세톤일 수도 있고 프로피온알데히드일 수도 있다. 헤테로사이클 역시 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 옥소 치환체를 갖는 옥사졸리딘은 옥사졸리디논이다.
용어 "스쿠아릴"은 사이클로부테닐 1,2 디온 래디칼을 의미한다.
용어 "치환된"은 코어 분자 상의 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 작용성 래디칼 부위에 의해 대체된 것을 의미한다. 치환은 코어 분자에 한정되지 않으며, 치환체 래디칼에서도 일어날 수 있으며, 이렇게 됨으로써 치환체 래디칼은 연결 그룹이 된다.
용어 "독립적으로 선택된"은 1개 이상의 치환체가 치환체 그룹으로부터 선택되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 개시에 사용된 치환체 명명은 하기 나타낸 바와 같이 먼저 결합 지점을 갖는 원자를 표시한 다음, 말단 쇄 원자를 향해 왼쪽에서 오른쪽으로 연결 그룹 원자를 표시하는 방식으로 이루어지거나:
(C1 -6)알킬C(O)NH(C1-6)알킬(Ph)
하기 나타낸 바와 같이 먼저 말단 쇄 원자를 표시한 다음, 결합 지점을 갖는 원자를 향해 연결 그룹 원자를 표시하는 방식으로 이루어진다:
Ph(C1 -6)알킬아미도(C1-6)알킬
어느 경우에도 하기 식의 래디칼을 나타내게 된다:
Figure 112008001157949-PCT00001
치환체로부터 환 시스템 안으로 도시된 선은 적당한 환 원자 어느 것과도 결합할 수 있는 결합을 나타낸다.
화학식 I의 어떤 구체예에서 치환체(예를 들어, R4)가 1회 이상 존재하는 경우, 각 정의는 독립적이다.
용어 "함유하는" 및 "포함하는"은 본 명세서에서 개방되고, 제한되지 않은 의미로 사용된다.
명명법
별도의 표시가 없는 한, 화합물명은 Nomenclature of Organic Chemistry , Sections A, B, C, D, E, F 및 H, (Pergamon Press, Oxford, 1979, Copyright 1979 IUPAC) 및 A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), (Blackwell Scientific Publications, 1993, Copyright 1993 IUPAC)과 같은 표준 IUPAC 명명법 문헌을 참조하거나, Autonom(ChemDraw Ultra® office suite에서 공급하여 CambridgeSoft.com에서 판매하는 명명법 소프트웨어의 상표) 및 ACD/Index Name™ (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario에 의해 판매되는 상업적 명명법 소프트웨어의 상표)과 같이 상업적으로 구입할 수 있는 소프트웨어 패키지를 사용함으로써, 당업자에게 주지된 명명법을 사용한 것이다.
약어
본원에서 이용된 하기 약어들은 하기와 같은 의미를 갖는다(필요한 경우 본 명세서에서는 추가의 약어를 사용한다):
ATP 아데노신 트리포스페이트
Boc tert-부톡시카보닐
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DIEA 디이소프로필에틸아민
DTT 디티오트레이톨
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
FBS 소 태아 혈청
FP 형광 극성화 (fluorescence polarization)
GM-CSF 과립구 및 대식세포 콜로니 자극 인자
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
HPβCD 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린
HRP 호울스래디쉬 퍼옥시다제
i-PrOH 이소프로필 알콜
LC/MS (ESI) 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 (전자 분사 이온화)
MeOH 메틸 알콜
NMM N-메틸모폴린
NMR 핵 자기 공명
PS 폴리스티렌
PBS 인산 완충 식염수
RPMI 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트
RT 실온
RTK 수용체 타이로신 키나아제
NaHMDS 소듐 헥사메틸디실라잔
SDS-PAGE 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
화학식 I
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및 입체화학적 이성질체를 포함한다:
Figure 112008001157949-PCT00002
상기식에서,
Q는 CH2 또는 직접 결합이고;
G는 O 또는 S이며;
X는 N 또는 CH이고;
Z는 NH, N(알킬) 또는 CH2이며;
B는 페닐, 사이클로알킬 (여기에서, 상기 사이클로알킬은 바람직하게 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐임), 헤테로아릴 (여기에서, 상기 헤테로아릴은 바람직하게, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임), 9 ~ 10원 벤조-융합 헤테로아릴 (여기에서, 상기 9 ~ 10원 벤조-융합 헤테로아릴은 바람직하게 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤조[b]티오페닐임) 또는 9 ~ 10원 벤조-융합 헤테로사이클릴 (여기에서, 상기 9 ~ 10원 벤조-융합 헤테로사이클릴은 바람직하게 2,3-디하이드로-벤조티아졸릴, 2,3-디하이드로-벤조옥사졸릴, 2,3-디하이드로-벤조이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 이소크로마닐, 2,3-디하이드로-인돌릴, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐 또는 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐이고, 가장 바람직하게는 2,3-디하이드로-인돌릴, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐 또는 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐임)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되며:
Figure 112008001157949-PCT00003
상기식에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 직접 결합, O, S, NH 또는 N(알킬)이며;
Ra는 알콕시, 페녹시, R5로 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기에서, 상기 헤테로아릴은 바람직하게 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 피라지닐임), 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서, 상기 헤테로사이클릴은 바람직하게 아제파닐, 디아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1-디옥사이드, 모폴리닐 또는 피페라지닐임), R5로 임의로 치환된 스쿠아릴, -COORy, -CONRWRX, -N(Ry)CON(RW)(RX), -N(RW)C(O)ORX, -N(RW)CORy, -SRy, -S0Ry, -SO2Ry, -NRWSO2Ry, -NRWS02RX, -SO3Ry, -OSO2NRWRX 또는 -SO2NRWRX이고;
Rw 및 Rx는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 (여기에서, 상기 아르알킬의 아릴 부분은 바람직하게 페닐임) 또는 헤테로아르알킬 (여기에서, 상기 헤테로아르알킬의 헤테로아릴 부분은 바람직하게 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임)로부터 선택되거나, 또는, Rw 및 Rx는 임의로 함께, 임의로 O, NH, N(알킬), SO, SO2 또는 S, 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로부분을 함유하는 5 ~ 7원의 환을 형성할 수 있으며:
Figure 112008001157949-PCT00004
Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 (여기에서, 상기 사이클로알킬은 바람직하게 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐임), 페닐, 아르알킬 (여기에서, 상기 아르알킬의 아릴 부분은 바람직하게 페닐임), 헤테로아르알킬 (여기에서, 상기 헤테로아르알킬의 헤테로아릴 부분은 바람직하게 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임) 또는 헤테로아릴 (여기에서, 상기 헤테로아릴은 바람직하게 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임)이고;
R5는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH2, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R5 치환체는 상기 R5 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rbb는 수소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노, R6으로 임의로 치환된 페닐, R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기에서, 상기 헤테로아릴은 바람직하게 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴 또는 피라지닐임), R6으로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온 또는 R6으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서, 상기 헤테로사이클릴은 바람직하게 아제파닐, 디아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1-디옥사이드, 모폴리닐 또는 피페라지닐임)이고;
R6은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R6 치환체는 상기 R6 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rc는 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서, 상기 헤테로사이클릴은 바람직하게 아제파닐, 디아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1-디옥사이드, 모폴리닐 또는 피페라지닐임) 또는 헤테로아릴 (여기에서, 상기 헤테로아릴은 바람직하게 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임)이고;
R7은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R7 치환체는 상기 R7 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
R3은 수소 (단, Rbb는 수소가 아님), 알킬, 알콕시, 할로겐, R4로 임의로 치환된 아미노, C1-2(알킬)-OH, 니트로, R4로 임의로 치환된 사이클로알킬 (여기에서, 상기 사이클로알킬은 바람직하게 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐임), R4로 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기에서, 상기 헤테로아릴은 바람직하게 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드이고; 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴 또는 피라지닐임), 알킬아미노, R4로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서, 상기헤테로사이클릴은 바람직하게 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로옥사지닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로이미다졸릴 아제페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐임), 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R4로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R4로 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, 할로겐화된 알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO2알킬 또는 -SO2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고; 여기에서, R4는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO2알킬, -SO2알킬, -C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
이후, 사용되었듯이, 용어 "화학식 I의 화합물"은 또한, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체화학적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
화학식 I의 구체예
본 발명의 일구체예에서: N-옥사이드는 임의로, 하나 이상의 N-1 또는 N-3 (X가 N일 때)으로 존재한다 (환 번호에 대하여, 하기 도 1 참조).
도 1
Figure 112008001157949-PCT00005
도 1은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 1 ~ 8로 번호가 매겨진 환을 도시한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 하기 제한중 하나 이상이 존재하는 화학식 I의 화합물이다:
Q는 CH2 또는 직접 결합이고;
G는 O 또는 S이며;
X는 N 또는 CH이고;
Z는 NH 또는 CH2이며;
B는 페닐, 헤테로아릴 또는 9 ~ 10원 벤조-융합 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
Figure 112008001157949-PCT00006
여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 직접 결합, O, S, NH 또는 N(알킬)이며;
Ra는 알콕시, 페녹시, R5로 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R5로 임의로 치환된 스쿠아릴, -COORy, -CONRWRX, -N(Ry)CON(RW)(RX), -N(RW)C(O)ORX, -N(RW)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRWSO2Ry, -NRWSO2RX, -SO3Ry, -OSO2NRWRX 또는 -SO2NRWRX이고;
Rw 및 Rx는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는, Rw 및 Rx는 임의로 함께, 임의로, O, NH, N(알킬), SO, SO2 또는 S로부터 선택된 헤테로부분을 함유하는 5 ~ 7원의 환을 형성할 수 있으며;
Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R5 치환체는 상기 R5 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rbb는 수소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노, R6으로 임의로 치환된 페닐, R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴, R6으로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온 또는 R6으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R6은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R6 치환체는 상기 R6 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rc는 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R7 치환체는 상기 R7 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
R3은 수소 (단, Rbb는 수소가 아님), 알킬, 알콕시, 할로겐, R4로 임의로 치환된 아미노, C1-2(알킬)-OH, 니트로, R4로 임의로 치환된 사이클로알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R4로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R4로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R4로 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, 할로겐화된 알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO2알킬 또는 -SO2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고; 여기에서, R4는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -C02알킬, -S02알킬, -C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 하기 제한중 하나 이상이 존재하는, 화학식 I의 화합물이다:
Q는 CH2 또는 직접 결합이고;
G는 O이며;
X는 N 또는 CH이고;
Z는 NH 또는 CH2이며;
B는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
Figure 112008001157949-PCT00007
여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 직접 결합, O, S, NH 또는 N(알킬)이며;
Ra는 알콕시, 페녹시, R5로 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R5로 임의로 치환된 스쿠아릴, -COORy, -CONRWRX, -N(Ry)CON(RW)(RX), -N(RW)C(O)ORX, -N(RW)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRWSO2Ry, -NRWSO2RX, -SO3Ry, -OSO2NRWRX 또는 -SO2NRWRX이고;
Rw 및 Rx는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rw 및 Rx는 임의로 함께, 임의로, O, NH, N(알킬), SO, SO2 또는 S로부터 선택되는 헤테로부분을 함유하는 5 ~ 7원의 환을 형성할 수 있으며;
Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R5 치환체는 상기 R5 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rbb는 수소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노, 페닐, 헤테로아릴, R6으로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온 또는 R6으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R6은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R6 치환체는 상기 R6 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rc는 R7로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R7 치환체는 상기 R7 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
R3은 수소 (단, Rbb는 수소가 아님), 알킬, 알콕시, 할로겐, R4로 임의로 치환된 아미노, C1-2(알킬)-OH, R4로 임의로 치환된 사이클로알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R4로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R4로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R4로 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, 할로겐화된 알킬, 디알킬아미노 및 -SO2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고; 여기에서, R4는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO2알킬, -SO2알킬, -C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구체예는 하기 제한중 하나 이상이 존재하는 화학식 I의 화합물이다:
Q는 CH2 또는 직접 결합이고;
G는 O이며;
X는 N 또는 CH이고;
Z는 NH 또는 CH2이며;
B는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
Figure 112008001157949-PCT00008
여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 직접 결합, O 또는 NH이며;
Ra는 알콕시, R5로 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R5로 임의로 치환된 스쿠아릴, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry 또는 -NRwSO2Ry이고;
Rw 및 Rx는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rw 및 Rx는 임의로 함께, 임의로, O, NH, N(알킬), SO, SO2 또는 S로부터 선택되는 헤테로부분을 함유하는 5 ~ 7원의 환을 형성할 수 있으며;
Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R5 치환체는 상기 R5 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rbb는 수소, 할로겐, 알콕시, R6으로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온 또는 R6으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R6은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R6 치환체는 상기 R6 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rc는 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(0)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R7 치환체는 상기 R7 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
R3은 수소 (단, Rbb는 수소가 아님), 알킬, 알콕시, R4로 임의로 치환된 아미노, 할로겐, C1-2(알킬)-OH, R4로 임의로 치환된 사이클로알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R4로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R4로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R4로 임의로 치환된 페녹시, -OCHF2, -OCF3, -CF3, 디알킬아미노 또는 -SO2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고; 여기에서, R4는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO2알킬, -S02알킬, -C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는 하기 제한중 하나 이상이 존재하는 화학식 I의 화합물이다:
Q는 CH2 또는 직접 결합이고;
G는 O이며;
X는 N 또는 CH이고;
Z는 NH 또는 CH2이며;
B는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
Figure 112008001157949-PCT00009
여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 O 또는 NH이며;
Ra는 알콕시, R5로 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R5로 임의로 치환된 스쿠아릴, -CONRWRX, -N(Ry)CON(RW)(RX), -N(RW)C(O)ORX, -N(RW)CORy, -SO2Ry 또는 -NRWSO2Ry이고;
Rw 및 RX는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rw 및 RX는 임의로 함께, 임의로 O, NH, N(알킬), SO, SO2 또는 S로부터 선택되는 헤테로부분을 함유하는 5 ~ 7원의 환을 형성할 수 있으며;
Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH 또는 -C(O)C(1-4)알킬-OCH3로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체이나; 단, 같은 R5 치환체는 상기 R5 치환체가 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rbb는 수소, 할로겐, 알콕시, R6으로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온 또는 R6으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R6은 할로겐, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH 또는 -C(O)C(1-4)알킬-OCH3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이나; 단, 같은 R6 치환체는 상기 R6 치환체가 할로겐, 하이드록실 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
Rc는 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R7은 하이드록실, -C(O)알킬, -SO2알킬, 알킬 또는 -C(O)N(알킬)2로부터 선택되는 하나의 치환체이며;
R3은 알킬, 알콕시, 할로겐, R4로 임의로 치환된 사이클로알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴, R4로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R4로 임의로 치환된 페녹시, 디알킬아미노 또는 -SO2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고; 여기에서, R4는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO2알킬, -SO2알킬, -C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 가장 특히 바람직한 구체예는 하기 제한중 하나 이상이 존재하는 화학식 I의 화합물이다:
Q는 직접 결합이고;
G는 O이며;
X는 N이고;
Z는 NH이며;
B는 페닐, 피리미디닐 또는 피리디닐이고;
R1 및 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
Figure 112008001157949-PCT00010
여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 O이며;
Ra는 알콕시, R5로 임의로 치환된 옥헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONRWRX, -N(Ry)CON(RW)(RX), -SO2Ry 또는 -NRWSO2Ry이고;
RW 및 RX는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 RW 및 RX는 임의로 함께, 임의로 O, NH, N(알킬), SO, SO2 또는 S로부터 선택되는 헤테로부분을 함유하는 5 ~ 7원의 환을 형성할 수 있으며;
Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C1-4알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH 또는 -C(O)C(1-4)알킬-OCH3으로부터 선택되는 하나의 치환체이며;
Rbb는 수소, 할로겐, 알콕시, R6으로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온 또는 R6으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R6은 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C1-4알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH 또는 -C(O)C(1-4)알킬-OCH3로부터 선택되는 하나의 치환체이며;
Rc는 R7로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이고;
R7은 -C(O)알킬, -S02알킬 또는 알킬로부터 선택되는 하나의 치환체이며;
R3은 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬) 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환체이다.
약제학적으로 허용가능한 염
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다.
의약으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 염은 무독성의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. FDA는 약제학적으로 허용가능한 염 형태 (International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1)가 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다고 승인하였다.
약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 냅실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 또는 무기산은 또한 요오드화수소산, 퍼클로르산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 하이드록사이드, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 비카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-리신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘, 포타슘-t-부톡사이드, 포타슘 하이드록사이드(수성), 프로카인, 퀴닌, 소듐, 소듐 카보네이트, 소듐-2-에틸헥사노에이트(SEH), 소듐 하이드록사이드, 트리에탄올아민(TEA) 또는 아연을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
프로드럭
본 발명은 그것의 범위 내에서 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 생체 내에서 활성 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체가 될 것이다. 따라서 본 발명의 치료방법에서 용어 "투여하는"은 본 명세서에 언급된 증후군, 질환 또는 질병을 본 명세서에 개시된 화합물 또는 화합물 또는 당해 화합물에 대해 구체적으로 개시되지는 않았지만 본 발명의 범위에 포함되는 것이 자명한 프로드럭으로 치료하거나, 개선하거나 예방하기 위한 수단을 포함한다. 적당한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하는 통상의 방법이 문헌 ("Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있다.
입체화학적 이성질체
당업자는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 구조내에 포함하고 있다는 사실을 인식할 것이다. 본 발명의 범위에는 화합물의 단일 에난티오머 형태, 라세믹 혼합물, 에난티오머 과량이 존재하는 에난티오머 혼합물이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "단일 에난티오머"는 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 사급 아민 또는 생리적으로 작용성인 유도체가 가질 수 있는 모든 가능한 호모키랄 형태를 의미한다.
입체화학적으로 순수한 이성질체 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 디아스테레오 이성질체는 분별결정 및 크로마토그래피와 같은 물리적 분리 방법으로 분리될 수 있고, 에난티오머는 광학 활성인 산 또는 염기와의 디아스테레오머 염의 선택적 결정화나 키랄 크로마토그래피에 의해 상호간에 분리될 수 있다. 순수한 입체이성질체는 입체화학적으로 순수한 적당한 출발물질로부터 합성하거나, 입체선택적 반응을 통해 제조할 수도 있다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 가지지만 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 의미한다. 이들 물질은 동일한 개수 및 종류의 원자를 갖지만 구조가 상이하다. 구조적 차이는 골격일 수도 있고(기하 이성질체) 편광판의 회전 능력일 수도 있다(에난티오머).
용어 "입체이성질체"는 원자의 공간 배열이 상이한, 동일한 골격의 이성질체를 의미한다. 에난티오머와 디아스테레오머가 입체이성질체의 예이다.
용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 포개질 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 의미한다.
용어 "에난티오머"는 서로 거울상으로서 포개지지 않는 한 쌍의 분자 중 하나를 의미한다.
용어 "디아스테레오머"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
부호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들) 주위 치환체들의 배열을 나타낸다.
용어 "라세메이트" 또는 "라세믹 혼합물"은 2개의 에난티오머가 동몰량으로 존재하여 광학 활성을 나타내지 않는 조성물을 의미한다.
용어 "호모키랄"은 에난티오머적 순도의 상태를 의미한다.
용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자 또는 키랄 분자들의 비라세믹 혼합물이 편광판을 회전시키는 정도를 의미한다.
용어 "기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬환 또는 브리지된(bridged) 비사이클릭 시스템에 대한 치환체 원자의 방향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 양쪽에 위치한 치환체 원자(H 제외)는 E 또는 Z 배열일 수 있다. "E" (반대 방향) 배열에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 반대 방향에 있으며; "Z" (동일 방향) 배열에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 동일 방향에 있다. 카보사이클릭환에 부착된 치환체 원자들(수소 제외)은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. "시스" 배열에서 치환체는 환의 판에 대해 동일 방향에 있으며; "트랜스" 배열에서 치환체는 환의 판에 대해 반대 방향에 있다. "시스" 및 "트랜스"의 혼합 상태에 있는 화합물은 "시스/트랜스"로 표시한다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 다양한 치환체 입체이성질체, 기하이성질체 및 이들의 혼합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 상업적으로 구입가능한 출발물질로부터 합성할 수 있거나, 이성질체 혼합물로서 제조된 후 당업자에게 주지된 기술을 사용하여 이성질체를 분할함으로써 얻을 수 있다.
이성질체를 표시하는 "R", "S", "E", "Z", "시스" 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 원자 배열(들)을 표시하기 위해 사용되며 문헌(IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30)에 정의된 바에 따라 사용된다.
본 발명의 화합물은 이성질체-특이적 합성 또는 이성질체 혼합물로부터의 분할에 의해 개개 이성질체로서 제조될 수 있다. 통상의 분할 방법으로는 광학 활성 염을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기를 형성하거나(이후 분별결정 및 유리 염기의 재생 과정을 거친다), 이성질체 쌍의 각 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나(이후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거 과정을 거친다), 분취용 TLC(박막 크로마토그래피) 또는 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 출발물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분할하는 것을 들 수 있다.
다형체 및 용매화물
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화합물의 일부는 예를 들어 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 용매 분자와 물리적으로 결합되어 있음을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소결합을 포함하여 이온결합 및 공유결합의 정도를 변화시키는 것을 포함한다. 어떤 경우에, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입된 경우에 분리될 수 있다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물의 양자를 모두 포함한다. 적당한 용매화물의 제한되지 않은 예로는 에타놀레이트, 메타놀레이트 등을 들 수 있다.
본 발명은 그 범위 내에 본 발명의 화합물의 용매화물을 포함한다. 따라서 본 발명에 따른 치료방법에서, 용어 "투여하는"은 본 명세서에 언급된 증후군, 질환 또는 질병을 본 명세서에 개시된 화합물 또는 화합물 또는 당해 화합물에 대해 구체적으로 개시되지는 않았지만 본 발명의 범위에 포함되는 것이 자명한 용매화물로 치료하거나, 개선하거나 예방하기 위한 수단을 포함한다.
N- 옥사이드
화학식 I의 화합물은 3가 질소를 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 I의 출발 물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적당한 무기 과산화물은 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 즉, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 즉, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 즉, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 즉, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함한다. 적당한 용매는 예를 들어 물, 저급 알콜, 즉, 에탄올 등, 탄화수소, 즉, 톨루엔, 케톤, 즉, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 즉, 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
토토머 형태
화학식 I의 화합물의 일부는 또한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 비록 본 출원에서 명시적으로 언급되지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물의 제조 방법에서 분자에 포함된 민감하거나 반응성인 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 통상의 보호기, 예를 들어 문헌(Protecting Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. Wiley Interscience, 1999)에 기술된 것을 사용하여 이러한 목적을 달성한다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 공지 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
일반적 반응식
Figure 112008001157949-PCT00011
화학식 I의 화합물은 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 대표할 뿐, 어떤 식으로도 본 발명의 제한을 의미하지 않는다.
X, B, G, Q, Z, R1, R2 및 R3이 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 예시된 일반 합성 경로로 개략된 바와 같이 합성될 수 있다. 제1 단계에서, 피페리디닐 에스테르 II를 테트라하이드로푸란 (THF)과 같은 용매중에서 강염기, 예를 들어 리튬 헥사메틸디실라자이드로 처리하고, 그 후, 적합한 클로로퀴나졸린/퀴놀린 III을 -78 ℃ ~ 25 ℃의 온도에서 첨가하는 것은 치환된 피페리딘 IV를 제공할 수 있다. IV를 탈카르복실화 조건, 예를 들어 100 ℃ ~ 200 ℃의 온도에서, DMSO/H2O중 LiCl 또는 25 ℃ ~ 200 ℃의 온도에서 MeOH중 KOH로 처리하고, 그 후, 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 표준 조건하에서 아민 보호기 (PG)의 탈보호로, 피페리딘 V를 제공할 수 있다. 최종 단계는 피페리딘 V와 적합한 아실화/알킬화제 VI의 반응을 포함하여, 원하는 최종 제품 I를 제공할 수 있고, 여기에서, LG는 적합한 이탈기 예를 들어, Br, Cl, I, 이미다졸 또는 p-니트로페녹시일 수 있다. 이들 반응은 일반적으로, 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민의 존재하에서, 0 ℃ ~ 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ~ 25 ℃의 온도에서 수행된다. 4-클로로퀴나졸린 또는 퀴놀린 III은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 반응식 5에 개략된 것과 같이 제조될 수 있다. 아실화제 VI는 상업적으로 구입할 수 있거나, (여기에서, Q는 직접 결합, Z는 NH 또는 N(알킬)임), 반응식 1에 예시된 것과 같이 제조될 수 있다. Z가 NH 또는 N(알킬)인, 적합한 R3BZH를 적합한 아실화제 예를 들어, 카보닐디이미다졸, 티오포스겐 또는 p-니트로페닐클로로포르메이트와, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서 처리하는 것은 VI를 제공할 수 있다. 많은 R3BZH 시약은 상업적으로 구입할 수 있거나, 다수의 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있다 (예: Tet Lett 1995, 36, 2411-2414).
반응식 1
Figure 112008001157949-PCT00012
X가 N이고, R1 및 R2가 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 피페리딘 중간체 V를 제조하는 택일적인 방법은 반응식 2에 예시된다. 이소니페코트산 (isonipecotic acid)을 적합한 아미노 보호기로 처리하는 것은 N-보호된 피페리딘 VII를 제공할 수 있다. 카복실산을 제1 아미드로 변환시키고, 이어서 표준조건하에서 탈수하는 것은 시아노 피페리딘 VIII을 제공할 수 있다. 루이스산, 예를 들어, BF3Et2O로 프리델 크라프츠 반응을 이용하여, 피페리딘 VIII을 적합한 아닐린 IX로 처리하는 것은 치환된 아닐린 X를 제공할 수 있다. 퀴나졸린 환의 형성은 아닐린 X를 시약, 예를 들어, 포름아미드로 100 ℃ ~ 200 ℃의 온도에서 처리하여 달성될 수 있고, 이어서 표준조건하에서 아미노 보호기를 탈보호하는 것은 원하는 피페리딘 V를 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure 112008001157949-PCT00013
Q가 직접 결합, Z가 NH 또는 N(알킬)이고, G, X, R1, R2 및 R3이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 반응식 3에 약술된 반응 순서에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에 약술된 방법에 따라 제조한 피페리딘 V를 아실화제 예를 들어, 포스겐, 티오포스겐 또는 카보닐디이미다졸 (여기에서, LG는 Cl 또는 이미다졸임) 및 유기 염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민으로 처리하는 것은 중간체 XI를 제공할 수 있고, 이를 적합한 R3BZH로 처리하는 것은 최종 화합물 I를 제공할 수 있다. 택일적으로, Z가 NH인 화합물 I을 피페리딘 V를 적합한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 (R3-B-N=C=G)로 직접 처리하는 것을 통해 수득할 수 있다. 이소시아네이트는 상업적으로 구입할 수 있거나, 알려진 방법으로 제조될 수 있다 (J. Org Chem, 1985, 50, 5879-5881).
반응식 3
Figure 112008001157949-PCT00014
Q가 직접 결합, B가 페닐 또는 헤테로아릴, G가 O, Z가 NH 또는 N(알킬), R3이 페닐 또는 헤테로아릴이고, X, R1 및 R2가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 반응식 4에 약술된 반응 순서에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에 기술된 것과 같이 제조한 피페리딘 V를 적합한 아이오도아릴아미드 아실화제 XII (여기에서, LG는 적합한 이탈기, 예를 들어, 브로마이드, 클로라이드 또는 p-니트로페녹사이드임)와 반응시키는 것은 아이오도아릴 XIII을 제공할 수 있다. 아이오도아릴 XIII을 적합한 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르 (R은 H 또는 알킬임)와 팔라듐 촉매 예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드의 존재하에서, 용매, 예를 들어, 톨루엔중에 50 ℃ ~ 200 ℃의 온도에서 반응시키는 것은 최종 생성물 I를 제공할 수 있다. 아이오도아릴 아실화제는 상업적으로 구입할 수 있거나, 반응식 1에 약술된 것과 같이 제조할 수 있고, 보론산/보론산 에스테르는 상업적으로 구입할 수 있거나, 알려진 방법으로 제조할 수 있다 (Synthesis 2003, 4, 469-483; Organic letters 2001,3, 1435-1437).
반응식 4
Figure 112008001157949-PCT00015
반응식 5에 예시된 반응 순서에 따라 적합한 클로로퀴나졸린 III의 제조를 달성할 수 있다. 대응하는 안트라닐산 XIV로 시작하여, 용매, 예를 들어, 에탄올중에 시약, 예를 들어, 포름아미딘 아세테이트로 처리하는 것은 퀴나졸론 XV를 제공할 수 있다. XV를 염소화제, 예를 들어, DMF중 옥살릴 클로라이드로 용매, 예를 들어, 디클로로에탄중 연속 처리하는 것은 원하는 클로로퀴나졸린 III을 제공할 수 있다. 안트라닐산은 상업적으로 구입할 수 있거나, 알려진 방법으로 제조될 수 있다 (WO9728118).
반응식 5
Figure 112008001157949-PCT00016
R1이 -CC(CH2)nRa, G가 O이고, X, B, Q, Z, Ra, R2 및 R3이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 반응식 6에 약술한 순서에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에 따라 제조할 수 있는 적합한 아이오도 치환 피페리딘 V를 적합한 시약 VI로 처리하는 것은 아이오도아릴 중간체 XVI를 제공할 수 있다. XVI를 적합한 알키닐 알콜과 팔라듐 촉매, 예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 구리 촉매, 예를 들어, 구리(I) 아이오다이드, 염기, 예를 들어, 디에틸 아민 및 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드의 존재하에서 25 ℃ ~ 150 ℃의 온도에서 반응시키는 것은 알키닐 알콜 XVII를 제공할 수 있다. 알콜 XVII를 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적합한 이탈기, 예를 들어, 메실레이트로 변환시키고, 그 후, XVIII을 적합한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 설폰아미드 또는 티올로 SN2 치환 반응하는 것은 최종 화합물 I을 제공할 수 있다. 만약 Ra 친핵체가 티올이면, 티올의 추가적인 산화는 대응하는 설폭사이드 및 설폰을 제공할 수 있다. 만약 Ra 친핵체가 아미노이면, 질소를 적합한 아실화 또는 설포닐화제로 아실화하는 것은 대응하는 아미드, 카바메이트, 우레아 및 설폰아미드를 제공할 수 있다. 만약 원하는 Ra가 COORy 또는 CONRWRX이면, 이들을 대응하는 하이드록실기로부터 유도할 수 있다. 해당 분야에 알려져 있는 조건하에서 하이드록실기를 산으로 산화하고, 그 후, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 것은 Ra가 COORy 또는 CONRWRX인 예를 제공할 수 있다. 적합한 7-아이오도아릴 퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 동일한 반응 순서를 이용하여, R2가 -CC(CH2)nRa인 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure 112008001157949-PCT00017
R1이 페닐 또는 헤테로아릴이고, G가 O이고, X, B, Q, Z, R2 및 R3이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또한, 반응식 7에 약술된 것과 같이 제조될 수 있다. 상술된 화합물 IV의 탈카르복실화에 의해 제조될 수 있는 화합물 XIX를 적합한 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르 (R가 H 또는 알킬임)로 팔라듐 촉매, 예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드의 존재하에서, 용매, 예를 들어, 톨루엔중 50 ℃ ~ 200 ℃의 온도에서 처리하는 것은 아릴 중간체 XX를 제공할 수 있다. 표준 조건하에서, 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 아민 보호기의 탈보호는 피페리딘 XXI를 제공할 수 있고, 이는 그 후, 시약 VI를 사용하여, 아실화되거나, 또는 알킬화되어 최종 화합물 I를 제공할 수 있다. 보론산/보론산 에스테르는 상업적으로 구입할 수 있거나, 알려진 방법으로 제조될 수 있다 (Synthesis 2003, 4, 469-483; Organic letters 2001, 3, 1435-1437). 적합한 7-아이오도 퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 동일한 반응 순서를 사용하여 R2가 페닐 또는 헤테로아릴인 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure 112008001157949-PCT00018
R1이 -CHCH(CH2)nRa이고, G가 O이며, X, B, Q, Z, Ra, R2 및 R3이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 반응식 8에 약술한 순서에 의해 제조할 수 있다. 반응식 1에 기술한 바에 따라 제조할 수 있는 적합한 아이오도 치환된 피페리딘 V를 적합한 시약 VI로 처리하여 아이오도아릴 중간체 XVI를 제공할 수 있다. XVI를 적합한 비닐스탄난 XXII과 팔라듐 촉매, 예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 및 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드의 존재하에서 25 ℃ ~ 150 ℃의 온도에서 반응시키는 것은 알케닐 알콜 XXIII을 제공할 수 있다. 알콜 XXIII를 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적합한 이탈기, 예를 들어, 메실레이트로 변환시키고, 그 후, 적합한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 설폰아미드 또는 티올로 XXIV를 SN2 치환 반응하는 것은 최종 화합물 I를 제공할 수 있다. 만약 Ra 친핵체가 티올이면, 티올의 추가적인 산화는 대응하는 설폭사이드 및 설폰을 제공할 수 있다. 만약 Ra 친핵체가 아미노이면, 적합한 아실화 또는 설포닐화제로 질소를 아실화하는 것은 대응하는 아미드, 카바메이트, 우레아 및 설폰아미드를 제공할 수 있다. 만약 원하는 Ra가 COORy 또는 CONRWRX이면, 이들을 대응하는 하이드록실기로부터 유도할 수 있다. 해당 분야에 알려진 조건하에서, 하이드록실기를 산으로 산화시키고, 그 후, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 것은 Ra가 COORy 또는 CONRWRX인 예를 제공할 수 있다. 화학식 I의 대응하는 시스 올레핀 이성질체를 적합한 시스 비닐스탄난을 사용하는 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 알려진 조건하에서 올레핀 부분을 환원시키는 것은 R1이 -CH2CH2(CH2)nRa인 포화 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 7-아이오도 퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 같은 반응 순서를 이용하여, R2가 -CHCH(CH2)nRa인 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 8
Figure 112008001157949-PCT00019
R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이고, G가 O이며, X, B, Q, Z, Ra, R1 및 R3이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 반응식 9에 약술한 순서에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에 기술한 대로 제조할 수 있는 화합물 XXV를 염기, 예를 들어, 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드로, 적합한 Ra(CH2)nYH의 존재하에서 25 ℃ ~ 150 ℃의 온도로 용매, 예를 들어, THF중에서 처리하는 것은 치환된 XXVI를 제공할 수 있다. 표준 조건하에서 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 아민 보호기의 탈보호는 피페리딘 XXVII를 제공할 수 있고, 이는 그후, 시약 VI를 사용하여 아실화 또는 알킬화되어 최종 화합물 I를 제공할 수 있다. 적합한 6-할로겐화된 치환된 퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 같은 반응 순서를 이용하여 R1이 -Y(CH2)nRa인 화합물을 제조할 수 있다. 중간체 퀴나졸린/퀴놀린 XXVI에 대한 연관된 합성 경로는 또한 반응식 9에 약술되었다. 반응식 1에 기술한 바와 같이 제조할 수 있는 화합물 IV를 염기, 예를 들어, KOH로, 적절한 Ra(CH2)nYH의 존재하에서, 25 ℃ ~ 150 ℃의 온도에서 용매 혼합물, 예를 들어, 디옥산/물중에서 처리하는 것은 치환된 중간체 XXVI를 제공할 수 있다. SnAr 단계에서 적합한 -ORc 또는 Rbb를 사용하여 반응식 9에 약술된 것과 같은 반응 순서로 R2가 -ORc 또는 Rbb인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 9
Figure 112008001157949-PCT00020
R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O이고, X, B, Q, Z, Ra, R1 및 R3이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 택일적인 방법을 반응식 10에 약술한 순서에 의해 제조할 수 있다. 반응식 1에 기술한 바와 같이 제조할 수 있는 화합물 XXV를 염기, 예를 들어, 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드로, PG1이 적합한 알콜 보호기인 적절한 PG1O(CH2)nYH의 존재하에서, 25 ℃ ~ 150 ℃의 온도에서 용매, 예를 들어, THF중에서 처리하는 것은 치환된 XXVIII를 제공할 수 있다. 표준 조건하에서, 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 PG1기의 탈보호는 중간체 XXIX를 제공할 수 있다. 알콜 XXIX를 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적합한 이탈기, 예를 들어, 메실레이트로 변환시킨 후, 적합한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 설폰아미드 또는 티올로 XXX를 SN2 치환 반응시키는 것은 화합물 XXXI를 제공할 수 있다. 만약 Ra 친핵체가 티올이면, 티올의 추가적인 산화는 대응하는 설폭사이드 및 설폰을 제공할 수 있다. 만약 Ra 친핵체가 아미노이면, 질소를 적합한 아실화 또는 설포닐화제로 아실화하는 것은 대응하는 아미드, 카바메이트, 우레아 및 설폰아미드를 제공알 수 있다. 만약 원하는 Ra가 COORy 또는 CONRWRX이면, 이들을 대응하는 하이드록실기로부터 유도할 수 있다. 해당분야에 알려져 있는 조건하에서, 하이드록실기를 산으로 산화시키고, 그 후, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 것은 Ra가 COORy 또는 CONRWRX인 예를 제공할 수 있다. 표준 조건하에서 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 아민 보호기의 탈보호는 피페리딘 XXXII를 제공할 수 있고, 이를 그 후, 시약 VI를 사용하여 아실화 또는 알킬화하여 최종 화합물 I을 제공할 수 있다. 적합한 6-할로겐화된 치환된 퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 같은 반응 순서를 이용하여 R1이 -Y(CH2)nRa인 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 10
Figure 112008001157949-PCT00021
R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O이고, X, B, Q, Z, Ra, R1 및 R3이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 택일적인 방법은, 반응식 11에서 약술한 순서로 제조할 수 있다. 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조할 수 있는 화합물 XXV의 표준 조건하에서 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 아민 보호기의 제거는 피페리딘 XXXIII을 제공할 수 있고, 이를 그 후, 시약 VI을 사용하여 아실화 또는 알킬화하여 화합물 XXXIV를 제공할 수 있다. XXXIV를 염기, 예를 들어, 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드로, 적절한 Ra(CH2)nYH의 존재하에서, 25 ℃ ~ 150 ℃의 온도에서 용매, 예를 들어, THF중에서 처리하여 최종 화합물 I을 제공할 수 있다. 적합한 6-할로겐화된 치환된 퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 같은 반응 순서를 이용하여, R1이 -Y(CH2)nRa인 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 11
Figure 112008001157949-PCT00022
R1 및 R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O이고, X, B, Q, Z, Ra 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 반응식 12에 약술한 순서에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에 기술한 것과 같이 제조할 수 있는 화합물 XXXV를 염기, 예를 들어, 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드로, 적절한 Ra(CH2)nYH의 존재하에서, 25 ℃ ~ 150 ℃의 온도에서 용매, 예를 들어, THF중에서 처리하여 치환된 XXXVI를 제공할 수 있다. 화합물 XXXVI을 염기, 예를 들어, 하이드록사이드 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드로 다른 Ra(CH2)nYH의 존재하에서, 25 ℃ ~ 150 ℃의 온도로 용매, 예를 들어, DMSO중에서 연속적인 SnAr 반응을 시키는 것은 치환된 XXXVII를 제공할 수 있다. 표준 조건하에서 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 아민 보호기를 탈보호하는 것은 피페리딘 XXXVIII를 제공할 수 있고, 이를 그 후, 시약 VI를 사용하여 아실화 또는 알킬화하여 최종 화합물 I를 제공할 수 있다. 반응식 12에서와 같은 반응 순서를 사용하여 R1이 -ORc이거나, 또는 적합한 Rbb, 예를 들어, 알콕시를 가진 화합물을 또한 제조할 수 있다.
반응식 12
Figure 112008001157949-PCT00023
대표적인 화합물
상기 언급한 방법으로 합성한 본 발명의 대표적인 화합물을 하기에 나타내었다. 특정한 화합물의 합성의 예를 그 후 나타내었다. 바람직한 화합물은 73, 74, 85, 152, 157, 158, 163, 178, 183, 197, 207 및 209번이고; 특히 바람직한 것은 73, 74, 157, 178 및 207번이다.
Figure 112008001157949-PCT00024
Figure 112008001157949-PCT00025
Figure 112008001157949-PCT00026
Figure 112008001157949-PCT00027
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Figure 112008001157949-PCT00029
Figure 112008001157949-PCT00030
Figure 112008001157949-PCT00031
Figure 112008001157949-PCT00032
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Figure 112008001157949-PCT00034
Figure 112008001157949-PCT00035
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Figure 112008001157949-PCT00037
Figure 112008001157949-PCT00038
Figure 112008001157949-PCT00039
Figure 112008001157949-PCT00040
Figure 112008001157949-PCT00041
Figure 112008001157949-PCT00042
Figure 112008001157949-PCT00043
Figure 112008001157949-PCT00044
Figure 112008001157949-PCT00045
Figure 112008001157949-PCT00046
Figure 112008001157949-PCT00047
Figure 112008001157949-PCT00048
Figure 112008001157949-PCT00049
Figure 112008001157949-PCT00050
Figure 112008001157949-PCT00051
Figure 112008001157949-PCT00052
Figure 112008001157949-PCT00053
Figure 112008001157949-PCT00054
Figure 112008001157949-PCT00055
Figure 112008001157949-PCT00056
Figure 112008001157949-PCT00057
Figure 112008001157949-PCT00058
Figure 112008001157949-PCT00059
Figure 112008001157949-PCT00060
Figure 112008001157949-PCT00061
Figure 112008001157949-PCT00062
Figure 112008001157949-PCT00063
Figure 112008001157949-PCT00064
Figure 112008001157949-PCT00065
Figure 112008001157949-PCT00066
Figure 112008001157949-PCT00067
Figure 112008001157949-PCT00068
Figure 112008001157949-PCT00069
Figure 112008001157949-PCT00070
Figure 112008001157949-PCT00071
Figure 112008001157949-PCT00072
실시예 1
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008001157949-PCT00073
a. (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00074
DCM (120 mL) 및 피리딘 (30 mL)중 4-이소프로폭시아닐린 (9.06 g, 60.0 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (10.9 g, 54.0 mmol)를 1분에 걸쳐 교반하면서, 잠시 얼음 배스 냉각을 하며 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 균일 용액을 DCM (300 mL)으로 희석시키고, 0.6 M HCl (1 × 750 mL) 및 0.025 M HCl (1 × 1 L)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여, 표제 화합물을 밝은 연보라색 고체로 제공하였다 (16.64 g, 98%).
Figure 112008001157949-PCT00075
b. 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00076
MeOH (300 mL)중 이소니페코트산 (39.0 g, 302 mmol)의 혼합물에 HCl 기체로 버블링 (bubbling) 하였다. 플라스크를 단단히 덮고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서 균일 용액이 농축되고, DCM (2 × 125 mL)에 녹여, 감압하에서 반복적으로 농축시켜 MeOH가 대부분 없는 백색 고체를 제공하였다. 이것에 TEA (43.6 mL, 313 mmol) 및 DCM (80 mL)을 첨가하고, DCM (100 mL)중 (Boc)2O (60.9 g, 279 mmol)의 용액을 0 ℃에서 10분에 걸쳐 교반하면서 적가하는 동안, 이 슬러리를 얼음 배스에서 교반하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음 배스를 제거하고, 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 슬러리를 에테르 (700 mL)로 희석시키고, 0.5M NaH2PO4 (1 × 400 mL), 4 M NaCl (1 × 450 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 투명한 밝은 호박색 오일로 제공하였고, 이는 정지된 상태로 (standing) 결정화하였다 (65.3 g, 96%).
Figure 112008001157949-PCT00077
c. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00078
이전 단계에서 제조한 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (17.1 g, 70.5 mmol) 및 - 78 ℃ 배스에 적신 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (15.0 g, 67.0 mmol) (Oakwood Products, Inc.)의 혼합물에 1.08 M LiHMDS/THF (71 mL, 77 mmol)을 ~ 20 mL씩 아르곤하에서 주사기를 통해 플라스크의 측면을 따라 첨가하였다 (에스테르와의 반응 전, 방해되는 염기가 냉각되도록). LiHMDS/THF 첨가 완료 후, 반응을 찬 배스에서 제거하고, 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하면서 교반시키기 전 2-3분 동안 -78 ℃ 배스에 그대로 두었다. 실온에서 18시간 동안 교반하고, 부가적으로 2일 동안 실온에서 그대로 둔 후, 혼합물을 0.5 M NaH2PO4 (150 mL)로 퀀칭하고, DCM (1 × 150 mL 및 1 × 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 미정제의 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 반투명한 노란색 오일로 제공하였다 (33g, "114%" 미정제의 수율). 분석을 위해 소량의 시료를 플래시 크로마토그래피 (1:1 hex/EtOAc)로 정제하였다.
Figure 112008001157949-PCT00079
d. 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린
Figure 112008001157949-PCT00080
이전 단계에서 제조한, 미정제의 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (33 g), MeOH (100 mL) 및 KOH 펠렛 (26 g, 400 mmol, 87% w/w 물로 추정됨)의 혼합물을 환류에서 (100℃ 오일 배스) 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서, 반투명한 불그스름한 호박색 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 6 M HCl (100 mL)로 희석하였다. 용액을 100 ℃에서 10분간 교반하고 (주의: 초기에 격렬한 버블링), 실온으로 냉각시키고, 2.5 M NaOH (90 mL)로 희석시키고, DCM (1 × 150 mL; 1 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다 (4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로부터 13.95g, 76%).
Figure 112008001157949-PCT00081
e. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00082
CH3CN (13 mL)중 이전 단계에서 기술된 바와 같이 동일하게 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (1.86 g, 6.80 mmol) 및 실시예 1a에서 기술된 바와 같이 동일하게 제조한 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (2.28 g, 7.22 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.24 mL, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 균일 용액을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜, 1 M K2CO3과 함께 진탕하고, EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 0.5 M NaH2PO4 (1 × 50 mL), 4 M NaCl (1 × 25 mL)으로 세척하고, 3회 세척하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 미정제의 표제 화합물을 베이지색 반고체로 제공하였다 (3.5 g). 플래시 크로마토그래피 (3:4 → 1:2 hex/아세톤)로 표제 화합물을 회색이 감도는 백색의 폼 (foam) (2.21 g, 72%)으로 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00083
f. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008001157949-PCT00084
무수 CH3CN (3.0 mL)중 이전 단계에서 제조한 바와 같은 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드 (1.41 g, 3.14 mmol)의 용액에 1.70 M HCl/CH3CN (2.0 mL, 3.4 mmol)을 한번에 실온에서 첨가하였다. 약간 반투명한 용액을 한번 휘젓고, 실온에서 30분간 그대로 둔 후, 밤새 -30 ℃로 건조기에서 보관하여 결정 형성을 시작시켰다. (8.3 mL 무수 CH3CN를 함유한 용기의 무게를 잰 (tared) 눈금 실린더에 무수 HCl 기체를 잠시 버블링하여 1.70 M HCl/CH3CN 용액을 형성하였다.) 그 후, 바이알을 실온에서 하루동안 그대로 두었다. 수득한 결정을 CH3CN (3 × 10 mL)로 세척하고, 감압하의 80 ℃에서 부가적으로 건 조시킨 후, 부수어 표제 화합물을 노란색 분말 (463 mg, 30%)로 제공하였다.
Figure 112008001157949-PCT00085
실시예 2
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-아이오도-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00086
a. (4-아이오도-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00087
반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다는 것을 제외하고는 실시예 1a에 기술한 바와 같이 동일하게 4-아이오도아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 그 후, 균일 용액을 실시예 1a에 기술한 바와 같이 동일하게 DCM 및 수성 HCl로 분할하였다. 유기층을 여과하여, 표제 화합물을 회색이 감도는 백색의 고체로 제공하였 다 (8.50 g, 61%).
Figure 112008001157949-PCT00088
b. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-아이오도-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00089
DCM (20 mL)중, 상기 단계에서 기술한 바와 같이 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (5.18 g, 19.0 mmol) 및 (4-아이오도-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (8.00 g, 20.8 mmol)의 혼합물에 실온에서 교반하면서 DIEA (3.44 mL, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, CHCl3 (20 mL)를 첨가하여 슬러리를 묽게 하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 녹색이 감도는 혼합물을 0.1 M NaOH (208 mL)로 세척하고, 유기층중 수득한 침전물을 여과시켰다. 여과 케익 (filter cake)을 92:8 DCM/MeOH (250 mL)에 용해시키고, 물 (1 × 50 mL) 및 0.1 M NaOH (1 × 200 mL)로 세척하였다. 그 후, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축시키고, 수득한 회색이 감도는 고체를 뜨거운 톨루엔 (1 × 20 mL)으로 빻고, 여과하였다. 여과 케익을 톨루엔 (2 × 20 mL)으로 세척하여, 여과 케익 을 건조시킨 후, 표제 화합물을 회색이 감도는 백색의 고체로 제공하였다 (7.84 g, 80%). Nmr은 싱글 (single) ~ 15 mol%의 불순물을 나타낸다. 시료를 플래시 크로마토그래피로 균일하게 정제하였다.
Figure 112008001157949-PCT00090
실시예 3
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이미다졸-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00091
a. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드
Figure 112008001157949-PCT00092
톨루엔 (15.8 mL, 29.3 mmol) 및 DCM (32 mL)중 1.85 M 포스겐의 -78 ℃ 용액에 실시예 1d에 기술한 대로 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (4.00 g, 14.6 mmol)을 한번에 교반하면서 첨가하고, 그 후, 바로 플라스크의 벽을 따라서 ~ 5초에 걸쳐 DIEA (2.66 mL, 16.1 mmol)를 급속히 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 0℃에서 30분간 교반하면서 플라스크를 얼음 배스에 두기 전, -78 ℃에서 추가 5분간 교반하였다. 그 후, 불투명한 쉽게 교반된 슬러리를 DCM (70 mL), 0.5 M 트리소듐 시트레이트 (60 mL) 및 얼음 (60 mL)의 혼합물에 붓고, 분할하였다. 수성층을 DCM (1 × 50 mL)으로 추출하고, 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 미정제의 표제 화합물을 오렌지색 고체로 제공하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (7:1 → 4:1 DCM/아세톤) 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (2.50 g, 51%).
Figure 112008001157949-PCT00093
b. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이미다졸-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00094
실시예 3a에 기술한 바와 같이 제조한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페 리딘-1-카보닐 클로라이드 (16.5 mg, 0.05 mmol)를 무수 THF (2 mL)에 용해시키고, 4-이미다졸-1-일-페닐아민 (12 mg, 0.075 mmol), 그 후, DIEA (14 μL, 0.075 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 2 mg (5 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이미다졸-1-일-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00095
실시예 4
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00096
a. (4-이소프로필-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00097
DCM (40 mL) 및 피리딘 (10 mL)중 4-이소프로필아닐린 (3.02 g, 22.3 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (4.09 g, 20.3 mmol)를 ~30초에 걸쳐 교반하면서 잠시 얼음 배스로 냉각하면서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 균일 용액을 DCM (100 mL)으로 희석시키고, 0.6 M HCl (1 × 250 mL), 0.025 M HCl (1 × 400 mL), 물 (1 × 100 mL) 및 1 M NaHCO3 (1 × lOO mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 밝은 복숭아색 고체 (5.80 g, 95%)로 제공하였다.
Figure 112008001157949-PCT00098
b. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00099
실시예 1d에서 제조한 바와 같은 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (18.8 mg, 68.9 μmol) 및 상기 단계에서 제조한 바와 같은 (4-이소프로필-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 21.3 mg, 71.0 μmol)의 혼합물을 CH3CN (250 μL) 에서 80 ℃로 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 DCM (4 mL) 및 1 M K2CO3 (4 mL)으로 분할하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc)로 표제 화합물을 제공하였다 (21.5 mg, 72%).
Figure 112008001157949-PCT00100
실시예 5
4-퀴놀린-4-일-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00101
a. 4-피페리딘-4-일-퀴놀린
Figure 112008001157949-PCT00102
1.03 M LiHMDS/THF (11.5 mL, 11.8 mmol)의 용액을 THF (6 mL)중 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (2.79 g, 10.9 mmol) (WO 2003064413)의 용액으로 5분에 걸쳐 0 ℃에서 아르곤하에서 교반하며, 적가하여 처 리하였다. 30분간 0 ℃에서 교반한 후, 어두운 노란색의 균일 용액을 THF (5 mL)중 4-클로로퀴놀린 (1.615 g, 9.88 mmol)의 용액으로 1 ~ 2분에 걸쳐 0 ℃에서 교반하며 적가 처리하였다. 그 후, 얼음 배스를 제거하고, 반응을 실온에서 밤새 교반한 후, 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1 M KOH (수성) (44 mL, 44 mmol)을 첨가하고, 반응을 30분간 환류시켰다. 디옥산 (22 mL)을 이중층에 첨가하고, 반응을 추가적인 30분간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이중층을 12 N HCl (7.4 mL, 89 mmol HCl) (주의: 발열)로 적가 처리하고, 그 후, 공기중에서 30분간 환류시켰다. 밝은 호박색 이중층을 실온으로 냉각시키고, 2.5 M NaOH (50 mL)의 첨가로 염기성으로 만들고, DCM (1 × 50 mL) 및 4:1 DCM/MeOH (1 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, LC/MS로 표제 화합물을 미량 성분으로 함유하고, 에틸 에스테르 중간체를 주요 성분으로 함유한다는 것을 나타내는 잔류물을 제공하였다. 에틸 에스테르 중간체를 MeOH (10 mL)중 KOH 펠렛 (2.4 g, 37 mmol)으로 100 ℃ (오일 배스)에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 6 M HCl (수성) (10 mL) 및 물 (10 mL)로 조심스럽게 처리하여, 100 ℃에서 20분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 균일 용액을 2.5 M NaOH을 사용하여 pH > 12으로 가져갔고, 9:1 DCM/MeOH (2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (NH3으로 포화시킨 85:15 DCM/MeOH)로 표제 화합물을 백색 반고체 (702 mg, 34%)로 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00103
b. 4-퀴놀린-4-일-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00104
DMSO (100 μL)중 이전 단계에서 제조한 4-피페리딘-4-일-퀴놀린 (21.1 mg, 99.5 μmol), 실시예 4a에서 제조한 (4-이소프로필-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (33.2 mg, 111 μmol) 및 DIEA (18 μL, 109 μmol)의 용액을 100 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 2 M K2CO3 (수성) (2 mL)과 함께 진탕하고, DCM (2 × 2 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (3:4 hex/아세톤)로 표제 화합물을 제공하였다 (12 mg, 32%).
Figure 112008001157949-PCT00105
실시예 6
4-퀴놀린-4-일-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00106
실시예 1a에서 제조된 1.4 eq (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 5b에 대하여 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (3:4 hex/아세톤)로 표제 화합물을 제공하였다 (9 mg, 31%).
Figure 112008001157949-PCT00107
실시예 7
4-퀴나졸린-4-일-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00108
a. 4-클로로-퀴나졸린
Figure 112008001157949-PCT00109
4-하이드록시퀴나졸린 (2.56 g, 17.5 mmol) 및 POCl3 (8.0 mL, 88 mmol)의 혼합물을 140 ℃ (오일 배스)에서 10분간 교반하였다. 그 후, 70 ℃로 감압하에서 농축시키기 전, 균일한 밝은 호박색 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반투명한 잔류물을 DCM (25 mL)에 용해시키고, 균일 노란색 용액을 얼음 및 1 M NaHCO3로, pH ~ 6 (종이) (~ 20 mL 수성층)으로 분할하였다. 유기층을 두번 건조시키고 (Na2SO4), 0.22 마이크론 필터를 통해 여과시키고, 감압하에서 농축하여 (배스 < 40 ℃) 표제 화합물을 노란색 고체 (2.53 g, 88%)로 제공하였다.
Figure 112008001157949-PCT00110
b. 4-퀴나졸린-4-일-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00111
상기 단계에서 기술한 바와 같이 제조한 4-클로로퀴나졸린 (2.02 g, 12.3 mmol) 및 실시예 1b에서 제조한 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (3.13 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 1.08 M LiHMDS/THF로 한번에 주사기로 0 ℃에서 아르곤하에서 교반하면서 처리하였다. 0 ℃에서 부가적인 5 분 동안 교반한 후, 얼음 배스를 제거하고, 균일한 호박색 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M NaH2PO4 (30 mL)으로 퀀칭하고, DCM (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 미정제의 표제 화합물을 투명한 호박색 시럽 (4.98 g)으로 제공하였다.
Figure 112008001157949-PCT00112
c. 4-피페리딘-4-일-퀴나졸린
Figure 112008001157949-PCT00113
이전 단계에서 제조한 미정제의 4-퀴나졸린-4-일-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (4.58 g), DMSO (7.5 mL) 및 10 M KOH (수성) (7.5 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 격렬히 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 6 M HCl (18.4 mL) (기체 발생!) 및 물 (19 mL)로 조심스럽게 처리하고, 무거운 침전물을 가진 혼합물을 100 ℃에서 10분간 교반하였다. 수득한 호박색 반투명한 용액을 실온으로 냉각시키고, 2.5 M NaOH (20 mL) 및 물 (10 mL)로 염기성으로 만들고, 진탕시켜 수성 환경으로 DMSO를 용해시키고, DCM (2 × 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여, 불순한 표제 화합물을 호박색 반투명한 시럽으로 제공하였다 (2.63 g, 4-클로로퀴나졸린으로부터 "100%" 미정제의 수율).
Figure 112008001157949-PCT00114
d. 4-퀴나졸린-4-일-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00115
이전 단계에서 기술된 바와 같이 4-피페리딘-4-일-퀴나졸린을 사용하여 실시예 5b에 대하여 기술된 것과 같이 동일하게 제조하고, 100 ℃에서 100분간 교반하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:4 hex/EtOAc)로 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (23.3 mg, 54%).
Figure 112008001157949-PCT00116
실시예 8
4-퀴나졸린-4-일-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00117
실시예 1a에서 제조한 바와 같이 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 7d에 대하여 기술된 것과 같이 동일하게 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:4 hex/EtOAc)로 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (27.6 mg, 55%).
Figure 112008001157949-PCT00118
실시예 9
2-[4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-일]-N-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드
Figure 112008001157949-PCT00119
브로모아세틸 브로마이드 (10.3 μL, 119 μmol)을 10 ~ 15초에 걸쳐 0 ℃에서 교반하면서 적가하기 전, 4-이소프로필아닐린 (17.7 mg, 131 μmol), CaCO3 (33.1 mg, 331 μmol) (10 마이크론 분말) 및 CH3CN (240 μL)의 혼합물을 얼음 배스중에서 2 ~ 3분간 교반하였다. 부가적으로 2 ~ 3분간 0 ℃에서 교반한 후, 얼음 배스를 제거하고, 슬러리를 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후, 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (35.1 mg, 129 μmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 40분간 교반하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 2 M K2CO3 (2 mL)으로 퀀칭하고, DCM (2 × 2 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피로 (1:1 hex/아세톤) 표제 화합물을 제공하였다 (30.3 mg, 57%).
Figure 112008001157949-PCT00120
실시예 10
2-[4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-일]-N-(4-이소프로폭시-페닐)-아세트아미드
Figure 112008001157949-PCT00121
4-이소프로폭시아닐린을 사용하여, 실시예 9에 기술된 바와 같이 동일하게 제조하였다. 플래시 크로마토그래피로 (1:1 hex/아세톤) 표적 화합물을 제공하였다 (20.3 mg, 39%).
Figure 112008001157949-PCT00122
실시예 11
4-(6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00123
a. 4-클로로-6-아이오도-퀴나졸린
Figure 112008001157949-PCT00124
무수 EtOH (80 mL)중 5-아이오도안트라닐산 (9.96 g, 37.9 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (4.20 g, 40.3 mmol) (J. Org. Chem. 51:616, 1986로부터 적합화함)의 혼합물을 공기하에서 2시간 동안 환류시켰다. 그 후, 무거운 백색 침전물이 있는 흐린 호박색 용액을 감압하에서 90 ℃로 농축시키고, 잔류한 양성자성 용매를 톨루엔 회전 증발 (2 × 100 mL)로 90 ℃에서 제거하였다. 수득한 끈적거리는 황갈색 고체를 빌스마이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 시약의 걸쭉한 백색 슬러리를 한번에 공기중의 실온에서 처리하였다. [DCE (44 mL)중 옥살릴 클로라이드 (10.9 mL, 125 mmol)의 용액을 DCE (21 mL)중 DMF (6.7 mL, 87 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 0 ℃에서 격렬하게 교반하면서 적가하여, 빌스마이어-하크 시약을 제조하였다. 옥살릴 클로라이드 첨가 완료 후 바로 얼음 배스를 제거하고, 미정제의 4-하이드록시-6-아이오도-퀴나졸린 중간체로 옮기기 전, 백색 슬러리를 "실온"에서 5분간 교반하였다.] 그 후, 반응을 공기하에서 (오일 배스 110 ℃) 1시간 15분 동안 환류시키고, 수득한 균일한 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 시점에서 무거운 침전물이 형성되었다. 반응을 얼음 물 (300 mL)에 붓고, DCM (3 × 250 mL)으로 추출하였다. 불투명한 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 투명한 붉은 호박색 여과액을 제공하였다. 감압하의 농축, 그 후, 90 ℃에서 톨루엔 회전 증발로 잠재적으로 반응성인 휘발성 물질을 제거하여, 다음 단계에서 LiHMDS로 처리하기에 적합한 표제 화합물을 황갈색 분말로 수득하였다 (8.41 g, 아이오도안트라닐산으로부터 94%).
Figure 112008001157949-PCT00125
b. 4-(6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00126
상기 단계에서 제조한 4-클로로-6-아이오도-퀴나졸린, 1.1 eq LiHMDS/THF 및 실시예 1b에서 제조한 1.1 eq 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1c에 기술된 바와 같이 동일하게 제조하고, -78 ℃에서 에놀레이트를 형성한 후에, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 균일한 갈색 용액을 실시예 1c에 기술된 바와 같이 워크 업 (work up)하여 불순한 미정제의 표제 화합물을 매우 어두운 갈색의 걸쭉한 오일로 제공하였다 (14.97 g).
Figure 112008001157949-PCT00127
c. 6-아이오도-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린
Figure 112008001157949-PCT00128
상기 단계에서 기술한 바와 같이 제조한 4-(6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (14.21 g, 28.6 mmol), LiCl (2.38 g, 56.1 mmol), 물 (1.54 mL, 85.8 mmol) 및 DMSO (14 mL)의 혼합물을 150 ℃에서 공기중에서 3시간 동안, 살짝 덮은 리비히 콘덴서 (Liebig 콘덴서)를 갖춘 500 mL 플라스크중에서 교반하여 기체가 빠져나갈 때 시약 물의 손실을 최소화한다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 2 M HCl (수성) (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 10분간 교반하였다 (주의: 기체 발생). 반응을 얼음배스에서 냉각시키고, 2.5 M NaOH (100 mL)을 첨가하고, 반응을 DCM (1 × 250 mL 및 1 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 DMSO로 오염된 표제 화합물 및 그의 메틸 에스테르의 60:40 혼합물을 어두운 녹색 오일 (10.5 g)로 제공하였다. LiCl (2.41 g, 63 mmol), 물 (1.54 mL, 85.8 mmol) 및 DMSO (4 mL) (~7 mL 전체 DMSO)를 사용하여 이 물질을 다시 크랩초 탈카르복실화 상태를 추가적인 5시간 동안 150 ℃에서 받게 하였다. 150 ℃에서 전체 8시간이 지난 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 3 M HCl (100 mL)을 첨가하고 (기체 발생), 반응을 100 ℃에서 15분간 교반하였다. 그 후, 2.5 M NaOH (120 mL)을 pH > 12 (종 이)가 되도록 천천히 ~ 30초간 첨가하면서, 반응을 0 ℃에서 교반하고, 크림색의 불투명한 슬러리를 9:1 DCM/MeOH (4 × 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 DMSO 및 방향족 불순물로 오염된 투명한 어두운 녹색 오일로 제공하였다 (5.97 g).
Figure 112008001157949-PCT00129
d. 4-(6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00130
CHCl3 (20 mL)중, 상기 단계에서 제조한 불순한 6-아이오도-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (4.00 g, "11.8 mmol")의 용액을 실시예 1a에서 제조한 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (4.10 g, 13.0 mmol)로, 한번에 실온의 공기중에서 처리하였다. 그 후, DIEA (2.15 mL, 13.0 mmol)를 한번에 첨가하고, 잔류한 니트로페닐 에스테르 및 DIEA를 부가적인 CHCl3 (20 mL)과의 반응으로 옮겼다. 8시간의 교반 후, 반응을 1 M NaH2PO4 (50 mL) 및 2 M K2CO3 (1 × 50 mL)으로 연속적 으로 세척하였다. 유기상을 여과하고, 여과 케익을 DCM (2 × 10 mL)으로 세척하고, 결합시킨 여과액을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (1:2 hex/EtOAc)로 표제 화합물을 베이지색 폼으로 수득하였다 (2.58 g, 42%).
Figure 112008001157949-PCT00131
실시예 12
4-[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00132
실시예 11d에서 제조한 4-(6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드 (1.056 g, 2.05 mmol), CuI (3.9 mg, 20.5 μmol), 트랜스-PdCl2[P(C6H5)3]2 (26.8 mg, 38.2 μmol), 프로파르길 알콜 (139 μL, 2.36 mmol) 및 디에틸아민 (3.4 mL)의 혼합물을 아르곤 흐름 (stream)으로 30초간 씻어낸 후, 재빨리 밀봉하고, 실온중 아르곤하에서 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수득한 어두운 갈색 이중층을 감압하, 실온에서 농축시키고, DCM (10 mL)중에 용해시키고, 0.75 M EDTA (테트라소듐 염) (1 × 2 mL)으로 격렬히 진탕하였다. 밝은 녹색 수성층을 DCM (1 × 10 mL)로 추출하고, 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 9:1 EtOAc/DCM (~ 5 mL)중에 용해성인 베이지색 폼을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:9 hex/EtOAc → EtOAc)로 표제 화합물을 노란색 폼으로 제공하였다 (825 mg, 91%).
Figure 112008001157949-PCT00133
실시예 13
4-[6-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00134
a. 메탄설폰산 3-{4-[1-(4-이소프로폭시-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00135
DCM (13 mL)중 실시예 12에서 제조한 4-[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드 (816 mg, 1.84 mmol) 및 DIEA (350 μL, 2.12 mmol)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드 (157 μL, 2.02 mmol)로 1분에 걸쳐 0 ℃에서 교반하면서 양성 아르곤 압력하에서 적가 처리하였다. 얼음 배스를 바로 제거하고, 반응을 실온에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 미정제의 반응 혼합물의 플래시 크로마토그래피 정제 (1:9 hex/EtOAc → EtOAc)로 표제 화합물을 수득하였다 (896 mg, 93%).
Figure 112008001157949-PCT00136
b. 4-[6-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00137
CH3CN (0.5 mL)중 이전 단계에서 제조한 메탄설폰산 3-{4-[1-(4-이소프로폭시-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐 에스테르 (180.0 mg, 345 μmol)의 용액을 디에틸아민 (79 μL, 759 μmol)으로 주사기로 매우 빠르게 한번에, 실온에서 교반하면서 처리하였고, 미색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응을 플래시 실리카 컬럼 (1:2 hex/아세톤)으로 정제하여, 표제 화합물을 회색이 감도는 백색의 폼으로 수득하였다 (136 mg, 79%).
Figure 112008001157949-PCT00138
이 물질의 선택한 분획을 연소 분석에 제공하였다:
Figure 112008001157949-PCT00139
실시예 14
4-[6-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00140
피페리딘 (10.9 mg, 63%)을 사용하여, 실시예 13b에 기술한 것과 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00141
실시예 15
4-[6-(3-모폴린-4-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00142
모폴린을 사용하여, 실시예 13b에 기술한 것과 동일하게 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:2 hex/아세톤)로 표제 화합물을 백색 폼으로 수득하였다 (148.9 mg, 87%).
Figure 112008001157949-PCT00143
이 물질의 선택적 분획을 연소 분석에 제공하였다:
Figure 112008001157949-PCT00144
실시예 16
N-(4-이소프로필-페닐)-2-(4-퀴나졸린-4-일-피페리딘-1-일)-아세트아미드
Figure 112008001157949-PCT00145
실시예 7c에 기술한 대로 제조한 4-피페리딘-4-일-퀴나졸린을 사용하여, 실시예 9에 기술한 것과 동일하게 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:4 hex/EtOAc)로 표제 화합물을 제공하였다 (19.3 mg, 34%).
Figure 112008001157949-PCT00146
실시예 17
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00147
a. 2-사이클로부톡시-5-니트로-피리딘
Figure 112008001157949-PCT00148
THF (30 mL)중 2-클로로-5-니트로피리딘 (7.12 g, 45.0 mmol) 및 사이클로부탄올 (3.40 g, 47.2 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서, NaH (1.18 g, 46.7 mmol)을 세번에 나누어 ~ 10 ~20초에 걸쳐 공기중에서 첨가하면서, 격렬하게 교반하였다 (주의: 과량의 기체 발생). 반응 잔류물을 부가적인 THF (5 mL)로 세척하고, 그 후, 얼음 배스중 양성 아르곤 압력하에서 1 ~ 2 분 더 교반하였다. 그 후, 얼음 배스를 제거하고, 갈색 균일 용액을 "실온"에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에서 80 ℃로 농축시키고, 0.75 M EDTA (테트라소듐 염) (150 mL)에 녹여, DCM (1 × 100 mL, 1 × 50 mL)으로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, MeOH (2 × 100 mL)에 녹이고, 감압하에서 60 ℃로 농축하여 표제 화합물을 정지된 상태에서 결정화하는 걸쭉한 어두운 호박색 오일로 제공하였다 (7.01 g, 80%).
Figure 112008001157949-PCT00149
b. 6-사이클로부톡시-피리딘-3-일아민
Figure 112008001157949-PCT00150
10% w/w Pd/C (485 mg)를 함유한 플라스크를 플라스크의 벽을 따라 MeOH (50 mL)를 천천히 첨가하면서 아르곤으로 부드럽게 씻고, 그 후, MeOH (30 mL)중 이전 단계에서 제조한 2-사이클로부톡시-5-니트로-피리딘 (4.85 g, 25 mmol)의 용액을 ~5 mL씩 첨가하였다. (주의: 공기중에서 휘발성 유기물을 Pd/C에 과량 첨가하는 것은 화재를 유발할 수 있음.) 그 후, 플라스크를 한번 비우고, H2 풍선 압력 (balloon pressure)하에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응을 여과하고, 투명한 호박색 여과액을 농축하고, 톨루엔 (2 × 50 mL)에 녹여, 잔류한 MeOH를 제고하고, 감압하에서 농축하여 미정제의 표제 화합물을 약한 톨루엔 향이 나는 반투명한 어두운 갈색 오일로 제공하였다 (4.41 g, "108%" 미정제의 수율).
Figure 112008001157949-PCT00151
c. (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00152
이전 단계에서 제조한 6-사이클로부톡시-피리딘-3-일아민 (4.41 g, 25 mmol로 추정함) 및 CaCO3 (3.25 g, 32.5 mmol) (10 마이크론 분말)의 혼합물을 톨루엔 (28 mL)중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (5.54 g, 27.5 mmol)의 균일 용액으로 한번에 실온에서 처리하였고, "실온"에서 (반응이 자발적으로 가온됨) 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 플래시 실리카 컬럼 (95:5 DCM/MeOH → 9: 1 DCM/MeOH)에 직접적으로 로드 (load)하여, 5.65 g의 물질을 수득하였고, 이를 뜨거운 톨루엔 (1 × 200 mL)으로 분쇄하여 추가적으로 정제함으로서 표제 화합물을 제공하였다 (4.45 g, 54%).
Figure 112008001157949-PCT00153
d. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00154
실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (114.1 mg, 418 μmol), 상기 단계에서 제조한 (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (151 mg, 459 μmol) 및 DCM (818 μL)의 혼합물을 TEA (63 μL, 455 μmol)로 한번에 처리하였고, 공기중 45 ℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 플래시 실리카 컬럼 (3:4 hex/아세톤)에 직접적으로 적용하여 표제 화합물을 폼으로 제공하였다 (141.1 mg, 73%). 이 물질을 2 M K2CO3 (2 mL)에 녹이고, DCM (2 × 2 mL)으로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 실리카 플래시 컬럼 (9:2 EtOAc/아세톤)으로 재정제하여, 분석적으로 순수한 표제 화합물을 회색이 감도는 백색의 폼으로 제공하였다 (84.4 mg, 44%).
Figure 112008001157949-PCT00155
택일적으로, 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-아미드 (실시예 17d)를 실시예 51에 제공한 순서와 유사하게 제조할 수 있다:
Figure 112008001157949-PCT00156
실시예 18
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00157
a. (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00158
4-모폴리노아닐린 (1.01 g, 5.68 mmol) 및 CaCO3 (743 mg, 7.42 mmol) (10 마이크론 분말)의 혼합물을 DCM (7.5 mL)중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.49 g, 7.39 mmol)의 용액으로 한번에 공기중에서 얼음 배스상에서 처리하였다. 걸쭉한, 쉽게 교반시키는 반응 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하기 전, 얼음 배스상에서 1 ~ 2분간 교반하였다. 그 후, 슬러리를 9:1 DCM/MeOH (7.5 mL)로 희석시키 고, 플래시 실리카 컬럼 (95:5 DCM/MeOH)에 직접적으로 적용하여, 0.7 g의 물질을 제공하였다. 이것을 뜨거운 톨루엔 (25 mL)으로 분쇄하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 밝은 올리브색 녹색 분말로 수득하였다 (444 mg, 23%).
Figure 112008001157949-PCT00159
b. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00160
실시예 1d에서 기술한 바와 같지만, 실리카 플래시 크로마토그래피 (NH3으로 포화시킨 9:1 DCM/MeOH)로 정제하여 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (111.4 mg, 408 μmol), 이전 단계에서 기술된 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (147 mg, 429 μmol) 및 DCM (700 μL)을 TEA (63 μL, 449 μmol)로 한번에 실온에서 처리하였다. 균일한 호박색 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, DCM (1.3 mL)로 희석시키고, 2 M K2CO3 (2 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (2 × 2 mL)으로 추출하고, 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고, 잔류물을 실리카 플래시 크로마토그래피 (1:1 DCM/아세톤) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (167.1 mg, 86%).
Figure 112008001157949-PCT00161
이 물질의 선택 분획을 결합시키고 (112.5 mg), 연소 분석을 시켰다.
Figure 112008001157949-PCT00162
택일적으로, 하기 순서를 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드 (실시예 18b)의 제조에 사용할 수 있다:
4-모폴린-4-일-페닐아민을 4-이미다졸-1-일-페닐아민 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 3b에 기술한 대로 제조하였다. 분취용 TLC (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM)로 정제하여 7.3 mg (31 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드를 수득하였다.
LC/MS (ESI): 계산된 질량 477.2, 실험치 478.5 (MH)+.
실시예 19
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피페리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00163
(4-피페리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00164
4-피페리디노아닐린 및 톨루엔 용매를 사용하여, 실시예 18a에 기술한 대로 동일하게 제조하였다. 실리카 플래시 크로마토그래피 (5:2 hex/EtOAc → EtOAc → 9:1 DCM/MeOH)로 표적 화합물을 회색 분말로 제공하였다 (1.416 g, 73%).
Figure 112008001157949-PCT00165
b. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피페리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00166
이전 단계에서 제조한 (4-피페리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테 르를 사용하여, 실시예 18b에서 기술한 대로 동일하게 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 플래시 크로마토그래피 (12:1 EtOAc/아세톤 → 95:5 EtOAc/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 핑크색 폼으로 제공하였다 (91.3 mg, 46%).
Figure 112008001157949-PCT00167
택일적으로, 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피페리딘-1-일-페닐)-아미드 (실시예 19b)를 제조하는데 하기 순서를 사용할 수 있다.:
4-피페리딘-1-일-페닐아민을 4-이미다졸-1-일-페닐아민 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 3b에 기술한 대로 제조하였다. 분취용 TLC (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM)로 정제하여 7.6 mg (32 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피페리딘-1-일-페닐)아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00168
실시예 20
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일-페닐)]-아미드
Figure 112008001157949-PCT00169
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민을 4-이미다졸-1-일-페닐아민 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 3b에서 기술된 바와 같이 이것을 제조하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 14.5 mg (30 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일-페닐)]-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00170
실시예 21
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-사이클로헥실-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00171
4-사이클로헥실-페닐아민을 4-이미다졸-1-일-페닐아민 대신 사용하였다는 것 을 제외하고는 실시예 3b에 기술한 바와 같이 이것을 제조하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 20.4 mg (43 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-사이클로헥실-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00172
실시예 22
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-하이드록시메틸-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00173
4-하이드록시메틸-페닐아민을 4-이미다졸-1-일-페닐아민 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 3b에 기술한 바와 같이 이것을 제조하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 11.2 mg (27 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-하이드록시메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00174
실시예 23
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (1H-인돌-5-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00175
1H-인돌-5-일아민을 4-이미다졸-1-일-페닐아민 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 3b에 기술한 바와 같이 이것을 제조하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 12.4 mg (29 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (1H-인돌-5-일)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00176
실시예 24
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 벤조티아졸-6-일아미드
Figure 112008001157949-PCT00177
벤조티아졸-6-일아민을 4-이미다졸-1-일-페닐아민 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 3b에 기술한 바와 같이 이것을 제조하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 10.3 mg (23 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 벤조티아졸-6-일아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00178
실시예 25
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-아세틸아미노-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00179
N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드를 4-이미다졸-1-일-페닐아민 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 3b에 기술한 바와 같이 이것을 제조하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 4.2 mg (10 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-아세틸아미노-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00180
실시예 26
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-디메틸아미노-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00181
무수 DMF중 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (27.5 mg, 0.1 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노-페닐이소시아네이트 (25 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여(실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 19 mg (44 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-디메틸아미노-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00182
실시예 27
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00183
5-이소시아네이토-2,3-디하이드로-벤조푸란을 4-디메틸아미노-페닐이소시아네이트 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 26에 기술된 바와 같이 이것을 제조하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 15.7 mg (36 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00184
실시예 28
1-[4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-에타논
Figure 112008001157949-PCT00185
무수 DCM (1 mL)중 4-이소프로필페닐아세트산 (36 mg, 0.2 mmol)의 용액에 PS-카보디이미드 (100 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 진탕시켰다. 그 후, 무수 DMF (1 mL)중 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (27.5 mg, 0.1 mmol)의 용액에 혼합물을 첨가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 그 후, 여과하고, 수지를 THF/DCM으로 세척하고, 결합시킨 여과액 및 세척액 (washings)을 진공에서 농축하였다. 미정제인 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 1 % MeOH/DCM) 13.4 mg (31 %)의 순수한 1-[4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-에타논을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00186
실시예 29
4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아 미드
Figure 112008001157949-PCT00187
4,7-디클로로퀴나졸린 (800 mg, 4 mmol) 및 실시예 1b에서 제조한 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (1.2 g, 5.2 mmol)의 교반시킨 혼합물에 밀봉한 바이알중에 실온에서 THF (6 mL, 6 mmol)중에 LiHMDS의 1 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 수성 NaH2PO4으로 퀀칭하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. DCM 층을 따라내고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2.2 g (>100 %)의 미정제 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (29a)를 노란색 반고체로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
고체 KOH (224 mg, 4 mmol)를 디옥산 대 물 (1 mL)의 1:1 혼합물중에 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (29a; 41 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키 고, 진공에서 농축시켜 미정제 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (29b)를 수득하였다. 이것을 2 mL의 3M HCl/MeOH에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 미정제의 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘 (29c)을 디-HCl 염으로 수득하였다. 무수 MeOH중 (29c)의 현탁액에 DIEA (45 μL, 0.25 mmol), 그 후, (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (48 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 1 % MeOH/DCM) 5 mg (29a의 전체 수율로부터 12 %)의 순수한 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00188
실시예 30
4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00189
실시예 4a에서 제조한 (4-이소프로필-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 29에 기술된 바와 같이 이것을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 1 % MeOH/DCM) 11 mg (29a로부터 전체 수율 27%)의 순수한 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00190
실시예 31
4-(7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00191
고체 KOH (224 mg, 4 mmol)를 무수 MeOH (1 mL)중 실시예 29에서 기술한 대로 제조한 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (29a; 41 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰 다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 미정제의 4-(7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸에스테르 (31a)를 수득하였다. 이를 2 mL의 3M HCl/MeOH에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 진공에서 농축시켜 미정제의 4-(7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘 (31b)을 디-HCl 염으로 수득하였다. 무수 MeOH (2 mL)중에 (31b)의 현탁액에 DIEA (45 μL, 0.25 mmol), 그 후, 실시예 1a에서 제조한 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (48 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 1 % MeOH/DCM) 5.4 mg (29a로부터의 전체 수율 13 %)의 순수한 4-(7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00192
실시예 32
4-(7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00193
실시예 4a에서 제조한 (4-이소프로필-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 대신 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 31에 기술된 바와 같이 이것을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 1 % MeOH/DCM) 14.1 mg (15a로부터의 전체 수율 35 %)의 순수한 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00194
실시예 33
4-(7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00195
고체 KOH (112 mg, 2 mmol)를 실시예 29에서 기술한 바와 같이 제조한 4-(7-클로로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (29a; 82 mg, 0.2 mmol) 및 3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 따라내고, 물로 세번, 염수로 한번 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여기에, 3 mL의 3M HCl/MeOH을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 이를 무수 MeOH (3 mL)중에 현탁화하고, 여기에 DIEA (1.75 mL, 0.6 mmol), 그 후, 실시예 1a에서 제조한 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (96 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 과량의 물로 세번, 염수로 한번 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 1 % MeOH/DCM, 그 후, 90:9:1 DCM:MeOH:NH4OH) 14 mg (29a로부터의 전체 수율 13 %)의 순수한 4-(7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00196
실시예 34
4-(7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00197
2-하이드록시에틸피페리딘 (0.5 mL)을 3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 33에 기술한 바와 같이 이것을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 45 mg (29a로부터의 전체 수율 43 %)의 순수한 4-(7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00198
실시예 35
4-[7-(2-디에틸아미노-에톡시)-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00199
2-디에틸아미노에탄올 (0.5 mL)을 3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신 사용하였다는 것을 제외하고, 실시예 33에 기술된 바와 같이 이것을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM, 그 후, 90:9:1 DCM:MeOH:NH4OH) 30 mg (29a로부터의 전체 수율 30 %)의 순수한 4-[7-(2-디에틸아미노-에톡시)-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00200
실시예 36
4-[7-(3-디에틸아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00201
3-디에틸아미노프로판올 (0.5 mL)을 3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 33에 기술된 바와 같이 이를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM, 그 후, 90:9:1 DCM:MeOH:NH4OH) 20 mg (29a로부터의 전체 수율의 19%)의 순수한 4-[7-(3-디에틸아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00202
실시예 37
4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-퀴나졸린-4-일)]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00203
2-하이드록시에틸모폴린 (0.5 mL)을 3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 33에 기술된 바와 같이 이를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피를 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM, 그 후, 90:9:1 DCM:MeOH:NH4OH) 25 mg (29a로부터 전체 수율의 24 %)의 순수한 4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-퀴나졸린-4-일)]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00204
실시예 38
4-[7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일)]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00205
3-하이드록시프로필모폴린 (0.5 mL)을 3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 33에 기술한 바와 같이 이를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM, 그 후, 90:9:1 DCM:MeOH:NH4OH) 15 mg (29a로부터 전체 수율의 14 %)의 순수한 4-[7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일)]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00206
실시예 39
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일)}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00207
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올 (0.5 mL)을 3-하이드록시프로필피페리딘 (0.25 mL) 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 33에 기술한 바와 같이 이를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM, 그 후, 90:9:1 DCM:MeOH:NH4OH) 25 mg (29a로부터의 전체 수율의 23 %)의 순수한 4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일)}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00208
실시예 40
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 [4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112008001157949-PCT00209
a. 4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아민
Figure 112008001157949-PCT00210
4-아이오도아닐린 (219 mg, 1.0 mmol), 2-메톡시에탄올 (152 mg, 2.0 mmol), 구리 아이오다이드 (19.0 mg, 0.1 mmol), 세슘 카보네이트 (554 mg, 1.7 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (36.0 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (0.5 mL)중에서 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔을 통해 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 에테르를 진공에서 제거하여, 미정제의 고체를 수득하였다. 분취 TLC (prep tlc)로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 고체 (8.9 mg, 5.3%)로 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00211
b. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 [4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112008001157949-PCT00212
실시예 3a에서 제조한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드 (18 mg, 0.0536 mmol), 이전 단계에서 제조한 4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아민 (8.9 mg, 0.0533 mmol) 및 트리에틸아민 (14 μL, 0.1 mmol)의 혼합물을 DMSO (0.5 mL)중에 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (5.7 mg, 23%).
Figure 112008001157949-PCT00213
실시예 41
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00214
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (30 mg, 0.110 mmol)의 용액을 1-이소시아네이토-4-메톡시-벤젠 (24.5 mg, 0.164 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (25.9 mg, 56%).
Figure 112008001157949-PCT00215
실시예 42
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 사이클로헥실아미드
Figure 112008001157949-PCT00216
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (30 mg, 0.110 mmol)의 용액을 이소시아네이토-사이클로헥산 (20.6 mg, 0.165 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로 수득하였다 (22 mg, 50%).
Figure 112008001157949-PCT00217
실시예 43
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-부틸-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00218
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (30 mg, 0.110 mmol)의 용액을 1-부틸-4-이소시아네이토-벤젠 (28.8 mg, 0.165 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로 수득하였다 (20.3 mg, 41%).
Figure 112008001157949-PCT00219
실시예 44
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00220
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (30 mg, O.110 mmol)의 용액을 1-에톡시-4-이소시아네이토-벤젠 (26.8 mg, 0.164 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다 (9.7 mg, 20%).
Figure 112008001157949-PCT00221
실시예 45
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 페닐아미드
Figure 112008001157949-PCT00222
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (30 mg, 0.110 mmol)의 용액을 이소시아네이토-벤젠 (19.6 mg, 0.165 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (11.4 mg, 27%).
Figure 112008001157949-PCT00223
실시예 46
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00224
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (20 mg, 0.0733 mmol)의 용액을 1-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸-벤젠 (20 mg, 0.107 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (9.0 mg, 27%).
Figure 112008001157949-PCT00225
실시예 47
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00226
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (20 mg, 0.0733 mmol)의 용액을 4-페녹시페닐 이소시아네이트 (23 mg, 0.109 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (15.7 mg, 44%).
Figure 112008001157949-PCT00227
실시예 48
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 p-톨릴아미드
Figure 112008001157949-PCT00228
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸 린 (20 mg, 0.0733 mmol의 용액을 1-이소시아네이토-4-메틸-벤젠 (15 mg, 0.113 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (25.1 mg, 84%).
Figure 112008001157949-PCT00229
실시예 49
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00230
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (20 mg, 0.0733 mmol)의 용액을 1-클로로-4-이소시아네이토-벤젠 (16.8 mg, 0.110 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (9.2 mg, 29%).
Figure 112008001157949-PCT00231
실시예 50
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00232
DMF (1 mL)중에 실시예 1d에서 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (20 mg, 0.0733 mmol)의 용액을 1-이소시아네이토-4-트리플루오로메톡시-벤젠 (22 mg, 0.108 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)으로 분할하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (18.2 mg, 52%).
Figure 112008001157949-PCT00233
실시예 51
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00234
DMSO (1 mL)중에 실시예 3a에서 제조한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐-클로라이드 (46.9 mg, 0.14 mmol)의 용액에 4-(디플루오로메톡시)아닐린 (26.6 mg, 0.17 mmol), 그 후, DIEA (35.9 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃로 교반하면서 가열하였다. 2 시간 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 분할하였다. 결합시킨 EtOAc 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (용리액으로, EtOAc → 5% MeOH/EtOAc)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (20.4 mg, 32%).
Figure 112008001157949-PCT00235
실시예 51의 합성과 유사하게, 실시예 52 ~ 56을 DIEA의 존재하에서, 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드와 대응하는 아닐린 또는 아민과의 반응으로 합성하였다.
실시예 52
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-sec-부틸-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00236
Figure 112008001157949-PCT00237
실시예 53
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00238
Figure 112008001157949-PCT00239
실시예 54
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-tert-부틸-사이클로헥실)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00240
Figure 112008001157949-PCT00241
실시예 55
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 [4-(1-하이드록시-에 틸)-페닐]-아미드
Figure 112008001157949-PCT00242
Figure 112008001157949-PCT00243
실시예 56
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00244
a. 2-이소프로폭시-5-니트로-피리딘
Figure 112008001157949-PCT00245
이소프로판올 (10 mL)/DMF (7 mL)중에 2-클로로-5-니트로-피리딘 (450 mg, 2.84 mmol)의 용액에 60% NaH (57 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동 안 교반하고, 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 분할하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 미정제의 생성물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에서 사용하였다.
Figure 112008001157949-PCT00246
b. 6-이소프로폭시-피리딘-3-일아민
Figure 112008001157949-PCT00247
MeOH (5 mL)중에 이전 단계에서 제조한 2-이소프로폭시-5-니트로-피리딘의 용액에 20 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 수차례 기체를 제거하고, 수소 분위기하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액으로 EtOAc).
Figure 112008001157949-PCT00248
c. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00249
Figure 112008001157949-PCT00250
실시예 57
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 [4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드
Figure 112008001157949-PCT00251
톨루엔 (3 mL)중에서, 실시예 2b에서 제조한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-아이오도-페닐)-아미드 (57.9 mg, 0.11 mmol) 및 피롤리딘-2-온 (13.3 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 CuI (1.5 mg), 그 후, N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.4 mg) 및 K3PO4 (56.7 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105 ℃로 밤새 가열하였다. 감압하에서 농축시키고, 미정제의 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로 10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (8.6 mg, 16.4% 수율).
Figure 112008001157949-PCT00252
실시예 58
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피리미딘-5-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00253
1 mL의 톨루엔/EtOH (4:1, v/v)중에 실시예 2b에서 제조한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-아이오도-페닐)-아미드 (58.2 mg, 0.11 mmol)의 현탁액에 피리미딘-5-보론산 (15.3 mg, 0.12 mmol), Pd(PPh3)4 (6.5 mg) 및 2M K2CO3 용액 (0.23 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 감압하에서 농축시키고, 검은색 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액으로 5% MeOH/EtOAc) 원하는 생성물을 수득하였다 (18.4 mg, 35.6% 수율).
Figure 112008001157949-PCT00254
Pd(PPh3)4의 존재하에서, 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-아이오도-페닐)-아미드와 대응하는 보론산 또는 보레이트의 반응으로 실시예 58의 합성과 유사하게, 실시예 59 ~ 61을 제조하였다.
실시예 59
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-푸란-2-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00255
Figure 112008001157949-PCT00256
실시예 60
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 [4-(6-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-아미드
Figure 112008001157949-PCT00257
Figure 112008001157949-PCT00258
실시예 61
4-(4-{[4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00259
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 시작 물질로 사용하였다.
Figure 112008001157949-PCT00260
실시예 62
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 [4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-아미드
Figure 112008001157949-PCT00261
실시예 61에서 제조한 4-(4-{[4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (10 mg, 0.017 mmol)를 50% TFA/DCM (5 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그것을 증발시키고, 잔류물을 MeOH (6 mL)중에 2N 암모늄으로 퀀칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (8 mg, 100%).
Figure 112008001157949-PCT00262
실시예 63
4-(4-{[4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00263
MeOH (5 mL)중에, 실시예 61에서 제조한 4-(4-{[4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (5 mg, 0.009 mmol)의 용액에 10% Pd/C (5 mg)를 첨가하였다. 용액의 기체를 제거하고, 수소 분위기하에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 증발시켜 원하는 생성물을 수득하였다 (3.7 mg, 74% 수율).
Figure 112008001157949-PCT00264
실시예 64
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피페리딘-4-일-페 닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00265
실시예 63에서 기술한 바와 같이 제조한 4-(4-{[4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 62에 기술한 것과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00266
실시예 65
4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00267
a. 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00268
4-클로로-7-플루오로-퀴나졸린 (2.87 g, 15.4 mmol) (WO 9609294 A1) 및 실시예 1b에서 제조한 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (4.15 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 1.08 M LiHMDS/THF 용액 (17.8 mL, 19.2 mmol)을 급속하게 플라스크 (에스테르와의 반응 전, 방해되는 염기가 냉각 및 분산되도록)의 벽을 따라 주사기로 첨가하기 전, -78 ℃ 배스에서 5분간 아르곤하에 두었다. LiHMDS/THF 첨가 완료 후, 찬 배스를 제거하고, 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키며 교반하기 전, -78 ℃ 배스에서 2 ~ 3분간 수동으로 반응을 휘저었다 (swirled). 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 어두운 갈색 균일 용액을 1.0 M NaH2PO4 (38 mL)으로 퀀칭하고, DCM (1 × 150 mL 및 1 × 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축시키고, 톨루엔 추적자 (3 × 10 mL)로 90 ℃에서 고압을 받게 하여, 미정제의 표제 화합물을 불투명한 걸쭉한 노란색 오일로 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (6.83 g, "114%" 미정제의 수율).
Figure 112008001157949-PCT00269
b. 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00270
이전 단계에서 추가 정제없이 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 ("6.83 g"), LiCl (1.32 g, 31.1 mmol), 물 (832 μL, 46.2 mmol) 및 DMSO (6.0 mL)의 혼합물을 공기중, 150 ℃ (오일 배스)에서 효율적인 콘덴서 (시약 물을 보유하기 위해서)로 9.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 어두운 용액을 실온으로 냉각시키고, 1.0 M NaHCO3으로 진탕시키고, EtOAc (1 × 60 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 걸쭉한 투명한 호박색 오일을 수득하였다. 이 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (3:2 헥산/EtOAc)로, 표제 화합물을 걸쭉한 투명한 노란색 시럽으로 수득하였고, 이를 러빙(rub)하여 베이지색 고체 (2.37 g, 4-클로로-7-플루오로퀴나졸린으로부터 46%)로 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00271
c. 4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00272
3-아미노-프로판-1-올 (37.9 mg, 505 μmol), t-BuOK (63.1 mg, 563 μmol) 및 DME (505 μL)의 혼합물을 5분간 실온에서 균일한 노란색 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 이전 단계에서 제조한 고체 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (170.7 mg, 516 μmol)를 한번에 공기중에서 "실온"에서 (자발적으로 가온되는 바이알) 첨가하였고, 수득한 균일한 호박색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, MsCl (48 μL, 620 μmol)을 0 ℃에서 1분간 교반하면서 적가하기 전, 반응을 DCM (1.0 mL)으로 희석시키고, 0 ℃에서 5분간 교반하였다. 0 ℃에서 1분간 부가적으로 교반한 후, 얼음 배스를 제거하고, 흐린 노란색 용액을 "실온"에서 5분간 교반하였다. 그 후, DIEA (94 μL, 568 μmol)를 적가하고, 반응을 실온에서 2일간 교반하였다. 그 후, 미정제의 반응을 플래시 실리카 컬럼 (4:3 DCM/아세톤 용리액)상에 직접적으로 로드하여, 표제 화합물을 회색이 감도는 백색의 폼 (186 mg, 79%)으로 제공하였다.
Figure 112008001157949-PCT00273
d. 4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00274
1:1 TFA/CHCl3 (80 μL, 539 μmol TFA)의 미리 혼합한 용액을 이전 단계에서 기술된 바와 같이 제조한 4-[7-(3-에탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (38.7 mg, 83.4 μmol)에 첨가하고, 단단히 닫은 반응을 공기중에서 100 ℃ (알루미늄 블록)로 10분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, DIEA (117 μL, 709 μmol), 그 후, CHCl3 (0.5 mL)를 적가하고, 수득한 균일 용액을 실시예 1a에서 제조한 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (32.9 mg, 104 μmol)를 한번에 첨가하면서, 실온에서 교반하였다. 수득한 균일한 어두운 노란색 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 플래시 실리카 컬럼 (5:3 DCM/아세톤 용리액)에 직접적으로 로드하여 불순한 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 EtOAc (2 mL)에 녹이고, 1.0 M NaHCO3 (3 × 2 mL), 1.0 M NaH2PO4 (2 × 2 mL), 그리고 다시 1.0 M NaHCO3 (2 × 2 mL)으로 세척하였다. 하나의 오염물질을 제거하였지만 (명백하게, 양자가 가해진 DIEA), 다른 것은 실질적으로 남아 있어서 (명백하게, 니트로페놀), EtOAc 층을 플래시 실리카 컬럼 (5:3 DCM/아세톤 용리액)에 직접적으로 로드하여 표제 화합물을 백색 폼 (16.0 mg, 35%)으로 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00275
실시예 66
4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00276
a. (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르; 하이드로클로라이드
Figure 112008001157949-PCT00277
THF (2.0 mL)중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (798 mg, 3.96 mmol)의 용액 을 급속하게 주사기로 ~ 10초간 실온의 공기중에서 THF (8.8 mL)중 4-모폴린-4-일-페닐아민 (675 mg, 3.79 mmol)의 교반시킨 용액에 무거운 회색 침전물을 "즉각적으로" 형성하면서 첨가하였다. 반응을 바로 닫고, "실온"에서 30분간 교반하고 (자발적으로 가온되는 바이알), 그 후, 여과시켰다. 회색 여과 케익을 무수 THF (2 × 10 mL)로 세척하고, 고압하에서 80 ℃로 건조시켜, 표제 화합물을 회색 분말로 수득하였다 (1.361 g, 95%). 일부를 CDCl3 및 수성 0.5 M 트리소듐 시트레이트로 분할하여 CDCl3-가용성 유리 염기를 생성하였다:
Figure 112008001157949-PCT00278
b. 4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00279
실시예 65c에서 제조한 4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (7.4 mg, 16 μmol) 및 TFA (100 μL, 1.35 mmol)를 단단히 닫고, 100 ℃ (알루미늄 블록)에서 5분간 교반하였다. 그 후, 반응을 농축시키고, 피리딘 (100 μL)을 첨가하여 균일 용액을 제공하였다. 그 후, (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (7.5 mg, 20 μmol)를 한번에 실온에서 첨가하고, 용액을 80 ℃에서 10분간, 그 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응을 농축시키고, 실리카 플래시 크로마토그래피 (4:3 → 3:5 DCM/아세톤)를 받게 하여 표제 화합물을 회색이 감도는 백색의 반고체로 수득하였다 (3.5 mg, 39%).
Figure 112008001157949-PCT00280
실시예 67
4-{7-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00281
a. 4-{7-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00282
실시예 65b에서 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 66.9 mg, 0.20 mmol) 및 tert-BuOK (33.4 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 무수 THF (3 mL)중에 1-(3-하이드록시프로필)-2-피롤리돈 (34.7 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 15분간 교반시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 밝은 갈색 잔류물을 제공하였고, 이를 다음 단계 반응에서 정제없이 사용하였다.
Figure 112008001157949-PCT00283
b. 4-{7-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00284
4-{7-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (이전 단계에서 제조함, 0.20 mmol)를 50% TFA/CH2Cl2 (4 mL)로 2시간 동안 처리하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 실시예 1a에서 제조한 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (70.2 mg, 0.22 mmol), 그 후, DIEA (130.5 mg, 1.01 mmol)를 CH3CN (4 mL)중에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 95 ℃로 1시간 동안 가열하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔상에서 정제하여 (용리액으로 5% MeOH/EtOAc) 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (95.5 mg, 89% 수율).
Figure 112008001157949-PCT00285
실시예 68
4-{7-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00286
실시예 66a에서 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 67b에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00287
실시예 69
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00288
a. 2-사이클로펜틸옥시-5-니트로-피리딘
Figure 112008001157949-PCT00289
THF (30 mL) 및 사이클로펜탄올 (3.9 g, 45.3 mmol)중 2-클로로-5-니트로피리딘 (7.01 g, 44.4 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (1.3 g, 54.2 mmol)을 ~30초에 걸쳐 교반하며, 0 ℃로 얼음 배스로 냉각하면서 조금씩 첨가하였다. 0 ℃에서 5분간 교반한 후, 얼음 배스를 제거하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM중에 용해시키고, 1 M NaHCO3으로 광범위하게 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켜 진공에서 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 9: 1 헥산:에틸 아세테이트) 순수한 2-사이클로펜틸옥시-5-니트로-피리딘을 수득하였다 (0.4 g,4%).
Figure 112008001157949-PCT00290
b. 6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일아민
Figure 112008001157949-PCT00291
MeOH (2 mL)중에 2-사이클로펜틸옥시-5-니트로-피리딘 (0.3099 g, 1.49 mmol)의 용액에 10% Pd/C (90 mg)를 첨가하였다. 용액의 기체를 제거하고, 수소 분 위기하에서 밤새 계속해서 교반하였다. 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 증발시켜 원하는 생성물을 갈색 오일로 수득하였다 (248 mg, 94% 수율).
Figure 112008001157949-PCT00292
c. (6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00293
THF (2 mL)중 6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일아민 (0.248 g, 1.39 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.280 g, 1.39 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층에 무거운 침전물이 형성되었다. 유기층을 여과하여, 표제 화합물을 밝은 핑크색 고체로 제공하였다 (0.368 g, 77%).
Figure 112008001157949-PCT00294
d. 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00295
실시예 1d에서 기술한 바와 같이 제조한 6,7-디메톡시-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (12 mg, 0.044 mmol), 이전 단계에서 기술된 바와 같이 제조한 (6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (20 mg, 0.058 mmol) 및 DCM (500 μL)을 TEA (6 μL, 0.043 mmol)로 한번에 실온에서 처리하였다. 균일한 호박색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM (2 mL)으로 희석하고, H2O (2 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (2 × 2 mL)으로 추출하고, 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM) 표제 화합물을 수득하였다 (6.0 mg, 29%).
Figure 112008001157949-PCT00296
실시예 70
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-아제판-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00297
실시예 3a에서 기술한 바와 같이 제조한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드 (37 mg, 0.11 mmol)를 무수 디옥산 (2 mL)중에 용해시키고, 4-아제판-1-일-페닐아민 (19 mg, 0.1 mmol), 그 후, DIEA (20 μL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5% MeOH/DCM), 3 mg (6%)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-아제판-1-일-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00298
실시예 71
4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (3-클로로-4-피페리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00299
3-클로로-4-피페리딘-4-일-페닐아민을 4-아제판-1-일-페닐아민 대신 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 70에 기술한 바와 같이 제조하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5 % MeOH/DCM) 8.1 mg (16 %)의 순수한 4-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (3-클로로-4-피페리딘-1-일-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00300
실시예 72
4-{7-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00301
실시예 66a에 약술한 방법으로 제조한 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 67b에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00302
실시예 73
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00303
a. 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00304
시작 물질 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르를 LiCl/물/DMSO 탈카르복실화 조건하에 두기전에 실리카 플래시 크로마토그래피 (3:1 → 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하였다는 것을 제외하고는 표제 화합물을 실시예 65b에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
b. 7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린
Figure 112008001157949-PCT00305
고체 KOtBu (1.36 g, 12.1 mmol)를 무수 THF (10 mL)중에 상기 단계에서 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3.33 g, 10.1 mmol) 및 상업적인 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올 (1.50 g, 9.50 mmol)의 균일한 용액에, 얼음 배스상에서 교반하면서 공기중에서 한번에 첨가하였다. KOtBu 첨가후, 얼음 배스를 바로 제거하고, 수득한 균일한 호박색 용액을 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 6 M 수성 HCl (10 mL, 60 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다 (HCl 첨가 후 가벼운 버블을 관찰하였으나, 이것들은 15분 후 가라앉았음). 그 후, 반응을 9:1 DCM/MeOH (50 mL) 및 2.5 M NaOH (28 mL, 70 mmol)으로 분할하고, 수성층을 9:1 DCM/MeOH (1 × 50 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 회전 증발로 90 ℃에서 농축시켜, 미정제의 표 제 화합물을 투명한 노란색 오일로 제공하였다 (3.79 g, "102%" 미정제의 수율).
Figure 112008001157949-PCT00306
c. 4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00307
98:2 DCM/MeOH (15 mL)중에 이전 단계에서 제조한 7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-피페리딘-4-일-퀴나졸린 (3.654 g, 9.9 mmol)의 용액을 98:2 DCM/MeOH (20 mL)중에 실시예 66a에서 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (4.13 g, 10.9 mmol) 및 디메틸에틸아민 (DMEA) (1.4 mL, 13 mmol)의 얼음 배스로 냉각시킨 교반시킨 혼합물에 공기중에서 2mL씩 급속하게 적가하였다. 그 후, 잔류한 퀴나졸린 유도체를 카바메이트 반응 혼합물에 2 × 7 mL의 부가적인 98:2 DCM/MeOH과 함께 옮겼다. 수득한 균일한 어두운 호박색 용액을 다음 5분간 교반하고, 그 후, 얼음 배스를 제거하고, 반응을 "실온"에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 균일한 반응 용액을 아세톤으로 미리 평형을 유지시킨 실리카 플래시 컬럼 (79 mm 직경 × 6" 길이)에 직접적으로 적용하였다. 표제 화합물을 1.5 L 아세톤 → 2 L 9:1 아세톤/MeOH → 2 L 9:1 아세톤 /MeOH/3% DMEA으로 용리시켰다. 결합시킨 분획을 농축시켜, 니트로페놀 및 DMEA로 오염된 표제 화합물을 수득하였고, 이 물질을 DCM (100 mL) 및 2 M 수성 K2CO3 (2 × 20 mL)으로 분할하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 고압하에서 90 ℃로 농축시켜, 표제 화합물을 분말로 분쇄되는 라벤더 폼으로 수득하였다 [3.89 g, 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르로부터 3단계에 걸쳐 70%].
Figure 112008001157949-PCT00308
실시예 74
4-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00309
a). (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112008001157949-PCT00310
실온에서 70 mL의 무수 THF중에 4.9 g (30.4 mmol)의 4-피롤리딘-1-일-페닐아민의 용액에 16 mL의 무수 THF중에 6.4 g (32 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 침전물을 우선 무수 THF (2 × 10 mL)로, 그 후, 무수 DCM (3 × 10 mL)로 세척한 후, 진공에서 건조시켜 10 g의 회색이 감도는 백색의 고체를 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00311
b). 4-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00312
1-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈 및 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 67b에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00313
실시예 75
4-[7-(3-피페리딘-1-일)-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)아미드
Figure 112008001157949-PCT00314
실시예 66a에 약술한 방법으로 제조한 (4-모폴리노-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 33에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00315
실시예 76
4-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00316
3-아미노-프로판-1-올 대신 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올을 100 ℃에서 1시간 동안 사용하고, 메탄설포닐 클로라이드의 사용을 생략하였다는 것을 제외하고는 실시예 65에 기술한 바와 같이 동일하게 4-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (WO 200502150O A1, WO 2004071460 A2, WO 9609294 A1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00317
실시예 77
4-[7-(3-하이드록시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00318
프로판-1,3-디올을 3-하이드록시프로필피페리딘 대신하고, 실시예 66a에서 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 사용하여, 실시예 33에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00319
실시예 78
4-[7-(3-메톡시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00320
3-메톡시프로판올을 3-하이드록시프로필피페리딘 대신하고, 실시예 66a에 약술한 방법으로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드 로클로라이드를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르를 사용하여 실시예 33에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00321
실시예 79
4-{7-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00322
3-(2-하이드록시에틸)-옥사졸리딘-2-온 및 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00323
실시예 80
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00324
a. (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112008001157949-PCT00325
6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민을 4-모폴리노-4-일-페닐아민 대신 사용하여 실시예 66a에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
LC/MS (ESI): 345.1 (MH)+.
b. 4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00326
(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 사용하여 실시예 39에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00327
실시예 81
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (3-플루오로-4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00328
a. (3-플루오로-4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112008001157949-PCT00329
3-플루오로-4-모폴리노-4-일-페닐아민을 4-모폴린-4-일-페닐아민 대신 사용하여 실시예 66a에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다..
LC/MS (ESI): 362.1 (MH)+.
b. 4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (3-플루오로-4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00330
(3-플루오로-4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 사용하여 실시예 39에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00331
실시예 82
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00332
실시예 69c에 약술한 방법으로 제조한 (6-사이클로펜톡시-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 사용하여 실시예 39에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00333
실시예 83
4-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00334
1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 및 실시예 80a에 기술한 바와 같이 제조한 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00335
실시예 84
4-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00336
a) 5-니트로-2-피롤리딘-1-일-피리미딘
Figure 112008001157949-PCT00337
2-클로로-5-니트로-피리미딘 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 69a에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00338
b) 2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일아민
Figure 112008001157949-PCT00339
5-니트로-2-피롤리딘-1-일-피리미딘을 사용하여 실시예 69b에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00340
c) (2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00341
실시예 69c에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00342
d) 4-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00343
1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 및 (2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00344
실시예 85
4-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00345
1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 및 실시예 74a에서 기술한 방법으로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00346
실시예 86
4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00347
6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)로부터 실시예 74a에 기술한 바와 같이 동일하게 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트 로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 65에 기술한 바와 같이 동일하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00348
실시예 87
4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00349
시판되는 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 실시예 66a에 기술한 바와 같이 동일하게 제조한 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 65에 기술한 바와 같이 동일하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00350
실시예 88
4-[7-(3-메탄설포닐아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00351
실시예 69c에 기술한 바와 같이 제조한 (6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 65에 기술한 바와 같이 동일하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00352
실시예 89
4-{7-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00353
6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)으로부터 실시예 74a에 기술한 바와 같이 동일하게 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여, 실시예 67b에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00354
실시예 90
4-{7-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00355
실시예 84c에 기술한 바와 같이 제조한 (2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여, 실시예 67b에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00356
실시예 91
4-{7-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00357
실시예 80a에 기술한 바와 같이 제조한 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여, 실시예 79에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00358
실시예 92
4-{7-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00359
실시예 74a에 기술한 바와 같이 동일하게 6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)으로부터 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여, 실시예 79에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00360
실시예 93
4-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00361
(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올을 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00362
실시예 94
4-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00363
(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올 및 실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00364
실시예 95
4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00365
2-모폴린-4-일-에탄올 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 동일하게 6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)로부터 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여, 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00366
실시예 96
4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00367
2-모폴린-4-일-에탄올 및 실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00368
실시예 97
4-{7-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00369
1-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에타논 및 실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00370
실시예 98
4-[7-(2-피페리딘-2-일-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00371
a) 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00372
4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00373
b) 4-[7-(2-피페리딘-2-일-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00374
이전 단계에서 기술된 바와 같이 합성한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드 및 2-피페리딘-2-일-에탄올로부터 실시예 67a에 기술한 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00375
실시예 99
4-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00376
(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 동일하게 6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)로부터 제조한 (6-피롤리 딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00377
실시예 100
4-(7-디메틸아미노-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00378
실시예 102에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였고, 표제 화합물을 정제 후 주요한 부산물로 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00379
실시예 101
4-{6-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00380
1-(3-하이드록시-프로필)-피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 76에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00381
실시예 102
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00382
DMF (1 mL)중 4-(3-아미노프로필)-1-메틸피페라진 (0.1 mmol), Et3N (0.1 mmol) 및 실시예 65b에서 기술한 바와 같이 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol)의 혼합물을 13O℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합시킨 추출물을 물, 염수로 희석시키고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 미정제의 생성물을 3M HCl/MeOH (2 mL)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 잔류물을 DCM:MeOH (1:1; 2 mL)의 혼합물에 용해시키고, 과량의 Et3N로 중화시키고, 실시예 1a에서 기술한 바와 같이 제조한 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (0.11 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 미정제의 생성물을 DCM중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 미정제의 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔; DCM:MeOH, 9:1), 3.2 mg (6%, 3단계에 걸친 총 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00383
실시예 103
4-[7-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00384
1-메틸-피페라진을 4-(3-아미노프로필)-1-메틸피페라진 대신 사용하여 실시예 102에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00385
실시예 104
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00386
무수 THF (2 mL)중에 3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로판-1-올 (0.22 mmol)의 용액에 NaH (0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 그 후, 실시예 65에 기술한 바와 같이 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.2 mmol)를 그것에 첨가하고, 혼합물을 6O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 물과 DCM으로 분할하였다. DCM 층을 따라내고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 미정제의 생성물을 그 후, 3M HCl/MeOH (2 mL)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 잔류물 (0.05 mmol)의 일부를 DCM:MeOH (1:1; 2 mL)의 혼합물에 용해시키고, 과량의 과량의 Et3N (0.3 mmol)로 중화시키고, 6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)로부터 실시예 74a에 기술한 바와 같이 동일하게 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (0.075 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 미정제의 생성물을 DCM중에 용해시키고, 물로 세번 세척한 후, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 미정제의 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔; DCM:MeOH:NH4OH, 90:9:1), 10 mg (35 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00387
실시예 105
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00388
실시예 84c에 기술한 바와 같이 제조한 (2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 104에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00389
실시예 106
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카보티오산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00390
4-(5-이소티오시아네이토-피리딘-2-일)-모폴린을 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 104에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00391
실시예 107
4-[7-(1메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00392
(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올 및 실시예 17c에 기술한 바와 같이 제조한 (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시 예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00393
실시예 108
4-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00394
(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올 및 실시예 80a에 기술한 바와 같이 제조한 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00395
실시예 109
4-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00396
(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00397
실시예 110
4-[7-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00398
a. 4-[7-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00399
DME (100 μL) 및 DMSO (50 μL)중에 실시예 65b에서 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (31.6 mg, 95.5 μmol), 3-[1,2,4]-트리아졸-4-일-프로판-1-올 (ChemPacific) (12.0 mg, 94.5 μmol) 및 KOtBu (11.7 mg, 104 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 균일한 호박색 용액을 DCM (2 mL) 및 0.5M 소듐 포스페이트/pH 7 (2 mL)으로 분할하였다. 유기층을 농축시켜 다음 단계에서 바로 사용하는 미정제의 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS (ESI): 계산된 질량 438.2, 실측치 439.1 (MH)+.
b. 4-[7-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00400
이전 단계에서 제조한 미정제의 4-[7-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 TFA (70 μL)로 100 ℃에서 밀봉한 바이알중에서 10분간 (알루미늄 블록) 처리하였다. CHCl3 (450μL) 및 DMEA (140 μL, 1.3 mmol)를 첨가하고, 수득한 균일한 호박색 용액의 절반을 실시예 80a에서 제조한 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-카밤산-4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (22 mg, 58 μmol)으로 처리하고, 40 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (균일 용액의 나머지 절반을 실시예 114에 제공한 합성으로 옮겼다.) 그 후, 반응을 2M K2CO3 (2 mL) 및 DCM (2 mL)으로 분할하고, 수성층을 9:1 DCM/MeOH (1 × 2 mL)으로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 농축시키고, 잔류물을 5g 실리카 플래시 카트리지로 부분적으로 정제하고 (97:3 아세톤/2% DMEA가 있는 MeOH 용리액), HPLC로 추가 정제하여 (C18 컬럼) 표제 화합물을 동결건조 후 분말로 제공하였다 [2.1 mg, 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르로부터 전체의 8.1%]
Figure 112008001157949-PCT00401
실시예 111
4-{7-[3-(2-디메틸아미노-3,4-디옥소-사이클로부트-1-에닐아미노)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00402
3-디메틸아미노-4-메톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 [Inorganic Chemistry (1997), 36(14), 3096-3101]을 80 ℃에서 1시간을 메탄설포닐 클로라이드를 실온에서로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 65에 기술한 바와 같이 동일하게 표제 화합물을 제조하였고, 실시예 74a에 기술한 바와 같이 동일하게 6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)로부터 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하였다. 미정제의 반응의 워크업 (Work-up) 및 HPLC 정제는 실시예 110에 기술한 바와 같이 동일하였다.
Figure 112008001157949-PCT00403
실시예 112
모폴린-4-카복실산 (3-{4-[1-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-7-일옥시}-프로필)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00404
시판중인 4-모폴린카보닐 클로라이드가 3-디메틸아미노-4-메톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온을 대체하였다는 것을 제외하고는 표제 화합물을 실시예 111에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00405
실시예 113
모폴린-4-카복실산 (3-{4-[1-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-7-일옥시}-프로필)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00406
(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 80a에 기술한 것과 같이 제조함)를 사용하여 실시예 112에 기술한 바와 같이 동일하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00407
실시예 114
4-[7-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00408
6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)로부터 실시예 74a에 기술한 바와 같이 동일하게 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 110에 기술한 바와 같이 동일하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00409
실시예 115
4-{7-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00410
프로판-1,3-디올을 3-하이드록시프로필피페리딘 대신 사용하여, 실시예 33에 기술한 바와 같이 4-[7-(-하이드록시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. 무수 DCM중 4-[7-(-하이드록시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 mmol)의 용액에 Et3N (0.6 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (3X)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 4-[7-(3-메탄설포닐옥시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 이것을 (0.05 mmol) 무수 디옥산중에 1-에틸-피페라진 (0.1 mmol)과 함께 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 그 후, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 물 (3X)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 여기에, 3M HCl/MeOH (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM:MeOH의 1:1 혼합물에 용해시키고, 과량의 Et3N으로 중화시키고, 실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (0.06 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 물 및 DCM으로 분할하였다. DCM 층을 따라내고, 물로 세번 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔; DCM:MeOH:NH4OH; 90:9:1), 9.4 mg (32 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00411
실시예 116
4-(7-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00412
2-피페라진-1-일-에탄올을 1-에틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 115에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00413
실시예 117
4-{7-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00414
1-아세틸-피페라진을 1-에틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 115에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00415
실시예 118
4-{7-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00416
실시예 115에 기술한 바와 같이 제조한 4-[7-(3-메탄설포닐옥시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol)를 무수 디옥 산중에 피페라진 (0.5 mmol)과 함께 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시킨 후, 진공에서 농축시키고, 그 후, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 물로 세번 세척하였고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 4-[7-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 이것을 (0.05 mmol) 무수 DCM (1 mL)중에 용해시키고, Et3N (0.1 mmol), 그 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.1 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 세번 세척하고, 그 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 여기에 3M HCl/MeOH (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM:MeOH의 1:1 혼합물에 용해시키고, 과량의 Et3N으로 중화시키고, 실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (0.06 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 물 및 DCM으로 분할하였다. DCM 층을 따라내고, 물로 세번 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔; DCM:MeOH:NH4OH; 90:9:1) 14.3 mg (45 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00417
실시예 119
(S)-4-{7-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00418
(S)-프롤리놀을 1-에틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 115에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00419
실시예 120
4-(3-{4-[1-(4-모폴린-4-일-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-7-일옥시}-프로필)-피페라진-1-카복실산 디메틸아미드
Figure 112008001157949-PCT00420
N,N-디메틸카바밀 클로라이드를 메탄설포닐 클로라이드 대신 사용하여 실시예 118에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00421
실시예 121
메탄설폰산 3-{4-[1-(4-이소프로폭시-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-7-일옥시}-프로필 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00422
실시예 115에 기술한 바와 같이 제조한 4-[7-(3-메탄설포닐옥시-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol)에 3M HCl/MeOH (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM:MeOH의 1:1 혼합물에 용해시키고, 과량의 Et3N으로 중화시키고, 실시예 1a에서 기술한 바와 같이 제조한 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (0.11 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 물 및 DCM으로 분할하였다. DCM 층을 따라내고, 물로 세번 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔; DCM:MeOH; 9.5:0.5) 40 mg (75 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00423
실시예 122
메탄설폰산 3-{4-[1-(4-모폴린-4-일-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-7-일옥시}-프로필 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00424
실시예 66a에 약술한 방법으로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페 닐 에스테르 대신 사용하여, 실시예 121에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00425
실시예 123
4-[7-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00426
실시예 118에 기술한 바와 같이 제조한 4-[7-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 mmol)를 무수 DCM (1 mL)중에 용해시키고, Et3N (0.05 mmol), 그 후, FMOC-Cl (0.1 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 세번 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 여기에, 3M HCl/MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM:MeOH의 1:1 혼합물에 용해시키고, 과량의 Et3N으로 중화시키고, 실시예 66a에 약술한 방 법으로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (0.06 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 물 및 DCM으로 분할하였다. DCM 층을 따라내고, 물로 세번 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔; DCM:MeOH:NH4OH; 90:9:1) 순수한 생성물을 수득하였다. 이것을 무수 DCM (1 mL)중에 용해시키고, 디에틸아민 (0.25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔; DCM:MeOH:NH4OH; 90:9:1) 2.8 mg (10 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00427
실시예 124
4-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00428
피롤리딘을 1-에틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 115에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00429
실시예 125
4-{7-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00430
1-메틸-[1,4]디아제판을 1-에틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 115에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00431
실시예 126
(R)-4-[7-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00432
a. 4-[7-(R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00433
DMSO (0.4 mL)중에 실시예 65b에서 기술한 바와 같이 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (34.9 mg, 0.105 mmol) 및 (R)-(+)-3-피롤리디놀 (32 mg, 0.368 mmol)의 혼합물을 교반하면서 40분간 120 ℃로 가열하였다. 그를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였고, 결합시킨 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 거의 순수한 생성물을 수득하였다 (40 mg, 95.7%).
Figure 112008001157949-PCT00434
b. 4-[7-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00435
4-[7-(R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (21 mg, 0.053 mmol)를 2.5 mL의 50% TFA/CH2Cl2로 2시간 동안 처리하고, 그것을 증발시키고, 건조한 잔류물을 CH3CN (1.5 mL)중에 재용해시켰다. CH3CN 용액에 DIPEA (64 μL), 그 후, 실시예 66a에서 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (27.9 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔상에서 정제하였다 (용리액으로, EtOAc → 15% MeOH/EtOAc).
Figure 112008001157949-PCT00436
실시예 127
4-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00437
1-메틸-피페리딘-4-올 및 실시예 66a에서 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00438
실시예 128
4-[7-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00439
(S)-(+)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 126b에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00440
실시예 129
(S)-4-[7-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00441
(S)-(+)-3-피롤리디놀 및 실시예 74a에서 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00442
실시예 130
(R)-4-[7-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00443
(R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00444
실시예 131
4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00445
1-메틸-피페라진을 사용하여, 실시예 76에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00446
실시예 132
(R)-4-[7-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카 복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00447
(R)-2-피롤리딘메탄올을 사용하여 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00448
실시예 133
4-[7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00449
3-모폴린-4-일-프로판-1-올을 3-하이드록시프로필피페리딘 대신하고, 실시예 66a에서 약술한 방법으로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 사용하여 실시예 33에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00450
실시예 134
4-[7-(3-디에틸아미노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00451
3-디에틸아미노-프로판-1-올을 3-하이드록시프로필피페리딘 대신하고, 실시예 66a에 약술한 방법으로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 A-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 사용하여 실시예 33에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00452
실시예 135
4-[7-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00453
DMSO (1 mL)중에 1-메틸피페라진 (0.11 mmol) 및 실시예 65에 기술한 바와 같이 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 mmol)의 혼합물을 12O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 그것을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합시킨 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 미정제의 생성물을 3M HCl/MeOH (2 mL)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 잔류물을 DCM:MeOH (1:1; 2 mL)의 혼합물중에 용해시키고, 과량의 Et3N으로 중화하고, 실시예 66a에 약술한 방법으로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (0.06 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 미정제의 생성물을 DCM중에 용해시키고, 물로 세번 세척한 후, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시 키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 미정제의 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔; DCM:MeOH:NH4OH, 90:9:1) 5.5 mg (21 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00454
실시예 136
4-[7-(4-에틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00455
1-에틸-피페라진을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 135에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00456
실시예 137
4-{7-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00457
1-(2-하이드록시에틸)-피페라진을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 135에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00458
실시예 138
4-[7-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00459
1-메틸-[1,4]디아제판을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 135에 기술 한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00460
실시예 139
(S)-4-[7-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00461
(S)-2-피롤리딘메탄올을 사용하여 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00462
실시예 140
4-(7-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페 닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00463
DMSO (1 mL)중에 피페라진 (5 mmol) 및 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1 mmol)의 혼합물을 12O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합시킨 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 4-(7-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 이를 (0.1 mmol) 무수 DCM (1 mL)중에 용해시키고, Et3N (0.2 mmol), 그 후, 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (FMOC-Cl, 0.2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 세번 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 여기에, 3M HCl/MeOH (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 잔류물을 DCM:MeOH (1:1; 2 mL)의 혼합물에 용해시키고, 과량의 Et3N으로 중화시키고, 실시예 66a에 약술한 방법으로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (0.11 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 미정제의 생성물을 DCM중에 용해시키고, 물로 세번 세척한 후, 염수로 세척하 고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 미정제의 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 (실리카 겔; DCM:MeOH:NH4OH, 90:9:1) 5.6 mg (11 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00464
실시예 141
4-[7-(4-아세틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00465
아세틸 클로라이드를 FMOC-Cl 대신 사용하여 실시예 140에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00466
실시예 142
4-[7-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00467
메탄설포닐 클로라이드를 FMOC-Cl 대신 사용하여 실시예 140에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00468
실시예 143
4-{4-[1-(4-모폴린-4-일-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-7-일}-피페라진-1-카복실산 디메틸아미드
Figure 112008001157949-PCT00469
N,N-디메틸카바모일 클로라이드를 FMOC-Cl 대신 사용하여 실시예 140에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00470
실시예 144
4-{7-[4-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00471
N,N-디메틸아미노아세틸 클로라이드를 FMOC-Cl 대신 사용하여 실시예 140에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00472
실시예 145
4-(7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00473
모폴린을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 135에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00474
실시예 146
4-[7-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00475
2-메탄설포닐-에틸아민을 사용하여 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00476
실시예 147
4-{7-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00477
3-(2-하이드록시-에틸)-옥사졸리딘-2-온 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00478
실시예 148
4-{7-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00479
3-(2-하이드록시-에틸)-옥사졸리딘-2-온 및 실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00480
실시예 149
(R)-4-[7-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00481
(3R)-(+)-3-(디메틸아미노피롤리딘) 및 실시예 74에서 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00482
실시예 150
(R)-4-[7-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00483
(3R)-(+)-3-(디메틸아미노피롤리딘)을 사용하여 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00484
실시예 151
(S)-4-[7-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00485
(S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00486
실시예 152
(S)-4-{7-[2-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00487
a. 4-[7-(2-하이드록시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00488
실시예 65b에 기술한 바와 같이 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (97.4 mg, 0.294 mmol)를 에탄-1,2-디올 (2.98 g, 48.01 mmol)에 첨가하고, 현탁액을 90 ℃로 가열하여, 시작 물질을 에탄-1,2-디올중에 완전히 용해시켰다. KOH (130.7 mg)를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그것을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하고, 결합시킨 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (90 mg, 82%).
Figure 112008001157949-PCT00489
b. 4-[7-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00490
CH2Cl2 (5 mL)중에 4-[7-(2-하이드록시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-l-카복실산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (167.2 μL)의 혼합물에 MsCl (37.2 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔상에서 정제하여 (용리액으로, EtOAc) 거의 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00491
c. 4-{7-[2-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00492
DMSO (0.4 mL)중에 4-[7-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (40.6 mg, 0.09 mmol)의 용액에 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올 (90.9 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물로 분할하였다. 결합시킨 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 50% TFA/CH2Cl2 (8 mL)로 2시간 동안 처리하고, 용매 (TFA/CH2Cl2)를 감압하에서 제거하고, 잔류물의 절반을 CH2Cl2중에 재용해시켰다. DIPEA (55 μL), 그 후, 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (19.6 mg, 0.054 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물로 희석시켰다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 미정제의 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔상에서 정제하여 (용리액으로 15% MeOH/EtOAc) 백색 고체를 수득하였다 (10 mg, 40.8% 전체 수율).
Figure 112008001157949-PCT00493
실시예 153
(S)-4-{7-[2-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00494
실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 152에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00495
실시예 154
(R)-4-[7-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00496
a. 4-[7-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00497
THF (1 mL)중에 KOt-Bu (55.1 mg, 0.47 mmol)의 용액에 (R)-하이드록시피롤리딘 (37.7 mg, 0.43 mmol), 그 후, THF (1 mL)중에 실시예 65b에 기술한 바와 같이 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (110.3 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, (CH3CO)2O로 퀀칭하였다. 그 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 분할하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켜, 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에서 사용하였다.
LC/MS C24H33N4O4 (MH+) 440.2, 실측치 440.5.
b. (R)-4-[7-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00498
실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 67b에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00499
실시예 155
4-[7-(4-카복실산 메틸아미드-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00500
피페리딘-4-카복실산 메틸아미드 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00501
실시예 156
4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00502
1-메틸-피페라진및 실시예 66a에서 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일 -페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 152에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00503
실시예 157
4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00504
1-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 152에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00505
실시예 158
4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00506
실시예 74a에 약술한 방법으로 제조한 4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 104에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00507
실시예 159
4-[7-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00508
실시예 74a에 약술한 방법으로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여, 실시예 135에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00509
실시예 160
4-[7-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00510
실시예 74a에 기술한 것과 같이 동일하게 6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)로부터 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 135에서 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00511
실시예 161
(S)-4-{7-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00512
(S)-프롤리놀을 1-에틸-피페라진 대신하고, 실시예 74a에서 약술한 방법으로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 115에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00513
실시예 162
(S)-4-[7-(1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복 실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00514
(S)-(+)-2-피롤리딘메탄올을 사용하여 실시예 154에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00515
실시예 163
4-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00516
피페리딘-4-일-메탄올을 사용하여 실시예 154에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00517
실시예 164
4-{7-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00518
실시예 74a에서 약술한 방법으로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 118에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00519
실시예 165
4-(3-{4-[1-(4-피롤리딘-1-일-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-7-일옥시}-프로필)-피페라진-1-카복실산 디메틸아미드
Figure 112008001157949-PCT00520
실시예 74a에서 약술한 방법으로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 120에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00521
실시예 166
4-[7-(4-아세틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00522
실시예 74a에서 약술한 방법으로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여, 실시예 141에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00523
실시예 167
4-[7-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00524
실시예 74a에서 약술한 방법으로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4- 니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 142에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00525
실시예 168
4-{4-[1-(4-피롤리딘-1-일-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-7-일}-피페라진-1-카복실산 디메틸아미드
Figure 112008001157949-PCT00526
실시예 74a에서 약술한 방법으로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 143에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00527
실시예 169
4-[7-(2-하이드록시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00528
a. 4-[7-(2-하이드록시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00529
KOtBu (1.17 g, 10.4 mmol)를 에틸렌 글리콜 (10 mL, 179 mmol)에 첨가하여, 균일 용액을 제공하였다. 실시예 65b에서 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.61 g, 7.89 mmol)를 첨가하고, 불투명한 백색 슬러리를 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그 후, DMSO (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 20분간 교반하였고, 이때 균일 용액이 된다. 그 후, 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 이때 반투명한 백색 슬러리가 된다. 그 후, 혼합물을 0.1M NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 0.1M NaHCO3 (1 × 100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, ~15 mL 톨루엔중에 용해시켰다. 실온에 두어 결정화한 표제 화합물을 여과하고, 결정성 여과 케익을 톨루엔 (1 × 10 mL)으로 세척하였다. 여과 케익을 고진공하에서 100 ℃로 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (2.38 g, 81%). LCMS (ESI): 계산된 질량 373.2, 실측치 374.2.
b. 4-[7-(2-하이드록시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00530
실시예 74a에 기술한 대로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 110b에 기술한 바와 같이 동일하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 미정제한 반응 슬러리의 여과로 정제하였다. 수득한 여과 케익을 95:5 DCM/MeOH중에 녹이고, 2M K2CO3 및 물로 연속적으로 세척하였다. 그 후, 흐린 유기층을 투명한 용액이 얻어질 때까지 DCM 및 MeOH으로 희석시킨 후, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (6.3 mg, 12%).
Figure 112008001157949-PCT00531
실시예 170
4-[7-(1-아세틸-아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00532
a. 4-[7-(아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00533
아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (Oakwood) (461 mg, 4.21 mmol), KOtBu (1.02 g, 9.11 mmol) 및 무수 DMSO (4.2 mL)의 혼합물을 실온에서 30분간, 반투명한 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 그 후, 실시예 65b에서 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.46 g, 4.41 mmol)를 첨가하고, 수득한 불투명한 오렌지색 혼합물을 (가시적 침전물은 없음) 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 물 (40 mL)과 함께 진탕시키고, DCM (1 × 20 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (1 × 20 mL)으로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 0.2 M K2CO3 (3 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 1.715 g의 표제 화합물을 회색이 감도는 백색의 고체로 제공하였다 ("106%" 미정제의 수율). LC/MS (ESI): 계산된 질량 384.2, 실측치 385.3 (MH)+.
b. 4-[7-(1-아세틸-아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00534
아세트산 무수물 (66 μL, 703 μmol)을 실온에서 교반하면서, DCM (1.0 mL)중에 이전 단계에서 제조한 4-[7-(아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 469 μmol)의 혼합물에 적가하였다. 수득한 균일한 노란색 용액을 밤새 교반한 후, DCM (3 mL) 및 1M NaHCO3 (1 × 4 mL)으로 분할하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (8:2 DCM/아세톤/3% DMEA 용리액) 표제 화합물을 백색 결정성 막 (film)으로 수득하였다 (두 단계에 걸쳐, 88.3 mg, 44%). LC/MS (ESI): 계산된 질 량 426.2, 실측치 426.9 (MH)+.
c. 4-[7-(1-아세틸-아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00535
실시예 74a에서 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하고, 실시예 110b에 기술한 반응 및 워크업 과정을 동일하게 사용하여, 이전 단계에서 합성한 4-[7-(1-아세틸-아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (44.1 mg, 103.μmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 실리카 플래시 카트리지 크로마토그래피로 정제하였다 (9:1 DCM/아세톤/3% DMEA 용리액). 결합 분획 (10 mL)을 1M NaHCO3 (1 × 5 mL)으로 세척하여 DMEA+ 불순물을 제거하였고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다 (13.8 mg, 26%).
Figure 112008001157949-PCT00536
실시예 171
4-[7-(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00537
메탄설포닐 클로라이드 및 1.5 당량의 TEA를 아세트산 무수물 대신 사용하여 실시예 170b-c에 기술한 바와 같이 동일하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00538
실시예 172
4-[7-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00539
a. 4-[7-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00540
모폴린 (107.4 mg, 1.23 mmol)과 메틸 글리콜레이트 (77.5 mg, 860 μmol)의 혼합물을 150 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수득한 균일한 투명한 호박색 오일을 톨루엔 (2 × 2 mL)중에 반복적인 회전 증발을 하면서 녹여, 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 무수 THF (860 μL)중에 녹이고, KOtBu를 첨가하였다 (113 mg, 1.01 mmol). 혼합물을 100 ℃에서 5~10분간 가시적인 덩어리가 없이, 갈색 슬러리를 형성할 때까지 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실시예 65b에서 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (302 mg, 912 μmol)를 첨가하고, 수득한 거의 균일한 붉으스름한 갈색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이때 반응은 페이스트 (paste)로 고체화하였다. 반응을 DCM (4 mL)중에 녹이고, 1M NaHCO3 (1 × 2 mL) 및 1M NaH2PO4 (1 × 2 mL)로 세척하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (9:1 DCM/아세톤 → 8:2 → 8:2 DCM/아세톤/3% DMEA 용리액) 표제 화합물을 미색 오일로 제공하였다 (두 단계에 걸쳐 94.8 mg, 24%). LC/MS (ESI): 계산된 질량 456.2, 실측치 457.3 (MH)+.
b. 4-[7-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00541
실시예 170c에서 기술한 바와 같이 동일하게 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 74a에 제공한 제제)를 사용하여, 이전 단계에서 합성한 4-[7-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00542
실시예 173
4-(7-아제티딘-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00543
아제티딘 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00544
실시예 174
4-[7-(피리딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00545
피리딘-3-올 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 67에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00546
실시예 175
4-[7-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00547
2-아미노-에탄올 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 126에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00548
실시예 176
4-[7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피 롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00549
a. 4-[7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00550
DMSO (0.8 mL)중에 실시예 65b에서 기술한 바와 같이 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (139.6 mg, 0.42 mmol)의 용액에 에탄올아민 (256.2 mg, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물로 분할하였다. 결합시킨 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL)중에 재용해시키고, COCl2 (톨루엔중 1M 용액의 1 mL) 및 TEA (200 mg)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 분할하였다. CH2Cl2 추출물을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔상에서 정제하여 (헥산/EtOAc 1:1, v/v) 원하는 생성물을 수득하였다. LC/MS C21H27N4O4 (MH+) 399.2, 실측치 399.2.
b. 4-[7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00551
실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 67b와 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00552
실시예 177
(R)-4-[7-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00553
생성된 중간체를 MsCl로 퀀칭하였다는 것을 제외하고는 실시예 154와 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00554
실시예 178
4-[7-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00555
a. 4-[7-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00556
DMSO (1.0 mL)중에 실시예 65b에서 기술한 바와 같이 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (458 mg, 1.38 mmol) 및 (2-아미노-에틸)-카밤산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (446 mg, 1.93 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (1.52 g, 11.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115 ℃에서 밤새 교반하였고, 이어서 EtOAc 및 물로 분할하였다. 결합시킨 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔상에서 정제하여 (용리액으로 EtOAc) 원하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (400 mg, 73%).
Figure 112008001157949-PCT00557
b. 4-[7-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00558
실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 67b과 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00559
실시예 179
4-(7-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00560
피롤리딘을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00561
실시예 180
4-(7-이미다졸-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00562
이미다졸을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00563
실시예 181
4-(7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00564
모폴린을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00565
실시예 182
4-(7-티오모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00566
티오모폴린을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00567
실시예 183
4-[7-(3-옥소-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00568
피페라진-2-온을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여, 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00569
실시예 184
4-[7-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00570
1-메틸-피페라진-2-온을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00571
실시예 185
4-{7-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일3-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00572
1-(2-하이드록시에틸)-피페라진을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00573
실시예 186
4-{7-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00574
1-(2-메톡시에틸)-피페라진을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00575
실시예 187
4-[7-(4-에틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00576
1-에틸-피페라진을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00577
실시예 188
4-[7-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00578
DMSO (1 mL)중에 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 (0.2 mmol), KOtBu (0.2 mmol) 및 실시예 65b에서 기술한 대로 제조한 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol)의 혼합물을 8O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합시킨 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 미정제의 생성물을 3M HCl/MeOH (2 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 탈보호한 중간체를 DCM:MeOH (1:1; 2 mL)의 혼합물중에 용해시키고, 과량의 Et3N으로 중화시키고, 실시예 74a에 약술한 방법으로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (0.11 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 미정제의 생성물을 DCM중에 용해시키고, 물로 세번 세척한 후, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 미정제의 생성물을 분취용 TLC로 정제하고 (실리카 겔; DCM:MeOH, 9.5:0.5), 이어서 분취용 HPLC로 추가 정제하여, 1.5 mg (3 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00579
실시예 189
4-[7-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00580
테트라하이드로-피란-4-올을 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 대신 사용하여 실시예 188에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00581
실시예 190
(S)-4-[7-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00582
(S)-테트라하이드로-푸란-3-올을 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 대신 사용하여 실시예 188에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00583
실시예 191
(R)-4-[7-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00584
(R)-테트라하이드로-푸란-3-올을 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 대신 사용하여 실시예 188에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00585
실시예 192
4-[7-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00586
1-피리딘-2-일-피페라진을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00587
실시예 193
4-[7-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00588
1-피리미딘-2-일-피페라진을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00589
실시예 194
4-[7-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00590
1-피리딘-4-일-피페라진을 1-메틸-피페라진 대신 사용하여 실시예 159에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00591
실시예 195
4-[7-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00592
4-플루오로-피페리딘 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 126과 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00593
실시예 196
4-[7-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00594
4-플루오로-피페리딘을 사용하여 실시예 126과 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00595
실시예 197
4-[7-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00596
실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 178b와 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00597
실시예 198
4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00598
실시예 66a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 131에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00599
실시예 199
4-{4-[1-(4-피롤리딘-1-일-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-7-일}-피페라진-1-카복실산 에틸아미드
Figure 112008001157949-PCT00600
에틸 이소시아네이트를 FMOC-Cl 대신하고, 실시예 74a에 약술한 방법으로 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 140에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00601
실시예 200
4-{7-[4-(2-메톡시-아세틸)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-7-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00602
메톡시아세틸 클로라이드를 FMOC-Cl 대신하고, 실시예 74a에 약술한 방법대로 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여 실시예 140에 기술한 바와 같이 동일하게 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00603
실시예 201
4-{7-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-7-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00604
실시예 140에 기술한 대로 제조한 4-(7-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol)를 무수 DCM (2 mL)중에 t-부톡시아세트산 (0.15 mmol) 및 PS-카보디이미드 (0.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 그 후, 여과시키고, 수지를 DCM으로 세척하였 다. 결합시킨 여과액 및 세척물 (washings)을 진공에서 농축시켰다. 그 후, 여기에 3M HCl/MeOH (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 잔류물을 DCM:MeOH (1:1; 2 mL)의 혼합물중에 용해시키고, 과량의 Et3N으로 중화시키고, 실시예 74a에서 약술한 방법으로 제조한 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (0.11 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 진공에서 농축시키고, 미정제의 생성물을 DCM중에 용해시키고, 물로 세번 세척한 후, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 미정제의 생성물을 분취용 TLC로 정제하고 (실리카 겔; DCM:MeOH, 95:5), 이어서 분취용 HPLC로 추가 정제하여, 1 mg (1 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00605
실시예 202
4-{7-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00606
무수 DCM중에 실시예 169a에 기술한 대로 제조한 4-[7-(-하이드록시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 mmol)의 용액에 Et3N (1 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (3X)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 미정제의 4-[7-(3-메탄설포닐옥시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 이것을 (0.1 mmol) 무수 DMSO중에 1-메틸-피페라진-2-온 (0.2 mmol)과 함께 용해시키고, 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 물 (3X)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 여기에 3M HCl/MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM:MeOH의 1:1 혼합물에 용해시켜, 과량의 Et3N으로 중화시키고, 실시예 74a에 약술한 방법으로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (0.11 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 물 및 DCM으로 분할하였다. DCM 층을 따라내고, 물로 세번 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하고 (실리카 겔; DCM:MeOH, 95:5), 이어서 분취용 HPLC로 추가 정제하여 5.6 mg (6 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00607
실시예 203
4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00608
메틸 에스테르 중간체를 KOH/MeOH중에서 100 ℃로, 1시간 대신 3시간 동안 교반하였다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술한 것과 동일하게 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (WO 2001032632 A2, WO 9609294 A1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00609
실시예 204
4-{7-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00610
a. 4-[7-(3-시아노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00611
4-하이드록시부티로니트릴 (24.2 mg, 285 μmol) [Organometallics (1996), 15(4), 1236-41], KOtBu (34.8 mg, 311 μmol) 및 DME의 혼합물을 실온에서 교반하고, 그 후, 4-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (48.8 mg, 147 μmol) (실시예 65b에 기술한 바와 같이 제조함)를 첨가하였다. 수득한 균일 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 9:1 DCM/아세톤으로 미리 평형을 맞춘 (pre-equilibrated) 5g 존스 (Jones) 실리카 카트리지에 직접적으로 로 드하고, 9:1 → 8:2 DCM/아세톤으로 용리하여 표제 중간체 (24.5 mg, 42%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008001157949-PCT00612
b. 4-{7-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00613
상기 단계에서 제조한 4-[7-(3-시아노-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (24.5 mg, 62 μmol), NaN3 (13.4 mg, 206 μmol), TEA-HCl (25.5 mg, 185 μmol) 및 톨루엔 (100 μL)의 혼합물을 단단히 덮고, 100 ℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (1 mL) 및 0.1 M HCl (1 mL)로 분할하였다. 그 후, 수성층을 EtOAc (2 × 1 mL)로 추출하고, 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (3:2 EtOAc/아세톤) 표제 중간체를 회색이 감도는 백색의 고체로 수득하였다 (12.2 mg, 44%).
Figure 112008001157949-PCT00614
c. 4-{7-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00615
9:1 TFA/아니솔 (100 μL)중에 이전 단계에서 제조한 4-{7-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (6.1 mg, 14 μmol)의 용액을 100 ℃에서 10분간 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시켰다. 피리딘 (100 μL) 및 실시예 1a에서 제조한 (4-이소프로폭시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (5.8 mg, 18 μmol)를 첨가하고, 용액을 80 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응을 농축시키고, 1M NaH2PO4 (2 mL)중에 녹이고, 95:5 DCM/MeOH (2 × 2 mL)으로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 플래시 실리카 카트리지 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc → 아세톤 용리액) 표제 화합물 (1.0 mg, 14%)을 제공하였다.
Figure 112008001157949-PCT00616
실시예 205
4-{6-플루오로-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00617
a. 4-클로로-6,7-디플루오로-퀴나졸린
Figure 112008001157949-PCT00618
시약 EtOH중에 4,5-디플루오로안트라닐산 (20.43 g, 118 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (13.55 g, 130 mmol)의 혼합물을 120 ℃ (오일 배스)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응은 잠시동안 균일한 갈색 용액이었고, 그 후, 불투명한 혼합물이 되었다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 수득한 고체를 여과하고, 변질 (denatured) EtOH (1 × 10 mL)로 세척하고, 공기 건조시켰다. 막자 사발과 막자로 분말화하여 4-하이드록시-6,7-디플루오로퀴나졸린을 베이지색 분말로 제공하였다 (16.9 g, 79%). 이 물질의 16.6 g을 (91.1 mmol) SOCl2 (66 mL), DCE (66 mL) 및 DMF (7.05 mL, 91 mmol)중에 녹이고, 110 ℃에서 (오일 배스) 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 수득한 균일한 호박색 용액을 회전 증발하에서 농축시키고, 반복적인 회전 증발을 시키며 톨루엔 (2 × 100 mL)중에 녹여 미정제의 표제 화합물을 베이 지색 고체로 제공하였다. 이 물질의 일부를 (전체 17.7 g의 8.4 g) DCM (80 mL)중에 녹이고, 균일 투명한 유기층을 수득할 때까지, 2M 트리소듐 시트레이트 (1 × 40 mL)로 부드럽게 진탕하였다. 이 유기층을 바로 (건조시키지 않고) 1:1 헥산/EtOAc으로 미리 평형을 맞춘 실리카 플래시 컬럼 (79 mm × 6")상에 직접적으로 적용하였다. 1:1 헥산/EtOAc으로 트리비알 용리 (Trivial elution), 이어서 결합시킨 분획을 톨루엔 (2 × 50 mL)을 사용하여 반복적으로 회전 증발하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로 수득하였다 (6.79 g, 78%).
Figure 112008001157949-PCT00619
b. 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00620
무수 THF (2 mL)중에 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (1.27 g, 5.23 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 교반하면서 1.01M LiHMDS/THF (5.75 mL, 5.81 mmol)에 -78 ℃로 아르곤하에서 적가하였다. -78 ℃에서 5분 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응을 "실온"에서 30분간 교반하였다. 이 에놀레이트 용액의 일부를 (5.1 mL, ~3 mmol 에놀레이트) 2 ~ 3분에 걸쳐 무수 THF (3 mL)중에 4- 클로로-6,7-디플루오로퀴나졸린 (600 mg, 2.99 mmol)의 교반시킨 균일한 용액에 0 ℃로 아르곤하에서 적가하였다. 반응을 30분간 0 ℃에서 교반한 후, 1M NaH2PO4 (50 mL)로 퀀칭하여 EtOAc (1 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 4M NaCl (1 × 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3:1 헥산/EtOAc) 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하였다 (451 mg, 37%).
Figure 112008001157949-PCT00621
c. 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00622
이전 단계에서 제조한 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (451 mg, 1.11 mmol), 이전 단계에서 제조한, LiCl (89 mg, 2.12 mmol), 물 (60 μL, 3.3 mmol) 및 DMSO (430 μL)의 혼합물을 150 ℃에서 7.5 시간 동안 환류 콘덴서를 갖추고 교반하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 1M NaCl (5 mL)로 진탕하고, DCM (1 × 3 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (1 × 3 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농 축시켰다. 잔류물을 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3:1 hex/EtOAc → 2:1 용리액) 표제 화합물을 제공하였다 (151.8 mg, 39%).
Figure 112008001157949-PCT00623
d. 4-{6-플루오로-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00624
THF중에 1.19M KOtBu의 용액 (128 μL, 152 μmol)을 2.5 시간에 걸쳐 교반하면서 THF (170 μL)중에 이전 단계에서 제조한 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (38.1 mg, 109 μmol) 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올 (22.4 mg, 142 μmol)의 0 ℃ 균일 용액에 적가하였다. 반응을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, DCM (2 mL) 및 1M NaCl (2 mL)로 분할하였다. 수성층을 DCM (1 × 2 mL)으로 역추출 (back-extracted)하고, 결합시킨 흐린 백색 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1:2 hex/EtOAc/3% DMEA 용리액), 표제 화합물을 회색이 감도는 백색의 폼으로 수득하였다 (32.6 mg, 61%). NOe 실험은 할당한 위치이성질체를 지지한다. 1H-NMR 공명 및 nOe를 결정한다 (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.46 (tt, 1H). δ3.46에서 진단 메틴 양자를 조사하는 것은 δ7.73에서 퀴나졸린 C5 양자에 대한 nOe를 생성시키지만, δ7.43에서 퀴나졸린 C8 양자에 대해서는 아니다. C5 양자는 C8 양자보다 더 큰 결합상수를 가지며, 이는 퀴나졸린의 C6에서 불소 치환을 나타낸다. LC/MS (ESI): 계산된 질량 487.3, 실측치 488.3 (MH)+.
e. 4-{6-플루오로-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00625
이전 단계에서 제조한 4-{6-플루오로-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 실시예 66a에 기술한 대로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 170c에 제공한 프로토콜을 동일하게 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00626
실시예 206
4-{6-플루오로-7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00627
1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 및 실시예 74a에 기술한 바와 같이 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 205d-e와 같이 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00628
실시예 207
4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리 딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00629
a. 4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00630
실시예 205d에서 제조한 4-{6-플루오로-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸-에스테르 (32.6 mg, 66.9 μmol), DMSO (50 μL) 및 0.31 M KOMe/MeOH (270 μL, 6.4 mmol MeOH중 83.9 μmol KOMe)의 혼합물을 100 ℃에서 9시간 동안, 이어서 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 미색 균일 용액을 실온으로 냉각시키고, DCM (2 mL)으로 희석시키고, 4M NaCl (1 × 2 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (1 × 2 mL)으로 역추출하고, 결합시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (1:2 hex/EtOAc → 1:2 hex/EtOAc/3% DMEA → 9:1 EtOAc/아세톤/3% DMEA 용리액), 표제 화합물을 수득하였다 (18.4 mg, 55%). NOe 실험은 할 당한 위치이성질체를 지지한다. 1H-NMR 공명 및 nOe를 결정한다 (300 MHz, CDCl3) δ7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (m, 1H). δ3.51에서 진단 메틴 양자를 조사하는 것은 δ7.24에서 퀴나졸린 C5 양자에 대한 nOe를 생성시키지만, δ7.34에서 퀴나졸린 C8 양자에 대해서는 아니다. δ4.04에서 메톡시 양자를 조사하는 것은 δ7.24에서 퀴나졸린 C5 양자에 대한 nOe를 생성시키지만, δ7.34에서 퀴나졸린 C8 양자에 대해서는 아니다. 이는 퀴나졸린의 C6에서 메톡시 치환을 나타낸다. LC/MS (ESI): 계산된 질량 499.3, 실측치 500.4 (MH)+.
b. 4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00631
이전 단계에서 제조한 4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 실시예 66a에서 기술한 바와 같이 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 170c에 제공한 프로토콜을 동일하게 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00632
실시예 208
4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00633
실시예 207a에 기술한 대로 제조한 4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 실시예 74a에 기술한 대로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 170c에 제공한 프로토콜을 동일하게 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00634
실시예 209
4-{6-메톡시-7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00635
1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온을 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올 대신 사용하여 실시예 208과 같이 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00636
실시예 210
4-(6-플루오로-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00637
a. 4-(6-플루오로-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00638
THF (100 μL) 및 DMSO (50 μL)중에서 4-(6,7-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (37.8 mg, 108 μmol) (실시예 205c에서 제조) 및 모폴린 (19.8 μL, 227 μmol)의 용액을 100 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 미정제의 반응을 플래시 실리카 카트리지상에 로드하여 (1:1 헥산/EtOAc 용리액) 표제 화합물을 제공하였다 (40.2 mg, 89%). NOe 실험은 할당한 위치이성질체를 지지한다. 1H-NMR 공명 및 nOe를 결정한다 (300 MHz, CDCl3) δ7.68 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.45 (tt, 1H), 3.31 (m, 4H). δ3.45에서 진단 메틴 양자를 조사하는 것은 δ7.68에서 퀴나졸린 C5 양자에 대한 nOe를 생성시키지만, δ7.37에서 퀴나졸린 C8 양자에 대해서는 아니다. C5 양자는 C8 양자보다 더 큰 결합 상수를 가지며, 이는 퀴나졸린의 C6에서 불소 치환을 나타낸다. 또한, δ7.37에서 C8 양자를 조사하는 것은 δ3.31에서 모폴린 C3 양자에 대하여서만 nOe를 생성시키지만, C5 양자의 조사는 δ3.45에서 메틴 양자에 대하여서만 nOe를 생성한다. 이들 자료는 퀴나졸린의 C7 탄소에서 모폴린 치환을 나타낸다. LC/MS (ESI): 계산된 질량 416.2, 실측치 417.3 (MH)+.
b. 4-(6-플루오로-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00639
실시예 210a에서 기술한 대로 제조한 4-(6-플루오로-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 실시예 74a에서 기술한 대로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐-에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 170c에 제공한 프로토콜을 동일하게 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00640
실시예 211
4-(6-메톡시-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00641
a. 4-(6-메톡시-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008001157949-PCT00642
실시예 210a에서 제조한 4-(6-플루오로-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (28.9 mg, 69.5 μmol) 및 1.OM KOMe/MeOH (140 μL, 140 μmol)의 혼합물을 밀봉한 바이알중에서 100 ℃ (알루미늄 블록)로 13시간 동안 교반하였다. 그 후, 미정제의 반응을 톨루엔으로 희석시키고, 실리카 플래시 컬럼상에 직접적으로 로드하여 (1:2 헥산/EtOAc 용리액) 표제 화합물을 제공하였다 (20.0 mg, 67%). NOe 실험은 할당한 위치이성질체를 지지한다. 1H-NMR 공 명 및 nOe를 결정한다 (300 MHz, CDCl3) δ7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.51 (m, 1H). δ3.51에서 진단 메틴 양자를 조사하는 것은 δ7.25에서 퀴나졸린 C5 양자에 대한 nOe를 생성시키지만, δ7.36에서 퀴나졸린 C8 양자에 대해서는 아니다. δ4.05에서 메톡시 양자를 조사하는 것은 δ7.25에서 C5 양자에 대하여서만 nOe를 생성시키지만, δ7.36에서 C8 양자에 대해서는 아니다. 이는 퀴나졸린의 C6에서 메톡시 치환을 나타낸다. LC/MS (ESI): 계산된 질량 428.2, 실측치 429.3 (MH)+.
b. 4-(6-메톡시-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00643
실시예 211a에 기술한 대로 제조한 4-(6-메톡시-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 실시예 74a에 기술한 대로 제조한 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 170c에 대하여 제공한 프로토콜을 동일하게 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00644
실시예 212
4-(6-메톡시-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 (4-모폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure 112008001157949-PCT00645
실시예 211a에서 제조한 4-(6-메톡시-7-모폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 실시예 66a에서 기술한 대로 제조한 (4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드로부터 실시예 170a에 제공한 프로토콜을 동일하게 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008001157949-PCT00646
생물학적 활성
시험관내 분석
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위하여 하기의 대표적 시험관내 활성조사를 실시하였다. 이는 본 발명을 설명하기 위함으로서 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
FLT3 효소활성, MV4-11 증식 및 Baf3-FLT3 인산화의 억제는 FLT3 효소 및 FLT3 활성에 의존하는 세포기능의 특이적 억제를 예시한다. 본 발명의 화합물들의 FLT3, c-Kit 및 TrkB 비의존성 세포독성을 시험하기 위하여 Baf3 세포 증식의 억제가 이용되었다. 하기에 제시하는 예들은 모두 FLT3 키나아제 및 FLT3-의존성 세포반응에 대해 유의적이고 특이적인 억제를 보였다. 하기 예들은 또한 효소활성조사에서 TrkB 및 c-kit 키나아제에 대한 특이적 억제를 나타내었다. 본 발명의 화합물은 또한 세포 투과성이다.
FLT3 형광편광 키나아제 활성조사
본 발명의 화합물의 시험관내 키나아제 활성조사를 위하여 인간 FLT3 수용체의 분리된 키나아제 영역(a.a. 571-993)에 대한 억제를 하기의 형광편광법(FP)을 사용하여 시험하였다. FLT3 FP 활성조사에는 인비트로젠 사에서 공급하는 판베라 포스포-타이로신 키나아제 키트(Green)에 포함된 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 사용하였다. FLT3가 polyGlu4Tyr를 인산화시키면 항-포스포타이로신 항체로부터 플루오레신-표지된 포스포펩티드가 인산화된 polyGlu4Tyr로 대체되어 FP 수치가 낮아진다. FLT3 키나아제 반응은 하기 조건하에 실온에서 30분간 수행한다: 10nM FLT3 571-993, 20ug/mL polyGlu4Tyr, 150μM ATP, 5mM MgCl2, 1% 화합물의 DMSO 용액. EDTA를 가하여 키나아제 반응을 종료한 후 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 가하고 실온에서 30분간 배양한다.
모든 자료값은 삼중 시료에 대한 평균이다. 억제 및 IC50 데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달(sigmoidal) 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다. 키나아제 억제의 IC50 은 DMSO 비히클 대조군과 비교하여 50%의 키나아제 활성 억제를 나타내는 화합물 용량을 의미한다.
c- Kit 형광편광 키나아제 활성조사
본 발명의 화합물은 또한 c-Kit의 특이적 억제제이다. c-Kit 억제제로서 이용하기 위하여 화학식 Ｉ의 바람직한 화합물의 선택은 형광편광법(FP)에서 인간 c-Kit 수용체의 분리된 키나아제 영역의 억제를 측정하기 위하여 시험관내 키나아제 활성조사를 이용한 다음 방식을 수행하였다. c-Kit 활성조사에는 인비트로젠 사에서 공급하는 판베라 포스포-타이로신 키나아제 키트(Green)에 포함된 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 사용하였다. c-Kit가 polyGlu4Tyr를 인산화시키면 항-포스포타이로신 항체로부터 플루오레신-표지된 포스 포펩티드가 인산화된 polyGlu4Tyr로 대체되어 FP 수치가 낮아진다. c-Kit 키나아제 반응은 하기 조건하에 실온에서 45분간 수행한다: 1nM c-Kit(ProQinase, lot SP005), lOOug/mL poly Glu4Tyr, 5OμM ATP, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 0.01% Tween-20, 1% DMSO 또는 화합물의 10OnM Hepes, pH 7.5용액. EDTA를 가하여 키나아제 반응을 종료한 후 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 가하고 실온에서 30분간 배양하고 형광편광을 읽었다. 자료값은 삼중 시료에 대한 평균이다. 억제 및 IC50 데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달(sigmoidal) 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다. 키나아제 억제의 IC50 은 DMSO 비히클 대조군과 비교하여 50%의 키나아제 활성 억제를 나타내는 화합물 용량을 의미한다.
Trk B 형광편광 키나아제 활성조사 ( TrkB IC 50 데이터)
본 발명의 화합물은 또한 TrkB의 특이적 억제제이다. TrkB 억제제로서 이용하기 위하여 화학식 Ｉ의 바람직한 화합물의 선택은 다음 방식으로 수행하였다. TrkB 활성조사는 인비트로젠 사에서 공급하는 판베라 포스포-타이로신 키나아제 키트(Green)에 포함된 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 사용하였다. TrkB가 polyGlu4Tyr를 인산화시키면 항-포스포타이로신 항체로부터 플루오레신-표지된 포스포펩티드가 인산화된 polyGlu4Tyr로 대체되어 FP 수치가 낮아 진다. TrkB 키나아제 반응은 하기 조건하에 실온에서 30분간 수행한다: 50nM TrkB(Upstate, catalog # 14-507M), 20ug/mL polyGlu4Tyr, 150μM ATP, 5mM MgCl2, 1% 화합물의 DMSO 용액. EDTA를 가하여 키나아제 반응을 종료하였다. 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 가하고 실온에서 30분간 배양하였다. 자료값은 삼중 시료에 대한 평균이다. 억제 및 IC50 데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달(sigmoidal) 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다. 키나아제 억제의 IC50 은 DMSO 비히클 대조군과 비교하여 50%의 키나아제 활성 억제를 나타내는 화합물 용량을 의미한다.
MV4 -11 및 Baf3 세포 증식의 억제
본 발명의 화합물의 세포 효능을 평가하기 위하여 백혈병 세포주 MV4-11(ATCC Number: CRL-9591)에서 FLT3 특이적 성장 억제를 측정하였다. MV4-11 세포는 MLL 유전자 배열을 유발하는 11q23 전좌 및 FLT3-ITD 돌연변이(AML subtype M4)를 가진 유년기 급성 골수단구성 백혈병 환자로부터 유래되었다(1, 2). MV4-11 세포는 활성 FLT3ITD 없이는 생존하거나 성장할 수 없다.
본 발명의 화합물에 의한 비특이적 성장억제를 측정하여 본 발명의 화합물의 선택성을 확인하기 위한 대조군으로서 IL-3 의존성의 쥐과(murine) b-세포 림프종 세포주 Baf3가 사용되었다.
시험 화합물들의 증식 억제를 측정하기 위하여 루시페라제를 기본으로 하는 셀타이터글로(CellTiterGlo) 시약(프로메가)을 사용하여 세포 총량 ATP 농도에 근거한 세포 총개수를 정량하였다. 페니실린/스트렙토마이신, 10% FBS 및 MV4-11 세포와 Baf3 세포에 대해 각각 1ng/ml GM-CSF 또는 1ng/ml IL-3을 함유하는 RPMI 배지 100 μl에 웰당 10,000개 세포를 평판 배양하였다.
화합물 희석용액 또는 0.1% DMSO (비히클 대조군)을 세포에 가한 후 표준 세포배양 조건(37 ℃, 5% CO2)에서 72시간 배양하였다. 50% 혈장에서 배양한 MV4-11 세포에서의 활성을 측정하기 위해서, 웰당 10,000개 세포를 성장배지와 인간 혈장의 1:1 혼합물 상에서 평판배양하였다(총부피 100 μL). 세포 총성장을 측정하기 위해서 동일 부피의 셀타이터글로 시약을 제조원 지시에 따라 각 웰에 가하고, 발광을 정량하였다. 세포 총성장은 제0일 세포수를 제3일(72시간 성장 및/또는 화합물 처리) 세포 총수와 비교하여 얻은 발광계수(relative light units, RLU)에 있어서의 차이값으로서 정량하였다. 성장의 100% 억제는 제0일 측정값과 동일한 RLU로서 정의된다. 0% 억제는 성장 제3일에 DMSO 비히클 대조군의 RLU 시그널로서 정의된다. 모든 자료값은 삼중시료의 평균이다. 성장 억제의 IC50은 DMSO 비히클 대조군의 제3일 세포 총성장의 50%를 억제하는 화합물 용량을 의미한다. 억제 및 IC50 데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비 선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다.
MV4-11 세포는 FLT3 내부직렬중복(internal tandem duplication) 돌연변이를 발현하므로 성장을 위하여 FLT3 활성에 전적으로 의존한다. MV4-11 세포에 대한 강력한 활성은 발명의 바람직한 특성이 될 것으로 예상된다. 반면에, Baf3 세포의 경우 사이토킨 IL-3에 의해 증식이 추진되므로 시험 화합물의 비특이적 독성 대조군으로 사용된다. 본 발명의 모든 실시예 화합물은 3μM 투여농도에서 <50% 억제를 나타냄으로써(데이터 미첨부), 이 화합물들이 세포독성을 가지지 않으며 FLT3에 대하여 우수한 선택성을 지닌 것으로 나타났다.
세포-기반 FLT3 수용체 Elisa
FLT 리간드-유도된 야생형 FLT3 인산화의 특이적 세포 억제를 하기 방법으로 측정하였다: FLT3 수용체를 과발현하는 Baf3 FLT3 세포는 마이클 하인리히 박사(Oregon Health and Sciences University)로부터 입수하였다. Baf3 모체 세포(사이토킨 IL-3에 의존하여 성장하는 쥐과 B 세포 림프종 세포주)에 야생형 FLT3를 안정적으로 형질감염시켜 Baf3 FLT3 세포주를 만들었다. IL-3 부재 및 FLT3 리간드 존재 하에 성장하는 기능을 기준으로 세포를 선별하였다.
Baf3 세포를 10% FBS, 페니실린/스트렙토마이신 및 10ng/ml FLT 리간드를 함유하는 RPMI 1640 배지에 37 ℃, 5% CO2 조건하에서 유지하였다. 야생형 FLT3 수용체 활성 및 인산화의 직접적 억제를 측정하기 위하여 다른 RTK에 대해 개발된 것 과 유사한 샌드위치 Elisa 방법이 개발되었다(3,4). 화합물 또는 DMSO 비히클로 1 시간 처리하기에 앞서, Baf3FLT3 세포 (1x106/mL) 200μL를 0.5% 혈청 및 0.01ng/mL IL-3을 함유하는 RPMI 1640 중에 96웰 배양접시에서 16시간동안 평판배양하였다. 세포들을 100ng/mL의 Flt 리간드(R&D Systems Cat# 308-FK)로 37 ℃에서 10분간 처리하였다. 세포를 침강시켜 세척한 후 포스파타아제(Sigma Cat# P2850) 및 프로테아제 억제제(Sigma Cat #P8340)를 보충한 100μl 용해 완충액(50 mM Hepes, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 10 mM NaF, 1 mM EDTA, 1.5 mM MgCl2, 10 mM Na피로포스페이트)로 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 1000xg로 5분간 원심분리하였다. 세포 용해물을 50ng/웰의 항-FLT3 항체(Santa Cruz Cat# sc-480)로 코팅되고 씨블록(SeaBlock) 시약(Pierce Cat#37527)으로 차폐시킨 화이트 월 96웰 마이크로타이터(white wall 96 well microtiter, Costar #9018) 배양접시에 옮겼다. 용해물을 4℃에서 2시간 배양하였다. 배양접시를 200μl/웰의 PBS/0.1% 트리톤-X-100으로 3회 세척하였다. 배양접시를 1:8000으로 희석된 HRP-접합된 항-포스포타이로신 항체(Clone 4G10, Upstate Biotechnology Cat#16-105)와 함께 실온에서 1시간 배양하였다. 배양접시를 200μl/웰의 PBS/0.1% 트리톤-X-100으로 3회 세척하였다. 수퍼 시그널 피코(Super Signal Pico) 시약(Pierce Cat#37070)에 의한 신호 검출은 버트홀드 마이크로플레이트 루미노미터(Berthold microplate luminometer)를 사용하여 제조원 지시에 따라 실시하였다. 모든 자료값은 삼중시료의 평균이다. 0.1% DMSO 대조군 존재하의 Flt 리간드에 의해 자극된 FLT3 인산화의 총 상대 광단 위(RLU)를 0% 억제로 정의하고 기초 상태의 용해물 총 RLU를 100% 억제로 정의하였다. 억제 및 IC50 데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다.
생물학 과정 참조
1. Drexler HG. The Leukemia-Lymphoma Cell Line Factsbook. Academic Pres: San Diego, CA, 2000.
2. Quentmeier H, Reinhardt J, Zaborski M, Drexler HG. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia cell lines. Leukemia. 2003 Jan;17:120-124.
3. Sadick, MD, Sliwkowski, MX, Nuijens, A, Bald, L, Chiang, N, Lofgren, JA, Wong WLT. Analysis of Heregulin-Induced ErbB2 Phosphorylation with a High-Throughput Kinase Receptor Activation Enzyme-Linked Immunsorbent Assay, Analytical Biochemistry. 1996; 235:207-214.
4. Baumann CA, Zeng L, Donatelli RR, Maroney AC. Development of a quantitative, high-throughput cell-based enzyme-linked immunosorbent assay for detection of colony-stimulating factor-1 receptor tyrosine kinase inhibitors. J Biochem Biophys Methods. 2004; 60:69-79.
생물학적 데이터
FLT3 의 생물학적 데이터
본 발명의 대표적 화합물들의 활성은 하기의 도표들에 나타내었다. 모든 활성은 μM 단위이고 하기와 같은 오차범위를 지닌다: FLT3 키나아제: +10%; MV4-11 및 Baf3-FLT3: + 20%.
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1결정되지 않음
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Trk B의 생물학적 데이터
본 발명의 대표적 화합물들의 활성은 하기의 도표들에 나타내었다. 모든 활성은 μM 단위이고 하기와 같은 오차범위를 지닌다: TrkB IC50: +10%.
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c- kit 의 생물학적 데이터
본 발명의 대표적 화합물들의 활성은 하기의 도표들에 나타내었다. 모든 활성은 μM 단위이고 하기와 같은 오차범위를 지닌다: c-kit IC50: +10%.
Figure 112008001157949-PCT00672
생체내 평가
본 발명의 범위 내에서 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위하여 하기와 같이 대표적 생체내 활성조사를 수행하였다. 이는 본 발명을 설명하기 위함일 뿐, 그 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
누드 마우스 MV4-11 인간 종양 이종이식편 퇴행 모델을 이용하여 본 발명의 일부 화합물들의 경구 항종양 효능을 생체내에서 평가하였다.
흉선을 제거한 암컷 누드 마우스(CD-1, nu / nu , 9-10 주령)는 찰스 리버 레보 러토리즈(Wilmington, MA)로부터 공급 받아 NIH 표준에 따라 사육하였다. 모든 마우스는 21-22℃ 및 40-50%의 습도를 유지하는 방에서 12 시간의 주/야 주기로 멸균된 마이크로-아이솔레이터 케이지(micro-isolator cage) 안에서 무균실 조건 하에 군집 수용(5 마우스/케이지)하였다. 마우스들에게는 조사된 설치류 표준사료와 물을 제한 없이 공급하였다. 모든 동물들은 미국실험동물보호 평가인증협회(American Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care, AAALAC)로부터 정히 인증받은 실험동물의학 시설에 수용되었다. 실험동물에 관련된 모든 과정들은 NIH의 실험동물보호 및 사용에 관한 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)을 준수하여 처리되었으며 모든 프로토콜을 국내 동물보호 및 사용 위원회(Internal Animal Care and Use Committee, IACUC)로부터 승인 받았다.
인간 백혈병 MV4-11 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 분양 받아(ATCC Number: CRL-9591) 10% FBS(소 태아 혈청) 및 5 ng/mL GM-CSF(R&D Systems)를 포함하는 RPMI 배지에서 증식시켰다. MV4-11 세포는 MLL 유전자 재배열을 유발하는 11q23 전좌 및 FLT3-ITD 돌연변이(AML subtype M4)를 가진 유년기 급성 골수단구성 백혈병 환자로부터 유래되었다(1,2). MV4-11 세포는 자연발생하는 FLT3/ITD 돌연변이의 결과로서 구조적 활성의 인산화된 FLT3 수용체를 발현한다. 누드 마우스 종양 이종이식편 모델에서의 MV4-11 종양 성장에 대한 강력한 항종양 활성은 발명의 바람직한 특성이 될 것으로 기대된다.
시험 성장 연구 결과, 하기의 조건 하에서 피하 고형 종양 이종이식편으로서 MV4-11 세포가 누드 마우스에서 성장할 수 있음이 확인되었다: 주입 직전에 세포를 PBS로 세척하여 계수한 후 PBS:마트리겔(BD Bioscience) 1:1 혼합물에 현탁하고 25 게이지 바늘을 장착하여 예냉시킨 1 cc 주사기에 충진하였다. 20~21 그람 이상의 흉선 제거 암컷 누드 마우스의 좌측 대퇴부 사타구니에 주입부피 0.2 mL의 5 × 106 종양세포를 피하 접종하였다. 퇴행 연구를 위하여 투약 개시 전에 종양이 예정된 크기로 자라도록 방치하였다. 종양세포 접종 후 약 3주가 경과하였을 때, 피하 종양의 크기가 106 내지 439 mm3 (당해 범위 내 60마리 마우스)인 마우스를 무작위로 처리군으로 설정하여 모든 처리군이 ~200 mm3의 유사한 초기 평균 종양부피를 가지도록 하였다. 마우스들에게는 비히클(대조군) 또는 여러 가지 용량의 화합물을 주중에는 하루 2회(b.i.d.) 주말에는 하루 1회(q.d.) 위관 영양법으로 경구투여하였다. 비히클 대조군 마우스의 종양 크기 및 성장 동력학에 따라 연속 11일간 투여를 계속하였다. 대조군 마우스의 종양이 체중 대비 ~10%(~2.0 g)에 달하면 연구를 종료하였다. 본 발명의 화합물은 20% HPβCD/2%NMP/10mM Na 포스페이트, pH 3-4 (NMP = Pharmasolve, ISP Technologies, Inc.) 또는 다른 적절한 비히클 중의 맑은 용액(@ 1, 3 및 10 mg/mL)으로 매일 신선하게 제조하여 상기한 바와 같이 경구투여하였다. 연구 진행 중에, 종양 성장은 전자 버어니어 캘리퍼스를 사용하여 주당 3회(M, W, F) 측정하였다. 종양 부피(mm3)는 (L × W)2/2의 식에 의해 계산하였다(L = 종양 길이 (mm), W = 종양 넓이 (최단거리, mm)). 체중은 주당 3회 측정하였으며 >10%의 체중감소가 나타나면 화합물 용인성이 없는 것으로 판단하였다.
허용불가의 독성은 연구 진행중 >20%의 체중감소로 정의되었다. 매 투여마다 매일 마우스들을 면밀히 조사하여 임상적으로 불리한 명백한 징후나 약물 관련 부작용이 나타나는지 확인하였다.
연구 종료일에, 종양의 최종 부피 및 최종 체중을 모든 마우스들에 대하여 측정하였다. 마우스들을 100% CO2로 안락사 시키고 즉시 종양을 원형대로 적출하여 무게를 측정하고, 최종 습윤 종양 질량(g)을 일차 효능 종점으로 삼았다.
본 발명의 화합물의 MV4-11 종양 성장에 대한 경시 억제효과를 도 1에 나타내었다. 수치들은 처리군당 15 마우스의 평균(±sem)을 나타낸다. 종양 성장의 퍼센트 억제(%I)는 연구 종료일의 비히클 처리 대조군의 종양 성장에 대비하여 계산하였다. 대조군에 대비한 통계적 유의성은 던넷의 t-테스트(Dunnett's t-test)를 따라 편차 분석(ANOVA)에 의해 결정하였다: * p < 0.05; ** p < 0.01.
연구 종료점에서 최종 종양 무게의 유사한 감소가 확인되었다(도 2 참조). 연구 종료일에 15마리 중 5마리만 희생된 고용량 군을 제외하고는, 수치들은 처리군당 15 마우스의 평균(±sem)을 나타낸다. 퍼센트 억제는 비히클 처리 대조군의 평균 종양 무게에 대비하여 계산하였다. 대조군에 대비한 통계적 유의성은 던넷의 t-테스트(Dunnett's t-test)를 따라 편차 분석(ANOVA)에 의해 결정하였다: ** p < 0.01.
도 1a: 연속 11일간 10, 30 및 100 mg/kg b.i.d.의 용량으로 화합물 73을 위관 영양법으로 경구투여한 결과, 누드 마우스의 피하에 성장하는 MV4-11 종양의 성장이 통계적으로 유의하게 용량 의존적으로 억제되었다. 최종 처리일에(제11일), 평균 종양 부피는 용량 10, 30 및 100 mg/kg에서 용량 의존적으로 비히클 처리군의 평균 종양부피와 비교할 때 각각 44%, 84%(p< 0.01) 및 94%(p< 0.01) 만큼 감소하였다. 30 mg/kg 및 100 mg/kg의 용량에서 각각 제1일의 초기평균 종양부피에 대비하여 통계적으로 유의한 42% 및 77% 감소의 종양퇴행(tumor regression)이 관찰되었다. 시험 최저 용량인 10 mg/kg에서 보통 정도의 성장 지연(대조군 대비 44%I)이 나타났으나 이 효과에는 통계적 유의성이 없었다.
도 2a: 연속 11일간 화합물 73을 경구 투여한 결과, 비히클 처리군의 평균 종양 무게에 대비할 때 통계적으로 유의하며 용량 의존적으로 최종 종양 무게가 감소하여 용량 10, 30 및 100 mg/kg에서 각각 48%, 85% (p < 0.01) 및 99% (p < 0.01) 감소를 나타내었다. 일부 마우스에서는 고용량의 화합물 73에 의해 최종 종양이 촉진 및 감지 불능한 종양으로 퇴행되었다.
도 1b: 연속 11일간 10, 30 및 100 mg/kg b.i.d.의 용량으로 화합물 74를 위관 영양법으로 경구투여한 결과, 누드 마우스의 피하에 성장하는 MV4-11 종양의 성장이 통계적으로 유의하게 용량 의존적으로 억제되었다. 최종 처리일에(제11일), 평균 종양 부피는 용량 10, 30 및 100 mg/kg에서 용량 의존적으로 비히클 처리군의 평균 종양부피와 비교할 때 각각 22%, 54%(p< 0.01) 및 96%(p< 0.01) 만큼 감소하였다. 100 mg/kg의 용량에서 제1일의 초기평균 종양부피에 대비하여 통계적으 로 유의한 79% 감소의 종양 퇴행이 관찰되었다. 용량 30 mg/kg에서 유의한 성장 지연이 관찰되었고(대조군 대비 54%I), 시험 최저 용량인 10 mg/kg에서 약간의 성장 지연(대조군 대비 22%I)이 나타났으나 이 효과에는 통계적 유의성이 없었다.
도 2b: 연속 11일간 화합물 74를 경구 투여한 결과, 비히클 처리군의 평균 종양 무게에 대비할 때 통계적으로 유의하며 용량 의존적으로 최종 종양 무게가 감소하여 용량 10, 30 및 100 mg/kg에서 각각 12%, 43% (p < 0.01) 및 91% (p < 0.01) 감소를 나타내었다. 일부 마우스에서는 고용량의 화합물 73에 의해 최종 종양이 촉진 및 감지 불능한 종양으로 퇴행되었다.
연구 진행 중에 마우스들의 체중은 주당 3회(M, W, F) 측정하였으며, 매일 투여시에 임상적으로 불리한 명백한 징후나 약물 관련 부작용이 나타나는지 조사하였다. 화합물 73 또는 74에 대하여 명백한 독성이 나타나지 않았고, 화합물 73 또는 74를 200 mg/kg/day의 용량으로 11일간 처리할 때까지 체중에 심각하게 불리한 영향이 없었다. 전체적으로, 화합물 73 및 74 모두에 대해 모든 용량군에 걸쳐 체중의 평균감소는 초기체중의 <3% 이었으며, 이는 본 발명의 화합물이 양호한 용인성을 가졌음을 의미한다.
본 발명의 화합물이 종양 조직 내에서 기대했던 표적에 도달하는지를 추가로 확인하기 위하여 비히클 및 화합물 처리 마우스로부터 얻어진 종양 조직 내의 FLT3 인산화 수준을 측정하였다. 화합물 73 및 화합물 74의 결과는 도 3 및 도 4에 각각 나타내었다. 상기의 약물동력학적 연구를 위하여, 비히클 처리 대조군으로부터 10 마리 마우스를 5 마리씩 2 개의 군으로 무작위 분할하여 비히클 또는 화합물 (100 mg/kg, po)을 추가로 투여하였다. FLT3 인산화를 이뮤노블로팅(immunoblotting)으로 측정하기 위하여 2 시간 후에 종양을 수거하여 급속냉동하였다.
FLT3 인산화의 이뮤노블롯 분석을 위하여 하기의 방법에 따라 수거된 종양을 처리하였다: 포스파타아제(Sigma Cat# P2850) 및 프로테아제 억제제(Sigma Cat #P8340)를 보충한 용해 완충액(50 mM Hepes, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 10 mM NaF, 1 mM EDTA, 1.5 mM MgCl2, 10 mM Na피로포스페이트)에서 종양 조직 100 mg을 다운스(dounce) 균질화하였다. 불용성 잔해를 1000 × g에서 4℃, 5분간 원심분리하여 제거하였다. 맑은 용해물(용해 완충액 내의 10mg/mL에서 단백질 총량 15mg)을 10μg의 아가로즈 접합된 항-FLT3 항체 및 클론 C-20 (Santa Cruz cat # sc-479ac)과 함께 4℃에서 2시간 동안 천천히 교반하였다. 종양 용해물로부터 면역침전된 FLT3를 용해 완충액으로 4회 세척하여 SDS-PAGE로 분리하였다. SDS-PAGE 겔을 니트로셀룰로오즈에 전사하고 항-포스포타이로신 항체(clone-4G10, UBI cat. #05-777)로 이뮤노블로팅한 후 알칼라인 포스파타아제-접합된 염소 항-마우스 2차 항체(Novagen cat. # 401212)로 처리하였다. 9H-(1,3-디클로로-9,9-디메틸아크리딘-2-온-7-일)포스페이트, 디암모늄 염(DDAO 포스페이트)(Molecular Probes cat. # D 6487)를 기질로 하는 알칼라인 포스파타아제 반응의 형광산물을 몰리큘러 다이나믹스 타이푼 이미징 시스템(Molecular Dynamics Typhoon Imaging system, Molecular Dynamics, Sunyvale, CA)으로 측정하여 단백질을 검출하였다. 인산화 신호를 표준화하기 위하여 블롯을 스트립(strip)하여 항-FLT3 항체로 재탐 침(reprobe)하였다.
도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 73 및 화합물 74의 각각 100 mg/kg 단회용량은 MV4-11 종양에서 FLT3 인산화의 수준을 비히클 처리 마우스의 종양과 대비할 때 생물학적으로 유의하게 감소시켰다 (FLT3 총량은 하단 플롯에 나타내었다). 상기의 결과는 본 발명의 화합물이 종양 내에서 기대하는 FLT3 표적과 실제로 상호작용함을 보여준다.
치료/예방 방법
본 발명의 다른면에서, 본 발명의 화합물은 세포 또는 대상에서 Flt3 활성 및/또는 c-kit 활성 및/또는 TrkB 활성을 포함하는 타이로신 키나아제 활성을 억제하거나, Flt3 활성 및/또는 c-kit 활성 및/또는 TrkB 활성을 포함하는 키나아제 활성을 줄이거나, 대상에서 Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB 키나아제 활성 또는 발현에 관련된 질환을 치료하기 위하여 이용될 수 있다.
이러한 면의 일구체예에서, 본 발명은 세포와 화학식 Ｉ의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB의 키나아제 활성을 줄이거나 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상으로 화학식 Ｉ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 대상에서 Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB의 키나아제 활성을 줄이거나 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 세포와 화학식 Ｉ의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 세포 증식을 억제하는 방법을 더 제공한다.
세포 또는 대상에서 Flt3, c-kit 또는 TrkB의 키나아제 활성은 예를 들어 본 명세서에 기재된 FLT3 키나아제 에세이, 본 명세서에 기재된 c-kit 키나아제 에세이 및 본 명세서에 기재된 TrkB 키나아제 에세이와 같이 당업계에 주지된 방법에 의해 결정할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "접촉"은 세포에 의해 화합물이 섭취되는 것과 같은 방식으로 화합물이 세포에 첨가되는 것을 의미한다.
이러한 측면의 다른 구체예에서, 본 발명은 세포 증식성 질환 또는 Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB 관련 질환이 전개될 위험성이 있는 (전개되기 쉬운) 대상을 예방적 및 치료적으로 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ｉ의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 예방적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 세포 증식 질환이나, Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB 관련 질환을 예방하는 방법을 제공한다. 상기 예방적 제제의 투여는 세포 증식 질환이나, Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB 관련 질환의 징후 특징이 나타나기 전에 수행하여 질병 또는 질환을 예방하거나 선택적으로 그것의 진행을 지연시킬 수 있다.
또다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ｉ의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 세포 증식 질환이나, Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 치료적 제제의 투여는 세포 증식 질환이나, Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB 관련 질환의 징후 특징이 나타남과 동시에 수행하여 상기 치료적 제제가 세포 증식 질환이나 Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB 관련 질환을 보상하기 위한 요법으로서 작용하도록 한다.
용어 "예방적으로 유효한 양"은 대상에서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견된 질환의 개시를 억제하거나 지연시키는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "치료적으로 유효한 양"은 대상에서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견된 생물학적 또는 의학적 반응 (치료될 질병 또는 질환의 증상 경감을 포함한다)을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 치료적 및 예방적으로 유효한 복용량을 결정하는 방법은 공지되어 있다.
본 명세서에서, 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정 양으로 포함하는 제품은 물론, 특정 성분들이 특정 양으로 포함된 배합물로부터 직간접적으로 유래된 모든 제품을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "FLT3 관련 질환" 또는 "FLT3 수용체 관련 질환" 또는 "FLT3 수용체 타이로신 키나아제 관련 질환"은 예를 들어 FLT3의 과활성 (overactivity)과 같이 FLT3 활성과 연관되거나 이를 포함하는 질병, 및 이들 질병에 수반되는 증상을 포함한다. 용어 "FLT3의 과활성"은 1) 정상적으로 FLT3를 발 현하지 않는 세포에서의 FLT3 발현; 2) 정상적으로 FLT3를 발현하지 않는 세포에 의한 FLT3 발현; 3) 불필요한 세포 증식을 유발시키는 증가된 FLT3 발현; 4) FLT3의 구조적(constitutive) 활성화를 유발시키는 돌연변이 중 어느 하나를 의미한다. "FLT3 관련 질환"은 비정상적으로 많은 양의 FLT3 또는 FLT3에서의 돌연변이로 인한 FLT3의 지나친 자극에 기인한 질환, 또는 비정상적으로 많은 양의 FLT3 또는 FLT3에서의 돌연변이로 인한 FLT3의 비정상적으로 높은 활성에 기인한 질환을 포함한다. FLT3의 과활성이 하기 열거된 세포 증식성 질환, 신생물 질환 및 암을 포함하는 다수의 질병 발생에 연관되어 있다는 사실이 공지되어 있다.
용어 "세포 증식성 질환"은 다세포 유기체에서 세포들의 하나 이상의 부분집합(subset)의 불필요한 세포 증식으로 인해 다세포 유기체에 해악 (즉, 불쾌감 또는 감소된 기대수명)을 끼치는 것을 의미한다. 세포 증식성 질환은 다른 타입의 동물 및 인간에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 "세포 증식성 질환"은 신생물 질환 및 다른 세포 증식성 질환을 포함한다.
본 명세서에서 "신생물 질환"은 비정상적이거나 조절되지 않은 세포 성장으로 인한 종양을 의미한다. 신생물 질환은 조혈 질환, 예를 들어, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증(ET), 맥관성 골수양이형, 골수섬유증(MF), 골수양이형이 수반된 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성다혈구증(PV), 혈구감소증, 예비-악성 골수이형성 증후군과 같은 골수증식성 질환; 암, 예를 들어 신경교종, 폐암, 유방암, 직장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암, 및 혈액암, 예를 들어, 골수이형성, 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종을 포함하지만 이들 로 한정되지는 않는다. 혈액암은, 예를 들어, 백혈병, 림프종(비호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전 골수성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 퇴행성 대세포 림프종(ALCL), 전 림프성 백혈병(PML), 연소성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 범혈구 골수이형성을 동반한 AML(AML/TMDS), 혼합계열 백혈병(MLL), 골수 이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 질환(MPD) 및 다발성 골수종(MM)을 포함한다.
다른 세포 증식 질환의 예는 아테롬성 동맥경화증 (Libby P, 2003, "Vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art", Am J Cardiol 91(3A):3A-6A) 이식-유도 혈관병증 (Helisch A, Schaper W. 2003, Arteriogenesis: the development and growth of collateral arteries. Microcirculation, 10(l):83-97), 황반변성 (Holz FG et al., 2004, "Pathogenesis of lesions in late age-related macular disease", Am J Ophthalmol. 137(3):504-10), 신생혈관내막 과다형성 및 재협착 (Schiele TM et. al., 2004, "Vascular restenosis-striving for therapy." Expert Opin Pharmacother. 5(11):2221-32), 폐 섬유증 (Thannickal VJ et al., 2003, "Idiopathic pulmonary fibrosis: emerging concepts on pharmacotherapy, Expert Opin Pharmacother. 5(8): 1671-86), 사구체신염 (Cybulsky AV, 2000, "Growth factor pathways in proliferative glomerulonephritis", Curr Opin Nephrol Hypertens" 9(3):217-23), 사구체경화증 (Hams RC et al, 1999, "Molecular basis of injury and progression in focal glomerulosclerosis" Nephron 82(4):289-99), 신이형성증 및 신장 섬유증 (Woolf AS et al., 2004, "Evolving concepts in human renal dysplasia", J Am Soc Neρhrol.l5(4):998-1007), 당뇨 신장병증 (Grant MB et al., 2004, "The role of growth factors in the pathogenesis of diabetic retinopathy", Expert Opin Investig Drugs 13(10): 1275-93) 및 류마티스 관절염 (Sweeney SE, Firestein GS, 2004, Rheumatoid arthritis: regulation of synovial inflammation, Int J Biochem Cell Biol. 36(3):372-8).
본 명세서에서, 용어 "TrkB 관련 질환" 또는 "TrkB 수용체 관련 질환" 또는 "TrkB 수용체 타이로신 키나아제 관련 질환"은 예를 들어 TrkB의 과활성 (overactivity)과 같이 TrkB 활성과 연관되거나 이를 포함하는 질병, 및 이들 질병에 수반되는 증상을 포함한다. 용어 "TrkB의 과활성"은 1) 정상적으로 TrkB를 발현하지 않는 세포에서의 TrkB 발현; 2) 정상적으로 TrkB를 발현하지 않는 세포에 의한 TrkB 발현; 3) 불필요한 세포 증식을 유발시키는 증가된 TrkB 발현; 4) 비부착 세포 생존을 유발하는 증가된 TrkB 발현 5) TrkB의 구조적(constitutive) 활성화를 유발시키는 돌연변이 중 어느 하나를 의미한다. "TrkB 관련 질환"의 예는 1) 비정상적으로 많은 양의 TrkB 또는 TrkB에서의 돌연변이로 인한 TrkB의 지나친 자극에 기인한 질환, 또는 2) 비정상적으로 많은 양의 TrkB 또는 TrkB에서의 돌연변이로 인한 TrkB의 비정상적으로 높은 활성에 기인한 질환을 포함한다.
TrkB에 관련된 질환은 암을 포함한 수많은 질병, 이를 테면 비제한적으로, 신경모세포종, 윌름스 종양, 유방암, 결장암, 전립선암 및 폐암을 포함한다. 참조, 예, Brodeur GM, (2003) "Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma." Nat RevCancer; 3(3):203-16; Eggerl A et. al. (2001) "Expression of the neurotrophin receptor TrkB is associated with unfavorable outcome in Wilms' tumor" J Clin Oncol. 19(3):689-96; Descamps S et.al.(2001) "Nerve growth factor stimulates proliferation and survival of human breast cancer cells through two distinct signaling pathways." J Biol Chem. 276(21): 17864-70; Bardelli A, et. al. (2003) "Mutational analysis of the tyrosine kinome in colorectal cancers." Science 300(5621):949; Weeraratna AT et. al. (2000) "Rational basis for Trk inhibition therapy for prostate cancer." Prostate 45(2): 140-8.19(3):689-96; Ricci et. al., (2001) "Neurotrophins and neurotrophin receptors in human lung cancer." Am J Respir Cell MoI Biol. 25(4):439- 46.
본 명세서에서, 용어 "c-kit 관련 질환" 또는 "c-kit 수용체 관련 질환" 또는 "c-kit 수용체 타이로신 키나아제 관련 질환"은 예를 들어 c-kit의 과활성 (overactivity)과 같이 c-kit 활성과 연관되거나 이를 포함하는 질병, 및 이들 질병에 수반되는 증상을 포함한다. 용어 "c-kit의 과활성"은 1) 정상적으로 c-kit를 발현하지 않는 세포에서의 c-kit 발현; 2) 정상적으로 c-kit를 발현하지 않는 세포에 의한 c-kit 발현; 3) 불필요한 세포 증식을 유발시키는 증가된 c-kit 발현; 4) c-kit의 구조적(constitutive) 활성화를 유발시키는 돌연변이 중 어느 하나를 의미 한다. "c-kit 관련 질환"의 예는 비정상적으로 많은 양의 c-kit 또는 c-kit에서의 돌연변이로 인한 c-kit의 지나친 자극에 기인한 질환, 또는 비정상적으로 많은 양의 c-kit 또는 c-kit에서의 돌연변이로 인한 c-kit의 비정상적으로 높은 활성에 기인한 질환을 포함한다.
c-kit에 관련된 질환은 수많은 질병, 이를 테면, 비만 세포증, 비만 세포 백혈병, 위장관 기질세포 종양, 비강 자연살 세포/T-세포 림프종, 고환종, 미분화세포증, 갑상샘암종; 소-세포 폐 암종, 악성 흑색종, 선양낭성암종, 난소 암종, 급성 골수 백혈병, 대세포 퇴행성 림프종, 혈관 육종, 자궁 내막 암종, 소아 T-세포 ALL, 림프종, 유방 암종 및 전립선 암종을 포함한다. 참조, Heinrich, Michael C. et al. Review Article: Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity: A Novel Molecular Approach to the Treatment of KIT- Positive Malignancies.
이러한 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은 대상에서 세포 증식 질환이나 Flt3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB와 관련된 질환의 개시를 억제하거나 이를 치료하기 위한 조합요법을 포함한다. 조합요법은 대상에서 화학식 Ｉ의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것과 하나 이상의 다른 항-세포 증식 치료법, 즉, 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 및 면역 요법을 포함한다.
본 발명의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학요법과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 이용된 바와 같이, 화학요법은 화학요법제를 포함하는 치료법을 언급한다. 다양한 화학요법제가 본 명세서에 개시된 조합 치료에서 이용될 수 있다. 예시될 수 있는 화학요법제는 백금 화합물(즉, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플 라틴); 탁산 화합물(즉, 파클리탁셀, 도세탁솔); 캄포토테신 화합물(이리노테칸, 토포테칸); 빈카 알칼로이드(즉, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈); 항-종양 뉴클레오시드 유도체(즉, 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 카페시타빈); 알킬화제(즉, 사이클로포스파미드, 카르머스틴, 로머스틴, 티오테파); 에피포도필로톡신/포도필로톡신(즉, 에토포시드, 테니포시드); 아로마타제 억제제(즉, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄); 항-에스트로겐 화합물(즉, 타목시펜, 풀베스트란트), 항엽산염(즉, 프레메트렉스드 디소듐); 메틸화 억제제(즉, 아자시티딘); 생물학적 제제(즉, 젬투자마브, 세툭시마브, 리툭시마브, 페르투주마브, 트라스투주마브, 베바시주마브, 에를로티니브); 항생제/안트라사이클린(즉, 이다루비신, 악티노마이신 D, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신); 대사길항물질(즉, 아미노프테린, 클로파라빈, 사이토신 아라비노시드, 메토트렉세이트); 투불린-결합제(즉, 콤브레타스타틴, 콜키신, 노코다졸); 토포아이소머라제 억제제(즉, 캄프토테신)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 추가의 유용한 약제는 수용된 화학요법제에 내성을 갖는 종양 세포에 화학적 감수성을 부여하고 약물-민감성 악성종양에서 이들 화합물의 효능을 증가시키는데 항신생물 제제와 함께 유용한 것으로 밝혀진 칼슘 길항물질 베라파밀을 포함한다 (Simpson WG, The calcium channel blocker verapamil and cancer chemotherapy. Cell Calcium. 1985 Dec;6(6):449-67). 또한, 아직 화학요법제로서 출시되지 않은 것도 본 발명에 따른 화합물과 배합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께 사 용될 수 있다. 본 명세서에서 "방사선 요법"은 방사선 치료가 필요한 대상을 방사선에 노출시키는 것을 의미한다. 이러한 요법은 당업자에게 공지되어 있다. 적당한 방사선 요법 계획은 방사선 요법이 단독으로 또는 다른 화학요법제와 함께 사용되는 임상적 치료에서 이미 사용되는 것과 유사할 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유전자 요법과 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "유전자 요법"은 종양 전개에 포함된 특정 유전자를 표적으로 하는 요법을 의미한다. 가능한 유전자 요법 전략의 예로는 결함을 갖는 암-억제성 유전자의 복원, 성장인자 및 그의 수용체를 암호화하는 유전자에 상응하는 안티센스 DNA에 의한 세포 형질도입 또는 형질감염, 리보자임, RNA 디코이, 안티센스 메신저 RNA 및 작은 간섭 RNA (siRNA) 분자와 같은 RNA에 기초한 전략, 및 소위 '자살 유전자' 전략을 들 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 면역 요법과 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "면역 요법"은 종양 전개에 포함된 특정 단백질에 특이적인 항체를 통해 당해 단백질을 표적으로 하는 요법을 의미한다. 예를 들어, 혈관내피성장인자에 대한 모노클론항체가 암을 치료하는데 사용되어 왔다.
본 발명의 화합물에 추가하여 제2 약제학적 조성물이 이용되는 경우, 두 약제학적 조성물은 동시에(즉, 분리된 조성물 또는 단위형 조성물로서), 대략 같은 시간에 임의 순서로 순차적으로, 또는 별개의 복용 계획에 따라 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 두 화합물은 유리하거나 상승적인 효과가 달성되기에 충분한 기간, 양, 방식으로 투여될 것이다. 각각의 조합 성분에 대한 추가적인 화학요법제(들) 에 대한 투여의 바람직한 방법 및 순서, 각각의 복용량 및 복용법은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 특정 화학요법제, 투여경로, 치료될 특정 종양 및 치료될 특정 숙주에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 추가적인 화학요법제(들)의 적당한 복용량은 이들이 단독으로 또는 다른 화학요법제와 함께 투여되는 경우 임상 요법에서 이미 적용되고 있는 것과 비슷하거나 더 적을 것이다.
당업자는 본 명세서에 개시된 정보에 따라 통상의 방법을 사용하여 투여의 최적 방법 및 순서, 복용량 및 복용법을 용이하게 결정할 수 있다.
예시적으로, 백금 화합물은 1 내지 500 mg/㎡ (표면적, body surface area), 예를 들어, 50 내지 400 mg/㎡의 복용량으로, 특히 시스플라틴의 경우 치료 과정당 약 75 mg/㎡, 카보플라틴의 경우 약 300 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다. 시스플라틴은 경구섭취되지 않기 때문에 정맥내, 피하, 종양내 또는 복강내 주사로 전달되어야만 한다.
예시적으로, 탁산 화합물은 50 내지 400 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 75 내지 250 mg/㎡의 복용량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 치료 과정당 약 175 내지 250 mg/㎡, 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.
예시적으로, 캄프토테신 화합물은 0.1 내지 400 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 1 내지 300 mg/㎡의 복용량으로, 특히 이리노테칸의 경우 치료 과정당 약 100 내지 350 mg/㎡, 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/㎡의 복용량으로 유리하 게 투여된다.
예시적으로, 빈카 알칼로이드는 2 내지 30 mg/㎡ (body surface area)의 복용량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 치료 과정당 약 3 내지 12 mg/㎡, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/㎡, 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.
예시적으로, 항-종양 뉴클레오시드 유도체는 200 내지 2500 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 700 내지 1500 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다. 5-플루오로우라실(5-FU)은 통상 200 내지 500 mg/㎡ (바람직하게는 3 내지 15 mg/kg/day)의 복용량으로 정맥주사를 통해 투여된다. 젬시타빈은 치료 과정당 약 800 내지 1200 mg/㎡, 카페시타빈은 약 1000 내지 2500 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.
예시적으로, 알킬화제는 100 내지 500 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 120 내지 200 mg/㎡의 복용량으로, 특히 사이클로포스파미드의 경우 치료 과정당 약 100 내지 500 mg/㎡, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg (체중), 카르무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/㎡, 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.
예시적으로, 포도필로톡신 유도체는 30 내지 300 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 50 내지 250 mg/㎡의 복용량으로, 특히 에토포시드의 경우 치료 과정당 약 35 내지 100 mg/㎡, 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.
예시적으로, 안트라사이클린 유도체는 10 내지 75 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 15 내지 60 mg/㎡의 복용량으로, 특히 독소루비신의 경우 치료 과정당 약 40 내지 75 mg/㎡, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/㎡, 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.
예시적으로, 항-에스트로겐 화합물은 특정 제제 및 치료되어야할 증상에 따라 매일 약 1 내지 100 mg의 복용량으로 유리하게 투여된다. 타목시펜은 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 요법을 지속적으로 수행한다. 토레미펜은 1일 1회 약 60 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 요법을 지속적으로 수행한다. 아나스트로졸은 1일 1회 약 1 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 드롤록시펜은 1일 1회 약 20 내지 100 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 랄록시펜은 1일 1회 약 60 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 엑세메스탄은 1일 1회 약 25 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다.
예시적으로, 생물학적 제제는 약 1 내지 5 mg/㎡ (body surface area)의 복용량으로, 또는 상이한 경우 당업계에 공지된 바에 따라 유리하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 트라스투주마브는 치료 과정당 1 내지 5 mg/㎡, 특히 2 내지 4 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.
복용량은 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있으며, 예를 들어 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.
본 발명의 화합물은 대상에게 전신투여, 예를 들어 정맥투여, 경구투여, 피하투여, 근육투여, 피내투여, 또는 비경구투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대상에게 국소투여될 수 있다. 국소 전달 시스템의 제한되지 않은 예로서 혈관내 약물 전달 카테터, 와이어, 약리학적 스텐트 및 관내 페이빙을 포함하는 관강내 의료 기기의 사용을 들 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 표적 부위에서 화합물의 높은 국소 농도를 달성하기 위해 표적제(targeting agent)와 함께 대상에 투여할 수 있다. 또한, 몇시간 내지 몇주에 걸친 기간 중에 표적 조직과 약물 또는 제제를 접촉시키기 위한 목적으로 본 발명의 화합물을 빠른-방출형 제제 또는 서방성 제제로 제형화할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 Ｉ의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 개개 화합물을 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 100 내지 500 mg 범위로 포함할 수 있으며, 선택된 투여 방법에 적합한 어떤 형태로도 제형화할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 또는 인간에 투여되는 경우 역반응, 알러지성 반응 또는 기타 의도되지 않은 반응을 생성하지 않는 분자 구성물 또는 조성물로서 적합한 것을 의미한다. 본 발명은 수의학적 사용도 동등하게 포함하며, "약제학적으로 허용되는" 제제는 임상적 및/또는 수의학적 사용을 위한 제제를 포함한다.
담체는 필수적이고 불활성인 약제학적 부형제로서 결합제, 현탁제, 윤활제, 향미제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅제를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐제 (각각은 즉시 방출형, 조절 방출형 및 서방형 제제를 포함한다), 그래뉼제 및 산제과 같은 고체 제제, 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 제제를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 느린 방출을 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 서방성 담체 (통상, 중합체성 담체)와 본 발명의 화합물을 포함한다.
서방성 생분해성 담체는 당업계에 주지되어 있다. 이들은 그 안에 활성 화합물(들)을 포획하는 입자를 형성하고 적당한 환경(즉, 수성, 산성, 염기성 등)하에 천천히 분해/용해될 수 있음으로 인해, 체액 중에서 분해/용해되어 활성 화합물(들)을 방출하는 물질이다. 입자는 바람직하게는 나노입자(즉, 약 1 내지 500 nm 직경, 바람직하게는 약 50 내지 200 nm 직경, 가장 바람직하게는 약 100 nm 직경 범위)이다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 활성 성분으로서 화학식 Ｉ의 화합물은 통상의 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 잘 혼합되며, 여기서 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구, 이를 테면 근육내 투여를 위해 바람직한 제조의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 조성물을 제조함에 있어서, 경구 투여형의 경우, 모든 통상적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제에 적합한 담체 및 첨가물에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 발색제 등이 포 함되고; 산제, 캡슐제, 캐플릿, 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제에 적합한 담체 및 첨가물에는 전분, 슈거, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 투여의 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위형을 대표하는데, 이 경우 자명하게 고체 약제학적 담체가 사용된다. 필요한 경우, 표준 기술에 의해 정제를 당의정 또는 장용제로 만들 수 있다. 비경구 제제의 경우, 담체는 통상 멸균수를 포함하나, 예를 들어 용해도 개선 또는 보존을 위한 목적으로 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 현탁액도 제조할 수 있는데, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용된다. 서방성 제제를 제조하기 위해서는, 대표적으로 고분자 담체와 같은 서방성 담체와 본 발명의 화합물을 먼저 유기용매에 녹이거나 분산시킨다. 유기 용액을 수용액에 가하여 수중유형 에멀젼을 얻는다. 바람직하게는 수용액에 계면활성제가 포함된다. 이어서, 수중유형 에멀젼으로부터 유기용매를 증발시켜 서방성 담체 및 본 발명의 화합물을 함유하는 입자들의 콜로이드성 현탁액을 얻는다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 스푼 등의 투여단위당 상기의 유효 용량을 전달하기 위한 양의 활성 성분을 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 좌제, 스푼 등의 투여단위당 1일 약 0.01 - 200 mg/kg(체중)을 함유한다. 바람직하게는, 상기 범위는 1일 약 0.03 - 약 100 mg/kg(체중)이고, 가장 바람직하게는, 1일 약 0.05 - 약 10 mg/kg(체중)이다. 화합물은 1일 1 - 5회의 처방으로 투여할 수 있다. 그러나 용량은 환자의 필요, 치료하고자 하는 증상의 중증도 및 사용하는 화합물에 따 라 변경될 수 있다. 매일 투여 또는 간헐적 투여를 사용할 수 있다.
바람직하게는 상기 조성물들은 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량 에어로졸(metered aerosol) 또는 액체 분무제, 드롭제, 앰풀(ampoules), 자동 주입기(auto-injector device), 또는 좌제와 같은 단위 투약형으로서; 경구 장관외(oral parentaral), 비강내, 설하, 직장내 투여, 또는 흡입 또는 취입 투여를 위한 것이다. 다른 형태로서, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있다; 예를 들어, 활성 화합물의 데카노산염과 같은 불용성 염이 근육 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하기 위해 채용될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 통상의 정제 성분인 옥수수 전분, 락토오즈, 수크로오즈, 솔비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 약제학적 담체 및 물과 같은 약제학적 희석제와 주 활성 성분을 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 만든다. 이러한 예비제형 조성물의 균질성은, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물을 정제, 환제, 캡슐제 등의 동등한 효능을 지닌 투여형으로 쉽게 분할할 수 있음을 의미한다. 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500 mg을 함유하는 상기의 단위 투여형으로 분할된다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 조성되어 지속적 작용의 이점을 지닌 투여형으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 구성요소를 포함하여, 후자가 전자의 외피를 이룰 수 있다. 위장 내에서의 붕해를 방지하고 내부 구성요소가 원 형대로 십이지장에 도달하게 하거나 방출을 지연시키는 역할을 하는 장용층으로 두 구성요소를 구분할 수 있다. 장용층 또는 코팅에는 쉘락(shellac), 아세틸 알콜 및 셀룰로오즈 아세테이트 등의 여러 가지 고분자산을 포함하는 다양한 물질들이 사용될 수 있다.
화학식 Ｉ의 화합물이 경구 투여 또는 주사를 위해 도입될 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적당히 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클로 향미된 에멀젼을 들 수 있다. 수성 현탁액에 사용하기에 적당한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 알긴산염, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다. 적당히 향미된 현탁제 또는 분산제 중의 액체 형태도 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로오즈 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여에는 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 정맥 투여가 요구되는 경우에는 일반적으로 적당한 보존제를 포함하는 등장성 제제가 사용된다.
화학식 Ｉ의 화합물은 단일의 1일 용량으로 투여되거나, 총 1일 용량이 1일 2, 3 또는 4회의 분리된 용량으로 투여되는 것이 유리하다. 본 발명의 화합물은 적당한 비내 비히클의 국소 사용 또는 당업자에게 주지된 경피 피부 패치제를 통해 비내 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되기 위해서는 간헐적이지 않고 지속적인 용법의 용량 투여가 이루어져야 할 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우 활성 약물 구성요 소가 에탄올, 글리세롤, 물 등의 경구, 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 필요한 경우, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 혼합물에 혼입될 수 있다. 적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 슈거, 예를 들어, 글루코오즈 또는 베타-락토오즈, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오즈, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 하루 용량은 성인의 경우 하루 1 내지 5000 mg으로 광범위하다. 경구투여되는 경우, 조성물은 치료될 환자의 증상에 따라 조절된 활성 성분 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램을 포함하는 정제 형태로 바람직하게 제공된다. 약물의 유효량은 대개 하루 약 0.01 내지 약 200 mg/kg(체중)의 용량 수준으로 공급된다. 특히, 하루 약 0.03 내지 약 15 mg/kg(체중)의 범위, 좀더 특히 하루 약 0.05 내지 약 10 mg/kg(체중)의 범위가 바람직하다. 본 발명의 화합물은 하루 4회 이하 또는 그 이상의 횟수로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 하루 1 또는 2회 투여된다.
투여의 최적 용량은 당업자가 용이하게 결정할 수 있으며, 사용될 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식 및 질병 증상의 진행 정도에 따라 변화할 수 있다. 또한, 환자의 연령, 체중, 식이 및 투여 시간과 같이 치료되어야 할 특 정 환자와 관련된 요소가 용량을 조절하는데 고려되어야 할 것이다.
본 발명의 화합물은 소 단층 소포(small unilamellar vesicle), 대 단층 소포 및 다층 소포(multilamellar vesicle)와 같은 리포좀 전달 시스템 형태로도 투여될 수 있다. 리포좀은 양친매성(amphipathic) 지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 카디오리핀, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨, 디아실 트리메틸암모늄 프로판, 디아실 디메틸암모늄 프로판, 및 스테아릴아민, 중성 리피드, 예를 들어, 트리글리세리드, 및 그의 배합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 지질로부터 형성할 수 있다. 이들은 콜레스테롤을 포함할 수도 있고, 포함하지 않을 수도 있다.
본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있다. 혈관내 약물 전달 카테터, 와이어, 약리학적 스텐트 및 관내 페이빙을 포함하는 전달 기구를 사용할 수 있다. 이러한 기구를 사용하는 전달 시스템으로서 투여자에 의해 조절된 속도로 화합물을 전달하는 국소 주입 카테터를 들 수 있다.
본 발명은 관강내 의료 기구, 바람직하게는 스텐트와 치료 용량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약물 전달 기구를 제공한다.
용어 "스텐트"는 카테터에 의해 전달될 수 있는 모든 기구를 의미한다. 스텐트는 통상 외과적 외상으로 인한 혈관 조직의 불필요한 내적 성장과 같은 물리적 이형으로 인한 혈관 폐쇄를 방지하기 위하여 사용된다. 이는 종종 도관강 내에 남겨져 폐색을 구제하기에 적합한 튜브형의 확장된 격자-타입 구조를 가진다. 스텐 트는 관강 벽-접촉 표면 및 관강-노출된 표면을 가진다. 관강-벽 접촉 표면은 튜브의 외부 표면이고, 관강-노출된 표면은 튜브의 내부 표면이다. 스텐트는 중합체, 금속, 또는 중합체 및 금속 재질일 수 있고, 임의로 생분해성일 수 있다.
일반적으로, 스텐트는 비-확장 형태로 관강에 삽입되며, 그 다음 자동으로 혹은 인시츄(in situ) 두번째 기구의 도움으로 확장된다. 확장의 전형적인 방법은 협착된 혈관 또는 신체 통로내에서 부풀려져 혈관의 벽 성분과 관련된 방해물을 전단하거나 붕괴하고 확대된 관내강을 얻도록 하는 카테터-마운트된 풍선혈관형성술을 이용하여 수행할 수 있다. U.S. 6,776,796 (Falotico et al.)에 개시된 바와 같은 자기-확대 스텐트가 또한 이용될 수 있다. 스텐트와 염증 및 증식을 예방할 수 있는 약물, 제제 또는 화합물의 조합은 혈관형성수술-후 재발협착증의 가장 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 다수의 방법으로 몇 가지 생체적합성 물질을 사용하여 스텐트 내로 도입하거나 부착시킬 수 있다. 한가지 예시적 구체예에서, 화합물을 중합체성 매트릭스, 예를 들어 중합체 폴리피롤 내로 직접 도입한 다음, 스텐트의 외부 표면을 코팅한다. 화합물은 중합체를 통한 확산에 의해 매트릭스로부터 용출된다. 스텐트 및 스텐트상의 약물 코팅법은 당분야에 구체적으로 공지되어 있다. 다른 예시적 구체예에서는 스텐트를 화합물, 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체 및 폴리부틸메타크릴레이트 용액을 포함하는 염기 층으로 먼저 코팅한다. 그 다음, 폴리부틸메타크릴레이트 만을 포함하는 외부 층으로 스텐트를 코팅한다. 외부 층은 확산 장벽으로 작용하여 화합물이 너무 일찍 용출되어 주변 조직으로 들어가는 것을 막아준다. 외부 층 또는 탑코팅(topcoat)의 두께에 의해 화합물이 매트릭스로부터 용출되는 속도가 결정된다. 스텐트 및 코팅 방법은 문헌(WO9632907, US 2002/0016625 및 본 명세서에 개시된 문헌)에 자세히 개시되어 있다.
본 발명의 화합물의 용액 및 생체적합성 물질/중합체는 다양한 방법으로 스텐트에 또는 스텐트 위에 도입될 수 있다. 예를 들어, 용액은 스텐트 위에 스프레이되거나, 스텐트가 용액에 침지될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 용액이 스텐트 위에 스프레이된 다음 건조된다. 또다른 바람직한 구체예에서, 용액은 하나의 극성으로 전기적으로 하전될 수 있으며, 스텐트는 전기적으로 반대의 극성으로 바꿀 수 있다. 이러한 방식에서, 용액과 스텐트는 서로 인력이 작용할 것이다. 이러한 형식의 스프레이 과정을 이용하면, 낭비물을 줄일 수 있고, 더욱 조절된 코팅 두께를 수득할 수 있다. 화합물은 바람직하게 하나의 조직과 접촉하는 스텐트의 외부 표면에만 부착된다. 그러나 몇몇 화합물의 경우에, 전체 스텐트는 코팅될 수 있다. 스텐트에 적용되는 화합물과 약물의 방출을 조절하는 폴리머 코팅의 용량의 조합은 약물의 효율성에 있어서 중요하다. 화합물은 바람직하게 적어도 3일 최대 약 6개월 이상, 바람직하게 7일 내지 30일 동안 스텐트에 남아있다.
일부의 비-침식성 생체적합성 폴리머가 본 발명의 화합물과 연결되어 이용될 수 있다. 다른 폴리머가 다른 스텐트에 이용될 수 있다는 것이 중요하다. 예를 들어, 상기-개시된 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체 및 폴리부틸메타크릴레이트 매트릭스는 스테인리스 스틸 스텐트와 잘 작동한다. 다른 폴리머가 다른 물질에서 형성된 스텐트와 더욱 효율적으로 이용될 수 있으며, 이는 초탄성 특성을 보유하는 물질, 이를 테면, 니켈 및 티타늄의 합금을 포함한다.
재협착은 심장 혈관성형술 후 유의미한 이환률 및 사망률에 책임이 있다. 재협착은 탄성 반도, 혈전 형성, 신생혈관내막 과다형성 및 세포외 매트릭스 리모델링을 포함하는 4가지 과정의 조합을 통하여 발생한다. 몇몇 성장인자는 재협착을 이끄는 과정의 일부분을 수행하는 것으로 최근 확인되었다(참조, Schiele TM et. al., 2004, "Vascular restenosis - striving for therapy." Expert Opin Pharmacother. 5(ll):2221-32.). TrkB 리간드 BDNF 및 뉴로트로핀 뿐 아니라 TrkB는 혈관 평활근 세포 및 내피 세포에 의해 발현된다(참조, Ricci A, et. al. 2003 ", Neurotrophins and neurotrophin receptors in human pulmonary arteries." J Vase Res. 37(5):355-63; 또한 참조, Kim H, et. al., 2004 "Paracrine and autocrine functions of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF) in brain- derived endothelial cells", J Biol Chem. 279(32):33538-46). 또한, TrkB는 아노이키스(anoikis)를 예방하고 세포 생존을 연장하는 그 능력 때문에, 말초 혈관신생 및 신생혈관내막 과다형성에서 역할을 수행할 수 있다(참조, Douma S, et. al.,2004, "Suppression of anoikis and induction of metastasis by the neurotrophic receptor TrkB", Nature. 430(7003): 1034-9.). 이에 따라, 코팅된 스텐트를 이용한 심장 혈관형성수술 도중 및 그 후에, TrkB의 억제는 생존가능한 치료적 전략을 나타낸다.
이에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 본 발명의 화합물의 관강내 의료장치, 이를 테면 스텐트로부터의 방출에 의하여, 조절된 전달에 의하여 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상의 혈관 벽에서 재협착, 신생혈관내막 과다형성 또는 염증을 포함하는 TrkB와 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
체관강으로 스텐트를 도입하는 방법은 공지이며, 본 발명의 화합물-코팅된 스텐트는 바람직하게 카테터를 이용하여 도입된다. 본 분야의 숙련자에게 이해되는 바와 같이, 방법은 스텐트 이식의 위치에 기초하여 약간 변화될 것이다. 관상 스텐트 이식을 위하여, 스텐트를 포함하는 풍선 카테터는 관상 동맥으로 삽입되고, 스텐트는 원하는 부위에 위치된다. 풍선은 스텐트를 넓히기 위하여 팽창한다. 스텐트가 넓혀짐에 따라, 스텐트는 관강 벽에 접촉한다. 스텐트가 자리잡으면, 풍선은 수축 및 제거된다. 스텐트는 관강-접촉 표면과 함께 남아있으며, 관강 벽 표면과 직접 접촉하는 화합물을 포함한다. 스텐트 이식은 필요한 대로 항응고 요법으로 달성될 수 있다.
본 발명의 스텐트에서 이용하기 위한 화합물의 전달을 위한 최적의 조건은 이용된 다른 국소 전달 시스템, 뿐 아니라 이용된 화합물의 특성과 농도에 따라 다양할 것이다. 최적화될 수 있는 조건은 예를 들어, 화합물의 농도, 전달 부피, 전달 속도, 혈관벽의 침투 깊이, 인접 팽창 압력, 천공량과 크기 및 약물전달 풍선 카테터의 적합도를 포함한다. 조건은 예를 들어, 평활근 세포의 증식 능력에 의하여 또는 혈관저항 또는 관강 직경에서 변화에 의하여 측정된 바, 재협착에 의한 유의적인 동맥 차단이 발생하지 않도록 하기 위하여 손상 부위에서 평활근 세포 증식이 억제되도록 최적화될 수 있다. 최적의 조건은 루틴한 컴퓨터 방법을 이용하여 동물 모델 연구에서의 데이터에 기초하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 또다른 선택적 방법은 화합물을 원하는 활동 부위에, 예를 들어, 혈관 내피 세포, 또는 종양 세포에 컨쥬게이트를 유도하는 표적제에 컨쥬게이팅하는 것이다. 항체 및 비-항체 표적제 둘다가 이용될 수 있다. 표적제 및 그것의 상응하는 결합 파트너 사이의 특이한 상호작용 때문에, 본 발명의 화합물은 표적 부위에 또는 그 근처에 높은 국소 농도로 투여될 수 있으며, 이에 따라 표적 부위의 질환을 더욱 효율적으로 치료한다.
항체 표적제는 종양 세포, 종양 혈관 구조 또는 종양 기질의 표적화가능하거나 접근가능한 성분에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 종양 세포, 종양 혈관 구조 또는 종양 기질의 "표적화가능하거나 접근가능한 성분"은 바람직하게, 표면-발현, 표면-접근가능하거나 표면-국소 성분이다. 항체 표적제는 또한 괴저 종양 세포에서 방출되는 세포내 성분에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 바람직하게 그러한 항체는 투과가능하게 유도될 수 있는 세포에서, 또는 실질적으로 모든 신생 및 정상 세포의 유령 세포에 존재하는 불용성 세포내 항원(들)에 결합하는 단일클론 항체 또는, 이의 항원-결합 단편이나, 포유동물의 정상의 살아있는 세포의 외부에 접근가능하거나 존재하지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같은 용어 "항체"는 임의의 면역상의 결합 제제, 이를 테면 IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, 일가 단편, 이를 테면, Fab', Fab, Dab 뿐 아니라 공학적(engineered) 항체, 이를 테면 재조합 항체, 인간화 항체, 양특이성 항체 등을 언급한다. 항체는 단일클론이 바람직하나, 단일클론 또는 다중클론일 수 있다. 본 분야에 공지된 매우 넓은 범위의 항체가 존재하며, 이는 사실상 임의의 고형 종양 형태의 세포 표면에 면역 특이성을 갖는다(참조, Thorpe et al.의 미국 특허 5,855,866호에서, Summary Table on monoclonal antibodies for solid tumors). 종양에 대한 항체를 생산하고 분리하는 방법은 본 분야의 숙련자에게 공지이다(참조, Thorpe et al.의 미국 특허 5,855,866호 및 Thorpe et al.의 미국 특허 6,34,2219호).
항체에 치료적 부분을 컨쥬게이팅하는 기술은 공지이다 (참조 예, Anion et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243- 56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents hi Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)). 본 발명의 화합물을 비-항체 표적제에 부착하기 위한 유사 기술 또한 적용될 수 있다. 본 분야의 숙련자는 비-항체 표적제, 이를 테면, 소분자, 올리고펩티드, 다당류 또는 다른 다중음이온성 화합물과 컨쥬게이트를 형성하는 방법을 인지하거나 결정할 수 있을 것이다.
혈액에서 알맞게 안정한 임의의 연결 부분이 본 발명의 화합물을 표적제에 연결하는 데 이용될 수 있을 지라도, 생물학적-방출가능한 결합 및/또는 선택적으로 절단가능한 스페이서 또는 링커가 바람직하다. "생물학적-방출가능한 결합" 및 "선택적으로 절단가능한 스페이서 또는 링커"는 순환에서 알맞은 안정성을 가지나, 특정 조건 하, 예를 들어, 특정 환경에서, 또는 특정 제제와의 접촉하에서만 또는 바람직하게 방출, 절단 또는 가수분해가능하다. 그러한 결합은 예를 들어, 이황화과 삼황화 결합 및 미국 특허 제5,474,765호 및 제5,762,918호에 개시된 바와 같은 산-불안정한 결합 및 미국 특허 제5,474,765 및 5,762,918호에 개시된 바와 같은 펩티드 결합, 에스테르, 아미드, 포스포디에스테르 및 글리코시드를 포함하는 효소-민감성 결합을 포함한다. 그러한 선택적-방출 디자인 특성은 의도된 표적 부위에서 컨쥬게이트로부터 화합물의 지속된 방출을 촉진한다.
본 발명은 표적제에 컨쥬게이트된 본 발명의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 표적제에 컨쥬게이트된 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여 FLT3 및/또는 c-kit 및/또는 TrkB 관련 질환, 특히 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
단백질, 이를 테면 항체 또는 성장 인자 또는 다당류가 표적제로 이용될 때, 그것들은 바람직하게 주사가능한 조성물의 형태로 투여된다. 주사가능한 항체 용액은 2분 내지 약 45분, 바람직하게는 10분 내지 20분에 걸쳐 정맥, 동맥 또는 척수로 투여될 것이다. 특정 경우에, 피내 및 관강내 투여가 피부의 특정 영역 및/또는 특히 체관강에 근접한 영역에 제한된 종양에서 바람직하다. 또한, 수막강내 투여는 뇌에 위치한 종양에 이용될 수 있다.
표적제에 컨쥬게이트된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 개개인, 질병 타입, 질병 상태, 투여 방법 및 다른 임상 변수에 의존한다. 유효량은 동물 모델에서의 데이터를 이용하여 용이하게 결정가능하다. 고형 종양을 갖는 실험 동물은 종종 임상적 환경에 옮기기 전에 적절한 치료적 투여량을 최적화하기 위하여 이용된다. 그러한 모델은 효율적인 항-암 전략을 예측하는 데 매우 믿을만하다고 알려져 있다. 예를 들어, 고형 종양을 갖는 마우스는 전-임상 테스트에서 최소의 독성으로 효율적인 항-종양 효과를 제공하는 치료적 제제의 작동 범위를 결정하기 위하여 광범위하게 이용된다.
설명의 목적을 위하여 제공된 실시예와 함께 상기 상세한 설명이 본 발명의 원리를 지시하나, 본 발명의 실시예가 하기 청구범위 및 그의 균등 범위 내에서 통상의 변형, 적용 및/또는 변형 모두를 포함한다고 이해될 것이다.

Claims (92)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및 입체화학적 이성질체:
    Figure 112008001157949-PCT00673
    상기식에서,
    Q는 CH2 또는 직접 결합이고;
    G는 O 또는 S이며;
    X는 N 또는 CH이고;
    Z는 NH, N(알킬) 또는 CH2이며;
    B는 페닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 9 ~ 10원 벤조-융합 헤테로아릴 또는 9 ~ 10원 벤조-융합 헤테로사이클릴이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되며:
    Figure 112008001157949-PCT00674
    여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    Y는 직접 결합, O, S, NH 또는 N(알킬)이며;
    Ra는 알콕시, 페녹시, R5로 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R5로 임의로 치환된 스쿠아릴, -COORy, -CONRWRX, -N(Ry)CON(RW)(RX), -N(RW)C(O)ORX, -N(RW)CORy, -SRy, -S0Ry, -SO2Ry, -NRWSO2Ry, -NRWS02RX, -SO3Ry, -OSO2NRWRX 또는 -SO2NRWRX이고;
    RW 및 RX는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 로부터 선택되거나, 또는, RW 및 RX는 임의로 함께, 임의로 O, NH, N(알킬), SO, SO2 또는 S를 함유하는 5 ~ 7원의 환을 형성할 수 있으며:
    Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R5 치환체는 상기 R5 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
    Rbb는 수소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노, R6으로 임의로 치환된 페닐, R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴, R6으로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온 또는 R6으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R6은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R6 치환체는 상기 R6 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
    Rc는 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬- N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH, -C(O)C(1-4)알킬-OCH3, 디알킬아미노 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이나; 단, 같은 R7 치환체는 상기 R7 치환체가 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
    R3은 수소 (단, Rbb는 수소가 아님), 알킬, 알콕시, 할로겐, R4로 임의로 치환된 아미노, C1-2(알킬)-OH, 니트로, R4로 임의로 치환된 사이클로알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R4로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R4로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R4로 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, 할로겐화된 알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO2알킬 또는 -SO2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고; 여기에서, R4는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO2알킬, -SO2알킬, -C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    Rw 및 Rx는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 로부터 선택되거나, 또는, Rw 및 Rx는 임의로 함께, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있는 화합물:
    Figure 112008001157949-PCT00675
  3. 제 1항에 있어서,
    Z는 NH 또는 CH2이고;
    B는 페닐, 헤테로아릴 또는 9 ~ 10원 벤조-융합 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    G는 O이고;
    B는 페닐 또는 헤테로아릴이며;
    Rbb는 수소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노, 페닐, 헤테로아릴, R6으로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온 또는 R6으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R3은 수소 (단, Rbb는 수소가 아님), 알킬, 알콕시, 할로겐, R4로 임의로 치환된 아미노, C1-2(알킬)-OH, R4로 임의로 치환된 사이클로알킬, R4로 임의로 치환 된 헤테로아릴, 알킬아미노, R4로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R4로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R4로 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, 할로겐화된 알킬, 디알킬아미노 및 -SO2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    Y는 직접 결합, O 또는 NH이고;
    Ra는 알콕시, R5로 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R5로 임의로 치환된 스쿠아릴, -CONRWRX, -N(Ry)CON(RW)(RX), -N(RW)C(O)ORX, -N(RW)CORy, -SRy, -S0Ry, -SO2Ry 또는 -NRWSO2Ry이며;
    Rbb는 수소, 할로겐, 알콕시, R6으로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 이미다졸리디닐-2-온, R6으로 임의로 치환된 옥사졸리디닐-2-온 또는 R6으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R3은 수소 (단, Rbb는 수소가 아님), 알킬, 알콕시, R4로 임의로 치환된 아미노, 할로겐, C1-2(알킬)-OH, R4로 임의로 치환된 사이클로알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R4로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R4로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R4로 임의로 치환된 페녹시, -OCHF2, -OCF3, -CF3, 디알킬아미노 또는 -SO2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고; 여기에서, R4는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO2알킬, -SO2알킬, -C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    R1 및 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되고:
    Figure 112008001157949-PCT00676
    Y는 O 또는 NH이며;
    Ra는 알콕시, R5로 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R5로 임의로 치환된 스쿠아릴, -CONRWRX, -N(Ry)CON(RW)(RX), -N(RW)C(O)ORX, -N(RW)CORy, -SO2Ry 또는 -NRWSO2Ry이고;
    R5는 -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH 또는 -C(O)C(1-4)알킬-OCH3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이나; 단, 같은 R5 치환체는 상기 R5 치환체가 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않으며;
    R6은 할로겐, 하이드록실, 헤테로아릴, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH 또는 -C(O)C(1-4)알킬-OCH3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이나; 단, 같은 R6 치환체는 상기 R6 치환체가 할로겐, 하이드록실 또는 알킬이 아니라면, 복수개가 존재하지 않고;
    Rc는 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
    R7은 하이드록실, -C(O)알킬, -S02알킬, 알킬 또는 -C(O)N(알킬)2로부터 선택되는 하나의 치환체이고;
    R3은 알킬, 알콕시, 할로겐, R4로 임의로 치환된 사이클로알킬, R4로 임의로 치환된 헤테로아릴, R4로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클 로알킬), R4로 임의로 치환된 페녹시, 디알킬아미노 또는 -SO2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서,
    Q는 직접 결합이고;
    X는 N이며;
    Z는 NH이고;
    B는 페닐, 피리미디닐 또는 피리디닐이며;
    R1 및 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되고:
    Figure 112008001157949-PCT00677
    Y는 O이며;
    Ra는 알콕시, R5로 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R5로 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R5로 임의로 치환된 피롤리디노닐, R5로 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, R5로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONRWRX, -N(Ry)CON(RW)(RX), -SO2Ry 또는 -NRWSO2Ry이고;
    Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R5는 -C(O)알킬, -S02알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH 또는 -C(O)C(1-4)알킬-OCH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환체이고;
    R6은 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO2알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)C(1-4)알킬-N(알킬)2, 알킬, -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-OCH3, -C(O)C(1-4)알킬-OH 또는 -C(O)C(1-4)알킬-OCH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환체이며;
    Rc는 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R7은 -C(O)알킬, -S02알킬 또는 알킬로부터 선택되는 하나의 치환체이며;
    R3은 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬) 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환체인 화합물.
  8. 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008001157949-PCT00678
    Figure 112008001157949-PCT00679
    Figure 112008001157949-PCT00680
  9. 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008001157949-PCT00681
    Figure 112008001157949-PCT00682
  10. 하기인 화합물:
    Figure 112008001157949-PCT00683
  11. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 1항 내지 10항중 어느 한항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  13. 세포 증식성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물의 용도.
  14. 세포를 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 FLT3의 키나아제 활성을 감소시키는 방법.
  15. 세포를 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 FLT3의 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  16. 세포를 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 TrkB의 키나아제 활성을 감소시키는 방법.
  17. 세포를 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 TrkB의 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  18. 세포를 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 c-Kit의 키나아제 활성을 감소시키는 방법.
  19. 세포를 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 c-Kit의 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  20. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 FLT3의 키나아제 활성을 감소시키는 방법.
  21. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 FLT3의 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  22. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 TrkB의 키나아제 활성을 감소시키는 방법.
  23. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 TrkB의 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  24. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 c-Kit의 키나아제 활성을 감소시키는 방법.
  25. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 c-Kit의 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  26. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 예방적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 FLT3 관련 질환을 예방하는 방법.
  27. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 예방적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 TrkB 관련 질환을 예방하는 방법.
  28. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 예방적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함 하는, 대상에서 c-Kit 관련 질환을 예방하는 방법.
  29. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 FLT3 관련 질환을 치료하는 방법.
  30. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 TrkB 관련 질환을 치료하는 방법.
  31. 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 c-Kit 관련 질환을 치료하는 방법.
  32. 제 26항에 있어서, 화학요법제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제 26항에 있어서, 유전자 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  34. 제 26항에 있어서, 면역요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  35. 제 26항에 있어서, 방사선 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  36. 제 27항에 있어서, 화학요법제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제 27항에 있어서, 유전자 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  38. 제 27항에 있어서, 면역 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  39. 제 27항에 있어서, 방사선 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  40. 제 28항에 있어서, 화학요법제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  41. 제 28항에 있어서, 유전자 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  42. 제 28항에 있어서, 면역 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  43. 제 28항에 있어서, 방사선 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  44. 제 29항에 있어서, 화학요법제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  45. 제 29항에 있어서, 유전자 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  46. 제 29항에 있어서, 면역 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  47. 제 29항에 있어서, 방사선 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  48. 제 30항에 있어서, 화학요법제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  49. 제 30항에 있어서, 유전자 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  50. 제 30항에 있어서, 면역 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  51. 제 30항에 있어서, 방사선 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제 31항에 있어서, 화학요법제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  53. 제 31항에 있어서, 유전자 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  54. 제 31항에 있어서, 면역 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  55. 제 31항에 있어서, 방사선 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
  56. 화합물을 관내 의료장치로부터 방출시켜 제어 전달함으로서 치료적으로 유효한 양으로 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 세포 증식성 질환을 치료하는 방법.
  57. 화합물을 관내 의료장치로부터 방출시켜 제어 전달함으로서 치료적으로 유효한 양으로 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 FLT3 관련 질환을 치료하는 방법.
  58. 화합물을 관내 의료장치로부터 방출시켜 제어 전달함으로서 치료적으로 유효한 양으로 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 TrkB 관련 질환을 치료하는 방법.
  59. 화합물을 관내 의료장치로부터 방출시켜 제어 전달함으로서 치료적으로 유효한 양으로 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 c-Kit 관련 질환을 치료하는 방법.
  60. 제 56항에 있어서, 관내 의료장치가 스텐트를 포함하는 방법.
  61. 제 57항에 있어서, 관내 의료장치가 스텐트를 포함하는 방법.
  62. 제 58항에 있어서, 관내 의료장치가 스텐트를 포함하는 방법.
  63. 제 59항에 있어서, 관내 의료장치가 스텐트를 포함하는 방법.
  64. 표적제에 컨쥬게이팅된 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  65. 표적제에 컨쥬게이팅한 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 세포 증식성 질환을 치료하는 방법.
  66. 표적제에 컨쥬게이팅한 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 FLT3 관련 질환을 치료하는 방법.
  67. 표적제에 컨쥬게이팅한 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 TrkB 관련 질환을 치료하는 방법.
  68. 표적제에 컨쥬게이팅한 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 c-Kit 관련 질환을 치료하는 방법.
  69. 화학요법제와 제 1항 내지 10항중 어느 한항의 화합물의 배합물.
  70. 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00684
    Figure 112008001157949-PCT00685
    상기식에서,
    LG는 이탈기를 포함한다.
  71. 화학식 V의 화합물을 하기의 화학식의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키 는 것을 포함하는, Q는 직접 결합이고, Z는 NH 또는 N(알킬)인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00686
    Figure 112008001157949-PCT00687
    상기식에서,
    LG는 이탈기를 포함한다.
  72. 제 71항에 있어서, 화학식 XI의 화합물을 하기의 화학식의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00688
    Figure 112008001157949-PCT00689
    상기식에서, LG는 이탈기를 포함한다.
  73. 화학식 V의 화합물을 화학식 R3-B-N=C=G의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, Q가 직접 결합이고, Z가 NH인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00690
    상기식에서, R3, B 및 G는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  74. 화학식 V의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, Q가 직접 결합, B가 페닐 또는 헤테로아릴이며, G가 O, Z가 NH 또는 N(알킬)이고, R3이 페닐 또는 헤테로아릴인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00691
    Figure 112008001157949-PCT00692
    상기식에서, LG는 이탈기를 포함한다.
  75. 제 74항에 있어서, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 ArB(OR)2의 화합물 (여기에서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R은 수소 또는 알킬이다)과 팔라듐 촉매의 존재하에서 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00693
  76. 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, R1이 -CC(CH2)nRa이고, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00694
    Figure 112008001157949-PCT00695
  77. 제 76항에 있어서, 화학식 XVI의 화합물과 하기 화학식의 화합물을 팔라듐 촉매 및 구리 촉매의 존재하에서 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00696
    Figure 112008001157949-PCT00697
  78. 화학식 XXVII의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00698
    Figure 112008001157949-PCT00699
    상기식에서, LG는 이탈기를 포함한다.
  79. 화학식 XXI의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 R1이 페닐 또는 헤테로아릴이고, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00700
    Figure 112008001157949-PCT00701
    상기식에서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, LG는 이탈기를 포함한다.
  80. 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XXII의 화합물과 팔라듐 촉매의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 R1이 -CHCH(CH2)nRa이고, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00702
    Figure 112008001157949-PCT00703
  81. 화학식 XXVI의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는 R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이고, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00704
    상기식에서, PG는 보호기를 포함한다.
  82. 화학식 XXV의 화합물을 화학식 PG1O(CH2)nYH의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시켜 R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00705
    상기식에서, Hal은 Cl 또는 F이고, PG는 보호기를 포함한다.
  83. 화학식 XXVIII의 화합물을 탈보호하여 화학식 XXIX의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00706
    Figure 112008001157949-PCT00707
    상기식에서, PG 및 PG1은 보호기를 포함한다.
  84. 화학식 XXIX의 화합물을 화학식 XXX의 화합물로 변환시키는 단계를 포함하 는, R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00708
    Figure 112008001157949-PCT00709
    상기식에서, PG는 보호기를 포함하고, LG는 이탈기를 포함한다.
  85. 화학식 XXXI의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는, R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00710
    상기식에서, PG는 보호기를 포함한다.
  86. 화학식 XXXIII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00711
    Figure 112008001157949-PCT00712
    상기식에서, Hal은 Cl 또는 F이고, LG는 이탈기를 포함한다.
  87. 화학식 XXXIV의 화합물을 화학식 Ra(CH2)nYH의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00713
    상기식에서, Hal은 Cl 또는 F이다.
  88. 화학식 XXXV의 화합물을 화학식 Ra(CH2)nYH의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00714
    상기식에서, PG는 보호기를 포함한다.
  89. 화학식 XXXVI의 화합물을 화학식 Ra(CH2)nYH의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 R1 및 R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00715
    상기식에서, PG는 보호기를 포함한다.
  90. 화학식 XXXVII의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는 R1 및 R2가 -Y(CH2)nRa 이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00716
    상기식에서, PG는 보호기를 포함한다.
  91. 화학식 XXXVIII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 R1 및 R2가 -Y(CH2)nRa이고, Y가 O, S, NH 또는 N(알킬)이며, G가 O인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008001157949-PCT00717
    Figure 112008001157949-PCT00718
    상기식에서, LG는 이탈기를 포함한다.
  92. 제 70항 내지 91항중 어느 한항의 방법으로 제조된 생성물을 포함하는 약제 학적 조성물.
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